EA029312B1 - Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний - Google Patents

Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA029312B1
EA029312B1 EA201592256A EA201592256A EA029312B1 EA 029312 B1 EA029312 B1 EA 029312B1 EA 201592256 A EA201592256 A EA 201592256A EA 201592256 A EA201592256 A EA 201592256A EA 029312 B1 EA029312 B1 EA 029312B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydropyrrolo
imidazol
dimethyl
isopropyl
Prior art date
Application number
EA201592256A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592256A1 (ru
Inventor
Ютта Бланк
Гвидо Больд
Симона Котеста
Вито Гуаньяно
Хайнрих Рюэгер
Андреа Фаупель
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201592256A1 publication Critical patent/EA201592256A1/ru
Publication of EA029312B1 publication Critical patent/EA029312B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, способу получения соединений по изобретению и их терапевтическим применениям. Настоящее изобретение также относится к комбинации фармакологически активных средств и фармацевтической композиции.

Description

изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, способу получения соединений по изобретению и их терапевтическим применениям. Настоящее изобретение также относится к комбинации фармакологически активных средств и фармацевтической композиции.
029312 Β1
029312
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к производным имидазопирролидинона и их применению в качестве ингибиторов ВЕТ для лечения состояний или заболеваний, таких как рак.
Предпосылки создания изобретения
Белки ВЕТ представляют собой белки, кодированные любым из генов ΒΚΌ2, ΒΚΌ3, ΒΚΌ4 или ΒΚΌ5. Каждый из таких белков содержит два Ν-концевых бромодомена. Бромодомены включают консервативный сегмент в ~110 аминокислот, обнаруженный по меньшей мере в 42 различных белках, которые специфически взаимодействуют с ацетилированными лизинами, которые имеются, например, в гистоновых хвостах (РШрракорои1о8 апб Кпарр, ΡΕΒ8 Ьейегк, 586 (2012), 2692-2704). Гистоны являются составной частью хроматина, и их ковалентные модификации, включающие ацетилирование лизина, регулируют транскрипцию гена. Поэтому полагают, что бромодомены регулируют транскрипцию путем рекрутинга белков для генов, которые помечены специфическими картинами ацетилирования лизина.
В некоторых публикациях семейство белков ВЕТ связывают с заболеваниями, включая рак, болезнь обмена веществ и воспаление. Онкогенные слияния ΒΚΌ4 или ΒΚΌ3 и ядерного белка в гене яичка (ΝυΤ), вызванные хромосомными транслокациями, лежат в основе агрессивного рака, именуемого медиальной ΝυΤ-карциномой ((Ргепей е! а1., 1. СПп. Опсо1., 22 (2004), 4135-9; Ргепей е! а1., 1. СПп. РаПюЕ 63 (2008), 492-6). Бромодомены ΒΚΌ3/4 сохраняются в таких слитых белках, и их ингибирование или путем нокдауна, или селективными ингибиторами бромодоменов Л^1 ведет к гибели и/или дифференцировке таких раковых клеток как ш уйго, так и на животных моделях опухолей (РШрракорои1о8 е! а1., №1иге, 468 (2010), 1067-73). Показано, что Л^1 и некоторые другие селективные ингибиторы ΒΕΤ связываются с бромодоменами ВЕТ и посредством этого предотвращают связывание ацетиллизина, что предотвращает взаимодействие белков ΒΕΤ с хроматином и посредством этого регулируется транскрипция. ΒΚΌ4 также идентифицирован из скрининга РНКи как мишень при остром миелоидном лейкозе (АМЬ) (2иЬег е! а1., Шипе, 478 (2011), 524-8). Такое открытие подтверждается ш уйго и ш У1уо с использованием ингибитора ΒΕΤ Л^1 и другого селективного ингибитора ΒΕΤ, именуемого 1-ВЕТ151, который химически неродственен Л^1 (Оа\\ъоп е! а1., №1иге, 478 (2011), 529-33). Эти и другие исследования показали, что ингибиторы ΒΕΤ обладают широкой противораковой активностью при острых лейкозах, множественной миеломе и других гематологических злокачественностях. На некоторых моделях рака наблюдали резкую даунрегуляцию онкогенного фактора транскрипции Мус после ингибирования ΒΕΤ (Ие1тоге е! а1., Се11, 146 (2011), 904-17; Мей/ е! а1., Ргос №й1 Асаб 8с1 υδΑ, 108 (2011), 16669-74). Недавние исследования наводят на мысль, что терапевтический потенциал ингибиторов ΒΕΤ распространяется на другие виды рака, например, рак легких и головного мозга.
