KR102355670B1

KR102355670B1 - Bet 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환

Info

Publication number: KR102355670B1
Application number: KR1020217003659A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 피. 콤스; 리차드 비. 스파크스; 토마스 피. 주니어. 마두스퀴에; 제임스 디. 로저스
Original assignee: 인사이트 홀딩스 코포레이션
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2022-02-08
Also published as: EP2970282B1; TW201930303A; KR20150136497A; NZ712453A; US9938294B2; ECSP15043772A; CA2903881C; US9227985B2; IL267609B; TWI667238B; EP3581576B1; PH12019502318A1; IL241158B; US11498926B2; CR20150513A; JP6529546B2; CA2903881A1; JP6243003B2; AU2014228175B2; CL2015002734A1

Abstract

본 발명은 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t 등과 같은 BET 단백질의 저해제이고 암 등과 같은 질환의 치료에 유용한 삼환식 복소환에 관한 것이다.

Description

BET 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환{TRICYCLIC HETEROCYCLES AS BET PROTEIN INHIBITORS}

진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 내에 고도로 체계화되어 있다. DNA는 히스톤 단백질의 코어 주위를 둘러쌈으로써 염색질 내로 패키징되어 뉴클레오솜을 형성한다. 이러한 뉴클레오솜은 응집 및 접힘에 의해 더욱 컴팩트하게 되어 고도로 압축된 염색질 구조를 형성한다. 다양한 상태의 압축이 가능하며, 이 구조의 치밀도는 세포 주기 동안 다양하고, 세포 분열 과정 동안 가장 압착된다. 염색질 구조는 DNA에의 단백질 접근을 조절함으로써 유전자 전사를 조절함에 있어서 중요한 역할을 한다. 염색질 구조는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장되는 주로 히스톤 H3 및 H4의 꼬리부 내로 히스톤 단백질에 대한 일련의 번역 후 변형에 의해 제어된다. 이들 가역적 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 및 수모화(SUMOylation)를 포함한다. 이들 후생적 마크는 히스톤 꼬리부 내의 특정 잔기를 변형시키는 특이적 효소에 의해 기입되고 소거됨으로써, 후생적 부호를 형성한다. 기타 핵 단백질은 이들 마크에 결합하여 이 정보에 의해 염색질 구조 및 유전자 전사의 조절을 통해서 특수화된 출력을 시행한다. 흔적의 증가는 신경퇴행성 장애, 대사 질환, 염증 및 암 등과 같은 질환에서의 이상 히스톤 마크를 초래하는 후생적 조절인자 및 조정인자를 암호화는 유전자에 대한 유전적 변화를 관련짓는다.

히스톤 아세틸화는, 상기 조절이 DNA와 히스톤 단백질 간의 상호작용을 약화시켜 전사 기구에 의해 DNA에 대한 보다 큰 접근을 허용하므로, 전형적으로 유전자 전사의 활성화와 연관된다. 특정 단백질은 후생적 부호를 "판독"하기 위하여 히스톤 내에 아세틸화 라이신 잔기에 결합한다. 브로모도메인이라 불리는 고도로 보존된 단백질 모듈은 히스톤 및 기타 단백질 상의 아세틸화 라이신 잔기에 결합한다. 인간 게놈에서 60가지 이상의 브로모도메인-함유 단백질이 있다.

브로모도메인 함유 단백질의 BET(Bromodomain and Extra-Terminal) 계열은 히스톤 및 기타 단백질의 아세틸화 라이신 잔기에 결합 가능한 탠덤 N-말단 브로모도메인을 함유하는 보존적 구조 조직을 공유하는 4가지 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t)을 포함한다. BRD2, BRD3 및 BRD4는 도처에서 발현되는 한편, BRD-t는 생식 세포로 제한된다. BRD 단백질은 중요한 역할을 하지만, 유전자 전사를 조절하고 세포 성장을 제어함에 있어서 중첩되지 않는 역할을 한다. BET 단백질은 매개자 PAFc를 포함하는 거대한 단백질 복합체, 및 유전자 전사의 많은 측면을 조절하는 수퍼 신장 복합체와 연관된다. BRD2 및 BRD4 단백질은 유사분열 동안 염색체와 복합하여 잔류하는 것으로 판명되었고, 세포 주기를 개시시키는 사이클린 D 및 c-Myc를 포함하는 중요한 유전자의 전사를 촉진시키도록 요구된다[Mochizuki et al., J. Biol. Chem. 2008, 283, 9040-9048]. BRD4는 RNA 중합효소 II의 인산화를 초래하는 유도성 유전자의 촉진자에 단백질 번역 신장 인자 B 복합체를 동원하고 그리고 생산적 유전자 전사 및 신장을 촉진시키기 위하여 중요하다[Jang et al., Mol. Cell, 2005, 19, 523-534]. 몇몇 경우에, BRD4의 키나제 활성은 RNA 중합효소 II를 직접 인산화할 수 있고 그리고 활성화할 할 수 있다[Devaiah et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA. 2012, 109, 6927-6932]. BRD4가 결여된 세포는 세포 주기를 통한 진행이 손상된다. BRD2 및 BRD3은 활성적으로 전사된 유전자를 따라서 히스톤과 연관된 것으로 보고되고, 전사 신장을 용이하게 함에 있어서 연루될 수 있다[Leroy et al., Mol. Cell, 2008, 30, 51-60]. 아세틸화 히스톤에 부가해서, BET 단백질은 NF-kB 및 GATA1의 RelA 서브유닛을 포함하는 아세틸화 전사 인자에 선택적으로 결합함으로써 이들 단백질의 전사 활성을 직접 조절하여 염증 및 조혈성 세포분화에 연루된 유전자의 발현을 제어하는 것으로 밝혀졌다[Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29, 1375-1387; Lamonica et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 2011, 108, E159-168].

신규한 융합 종양유전자인 BRD-NUT를 형성하기 위하여 BRD3 또는 BRD4와 NUT(고환 내 핵 단백질)를 연루시키는 반복성 전좌가 고도의 악성 형태의 상피 신생물에서 발견된다[French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol., 2004, 22, 4135-4139]. 이 종양유전자의 선택적 절제는 정상의 세포 분화를 복원시키고 종양형성 표현형을 반전시킨다[Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468, 1068-1073]. BRD2, BRD3 및 BRD4의 유전자 넉다운은 광범위한 혈액학적 및 고형 종양 세포의 성장 및 생존력을 손상시키는 것으로 밝혀졌다[Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528; Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917]. 암에서의 역할 이외에, BET 단백질은 박테리아 시험에 대한 염증 반응을 조절하고, BRD2 저차형유전자(hypomorph) 마우스 모델은 비만 유도 당뇨병으로부터의 보호 및 극적으로 낮은 수준의 염증성 사이토카인을 나타내었다[Wang et al., Biochem. J., 2009, 425, 71-83; Belkina et al., J. Immunol. 102838, online publication before print, February 18, 2013]. 또한, 몇몇 바이러스는, 이들 BET 단백질을 사용하여, 바이러스 복제 과정의 일부로서 그들의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링시키고 그리고 BET 단백질을 이용해서 바이러스 유전자 전사 및 억제를 용이하게 한다[You et al., Cell, 2004, 117, 349-60; Zhu et al., Cell Reports, 2012, 2, 807-816].

따라서, 암 등과 같은 BET 단백질-관련 질환을 치료하는데 이용될 수 있는, BRD2, BRD3 및 BRD4를 포함하는 BET 계열의 단백질의 활성을 조절하는 화합물에 대한 필요가 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 요구에 부응한다.

본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 기타 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

하나 이상의 실시형태의 상세는 이하의 설명에 제시된다. 기타 특성, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 맹백해질 것이다.

본 발명은 암 등과 같은 질환의 치료에 유용한 BET 단백질 저해제를 제공한다.

"예컨대" 및 "등과 같은" 용어 그리고 이의 문법적 동등어에 대해서, "그리고 제한 없이"란 어구는 달리 명확하게 기술되지 않는 한 이하를 따름을 알 수 있다.

단수 형태는 달리 문맥에서 명확히 언급하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.

"약"이란 용어는 "대략"(예컨대, 표시된 수치의 플러스 또는 마이너스 대략 10%)을 의미한다.

I. 화합물

본 발명은, 특히, 화학식 I의 BET 단백질-저해 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

L은 CR⁹R^9a, O, S, SO 또는 SO₂이며;

Cy¹은 페닐, 또는 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 상기 Cy¹ 중 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, 상기 R¹ 및 R² 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되되;

단, R¹이나 R² 중 어느 것도, L이 O 또는 S인 경우, Cl, Br, I, CN 또는 OH가 아니며;

대안적으로, R¹과 R²는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 조합되어 C_3-7 사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 상기 사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

Cy³은 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 5-10원 헤테로아릴기의 고리-형성 질소 원자 또는 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 질소 원자는 선택적으로 산화되며;

R⁴는 H, C(=O)NR^14aR^14b, C(=O)R^14a, C(=O)OR^14a, 또는 할로, NR^14aR^14b, OR^14a, SR^14a, CN, C(=O)R^14a, C(=O)NR^14aR^14b, C(=O)OR^14a, OC(=O)R^14b, OC(=O)NR^14aR^14b, NR^14aC(=O)R^14b, NR^14aC(=O)NR^14aR^14b, NR^14aC(=O)OR^14b, S(=O)R^14a, S(=O)NR^14aR^14b, S(=O)₂R^14a, NR^14aS(=O)₂R^14b 및 S(=O)₂NR^14aR^14b로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O 및 =S로부터 선택되며,

대안적으로,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, NR^15aR^15b, -C(=O)NR^15aR^15b, -C(=O)OR^15a, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6알콕시 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R⁶ 중의 알킬, 알켄일 및 알킨일은 각각 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며;

대안적으로, R⁶은 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁶ 중 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

R⁷은 H, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b, C(=O)NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁷ 중의 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R¹⁷로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며;

R⁸은 H, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되되, 상기 R⁸ 중의 C_1-3 알킬은 R¹⁸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R⁹ 및 R^9a는 독립적으로 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되며;

R¹¹은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되되, 상기 C_1-3 알킬은 OH에 의해 선택적으로 치환되고;

R¹³은 독립적으로 각 경우에 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되, 상기 R¹³ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며;

R¹⁵는 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되, 상기 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5, S(=O)₂NR^c5R^d5, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 C_3-7 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^14a 및 R^14b는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되되, 상기 R^14a 및 R^14b 중 C_1-6알킬은 R²⁰으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

R^14a와 R^14b는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 R²⁰으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;

R^15a 및 R^15b는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R^15a 및 R^15b 중 C_1-6알킬은 R²⁰으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

R^15a와 R^15b는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 R²⁰으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;

R¹⁶은 독립적으로 각 경우에 할로, CN, OH, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R¹⁶ 중 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 각 경우에 할로, C_1-4알킬, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a 및 NR^cC(=O)R^a로부터 선택되고;

R^a, R^c 및 R^d는 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C(O)R^e, S(=O)₂R^f, C(=O)NR^gR^h, 및 C_1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;

R^b는 각 경우에 C_1-6 알킬이고;

R^e는 각 경우에 페닐, C_1-4알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노 및 C_2-8다이알킬아미노로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이며;

R^f는 C_1-4알킬이고;

R^g 및 R^h는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1을 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3을 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 할로, CN, OH, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로사이클로알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

R^c5와 R^d5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;

R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a6, R^c6 및 R^d6을 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

대안적으로, R^c6과 R^d6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 탄소, 질소, 그리고 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^b6은 독립적으로 각 경우에 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고

R²⁰은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, OH, CN, 아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬아미노, 다이(C_1-4알킬)아미노, C_1-4할로알킬, C_1-4할로알콕시, C_1-4알킬-C(=O)-, C_1-4알킬-C(=O)O-, C_1-4알킬-OC(=O)-, HOC(=O)-, H₂NC(=O)-, C_1-4알킬-NHC(=O)-, 다이(C_1-4알킬)NC(=O)-, C_1-4알킬-C(=O)NH-, C_1-4알킬-O-C(=O)NH-, C_1-4알킬-S(=O)-, H₂NS(=O)-, C_1-4알킬-NHS(=O)-, 다이(C_1-4알킬)NS(=O)-, C_1-4알킬-S(=O)₂-, C_1-4알킬-S(=O)₂NH-, H₂NS(=O)₂-, C_1-4알킬-NHS(=O)₂- 및 다이(C_1-4알킬)NS(=O)₂-로부터 선택된다.

본 발명은, 특히, 하기 화학식 I의 BET 단백질-저해 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

L은 CR⁹R^9a, O, S, SO 또는 SO₂이며;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, 상기 R¹ 및 R² 중의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되되;

단, R¹이나 R² 중 어느 것도, L이 O 또는 S인 경우, Cl, Br, I, CN 또는 OH가 아니고;

대안적으로, R¹과 R²는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 조합되어 C_3-7 사이클로알킬기를 형성할 수 있되, 상기 사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

Cy³은 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중의 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고; 상기 5-10원 헤테로아릴기의 고리-형성 질소 원자 또는 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 질소 원자는 선택적으로 산화되며;

R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O 및 =S로부터 선택되며,

대안적으로,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, NR^15aR^15b, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R⁶ 중 알킬, 알켄일 및 알킨일은 각각 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며;

R⁸은 H, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되되, 상기 R⁸ 중 C_1-3 알킬은 R¹⁸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R¹¹은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되고;

R¹⁵는 독립적으로 각 경우에 H, 할로, CN, OH, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되고;

R^15a 및 R^15b는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R^15a 및 R^15b 중 알킬은 R²⁰으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R¹⁶은 독립적으로 각 경우에 할로, CN, OH, OR^a6, SR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, OC(=O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, NR^c6C(=O)NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)OR^a6, S(=O)R^b6, S(=O)NR^c6R^d6, S(=O)₂R^b6, NR^c6S(=O)₂R^b6 및 S(=O)₂NR^c6R^d6, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R¹⁶ 중 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 각 경우에 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되며;

R^a, R^c 및 R^d는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R^b는 각 경우에 C_1-6 알킬이며;

R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3을 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 할로, CN, OH, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5를 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 각 경우에 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 R^a6, R^c6 및 R^d6을 형성하는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

대안적으로, R^c6과 R^d6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 탄소, 질소, 그리고 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있되, 상기 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^b6은 독립적으로 각 경우에 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고

R²⁰은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, OH, CN, 아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬아미노, 다이(C_1-4알킬)아미노, C_1-4할로알킬, C_1-4할로알콕시, C_1-4알킬-C(=O)-, C_1-4알킬-C(=O)O-, C_1-4알킬-OC(=O)-, HOC(=O)-, H₂NC(=O)-, C_1-4알킬-NHC(=O)-, 다이(C_1-4알킬)NC(=O)-, C_1-4알킬-C(=O)NH-, C_1-4알킬-S(=O)-, H₂NS(=O)-, C_1-4알킬-NHS(=O)-, 다이(C_1-4알킬)NS(=O)-, C_1-4알킬-S(=O)₂-, C_1-4알킬-S(=O)₂NH-, H₂NS(=O)₂-, C_1-4알킬-NHS(=O)₂- 및 다이(C_1-4알킬)NS(=O)₂-로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서:

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

L은 CR⁹R^9a, O, S, SO 또는 SO₂이며;

R¹은 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, 상기 R¹ 및 R² 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며;

R²는 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬-O- 및 C_1-6 할로알킬-O-로부터 선택되되;

Cy³은 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중의 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고; 부가적으로 상기 5-10원 헤테로아릴기의 고리-형성 질소 원자 또는 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 질소 원자는 선택적으로 산화되며;

R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O 및 =S로부터 선택되며,

대안적으로,

이 이중 결합인 경우, R⁵는H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, NR^15aR^15b, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁸은 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬-O- 및 C_1-6 할로알킬-O-로부터 선택되고;

R⁹ 및 R^9a는 독립적으로 H 및 C_1-3 알킬로부터 선택되며;

R¹⁷은 독립적으로 각 경우에 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b 및 C(=O)NR^cR^d로부터 선택되며;

R^b는 각 경우에 C_1-6 알킬이며;

R^b6은 독립적으로 각 경우에 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서:

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

L은 O이며;

Cy¹은 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴기이되, 상기 Cy¹ 중 5원 헤테로아릴은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R¹은 H, F, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, 상기 R¹ 및 R² 중의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a1, SR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1, C(=O)OR^a1, OC(=O)R^b1, OC(=O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)R^b1, NR^c1C(=O)NR^c1R^d1, NR^c1C(=O)OR^a1, S(=O)R^b1, S(=O)NR^c1R^d1, S(=O)₂R^b1, NR^c1S(=O)₂R^b1 및 S(=O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며;

R²는 H, F 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O 및 =S로부터 선택되며,

대안적으로,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, NR^15aR^15b, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고,

R⁷은 H, 할로, CN, OR^a, NR^cR^d, SR^b, C(=O)NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁷ 중의 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R¹⁷로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R⁸은 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬-O- 및 C_1-6 할로알킬-O-로부터 선택되며;

R¹³은 독립적으로 각 경우에 H, 할로, CN, OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3로부터 선택되되, 상기 R¹³ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 할로, CN, OH, OR^a3, SR^a3, C(=O)R^b3, C(=O)NR^c3R^d3, C(=O)OR^a3, OC(=O)R^b3, OC(=O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)R^b3, NR^c3C(=O)NR^c3R^d3, NR^c3C(=O)OR^a3, S(=O)R^b3, S(=O)NR^c3R^d3, S(=O)₂R^b3, NR^c3S(=O)₂R^b3 및 S(=O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며;

R^b는 각 경우에 C_1-6 알킬이며;

대안적으로, R^c6과 R^d6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있되, 상기 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^b6은 독립적으로 각 경우에 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 페닐, 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴기, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고

몇몇 실시형태에 있어서:

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

L은 O이며;

R¹은 H, F, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, OR^a1, C(=O)R^b1, C(=O)NR^c1R^d1 및 C(=O)OR^a1로부터 선택되며;

R²는 H, F 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O 및 =S로부터 선택되며,

대안적으로,

R⁶은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R⁶ 중 알킬은 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되며;

R⁷은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 페닐, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기로부터 선택되되, 상기 R⁷ 중 알킬, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴기는 R¹⁷로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R⁸은 H, 할로, CN, OH 및 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

R¹⁵는 독립적으로 각 경우에 H, 할로, CN, OH, OR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, NR^c5R^d5 및 NR^c5C(=O)R^b5로부터 선택되고;

R¹⁶은 독립적으로 각 경우에 할로, CN, OH, OR^a6, C(=O)R^b6, C(=O)NR^c6R^d6, C(=O)OR^a6, OC(=O)R^b6, NR^c6R^d6, NR^c6C(=O)R^b6, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R¹⁶ 중 4-7원 헤테로사이클로알킬은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고;

R^b는 각 경우에 C_1-6 알킬이며;

R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3을 형성하는 C_1-6 알킬은 할로, CN, OH, OR^a4, SR^a4, C(=O)R^b4, C(=O)NR^c4R^d4, C(=O)OR^a4, OC(=O)R^b4, OC(=O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)R^b4, NR^c4C(=O)NR^c4R^d4, NR^c4C(=O)OR^a4, S(=O)R^b4, S(=O)NR^c4R^d4, S(=O)₂R^b4, NR^c4S(=O)₂R^b4 및 S(=O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4를 형성하는 C_1-6 알킬은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5를 형성하는 C_1-6 알킬은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 각 경우에 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R^b6는 독립적으로 각 경우에 C_1-6 알킬로부터 선택되고; 그리고

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 해당 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 Ia

상기 화학식 Ia에서,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

Cy¹은 아이소옥사졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되되, 상기 Cy¹ 중 아이소옥사졸릴 및 피라졸릴은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며;

R¹은 H, 메틸, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₂CH₂OH 및 -C(=O)N(CH₃)₂로부터 선택되고;

Cy³은 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일 및 테트라하이드로퓨란일로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일 및 테트라하이드로퓨란일은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며;

R⁵는,

이 단일 결합인 경우, =O이고,

대안적으로,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, 메틸, -CH=CH₂, -N(H)CH₃, -N(H)CH₂CH₃, -N(H)CH(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(H)CH₂CH₂OH, -N(H)CH(CH₃)CH₂OH, -N(H)CH₂CH(OH)CH₃, -N(H)C(CH₃)₂CH₂OH, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, 모르폴린일, 피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 피페라진일, 뷰톡시카보닐피페라진일 및 페닐이며;

R⁶은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되되, 상기 R⁶ 중 메틸, 에틸 및 프로필은 각각 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시, 에톡시, CN, 페닐 및 피리딘일로부터 선택되며;

R¹¹은 독립적으로 각 경우에 H, 메틸, 에틸, 클로로 및 메톡시로부터 선택되고;

R¹³은 독립적으로 각 경우에 H, F, CN, 메톡시, -CF₃, -OCH₂C(=O)OH, -OCH₂C(=O)N(H)CH₂CH₃, -OCH₂C(=O)N(H)CH₂CH₂OH 및 -OCH₂C(=O)N(CH₃)₂로부터 선택되고; 그리고

R¹⁶은 독립적으로 각 경우에 H, 모르폴린일 및 피페리딘일로부터 선택된다.

위에 기재된 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, L은 O이다.

몇몇 실시형태에 있어서, L은 S이다.

몇몇 실시형태에 있어서, L은 CR⁹R^9a이다.

몇몇 실시형태에 있어서, L은 CH₂이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아이소옥사졸릴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 피라졸릴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 H, 메틸, -CH₂OH, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)CH₂CH₂OH 및 -C(=O)N(CH₃)₂로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 H, 메틸, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₂CH₃, -C(=O)N(H)CH₂CH₂OH 및 -C(=O)N(CH₃)₂로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 메틸이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 -C(=O)OCH₂CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 C(=O)N(H)CH₂CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 C(=O)N(H)CH₂CH₂OH이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 -C(=O)N(CH₃)₂이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 -C(=O)N(H)CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 -C(=O)NH₂이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 -CH₂OH이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 메틸이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페린일로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일 및 테트라하이드로퓨란일로부터 선택되되, 상기 Cy³ 중 페닐, 피리딘일, 옥시도피리딘일, 티아졸릴, 사이클로헥실, 다이하이드로벤조퓨란일 및 테트라하이드로퓨란일은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 피리딘일이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 옥시도피리딘일이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조퓨란일이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy³은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁴는 H, -C(=O)NH₂, -CH₂NH₂, -CH₂N(H)C(=O)CH₃, -C(=O)N(H)CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁴는 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 단일 결합인 경우, R⁵는=O이다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 단일 결합인 경우, R⁵는=S이다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, C_1-4알킬, -CH=CH₂, NR^15aR^15b, -C(=O)NR^15aR^15b, 페닐, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, C_1-4알킬, -CH=CH₂, NR^15aR^15b, -C(=O)R^15aR^15b, 페닐, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 1,4-다이아제판일, 모르폴린일 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일로부터 선택되되, 상기 R⁵중 C_1-4알킬, 페닐, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 1,4-다이아제판일, 모르폴린일 및 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 H, 메틸, -CH=CH₂, -N(H)CH₃, -N(H)CH₂CH₃, -N(H)CH(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(H)CH₂CH₂OH, -N(H)CH(CH₃)CH₂OH, -N(H)CH₂CH(OH)CH₃, -N(H)C(CH₃)₂CH₂OH, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, 모르폴린일, 피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 피페라진일, 뷰톡시카보닐피페라진일 또는 페닐이다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁵ 중 4-6원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제티딘일 또는 피페라진일이되, 상기 R⁵ 중 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제티딘일 또는 피페라진일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 피롤리딘일이되, 상기 R⁵의 피롤리딘일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 피페리딘일이되, 상기 R⁵의 피페리딘일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 아제티딘일이되, 상기 R⁵의 아제티딘일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서,

이 이중 결합인 경우, R⁵는 피페라진일이되, 상기 R⁵의 피페라진일은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹⁵는 독립적으로 각 경우에 C_1-6알킬, CN, OR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5 및 S(=O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되, 상기 C_1-6알킬은, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(=O)R^b5, C(=O)NR^c5R^d5, C(=O)OR^a5, OC(=O)R^b5, OC(=O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)R^b5, NR^c5C(=O)NR^c5R^d5, NR^c5C(=O)OR^a5, S(=O)R^b5, S(=O)NR^c5R^d5, S(=O)₂R^b5, NR^c5S(=O)₂R^b5, S(=O)₂NR^c5R^d5, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 C_3-7 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 H, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 H, 메틸 또는 메톡시이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 H, 할로, CN, NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴기, 및 탄소와 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되되, 상기 R⁷ 중 알킬, 알켄일, 5-6원 헤테로아릴기 및 5-6원 헤테로사이클로알킬기는 R¹⁷로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 H, F, Cl, Br, CN, NR^cR^d, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일로부터 선택되되, 상기 R⁷ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일은 R¹⁷로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 H, 할로, C_1-4알킬 및 CN으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 H, Br, 메틸 및 CN으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 Br이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 메틸이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁷은 CN이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 H, 할로, C_1-4알킬 및 CN으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 H이다.

