ES2711095T3 - Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas - Google Patents
Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de preparación de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina quiral de fórmula general I:**Fórmula** o solvatos de la mismo, en la que R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo; Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N; representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; y la línea sólida con una estrella indica que se refieren a los enantiómeros individuales, excluyendo las mezclas racémicas de los mismos; dicho procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A:**Fórmula** en la que R1 es como se define anteriormente; y la línea sólida con una estrella indica que se refieren a los enantiómeros individuales, excluyendo las mezclas racémicas de los mismos; con un compuesto de fórmula B:**Fórmula** en la que Ar es como se define anteriormente; e Y es hidroxilo o halo; para obtener un compuesto de fórmula C:**Fórmula** en la que la línea sólida con una estrella indica que se refieren a los enantiómeros individuales, excluyendo las mezclas racémicas de los mismos; b) convertir el compuesto de fórmula C con una sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio, un alquilsulfato(C1-C2), un cloroformiato (C1-C2) o PCl5/POCl3/hidroxialquilo (C1-C2), para obtener un compuesto de fórmula D:**Fórmula** en la que Ar y R1 son como se definen anteriormente; R3 es alquilo C1-C2; y la línea continua con una estrella indica que se refieren a los enantiómeros individuales, excluyendo las mezclas racémicas de los mismos; en presencia de una base; c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula D con un compuesto de fórmula E**Fórmula** o una sal o solvato del mismo, en la que X1, X2 y R2 son como se definieron anteriormente; para obtener un compuesto de fórmula I o solvato del mismo.
Description
DESCRIPCION
Nueva smtesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva smtesis quiral de /V-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas de formula I, evitando el uso de etapas de proteccion/desproteccion.
Antecedentes de la invencion
La smtesis de W-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas se describe en la literatura, que comprende a) la smtesis de intermedios de (3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, seguida de b) una N-acilacion clasica (esquema l):
Diferentes enfoques de smtesis que son de importancia general para la etapa a) de la smtesis de intermedios quirales de (3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina son conocidos en la literatura. Los siguientes ejemplos y las condiciones experimentales de los enfoques relevantes proporcionados son solo ilustrativos.
En el metodo A (i) (vease el esquema 2), el nucleo de [1,2,4] triazolopirazina IIIa (i) se forma por acetilacion de 2-hidrazidopirazina (etapa 1) seguida de una reaccion de ciclodeshidratacion (etapa 2), usando procedimientos familiares para los expertos en el arte. Esta metodologfa fue desarrollada inicialmente por Nelson and Potts (J. Org. Chem. 1962, 27, 3243-3248). La reduction posterior del anillo de pirazina con H2/Pd proporciona la [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina (etapa 3). Este metodo esta bien descrito en la literatura y se ha usado, por ejemplo, en la smtesis Merck de Sitagliptina (Hansen et al., Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 634-639 y las referencia en este).
Sin embargo, i) la lectura de la literatura existente indica que este procedimiento se usa generalmente con sustratos en los que R1 = H (esto es, analogos no quirales, cf. esquema 2), y ii) que la aplicacion de este metodo para preparar la variante quiral de [1,2,4] triazolo[4,3-a]piperazina de formula general IVa (i) (en el metodo A (i)) no se ha descrito. La escasez de ejemplos de sustratos de pirazina en los que R1 t H en esta metodologfa puede deberse a la dificultad de la etapa de reduccion de pirazina; a este respecto, cabe destacar el hecho de que, en el procedimiento de aumento de escala del procedimiento optimizado informado por Hansen et al., la reduccion de la pirazina (R1 = H) (etapa 3, esquema 2) se produjo con un rendimiento de tan solo 51%. Ademas de la cuestion del rendimiento qmmico, el acceso a sustratos quirales mediante la reduccion de los sustratos de [1,2,4] triazolopirazina en los que R1 t H requerina el desaffo adicional de condiciones eficientes de hidrogenacion asimetrica (en terminos de rendimiento y pureza quiral); este no es actualmente un procedimiento conocido segun el mejor conocimiento del solicitante. De este modo, la aplicacion del metodo A (i) para la smtesis quiral de estructuras de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina es hasta ahora desconocida.
El metodo A (ii) (vease el esquema 3) es una variacion del metodo A (i) por el cual se evita la reduccion de los sustratos de [1,2,4] triazolopirazina sustituidos con R1 t H.
Este metodo ha sido informado por el grupo Merck en sus estudios relacionados con la sitagliptina (vease, por ejemplo, Kowalchick et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5934-5939), en el que intermedios protegidos con Boc representados por la formula general IVa (ii) se desprotonan con una base fuerte, tal como n-butillitio, en presencia de tetrametiletilendiamina (TMEDA), seguido del tratamiento del anion generado de este modo con un electrofilo tal como un haluro de alquilo (etapa 4), esquema 3). La variante quiral de esta metodologfa no ha sido reportada en la literatura.
Inspirado por el trabajo anterior de Makino and Kato (JPH06128261 (A), 1994), otro enfoque alternativo a la smtesis de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazinas se desarrollo usando clorometiloxadiazoles como un reactivo clave (Balsells et al., Org. Lett. 2005, 7, 1039-1042). Esta metodologfa (Metodo B) se describe en el esquema 4 a continuacion.
Segun lo informado por Balsells et al., sin embargo, este enfoque tiene un alto rendimiento, principalmente cuando el electron fuerte que retira el grupo R2 = CF3 esta presente en el reactivo de clorometiloxadiazol. Ademas, el mecanismo sugerido por dichos autores hana que la aplicacion de esta estrategia sea improbable, si no imposible, para una smtesis quiral de intermedios de IVb (vease el esquema 4). De hecho, en la literatura actual solo se describen los productos racemicos o aquirales usando dicho enfoque. De este modo, la aplicacion del metodo B para la preparacion de estructuras quirales de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina nunca se ha descrito.