Сообщается, что другой ингибитор ΒΕΤ, именуемый Ι-ΒΕΤ762, который является близкородственным Л^1 по химической структуре и способу, которым он связывается с бромодоменами ΒΕΤ, модулирует экспрессию ключевых генов воспаления и посредством этого защищает мышиные модели от эндотоксического шока и сепсиса, вызываемого бактериями (№собете е! а1., №1иге, 468 (2010), 1119-23). Такой объем данных используется для поддержания клинической оценки ингибитора ΒΕΤ КУХ-208 при клинических испытаниях на пациентах, страдающих от атеросклероза, коронарной болезни, дислипдемии, диабета и других сердечно-сосудистых заболеваний (Мс№й1, Сигг Орш 1пуе8Йд Игидк, 3 (2010), 357-64 апб №№№.сйтса1йта18.доу). Показано, что как КУХ-208, так и 1-ВЕТ762 положительно регулируют аполипопротеин А-1, который критически вовлекается в снижение уровней холестерина в тканях. Наконец, белки ΒΕΤ связывают с размножением и регуляцией транскрипции некоторых вирусов и поэтому полагают, что ингибиторы ΒΕΤ могут обладать противовирусной активностью (^е1бпег-О1ипбе, Ргопйеге ш Ню^саеисе 15 (2010), 537-549).
Как итог, ингибиторы бромодоменов ΒΕΤ имеют терапевтический потенциал при некоторых болезнях человека.
- 1 029312
Сохраняется потребность в новых лечениях и терапиях для лечения рака. Изобретение относится к соединениям как ингибиторам ВЕТ, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и их комбинациям. Изобретение также относится к способам лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности рака, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора ВЕТ.
В данном описании описываются различные воплощения изобретения. Соединения по изобретению, представляющие особый интерес, имеют хорошую эффективность в биологических анализах, описанных в данном описании. В другом аспекте они должны иметь благоприятный профиль безопасности. В другом аспекте они должны обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами.
Согласно первому аспекту изобретения воплощение 1 относится к соединению формулы (I) или его
соли
(I)
при этом в формуле I
А выбирают из
Р5
В выбирают из
С выбирают из
- 2 029312
К3
/
К1 выбирают из Н, галогена и метила;
К2 выбирают из галогена, циано, метила, -СР3 и -О((С1-С4) алкила);
К3 выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, метоксиэтила;
К9 выбирают из Н и галогена;
К10 выбирают из Н, О(С1-С4) алкила и ОН; каждый из К11 независимо выбирают из Н и СН3; К5 представляет собой Н;
К6 выбирают из метила и метокси;
- 3 029312
К7 выбирают из метила, -СН2Р и -СНР2;
и при этом * показывает место присоединения к остальной части молекулы.
В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно определению формулы (I) или его соли или ее субформулам и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В другом воплощении изобретение относится к комбинации, в частности фармацевтической комбинации, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно определению формулы (I) или его соли или ее субформулам и одно или несколько терапевтически активных средств.
Подробное описание
Описанное ниже представляет собой ряд воплощений (Е) первого аспекта изобретения, где для удобства воплощение 1 идентично этому.
Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I) и ее субформул и их солям, а также стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и соединениям, меченным изотопами (включая замещения дейтерием), а также образованным от природы группам.
Используемый в данном описании термин "С1-6 алкил" относится к полностью насыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе с 1-6 атомами углерода. Характерные примеры С1-6 алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил (или 2,2-диметилпропил). Используемый в данном описании термин "С1-4 алкил" относится к полностью насыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе с 1-4 атомами углерода. Характерные примеры С1-4 алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
Используемый в данном описании термин "галоген-С1-4 алкил" относится к С1-4 алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен атомом галогена. Галоген-С1-4-алкильная группа может представлять собой моногалоген-С1-4-алкил, дигалоген-С1-4-алкил или полигалоген-С1-4алкил, включая пергалоген-С1-4-алкил. Моногалоген-С1-4-алкил может иметь один атом иода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалоген-С1-4-алкильные и полигалоген-С1-4-алкильные группы могут иметь два или больше одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеногрупп в алкиле. Типично полигалоген-С1-4-алкильная группа содержит до 8 галогеногрупп или 6, или 4, или 3, или 2 галогеногруппы. Неограничительные примеры галоген-С1-4-алкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорхлорметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалоген-С1-4алкильная группа обозначает С1-4-алкильную группу, в которой все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Используемый в данном описании термин "С3-6-циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам с 3-6 атомами углерода. Примеры С3-6-циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.