이 이중 결합인 경우 R⁶은 존재하지 않는 것이 이해된다.

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 해당 화합물은 이하의 화합물들 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4R)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

4-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]벤조나이트릴;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(3-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(2-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4R)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(1-옥시도피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

4-사이클로헥실-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(1,3-티아졸-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

2-{2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}-N-에틸아세트아마이드;

에틸7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-에틸-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-아이소프로필-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-에틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N,N-다이메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}에탄올;

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}프로판-1-올;

1-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}프로판-2-올;

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올;

2-[[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일](메틸)아미노]에탄올;

7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-2-피페라진-1-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2,4-다이페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카보나이트릴;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,9-다이페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N,N-다이메틸-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

2-{2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드;

2-{2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}-N,N-다이메틸아세트아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-9-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-모르폴린-4-일-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-2-피롤리딘-1-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-2-피페리딘-1-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-올;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-3-올;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-올; 및

4-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-카복실레이트.

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 해당 화합물은 하기 화합물들 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5,5-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

4-(1-아세틸피페리딘-2-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸 아세테이트;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드;

N-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸}아세트아마이드;

4-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-2-일]-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-아이소프로필피페리딘-1-카복스아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

5-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]-N,N-다이메틸피리딘-2-카복스아마이드;

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-9-피리미딘-5-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

에틸 (2E)-3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]아크릴레이트;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-9-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(1R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄-1,2-다이올;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄올;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N,N-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

3급-뷰틸 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카복실레이트;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일카보닐)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드;

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;

3급-뷰틸 3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;

3급-뷰틸 5-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;

3급-뷰틸 3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트;

3급-뷰틸 3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;

(4S)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-피롤리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-피페리딘-3-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-[1-(사이클로프로필카보닐)피페리딘-4-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-[1-(사이클로프로필카보닐)피롤리딘-3-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(1-아세틸피페리딘-3-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-[1-(사이클로프로필카보닐)피페리딘-3-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온;

7-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-[5-(플루오로메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복스아마이드;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N,N-다이메틸피리딘-2-카복스아마이드;

4-[2-(아미노메틸)피리딘-3-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

N-({3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-일}메틸)아세트아마이드;

메틸 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실레이트;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-에틸피리딘-2-카복스아마이드;

N-사이클로프로필-3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복스아마이드;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-카복스아마이드;

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-2-카복스아마이드;

(4S)-9-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}아세트아마이드;

N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}-2-페닐아세트아마이드;

N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}-2-메톡시아세트아마이드;

N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}메탄설폰아마이드;

N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}-N'-아이소프로필유레아;

2-(다이메틸아미노)-N-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}아세트아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-하이드록시에틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-아이소프로필피롤리딘-3-카복스아마이드;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-설폰아마이드;

(4S)-2-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(메틸설포닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-피페라진-1-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

2-{4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;

2-사이아노-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}모르폴린-4-카복스아마이드;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

메틸 {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}카바메이트;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-N,N-다이메틸-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-에틸-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

(3R)-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올;

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-올;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-모르폴린-4-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-피롤리딘-1-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-아제티딘-1-일-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-올;

4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1-메틸피페라진-2-온;

에틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-카복실레이트;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-올;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-3-올;

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-3-올;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민;

4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-2-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-카보나이트릴;

{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}메탄올;

2-{4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-일}에탄올;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-페닐피페라진-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민;

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-메틸피롤리딘-3-아민;

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-메틸피롤리딘-3-아민;

3급-뷰틸 {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}카바메이트;

3급-뷰틸 {(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}카바메이트;

(4S)-2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

2-[[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일](메틸)아미노]에탄올;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N,N-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-카복스아마이드;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-메틸피페리딘-4-카복스아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}아세트아마이드;

2-{4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-일}아세트아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-올;

4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3-메틸피페라진-2-온;

3급-뷰틸 {1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}카바메이트;

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트;

2-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}에탄올;

3급-뷰틸 (2-{[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}에틸)카바메이트;

N-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄-1,2-다이아민;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;

N-{(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-아민;

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-아민;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-2-메톡시아세트아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}사이클로프로판카복스아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}메탄설폰아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}프로판아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-2-메틸프로판아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}사이클로부탄카복스아마이드;

2-사이아노-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}에탄설폰아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}프로판-1-설폰아마이드;

N'-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-N,N-다이메틸유레아;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}프로판-2-설폰아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}사이클로프로판설폰아마이드;

메틸 {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸메탄설폰아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-2-메톡시-N-메틸아세트아마이드;

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;

(4S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-프로피닐피페라진-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-설폰아마이드;

1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-아민;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}아세트아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}프로판아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}-2-메틸프로판아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}-2-메톡시아세트아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}사이클로프로판카복스아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}사이클로부탄카복스아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}메탄설폰아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}에탄설폰아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-일}프로판-2-설폰아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}메탄설폰아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}-2-메톡시아세트아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;

N-{1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-4-일}프로판아마이드;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(4-프로피닐-1,4-다이아제판-1-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(에틸설포닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-메틸피롤리딘-3-카복스아마이드;

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-에틸피롤리딘-3-카복스아마이드;

(3R)-N-사이클로프로필-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-카복스아마이드;

(4S)-8,9-다이클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-[(아이소프로필아미노)메틸]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-티온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1H-피라졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(2-하이드록시피리딘-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(2-하이드록시피리딘-3-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-(아닐리노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-{[(4-메톡시벤질)아미노]메틸}-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온; 및

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카보나이트릴.

위에 열거된 화합물이 카이럴 중심을 포함할 경우, 해당 화합물은 가능한 입체이성질체들 중 어느 하나일 수 있다. 단일의 카이럴 중심을 가진 화합물에 있어서, 카이럴 중심의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 2개의 카이럴 중심을 가진 화합물에 있어서, 카이럴 중심의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로, 카이럴 중심의 입체 형태는 (R)과 (R), (R)과 (S); (S)와 (R), 또는 (S)와 (S)일 수 있다. 3개의 카이럴 중심을 가진 화합물에 있어서, 3개의 카이럴 중심의 각각의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로, 카이럴 중심의 입체 형태는 (R), (R) 및 (R); (R), (R) 및 (S); (R), (S) 및 (R); (R), (S) 및 (S); (S), (R) 및 (R); (S), (R) 및 (S); (S), (S) 및 (R); 또는 (S), (S) 및 (S)일 수 있다.

명확을 기하기 위하여, 별도의 실시형태의 맥락에서 기술되는 본 발명의 소정의 특성은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있는 것이 이해된다. 이와 대조적으로, 간략화를 위하여, 단일의 실시형태의 맥락에서 기술되는 본 발명의 각종 특징은 또한 개별적으로 혹은 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.

용어 "치환된"은 원자 또는 원자들의 기가 다른 기에 부착된 "치환기"로서의 수소를 형식적으로 대체한다는 것을 의미한다. 수소 원자는 형식적으로 제거되어 치환기에 의해 대체된다. 단일의 2가 치환기, 예컨대, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서 치환이 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 정의 전체를 통하여, 용어 "C_n-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소수를 나타낸다. 그 예는 C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

용어 "n-원"(n-membered)(여기서, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서의 당해 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸 등과 같은 화학기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m 알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 가진다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가의 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는, 에탄-1,2-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 "C_n-m 알켄일"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합과 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일기의 예는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 "C_n-m 알킨일"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합과 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킨일기의 예는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "다이-C_n-m-알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)₂의 기를 지칭하며, 여기서 2개의 알킬기는 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m알킬설피닐"은 화학식 -S(=O)-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m알킬설포닐"은 화학식 -S(=O)₂-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센일, 펜난트렌일 등(단, 이들로 제한되는 것은 아님)과 같은, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합된 고리를 지님) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 C_6-10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴알킬"은 화학식 -알킬렌-아릴의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴알킬은 C_6-10 아릴-C_1-3알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴알킬은 C_6-10 아릴-C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴알킬은 벤질이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)-기를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알켄일렌기를 선택적으로 함유할 수 있는, 비방향족 환식 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합된 고리를 지님) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 축합된(이와 공통인 결합을 지니는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체가 포함된다. 사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 연쇄를 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 단환식 또는 이환식인 C_3-7 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노피닐, 노카닐 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -알킬렌-사이클로알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬알킬은 C_3-7사이클로알킬-C_1-3알킬이되, 여기서 사이클로알킬 부분은 단환식 또는 이환식이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬알킬은 C_3-7사이클로알킬-C_1-4알킬이되, 여기서 사이클로알킬 부분은 단환식 또는 이환식이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 "C_n-m할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 OCF₃이다. 추가의 할로알콕시기의 예는 OCHF₂이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알콕시기는 단지 플루오르화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "할로"는 F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 예시적인 할로기는 F이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "C_n-m할로알킬"은, 동일하거나 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2s+1 할로겐 원자(여기서 "s"는 알킬기 내의 탄소 원자의 수임)를 가진 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 단지 플루오르화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 트라이플루오로메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가진, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은, 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 5- 내지 10-원 C_1-9헤테로아릴이다. 헤테로아릴기가 하나보다 많은 헤테로원자 고리 구성원을 함유할 경우, 그 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈아이소옥사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 퓨린 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

5-원 고리 헤테로아릴은 탄소와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자를 포함하는 5개의 고리 원자를 가진 헤테로 아릴기이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴이다.

6-원 고리 헤테로아릴은, 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 6개의 고리 원자를 가진 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 -알킬렌-헤테로아릴의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴알킬은 C_1-9헤테로아릴-C_1-3알킬이되, 여기서 헤테로아릴 부분은 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴알킬은 C_1-9헤테로아릴-C_1-4알킬이되, 여기서 헤테로아릴 부분은 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 선택적으로 1개 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 고리 구조의 일부로서 함유할 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지는 비-방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기가 하나보다 많은 헤테로원자를 함유할 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는, 스피로 계를 비롯한, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는, 비-방향족 고리에 축합된(즉, 이와 공통인 결합을 지니는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 다이하이드로벤조퓨란 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 연쇄)를 형성할 수 있거나, 질소 원자는 사차화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은, 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 5- 내지 10-원 C_2-9헤테로사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀린, 다이하이드로벤조퓨란, 아제티딘, 아제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피란을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 화학식 -알킬렌-헤테로사이클로알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬알킬은 C_2-9헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬이되, 여기서 헤테로사이클로알킬 부분은 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬알킬은 C_2-9헤테로사이클로알킬-C_1-4알킬이되, 여기서 헤테로사이클로알킬 부분은 단환식 또는 이환식이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다.

본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은, 예컨대, 라세미 혼합물의 분해에 의하거나 또는 입체선택적 합성에 의하는 등과 같이, 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기술되고, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 수많은 방법 중 어느 것인가에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 카이럴 분해 산을 사용하는 분획 재결정화를 포함한다. 분획 재결정화 방법에 적합한 분해제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대, D 및 L 형태의 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠퍼설폰산, 예컨대, β-캠퍼설폰산이다. 분획 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.

라세미 혼합물의 분해는 또한 광학적으로 활성인 분해제(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)로 채워진 칼럼 상에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환하는 것으로부터 초래된다. 호변이성질체 형태는 동일한 경험적 화학식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변이성질체를 포함한다. 예시적 양성자성 호변이성질체는 케톤 - 엔올 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 엔아민 -이민 쌍, 및 환형 형태를 포함하며, 여기서 양성자는 복소환계, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸의 2 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형상태일 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠김될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 중간생성물 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자들을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서의 명칭 혹은 구조로 확인되는 본 명세서에서의 화합물은 달리 특정되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다(예컨대, 퓨린 고리의 경우에, 달리 표시되지 않는 한, 화합물 명칭 또는 구조가 9H 호변이성질체이면, 7H 호변이성질체가 또한 포함되는 것이 이해된다).

모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께(예를 들어, 수화물 및 용매화물) 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리되는"은 화합물이 그것이 형성 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 통상적이다.

어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 합리적인 유익/유해비에 상응하는, 본 명세서에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과량의 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 사용된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예컨대, 대략 반응이 수행되는 실내의 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 반응 온도를 지칭한다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하되, 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서[일반적으로, 비수성 매질 유사 에테르, 아세트산에틸, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 뷰탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)이 바람직함)] 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 적합한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌들[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002))]에서 발견된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.

다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac₂O(무수 아세트산); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카보닐); br(브로드); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DEAD(다이에틸 아조다이카복실레이트); DIAD(N,N'-다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸포름아마이드); Et(에틸); EtOAc(아세트산에틸); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); J(결합 상수); LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분광분석법); m(다중선); M(몰농도); mCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산); MgSO₄(황산마그네슘); MS(질량 분광분석법); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); min(분(들)); ㎖(밀리리터(들)); m㏖(밀리몰(들)); N(노르말); NaHCO₃(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na₂SO₄(황산나트륨); NH₄Cl(염화암모늄); NH₄OH(수산화암모늄); nM(나노몰); NMR(핵 자기 공명 분광법); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Pd(팔라듐); Ph(페닐); pM(피코몰); POCl₃(염화포스포릴); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 3급); TBS (3급-뷰틸다이메틸실릴); tert(3급); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu(3급-뷰틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰농도); 중량%(중량 백분율).

II. 합성

본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간생성물, 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 빙점으로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서의 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌들[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기재되어 있다.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량분광분석법에 의해 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 비롯한 각종 방법에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 반응식 I에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 티올(L　=　S) 또는 페놀(L　=　O) (i)은 표준 알킬화 조건(Cy³COC(R¹R²)-X (ii), X　=　이탈기, 예컨대, 할로(Br, Cl, I 또는 메실레이트)) 또는 미츠노부 조건(Mitsunobu condition)(예컨대, Cy³COC(R¹R²)-X(여기서 X　=　OH) (ii), DEAD, Ph₃P)을 이용해서 알킬화되어 각각 티오에테르 또는 에테르 유도체 (iii)을 제공할 수 있다. 인시츄(in situ) 또는 가열 시의 고리화는 화학식 R⁴-MgX¹(X¹　=　할로)의 그리냐르 시약(Grignard reagent)에 의한 처리 시 이민 (iv)를 제공하고 그리고 나이트로기의 환원(예컨대, H₂ Pd/C 또는 Fe) 시 아민 (v)을 제공할 수 있다. 화합물 (v)는 카보닐다이아미다졸 또는 포스겐과 반응하여 유레아를 형성하고, 이어서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드와 할로겐화되어 삼환식 할로겐화물 (vi)(여기서 X　=　Cl, Br 또는 I임)을 형성하거나 또는 먼저 할로겐화되고 나서 카보닐다이아미다졸 또는 포스겐과 반응하여 유레아를 형성하여 삼환식 할로겐화물 (vi)을 형성할 수 있다. 화합물 (vi)은 알킬화되어(예컨대, R⁶-X, 여기서 X　=　할로 (X　=　Br, Cl, 또는 I) 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, NaH 또는 Na₂CO₃; 또는 미츠노부 조건 하에) 테트라치환된 유레아 (vii)을 제공할 수 있다. 마지막으로, (vii)의 할로기는, 표준 스즈키 조건(standard Suzuki condition) 또는 표준 스틸 조건(standard Stille condition)(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(standard Negishi condition)(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-Cy¹(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속임(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-Cy¹임))에 결합하여, 화학식 I의 유도체 (viii)(식 중, R⁵는 =O임)을 제공할 수 있다. 대안적으로, M-Cy¹은 아민 함유 복소환(여기서 M은 H이고, 복소환 Cy¹의 아민 질소에 부착됨)일 수 있고, 화합물 (vii)에의 커플링이 염기와의 가열에 의해 또는 부흐발트 조건(Buchwald condition)(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 알콕사이드 염기)의 존재 중) 하에 수행되어 화학식 I의 유도체 (viii)를 제공할 수 있다. 대안적으로, 유레아 (vi)은 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에 M-Cy¹(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-Cy¹임)임)에 커플링되어 화학식 I의 유도체 (ix)를 제공할 수 있고, 이것은 알킬화되어(예컨대, R⁶-X, 여기서 X　=　할로(X　=　Br, Cl 또는 I) 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, NaH 또는 Na₂CO₃; 또는 미츠노부 조건 하에) 화학식 I의 테트라치환된 유레아 (viii)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 유레아 (vi)은 POCl₃로의 처리 시 2-할로-이미다졸, 예컨대, Cl로 전환되고 이어서 아민(HNRR)으로 처리되어 벤조이미다졸(x)(여기서 R⁵　=　NRR)을 제공할 수 있다. 벤조이미다졸 (x)은 이어서 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건 (예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에 M-Cy¹(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-Cy¹임)에 커플링되어 화학식 I의 유도체 (xi)을 제공할 수 있다. M-Cy¹은 아민 함유 복소환(여기서 M은 H이고, 복소환 Cy¹의 아민 질소에 부착됨)일 수 있고, 화합물 (x)에의 커플링은 염기와의 가열에 의해 또는 부흐발트 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 알콕사이드 염기)의 존재 중) 하에 수행되어 화학식 I의 유도체 (xi)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 유레아 (ix)는 POCl₃로의 처리 시 2-할로-이미다졸, 예컨대, Cl로 전환되고 나서 아민(HNRR)으로 처리되어 벤즈이미다졸 (xi)(여기서 R⁵　=　NRR)를 제공할 수 있거나, 또는 클로라이드 유도체는, 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-R⁵(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, R⁵-M은 R⁵-B(OH)₂, R⁵-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-R⁵임)임)에 커플링되어 화학식 I의 유도체 (xi)을 제공할 수 있다. M-Cy¹은 아민 함유 복소환(여기서 M은 H이고, 복소환 Cy¹의 아민 질소에 부착됨)일 수 있고, (ix)의 할라이드에의 커플링은 염기와의 가열에 의해 또는 부흐발트 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 알콕사이드 염기)의 존재 중) 하에 수행되어 화학식 I의 유도체 (xi)을 제공할 수 있다. 아미노 화합물 (v)는 오쏘-에스테르, 예컨대, R⁵C(OEt)₃, 또는 알데하이드 R⁵CHO 및 NaHSO₃로 처리하여 벤즈이미다졸을 얻을 수 있고, 이것은 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드로 할로겐화되어 할로-벤즈이미다졸 (x)(여기서 X　=　Cl, Br 또는 I)를 제공할 수 있거나, 이들 두 단계는 반대 순서로 시행되어 동일한 벤즈이미다졸 (x)을 제공할 수 있고, 이것은 앞서 위에서 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 (xi)로 더욱 전환될 수 있다.

반응식 I

화학식 I의 화합물은 반응식 II에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 나이트로-할라이드 (i)은 아민, 예컨대, HNR⁶과 반응하여 아미노 유도체를 제공할 수 있고, 이것은 표준 알킬화 조건(X　=　이탈기, 예컨대, 할로(Br, Cl, I) 또는 메실레이트) 또는 미츠노부 조건(예컨대, Cy³COC(R¹R²)-X, 여기서 X　=　OH (ii), DEAD, Ph₃P)을 이용해서 (Cy³COC(R¹R²)-X (ii)로 알킬화되어 각각 티오에테르 또는 에테르 유도체 (iii)을 제공할 수 있다. 표준 조건(예컨대, Fe 또는 Zn) 하의 (iii)의 나이트로기의 환원은 아미노 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 인시츄에서 또는 가열 시 고리화되어 이민을 제공할 수 있고, 이것은 화학식 R⁴-MgX¹(X¹　=　할로)의 그리냐르 시약으로의 처리시 아민 (iv)을 제공할 수 있거나, 또는 (iii)은 Pd/C 상에서 H₂로 환원되어 아민 (iv)(여기서 R⁴　=　H)를 제공할 수 있다. 화합물 (iv)는 카보닐다이이미다졸 또는 포스겐과 반응하여 유레아를 형성할 수 있고, 이어서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드로 할로겐화되어 삼환식 할로겐화물 (v)(여기서 X　=　Cl, Br 또는 I)을 제공하거나 또는 먼저 할로겐화되고 나서 카보닐다이이미다졸 또는 포스겐과 반응하여 유레아를 형성하고 삼환식 할로겐화물 (v)를 제공할 수 있다. 마지막으로, (v)의 할로기는, 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-Cy¹(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄, 또는 Zn- Cy¹임)임)에 커플링되어 화학식 I의 유도체 (vi)을 제공할 수 있다. M-Cy¹은 아민 함유 복소환(여기서 M은 H이고, 복소환 Cy¹의 아민 질소에 부착됨)일 수 있고, 화합물 (v)에의 커플링은 염기와의 가열에 의해 또는 부흐발트 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 알콕사이드 염기)의 존재 중) 하에 수행되어 화학식 I의 유도체 (vi)을 제공할 수 있다.

반응식 II

화학식 I의 화합물은 반응식 III에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 나이트로-할라이드 (i)은 화학식 HO₂CC(R¹R²)C(Cy³R⁴)-NH₂의 아민과 반응하여 카복실산 유도체 (iii)을 제공할 수 있다. 염화옥살릴로의 처리에 의해 카복실산(iii)의 아실-할라이드, 예컨대, 염화아실로의 전환은 프리델-크라프트 분자내 고리화를 일으켜 케톤 (iv)를 제공할 수 있다. 표준 조건(예컨대, Pd/C 상에서의 H₂ 또는 볼프-키시너(Wolff-Kishner) 반응(NH₂NH₂, KOH)에 이은 Fe를 이용한 나이트로기의 환원) 하에 (iv)의 케톤기 및 나이트로기의 환원은 다이아민 유도체 (v)를 제공할 수 있다. 다이아민 (v)는 이어서 반응식　I에 표시된 다이아민 (v)에 대한 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물(여기서 L　=　CH₂)로 전환될 수 있다.

반응식 III

화학식 I의 화합물은 반응식 IV에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 화합물 (i)은, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드로 할로겐화되어 삼환식 할로겐화물 (v)(여기서 X　=　Cl, Br 또는 I)를 제공할 수 있고, 그리고 (ii)의 할로기는, 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-R⁷(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, R⁷-M은 R⁷-B(OH)₂, R⁷-Sn(Bu)₄, 또는 Zn-R⁷임)임)에 커플링되어, 화학식 I의 유도체 (vi)을 제공할 수 있다. M-R⁷은 아민 함유 복소환(여기서 M은 H이고 복소환 R⁷의 아민 질소에 부착됨)일 수 있고, 화합물 (ii)에의 커플링은 염기와의 가열에 의해 또는 부흐발트 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 알콕사이드 염기)의 존재 중) 하에 수행되어 화학식 I의 유도체 (iii)을 제공할 수 있다.

반응식 IV

화학식 I의 화합물은 반응식 V에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 나이트로-아닐린 (i)은 화학식 OHCC(R¹)=CHCy³ (ii)의 알데하이드와 반응하여 퀴놀론 유도체 (iii)을 제공할 수 있다. 표준 조건(예컨대, Pd/C 상에서의 H₂) 하에 (iii)의 퀴놀린기 및 나이트로기의 환원은 다이아민 유도체 (iv)를 제공할 수 있다. 다이아민 (iv)는 반응식　I에 표시된 다이아민 (v)에 대한 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물(여기서 L　=　CH₂)로 전환될 수 있다.

반응식 V

화학식 I의 화합물은 반응식 VI에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 설파이드 (i)은 산화제, 예컨대, mCPBA 또는 H₂O₂ 또는 다이옥시란과 반응하여 설폭사이드 (ii)를 제공할 수 있고, 이것은 산화제, 예컨대, mCPBA 또는 H₂O₂ 또는 다이옥시란으로 더욱 산화되어 설폰 (iii)을 제공할 수 있다.