Otro metodo bien conocido para la preparacion de estructuras que contienen [1,2,4]triazolo[4,3-a]piperazina muestra en el esquema 5 a continuacion (metodo C).
La adicion de acetilhidracida a piperazinoimidato (etapa 1) se sigue con la ciclodeshidratacion para formar el anillo de triazolo fusionado (etapa 2). Este metodo esta bien documentado en la literatura, aunque se ejemplifica solo a traves de estructuras racemicas o aquirales; por ejemplo: McCort and Pascal, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4443 4446; Brockunier et al. WO 03/082817 A2; Chu-Moyer et al. US 6,414,149 B1; Banka et al. WO2009/089462 A1. Por lo que se sabe, el solicitante no tiene conocimiento de ningun informe publicado sobre la aplicacion de este metodo para obtener productos quirales a partir de piperazinonas quirales (Ic en el esquema 5).
Una smtesis de compuestos de (R)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina a traves del metodo general C se ha descrito previamente en la Solicitud de Patente Internacional WO2011/121137 que esta a nombre del solicitante. La preparacion descrita en el presente documento se representa en el esquema 6:
Se preparo cetopiperazina protegida con Boc 1.2 y luego se convirtio en iminoeter 1.3 usando el reactivo de Meerwein (por ejemplo, Et3OBF4). La reaccion de ciclodeshidratacion entre la acil hidrazida 1.4 y el iminoeter mencionado anteriormente se llevo a cabo bajo condiciones de reflujo termico forzado, o aplicando una irradiacion excesiva con microondas en un tubo sellado, por lo general para tiempos de reaccion bastante prolongados (a menudo dfas). Cuando se usa la irradiacion con microondas, se produjo la desproteccion de N-Boc durante dicha etapa de ciclodeshidratacion; de este modo, una etapa de desproteccion por lo general no era necesaria para llevar a cabo (esto es, 1.3 1.4 ^ 1.6 en el esquema 6). Sin embargo, cuando se aplicaron las condiciones de ciclodeshidratacion termica, se requirio la etapa de desproteccion de Boc (esto es, 1.3 1.4 ^ 1.5 ^ 1.6).
Como se senalo en el esquema 6 anterior, las etapas 2 y 3 tienen limitaciones que limitan significativamente la aplicacion de dicho procedimiento para usos en los que se requiere la generacion de productos intermedios o productos quirales de manera reproducible, como en la preparacion de un ingrediente farmaceuticamente activo, por ejemplo. La etapa 2 es la formacion de piperazinoimidato (esto es, 1.2 ^ 1.3) y la etapa 3 es la etapa de ciclodeshidratacion entre dicho imidato y acetilhidracida (esto es, 1.3 1.4 ^ 1.5).
Una desventaja importante del procedimiento del esquema 6 es que la racemizacion del centro de carbono estereogenico ocurrio con frecuencia en las etapas 2-3. En consecuencia, dicho procedimiento proporciono productos finales que con poca frecuencia teman una pureza quiral aceptable; de hecho, mucho mas frecuentemente, los procedimientos del esquema 6 produjeron productos finales representados por la formula general 1.7 en lo que los expertos en la materia consideran esencialmente racemicos. Como tal, dicho metodo no se puede usar en la practica para preparar un ingrediente farmaceuticamente activo ya que este metodo no proporciona de manera confiable intermedios quirales (1.3, 1.5, 1.6; Esquema 6) y, de este modo, no se puede usar de manera confiable para obtener productos quirales representados por la formula general 1.7.
Otra desventaja del procedimiento del esquema 6 es el tiempo de reaccion excesivamente prolongado requerido para la etapa de ciclodeshidratacion (esquema 6, 1.3 1.4 ^ 1.5). Hasta varios dfas (bajo condiciones de reaccion forzada, vease mas abajo) siempre fueron necesarios con sustratos representados por la Formula general IIc (esquema 5) en el que R t H, esto es, los analogos mas estericamente congestionados, a diferencia del caso con sustratos aquirales representados por la formula general IIc (esquema 5) en el que R = H. Tales tiempos de reaccion significativamente prolongados (varios dfas) no son practicos para casos tales como una srntesis a escala de GMPc requerida para preparar un ingrediente farmaceuticamente activo para estudios clmicos.
Como se indica en el parrafo anterior, en el procedimiento del esquema 6, la etapa de ciclodeshidratacion requirio condiciones extremadamente forzadas. De este modo, por lo general se requirio el uso de temperaturas elevadas a reflujo (para duraciones prolongadas), o adicionalmente con la aplicacion de la radiacion de microondas (vaso sellado) esencialmente maxima posible (dentro del margen de seguridad experimental).
El solicitante recurrio a una smtesis racemica a partir de 5,6,7,(8-metil)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina racemica seguida de una etapa de purificacion de HPLC preparativa quiral adicional, despues de formar el producto final de interes representado por la formula general 1.7 en el esquema 6. Si bien es factible en pequena escala para la fase inicial de investigacion y desarrollo, dicho enfoque plantea los problemas de posibilidad de ampliacion en terminos de tiempo, costo y aplicabilidad general a tales necesidades como la ampliacion de cGMP de un ingrediente farmaceuticamente activo, por ejemplo.
Una smtesis quiral mejorada de intermedios de 5,6,7,(8-sustituida)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina se ha descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO2013/050424 que esta a nombre del solicitante.