Используемый в данном описании термин "гетероциклический цикл", "гетероциклил" или "гетероцикло" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклу или циклической системе, которые представляют собой 5-6-членные моноциклические циклы, содержащие 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 и N. Гетероциклическая группа может присоединяться по гетероатому или атому углерода. Примеры гетероциклических групп включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин.
Используемый в данном описании термин "гетероарил" относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому циклу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и N. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил. 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
В данном описании описываются различные воплощения изобретения. Следует иметь в виду, что особенности, описанные в каждом воплощении, могут быть объединены с другими описанными особенностями и предоставлять другие воплощения настоящего изобретения.
Вследствие этого изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше как воплощение 1.
Воплощение 1.1. Соединение формулы (I) или его соль
- 4 029312
при этом в формуле I А выбирают из
Р6
В выбирают из
С выбирают из
Р3
/
ΙΑ4
К1 выбирают из Н, галогена и метила;
К2 выбирают из галогена, циано, метила, -СР3 и -О((С1-С4) алкила);
К3 выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и метоксиэтила;
К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,
- 5 029312
ΖΙ
где К8 независимо выбирают из ОСН3, ОН и ОСР3;
К9 выбирают из Н и галогена;
К10 выбирают из Н, О(С1-С4) алкила и ОН; каждый из К11 независимо выбирают из Н и СН3;
К5 представляет собой Н;
К6 выбирают из метила и метокси;
К7 выбирают из метила, -СН2Р и -СНР2;
и при этом * показывает место присоединения к остальной части молекулы. Воплощение 1.2. Соединение формулы (I) или его соль
при этом в формуле I
- 6 029312
А выбирают из
К1 выбирают из Н, галогена и метила;
К2 выбирают из галогена, циано, метила, -СР3 и -О((С1-С4) алкила);
К3 выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и метоксиэтила;
К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, алкиламина;
при этом К8 выбирают из ОСН3, ОН и ОСР3;
К9 представляет собой галоген;
и при этом * показывает место присоединения к остальной части молекулы.
Воплощение 2. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, 1.1 или 1.2, имеющее формулу (1а)
Воплощение 3. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, 1.1 или 1.2, имеющее формулу (II) или (11а)
- 7 029312
Воплощение 4. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, 1.1, 1.2 или 2, имеющее формулу (III) или (111а)
Воплощение 5. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом когда А представляет собой
К3 представляет собой изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил или циклопентил; тогда К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,
при этом К8 выбирают из ОСН3, ОН и ОСР3; и К9 представляет собой галоген.
Воплощение 6. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом А выбирают из
- 8 029312
Р6 Р6
или А выбирают из
Р6
воплоВоплощение 7. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему щению, при этом А выбирают из
или А выбирают из
и
Воплощение 8. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему щению, при этом В представляет собой
вопло*
Р2
Воплощение 9. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом К2 выбирают из хлора, фтора, брома, циано и -СР3.
Воплощение 10. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом К2 представляет собой хлор.
- 9 029312
Воплощение 11. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом К3 выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила и трет-бутила.
Воплощение 12. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему вопло-
К9 выбирают из Н и галогена;
К10 выбирают из Н, О((С1-С4) алкила) и ОН; каждый К11 независимо выбирают из Н и СН3.
Воплощение 13. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,
- 10 029312
или К4 выбирают из
Воплощение 14. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому предшествующему воплощению, при этом К4 выбирают из метила, циклопропила, циклопентила,
- 11 029312
Воплощение 15. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, при этом А выбирают из
В представляет собой
*
С1
С выбирают из
К3
/
К3 выбирают из Н, изопропила;
К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, пиридина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, -ОН, -(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, -О(галоген(С1-С4)алкила) и -(С1-С4)алкокси; 5- или 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического цикла, содержащего 1 атом кислорода, или 1 атом азота, или 1 атом азота и 1 атом кислорода и необязательно замещенного одним -(С1-С6)алкильным заместителем, или необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 метильными группами;
К6 выбирают из метила и метокси;
К7 выбирают из метила, -СН2Р, -СНР3; при условии, что когда А представляет собой
К3 представляет собой изопропил, тогда К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, 5- или 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического цикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного (С1-С4)алкилом; или 5- или 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического цикла, содержащего 1 атом кислорода или 1 атом азота и необязательно замещенного одним (С1-С4) алкильным заместителем или необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 метильными группами;
и при этом * показывает место присоединения к остальной части молекулы.