반응식 VI

반응식 I 및 반응식 II의 할로-케톤 중간생성물 (ii)는 반응식 VII에 표시된 바와 같이 합성될 수 있다. 카복실산 (i)은 커플링제(예컨대, HBTU, HATU 또는 EDC)로 활성화되고 나서 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응하여 N-메톡시-N-메틸카복스아마이드 유도체 (ii)를 제공할 수 있다. 아마이드 (ii)는 이어서 화학식 R¹R²-CH-MgX¹(X¹　=　할로)의 그리냐르 시약과 반응하여 케톤 (iii)을 제공할 수 있고 이것은 Br₂ 또는 NXS(X　=　Br, Cl 또는 I)로 할로겐화되어 할로-케톤 (iv)를 제공할 수 있다. 할로-케톤 (iv)는 반응식 I 및 반응식 II에 표시된 바와 유사한 방법을 이용해서 변형되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 VII

화학식 I의 화합물은 반응식 VIII에 표시된 바와 같이 형성될 수 있다. 2-브로모퀴놀린 (i)은, 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-Cy³(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-Cy¹임)임)에 커플링되어, 화합물 (ii)를 제공할 수 있다. 화합물 (ii)는 환원되어(예컨대, 보란/피리딘 또는 1,4-다이하이드로-3,5-다이카브에톡시-2,6-다이메틸피리딘/다이페닐 수소 포스페이트) 화합물 (iii)을 제공할 수 있다. 화합물 (iii)은 트라이포스겐/메톡실아민 또는 4-나이트로페닐 메톡시카바메이트를 이용해서 (iv)로 전환될 수 있다. (iv)의 고리화는 [I,I-비스(트라이플루오로아세톡시)아이오도]벤젠으로 달성되어 (v)를 제공할 수 있다. (v)의 메톡시기는 수소화(Pd/C)에 의해 제거되어 (vi)을 제공할 수 있다. 화합물 (vi)은 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드로 할로겐화되어 삼환식 할로겐화물 (vii)(여기서 X　=　Cl, Br 또는 I)을 제공할 수 있다. 마지막으로, (vii)의 할로기는, 표준 스즈키 조건 또는 표준 스틸 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중 및 염기(예컨대, 바이카보네이트 또는 카보네이트 염기)의 존재 중) 또는 표준 네기시 조건(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중) 하에, M-Cy¹(여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, Cy¹-M은 Cy¹-B(OH)₂, Cy¹-Sn(Bu)₄ 또는 Zn-Cy¹임)임)에 커플링되어, 화학식 I의 유도체 (viii)을 제공할 수 있다.

반응식 VIII

특정 화합물의 합성을 위해, 위에서 기재한 일반적 반응식은 변형될 수 있다. 예를 들어, 생성물 또는 중간생성물은 특정 작용기를 도입하기 위해 변형될 수 있다. 대안적으로, 치환기는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); 및 Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996))]에 기재된 바와 같이 전반적인 합성의 임의의 단계에서 변형될 수 있다.

합성이 본 명세서에 기재되지 않은 출발물질, 시약 및 중간생성물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되었거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

기재된 과정이 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 배타적 수단이 아니며, 합성 유기 반응의 넓은 레퍼토리는 본 발명의 화합물을 합성함에 있어 잠재적으로 사용되도록 이용가능하다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 당업자라면 적절한 합성 경로를 선택하고 실행하는 방법을 안다. 출발 물질, 중간생성물 및 생성물의 적합한 합성 방법은 하기와 같은 참고문헌 소스들을 비롯하여 문헌을 참고로 하여 확인될 수 있다[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) 및 Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2^nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)].

III. 화합물의 용도

본 발명의 화합물은 BET 단백질 저해제이고, 따라서 BET 단백질의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 용도를 위하여, 그 실시형태들 중 어느 하나를 비롯한 본 발명의 화합물의 어느 것이라도 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 BET 단백질인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t의 하나 이상을 저해할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 것보다 하나 이상의 BET 단백질을 선택적으로 저해한다. "선택적"은 화합물이 다른 BET 단백질 등과 같은 기준에 비해서 친화도 또는 역가가 각각 더 큰 BET 단백질에 결합하거나 또는 저해하는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 화합물은 BRD3, BRD4 및 BRD-t에 비해서 BRD2에 대해 선택적이거나, BRD2, BRD4 및 BRD-t에 비해서 BRD3에 대해 선택적이거나, BRD2, BRD3 및 BRD-t에 비해서 BRD4에 대해 선택적이거나, 또는 BRD2, BRD3 및 BRD4에 비해서 BRD-t에 대해 선택적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 BET 단백질들 중 둘 이상, 또는 BET 단백질 모두를 저해한다. 일반적으로, 선택성은 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 500-배 또는 적어도 약 1000-배일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 따라서 BET 단백질 매개 장애를 치료하는데 유용하다. 용어 "BET-매개"란 BET 단백질들, 예컨대, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRD-t, 또는 이의 돌연변이체 중 하나 이상이 역할하거나 그 질환 또는 병태가 BET 단백질 중 하나 이상의 발현 또는 활성과 연관된 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 따라서 BET 단백질, 예컨대, BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRD-t, 또는 이의 돌연변이체가 역할하는 것으로 공지된 질환 및 병태를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 이용될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 이용하여 치료 가능한 질환 및 병태는 암 및 기타 증식성 장애, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 급성 염증성 질환, 패혈증 및 바이러스 감염을 포함한다. 질환은 치료가 필요한 개체(예컨대, 환자)에게 치료적 유효량 또는 용량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명은 또한, BET-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 BET-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 암을 포함한다. 암은 부신암, 샘꽈리 세포 암종, 청신경 초종, 말단 흑색점 흑색종(Acral lentiginous melanoma), 선단 한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 아데노이노 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 선편평세포 암종, 지방조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연조직 육종, 사기질모세포성 섬유종, 역형성 대세포성 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종(blastoma), 골암, 브레너 종양, 브라운 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병(Degos disease), 결체조직 작은 원형 세포 종양, 미만성 큰 B-세포 림프종, 이형성 신경외배엽종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumor), 미분화배세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽 동종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 속의 태아(fetus in fetu), 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암(gastrointestinal cancer), 생식 세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대세포 섬유모세포종, 뼈의 거대세포 종양, 교종양(glial tumor), 다형성 교모세포종, 신경아교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액학적 악성 종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 흑색암 전구증, 악성 정중 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양(leydig cell tumor), 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유 조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 갑상선 수질암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 머켈 세포암(merkel cell cancer), 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합성 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액 육종, 코인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종증, 신경종, 결정성 흑색종, 안구암, 핍지교성상 세포종(oligoastrocytoma), 희소돌기아교세포종, 호산성 과립세포종, 시신경 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 갑상선 유두암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 분출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액증, 신장세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 릭터 변형(Richter's transformation), 직장암, 육종, 신경초종증(Schwannomatosis), 고환종, 세르톨리 세포 종양, 성끈기질종양(sex cord-gonadal stromal tumor), 반지세포 암종, 피부암, 소형 청색 둥근 세포 종양(small blue round cell tumor), 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕 사마귀(soot wart), 척수 종양, 지라 변역대 림프종, 편평 세포 암종, 윤활 육종, 세자리 질환(Sezary's disease), 소장암, 편평 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 협막세포종, 갑상선암, 이행세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경아교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양 및 윌름스 종양을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 선암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 암종, 골수성 육종, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 다형성 교모세포종, 신경아교종, 담낭암, 위암, 두경부암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 안구암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신장세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척수 종양, 소장암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 자궁암, 질암 또는 윌름스 종양일 수 있다.

화학식 I의 화합물을 이용하여 치료가능한 질환은 또한 MYC 의존적 암을 포함하되, 이때 암은 myc RNA 발현 또는 MYC 단백질 발현 중 적어도 하나와 연관되어 있다. 환자는 암성 조직 혹은 세포에서 myc RNA 발현 또는 MYC 단백질 발현을 측정함으로써 이러한 치료에 대해 확인될 수 있다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 또한 비-암성 증식성 장애를 포함한다. 치료될 수 있는 증식성 장애의 예는 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 눈꺼풀 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 뇌수막종, 다발성 내분비종양증, 비용종(nasal polyps), 뇌하수체 종양, 프로락틴종, 가성 종양, 지루 각화증, 위 폴립, 갑상선 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 폴립, 및 낭종, 캐슬만 질환, 만성 모소낭 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 및 청소년 폴립증 증후군을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 병태는 또한 만성 자가면역 및 염증성 병태를 포함한다. 치료될 수 있는 자가면역 및 염증성 병태의 예는 이식된 장기의 급성, 초급성 또는 만성 거부, 급성 통풍, 급성 염증 반응(예컨대, 급성 호홉곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 애디슨 질환, 무감마글로불린혈증, 알러지성 비염, 알러지, 탈모, 알츠하이머 질환, 충수염, 죽상동맥경화증, 천식, 골관절염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 자가면역 탈모, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 자가면역 뇌하수체 기능 저하증, 자가면역 다선성 질환, 베체트 질환, 수포성 피부 질환, 담낭염, 만성 특별성 혈송판감소성 자반병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간경변, 퇴행성 관절 질환, 우울증, 피부염, 피부근염, 습진, 장염, 뇌염, 위염, 사구체신염, 거대세포 동맥염, 굿파스튜어 증후군, 길랑-바레 증후군, 치은염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 결장염), 염증성 골반 질환, 자극성 장 증후군, 카와사키병, LPS-유도 내독성 쇼크, 뇌수막염, 다발성 경화증, 심근염, 중증 근무력증, 균상 식육종, 근육염, 신장염, 골수염, 췌장염, 파킨슨병, 심낭염, 악성 빈혈, 폐렴, 원발성 경화 쓸개관염, 결절성 다발동맥염, 건선, 망막염, 공막염, 강피증, 피부경화증, 굴염, 소그렌 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 일광화상, 전신 홍반 루푸스, 조직 이식편 거부, 갑상선염, 제I형 당뇨병, 타카야스 동맥염, 요도염, 포도막염, 혈관염, 거대세포 동맥염을 포함하는 혈관염, 사구체신염 등과 같은 장기 연루 혈관염, 백반증, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 및 베게너 육아종증을 포함한다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 병태는 또한 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 그들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질환 및 병태, 예컨대, 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome: SIRS), 다기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 유육종증, 명현 반응(Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 뇌수막염, 말라리아, 인플루엔자와 같은 바이러스 감염과 관련된 SIRS, 대상포진, 단순포진 및 코로나바이러스를 포함한다.

화학식 I의 화합물이 시사하는 질환은 또한 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질환, 예컨대, 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상, 출혈 및 허혈을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 및 위장 손상 및 사망의 발생을 포함하는 충격, 다기관 기능장애 증후군의 발생인, SIRS의 발생을 저감시키기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 패혈증, 출혈, 확장된 조직 손상, SIRS 또는 MODS의 높은 위험과 연관된 수술 혹은 기타 시술 전에 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 기타 질환은 바이러스 감염을 포함한다. 치료될 수 있는 바이러스 감염의 예는 엡스타인-바 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 인간면역결핍 바이러스, 인유두종 바이러스, 아데노바이러스, 마마 바이러스 및 기타 에피솜-기반 DNA 바이러스를 포함한다. 따라서, 화합물은, 예를 들어, 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 포진, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 대상포진, 인유두종 바이러스, 자궁경부 신생물형성, 아데노바이러스 감염, 예컨대, 급성 호흡기 질환, 및 마마 바이러스 감염, 예컨대, 우두 및 천연두, 그리고 아프리카 돼지열 바이러스 등과 같은 질환 및 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 하나의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 피부 또는 자궁경부 상피의 인유두종 바이러스 감염의 치료를 시사한다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 병태는 또한 허혈-재관류 손상과 관련된 병태를 포함한다. 이러한 병태의 예는 심근 경색, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회로 이식술, 심폐 우회 절차 및 폐, 신장, 간, 위-장 또는 말초 사지 색전증 등과 같은 병태를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 화합물은 또한 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증 및 알츠하이머 질환 등과 같은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애의 치료에 유용하다.

화학식 I의 화합물은 또한 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 피부경화증 및 심장 섬유증 등과 같은 섬유형성 병태의 치료에 이용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 안구 건조 등과 같은 안과학적 적응증을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 협업시키는 것을 의미한다. 예를 들어, BET 단백질을 본 발명의 화합물과 "접촉시키는"은 BET 단백질을 가진 개체 또는 환자, 예컨대, 인간에게 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, BET 단백질을 함유하는 세포 혹은 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 상호 호환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 잘 걸릴 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않았거나 또는 나타내지 않는 개체에서 해당 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 개체에서 해당 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 저지하는 것); 및 (3) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 개체에서 해당 질환, 병태 또는 장애의 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.

병용 요법

화학식 I의 화합물은 본 발명의 화합물이 1종 이상의 추가적인 치료제의 투여 등과 같은 기타 치료와 함께 투여되는 병용 치료에 사용될 수 있다. 추가적인 치료제는 전형적으로 치료될 특정 병태를 치료하기 위하여 통상 사용되는 것들이다. 추가적인 치료제는, 예컨대, 화학치료제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제뿐만 아니라, BET 단백질-관련 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, 및 JAK 키나제 저해제를 포함할 수 있다. 1종 이상의 추가적인 약제학적 제제는 환자에게 동시에 혹은 순차적으로 투여될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 후생적 조정인자를 표적화하는 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 후생적 조정인자의 예는 히스톤 라이신 메틸전이효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전이효소, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸전이효소를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 저해제는, 예컨대, 보리노스타트를 포함한다.

암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 화학치료제 또는 기타 항증식제와 조합하여 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수술 혹은 방사선요법, 예컨대, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접방사선치료(brachytherapy) 및 전신 방사성 동위원소 등과 같은 의료 요법과 조합하여 이용될 수 있다. 적절한 화학치료제의 예는 하기 중 어느 하나를 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥주사, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 펜프로피오네이트, 넬러라바인, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 2나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스터드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.

암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 룩솔리티닙과 조합하여 이용될 수 있다.

자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 트라이암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론 또는 플루메톨론 등과 같은 코르티코스테로이드와 조합하여 투여될 수 있다.

자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 플루오시놀론 아세토나이드(레티서트(Retisert)®, 리멕솔론(rimexolone)(AL-2178, Vexol, Alcon), 또는 사이클로스포린(레스타시스(Restasis)®) 등과 같은 면역 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.

자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 추가의 제제와 조합하여 투여될 수 있다: 데하이드렉스(Dehydrex)™(홀레스 랩스사(Holles Labs)), 시바마이드(옵코사(Opko)), 나트륨 히알루로네이트(비스메드(Vismed), 란티바이오/TRB 케메디아사(Lantibio/TRB Chemedia)), 사이클로스포린(ST-603, 시리온 테라퓨틱스사(Sirion Therapeutics)), ARG101(T)(테스토스테론, 아젠티스사(Argentis)), AGR1012(P)(아젠티스사), 에카베트 나트륨(센주-이스타사(Senju-Ista)), 제파네이트(gefarnate)(산텐사(Santen)), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라에노산(15(S)-HETE), 세빌레민, 데옥시사이클린(ALTY-0501, 알라크리티사(Alacrity)), 미노사이클린, 아이데스트린(iDestrin)™(NP50301, 나센트 파마슈티컬즈사(Nascent Pharmaceuticals)), 사이클로스포린 A(Nova22007, 노바갈리사(Novagali)), 옥시테트라사이클린(듀라마이신(Duramycin), MOLI1901, 란티바이오사(Lantibio)), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-다이하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, 칸-파이트 바이오파마사(Can-Fite Biopharma)), 보클로스포린(LX212 또는 LX214, 룩스 바이오사이언시스사(Lux Biosciences)), ARG103(아젠티스사), RX-10045(합성 레졸빈 유사체, 레솔빅스사(Resolvyx)), DYN15(다이안미스 테라퓨틱스사(Dyanmis Therapeutics)), 리보글리타존(DE011, 다이이이치 산코사(Daiichi Sanko)), TB4(레젠알엑스사(RegeneRx)), OPH-01(오파탈미스 모나코사(Ophtalmis Monaco)), PCS101(페리코어 사이언스사(Pericor Science)), REV1-31(에볼루텍사(Evolutec)), 라크리틴(Lacritin)(센주사(Senju)), 레바미파이드(오츠카-노바티스사(Otsuka-Novartis)), OT-551(오테라사(Othera)), PAI-2(펜실베니아 대학 및 템플 대학(University of Pennsylvania and Temple University)), 필로카핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스(AMS981, 노바티스사(Novartis)), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 테트라나트륨(INS365, 인스파이어사(Inspire)), KLS-0611(키세이 파마슈티컬즈사(Kissei Pharmaceuticals)), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트　나트륨, 에타네르셉트(엠브렐(Embrel)®, 하이드록시클로로퀸, NGX267(토레이파인스 테라뷰틱스사(TorreyPines Therapeutics)) 또는 탈리도마이드.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 스테로이드계 및 비스테로이드계 항염증제 등과 같은 항염증제로부터 선택되는 1종 이상의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 적절한 약물의 예는 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신 등과 같은 아미노글라이코사이드류; 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신 및 에녹사신 등과 같은 플루오로퀴놀론류; 나프티리딘; 설폰아마이드류; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린류; 리팜핀 및 이의 유도체("리팜핀류"); 사이클로세린; 베타-락탐류; 세팔로스포린류; 암포테리신류; 플루코나졸; 플루사이토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드류; 디클로페낙; 플루르비프로펜; 케토롤락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제를 포함한다.

기타 제제(그 중 하나 이상은 화학식 I의 화합물이 또한 조합될 수 있음)의 예는, 도네페질 및 리바스티그민 등과 같은 알츠하이머 질환용의 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트라이헥시페니딜 및 아만타딘 등과 같은 파킨슨병용의 치료제; 베타 인터페론(예컨대, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 글라티라머 아세테이트 및 미톡산트론 등과 같은 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제; 알부테롤 및 멘텔루카스트 등과 같은 천식 치료제; 자이프렉사, 리스퍼달(risperdal), 세로쿠엘 및 할로페리돌 등과 같은 정신분열증을 치료하기 위한 제제; 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손 또는 프레드니손, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드 및 설파살라진 등과 같은 항염증제; 면역조절제, 예컨대, 사이클로스포린, 타클리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린 및 설파살라진 등과 같은 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항경련제, 이온 통로 차단제, 릴루졸 또는 항파킨슨제 등과 같은 신경영양 인자; 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 나이트레이트, 칼슘 통로 차단제 또는 스타틴 등과 같은 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제 등과 같은 간 질환을 치료하기 위한 제제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 또는 성장 인자 등과 같은 혈액 장애를 치료하기 위한 제제; 또는 감마 글로불린 등과 같은 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 치료제와 조합하여 이용될 수 있다: 야누스 키나제 저해제(Janus kinase inhibitor)(예컨대, 룩소티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, CYT387, GLPG0634, 레스타우르티닙, 파크리티닙, TG101348), Pim 키나제 저해제, PI3 키나제 저해제(PI3K-델타 선택적 및 광범위 PI3K 저해제 포함), MEK 저해제, 사이클린 의존적 키나제 저해제, b-RAF 저해제, mTOR 저해제, 포르테아좀 저해제(예컨대, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-저해제(예컨대, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 전이효소 저해제, 덱사메타손, 멜팔란 및 면역조절제, 예컨대, 레놀리도마이드 및 포말리도마이드. 몇몇 실시형태에 있어서, 야누스 키나제 저해제는 JAK1에 대해서 선택적이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 야누스 키나제 저해제는 JAK1 및 JAK2에 대해서 선택적이다.

IV. 제형화, 투여형 및 투여

약제로서 사용될 때, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에서 충분히 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는지의 여부 그리고 치료될 영역에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 눈 및 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯하여 점막을 포함함), 폐(예컨대, 네뷸라이저에 의하는 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기법에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 밀봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들어 활성 화합물을 10중량%까지 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

제형의 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하도록 분쇄에 의해 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해 그리고 기타 제형 유형을 위해 적절한 입자 크기를 얻기 위하여 습식 분쇄와 같은 공지된 분쇄 절차를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노입자) 제제는 당업계에 공지된 공정, 예를 들어, 국제 출원 공개 제WO 2002/000196호에 의해 제조될 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대, 탤크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조산염; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 신속한, 지속적 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 더욱 통상적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 인간 대상체 및 기타 포유류에 대해 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여 목적으로 하는 치료적 효과를 발생하기 위해 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 5㎎ 내지 약 10㎎, 약 10㎎ 내지 약 15㎎, 약 15㎎ 내지 약 20㎎, 약 20㎎ 내지 약 25㎎, 약 25㎎ 내지 약 30㎎, 약 30㎎ 내지 약 35㎎, 약 35㎎ 내지 약 40㎎, 약 40㎎ 내지 약 45㎎, 또는 약 45㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 50㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 약 150㎎ 내지 약 200㎎, 약 200㎎ 내지 약 250㎎, 약 250㎎ 내지 약 300㎎, 약 350㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 450㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 500㎎ 내지 약 1,000㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 500㎎ 내지 약 550㎎, 약 550㎎ 내지 약 600㎎, 약 600㎎ 내지 약 650㎎, 약 650㎎ 내지 약 700㎎, 약 700㎎ 내지 약 750㎎, 약 750㎎ 내지 약 800㎎, 약 800㎎ 내지 약 850㎎, 약 850㎎ 내지 약 900㎎, 약 900㎎ 내지 약 950㎎, 또는 약 950㎎ 내지 약 1,000㎎의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

활성 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 적절한 환경에 따라 통상 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 전제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 전제형 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체적으로 균일하게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서 이 고체 전제형은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 위에서 기재한 유형의 단위 투여형으로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 또는 달리 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투약 성분은 내부 투약 성분 위의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해에 저항하는 작용을 하고 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하게 하거나 또는 방출이 지연되게 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체산의 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.

경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 본 발명의 화합물 및 조성물이 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 포함하는 가향된 에멀전뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무화 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연고는 물 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글라이콜, 백색 바셀린(white vaseline) 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글라이세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예컨대, 글라이세린모노스테아레이트, PEG-글라이세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물에 기반할 수 있다. 겔은 적합하게는 다른 구성성분, 예를 들어, 글라이세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 조합하여 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 제형은 본 발명의 화합물의 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 중량%를 함유한다. 국소 제형은 선택적으로 선정된 적응증, 예컨대, 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 지시사항과 관련된, 예를 들어, 100g의 관 내에 적합하게 패키징될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여 중인 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 다를 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 병태 등과 같은 인자에 따라 담당의사의 판단에 의해서뿐만 아니라 치료 중인 질환 병태에 좌우될 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 위에서 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 사용을 위해 있는 그대로 또는 동결건조되어 패키징될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 앞서 언급한 부형제, 담체 또는 안정제의 사용은 약제학적 염의 형성으로 귀결될 것이라는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어, 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 그리고 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 10% w/v의 비경구 투여용의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충액 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적 용량 범위는 약 1　㎍/㎏ 내지 약 1　g/kg의 체중/일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 약 0.01　㎎/㎏ 내지 약 100　㎎/㎏ 체중/일이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 이러한 변수에 의존할 가능성이 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

본 발명의 조성물은 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역억제제(이들의 예는 위에 열거됨) 등과 같은 1종 이상의 추가의 약제학적 제제를 더 포함할 수 있다.

V. 표지된 화합물 및 검정 방법

다른 양상에 있어서, 본 발명은, 영상화 기법에서뿐만 아니라 인간을 비롯한 조직 샘플에서 BET 단백질을 국소화 및 정량화하기 위한, 그리고 표지 화합물의 저해 결합에 의한 BET 단백질 리간드를 동정하기 위한 시험관내 검정과 생체내 검정 둘 다에서 유용할 수 있는 화학식 I의 표지 화합물(방사성 표지, 형광 표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지 화합물을 함유하는 BET 단백질 검정을 제공한다.

"동위원소로" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생적인) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 ³H(또한 삼중수소에 대해 T로 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 방사성 표지 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 방사성 표지된 화합물의 구체적인 적용분야에 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 BET 단백질 표지 및 경쟁 검정을 위하여, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성 영상화 적용분야를 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성 표지" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼입된 화합물이라는 것이 이해되어야 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자를 혼입한다. 유기 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법을 더 포함할 수 있다. 유기 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 충분히 공지되어 있고, 당업자라면 본 발명의 화합물에 대해서 적용 가능한 방법을 용이하게 인지할 것이다.

본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 선별 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새롭게 합성 또는 동정되는 화합물(즉, 시험 화합물)은, 표지의 추적을 통해, BET 단백질과 접촉할 때 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 BET 단백질에 결합하는 이의 능력이 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)은 BET 단백질에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, BET 단백질에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접 상관관계가 있다. 대조적으로, 몇몇 다른 선별 검정에서, 표준 화합물은 표지되고, 시험 화합물은 미표지된다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도가 모니터링되며, 따라서 시험 화합물의 상대적 결합 친화도가 확인된다.