Este metodo es una variacion del metodo representado en el esquema 6: el grupo protector Boc del esquema 6, que es un grupo protector N-Csp2, fue reemplazado por un grupo protector N-Csp3, preferiblemente un grupo protector bendlico tal como DMB, PMB o TMB.
Se observo que el uso de dicho grupo protector N-Csp3 proporciona los compuestos intermedios quirales de 5,6,7,(8-sustituida)-tetrahidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazina, con un buen exceso enantiomerico y de forma reproducible. La retencion de la estereoqmmica se observo con una minima o ninguna racemizacion.
Aunque el metodo descrito en el documento WO2013/050424 permite la smtesis quiral de /V-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazinas, el solicitante realizo una investigacion para mejorar aun mas el procedimiento, especialmente su posibilidad de ampliacion en terminos de tiempo, costo, numero de etapas, mientras minimiza la racemizacion. Esto es mucho mas importante ya que estos compuestos son utiles como antagonistas selectivos del receptor de neuroquinina 3 (NK-3), lo que hace que este procedimiento de smtesis mejorado sea de utilidad practica para el desarrollo de tales productos como ingredientes activos farmaceuticos. En contraste con todos los metodos descritos previamente, el nuevo procedimiento de smtesis quiral de la presente invencion primero implica una etapa de N-acilacion seguida por la construccion del nucleo de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (esquema 7):
Esta estrategia, aunque descrita para la smtesis de sustratos no quirales (esto es, R1 = H) por Glaxo Group Limited (documento WO 2010/125102 A1), nunca se aplico a la smtesis quiral de W-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas. Como se explico anteriormente para el metodo del esquema 6, la proteccion del atomo de nitrogeno de la amina con el grupo protector Boc N-Csp2 (tal como N-Boc) con frecuencia resulto en niveles altos de racemizacion de forma no practica en las condiciones previamente reportadas. A pesar de los hallazgos anteriores mencionados anteriormente, los esfuerzos adicionales revelaron que con condiciones experimentales mas leves y mas rigurosamente controladas (temperatura mas baja y menor tiempo de reaccion), aun puede producirse la presencia de grupos N-Csp2 espedficos, tal como el grupo protector N-Boc o la sustitucion de N-benzoilo, en productos finales con racemizacion aceptablemente baja (<5%). Sin embargo, estos ultimos hallazgos tambien estuvieron supeditados a la naturaleza del anillo heterodclico de 5 miembros de tal manera que puede ser de valor practico para las estructuras diana de interes por parte del solicitante como antagonistas del receptor de neuroquinina-3. En conjunto, los resultados mencionados anteriormente son inesperados para los expertos en el arte.
Por lo tanto, el nuevo procedimiento de smtesis de la presente invencion presenta la clara ventaja de proporcionar objetivos deseados finales con una pureza quiral muy alta al tiempo que se evita la necesidad de etapas adicionales de proteccion/desproteccion que impactaran de manera ventajosa los costos de produccion.
Resumen
La invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de /V-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazina quiral de formula general I:
o solvatos de la misma, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R1 es metilo;
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo;
Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; preferiblemente Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; mas preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituida con H o F;
X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N;
representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula A:
en la que R1 es como se define anteriormente;
con un compuesto de formula B:
en la que Ar es como se define anteriormente; e Y es hidroxilo o halo, en el que halo es preferiblemente F o Cl; mas preferiblemente
Y es hidroxilo o Cl, incluso mas preferiblemente Y es Cl;
para obtener un compuesto de formula C:
b) convertir el compuesto de formula C con una sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio, un alquilsulfato (C1-C2), un cloroformiato (C1-C2) o PC^/POC^/ hidroxialquilo(C1-C2), para obtener un compuesto de formula D:
en la que Ar y R1 son como se definen anteriormente, y R3 es alquilo C1-C2;
en presencia de una base;
c) hacer reaccionar el compuesto de formula D con un compuesto de formula E:
o una sal o solvato del mismo, en la que X1, X2 y R2 son como se definieron anteriormente;
para obtener un compuesto de formula I o solvato del mismo.
Segun la presente invencion, la reaccion de cada etapa se lleva a cabo bajo condiciones experimentales suaves controladas. Especialmente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullicion del solvente organico, preferiblemente a temperatura ambiente.
En una realizacion, el procedimiento no usa ningun grupo protector.
En una realizacion, el procedimiento conserva la retencion de la estereoqmmica en relacion con el material de partida.
El procedimiento segun la presente invencion proporciona preferiblemente el enantiomero (R) de compuestos de formula I.
La invencion tambien se refiere a la smtesis de intermedios quirales.
En una realizacion, el procedimiento proporciona compuestos quirales de formula C:
o solvatos de los mismos, en la que R1 y Ar son como se definen anteriormente.
En una realizacion preferida, el compuesto C tiene la formula C-b2:
La invencion tambien se refiere a compuestos de fórmula D:
o solvatos de los mismos, en la que R1, R3 y Ar son como se han definido anteriormente.
En una realizacion preferida, el compuesto D tiene la formula D-1:
Los compuestos preferidos de formula C y formula D son aquellos en los que el estereoisomero obtenido es el enantiomero (R).