Воплощение 16. Соединение формулы (I) или его соль согласно любому из воплощений 1-3 или 15, при этом соединение присутствует в виде рацемата 2 энантиомерных форм (1а) и (ГЬ), раскрытых в данном описании.
Воплощение 17. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, которое выбирают из группы, включающей
пример 1: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1 Н)-он;
пример 2: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)- 1-изопропил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он;
пример 3: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он;
пример 4: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он;
пример 5: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он;
- 12 029312
пример 6: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 7: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 8: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 9: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 10: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 11: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά| имидазол-4(1 Н )-он;
пример 12: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 13: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 14: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 15: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(оксазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 16: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 17: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 18: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 19: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(изоксазол-4-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 20: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(пиридин2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 21: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 22: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 23: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 24: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 25: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 26: 6-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1-изопропил-2(тиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 27: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 28: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 29: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2метилтиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 30: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(1Нпиррол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 31: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопентил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 32: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-фторпиридин-3ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 33: 1-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 34: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7-диметилбензоВДизоксазол-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 35: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензоВДизоксазол-5-ил)-1-изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 36: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(5-фтор-2метоксипиридин-4-ил)-3-пропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
- 13 029312
пример 37: 5-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-оксо-1-пропил1.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил)никотинонитрил;
пример 38: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -этил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 3 9: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3-этил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(3 Н )-он;
пример 40: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -этил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 41: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 42: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 43: 6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2(тиазол-2-ил)-5, 6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 44: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5, 6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 45: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 46: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 47: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)5.6- дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
пример 48: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 49: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 50: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 51: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 52: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 53: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-(8-метокси-3-метил
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 54: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 55: 6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 56: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(8-метокси-3-метил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 57: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-5,6-дигидропирроло [3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 58: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 59: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 60: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-3 -ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Нбензо[0][1,2,3]триазол-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 61: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-3 -ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1 -метил1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 62: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-ил)-2(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 63: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло [3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 64: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-ил)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 65: метил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат;
пример 66: 2-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло |3.4-ά| имидазол-4(1 Н )-он;
пример 67: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1- 14 029312
(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 68: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 69: изобутил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат;
пример 70: этил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά] имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат;
пример 71: изопропил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4^]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат;
пример 72: Ы-(трет-бутил)-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4^]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксамид;
пример 73: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-2(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 74: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 75: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(пиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 76: метил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-ά| имидазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
пример 77: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 78: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4 (1Н)-он;
пример 79: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо [ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6 дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 80: 6-(4-хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 81: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3] триазол-6-ил)-1-изопропил 5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 82: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 83: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 84: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 85: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 86: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 87: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 88: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 89: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 90: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол4(1Н)-он;
пример 91: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-( 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 92: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 93: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 94: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-2-метил-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 95: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1(оксетан-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
- 15 029312
пример 96: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1-(оксетан-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 97: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1 -метил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-2(1 -метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 98: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 99: 6-(4-хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидрофуран-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 100: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 101: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 102: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)- 1-изопропил2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 103: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 104: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1неопентилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 105: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоИ[1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 106: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6дигидропирроло [3,4-ά| имидазол-4(1 Н )-он;
пример 107: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 108: (К)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 109: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 110: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил2-метил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 111: (К)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1 -метил-1Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол-6ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 112: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 113: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-2(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 114: (К)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 115: 6-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 116: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 117: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 118: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
пример 119: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
пример 120: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-1-этил-2-метил5.6- дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 121: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоИ[1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
пример 122: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
пример 123: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 124: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 125: 6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 126: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
- 16 029312
пример 127: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 128: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 129: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 130: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-метил-2-морфолино-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 131: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 132: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 133: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 134: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 135: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(1-метил-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 136: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метокси-4(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 137: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(4-фтор-2метоксифенил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 138: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 139: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 140: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 141: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 142: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά| имидазол-4(1 Н )-он;
пример 143: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 144: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 145: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 146: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 147: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 148: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 149: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 150: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 151: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 152: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 153: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 154: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 155: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 156: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 157: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
- 17 029312
пример 158: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 159: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 160: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 161: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 162: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 163: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 164: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 165: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 166: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 167: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3a] пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 168: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он;
пример 169: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(1 -метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 170: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидрофуран-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н )-он;
пример 171: (6К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он и
пример 172: (6К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидрофуран-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά| имидазол-4(1 Н )-он.