VI. 키트

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, 암과 같은 BET 단백질-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 원한다면, 예를 들어, 당업자에게 용이하게 명백할 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 지니는 용기, 추가적인 용기 등과 같은 다양한 통상의 약제학적 키트 구성요소 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 투여될 구성성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 구성성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물로서 또는 라벨로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 구체적인 실시예들에 의해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 이하의 실시예들은 예시적 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자라면 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비임계적인 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 BET 단백질의 저해제인 것으로 판명되었다.

실시예

실시예 1

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

단계 1. 5-나이트로-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진

2-브로모아세토페논(3.9g, 19　m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 115835]을 MeCN(100㎖) 중 2-아미노-3-나이트로페놀(2.5g, 16　m㏖)[알드리치사(Aldrich), 카탈로그 번호 297003] 및 K₂CO₃(3.4g, 24　m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응은 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응이 완결되면, EtOAc를 첨가하고, 이 용액을 여과시켜 고형물을 제거하고 나서, 유기 층을 물, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 5-나이트로-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진을 흑색 오일로서 얻었다(4.1g, 100%). C₁₄H₁₁N₂O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치(calc.): m/z　=　255.3; 확인치: 255.1.

단계 2. 3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

5-나이트로-3-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진 오일을 파르 진탕병(Parr shaker bottle)에서 MeOH(50㎖) 중에 넣고, 질소로 탈산소화시키고, 촉매인 탄소상 10% Pd(0.25g)를 첨가하고, 이 반응 용기에 수소를 55 psi로 주입하고 진탕시켰다. 2시간 후, LC/MS에 의해 반응 완결을 확인하였다. 반응물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민을 흑색 오일로서 얻었다(3.5g, 97%). C₁₄H₁₅N₂O(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　227.1; 확인치: 227.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.44 (d, J　=　7.4　Hz, 2H), 7.37 (dd, J　=　7.5　Hz, 2H), 7.31 (t, J　=　7.2　Hz, 1H), 6.35 (dd, J　=　7.9　Hz, 1H), 6.21 (dd, J　=　7.8, 1.0　Hz, 1H), 6.07 (d, J　=　7.9　Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (dd, J　=　4.9, 2.6　Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (dd, J　=　10.4, 7.7　Hz, 1H).

단계 3. 4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

3-페닐-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(0.95g, 4.2　m㏖)을 실온(실온)에서 THF(30㎖) 및 DIPEA(1.5㎖, 8.4　m㏖)에 용해시켰다. N,N-카보닐다이이미다졸(0.82g, 5.0　m㏖)을 10분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 나서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 EtOAc를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 물, 중탄산나트륨 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물 흑색 오일로서 얻었다. 오일을 에틸 에테르와 분쇄시켜 석출물을 얻었다. 고형물을 에틸 에테르와 2회 분쇄시키고 나서, 고형물을 수집하여 공기 건조시켜 4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 갈색 고체로서 얻었다(0.51g, 48%). C₁₅H₁₃N₂O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　253.1; 확인치: 253.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.88 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.88 (t, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.67 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 6.57 (d, J　=　8.2　Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.54 (dd, J　=　11.6, 2.2　Hz, 1H), 4.37 (dd, J　=　11.6, 3.0　Hz, 1H).

단계 4. 7-브로모-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

AcOH(10㎖) 중 4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(400㎎, 2　m㏖) 및 N-브로모숙신이미드(310㎎, 1.7　m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 넣고, 물 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 헥산: EtOAc 구배(0-40%)로 용리시키는 바이오타지 시스템 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-브로모-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 호박유(amber oil)로서 얻었다(0.30g, 60%). C₁₅H₁₂BrN₂O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　331.1, 333.1; 확인치: 331.0, 333.0. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.70 (d, J　=　8.4　Hz, 1H), 5.46 (dd, J　=　2.6　Hz, 1H), 4.66 (dd, J　=　11.6, 2.4　Hz, 1H), 4.47 (dd, J　=　11.6, 3.1　Hz, 1H).

단계 5. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

7-브로모-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(200㎎, 0.6　m㏖) 및 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(160㎎, 0.72　m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 643882]을 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(8㎖) 중 탄산칼륨(200㎎, 1　m㏖)에 용해시켰다. 이 반응물을 질소로 탈산소화하고, 촉매인 DCM과 착물화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(20㎎, 0.03　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈산소화하고, 100℃에서 가열하였다. 2시간 동안 가열 후, LCMS에 의해 반응 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하고, 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC 상에서 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 백색 고체로서 얻었다(0.10g, 50%). C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　348.1; 확인치: 348.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J　=　7.2　Hz, 2H), 6.84 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd, J　=　11.6, 2.2　Hz, 1H), 4.40 (dd, J　=　11.6, 3.1　Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 1A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(거울상이성질체 1)

실시예 1B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(거울상이성질체 2)

거울상이성질체들은, 18 ㎖/분의 유량으로 헥산 중 30% 에탄올로 용리시키고 UV, 220㎚ 검출과 함께 주입당 대략 36㎎ 로딩(loading)되는 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-4 칼럼(5마이크론, 21.2 x 250㎜)을 이용하는 카이럴 칼럼 HPLC에 의해 실시예 1의 단계 5로부터의 라세미 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온으로부터 분리시켜, 14.32분에 피크 1 및 18.89분에 피크 2를 얻었다.

거울상이성질체 1: 피크 1: 실시예 1A(더 활성인 거울상이성질체), C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　348.1; 확인치: 348.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J　=　7.2　Hz, 2H), 6.84 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd, J　=　11.6, 2.2　Hz, 1H), 4.40 (dd, J　=　11.6, 3.1　Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

거울상이성질체 1: 피크 2: 실시예 1B(덜 활성인 거울상이성질체), C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　348.1; 확인치: 348.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d₆) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J　=　7.2　Hz, 2H), 6.84 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd, J　=　11.6, 2.2　Hz, 1H), 4.40 (dd, J　=　11.6, 3.1　Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 2

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

광유 60% 중 수소화나트륨(3.2㎎, 0.13　m㏖)을 빙욕 중에서 냉각된 DMF(3㎖) 중 실시예 1의 단계 5로부터의 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.040g, 0.10　m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 요오드화메틸(8㎕, 0.1　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, LCMS에 의해 완결을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분액시켰다. 유기 층을 농축시키고 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC 상에서 정제시켜 표제의 화합물을 고형 생성물 고체로서 얻었다(0.015g, 37%). C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　362.1; 확인치: 362.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.59 (dd, J　=　9.2　Hz, 1H), 4.41 (dd, J　=　8.4　Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

실시예 3

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-페닐프로판-1-온[알파 에이서사(Alfa Aesar), 카탈로그 번호 A10661]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.015g, 37%). C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　362.1; 확인치: 362.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.89 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.30 (d, J　=　2.8　Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12 (d, J　=　6.4　Hz, 3H).

실시예 4

4-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]벤조나이트릴

표제의 화합물은, 단계 1에서 4-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴[알드리치사, 카탈로그 번호 539392]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.021g, 52%). C₂₁H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.1; 확인치: 373.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.03 (s, 1H), 7.83 (d, J　=　8.3　Hz, 2H), 7.37 (d, J　=　8.3　Hz, 2H), 6.86 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.78 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (dd, J　=　11.7, 2.4　Hz, 1H), 4.43 (dd, J　=　11.7, 3.1　Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

실시예 5

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄온[오크우드사(Oakwood), 카탈로그 번호 005885]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 TFA염을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.010g, 25%). C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 확인치: 349.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆+ TFA) δ 11.09 (s, 1H), 8.94 (bs, 2H), 8.37 (d, J　=　8.1　Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.81 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.65 (dd, J　=　11.7, 3.5　Hz, 1H), 4.53 (dd, J　=　11.7, 3.1　Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

실시예 6

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(3-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온[알드리치사, 카탈로그 번호 115673]을 사용하고 그리고 단계 5에서 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.015g, 37%). C₂₁H₂₀N₃O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　378.1; 확인치: 378.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.97 (s, 1H), 7.21 (t, J　=　7.9　Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.57 (dd, J　=　11.5　Hz, 1H), 4.36 (dd, J　=　11.6, 2.9　Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

실시예 7

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(2-메톡시페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄온[알드리치사, 카탈로그 번호 100854]을 사용하고 그리고 단계 5에서 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.010g, 25%). C₂₁H₂₀N₃O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　378.1; 확인치: 378.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.03 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J　=　7.6　Hz, 1H), 6.91 - 6.74 (m, 3H), 6.38 (d, J　=　7.5　Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.49 (dd, J　=　11.5　Hz, 1H), 4.37 (dd, J　=　11.3, 3.0　Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

실시예 8

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온[알드리치사, 카탈로그 번호 595152]을 사용하고, 그리고 단계 5에서 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐을 촉매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.018g, 45%). C₂₀H₁₆F₂N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　384.1; 확인치: 384.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.05 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

실시예 9

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

표제의 화합물은, 단계 3에서 1,1,1-트라이메톡시에탄[알드리치사, 카탈로그 번호 237876]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 TFA염을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.003g, 7%). C₂₁H₂₀N₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　346.1; 확인치: 346.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.26 (d, J　=　8.4　Hz, 1H), 7.19 (d, J　=　5.8　Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.72 (dd, J　=　11.8, 3.9　Hz, 1H), 4.64 (dd, J　=　11.7, 3.3　Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

실시예 10

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

단계 1. 7-브로모-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

DMF(1㎖) 중 실시예 1의 단계 4로부터의 7-브로모-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.065g, 0.20　m㏖)과 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(0.12g, 0.63　m㏖)의 0℃ 혼합물에 광유 중 NaH(0.048g, 1.2　m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1주에 걸쳐서 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 조질물을 LCMS(5 ㎖/분에서 0.15% NH₄OH를 함유하는 MeCN/H₂O 구배로 용리시키는 C18 칼럼)에 의해 정제시켜 백색 고체(7.7㎎, 수율 9%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD/CDCl₃): d 7.31 (3H, m); 7.18 (3H, m); 6.65 (1H, d); 5.19 (1H, m); 4.61 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.99 (2H, m); 3.6 (4H, m); 2.65 (2H, m); 2.51 (4H, m).C₂₆H₂₉N₄O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　; 확인치: 444.1, 446.1.

단계 2. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1 4]벤즈옥사진-2(1H)-온

1,4-다이옥산(0.2㎖) 및 물(0.08㎖) 중 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(7.0㎎, 0.015　m㏖), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(4.6㎎, 0.021　m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(0.0017g, 0.0022　m㏖) 및 인산칼륨(0.013g, 0.061　m㏖)의 탈산소화 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 추가의 시약(3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(4.6㎎), 인산칼륨(12㎎) 및 촉매(2.7㎎))을 첨가하였다. 이 용액 혼합물을 탈산소화시키고 나서 2.3시간 동안 환류시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 나서 농축시켜 담등색 유리/오일을 얻었다(22㎎). 이 조질의 생성물을 LCMS(5 ㎖/분에서 0.15% NH₄OH를 함유하는 MeCN/H₂O 구배로 용리시키는 C18 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다(7.6㎎, 수율 95%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): d 7.35 (3H, m); 7.18 (2H, m); 7.0 (1H, m); 6.95 (1H, m); 5.55 (1H, m); 4.61 (1H, m); 4.42 (1H, m); 3.99 (2H, m); 3.5 (4H, m); 2.63 (2H, m); 2.42 (4H, m); 2.23 (3H, s); 2.08 (3H, s).C₂₁H₂₃BrN₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　460.2; 확인치: 460.2.

실시예 11

7-(3,5-다이메틸- 1H -피라졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 5에서 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸[알드리치사, 카탈로그 번호 636010]을 첨가하여 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.018g, 45%). C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.1; 확인치: 347.2.

실시예 12

7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

표제의 화합물은, 단계 5에서 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸[알드리치사, 카탈로그 번호 706078]을 첨가하여 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.018g, 45%). C₁₉H₁₇N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　333.1; 확인치: 333.2.

실시예 13

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄온 HBr[메이브리지(Maybridge) CC04005DA]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.015g, 30%). C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 확인치: 349.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d, J　=　4.8　Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd, J　=　7.5, 4.9　Hz, 1H), 7.12 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 6.83 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd, J　=　11.4, 3.1　Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

실시예 14

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온(거울상이성질체 1)

실시예 15

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온(거울상이성질체 2)

거울상이성질체들은, 18 ㎖/분의 유량으로 헥산 중 60% 에탄올로 용리시키고 UV(220㎚) 검출로 주입당 대략 36㎎ 로딩되는 페노메넥스 룩스 셀룰로스-C4 칼럼(5마이크론, 21.2 x 250㎜)을 이용하는 카이럴 칼럼 HPLC에 의해 실시예 13으로부터의 라세미 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온으로부터 제조하여, 7.51분에 피크 1 그리고 12.92분에 피크 2를 얻었다.

거울상이성질체 2. 피크 1: 실시예 15. C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 확인치: 349.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d, J　=　4.8　Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd, J　=　7.5, 4.9　Hz, 1H), 7.12 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 6.83 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd, J　=　11.4, 3.1　Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 이 거울상이성질체는 X-선 결정학 데이터에 의거해서 S 입체 형태를 가지는 것으로 여겨진다.

거울상이성질체 1. 피크 2: 실시예 14. C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.1; 확인치: 349.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (d, J　=　4.8　Hz, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.32 (dd, J　=　7.5, 4.9　Hz, 1H), 7.12 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 6.83 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.76 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.44 (dd, J　=　11.4, 3.1　Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

실시예 16

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(1-옥시도피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

메틸트라이옥소레늄(VII)(2㎎, 0.008　m㏖)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중 실시예 15로부터의 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(20㎎, 0.06　m㏖)의 용액에 첨가하고 나서 물(0.04㎖) 중 3.0M 과산화수소를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 20분 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.007g, 30%). C₁₉H₁₇N₄O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　365.1; 확인치: 365.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.37 (d, J　=　5.8　Hz, 1H), 7.39 (td, J　=　7.2, 6.5, 2.0　Hz, 1H), 7.25 (td, J　=　7.7, 0.9　Hz, 1H), 6.84 (d, J　=　8.1　Hz, 1H), 6.77 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.63 (dd, J　=　7.9, 2.0　Hz, 1H), 5.84 (d, J　=　2.2　Hz, 1H), 4.78 (dd, J　=　11.6, 1.3　Hz, 1H), 4.36 (dd, J　=　11.6, 3.4　Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

실시예 17

4-사이클로헥실-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

단계 1. 2-브로모-1-사이클로헥실에탄온

사이클로헥실 메틸 케톤(0.30㎖, 2.4　m㏖)[알파 에이서 카탈로그 번호 L05501]을 빙욕 중에서 냉각된 메탄올(3.0㎖, 74　m㏖)에 용해시키고, 브로민(0.38g, 2.4　m㏖)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서 물(3.0㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc:헥산(3:1)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 포화 탄산칼륨, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 2-브로모-1-사이클로헥실에탄온을 맑은 오일로서 얻었다(0.49g, 100%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.96 (s, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 1.08 (m, 10H).

단계 2.

표제의 화합물은, 위에서 단계 1로부터 2-브로모-1-사이클로헥실에탄온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.010g, 30%). C₂₀H₂₄N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　354.1; 확인치: 354.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.86 (s, 1H), 6.78 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.68 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 4.65 (d, J　=　11.1　Hz, 1H), 4.04 (d, J　=　6.4　Hz, 1H), 3.97 (dd, J　=　11.8, 2.9　Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.51 (m, 6H), 1.13 (d, J　=　18.1　Hz, 5H).

실시예 18A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온(부분입체이성질체 1)

실시예 18B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온(부분입체이성질체 2)

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-1-(퓨란-2-일)에탄온을 사용하고, 퓨란을 단계 2에서 테트라하이드로퓨란으로 환원시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 pH2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 2가지 분리된 부분입체이성질체로서 얻었다.

부분입체이성질체 1. 피크 1. 실시예 18A. 고형 잔류물. C₁₈H₂₀N₃O₄ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　342.1; 확인치: 342.1.

부분입체이성질체 2. 피크 2. 실시예 18B. 고형 잔류물. C₁₈H₂₀N₃O₄ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　342.1; 확인치: 342.1.

실시예 19

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

단계 1. 2-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리딘

MeCN(5㎖) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘(200㎎, 1　m㏖), 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석(500㎎, 1　m㏖), 요오드화구리(I)(20㎎, 0.1　m㏖) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(50㎎, 0.07　m㏖)의 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 5% NH₄OH, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. 생성물을 헥산;EtOAc 구배(0-30%)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리딘을 맑은 오일로서 얻었다(0.2g, 90%). C₉H₁₁FNO (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　168.1; 확인치: 168.2.

단계 2. 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄온

N-브로모숙신이미드(200㎎, 1　m㏖)를 THF(6㎖) 및 물(2㎖) 중 2-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리딘(200㎎, 1　m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고 나서, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄온을 맑은 오일로서 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 사용되었다.

단계 3. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 위에서부터 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 고체 잔류물로서 얻었다. C₁₉H₁₆FN₄O₃ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.1; 확인치: 367.1.

실시예 20

에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트

단계 1. 에틸 2-브로모-3-옥소-3-피리딘-2-일프로파노에이트 하이드로브로마이드

클로로포름(2㎖) 중 브로민(0.83g, 5.2　m㏖)을 에틸 3-옥소-3-피리딘-2-일프로파노에이트(1.0g, 5.2　m㏖) 및 클로로포름(25.0㎖)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1 에틸 2-브로모-3-옥소-3-피리딘-2-일프로파노에이트 하이드로브로마이드염을 호박유로서 얻었다(1.8g, 100%). C₁₀H₁₁BrNO₃ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　272.0, 274.0; 확인치: 272.0, 274.0.

단계 2. 에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트

표제의 화합물은, 단계 1에서, 위에서부터 2-브로모-3-옥소-3-피리딘-2-일프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 두 부분입체이성질체의 혼합물을 고체 잔류물로서 얻었다. C₂₂H₂₁N₄O₅ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　421.1; 확인치: 421.1.

실시예 21

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(1,3-티아졸-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2( 1H )-온

단계 1. 2-브로모-1-(1,3-티아졸-2-일)에탄온

브로민(70㎕, 1　m㏖)을 AcOH(5㎖) 중 1-(1,3-티아졸-2-일)에탄온(200㎎, 2　m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-(1,3-티아졸-2-일)에탄온을 조질물로서 이용되는 오일로서 얻었다(100%).

단계 2. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-(1,3-티아졸-2-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

표제의 화합물은, 단계 1로부터 위에서부터 2-브로모-1-(1,3-티아졸-2-일)에탄온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 고체 잔류물로서 얻었다. C₁₇H₁₅N₄O₃S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　355.1; 확인치: 355.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.78 (d, J　=　3.2　Hz, 1H), 7.69 (d, J　=　3.2　Hz, 1H), 6.85 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.77 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.83 (d, J　=　10.4　Hz, 1H), 4.44 (dd, J　=　11.6, 2.9　Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 22

2-{2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}- N -에틸아세트아마이드

단계 1. 메틸 (2-아세틸페녹시)아세테이트

1-(2-하이드록시페닐)에탄온(1.0g, 7.3　m㏖) 및 메틸 브로모아세테이트(0.70㎖, 7.3　m㏖)를 탄산칼륨(2.0g, 15　m㏖)과 함께 아세톤(20.0㎖) 중에 배합하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고 나서, 여과시켜 고체를 제거하였다. 유기 층을 농축시켜 부제의 화합물 맑은 오일로서 얻었다(1.5g, 100%). C₁₁H₁₃O₄ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　209.1; 확인치: 209.1.

단계 2. 메틸 [2-(브로모아세틸)페녹시]아세테이트

클로로포름(5㎖) 중 브로민(1.2g, 7.2　m㏖)을 실온에서 클로로포름(45㎖) 중 메틸 (2-아세틸페녹시)아세테이트(1.5g, 7.2　m㏖)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 물, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 부제의 화합물을 고형화된 오일로서 얻었다(2.1g, 100%). C₁₁H₁₂BrO₄ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　287.0, 289.0; 확인치: 287.0, 289.0.

단계 3. {2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}아세트산

중간생성물 화합물은, 단계 1에서 위에서부터 메틸 [2-(브로모아세틸)페녹시]아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하고, 에스테르는 단계 5에서 비누화하여 부제의 화합물을 고체 잔류물로서 얻는 것이 판명되었다. C₂₂H₂₀N₃O₆ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　422.1; 확인치: 422.1.

단계 4. 2-{2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}-N-에틸아세트아마이드

DIPEA(0.025㎖, 0.14　m㏖) 및 HATU(0.027g, 0.071　m㏖)와 DMF(2.0㎖) 중 {2-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]페녹시}아세트산(0.03g, 0.07　m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 에틸아민(0.0064g, 0.14　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 워크업 없이 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 무정형 고체로서 얻었다. C₂₄H₂₅N₄O₅ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　449.1; 확인치: 449.2.

실시예 23

에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트

단계 1. 에틸 2-브로모-3-옥소-3-페닐프로파노에이트

에틸 벤조일아세테이트(0.27㎖, 1.6　m㏖)[플루카(Fluka) 카탈로그 번호 12990]를 다이메틸 설폭사이드(5.0㎖) 중에 실온에서 용해시키고, N-브로모숙신이미드(0.30g, 1.7　m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 EtOAc를 첨가하고, 물, 물 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 2-브로모-3-옥소-3-페닐프로파노에이트(0.40g, 95%)를 오일로서 얻었다 %). C₁₁H₁₂BrO₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　271.0, 273.0; 확인치: 271.0, 273.0.

단계 2. 에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트

표제의 화합물은, 위에서 단계 1에서 에틸 2-브로모-3-옥소-3-페닐프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 부분입체이성질체들의 혼합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.012g, 25%). C₂₃H₂₂N₃O₅(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　320.1; 확인치: 320.2. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.01 (d, J　=　5.1　Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.94 - 6.65 (m, 2H), 5.70 (s, 0.4H), 5.54 (t, J　=　2.4　Hz, 1H), 5.36 (d, J　=　3.3　Hz, 0.6H), 3.99 (dq, J　=　14.2, 7.1　Hz, 2H), 2.29 (s, 1.8H), 2.19 (s, 1.2H), 2.14 (s, 1.8H), 2.02 (s, 1.2H), 0.99 (dt, J　=　9.8, 7.1　Hz, 3H).

실시예 24A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -에틸-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드(부분입체이성질체 1).

실시예 24B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -에틸-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드(부분입체이성질체 2).

단계 1. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실산

실시예 23으로부터의 에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트(0.150g, 0.358　m㏖)를 MeOH (3.0㎖)에 용해시키고, 물(1.0㎖)에 용해된 수산화리튬 1수화물(0.030g, 0.72　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 염화암모늄, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제의 화합물의 부분입체이성질체들의 혼합물을 고체 잔류물로서 얻었다(0.145g, 100%). C₂₁H₁₈N₃O₅ (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　392.1; 확인치: 392.1.

단계 2. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-에틸-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복스아마이드

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실산(0.04g, 0.1　m㏖)을 실온에서 DIPEA(0.036㎖, 0.20　m㏖)와 함께 DMF(2.0㎖) 중에 용해시켰다. HATU(0.054g, 0.14　m㏖)를 첨가하고 나서, THF 중 2.0M 에틸아민(0.20㎖, 0.41　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 1N HCl, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 고체를 얻었다. 생성물을 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 두 분리된 부분입체이성질체로서 얻었다.

부분입체이성질체 1. 피크 1. 실시예 24A. 고체 잔류물(0.010g, 25%). C₂₃H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　419.1; 확인치: 419.1.

부분입체이성질체 2. 피크 2. 실시예 24B. 고체 잔류물(0.008g, 20%). C₂₃H₂₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　419.1; 확인치: 419.1.

실시예 25

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -아이소프로필-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-아민

단계 1. 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진

바이알 중 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(40.0㎎, 0.115　m㏖)에, 염화포스포릴(1.5㎖, 16　m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 95℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 나서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 목적으로 하는 화합물(42㎎, 100%)을 얻었다. C₂₀H₁₇ClN₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　366.1; 확인치: 366.1.

단계 2. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-아이소프로필-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민

N-메틸피롤리딘온(0.40㎖) 중 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(9.1㎎, 0.025　m㏖)에 트라이에틸아민(10㎕, 0.075　m㏖) 및 2-프로판아민(21.2㎕, 0.25　m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 분취용 LCMS(pH 10)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물(2.8㎎, 29%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.29 (3H, m); 6.92 (3H, m); 6.78 (1H, m); 6.55 (1H, m); 5.80 (1H, s); 4.68 (1H, m); 4.45 (1H, m); 4.00 (1H, m); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s); 1.20 (3H, m); 1.09 (3H, m). C₂₃H₂₅N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　389.2; 확인치: 389.2.