La invencion tambien se refiere al uso de los compuestos proporcionados por el procedimiento o solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento, una composicion farmaceutica o un ingrediente farmaceuticamente activo. Descripcion detallada
Procedimiento
La invencion se refiere a una nueva smtesis quiral de compuestos de /V-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina que evitan el uso de las etapas de proteccion/desproteccion y, de este modo, permiten lograr una alta pureza quiral al tiempo que mejoran la rentabilidad. Especialmente, la invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de los compuestos de W-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de formula I:
o solvatos de los mismos, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R1 es metilo;
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo;
Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; preferiblemente Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; mas preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituida con H o F;
X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N;
TTT representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula A:
en la que R1 es como se define anteriormente;
con un compuesto de formula B:
en la que Ar es como se define anteriormente; e Y es hidroxilo o halo, en la que halo es preferiblemente F o Cl; mas preferiblemente
Y es hidroxilo o Cl, incluso mas preferiblemente Y es Cl;
para obtener un compuesto de formula C:
b) convertir el compuesto de formula C con una sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio, un alquilsulfato (C1-C2), un cloroformiato (C1-C2) o PC^/POCh/hidroxialquilo (C1-C2), para obtener un compuesto de formula D:
en la que Ar y R1 son como se definen anteriormente, y R3 es alquilo C1-C2;
en presencia de una base;
c) hacer reaccionar el compuesto de formula D con un compuesto de formula E:
o una sal o solvato del mismo, en la que X1, X2 y R2 son como se definieron anteriormente;
para obtener un compuesto de formula I o solvato del mismo.
La siguiente descripcion del procedimiento de la invencion se aplica al procedimiento de la invencion como se definio anteriormente, incluyendo todas las realizaciones descritas.
Segun una primera realizacion, el procedimiento se lleva a cabo bajo condiciones experimentales suaves controladas.
La etapa de acoplamiento de amida a) del procedimiento como se define anteriormente se lleva a cabo ventajosamente en un solvente organico, preferiblemente anhidro, seleccionado de diclorometano, acetonitrilo preferiblemente en diclorometano.
La reaccion se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura igual o inferior al punto de ebullicion del solvente organico, preferiblemente a temperatura ambiente.
El termino "temperatura ambiente" como se usa en este documento significa una temperatura comprendida entre 10 °C y 30 °C, preferiblemente 20±5 °C.
En el caso de compuestos de formula B en la que Y es un halo, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, preferiblemente N-metilmorfolina. En el caso de compuestos de formula B en la que Y es un hidroxilo, la reaccion se lleva a cabo en un anfffdrido activado, ester, derivado de acilurea de estos ultimos dichos compuestos - formado a traves de reactivo (s) formador (es) del enlace amida convencional (es) que implica (n) el uso de los denominados grupos activadores, tales como cloroformiato de isobutilo, DIC, DCC, HOBt, HATU, HBTU, DEPBT en condiciones de reaccion conocidas para los expertos en el arte. Segun una realizacion preferida, Y es un halo en compuestos de formula B y la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, preferiblemente N-metilmorfolina.
Los intermedios de formula C se pueden purificar opcionalmente mediante cromatograffa instantanea en gel de sflice o cromatograffa en gel de silice, y/o precipitacion, y/o trituracion, y/o filtracion, y/o recristalizacion.
La segunda etapa del procedimiento, etapa b), es la conversion de los compuestos de cetopiperazina de formula C en compuestos de iminoeter de formula D.
La etapa b) continua sin perdida significativa de quiralidad dando como resultado los productos correspondientes de buena pureza enantiomerica como se define en este documento.
El procedimiento implica una sal de tri(alquilo C1-C2) oxonio (reactivos de tipo Meerwein), o alquilsulfato (C1-C2) o cloroformiato (C1-C2), o el uso de PCls/POCl3/hidroxialquilo (C1-C2), preferiblemente sal de tri(alquilo C1-C2) oxonio (reactivos de tipo Meerwein), o alquilsulfato (C1-C2), mas preferiblemente sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio, e incluso mas preferiblemente una sal de tri(alquil C2) oxonio, tal como Et3OBF4.
Como se ha expuesto anteriormente, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una base.
Se requirio el uso de al menos 2 equivalentes de sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio con respecto a la 3-sustituidapiperazin-2-ona de formula C para ayudar a una conversion mas completa cuando se realizo la etapa b) sin un aditivo de base suave, tal como el Na2CO3, como se explica mas adelante.
Sin pretender imponer ninguna teona, el solicitante cree que la formacion de un acido tal como e1HBF4 puede ser un producto secundario con el uso de la sal de tri(alquilo Cl-C2)oxonio (reactivos de tipo Meerwein). Curiosamente, existen dos referencias bibliograficas (vease (a) Sanchez et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5731-5735; (b) Kende et al., Org. Lett. 2003, 5, 3205-3208) que citan el uso de bases suaves tales como el Na2CO3 junto con el uso del reactivo de Meerwein, aunque i) sin ofrecer ninguna justificacion expffcita ni condiciones experimentales detalladas. Despues de extensos experimentos de optimizacion de la reaccion, el solicitante encontro que la adicion de una base, especialmente Na2CO3, en relacion con el reactivo de Meerwein ayudo a minimizar la racemizacion. El solicitante observo ademas que el uso de un aditivo de base suave, especialmente Na2CO3, parece ayudar tambien a acelerar la reaccion hasta su finalizacion, lo que a su vez puede contribuir a minimizar la racemizacion en tales reacciones. La base se selecciona ventajosamente del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferiblemente la base es carbonato de sodio.
En una realizacion preferida, se usan entre 1 y 5, de preferencia aproximadamente 1.8 equivalentes en moles con respecto a la sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio de base.
La sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio se selecciona ventajosamente del grupo que consiste en tetrafluoroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio, preferiblemente la sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio es tetrafluoroborato de trietiloxonio. En una realizacion ventajosa, se usan entre 1 y 2, de preferencia aproximadamente 1.25, equivalentes en moles de tri(alquilo C1-C2)oxonio, con respecto a la 3-sustituida-piperazin-2-ona.