Воплощение 18. Соединение формулы (I) или его соль согласно воплощению 1, которое выбирают из группы, включающей
пример 18: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 47: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
пример 77: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 78: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 81: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоИ[1,2,3] триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 82: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 93: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо [ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 95: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1(оксетан-3 -ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 102: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 103: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3b] пиридазин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 111: (К)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 112: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 138: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 151: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
пример 156: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
- 18 029312
пример 158: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1 Н)-он;
пример 164: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 165: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
пример 168: 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1 изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1 Н)-он;
пример 169: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(1 -метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4( 1 Н)-он и
пример 172: (6К)-6-(4-хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1 Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он.
Настоящее раскрытие включает соединения, стереохимически показанные формулой (ТВ)
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение предназначено для включения всех таких возможных изомеров, включая рацемические смеси, смеси диастереомеров и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или расщеплением с использованием известных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может представлять Е- или Ζконфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также предполагается, что включены все таутомерные формы.
Используемые в данном описании термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений данного изобретения, которые типично не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований в силу присутствия аминои/или карбоксильных групп или групп, подобных таким группам.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут образовываться с неорганическими кислотами и органическими кислотами.
Неорганические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.
Органические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме соли ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глуцептата, глюконата, глюкуроната, глутамата, глутарата, гликолята, гиппурата, гидроиодида/иодида, изэтионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себацата, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинофоата.
Также предполагается, что любая формула, приведенная в данном описании, представляет немеченые формы соединений, а также формы, меченные изотопами. Соединения, меченные изотопами, имеют структуры, отображенные формулами, приведенными в данном описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р,
- 19 029312
32Ρ, 35Б, 36С1, 123Ι, 124Ι, 125Ι соответственно. Изобретение включает различные меченные изотопами соединения, определенные в данном описании, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие меченные изотопами соединения применимы в исследованиях метаболизма (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), детекции или методах визуализации изображений, таких как позитронная эмиссионная томография (ΡΕΤ) или одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при радиационном лечении больных. В частности, 18Р или меченое соединение могут быть особенно желательными для исследований РЕТ или БРЕСТ. Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, можно получить обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными методам, описанным в прилагаемых примерах и способах получения, с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может предоставить некоторые терапевтические преимущества, проистекающие из большей метаболической устойчивости, например повышенное время полувыведения ίη νίνο, или пониженные требования по дозировке, или улучшенный терапевтический индекс. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, можно определить с помощью фактора изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения", используемый в данном описании, обозначает соотношение между относительным изотопным составом и распространенностью определенного изотопа в природе. Если заместителем в соединении по данному изобретению указан дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия на каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (76% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может представлять собой изотопно замещенный растворитель, например Ό2Θ, й6-ацетон, ф-ДМСО.
Соединения по изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут быть способны совместно образовывать кристаллы с подходящими образователями совместных кристаллов. Такие совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными процедурами совместного образования кристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или контактирование в растворе соединений формулы (I) с образователем совместных кристаллов в условиях кристаллизации и выделения образованных таким образом совместных кристаллов. Подходящие образователи совместных кристаллов включают образователи, описанные в XVО 2004/078163. Следовательно, изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I).
Используемый в данном описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покровные материалы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства, регулирующие изотоничность, замедляющие поглощение средства, соли, консерванты, лекарственные стабилизаторы, связующие вещества, эксципиенты, дезинтеграторы, смазывающие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители и т.п. и их комбинации, известные специалистам в данной области техники (см., например, Кет1п§1оп'8 РЬагтасеиИса1 Биепсек, 184Ь Εά. Маек Ргтйпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). 3а исключением случая, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, его применение в терапевтических или фармацевтических композициях рассматривается.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку развития заболевания или предупреждение заболевания, и т. д. В одном неограничительном воплощении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда введено субъекту, эффективно для (1), по меньшей мере частичного, облегчения, ингибирования, предупреждения и/или уменьшения симптомов состояния или расстройства или заболевания, (ί) опосредуемого белками ВЕТ, или (ίί) ассоциированного с активностью белков ВЕТ, или (ίίί) характеризуемого активностью (нормальной или анормальной) белков ВЕТ; или (2) уменьшения или ингибирования активности белков ВЕТ; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии ВЕТ. В другом неограничительном воплощении термин "терапевтически эффективное количество" относится к ко- 20 029312
личеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда введено в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, эффективно для, по меньшей мере частичного, уменьшения или ингибирования активности белков ВЕТ, или, по меньшей мере частичного, уменьшения или ингибирования экспрессии белков ВЕТ.