실시예 26

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민

표제의 화합물은, 단계 2에서 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.1㎎, 13%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): d 7.29 (3H, m); 6.93 (3H, m); 6.83 (1H, m); 6.79 (1H, m); 5.70 (1H, s); 4.61 (1H, m); 4.43 (1H, m); 2.87 (3H, m); 2.11 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.49 (1H, m). C₂₁H₂₁N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　361.2; 확인치: 361.2.

실시예 27

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -에틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민

표제의 화합물은, 단계 2에서 에틸 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.0㎎, 42%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): d 7.29 (3H, m); 6.93 (3H, m); 6.87 (1H, m); 6.78 (1H, m); 5.78 (1H, s); 4.63 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.32 (2H, m); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s); 1.12 (3H, m). C₂₂H₂₃N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.2; 확인치: 375.2.

실시예 28

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N,N -다이메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민

표제의 화합물은, 단계 2에서 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.7㎎, 72%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.29 (3H, m); 7.00 (1H, m); 6.85 (3H, m); 6.11 (1H, s); 4.52 (2H, m); 2.99 (6H, s); 2.20 (3H, s); 2.02 (3H, s). C₂₂H₂₃N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.2; 확인치: 375.2

실시예 29

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}에탄올

표제의 화합물은, 단계 2에서 에탄올아민[알드리치 번호 411000]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.5㎎, 40%)을 얻었다. C₂₂H₂₃N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.2; 확인치: 391.2.

실시예 30

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}프로판-1-올(부분입체이성질체 1)

실시예 31

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}프로판-1-올(부분입체이성질체 2)

표제의 화합물은, 단계 2에서 DL-알라닌올[알드리치 번호 192171]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 두 라세미 부분입체이성질체를 얻었다.

부분입체이성질체 1. 피크 I. 실시예 30 (3.9㎎, 27%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): d 7.30 (4H, m); 6.92 (3H, m); 6.79 (1H, m); 6.53 (1H, m); 5.82 (1H, s); 4.76 (1H, m); 4.68 (1H, m); 4.43 (1H, m); 3.92 (1H, m); 3.45 (1H, m); 3.20 (1H, m); 2.20 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.19 (3H, m). C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.2; 확인치: 405.2.

부분입체이성질체 2. 피크 2. 실시예 31. C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.2; 확인치: 405.2.

실시예 32

1-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}프로판-2-올

표제의 화합물은, 단계 2에서 1-아미노-2-프로판올 [알드리치 번호 110248]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.3㎎, 37%)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.2; 확인치: 405.2.

실시예 33

2-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아미노}-2-메틸프로판-1-올

표제의 화합물은, 단계 2에서 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 [알드리치 번호 A65182]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.5㎎, 10%)을 얻었다. C₂₄H₂₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　419.2; 확인치: 419.2.

실시예 34

2-[[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일](메틸)아미노]에탄올

표제의 화합물은, 단계 2에서 2-(메틸아미노)에탄올[알드리치 번호 471445]을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 수산화암모늄에 의해 pH 10으로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.6㎎, 18%)을 얻었다. C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.2; 확인치: 405.2.

실시예 35

7-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

7-브로모-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(100㎎, 0.3m㏖)을 1,4-다이옥산(2.4㎖) 중에 용해시켰다. 물(0.60㎖) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(94㎎, 0.45　m㏖) 및 인산칼륨(100㎎, 0.6　m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 질소로 탈산소화시켰다. 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(7㎎, 0.009　m㏖)을 첨가하고, 질소로 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분액시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 상에서의 정제에 의해 표제의 화합물(61㎎)을 얻었다. C₁₉H₁₇N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　333.1; 확인치: 333.2. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): d 7.40 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.13 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.22 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H).

실시예 36

9-브로모-7-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

THF(0.7㎖) 중 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(32㎎, 0.096　m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(19㎎, 0.10　m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산을 이용하는 실리카겔 상에서의 정제에 의해 표제의 화합물 24㎎을 얻었다. C₁₉H₁₆BrN₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　411.0, 413.0; 확인치: 411.1, 413.1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): d 7.40 (s, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.13 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.30 (s, 1H); 5.50 (s, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H).

실시예 37

9-메틸-7-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

9-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(17㎎, 0.04　m㏖), THF(0.10㎖) 중 2.0M 염화메틸아연의 용액 및 THF(0.5㎖) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2㎎, 0.002　m㏖)의 반응 혼합물을 질소 하에 마이크로파 중에서 130℃에서 5분 동안 가열하였다. 표제의 화합물을 pH10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켰다. C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.1; 확인치: 347.2.

실시예 38

7-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

단계 1. 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.3g, 6.3　m㏖), N-클로로숙신이미드(0.93g, 7.0　m㏖) 및 THF(6.6㎖)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조 후 감압 하에 농축시켰다. 부제의 화합물을 헥산 중 40% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물(1.456g, 95%)을 얻었다.

단계 2. 7-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

표제의 화합물은, 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 pH 2로 완충된 물:MeCN 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₁₉H₁₆ClN₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.1; 확인치: 367.1.

실시예 39

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

질소 하에 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(15㎎, 0.041　m㏖), THF(0.5㎖) 중 0.5M 브로모(프로필)아연 및 THF(0.4㎖) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2㎎, 0.002　m㏖)의 반응 혼합물을 150℃에서 5분 동안 마이크로파 중에서 가열하였다. pH 10 완충액을 이용한 분취용 LCMS에 의한 생성물의 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₀H₁₇N₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　332.1; 확인치: 332.2.

실시예 40

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-2-피페라진-1-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진

4-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-카복실레이트(실시예 60)를 4N HCl 중에서 15분 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. pH 10에서의 분취용 LCMS에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 화합물을 얻었으며, 이것은 다이하이드로클로라이드염으로서 단리되었다. C₂₄H₂₆N₅O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　416.2; 확인치: 416.2.

실시예 41

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2,4-다이페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진

1,4-다이옥산(0.2㎖) 및 물(0.1㎖) 중 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(14㎎, 0.039　m㏖), 페닐보론산(5.6㎎, 0.046　m㏖), DCM과 착물화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(2㎎, 0.002　m㏖) 및 탄산칼륨(16㎎, 0.12　m㏖)의 혼합물. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS 상에서 정제시켜 목적으로 하는 화합물을 얻었다.

C₂₆H₂₂N₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　408.2; 확인치: 408.2.

실시예 42

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-9-카보나이트릴

9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(6.9㎎, 0.016　m㏖), 사이안화아연(19㎎, 0.16　m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.8㎎, 0.0024　m㏖)을 DMF(1.6㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 탈산소화시켰다. 교반된 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 중에서 5분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 MeOH로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용해서 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₂₁H₁₇N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.1; 확인치: 373.2.

실시예 43

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,9-다이페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

1,4-다이옥산(0.1㎖) 및 물(0.07㎖) 중 9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(9.0㎎, 0.021　m㏖), 페닐보론산(3.1㎎, 0.025　m㏖), DCM과 착물화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(0.9㎎, 0.001　m㏖) 및 탄산칼륨(8.8㎎, 0.063　m㏖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 나서 pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₂₆H₂₂N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　424.2; 확인치: 424.0.

실시예 44

7-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

단계 1. 1,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

1,4-다이메틸-1H-피라졸(50㎎, 0.5　m㏖)을 THF(2㎖) 중에서 교반시키고, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 1.6M n-뷰틸리튬의 용액(390㎖)을 주사기에 의해 적가 방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(110㎖, 0.52　m㏖)을 주사기에 의해 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 그리고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 EtOAc를 이용해서 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 부제의 화합물을 얻었다. C₁₁H₂₀BN₂O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　223.2; 확인치: 223.0.

단계 2. 7-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

7-브로모-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(28㎎, 0.084　m㏖)을 1,4-다이옥산(0.67㎖)에 용해시켰다. 물(0.17㎖) 중 1,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(28㎎, 0.13　m㏖) 및 인산칼륨(40㎎, 0.2　m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈산소화시켰다. 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(2㎎, 0.002　m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소로 재차 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 이어서 90℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 분취용 LCMS(pH 10)를 이용해서 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₁₉H₁₇N₅O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　348.1; 확인치: 348.0.

실시예 45

9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

표제의 화합물은, 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 36과 유사한 방법에 의해 제조하였다. C₂₀H₁₇BrN₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　426.0; 확인치: 426.0.

실시예 46

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-메틸-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

표제의 화합물은, 9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 37과 유사한 방법에 의해 제조하였다. C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　362.1; 확인치: 362.2.

실시예 47A 내지 52

실시예 47A 내지 52의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 이하의 표 1에 요약되어 있다. 실시예 47A 및 47B와 실시예 48A 및 48B는 위에 기재된 분리와 유사한 방법으로 크로마토그래피 방식으로 분리된 부분입체이성질체들의 쌍들이다.

실시예 53 내지 60

실시예 53 내지 61의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 이하의 표 2에 요약되어 있다.

실시예 61A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5,5-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 1)

실시예 61B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5,5-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 2)

단계 1. 2-브로모-2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온

아세트산(1㎖)에 용해된 브로민(2.1g, 13.4 m㏖)을 실온에서 아세트산(20㎖)　중 2-메틸-(1-피리딘-2-일)프로판-1-온(2.0g, 13 m㏖)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 105℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중 농축시켜 흑색의 반고체를 얻었다.　 조질의 생성물을 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 간에 분배시켰다.　 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온을 매우 흑색 오일로서 얻었다(3.0g, 98%). C₉H₁₁BrNO (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 227.9, 229.9; 확인치: 228.1, 230.1.

단계 2. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5,5-다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

표제의 화합물은, 단계 1에서 2-브로모-2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성물은 pH 10에서 완충된 물:아세토나이트릴 구배를 용리시키는 C-18 칼럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. 이성질체들은 이하의 조건을 이용해서 분취용 카이럴 크로마토그래피에 의해 분리시켰다: 칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-2　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 45% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 로딩: 900㎕ 중 13.0㎎, 시행 시간:　18분, 피크 시간:　9.0 및　12.0분.

부분입체이성질체 1, 고체 잔류물로서의 피크 1. C₂₁H₂₁N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.1; 확인치: 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.41 (dt, J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).

부분입체이성질체, 고체 잔류물로서의 피크 2. C₂₁H₂₁N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.1; 확인치: 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.41 (dt, J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).

실시예 62A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 1)

실시예 62B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 2)

실시예 62C

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 3)

실시예 62D

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 4)

리튬 테트라하이드로보레이트(1.6㎎, 0.071 m㏖)를 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 실시예 20으로부터의 에틸 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-5-카복실레이트(20㎎, 0.05 m㏖)에 첨가하였다.　이 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 물과 아세트산에틸 간에 분배시켰다.　 유기 층을 농축시키고, 조질의 생성물을 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 생성물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. 이성질체들은 이하의 조건을 이용해서 분취용 카이럴 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다: 칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-2　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 45% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 로딩: 900㎕ 중 13.5㎎, 시행 시간:　18분, 피크 시간:　9.0, 12.1, 24.2 및　15.0분.

부분입체이성질체 1, 고체 잔류물로서의 피크 1. C₂₀H₁₉N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 379.1; 확인치: 379.1.

부분입체이성질체 2, 고체 잔류물로서의 피크 2. C₂₀H₁₉N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 379.1; 확인치: 379.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

부분입체이성질체 3, 고체 잔류물로서의 피크 3. C₂₀H₁₉N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 379.1; 확인치: 379.1.

부분입체이성질체 4, 고체 잔류물로서의 피크 4. C₂₀H₁₉N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 379.1; 확인치: 379.1.

실시예 63A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(부분입체이성질체 1)

실시예 63B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(부분입체이성질체 2)

단계 1. 4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

실시예 13으로부터의 삼환 중간생성물인 4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.25g, 0.98 m㏖)을, 파르 병(Parr bottle)에서 메탄올(50.0㎖)　및 물 중 12.0M 염화수소(1.0㎖, 12 m㏖)에 부분적으로 용해시켰다. 이 반응물을 질소로 탈기시키고 나서 팔라듐(탄소상 10%)을 첨가하고, 이 반응물을 55 PSI 수소에 주입하고 6일 동안 진탕시켰다.　 반응물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 진공 중 농축시켜 4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 흑색 오일로서 얻었다(0.21g, 82%). C₁₄H₁₈N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 260.1; 확인치: 260.1.

단계 2. 7-브로모-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

단계 1의 4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.20g, 0.77 m㏖)을 아세트산(10.0㎖, 176 m㏖)에 실온에서 용해시키고, N-브로모숙신이미드(0.14g, 0.77 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하고 진공 중 농축시켜 잔류물을 얻었다.　잔류물을 아세트산에틸 중에 용해시키고, 수성 탄산칼륨으로 세척하고 나서, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 7-브로모-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 흑색 오일로서 얻었다(0.22g, 85%). C₁₄H₁₇BrN₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 338.0, 340.0; 확인치: 338.0, 340.0.

단계 3. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 2의 7-브로모-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.025g, 0.074 m㏖)을 물(0.38㎖)　중 탄산칼륨(0.02g, 0.15 m㏖)과 함께 1,4-다이옥산(3.0㎖)　중 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.016g, 0.11 m㏖)와 배합하고 질소로 탈기시켰다.　 촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.006g, 0.007 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 밀봉관 속에서 100℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반 후, 이 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다.　 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 흑색 오일로서 얻었다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 두 분획으로서 얻었다.

부분입체이성질체 1, 고체 잔류물로서의 피크 1(0.008g, 30%). C₁₉H₂₃N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 355.1; 확인치: 355.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 1H).

부분입체이성질체 2, 고체 잔류물로서의 피크 2(0.007g, 27%). C₁₉H₂₃N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 355.1; 확인치: 355.1.

실시예 69A

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(부분입체이성질체 1)

실시예 69B

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(부분입체이성질체 2)

단계 1. 2-(2-아미노-3-나이트로페녹시)-1-피리딘-3-일에탄온

2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄온 하이드로브로마이드(600㎎, 2 m㏖)(HBr염)를 아세톤(30㎖, 400 m㏖) 중 2-아미노-3-나이트로페놀(300㎎, 2 m㏖)과 탄산칼륨(400㎎, 3 m㏖)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 2-(2-아미노-3-나이트로페녹시)-1-피리딘-3-일에탄온(0.35g, 60%)을 얻었다. C₁₃H₁₂N₃O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 274.1; 확인치: 274.1.

단계 2. 2-나이트로-6-[(2-피리딘-2-일프로프-2-엔-1-일)옥시]아닐린

칼륨 3급-뷰톡사이드(1.10g, 9.9 m㏖)를 질소 하에 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 메틸 트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.0g, 8 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다.　이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 2-(2-아미노-3-나이트로페녹시)-1-피리딘-2-일에탄온(2g, 8 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고 나서, 물과 에틸 에테르 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.　 생성물을 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 2-나이트로-6-[(2-피리딘-2-일프로프-2-엔-1-일)옥시]아닐린을 옅은 갈색 고체로서 얻었다(0.5g, 20%). C₁₄H₁₄N₃O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 272.1; 확인치: 272.1.

단계 3. 2-{1-[(2-아지도-3-나이트로페녹시)메틸]비닐}피리딘

물(4㎖, 60 m㏖) 중 아질산나트륨(100㎎, 2 m㏖)을　물 중 4.0M 염화수소(4㎖, 10 m㏖) 중 2-나이트로-6-[(2-피리딘-2-일프로프-2-엔-1-일)옥시]아닐린(350㎎, 1.3 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 5분 동안 교반하고 나서 고체 중탄산나트륨으로 pH 6 내지 7로 중화시켰다.　물(2㎖)　중 아지드화나트륨(80㎎, 1 m㏖)을 이 혼합물에 적가 방식으로 첨가하고 나서 30분 동안 교반하자, 이때 이 반응 혼합물은 걸쭉한 슬러리로 되었다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 건조시켜 2-{1-[(2-아지도-3-나이트로페녹시)메틸]비닐}피리딘을 암황색 고체로서 얻었다(0.25g. 83%). C₁₄H₁₂N₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 298.1; 확인치: 298.1

단계 4. 7-나이트로-1a-피리딘-2-일-1a,2-다이하이드로-1H-아지레노[2,1-c][1,4]벤즈옥사진

벤젠(15㎖) 중 2-{1-[(2-아지도-3-나이트로페녹시)메틸]비닐}피리딘(250㎎, 0.84 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서의 FCC에 의해 정제시켜 7-나이트로-1a-피리딘-2-일-1a,2-다이하이드로-1H-아지레노[2,1-c][1,4]벤즈옥사진을 고체로서 얻었다(0.225g, 90%). C₁₄H₁₂N₃O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 270.1; 확인치: 270.1.

단계 5. 3-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

메탄올(6㎖)　및 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중 7-나이트로-1a-피리딘-2-일-1a,2-다이하이드로-1H-아지레노[2,1-c][1,4]벤즈옥사진(100㎎, 0.4 m㏖)의 혼합물을 파르 병 속에서 질소로 탈기시키고 나서 팔라듐(탄소상 10%)(30㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다.　 이 반응물에 수소를 40 psi까지 주입하고 6시간 동안 진탕시켰다. 이 반응물을 여과 후 농축시켜 조질의 3-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(0.030g. 30%)을 얻었다. C₁₄H₁₆N₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 242.1; 확인치: 242.1.

단계 6. 4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

트라이포스겐(40㎎, 0.1 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(10㎖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(100㎕) 중 3-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(90㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고 나서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 반고체로서 얻었다(0.10g. 90%). C₁₅H₁₄N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 268.1; 확인치: 268.0.

단계 7. 7-브로모-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

N-브로모숙신이미드(60㎎, 0.3 m㏖)를 4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(90㎎, 0.3 m㏖), 아세트산(6㎖)　및 아세토나이트릴(6㎖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 반응 중지시키고 나서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다.　 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 생성물을 20% 에탄올을 함유하는 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 7-브로모-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 회백색 고체로서 얻었다(0.090g, 80%). C₁₅H₁₃BrN₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 346.1, 348.1; 확인치: 345.9,347.9.

단계 8. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

7-브로모-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(80㎎, 0.2 m㏖)을　물(5㎖) 중 칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(0.070g, 0.35 m㏖) 및 탄산칼륨(60㎎, 0.5 m㏖)과 1,4-다이옥산(10㎖) 중에서 배합하고　질소로 탈기시켰다.　　촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(30㎎, 0.04 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 아세트산에틸 간에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 20% 에탄올을 함유하는 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 맑은 오일로서 얻었다. 거울상이성질체들은 이하의 조건을 이용해서 카이럴 칼럼 상에서 분리시켰다: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-4　5㎛, 21x2x250㎜; 이동상: 헥산 중 45% EtOH; 구배: 18 ㎖/분 등용매; 시행 시간:　11분; 로딩: 900㎕ 중 4㎎; 피크 시간:　7.1 및　8.8분.

부분입체이성질체 1, 피크 1, 백색 무정형 고체로서 (0.010g. 10%). C₂₀H₁₉N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 363.1; 확인치: 363.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).

부분입체이성질체 2, 피크 2, 백색 무정형 고체로서 (0.010g. 10%). C₂₀H₁₉N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 363.1; 확인치: 363.1.

실시예 70

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 1. 5-나이트로-3-피리딘-2-일-2H-1,4-벤즈옥사진

5-나이트로-3-피리딘-2-일-2H-1,4-벤즈옥사진과 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-올(중간생성물, 실시예 13)(200㎎, 0.7 m㏖)의 혼합물을 아세토나이트릴(0.2㎖)　및　아세트산(0.8㎖)에 실온에서 용해시키고, 10분 동안 교반하였다.　이 반응물을 아세토나이트릴(15㎖)로 희석시키고 나서 실온에서 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하여 5-나이트로-3-피리딘-2-일-2H-1,4-벤즈옥사진을 옅은 녹색 고체로서 얻었다(0.20g. 100%). C₁₃H₁₀N₃O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 256.1; 확인치: 255.9.

단계 2. 3-에틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진

벤젠-사이클로헥산 중 0.5M 에틸 리튬(1.8㎖, 0.88 m㏖)을 -78℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(4㎖) 중 5-나이트로-3-피리딘-2-일-2H-1,4-벤즈옥사진(0.025g, 0.88 m㏖)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 메탄올로 반응 중지시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 간에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.　 생성물을 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 3-에틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 고체로서 얻었다(0.021g. 84%). C₁₅H₁₆N₃O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 286.1; 확인치: 286.0.

단계 3. 3-에틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

3-에틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(10㎎, 0.3 m㏖)을 파르 병 내에서 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 질소로 탈기시킨 후, 팔라듐(탄소상 10%)(10㎎)을 첨가하였다. 이 반응 용기에 수소를 50 PSI로 주입하고, 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과 후 농축시켜 조질의 3-에틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(0.005g, 40%)을 얻었다. C₁₅H₁₈N₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 256.1; 확인치: 256.0.

단계 4. 4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

트라이포스겐(40㎎, 0.1 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(5㎖)　및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.1㎖) 중 3-에틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(80㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다.　이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 물과 아세트산에틸 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.060g. 60%)을 얻었다. C₁₆H₁₆N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 282.1; 확인치: 282.0.

단계 5. 7-브로모-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

N-브로모숙신이미드(70㎎, 0.4 m㏖)를 0℃로 냉각시킨　아세토나이트릴(5㎖)　및 아세트산(10㎖) 중 4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(80㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 7-브로모-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.07g. 80%)을 얻었다. C₁₆H₁₅BrN₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 360.1, 362.1; 확인치: 359.8, 361.8.

단계 6. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

7-브로모-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(50㎎, 0.1 m㏖)을 물(3㎖) 중 탄산칼륨(40㎎, 0.3 m㏖) 및 칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(42㎎, 0.21 m㏖)와 1,4-다이옥산(6㎖) 중에서 배합하고 질소로 탈기시켰다.　촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(20㎎, 0.02 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼을 이용하는 분취용 HPLC 상에서 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-에틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 백색 고체로서 얻었다(0.005g, 10%). C₂₁H₂₁N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.1; 확인치: 377.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 71

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 1. 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카보나이트릴

사이안화칼륨(500㎎, 7 m㏖)을　아세토나이트릴(20㎖) 중 5-나이트로-3-피리딘-2-일-2H-1,4-벤즈옥사진(1g, 4 m㏖)(실시예 70, 단계 1)의 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 아세트산에틸과 물 간에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.　 생성물을 염화메틸렌으로부터 결정화시켜 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카보나이트릴을 암황색 분말로서 얻었다(0.60g. 60%). C₁₄H₁₁N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 283.1; 확인치: 282.9

단계 2. 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복실산

5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카보나이트릴(80㎎, 0.3 m㏖)을 진한 염산(3㎖, 100 m㏖) 중에 용해시키고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, pH를 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 중화된 용액을 이어서 아세트산에틸로 추출하였다.　 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복실산을 고체로서 얻었다(0.025g. 30%). C₁₄H₁₂N₃O₅(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 302.1; 확인치: 301.9.

단계 3. N-메틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드

N,N-다이메틸포름아마이드(3㎖) 중 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복실산(0.044g. 0.15 m㏖)을 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트[오크우드(Oakwood) 번호: 023926](160㎎, 0.42 m㏖)　및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(100㎕, 0.6 m㏖)과 실온에서 배합하였다.　에탄올 중 3.0M 메틸아민(0.2㎖, 0.6 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 이때 이 혼합물을 물과 아세트산에틸 간에 분배시켰다.　 유기 층을 1N HCl로 세척하고, 염수로 세척 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 N-메틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드 고체(0.020g. 30%)를 얻었다. C₁₅H₁₅N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 315.1; 확인치: 315.0.

단계 4. 5-아미노-N-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드

N-메틸-5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드(25㎎, 0.080 m㏖)을 파르 병 속에서 메탄올(5㎖) 중에 용해시키고, 질소로 탈기시킨 후, 팔라듐(탄소상 10%)(5㎎, 0.05 m㏖)을 첨가하였다. 반응 용기에 50 PSI 수소를 주입하고 2시간 동안 진탕시켰다.　반응 혼합물을 여과시키고 진공 중 농축시켜 조질의 5-아미노-N-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드(0.005g. 100%)를 얻었다. C₁₅H₁₇N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 285.1; 확인치: 285.0.

단계 5. N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드

트라이포스겐(10㎎, 0.04 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 5-아미노-N-메틸-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드(30㎎, 0.1 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(40㎕, 0.2 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸과 물 간에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드를 반고체로서 얻었다(0.031g, 100%). C₁₆H₁₅N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 311.1; 확인치: 311.1.