La etapa b) de smtesis de iminoeter se lleva a cabo ventajosamente en un solvente organico, preferiblemente anhidro, preferiblemente diclorometano.
La reaccion se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura igual o inferior al punto de ebullicion del solvente organico; preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Los intermedios de formula D se pueden purificar opcionalmente por cromatograffa instantanea o en columna sobre gel de sflice.
La tercera etapa del procedimiento, etapa c), es la preparacion de compuestos de triazolopiperazina de formula I por condensacion entre un iminoeter de formula D y una acilhidracida de formula E o una sal o solvato del mismo.
La etapa c) se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 50 °C y 135 °C, preferiblemente entre 50 °C y 90 °C; mas preferiblemente la temperatura es de aproximadamente 70 °C. Los compuestos de formula I se pueden purificar opcionalmente mediante cromatograffa instantanea en gel de sflice o cromatograffa en gel de sflice, y/o precipitacion, y/o trituracion, y/o filtracion, y/o recristalizacion.
El procedimiento de la invencion proporciona compuestos de formula I o solvato de los mismos que tienen un buen exceso enantiomerico de hasta el 97% y posiblemente mas de una manera reproducible.
El procedimiento de la invencion conserva la retencion de la estereoqmmica en relacion con el material de partida, excepto en la medida en que la racemizacion se produce como una reaccion secundaria menor; de este modo, la configuracion en la posicion 8 del anillo se define por la configuracion del material de partida quiral mencionado anteriormente.
Segun una realizacion ventajosa, a traves del uso de material de partida 3-sustituida-piperazin-2-ona quiral, el procedimiento de la invencion proporciona acceso a N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas minimizando cualquier racemizacion intermedia durante el procedimiento.
Compuestos de formula I
El procedimiento de la invencion proporciona compuestos de formula I; preferiblemente dichos compuestos son el enantiomero (R).
Segun la presente invencion, los compuestos preferidos de formula I son los de formula I:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R1 es metilo;
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo;
Ra Ra', Rb, Rb' y Rc representan independientemente H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; preferiblemente H, F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; mas preferiblemente H o F;
X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula I son los de formula la:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, Ra, Ra', Rb, Rb' y Rc son como se definen anteriormente.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la son los de formula la':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R1 es metilo;
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo;
Ra Ra', Rb, Rb' y Rc representan independientemente H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; preferiblemente H, F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; mas preferiblemente H o F.
Segun una realizacion, los compuestos preferidos de formula la y la' y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los que:
R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; preferiblemente R1 es metilo;
R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R2 es metilo;
Ra es H, F o metilo;
Ra' es H;
Rb es H, F, Cl o metoxi;
Rb' es H o F; y
Rc es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula I son los de formula la-1:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
Rc es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo; preferiblemente Rc es H, F o Cl;
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente, R1 es metilo; y
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la-1 son los de formula la-1':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1, R2 y Rc son como se definen en la formula Ia-1.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la son los de formula Ia-2:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc y R2 son como se definen en la formula I'.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la-2 son los de formula la-2':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc y R2 son como se definen en la formula I'.
Segun una realizacion, los compuestos preferidos de formula la-2 y la-2' y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los que:
R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2 trifluoroetilo; mas preferiblemente R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; incluso mas preferiblemente R2 es metilo;
Ra es H;
Ra’ es H;
Rb es H;
Rb' es H; y
Rc es F.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la son los de formula Ia-3:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc y R1 son como se definen en la formula I'.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula la-3 son los de formula la-3':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc y R1 son como se definen en la formula I '.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula I son los de formula lb:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
Rc es F o tiofen-2-ilo; preferiblemente Rc es F.
R2 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R2 es metilo, etilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R2 es metilo o etilo, preferiblemente R2 es metilo.
Segun una realizacion, los compuestos de formula lb no comprenden un compuesto en el que Rc es tiofen-2-ilo cuando R2 es metilo.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula Ib son los de formula Ib':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Rc y R2 son como se definen en la formula Ib. En una realizacion, los compuestos preferidos de formula Ib' son aquellos en los que Rc es F cuando R2 es metilo. En una realizacion, los compuestos preferidos de formula Ib' son los de formula Ib-1:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 es como se definen en la formula lb. En una realizacion, los compuestos preferidos de formula I son los de formula Ic:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc, R1 y R2 son como se definen en la formula I'.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula Ic son los de formula Ic':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb', Rc, R1 y R2 son como se definen en la formula Ic.
Los compuestos preferidos de formula Ic y Ic' y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos son aquellos en los que:
Ra es H, F o metilo;
Ra' es H;
Rb es H, F, Cl o metoxi;
Rb' es H o F;
Rc es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo;
R1 es metilo, etilo, n-propilo o hidroxietilo;
R2 es metilo, etilo o trifluorometilo.
Los compuestos particularmente preferidos de formula I de la invencion son los enumerados en la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
En la tabla 1, el termino "Comp." significa compuesto.
Los compuestos de la tabla 1 se nombraron usando ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer) .
Intermedios de smtesis
En otro aspecto, la invencion proporciona intermedios para la smtesis de compuestos de formula I, en particular segun el procedimiento de la invencion.
Especialmente, el procedimiento de la invencion proporciona compuestos de formula general C:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ar y R1 son como se definen en la formula I. En una realization, los compuestos preferidos de formula C o sus solvatos son los de formula C-a:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; mas preferiblemente R1 es metilo;
Ra Ra', Rb, Rb' y Rc representan independientemente H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; preferiblemente H, F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, nitrilo o tiofen-2-ilo; mas preferiblemente H o F.
En una realizacion preferida, el compuesto de formula C es el enantiomero (R).