단계 6. 7-브로모-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드

N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(20㎎, 0.1 m㏖)를　아세토나이트릴(3㎖)　및 아세트산(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후 N-브로모숙신이미드(20㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 나서,　염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 7-브로모-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(0.020g, 50%)를 얻었다. C₁₆H₁₄BrN₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 389.1, 391.1; 확인치: 388.9, 390.9.

단계 7. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

7-브로모-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(20㎎, 0.05 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖),　칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(16㎎, 0.077 m㏖) 및 물(1㎖, 60 m㏖) 중 탄산칼륨(10㎎, 0.1 m㏖)과 배합하고　질소로 탈기시켰다. 촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(7㎎, 0.008 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을　110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.　 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC 상에서 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-N-메틸-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드를 회백색 고체로서 얻었다(0.007g, 30%). C₂₁H₂₀N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 406.1; 확인치: 405.9. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.03 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

실시예 72

N-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸}아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 1. 1-(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메탄아민

톨루엔 중 1.0M 다이아이소뷰틸알루미늄 수소화물(200㎕, 0.2 m㏖)을 톨루엔(5㎖) 중 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카보나이트릴(50㎎, 0.2 m㏖)(실시예 71, 단계 1)의 용액에 실온에서 적가 방식으로 첨가하였다.　 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서, 메탄올로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 1-(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메탄아민 고체(0.05g. 100%)를 얻었다. C₁₄H₁₅N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 287.1; 확인치: 287.1.

단계 2. N-[(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드

염화아세틸(15㎕, 0.21 m㏖)을　염화메틸렌(3㎖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(60㎕) 중 1-(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메탄아민(50㎎, 0.2 m㏖)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 N-[(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드(0.040g. 70%)를 얻었다. C₁₆H₁₇N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 329.1; 확인치: 329.0

단계 3. N-[(5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드

N-[(5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드(0.040g. 0.122m㏖)를 파르 병 속에서 에탄올(5㎖) 중에 용해시키고, 질소로 탈기 후 팔라듐(탄소상 10%)(10㎎, 0.09 m㏖)　촉매를 첨가하였다. 반응 용기에 50 PSI로 수소를 주입하고, 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서 이 혼합물을 여과 후 농축시켜 조질의 N-[(5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드(0.040g, 80%)를 얻었다. C₁₆H₁₉N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 299.1; 확인치: 299.0.

단계 4. N-[(2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드

트라이포스겐(20㎎, 0.07 m㏖)을 N-[(5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)메틸]아세트아마이드(50㎎, 0.2 m㏖), 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(60㎕)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다.　이 반응물을 1시간 동안 교반하고 나서 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 N-[(2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드(0.040g. 70%)를 얻었다. C₁₇H₁₇N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 325.1; 확인치: 325.1.

단계 5. N-[(7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드

N-브로모숙신이미드(40㎎, 0.2 m㏖)를　아세토나이트릴(5㎖)　및 아세트산(3㎖) 중 N-[(2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드의 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하고, 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 간에 분배시켰다.　 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 N-[(7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드(0.040g. 60%)를 얻었다. C₁₇H₁₆BrN₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 403.1, 405.1; 확인치: 402.9, 405.0.

단계 6. N-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸}아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

N-[(7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)메틸]아세트아마이드(20㎎, 0.05 m㏖)를 물(1㎖) 중 칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(16㎎, 0.077 m㏖) 및 탄산칼륨(10㎎, 0.1 m㏖)과 1,4-다이옥산(2㎖) 중에 배합하고　질소로 탈기시켰다.　촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(7㎎, 0.008 m㏖)을 첨가하고 이 반응물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이때 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 N-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸}아세트아마이드를 회백색 고체로서 얻었다(0.010g, 50%). C₂₂H₂₂N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.1; 확인치: 420.1.

실시예 73

4-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)

N-{[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]메틸}아세트아마이드(10㎎, 0.02 m㏖)를 테트라하이드로퓨란(1㎖), 및 물(800㎕) 중 진한 염산(200㎕, 6 m㏖) 용해시켰다. 이 반응물을 100℃로 4시간 동안 가열하고 나서, TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 워크업 없이 정제시켜 4-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 회백색 고체로서 얻었다(0.0045g, 40%). C₂₀H₂₀N₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 378.1; 확인치: 378.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.40 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.20 (bs, 2H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

실시예 74

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

단계 1. 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드

5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카보나이트릴(100㎎, 0.4 m㏖)을 산화알루미늄(100㎎, 1 m㏖)　및 메탄설폰산(2㎖, 30 m㏖)의 격렬하게 교반한 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을　120℃로 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 나서, 물과 아세트산에틸 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 헥산:아세트산에틸 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 FCC에 의해 정제시켜 5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드를 맑은 오일로서 얻었다(0.040g. 40%). C₁₄H₁₃N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 301.1; 확인치: 301.1.

단계 2. 5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드

5-나이트로-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드(0.040g, 0.13 m㏖)을 파르 병 속에서 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 질소로 탈기시키고 나서 팔라듐(탄소상 10%)(20㎎, 0.2 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응 용기에 수소를 50 PSI로 주입하고, 2시간 동안 진탕시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과 후 농축시켜 조질의 5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드를 유리로서 얻었다(0.040g, 100%). C₁₄H₁₅N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 271.1; 확인치: 271.1.

단계 3. 2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드

트라이포스겐(20㎎, 0.07 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 5-아미노-3-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-카복스아마이드(40㎎, 0.2 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(60㎕, 0.3 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고 나서, 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(0.040g. 80%)를 얻었다. C₁₅H₁₃N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 297.1; 확인치: 297.1.

단계 4. 7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드

N-브로모숙신이미드(40㎎, 0.2 m㏖)를 2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드, 아세토나이트릴(5㎖)　및 아세트산(3㎖)의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 잔류 아세트산을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 조질의 7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(0.040g. 60%)를 얻었다. C₁₅H₁₂BrN₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 375.1, 377.1; 확인치: 375.0, 376.9.

단계 5. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

7-브로모-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드(20㎎, 0.05 m㏖)를 물(1㎖) 중 칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(16㎎, 0.077 m㏖) 및 탄산칼륨(10㎎, 0.1 m㏖)과 1,4-다이옥산(2㎖) 중에서 배합하고 질소로 탈기시켰다. 촉매인 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(7㎎, 0.008 m㏖)을 첨가하고 질소로 탈기시켰다. 이 반응물을 110℃에서 5시간 동안 교반하고 나서, 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-카복스아마이드를 회백색 고체로서 얻었다(0.010g. 50%). C₂₀H₁₈N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 392.1; 확인치: 392.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.04 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).　

실시예 79

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-2-일]-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

아민 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피페리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(0.05g, 0.14 m㏖)(실시예 63)을 염화메틸렌(2.0㎖)　및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.049㎖, 0.28 m㏖) 중에 실온에서 질소 하에 용해시켰다.　 염화메탄설포닐(0.010㎖, 0.14 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 반응물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 흑색 오일로서 얻었다.　 생성물을 TFA에 의해 pH 2로 완충된 물:아세토나이트릴 구배로 용리시키는 C-18 칼럼 상에서의 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-2-일]-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온을 두 분획으로서 얻었다:

실시예 79, 고체 잔류물로서의 피크 1(0.015g, 26%). C₂₀H₂₅N₄O₅S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 433.1; 확인치: 433.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.69 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.65 (m, 3H), 4.4-3.9 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.1 (m,1H).

실시예 79, 고체 잔류물로서의 피크 2(0.010g, 18%). C₂₀H₂₅N₄O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 433.1; 확인치: 433.2.

실시예 75 내지 87

실시예 75 내지 87의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 이하의 표 3에 요약되어 있다.

실시예 88

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

(4S)-2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(277㎎, 0.755 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(0.19㎖, 1.1 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 633348] 및 인산칼륨(0.3g, 2 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 P5629]을 물(2.4㎖)　및 1,4-다이옥산(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 탈산소화하고, 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(0.03g, 0.04 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 741825]을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소로 탈산소화하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 아세트산에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산 중 아세트산에틸(20% MeOH를 함유하는 75-100% 아세트산에틸)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(0.21g, 78%)을 얻었다. C₂₁H₁₉O₂N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 359.2; 확인치 359.3; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.5, 1.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 2.5 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 11.4, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

실시예 89

(1 R )-1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄-1,2-다이올

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(40㎎, 0.1 m㏖)을　3급-뷰틸 알코올(4㎖) 및 물(4㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액에, A-D 믹스(mix)β(300㎎, 0.7 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 392766]의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 포화 수성 아황산나트륨(2㎖)을 첨가하고, 이 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반하였다.　이 혼합물을 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다.　 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다.　분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.021g, 50%)을 얻었다. C₂₁H₂₁O₄N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 393.2;　 확인치 393.2.

실시예 90

1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄올

단계 1. (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카브알데하이드

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-2-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(0.05g, 0.1 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(1.7㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 물 중 0.16M 사산화오스뮴(0.3㎖, 0.04 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 251755] 및 물(0.1㎖) 중 메타과요오드산나트륨(140㎎, 0.66 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 S1878]의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 아황산나트륨(10㎖)으로 10분 동안 실온에서 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 마개를 통해서 여과시키고, 이 마개를 다이클로로메탄으로 헹구었다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산 중 아세트산에틸(20% MeOH를 함유하는 75-100% 아세트산에틸)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(0.053g, 100%)을 얻었다. C₂₀H₁₇O₃N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 361.1; 확인치 361.2.

단계 2. 1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]에탄올

0℃에서 테트라하이드로퓨란(1㎖)　중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카브알데하이드(8㎎, 0.02 m㏖)의 용액에 THF 중 3.0M 염화메틸마그네슘(0.01㎖, 0.04 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 189901]을 적가 방식으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 계속 교반 후, 이 반응물을 포화 수성 염화암모늄(0.5㎖)의 적가 방식으로 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸/염수(3:1)로 희석시키고, 유기 층을 분액시켰다. 수성 층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다(4㎎, 50%). C₂₁H₂₁O₃N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 377.2, 확인치 377.1.

실시예 91

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N,N -다이메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드

실시예 92

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

실시예 93

3급-뷰틸 (4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-카복실레이트

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-카브알데하이드(15㎎, 0.042 m㏖)　및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(0.0041g, 0.050 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 126365]를 아세토나이트릴(1.5㎖)에 실온에서 용해시켰다. 얻어진 혼합물에, 황산구리(II) 5수화물(0.0005g, 0.002 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 209198], 탄산칼슘(0.0046g, 0.046 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 C6763] 및　데칸 중 6.0M 3급-뷰틸 하이드로퍼옥사이드(0.0076㎖, 0.046 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 416665]를 첨가하였다. 이 반응 용기에 마개를 덮고, 탈기 후, 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과 후, 이 용액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의해 정제시켜 이하의 3가지 화합물을 얻었다:

실시예 91 (7.2㎎, 43%) C₂₂H₂₂O₃N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 404.2; 확인치 404.2. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

실시예 92 (2.4㎎, 17%) C₁₉H₁₇O₂N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 333.1; 확인치 333.2 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

실시예 93 (3.2㎎, 18%) C₂₄H₂₅O₄N₄ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 433.2, 확인치 433.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

실시예 94

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-(모르폴린-4-일카보닐)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

표제의 화합물은, 모르폴린[알드리치사, 카탈로그 번호 252360]을 친핵체로서 사용하여, 실시예 91과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₄H₂₄O₄N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 446.2, 확인치 446.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

실시예 95

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드

표제의 화합물은, 테트라하이드로퓨란 중 2.0M 메틸아민[알드리치사, 카탈로그 번호 395056]을 친핵체로서 사용하여, 실시예 91과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₁H₂₀O₃N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 390.2, 확인치 390.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

실시예 96

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-카복스아마이드

표제의 화합물은, 하이드록실아민 하이드로클로라이드[알드리치사, 카탈로그 번호 159417]를 친핵체로서 사용하여, 실시예 91과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₀H₁₈O₃N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 376.1, 확인치 376.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

실시예 97

3급-뷰틸 4-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트

(4S)-2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(80㎎, 0.2 m㏖), 3급-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(100㎎, 0.4 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 CDS015890], 및 인산칼륨(0.09g, 0.4 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 P5629]을 1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(0.70㎖)에 현탁시켰다. 얻어진 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시키고, 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(0.008g, 0.01 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 741825]을 첨가한 후, 추가로 10분 탈기시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 아세트산에틸(75-100%)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(98㎎, 90%)을 얻었다. C₂₉H₃₂O₄N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 514.2, 확인치 514.2; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

실시예 98

3급-뷰틸 3-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-2,5-다이하이드로-1 H -피롤-1-카복실레이트

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트[콤비-블록스(Combi-Blocks), 카탈로그 번호 FM2879]를 스즈키-커플링 시약으로서 사용하여, 실시예 97과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 아세트산에틸(75-100%)에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₂₈H₃₀O₄N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 500.2, 확인치 500.4; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.48 (s, 3H).

실시예 99

3급-뷰틸 5-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트[아니신(Anisyn), 카탈로그 번호 T603191]를 스즈키-커플링 시약으로서 사용하여, 실시예 97과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 아세트산에틸(75-100%)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₂₉H₃₂O₄N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 514.2, 확인치 514.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.08 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

실시예 100

3급-뷰틸 4-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트

(3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(80㎎, 0.2 m㏖)를 메탄올(6㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시키고 나서, 탄소상의 팔라듐(30㎎, 0.02 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 130108]을 첨가하였다. 3회의 진공/질소 기체 재충전 사이클 후에, 1 기압 수소 기체를 풍선으로 이 혼합물에 주입하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 필터를 이어서 메탄올(30㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 아세트산에틸(75-100%)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(48㎎, 60%)을 얻었다. C₂₉H₃₄O₄N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 516.3, 확인치 516.2; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 11.8, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.51 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

실시예 101A

3급-뷰틸 3-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(부분입체이성질체 1)

실시예 101B

3급-뷰틸 3-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(부분입체이성질체 2)

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트를 출발 물질로서 이용해서, 실시예 99와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 두 부분입체이성질체로서 얻었다.

부분입체이성질체 1. 분취용 LCMS 피크 I. C₂₈H₃₂O₄N₅　(M+H)⁺에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 　502.2; 확인치 502.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).

부분입체이성질체 2. 분취용 LCMS 피크 II. C₂₈H₃₂O₄N₅　(M+H)⁺에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 　502.2; 확인치 502.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.49 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

실시예 102

3급-뷰틸 3-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 5-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 100과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₉H₃₄O₄N₅　(M+H)⁺에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 　516.3, 확인치 516.2.

실시예 103

(4 S )-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3㎎, 0.006 m㏖)를 메탄올(0.5㎖)에　실온에서 용해시키고 나서, 다이옥산 중 4.0M 염화수소(0.5㎖, 2 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 345547]를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 질소 기체의 흐름 하에 제거하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(1.8㎎, 70%)을 얻었다. C₂₄H₂₆O₂N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 416.2, 확인치 416.2.

실시예 104 내지 108

표 4에서의 실시예 104 내지 108의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 실시예 화합물 103의 합성을 위하여 이용된 것과 유사하였다.

실시예 109

메탄올(1㎖)　중 3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트(8.8㎎, 0.017 m㏖)의 용액에 다이옥산(1㎖)　중 4.0M 염화수소를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 이어서 질소 흐름 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 트라이에틸아민(0.23㎖, 1.7 m㏖)을 첨가하고 나서 염화아세틸(0.029㎖, 0.41 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 질소 흐름 하에 5분 동안 실온에서 교반하고 나서, 용매 및 잔류 시약을 제거하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(6.3㎎, 81%)을 얻었다. C₂₆H₂₈O₃N₅ (M+H)+에 대한 LCMS: 계산치 m/z = 458.2, 확인치 458.2.

실시예 110 내지 121

표 5에서의 실시예 110 내지 121의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 실시예 화합물 109의 합성을 위하여 이용된 것과 유사하였다.

실시예 120

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-5,6-다이하이드로-4 H -이미다조[4,5,1- ij ]퀴놀린-2(1 H )-온

단계 1. 2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린

아세트산(6.0㎖)　중 2-페닐퀴놀린(0.248g, 1.21 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 299650]의 용액을 보란-피리딘 착물(0.605㎖, 5.99 m㏖)로 처리하고 실온에서 18시간 교반하였다.　 반응 혼합물을 아세트산에틸(50㎖)로 희석시키고, 3M 수산화나트륨 용액(70㎖), 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 25% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.247g, 98%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₅H₁₆N (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 210.1; 확인치: 210.1.

단계 2. N-메톡시-2-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아마이드

테트라하이드로퓨란(30.0㎖)　중 2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.13g, 10.2 m㏖)　및 트라이에틸아민(4.26㎖, 30.5 m㏖)의 용액을　0℃에서 테트라하이드로퓨란(38.0㎖)　중 트라이포스겐(3.20g, 10.8 m㏖)의 용액에 첨가하였다.　이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.70g, 20.3 m㏖)　및 트라이에틸아민(4.26㎖, 30.5 m㏖)으로 처리하고 나서, 실온에서 추가로 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 아세트산에틸(2 x 100㎖)로 추출하였다.　 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서,　황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 오일을 얻었다.　 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 70% 아세트산에틸/헥산, 아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(2.25g, 78%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₇H₁₉N₂O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 283.1; 확인치: 283.1.

단계 3. 1-메톡시-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

0℃에서 클로로포름(23.2㎖) 중 N-메톡시-2-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아마이드(0.869g, 3.08 m㏖)의 용액을 [I,I-비스(트라이플루오로아세톡시)아이오도]벤젠(1.59g, 3.69 m㏖)으로 20분에 걸쳐서 4부분으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서　포화 수성 중탄산나트륨 용액(40㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다.　유기 층을 염수로 세척하고 나서,　황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 오일을 얻었다.　　플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 70% 아세트산에틸/헥산, 아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.576g, 66%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₇H₁₇N₂O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 281.1; 확인치: 281.1.

단계 4. 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

에탄올(35.9㎖, 615 m㏖) 중 1-메톡시-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(0.575g, 2.05 m㏖)의 현탁액을 가열시켜 잔류 고체를 용해시키고, 얻어진 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 아세트산(0.233㎖, 4.10 m㏖)으로 처리하고, 질소로 탈기시킨 후, 팔라듐 촉매(0.575g, 100 중량%)(탄소상 10% Pd, 데구사 유형(Degussa　type))로 처리하고 17시간 동안 수소화시켰다.　　반응 혼합물을 여과하고,　촉매를 에탄올 및 메탄올로 세척하였다.　 여과액을 이어서 농축시켜　목적으로 하는 생성물(0.436g, 85%)을 라세미 혼합물로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. C₁₆H₁₅N₂O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 251.1; 확인치: 251.1.

단계 5. 7-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

아세토나이트릴(10.0㎖)　및 아세트산(2.42㎖)　중 4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(0.200g, 0.799 m㏖)의 현탁액을 가열시켜 잔류 고체를 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다.　얻어진 용액을 0℃에서 적가 방식으로 첨가된 아세토나이트릴(3.0㎖) 중 N-브로모숙신이미드(0.144g, 0.807 m㏖)의 용액으로 처리하고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 잔류물이 되도록 농축시키고 이를 클로로포름(50㎖)에 용해시키고,　포화 수성 중탄산나트륨(40㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 고체를 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 50% 아세트산에틸/헥산, 아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.177g, 67%)을 라세미 혼합물로서 추가의 다른 브로민화 이성질체인 8-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(분리되지 않음)과 함께 4.4:1 비로 얻었다. C₁₆H₁₄BrN₂O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 329.0, 331.0; 확인치: 329.0, 331.0.

단계 6. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

1,2-다이메톡시에탄(1.21㎖) 및 물(0.303㎖) 중 7-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(0.050g, 0.15 m㏖)(소량의 이성질체로서의 8-브로모-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온과 함께 이성질체들의 4.4:1 혼합물),　(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(10.7㎎, 0.0759 m㏖), 및 탄산세슘(99.0㎎, 0.304 m㏖)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 PEPPSI-IPr(5.2㎎, 0.0076 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 669032]로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기시키고 나서, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸(25㎖) 및 물(20㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(14.7㎎, 28%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.00 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 10H); C₂₁H₂₀N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 346.2; 확인치: 346.1.

실시예 121

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-5,6-다이하이드로-4 H -이미다조[4,5,1- ij ]퀴놀린-2(1 H )-온

N,N-다이메틸포름아마이드(0.50㎖) 중 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-페닐-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(10.7g, 0.031 m㏖)의 용액을 탄산세슘(20.2g, 0.062 m㏖)에 이어서　요오드화메틸(2.9㎕, 46.5 μ㏖)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　　분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(8.2㎎, 74%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.48 - 2.11 (m, 7H), 2.09 - 1.84 (m, 3H); C₂₂H₂₂N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 360.2; 확인치: 360.1.

실시예 122

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4 H -이미다조[4,5,1- ij ]퀴놀린-2(1 H )-온 트라이플루오로아세테이트

단계 1. 2-피리딘-2-일퀴놀린

N,N-다이메틸포름아마이드(10.0㎖)(질소로 탈기됨) 중 2-브로모퀴놀린(1.00g, 4.81 m㏖)[알드리치사, 카탈로그 번호 716278]의 용액을 2-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘(1.83㎖, 4.81 m㏖) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.337g, 0.481 m㏖)로 처리하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 110℃에서 17시간 동안 가열하였다.　　반응 혼합물을　이어서　물(50㎖) 및 에테르(50㎖)로 희석시키고, 셀라이트 상에서 여과시켰다.　고체를 추가의 에테르(150㎖)로 세척하였다. 여과액을 물(150㎖) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 70% 아세트산에틸/헥산, 아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.771g, 78%)을 얻었다. C₁₄H₁₁N₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 207.1; 확인치: 207.1.

단계 2. 2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린

벤젠(18.6㎖)　중 2-피리딘-2-일퀴놀린 (0.767g, 3.72 m㏖), 1,4-다이하이드로-3,5-다이카브에톡시-2,6-다이메틸피리딘(2.17g, 8.55 m㏖) 및 다이페닐 수소 포스페이트(0.0093g, 0.037 m㏖)의 현탁액을　60℃에서 10시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 2-페닐퀴놀린(0.305g, 1.49 m㏖)으로 처리하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 조질의 고체로 농축시켰다.　　플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 50% 아세트산에틸/헥산[아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함])에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.735g, 94%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₄H₁₅N₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 211.1; 확인치: 211.1.

단계 3. N-메톡시-2-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아마이드

염화메틸렌(10.3㎖)　중 2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0.723g, 3.44 m㏖)의 용액을 4-나이트로페닐 메톡시카바메이트(0.948g, 4.47 m㏖)(Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 109-116)로 처리하고 나서, N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.20㎖, 6.88 m㏖)을 적가 방식으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨(25㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 유성 고체를 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 20% 아세트산에틸/헥산[아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함])에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.923g, 95%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₆H₁₈N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 284.1; 확인치: 284.0.

단계 4. 1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

이 화합물은, N-메톡시-2-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아마이드를 출발 물질로서 이용해서, 실시예 120의 단계 3의 절차에 따라서 합성하였다. C₁₆H₁₆N₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 282.1; 확인치: 282.0.

단계 5. 7-브로모-1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

이 화합물은 1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 출발 물질로서 이용해서, 실시예 120의 단계 5의 절차에 따라서 합성하였다. C₁₆H₁₅BrN₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 360.0, 362.0; 확인치: 359.9, 361.9.

단계 6. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트

3급-뷰틸 알코올(1.22㎖) 및 물(0.612㎖) 중 7-브로모-1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(0.132g, 0.367 m㏖)(브로민화된 이성질체들의 혼합물로서), 및 플루오르화세슘(0.195g, 1.29 m㏖)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다.　 이　반응 혼합물을 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.0518g, 0.367 m㏖)으로 처리하고 나서 4-(다이-3급-뷰틸포스피노)-N,N-다이메틸아닐린-다이클로로팔라듐(2:1)(5.2㎎, 7.35 μ㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 추가의 5분 동안 탈기시키고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이때 이 반응 혼합물을 플루오르화세슘(0.0558g, 0.367 m㏖),　 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(0.104g, 0.735 m㏖) 및 4-(다이-3급-뷰틸포스피노)-N,N-다이메틸아닐린-다이클로로팔라듐(2:1)(5.20㎎, 0.00735 m㏖)으로 처리하고 나서, 질소로 탈기시키고, 100℃에서 14시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을　아세트산에틸(40㎖) 및 물(20㎖)로 희석시켰다.　 유기 층을 분액시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 20% 아세트산에틸/헥산, 아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함)에 의한 정제에 의해 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 추가의 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(95㎎, 53%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (d, J = 25.9 Hz, 3H); C₂₁H₂₁N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.2; 확인치: 377.0.