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C o sus solvatos son los de formula C-b:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que, Rc y R1 son como se definen en la formula C-a.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son los de formula C-b':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Rc y R1 son como se definen en la formula C-a.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son los de formula C-a-1:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb' y Rc son como se definen en la formula C-a.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son los de formula C-a-1':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ra Ra', Rb, Rb' y Rc son como se definen en la formula C-a.
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son los de formula C-b1:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Rc es como se define en la formula C-a. En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son los de formula C-b1':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Rc es como se define en la formula C-a. En una realizacion preferida, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son el compuesto de formula C-b2:
En una realizacion, los compuestos preferidos de formula C y los solvatos de los mismos son el compuesto de formula C-b2':
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
El procedimiento de la invencion tambien proporciona los compuestos de formula general D:
y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Ar y R1 son como se define anteriormente, y R3 es alquilo C1-C2.
En una realizacion preferida, el compuesto de formula D es un compuesto de formula D-1 ((3-etoxi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1 (2H) -il) (4-fluorofenil) metanona):
En una realizacion preferida, el compuesto de formula D es el enantiomero (R).
Definiciones
En la presente invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino "aproximadamente" que precede a una figura significa mas o menos el 10% del valor de dicha figura. El termino "halo" o "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. Los grupos de halo preferidos son fluor y cloro. El termino "alquilo" por s^ mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de formula CnH2n i en la que n es un numero mayor o igual a 1. "Alquilo Cx-Cy" se refiere a grupos alquilo que comprenden desde x hasta y atomos de carbono. En general, los grupos alquilo de esta invencion comprenden de 1 a 4 atomos de carbono (C1-C4), preferiblemente desde 1 a 3 atomos de carbono (C1-C3), mas preferiblemente desde 1 a 2 atomos de carbono (C1-C2). Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo apropiados incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
El termino "haloalquilo" solo o en combinacion, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se define anteriormente en el que uno o mas hidrogenos se reemplazan con un halogeno como se define anteriormente. Los ejemplos no limitantes de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo y similares.
El termino "alcoxi" se refiere a cualquier grupo -O-alquilo, en el que alquilo es como se define anteriormente. Los grupos alcoxi apropiados incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, sec-butoxi y npentoxi.
El termino "alcoxialquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo-O-alquilo, en el que alquilo es como se define anteriormente.
El termino "hidroxialquilo" se refiere a cualquier grupo -alquilo-OH, en el que alquilo es como se define anteriormente. El termino "hidroxialquilo (C1-C2)" se refiere a cualquier alquilo (C1-C2) -OH.
El termino "alquilsulfato (C1-C2)" se refiere a cualquier compuesto alquilo (C1-C2)-O-SO3-, en el que alquilo es como se define anteriormente.
El termino "cloroformiato (C1-C2)" se refiere a cualquier compuesto de alquilo (C1-C2)-O-COCl, en el que el alquilo es como se definio anteriormente.
La expresion "sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio" se refiere a cualquier sal de [(alquilo C1-C2]3-O+, en la que el alquilo es como se define anteriormente.
El termino "tiofen-2-ilo" como se usa en este documento significa un grupo de formula
en la que la flecha define el punto de union.
El termino "ester" o "esteres", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquiloxicarbonilo C1-C4 no sustituido, feniloxicarbonilo no sustituido o fenil (alquilo C1-C2) oxicarbonilo no sustituido. Los grupos ester apropiados incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, ipropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, i-butiloxicarbonilo, s-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo, entre los que se prefieren metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
El termino "grupo protector" se refiere a una unidad estructural organica apropiada usada para proteger un determinado grupo funcional en una smtesis qmmica. En la presente invencion, grupo protector se refiere a una
unidad estructural organica seleccionada entre 2,4-dimetoxibencilo (DMB), 4-metoxibencilo (PMB), tertbutoxicarbonilo (Boc), alilo, difenilfosfiramida (DPP) y/o 2- trimetilsililetanosulfonilo (SES).
Se muestra a continuacion, el esquema de numeracion para /V-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas de la invencion:
Los compuestos de formula I y sus subformulaciones contienen un centro de carbono estereogenico en la posicion 8 y, de este modo, pueden existir como enantiomeros (R) y (S). El uso de una lmea solida para representar el enlace entre la posicion 8 del anillo y R1, con una estrella junto a la posicion 8, (esto es, - *) indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo de este modo las mezclas racemicas de los mismos.
Se usa una cuna solida ( — ™ ) para el enlace entre la posicion 8 del anillo y R1 para representar el enantiomero (S) y una cuna punteada (.......) para el enlace entre la posicion 8 del anillo y se usa R1 para representar el enantiomero (R).
El termino "solvato" se usa en este documento para describir un compuesto en esta invencion que contiene cantidades estequiometricas o subestequiometricas de una o mas moleculas de solvente farmaceuticamente aceptables, tales como etanol. El termino "hidrato" se refiere a cuando dicho solvente es agua.
Todas las referencias a compuestos de formula I incluyen referencias a solvatos, complejos de multiples componentes y cristales lfquidos de los mismos.
Los compuestos de la invencion incluyen compuestos de formula I, formula C y formula D como se definio anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y habitos cristalinos de los mismos, isomeros tautomericos y compuestos marcados isotopicamente de formula I.
Ademas, con respecto a las sales de los compuestos de la invencion, se debe observar que la invencion en su sentido mas amplio tambien incluye sales, que se pueden usar, por ejemplo, en el aislamiento y/o purificacion de los compuestos de la invencion. Por ejemplo, las sales formadas con acidos o bases opticamente activas se pueden usar para formar sales diastereoisomericas que pueden facilitar la separacion de isomeros opticamente activos de los compuestos de formula E anteriores
Ejemplos
La presente invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pretenden ser representativos de realizaciones espedficas de la invencion, y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
Ejemplos de qmmica
Los esquemas de reaccion como se describen en la seccion de ejemplos ilustran a modo de ejemplo diferentes enfoques posibles.