실시예 123

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4 H -이미다조[4,5,1- ij ]퀴놀린-2(1 H )-온 트라이플루오로아세테이트

단계 1. 4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

이 화합물은, 1-메톡시-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 출발 물질로서 이용해서, 실시예 120의 단계 4의 절차에 따라서 합성하였다. C₁₅H₁₄N₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 252.1; 확인치: 252.1.

단계 2. 7-브로모-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온

이 화합물은, 4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 출발 물질로서 이용해서, 실시예 120의 단계 5의 절차에 따라서 합성하였다. C₁₅H₁₃BrN₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 330.0, 332.0; 확인치: 329.9, 331.9.

단계 3. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4일)-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 트라이플루오로아세테이트

이 화합물은, 7-브로모-4-피리딘-2-일-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 출발 물질로서 이용해서, 실시예 120의 단계 6의 절차에 따라서 합성하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 5H), 2.27 - 1.89 (m, 5H); C₂₀H₁₉N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 347.1; 확인치: 347.1.

실시예 124

7-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

단계 1. 프로프-2-인-1-일 벤조에이트

0℃에서 염화메틸렌(496㎖)　중 2-프로핀-1-올(10.0㎖, 172 m㏖)　및 트라이에틸아민(47.9㎖, 344 m㏖)의 용액을　5분의 기간에 걸쳐서 첨가된 염화벤조일(20.0㎖, 172 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)로 반응 중지시켰다.　 수성 층을 분액시키고, 다이클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 목적으로 하는 생성물(27g, 98%)을 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. C₁₀H₉O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 161.1; 확인치: 161.0.

단계 2. (3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸 벤조에이트

클로로포름(598㎖) 중 프로프-2-인-1-일 벤조에이트(26.0g, 162 m㏖)의 용액을 트라이에틸아민(11.3㎖, 81.2 m㏖) 및 아세트알독심(14.4g, 244 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차아염소산나트륨(551㎖, 487 m㏖)(상업용 등급 ~5% 수성)으로 처리하고 나서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및　염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 30% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(20.1g, 57%)을 얻었다. C₁₂H₁₂NO₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 218.1; 확인치: 218.1.

단계 3. (4-브로모-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸 벤조에이트

아세트산(77.3㎖) 중 (3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸 벤조에이트(20.1g, 92.4 m㏖)의 용액을 N-브로모숙신이미드(19.7g, 111 m㏖)로 처리하고, 밀봉 관 내에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고 나서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 분액시키고, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 20% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(21.6g, 79%)을 얻었다. C₁₂H₁₁BrNO₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 296.0, 298.0; 확인치: 296.0, 298.0.

단계 4. {5-[(벤조일옥시)메틸]-3-메틸아이소옥사졸-4-일}보론산

비스(아세토나이트릴)팔라듐(II) 클로라이드(0.40g, 1.6 m㏖)　및 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N,N-다이메틸바이페닐-2-아민(2.10g, 5.34 m㏖)을 수용하는 플라스크를 배기시키고 질소로 역 충전시켰다(3 사이클 반복). (4-브로모-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸 벤조에이트(14.9g, 50.4 m㏖)(1,4-다이옥산(32㎖) 중 용액으로서)의 첨가에 이어서, 테트라하이드로퓨란(85.7㎖) 중 1.0M 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란, 및 트라이에틸아민(21.1㎖, 151 m㏖)을 첨가하였다.　 얻어진 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링시키고 나서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 조질의 보로네이트 에스테르를 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 40% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 중간생성물인 보로네이트 에스테르를 얻었다. 정제된 보로네이트 에스테르를 테트라하이드로퓨란(110㎖) 중에 용해시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 과요오드산나트륨(20.3g, 94.7 m㏖)으로 처리하였다.　 반응 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하고, 물(64.0㎖) 중 1.0M 염화수소로 처리하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸(3 x 60㎖)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 보론산을 얻었다. 아세트산에틸/헥산으로부터의 재결정에 의해 목적으로 하는 생성물(2.2g)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 헥산으로 세척시켜 추가의 생성물(4.85g)(총 7.05g, 조합된 수율 54%)을 얻었다. C₁₂H₁₃BNO₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 262.1; 확인치: 262.1.

단계 5. [3-메틸-4-(2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-7-일)아이소옥사졸-5-일]메틸 벤조에이트

1,4-다이옥산(15.7㎖)　및 　물(4㎖)　중 7-브로모-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(687㎎, 2.07 m㏖)　및 {5-[(벤조일옥시)메틸]-3-메틸아이소옥사졸-4-일}보론산(1.08g, 4.14 m㏖)의 용액을 질소로 탈기시켰다.　 반응 혼합물을 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(253㎎, 0.310 m㏖)로 처리하고, 질소로 탈기시키고 나서, 밀봉 관 내에서 80℃에서 30분 동안 가열하고, 이때 이 반응 혼합물을 {5-[(벤조일옥시)메틸]-3-메틸아이소옥사졸-4-일}보론산(1.08g, 4.14 m㏖) 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(10㎎, 12.2 μ㏖)로 처리하고, 질소로 탈기시키고, 80℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 아세트산에틸 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸[아세트산에틸은 5% 메탄올을 함유함])에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.589g, 58%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₂₆H₂₁N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 469.1; 확인치: 469.1.

단계 6. 7-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

테트라하이드로퓨란(1.0㎖)　및 메탄올(1.0㎖) 중 [3-메틸-4-(2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-7-일)아이소옥사졸-5-일]메틸 벤조에이트(15.0㎎, 0.0320 m㏖)의 용액을 물 중 2.0M 수산화리튬(0.10㎖, 0.20 m㏖)으로 처리하고,　실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 중 6N 염화수소(pH ~ 2로)로 반응 중지시키고 나서 농축시켰다.　 분취용 LCMS(30 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(8㎎, 69%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.06 (s, 3H); C₁₉H₁₇N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 365.1; 확인치: 365.1.

실시예 125

7-[5-(플루오로메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 트라이플루오로아세테이트

염화메틸렌(0.30㎖) 중 7-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(15.0㎎, 0.0412 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 다이메틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(6.03㎎, 0.0453 m㏖)로 처리하고 나서　실온까지 하룻밤 가온시켰다. 반응 혼합물을 이어서 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 분취용 LCMS(30 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(8㎎, 40%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 2.7, 2.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H); C₁₉H₁₆FN₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 367.1; 확인치: 367.1.

실시예 126

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴

단계 1. 2-브로모-1-(2-브로모피리딘-3-일)에탄온

아세트산(28.0㎖) 중 1-(2-브로모피리딘-3-일)에탄온(2.10g, 10.5 m㏖)의 용액을 브로민(595㎕, 11.5 m㏖)으로 처리하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 수성 층을 분액시키고, 아세트산에틸(2 x 80㎖)로 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(10% 아세트산에틸/헥산 내지 30% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(2.15g, 73%)을 얻었다. C₇H₆Br₂NO (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 277.9, 279.9, 281.9; 확인치: 277.7, 279.7, 281.8.

단계 2. 3-(2-브로모피리딘-3-일)-5-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-올

염화메틸렌(77.1㎖) 및 물(19.3㎖) 중 2-브로모-1-(2-브로모피리딘-3-일)에탄온(2.15g, 7.71 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(2.13g, 15.4 m㏖), 테트라-N-뷰틸암모늄 브로마이드(500㎎, 1.50 m㏖) 및 2-아미노-3-나이트로페놀(1.31g, 8.48 m㏖)로 처리하고,　40℃에서 5시간 동안 가열하였다.　이 반응 혼합물을 이어서 염수로 희석시켰다. 수성 층을 분액시키고 다이클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산 내지 35% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(2.45g, 90%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₃H₁₁BrN₃O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 352.0, 354.0; 확인치: 351.7, 353.8.

단계 3. 3-(2-브로모피리딘-3-일)-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

에탄올(33.5㎖) 중 철(1.71g, 30.7 m㏖)(10 마이크론 미만)의 현탁액을 물 중 1.0M 염화수소(3.1㎖, 3.1 m㏖)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 55 내지 60℃로 냉각시키고, 물 중 5.0M 염화암모늄(5.3㎖, 26.4 m㏖)으로 처리하고 나서, 3-(2-브로모피리딘-3-일)-5-나이트로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-올(2.16g, 6.13 m㏖, 에탄올 5㎖로 세척됨)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 60 내지 65℃에서 2시간 동안 교반하였다.　현탁액을 아세토나이트릴로 약 100㎖로 희석시키고 나서, 셀라이트 상에서 여과시켰다.　고체를 추가의 아세토나이트릴로 세척하고 나서 여과액을 고체로 농축시켰다. 이 고체를 아세트산에틸에 용해시키고, 이어서 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜, 추가의 정제 없이, 목적으로 하는 생성물(1.85g, 99%)을 얻었다. C₁₃H₁₁BrN₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 304.0, 306.0; 확인치: 304.0, 306.0.

단계 4. 3-(2-브로모피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민 트리스-트라이플루오로아세테이트

에탄올(20.0㎖) 및 물(4.0㎖)　중 3-(2-브로모피리딘-3-일)-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(1.85g, 6.08 m㏖)의 현탁액을 나트륨 테트라하이드로보레이트(460㎎, 12.2 m㏖)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반하였으며, 이때 이 혼합물을 추가의 나트륨 테트라하이드로보레이트(200㎎, 5.3 m㏖)으로 처리하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 반응 중지시키고, 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(1.69g, 66%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₃H₁₃BrN₃O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 306.0, 308.0; 확인치: 305.9, 307.9.

단계 5. 4-(2-브로모피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

50℃에서 아세트산에틸(17.8㎖)　중 3-(2-브로모피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민 트리스-트라이플루오로아세테이트(1.69g, 4.01 m㏖)의 용액을 N,N-카보닐다이이미다졸(0.78g, 4.8 m㏖)로 처리하고,　50℃에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 석출물을 여과를 통해서 수집하고 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 고체를 얻었다. 분취용 LCMS(30 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해, 석출된 물질과 배합된 목적으로 하는 생성물(총 0.970g, 배합 수율 73%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₄H₁₁BrN₃O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 332.0, 334.0; 확인치: 331.8, 333.8.

단계 6. 3-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)피리딘-2-카보나이트릴

N,N-다이메틸포름아마이드(20.4㎖) 중 4-(2-브로모피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(964㎎, 2.90 m㏖), 사이안화아연(1.00g, 8.70 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(335㎎, 0.290 m㏖)의 현탁액을 탈기시키고, 160℃에서 20분 동안 마이크로파 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 뜨거운 아세트산에틸 중에 현탁시키고, 헥산으로 2배의 용적으로 희석시켜, 고체의 석출물을 얻었다.　 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸로 세척하여 목적으로 하는 생성물(656㎎)을 얻었다. 여과액을 잔류물이 되도록 농축시키고, 이 잔류물을 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의해 정제시켜, 석출된 물질과 배합된 목적으로 하는 생성물(총 0.709g, 배합 수율 88%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₅H₁₁N₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 279.1; 확인치: 278.9.

단계 7. 3-(7-브로모-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)피리딘-2-카보나이트릴

N,N-다이메틸포름아마이드(25.0㎖) 중 3-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)피리딘-2-카보나이트릴(709㎎, 2.548 m㏖)의 용액을 N-브로모숙신이미드(630㎎, 3.54 m㏖)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다.　 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 화합물(0.44g, 48%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. C₁₅H₁₀BrN₄O₂ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 357.0, 359.0; 확인치: 356.8, 358.8.

단계 8. 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴

4-(다이-3급-뷰틸포스피노)-N,N-다이메틸아닐린 - 다이클로로팔라듐 (2:1)(11.5㎎, 0.0162 m㏖), 플루오르화세슘(574㎎, 3.78 m㏖), 3-(7-브로모-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일)피리딘-2-카보나이트릴(386㎎, 1.01 m㏖)　및 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)보론산(533㎎, 3.78 m㏖)을 수용하는 밀봉 관을 진공 하에 배치히고, 질소로 역충전시켰다(3회 반복). 이 밀봉 관에 1-뷰탄올(4.92㎖)　및　물(1.2㎖)을 주입하고, 이 혼합물을 질소를 15분 동안 버블링시켜 탈기시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(342㎎, 85%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (br s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); C₂₀H₁₆N₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 374.1; 확인치: 374.1.

실시예 127

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트

0℃에서 다이메틸 설폭사이드(120㎕)　중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴(12.0㎎, 0.0321 m㏖)의 용액을 과산화수소(5.36㎕, 0.0524 m㏖)(30% 용액)에 이어서, 탄산칼륨(1㎎, 0.008 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 분취용 LCMS(30 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(10㎎, 62%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.06 (s, 1H), 8.73 - 8.49 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.41 (m, 1H), 4.53 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); C₂₀H₁₈N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 392.1; 확인치: 392.1.

실시예 128

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]- N- 메틸피리딘-2-카복스아마이드

단계 1. 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드

물 중 6.0M 염화수소(32.6㎖, 196 m㏖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴(342㎎, 0.916 m㏖)의 용액을 마이크로파에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 농축시켜 목적으로 하는 생성물(357㎎, 91%)을 라세미 혼합물로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. C₂₀H₁₇N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 393.1; 확인치: 392.9.

단계 2. 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드

N,N-다이메틸포름아마이드(0.50㎖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실산(10.0㎎, 0.026 m㏖)의 용액을 염화메틸암모늄(4.30㎎, 0.064 m㏖)에 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(22.2㎕, 0.127 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[알드리치 번호: 226084](16.9㎎, 0.038 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(5㎎, 48%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.06 - 8.91 (m, 1H), 8.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 2H), 2.62 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.24 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H); C₂₁H₂₀N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 406.1; 확인치: 406.1.

실시예 129

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]- N,N- 다이메틸피리딘-2-카복스아마이드

표제의 화합물은, 출발 물질로서 다이메틸아민으로 치환하여, 실시예 128의 단계 2의 절차에 따라서 합성하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.53 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.04 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.62 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.27 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H); C₂₂H₂₂N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.2; 확인치: 420.1.

실시예 130

4-[2-(아미노메틸)피리딘-3-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 비스(트라이플루오로아세테이트)

파르 병 속에서 메탄올(25.0㎖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴(50.0㎎, 0.134 m㏖) 및 물 중 6.0M 염화수소(0.250㎖, 1.50 m㏖)의 용액을 질소로 플러싱하고 팔라듐 촉매(28.5㎎, 0.013 m㏖)(탄소상의 10% Pd, 데구사 유형)로 처리하였다. 이 반응 용기에 50 PSI로 수소를 주입하고, 5시간 동안 진탕시켰다.　이 반응 혼합물을 이어서 셀라이트 상에서 여과시켰다. 고체를 추가의 메탄올(150㎖)로 세척하고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(39㎎, 48%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.23 (m, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.54 (m, 1H), 4.85 - 4.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); C₂₀H₂₀N₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 378.2; 확인치: 378.1.

실시예 131

N- ({3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-일}메틸)아세트아마이드

염화메틸렌(2.0㎖)　중 4-[2-(아미노메틸)피리딘-3-일]-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 비스(트라이플루오로아세테이트)(35.0㎎, 0.058 m㏖)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(50.3㎕, 0.289 m㏖)으로 처리하고 교반하였다.　일단 출발 물질이 완전히 용해되면, 반응 혼합물을 염화아세틸(49.3㎕, 0.069 m㏖)(다이클로로메탄 중 10% 용액으로서 첨가됨)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 메탄올로 반응 중지시키고, 용매를 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.　　분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(18㎎, 74%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.98 (br s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 3.1, 3.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.1, 6.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); C₂₂H₂₂N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.2; 확인치: 420.1.

실시예 132

메틸 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실레이트

메탄올(60.0㎖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실산(294㎎, 0.7493 m㏖)의 용액을 진한 황산 1점적으로 처리하고 나서 밀봉 관 속에서 하룻밤 80℃에서 가열하였다.　이 반응 혼합물을 이어서 조질의 잔류물이 되도록 농축시켰다. 이 잔류물을 아세트산에틸(100㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 용해 후 수성 층을 분액시키고, 아세트산에틸(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 화합물(300㎎, 99%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.63 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 2.9, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); C₂₁H₁₉N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 407.1; 확인치: 407.0.

실시예 133

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-4-일]- N- 에틸피리딘-2-카복스아마이드의 단일 거울상이성질체

단계 1. 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴의 이성질체들의 분리

3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴의 라세미 혼합물을 카이럴 HPLC(페노메넥스 룩스 셀룰로스 C2 칼럼, 21.2 x 250㎜, 5 마이크론 입자 크기, 18 ㎖/분에서 헥산 중 60% 에탄올로 용리, 90㎎/주입)에 의해 분리시켜 피크 1(RT = 9.2분) 및 피크 2(RT = 15.9분)를 얻었다. 피크 1은 더욱 활성인 것으로 결정되었고, 후속의 유사체의 합성을 위하여 사용되었다.

단계 2. 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실산의 단일의 거울상이성질체

물 중 6.0M 염화수소(50㎖, 300 m㏖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카보나이트릴(2.23g, 5.97 m㏖)(단계 1로부터의 피크 1)의 용액을 마이크로파에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(1.41g, 60%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. C₂₀H₁₇N₄O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 393.1; 확인치: 393.1.

단계 3. 3-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]-N-에틸피리딘-2-카복스아마이드

N,N-다이메틸포름아마이드(1.0㎖) 중 3-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-4-일]피리딘-2-카복실산(30.0㎎, 0.0764 m㏖)(단계 2로부터)의 용액을 에틸아민(10.8㎕, 0.191 m㏖)에 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(66.6㎕, 0.382 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 5분　동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[알드리치 번호: 226084](50.7㎎, 0.115 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(23㎎, 71%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C₂₂H₂₂N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.2; 확인치: 420.2.

실시예 134 내지 136

표 6에 열거된 실시예 134 내지 136은 실시예 133의 절차에 따라서 단일의 거울상이성질체로서 합성되었다.

실시예 137

(4 S )-9-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온 비스(트라이플루오로아세테이트)

단계 1. (4S)-9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

테트라하이드로퓨란(47㎖)　중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(2.50g, 7.18 m㏖)의 용액을 N-브로모숙신이미드(1.40g, 7.89 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이 반응 혼합물을 추가의 N-브로모숙신이미드(0.70g, 3.93 m㏖)로 처리하고 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(3.0g, 98%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. C₁₉H₁₆BrN₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 427.1, 429.1; 확인치: 426.8, 428.8.

단계 2. (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-9-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

1,4-다이옥산(40㎖) 및 물(20㎖) 중 (4S)-9-브로모-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(3.00g, 7.02 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(2.14㎖, 12.6 m㏖), 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(570㎎, 0.70 m㏖) 및 탄산칼륨(2.90g, 21 m㏖)의 혼합물을　80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다.　추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다.　플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산 내지 90% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(1.69g, 64%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. C₂₁H₁₉N₄O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 375.1; 확인치: 375.1.

단계 3. (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카브알데하이드

물(7.8㎖) 및　테트라하이드로퓨란(104㎖)　중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-9-비닐-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(1690㎎, 4.51 m㏖)의 혼합물을　메타과요오드산나트륨(2.90g, 13.5 m㏖)으로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산 내지 100% 아세트산에틸/헥산)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.797g, 47%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. C₂₀H₁₇N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 377.1; 확인치: 376.9.

단계 4. (4S)-9-{[(2,4-다이메톡시벤질)아미노]메틸}-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

에탄올(12.5㎖)　중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카브알데하이드(250㎎, 0.664 m㏖)　용액을 1-(2,4-다이메톡시페닐)메탄아민[알드리치 번호: 432725](150㎕, 0.996 m㏖) 및 아세트산(20.0㎕, 0.352 m㏖)으로 처리하고 60℃에서 1시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(210㎎, 3.3 m㏖)로 처리 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 이어서 아세트산(1㎖)으로 반응 중지시키고 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 목적으로 하는 생성물(0.40g, 97%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. C₂₉H₃₀N₅O₅ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 528.2; 확인치: 528.0.

단계 5. (4S)-9-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 비스(트라이플루오로아세테이트)

트라이플루오로아세트산(5㎖) 및 물(30㎕) 중 (4S)-9-{[(2,4-다이메톡시벤질)아미노]메틸}-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(70.0㎎, 0.133 m㏖)의 용액을 마이크로파에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(66㎎, 82%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.28 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); C₂₀H₂₀N₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 378.2; 확인치: 378.0.

실시예 138

N -{[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-9-일]메틸}아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트

염화메틸렌(1.00㎖) 중 (4S)-9-(아미노메틸)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 비스(트라이플루오로아세테이트)(10.0㎎, 0.0265 m㏖)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13.8㎕, 0.0795 m㏖)으로 처리하고 나서 염화아세틸(2.26㎕, 0.0318 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)를 통한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(9㎎, 81%)을 단일의 거울상이성질체로서 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); C₂₂H₂₂N₅O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.2; 확인치: 420.0.

실시예 139 내지 143

표 7의 실시예 139 내지 142를 실시예 138의 절차에 따라서 단일의 거울상이성질체로서 합성하였다.

표 7의 실시예 143을 실시예 128의 단계 2의 절차에 따라서 합성하였다.

실시예 144A

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-하이드록시에틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(부분입체이성질체 1)

실시예 144B

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(1-하이드록시에틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온(부분입체이성질체 2)

테트라하이드로퓨란(30.0㎖) 중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카브알데하이드(1.30g, 3.45 m㏖)(실시예 137, 단계 3으로부터의 단일의 거울상이성질체)의 용액을 다이에틸 에테르(4.03㎖, 12.1 m㏖) 중 3.0M 메틸마그네슘 아이오다이드로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 LCMS(60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는, 엑스브리지 C18 칼럼)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체를 카이럴 HPLC(카이라셀(Chiracel) AD-H 칼럼, 20 x 250 mm, 5 마이크론 입자 크기, 12 ㎖/분에서 헥산 중 50% 에탄올로 용리, 주입당 45㎎)에 의해 분리시켜 피크 1(부분입체이성질체 1, RT = 10.2분) 및 피크 2(부분입체이성질체 2, RT = 12.6분)를 얻었다.

부분입체이성질체 1, 피크 1: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.03 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.95 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H); C₂₁H₂₁N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 393.2; 확인치: 393.0.

부분입체이성질체 2, 피크 2: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.97 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H); C₂₁H₂₁N₄O₄ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z = 393.2; 확인치: 393.1.

실시예 145

(3 R )-1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-아이소프로필피롤리딘-3-카복스아마이드

단계 1. (3R)-N-아이소프로필피롤리딘-3-카복스아마이드

N,N-다이메틸포름아마이드(3.0㎖) 중 (3R)-1-(3급-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산(150㎎, 0.70 m㏖)에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.4 m㏖)　및 1-하이드록시벤조트라이아졸(94㎎, 0.70 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 나서, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(150㎎, 0.77 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 20분 동안 교반하였다. 2-프로판아민(59㎕, 0.69 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 분액시키고, 추가의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 후, pH 2 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 목적으로 하는 boc-보호된　중간생성물을 얻었다. 　생성물 분획을 농축시키고 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 4.0M 염화수소로 30분 동안 처리하고, 이때 이 혼합물을 농축시키고, DCM/MeOH에 용해시키고 나서, 트리스아민 수지(실리사이클)로 30분 동안 처리하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적으로 하는 화합물(63㎎, 58%)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₈H₁₇N₂O(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　157.1; 확인치: 157.2.

단계 2. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-아이소프로필피롤리딘-3-카복스아마이드

트라이에틸아민(110㎕, 0.79 m㏖) 및 (3R)-N-아이소프로필피롤리딘-3-카복스아마이드(120㎎, 0.74 m㏖)를　N-메틸피롤리딘온(1.5㎖) 중 (4S)-2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(66.0㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 마이크로파 중에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 2회 정제시켜 표제의 화합물(8.9㎎, 10%)을 얻었다. C₂₇H₃₁N₆O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2; 확인치: 487.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.09 (t, 1H), 4.82 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.01 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 6H).

실시예 146A

1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 1)

실시예 146B

1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 2)

실시예 146C

1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-3-메틸피롤리딘-3-올(부분입체이성질체들의 혼합물)

트라이에틸아민(0.76㎖, 5.5 m㏖) 및 3-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(563㎎, 4.09 m㏖)를　N-메틸피롤리딘온(3㎖) 중 (4S)-2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(100㎎, 0.27 m㏖)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 마이크로파 중에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 메탄올로 희석시키고, pH 2 완충액에서 분취용 LCMS에 의해 정제시키고 나서 pH 10 완충액에서의 분취용 LCMC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다(47.1㎎, 40%). C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　432.2; 확인치: 432.2. 이성질체들은 분취용 카이럴 칼럼 크로마토그래피(칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-2　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 20% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 시행 시간:　30분, 피크 시간:　23.0 및　25.7분)에 의해 분리시켰다.