Todas las temperaturas informadas se expresan en grados Celsius (°C); todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (RT) a menos que se indique lo contrario.
Todas las reacciones fueron seguidas por un analisis de cromatograffa en capa fina (TLC) (placas de TLC, gel de silice 60 F254, Merck) se uso para controlar las reacciones, establecer condiciones de cromatograffa instantanea de gel de silice. Todos los demas agentes de desarrollo de TLC/tecnicas de visualizacion, procedimientos experimentales de configuracion o purificacion que se usaron en esta invencion, cuando no se describen en detalles espedficos, se suponen que son conocidos para los expertos en el arte y se describen en los manuales de referencia estandar como : i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. "The Chemist's Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References", Wiley: Nueva York, 1972; ii) Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: Londres, 1989.
Los espectros de HPLC-MS se obtuvieron por lo general en un LCMS Agilent usando ionizacion por electroaspersion (ESI). El instrumento Agilent incluye un inyector automatico 1200, una bomba binaria 1100, un detector ultravioleta de multiples longitudes de onda 1100 y un espectrometro de masas de un solo cuad 6100. La columna de cromatograffa usada fue Sunfire 3.5 |im, C18, 3.0 x 50 mm en dimensiones. El eluyente usado por lo general fue una mezcla de solucion A (0.1% de TFA en H2O) y solucion B (0.1% de TFA en MeCN). El gradiente se aplico a una velocidad de flujo de 1.3 mL por minuto de la siguiente manera: gradiente A: mantuvo las condiciones iniciales de solucion B al 5% durante 0.2 min, aumento linealmente a solucion B al 95% en 6 min, se mantuvo en 95% durante 1.75 min, volvio a las condiciones iniciales en 0.25 min y se mantuvo durante 2.0 min; gradiente B: mantuvo las condiciones iniciales de solucion B al 5% durante 0.2 min, aumento linealmente a 95% en 2.0 min, se mantuvo en 95% durante 1.75 min, regreso a las condiciones iniciales en 0.25 min y se mantuvo durante 2 min.
La determinacion de la pureza quiral se realizo mediante HPLC quiral que se realizo en un Agilent 1100 (bomba binaria y un detector de ultravioleta de longitud de onda multiple) con capacidades de inyeccion manual o automatica (Automuestreador 1100). La columna usada es CHIRALPAK IA 5 |im, 4.6 x 250 mm en modo isocratico. La eleccion del eluyente se baso en los detalles de cada separacion. Mas detalles sobre los metodos de HPLC quirales usados se proporcionan a continuacion:
Metodo A: columna CHIRALPAK IA 5 |im, 4.6 x 250 mm, eluyente: DCM/EtOH (98: 2 v/v) mas 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; Deteccion UV a 254 nm; columna a RT, se uso eluyente como solvente de muestra.
Metodo B: columna CHIRALPAK IA 5 |im 4.6 x 250 mm, eluyente: MTBE mas 0.1% de DEA, velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; Deteccion de UV a 254 nm, columna a RT, se uso eluyente como solvente de muestra.
Los espectros de 1H (300 MHz), 19F-RMN (282 MHz) y 13C RMN (75 MHz) se registraron en un instrumento Bruker Avance ARX 300. Los desplazamientos qmmicos se expresan en partes por millon, (ppm, 8 unidades). Las constantes de acoplamiento se expresan en hercios (Hz). Las abreviaturas para las multiplicidades observadas en los espectros de RMN son las siguientes: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), br (ancho).
Los solventes, reactivos y materiales de partida se compraron y usaron como se recibieron de proveedores comerciales, a menos que se especifique lo contrario.
Se usan las siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano,
DEA: dietilamina,
ee: exceso enantiomerico,
EtOAc: acetato de etilo,
EtOH: etanol,
L: litro (s),
MeOH: metanol,
mL: mililitro (s),
mmol: milimol (s),
min: minuto (s),
MTBE: metil tert-butil eter,
P: pureza UV a 254 nm o 215 nm determinada por HPLC-MS,
RT: temperatura ambiente.
Todos los compuestos descritos en la presente solicitud se nombraron usando ChemDraw Ultra 12® comprados en CambridgeSoft (Cambridge, MA, EE. UU.).
Metodo general A: acilacion de cetopiperazina A por B para producir C
El metodo general A se ilustra mediante la smtesis del intermedio (R)-4-(4-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-2-ona (esto es, el compuesto C en el que Ar es 4-F-Ph y R1 es (R)-Me). A una solucion de (R)-3-metilpiperazin-2-ona (14 g, 123 mmol) en DCM anhidro comercial (400 mL) a RT se le anadio 4-metilmorfolina (12.8 mL, 125 mmol) gota a gota durante 1 minuto, seguido de cloruro de 4-fluorobenzoilo (14.5 mL, 123 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reaccion se agito a RT durante 10 min y luego se lavo con HCl (1 M, 150 mL) y NaOH (1 M, 150 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a presion reducida (1-2 mbar). El residuo obtenido se solubilizo en una mezcla caliente de DCM (140 mL) y MTBe (315 mL). Luego se anadio pentano (350 mL) hasta obtener una solucion turbia. Despues de 5 min a RT y 14 h a 4 °C (congelador), los cristales de color blanco se retiraron por filtracion, se lavaron con pentano (140 mL) y se secaron al vacm (1-2 mbar, 40 °C) durante 1 hora para proporcionar agujas de color blanco. Rendimiento: 27.6 g, 95 %. HPLC-MS: P > 99 %, tR = 1.8 min, (M+H)+: 237; HPLC quiral -Metodo A: % ee > 99.9; 1H-RMN (CDCla): 87.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.4 (bs, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.5 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-RMN (CDCla): 8 -97.4 (s, IF).
Metodo general B: Formacion de iminoeter D a partir de cetopiperazina C acilada
El metodo general B se ilustra mediante la smtesis del intermedio (R)-(3-etoxi-2-metil-5,6-dihidropirazin- 1(2H)-il)(4-fluorofenil)metanona (esto es, el compuesto D en el que Ar es 4-F-Ph y R1 es (R)-Me).
A una suspension de carbonato de sodio (0.3 g, 2.86 mmol) en DCM (1.3 mL) a 0 °C se le anadio (R)-4-(4-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-2-ona (0.3 g, 1.27 mmol) en una porcion, seguido de tetrafluoroborato de trietiloxonio comercial (0.3 g, 1.59 mmol) en una porcion. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a RT
durante 45 minutes, despues de lo cual la mezcla de reaccion se diluyo con salmuera (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico luego sobre gel de silice (EtOAc) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.16 g, 47 %. HPLC-MS: P = 96 %, tp = 1.8 min, (M+H2O+H)+: 283; HPLC quiral - Metodo B: % ee > 99.9; 1H-RMN (CDCh): 8 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 3H); 19F-RMN (CDCla): 8 -96.7 (s, 1F).
Metodo general C: Formacion de triazolopiperazina I a partir de iminoeter D
El metodo general C se ilustra mediante la smtesis de (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (esto es, el compuesto I en el que Ar es 4-F-Ph, R1 es (R)-Me, R2 es Me, X1 = N y X2 = S - compuesto 1).
A (R)-(3-etoxi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-il)(4-fluorofenil) (0.16 g, 0.6 mmol) se le anadio a RT 3-metil-1,2,4-tiadiazole-5-carbohidrazida (0.10 g, 0.6 mmol) en una porcion. La mezcla se diluyo con MeOH comercialmente anhidro (0.6 mL) y la mezcla resultante se calento a 70 °C, durante 5 h.
Se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara la RT, despues de lo cual se elimino el solvente a presion reducida (1-2 mbar). El residuo en bruto se disolvio luego en DCM (25 mL) y, de este modo, la fase organica obtenida se lavo con NaOH (1 M, 25 mL) y HCl (1 M, 25 mL). La capa organica se seco luego sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida (1-2 mbar) para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0.10 g, 45%.
Compuesto 1: HPLC-MS: P = 94 %, tR = 2.1 min, (M+H)+: 359; HPLC quiral: % ee = 96.7; 1H-RMN (CDCla): 87.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-RMN (CDCh): 8 -98.4 (s, 1F).
El siguiente compuesto tambien se preparo a partir de los reactivos ad hoc usando el metodo general C:
Compuesto 2: A partir de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbohidrazida (48 h a 60 °C, compuesto en bruto purificado en gel de silice (EtOAc/MeOH 99/1)). Rendimiento: 0.14 g, 53 %. HPLC-MS: P > 98 %, tR = 2.0 min, (M+H)+: 343; HPLC quiral: % ee = 92.0; 1H-RMN (CDCh): 87.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.7 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-RMN (CDCh): 8-98.3 (s, 1F).
Claims (14)
1. Un procedimiento de preparacion de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina quiral de formula general I:
o solvatos de la mismo, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
R2 es alquilo, alcoxialquilo o haloalquilo;
Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyente(s) seleccionado(s) entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N;
777 representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; y la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos;
dicho procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula A:
en la que R1 es como se define anteriormente; y la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos;
con un compuesto de formula B:
en la que Ar es como se define anteriormente; e Y es hidroxilo o halo;
para obtener un compuesto de formula C:
en la que la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos;
b) convertir el compuesto de formula C con una sal de tri(alquilo C1-C2)oxonio, un alquilsulfato(C1-C2), un cloroformiato (C1-C2) o PCb/POCla/hidroxialquilo (C1-C2), para obtener un compuesto de formula D:
en la que
Ar y R1 son como se definen anteriormente;
R3 es alquilo C1-C2; y
la lmea continua con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos;
en presencia de una base;
c) hacer reaccionar el compuesto de formula D con un compuesto de formula E
o una sal o solvato del mismo, en la que X1, X2 y R2 son como se definieron anteriormente;
para obtener un compuesto de formula I o solvato del mismo.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, que se conserva la retencion de la estereoqmmica en relacion con el material de partida.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la reaccion de cada etapa se lleva a cabo en condiciones experimentales suaves controladas.
4. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullicion del solvente organico.
5. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el procedimiento no usa ningun grupo protector.
6. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
7. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de formula I es el enantiomero (R).
8. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de formula I es
9. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de formula I es
10. Un compuesto de formula C:
o solvatos del mismo, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyente(s) seleccionado(s) entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; y
la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos.
11. El compuesto de la reivindicacion 10 que tiene la formula C-b2:
en la que la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos.
12. Un compuesto de formula D:
o solvatos del mismo, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
R3 es alquilo C1-C2;
Ar es un grupo fenilo, opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitrilo y tiofen-2-ilo; y
la lmea continua con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos.
13. El compuesto de la reivindicacion 12 que tiene la formula D-1:
en la que la lmea solida con una estrella indica que se refieren a los enantiomeros individuales, excluyendo las mezclas racemicas de los mismos.
14. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que es el enantiomero (R).
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