실시예 146A, 피크 1, 12.6㎎, 11%, C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　432.2; 확인치: 432.2.

실시예 146B, 피크 2, 12.6㎎, 11%, C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　432.2; 확인치: 432.2.

실시예 147

4-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-설폰아마이드

단계 1. 3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트로 치환하여, 실시예 146과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 혼합물을 농축시키고 pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(63㎎, 36%)을 얻었다. C₂₉H₃₅N₆O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　531.3; 확인치: 531.3.

단계 2. (4S)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(53㎎, 0.10 m㏖)를 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 4.0M 염화수소의 용액으로 10분 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(28.5㎎, 66%)을 얻었다. C₂₄H₂₇N₆O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　431.2; 확인치: 431.3.

단계 3. 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-1,4-다이아제판-1-설폰아마이드

(4S)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(5.8㎎, 0.013 m㏖) 및 설파마이드(7.8㎎, 0.081 m㏖)를 피리딘(0.71㎖)에 용해시키고, 이 용액을 120℃에서 마이크로파 중에서 3분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.1㎎, 74%)을 얻었다. C₂₄H₂₇N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　510.2; 확인치: 509.7.

실시예 148

(4 S )-2-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

염화메틸렌(0.44㎖) 중 (4S)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(5.0㎎, 0.012 m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민(8.1㎕, 0.058 m㏖)을 첨가하고 나서 염화아세틸(1.6㎕, 0.023 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 메탄올로 희석시키고 pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.5㎎, 64%)을 얻었다. C₂₆H₂₉N₆O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　473.2; 확인치: 473.3.

실시예 149

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-[4-(메틸설포닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

트라이에틸아민(8.1㎕, 0.058 m㏖)을 염화메틸렌(0.44㎖) 중 (4S)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(5.0㎎, 0.012 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄설포닐(1.8㎕, 0.023 m㏖)을 이어서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.8㎎, 64%)을 얻었다. C₂₅H₂₉N₆O₄S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　509.2; 확인치: 509.2.

실시예 150

(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-피페라진-1-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진 트라이하이드로클로라이드

단계 1. 3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

표제의 화합물은, 3급-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트로 치환하여, 실시예 146과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 혼합물을 농축시키고 pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 생성물을 얻었다. C₂₈H₃₃N₆O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.3; 확인치: 517.4.

단계 2. (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-피페라진-1-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진 트라이하이드로클로라이드

3급-뷰틸 4-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-카복실레이트(45㎎, 0.087 m㏖)를 다이옥산 중 4N HCl(3㎖) 및 메탄올(2㎖) 중에서 30분 동안 교반하고, 이때 용매를 증발시켜 표제의 화합물(45㎎, 92%)을 얻었다. C₂₇H₃₂N₇O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　417.2; 확인치: 417.3.

실시예 151

2-{4-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피페라진-1-일}- N,N -다이메틸아세트아마이드

염화메틸렌(1.0㎖) 중 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-피페라진-1-일-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진 트라이하이드로클로라이드(10㎎, 0.03 m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(18㎎, 0.13 m㏖)을 첨가하고 나서 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드(2.7㎕, 0.026 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.7㎎, 30%)을 얻었다. C₂₇H₃₂N₇O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　502.2; 확인치: 502.3.

실시예 152

2-사이아노- N -{(3 R )-1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}- N -메틸아세트아마이드

트라이에틸아민(8.2㎕, 0.059 m㏖) 및 에탄올(1.0㎖)을 염화메틸렌(0.50㎖) 중 (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]-N-메틸피롤리딘-3-아민(8.5㎎, 0.020 m㏖)의 용액에 첨가하고 나서, 3-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판나이트릴(7.2㎎, 0.039 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.4㎎, 14%)을 얻었다. C₂₇H₂₈N₇O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2; 확인치: 498.3.

실시예 153

N -{(3 R )-1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}모르폴린-4-카복스아마이드

염화메틸렌(1.0㎖) 중 (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5 다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-아민 트라이하이드로클로라이드(35㎎, 0.068 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(18㎕, 0.13 m㏖)을 첨가하고 나서 모르폴린-4-카바모일 클로라이드(10㎕, 0.1 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.1㎎, 30%)을 얻었다. 　 C₂₈H₃₂N₇O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　530.2; 확인치: 530.3.

실시예 154

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메틸-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진

2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(45㎎, 0.12 m㏖), THF(310㎕) 중 2.0M 염화메틸아연 및 THF(2㎖) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7㎎, 0.006 m㏖)의 혼합물을 질소 하에 마이크로파 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(21㎎, 49%)을 얻었다. C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.1; 확인치: 347.2. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 1H).

실시예 155

메틸 {(3 R )-1-[(4 S )-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}카바메이트

단계 1. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-아민 트라이하이드로클로라이드

(4S)-2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(300㎎, 0.8 m㏖)　3급-뷰틸 (3R)-피롤리딘-3-일카바메이트(4.57g, 24.5 m㏖)　및 트라이에틸아민(570㎕, 4.1 m㏖)을 N-메틸피롤리딘온(10㎖) 중에서 교반하고,　150℃로 마이크로파 중에서 5분 동안 가열하였다. 분취용 LCMS(pH 10)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 boc-보호된 중간생성물을 얻었다.　다이옥산/메탄올 중 4N HCl에 의한 처리 및 후속의 용매 증발을 실시하여 표제의 화합물(36㎎, 100%)을 얻었다. C₂₃H₂₅N₆O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　417.2; 확인치: 417.3.

단계 2. 메틸 {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-일}카바메이트

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-아민 트라이하이드로클로라이드(35㎎, 0.068 m㏖)를 트라이에틸아민(47㎕, 0.34 m㏖)과 함께 염화메틸렌(1.0㎖)　중에서 교반하고 나서 메틸 클로로포르메이트(10㎕, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다.　pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(24㎎, 75%)을 얻었다. C₂₅H₂₇N₆O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　475.2; 확인치: 475.3. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 1H).

실시예 155

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로- N,N -다이메틸-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-아민

단계 1. 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이나이트로페놀

염화메틸렌(29.5㎖) 중 2-브로모-4-플루오로-5-나이트로페놀(4.0g, 17 m㏖)의 용액에 DCM(25㎖) 중 2.0M 질산을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 냉수 위에 붓고, 염화메틸렌으로 추출시켜 생성물을 얻었다.

단계 2. 2-아미노-6-브로모-4-플루오로-3-나이트로페놀

6-브로모-4-플루오로-2,3-다이나이트로페놀(4.4g, 16 m㏖)을 메탄올(88㎖) 및 물 중 12.0M 염화수소(40㎖) 중에서 교반하고 나서, 염화제1주석 2수화물(11g, 47 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서　15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고,　아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 분액시키고 농축시켰다. 헥산 중 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상에서의 정제에 의해 아민 생성물을 얻었다.

단계 3. 8-브로모-6-플루오로-5-나이트로-3-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-올

2-아미노-6-브로모-4-플루오로-3-나이트로페놀 (500㎎, 2.0 m㏖) 및　탄산칼륨(780㎎, 5.7 m㏖)을 아세톤(8㎖)　중에서 15분 동안 교반하고 나서 5분의 기간에 걸쳐서 2-브로모-1-피리딘-3-일에탄온 하이드로브로마이드(530㎎, 1.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 물에 부었다. 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.　유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 헥산 중 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상에서의 정제에 의해 이환식 생성물을 얻었다. C₁₃H₁₀BrFN₃O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　370.0; 확인치: 370.0.

단계 4. 8-브로모-6-플루오로-3-피리딘-3-일-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

철(91㎎, 1.6 m㏖)을 아세트산(3㎖) 중 8-브로모-6-플루오로-5-나이트로-3-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-올(121.0㎎, 0.3269 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 헥산 중 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상에서의 정제에 의해 생성물을 얻었다. C₁₃H₁₀BrFN₃O(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　322.0; 확인치: 322.0.

단계 5. 8-브로모-6-플루오로-3-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민

나트륨 테트라하이드로보레이트(44㎎, 1.2 m㏖)를 에탄올(4㎖)　및 물(1㎖) 중 8-브로모-6-플루오로-3-피리딘-3-일-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(190㎎, 0.58 m㏖)의 용액에 첨가하고, 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 용매를 증발시켜 생성물을 얻었다. C₁₃H₁₂BrFN₃O(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　324.0; 확인치: 324.0.

단계 6. 7-브로모-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

트라이에틸아민(140㎕, 1.0 m㏖)을 THF(6.0㎖) 중 8-브로모-6-플루오로-3-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-5-아민(160㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 첨가하고 나서 트라이포스겐(60㎎, 0.2 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 이어서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 헥산 중 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상에서의 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₁₄H₁₀BrFN₃O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　350.0; 확인치: 350.0.

단계 7. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온

7-브로모-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(50㎎, 0.14 m㏖), 칼륨 (3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)(트라이플루오로)보레이트(1-)(43㎎, 0.21 m㏖),　다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(10㎎, 0.01 m㏖) 및　탄산칼륨(39㎎, 0.28 m㏖)을 질소 기체의 흐름 하에 5분 동안 1,4-다이옥산(1.1㎖) 및 물(0.28㎖)　중에서 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고 증발시켜 목적으로 하는 화합물을 얻었다. C₁₉H₁₆FN₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.1; 확인치: 367.1.

단계 8. 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진

염화포스포릴(1.5㎖, 16 m㏖)을 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(32㎎, 0.087 m㏖)이 주입된 바이알에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 빙랭수로 반응 중지시키고, NaHCO₃로 희석시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고 증발시켜 표제의 화합물을 얻었다. C₁₉H₁₅ClFN₄O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　385.1; 확인치: 385.1.

단계 9. 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-N,N-다이메틸-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-아민

트라이에틸아민(16㎕, 0.12 m㏖) 및 다이메틸아민(0.2㎖, 4 m㏖)을　N-메틸피롤리딘온(0.41㎖)　중 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(15㎎, 0.040 m㏖)에 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 중에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.0㎎, 19%)을 얻었다. C₂₁H₂₁FN₅O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　394.2; 확인치: 394.1.

실시예 157

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올

트라이에틸아민(16㎕, 0.12 m㏖) 및 3-피롤리딘올(0.2㎖, 3 m㏖)을 N-메틸피롤리딘온(0.41㎖) 중 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(15㎎, 0.040 m㏖)에 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 중에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.4㎎, 14%)을 얻었다. C₂₃H₂₃FN₅O₃ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　436.2; 확인치: 436.1.

실시예 158

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)- N -에틸-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-아민

트라이에틸아민(16㎕, 0.12 m㏖) 및 에틸아민(0.2㎖, 3 m㏖)을　N-메틸피롤리딘온(0.41㎖) 중 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-플루오로-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진(15㎎, 0.040 m㏖)에 첨가하고, 이 혼합물 마이크로파 중에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.0㎎, 19%)을 얻었다. C₂₁H₂₁FN₅O₂(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　394.2; 확인치: 394.1.

실시예 159A

(3 R )-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 1)

실시예 159B

(3 R )-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 2A)

실시예 159C

(3 R )-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 2B)

실시예 159D

(3 R )-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올(부분입체이성질체 3)

실시예 159E

(3 R )-1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2-일]피롤리딘-3-올(부분입체이성질체들의 혼합물)

표제의 화합물은, 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진 및 3R-피롤리딘올로 치환하여, 실시예 157과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다(13.3㎎, 75%). C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　418.2; 확인치: 418.2.　 이성질체들은 이하의 조건을 이용해서 분취용 카이럴 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다: 칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-2　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 45% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 로딩: 900㎕ 중 5.0㎎, 시행 시간:　18분, 피크 시간:　12.0, 14.0 및　16.0분.

실시예 159A, 피크 1, C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　418.2; 확인치: 418.2.

피크 2는 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리되었고, 추가로 분취용 카이럴 칼럼 크로마토그래피(칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-4　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 30% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 로딩: 900㎕ 중 1.5㎎, 시행 시간: 23분, 피크 시간: 18.5 및　20.0분)에 의해 분리시켰다.

실시예 159B, 피크 2A, C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　418.2; 확인치: 418.2.

실시예 159C, 피크 2B, C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　418.2; 확인치: 418.2.

실시예 159D, 피크 3, C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　418.2; 확인치: 418.2.

실시예 160A

1-[7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2-일]아제티딘-3-올

실시예 160B

실시예 160C

실시예 160D

표제의 화합물은, 2-클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-3-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진, 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드로 치환하고 반응 시간을 60분으로 연장하여, 실시예 157과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, pH 10 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 라세미 혼합물로서 얻었다(16㎎, 23%). C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 확인치: 404.2. 이성질체들은 이하의 조건을 이용해서 분취용 카이럴 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다: 칼럼:　페노메넥스 룩스 셀룰로스 C-2　5㎛, 21, 2x250㎜, 이동상: 45% EtOH/헥산, 구배 조건: 18 ㎖/분에서 등용매, 로딩: 900㎕ 중 2.0㎎, 시행 시간:　24분, 피크 시간:　12.0, 14.0, 16.0 및　21.0분.

실시예 160A, 피크 1, C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 확인치: 404.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 160B, 피크 2, C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 확인치: 404.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 160C, 피크 3, C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 확인치: 404.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 160D, 피크 4, C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　404.2; 확인치: 404.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t, 1H), 5.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

실시예 161 내지 251

실시예 161 내지 251의 화합물은 이하의 표 8에 제시되어 있다.

실시예 252

(4S)-8,9-다이클로로-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 비스트라이플루오로아세테이트

(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(35㎎, 0.10 m㏖), N-클로로숙신이미드(15㎎, 0.11 m㏖) 및 테트라하이드로퓨란(1.0㎖)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조 후, 농축시키고, 실리카겔 상에서 정제시키고 헥산 중 40% EtOAc로 용리시켰다. pH 2 완충액을 이용하는 분취용 LCMS에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 비스트라이플루오로아세테이트염으로 얻었다. C₁₉H₁₅Cl₂N₄O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　417.0; 확인치: 417.2.

실시예 253

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-[(아이소프로필아미노)메틸]-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

실시예 137의 단계 3으로부터의 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카브알데하이드(15㎎, 0.04 m㏖)를 2-프로판아민(10.㎕, 0.12 m㏖)과 함께 메탄올(1.0㎖)　중에서 교반하고 나서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(7.5㎎, 0.12 m㏖)를 첨가하였다.　이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하고 나서, 메탄올로 희석시켰다.　분취용 LCMS(pH 10)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₃H₂₆N₅O₃(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　420.2; 확인치: 420.1.

실시예 254

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-9-(하이드록시메틸)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-온

실시예 137의 단계 3으로부터의 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-옥소-4-피리딘-2-일-1,2,4,5-테트라하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-9-카브알데하이드(15㎎, 0.040 m㏖)를 에탄올(0.58㎖) 중에서 교반하고 나서, 나트륨 테트라하이드로보레이트(2.3㎎, 0.060 m㏖)를 첨가하였다.　이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　분취용 LCMS(pH 10)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.1; 확인치: 379.2.

실시예 255

7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4- de ][1,4]벤즈옥사진-2(1 H )-티온

실시예 13으로부터의 7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온(50㎎, 0.1 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 중에서 교반하고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-다이티옥소-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄[알드리치 번호: 227439](58㎎, 0.14 m㏖)을 첨가하였다.　이 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하고 농축시켰다.　분취용 LCMS(pH 10)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 얻었다. C₁₉H₁₇N₄O₂S (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　365.1; 확인치: 365.1.

실시예 256 내지 269B

실시예 256 내지 269B의 화합물을 제조하는데 이용된 실험 절차는 이하의 표 9에 요약되어 있다.

분석 데이터

실시예 47A 내지 51, 75 내지 87, 104 내지 108, 110 내지 119, 134 내지 136, 및 139 내지 143의 화합물에 대한 ¹H NMR 데이터(바리안 이노바(Varian Inova) 500 분광계, 머큐리(Mercury) 400 분광계, 또는 바리안(또는 머큐리) 300 분광계) 및 LCMS 질량 스펙트럼 데이터(MS)는 이하의 표 10에 제공되어 있다.

생물학적 검정 프로토콜:

실시예 A1

BRD4 알파스크린(AlphaScreen)™ 검정

BRD4-BD1 및 BRD4-BD2 검정은 BD1에 대해서 20㎕ 그리고 BD2에 대해서 40㎕의 최종 용적으로 백색 384-웰 폴리스타이렌 플레이트에서 수행하였다. 저해제는 먼저 DMSO에 연속 희석하여 플레이트 웰에 첨가한 후, 다른 반응 성분들을 첨가하였다. 검정에서의 DMSO의 최종 농도는 1.25%(BD1) 및 0.83%(BD2)였다. 검정은 50nM 바이오틴-표지화 테트라-아세틸화 히스톤 H4 펩타이드(H4Ac4), 3.8nM(BRD4-BD1, BPS 바이오사이언스(BPS Bioscience) 번호 31040) 또는 20nM(BRD4-BD2, BPS 바이오사이언스 번호 31041)를 함유하는 검정 완충액(50mM HEPES, pH 7.4, 100mM NaCl, 0.05% CHAPS, 0.01% BSA) 중에서 실온에서 75분 동안 수행하였다. 이 반응에 이어서 저감된 광 하에 4　㎍/㎖에서 스트렙타비딘 공여체 비드(퍼킨엘머(PerkinElmer) 6760002) 및 GSH 수용체 비드(퍼킨엘머-AL109C)로 보충된 20㎕의 검정 완충액을 첨가하였다. 플레이트 밀봉 후, 해당 플레이트를 어두운 실온에서 75분 동안 인큐베이팅하고 나서 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크사(BMG Labtech)) 상에서 판독하였다. IC₅₀ 결정은 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0 소프트웨어를 이용해서 대조군 활성 퍼센트 대 저해제 농도의 대수의 곡선을 피팅함으로써 수행하였다.

검정 A1에 의해 결정된 바와 같은 실시예의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 11에 제시되어 있다.

실시예 A2

BRD4 알파스크린(AlphaScreen)™ 검정

BRD4-BD1 및 BRD4-BD2 검정은 BD1에 대해서 40㎕ 그리고 BD2에 대해서 60㎕의 최종 용적으로 백색 384-웰 폴리스타이렌 플레이트에서 수행하였다. 저해제는 먼저 DMSO에 연속 희석하여 플레이트 웰에 첨가한 후, 다른 반응 성분들을 첨가하였다. 검정에서의 DMSO의 최종 농도는 1.25%(BD1) 및 0.83%(BD2)였다. 검정은 50nM 바이오틴-표지화 테트라-아세틸화 히스톤 H4 펩타이드(H4Ac4) 및 BRD4-BD1 또는 BRD4-BD2 단백질을 1nM 미만의 농도로 함유하는 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.01% 트윈(Tween)-20, 0.01% BSA, 5mM DTT) 중에서 실온에서 수행하였다. 75분 동안의 인큐베이션에 이어서 저감된 광 하에 2 내지 4　㎍/㎖의 최종 농도에서 스트렙타비딘 공여체 비드(퍼킨엘머 6760002) 및 GSH 수용체 비드(퍼킨엘머-AL109C)로 보충된 20㎕의 검정 완충액을 첨가하였다. 플레이트 밀봉 후, 해당 플레이트를 어두운 실온에서 75분 동안 인큐베이팅하고 나서 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크사) 상에서 판독하였다. IC₅₀ 결정은 그라프패드 프리즘 5.0 소프트웨어를 이용해서 대조군 활성 퍼센트 대 저해제 농도의 대수의 곡선을 피팅함으로써 수행하였다.

검정 A2에 의해 결정된 바와 같은 실시예의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 12에 제시되어 있다.

실시예 B1: KMS.12.BM 세포 생존력 검정

KMS.12.BM 세포주(인간 골수종)를 JCRB(일본 오사카 소재)로부터 구입하고 10% FBS를 구비한 RPMI 배양 배지에서 유지하였다. ATP 정량화를 통한 화합물의 세포독성 활성을 측정하기 위하여, KMS.12.BM 세포를 소정 농도 범위의 시험 화합물의 존재 유무에서, 96-웰 폴리스타이렌 클리어 블랙 조직 배양 플레이트(뉴저지주 소재의 VWR을 통한 그라이너-바이오-원(Greiner-bio-one)) 내의 RPMI 배양 배지에 5000개 세포/웰/100㎕로 평판 배양한다. 3일 후, 100㎖ 셀 타이터-글로 루미네슨트(Cell Titer-GLO Luminescent)(위스콘신주의 매디슨시에 소재한 프로메가사(Promega)) 세포 배양제를 각 웰에 10분 동안 실온에서 첨가하여 발광 신호를 안정화시킨다. 이것은, 대사적으로 활성인 세포의 존재를 암시하는, 존재하는 ATP의 정량화를 근거로 하여 배양액 내 생세포의 수를 구한다. 발광은 탑 카운트(Top Count) 384(매사추세츠주의 보스턴시에 소재한 퍼킨 엘머사로부터의 패커드 바이오사이언스(Packard Bioscience))로 측정한다. 화합물 저해를 약물 없이 배양된 세포에 대해서 구하고, IC₅₀은 50% 세포사를 위하여 요구되는 화합물 농도로서 보고되었다.

검정 B1에 의해 결정된 바와 같은 실시예의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 13에 제시되어 있다.

실시예 C1

KMS.12.BM C-myc ELISA 검정

KMS.12.BM 세포주(인간 골수종)는 JCRB(일본 오사카 소재)로부터 구입하고 10% FBS를 구비한 RPMI 배양 배지에서 유지하였다. 화합물의 C-myc 저해 활성을 측정하기 위하여, KMS.12.BM 세포를, 소정 농도 범위의 시험 화합물의 존재 유무에서, 96-웰 평면 바닥 폴리스타이렌 조직 배양 플레이트(뉴저지주 소재의 VWR을 통한 코닝(Corning)) 내의 RPMI 배양 배지에 75000개 세포/웰/200㎕로 평판 배양한다. 2시간 후에, 세포를 펠릿화하고 프로테아제 저해제(뉴욕주의 그랜드 아일랜드시에 소재한 라이프 테크놀로지스사(Life Technologies) 및 미주리주의 세인트 루이스시에 소재한 시그마사(Sigma))의 존재 중에서 세포 추출 완충액(Cell Extraction Buffer)(캘리포니아주의 칼스배드시에 소재한 바이오소스사(BioSource))으로 용해시킨다. 투명해진 용해물을 C-myc 상용 ELISA(뉴욕주의 그랜드 아일랜드시에 소재한 라이프 테크놀로지스사)에서 시험한다. 화합물 저해를 약물 없이 배양된 세포에 대해서 구하고, IC₅₀은 50% C-myc 저해를 위하여 요구되는 화합물 농도로서 보고되었다.

검정 C1에 의해 결정된 바와 같은 실시예의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 14에 제시되어 있다.

본 명세서에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물들을 포함하는 각각의 참고문헌은 전체가 참고로 본 명세서에 편입된다.

Claims

BET 단백질의 저해제를 포함하는, 암, 종양 또는 신생물(neoplasm)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 BET 단백질 저해제는 야누스 키나제 저해제(Janus kinase inhibitor)와 병용적으로 투여되며, 이때 상기 야누스 키나제 저해제는 토파시티닙, 바리시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 페드라티닙으로부터 선택되고, 상기 BET 단백질 저해제는
(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;
(4R)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온; 및
(4S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진; 및 위에 언급된 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
BET 단백질의 저해제 및 야누스 키나제 저해제를 포함하는, 암, 종양 또는 신생물의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 야누스 키나제 저해제는 토파시티닙, 바리시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 페드라티닙으로부터 선택되고, 상기 BET 단백질 저해제는
(4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온;
(4R)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온; 및
(4S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진; 및 위에 언급된 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 BET 단백질의 저해제가 (4S)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 BET 단백질 저해제가 (4R)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진-2(1H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 BET 단백질 저해제가 (4S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-4-피리딘-2-일-4,5-다이하이드로이미다조[1,5,4-de][1,4]벤즈옥사진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 야누스 키나제 저해제가 JAK1에 대해 선택적인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 야누스 키나제 저해제가 JAK1 및 JAK2에 대해 선택적인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 야누스 키나제 저해제 및 상기 BET 단백질 저해제가 동시에 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 야누스 키나제 저해제 및 상기 BET 단백질 저해제가 순차적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.