"Белок ВЕТ" представляет собой белок, кодированный любым из генов ВКЭ2, ВКЭ3, ВКЭ4 или ВКЭТ. Если не указано иное, белки ВЕТ или белок ВЕТ используются в данном описании в форме единственного или множественного числа взаимозаменяемо, и использование любой формы не является ограничивающим. Если не указано иное, термин "белки ВЕТ" включает все такие кодированные белки или их любую комбинацию.
Используемый в данном описании термин "субъект" относится к животному. Типично животное является млекопитающим. Термин "субъект" также относится, например, к приматам (например, людям, мужчине или женщине), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых воплощениях субъектом является примат. В еще других воплощениях субъектом является человек.
Используемый в данном описании термин "ингибировать" или "ингибирование" относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания или значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.
Используемый в данном описании термин "лечить", "лечащий от" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном воплощении, к уменьшению интенсивности заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или остановке, или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом воплощении "лечить", "лечащий от" или "лечение" относится к облегчению или уменьшению интенсивности по меньшей мере одного из физических параметров, включающих параметры, которые могут не различаться пациентом. В еще одном воплощении "лечить", "лечащий от" или "лечение" относится к модуляции заболевания или расстройства физически (например, стабилизации неразличимого симптома), или физиологически (например, стабилизации физического параметра), или тем и другим образом. В еще одном воплощении "лечить", "лечащий от" или "лечение" относится к предупреждению или отсрочке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как используется в данном описании, субъект "нуждается" в лечении, если такой субъект от такого лечения может получить пользу в биологическом, медицинском отношении или в качестве жизни.
Используемые в данном описании термины в единственном и множественном числе в контексте настоящего изобретения (в особенности, в контексте формулы изобретения) должны рассматриваться как перекрывающие как форму единственного, так и множественного числа, если в данном случае четко не указано иное или нет противоречия с контекстом.
Все методы, описанные в данном описании, можно выполнять в любом подходящем порядке, если в данном случае не указано иное или иначе явно противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или языковых примеров (например, "такой как"), приведенных в данном описании, предполагается только для лучшего разъяснения изобретения и не ставит ограничения объема изобретения иного, чем в формуле изобретения.
Любой асимметричный атом (например, углерода или подобного) соединения(й) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (§)или (К,§)-конфигурации. В некоторых воплощениях каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (К)- или (Б)-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенной двойной связью могут, если возможно, присутствовать в цис- (Ζ)- или транс- (Е)-форме.
Соответственно, как используется в данном описании, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров можно разделить на основании физико-химических различий составляющих частей на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно расщепить на оптические антиподы известными методами, например путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием и высвобождения оптически активного кислотного или щелочного соединения. В частности, таким образом можно использовать основную группу для расщепления соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические
- 21 029312
продукты также можно расщепить хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, используемых для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по природе или искусственно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя являются молекулами, обычно используемыми в области фармации, которые известны как безвредные для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут по природе или искусственно образовывать полиморфы.
Композиции.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В другом воплощении композиция включает по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном описании. Для целей настоящего изобретения, если не указано иное, сольваты и гидраты обычно рассматриваются в композициях. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическую композицию можно получить для определенных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить в твердой форме (включая, но не ограничиваясь указанным, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но не ограничиваясь указанным, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферирующие вещества, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы и буферы и т.д. Типично фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с одним или несколькими
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стериновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток также с
c) связующими веществами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; если желательно, с
ά) дезинтеграторами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и
е) абсорбентами, красителями, корригентами и подслащивающими веществами.
На таблетки может быть нанесено или пленочное покрытие, или энтеросолюбильноем покрытие согласно методам, известным в технике.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропа или эликсира. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают согласно любому методу, известному в технике для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, корригентов, красителей и консервантов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и приятные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для изготовления таблеток. Такими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и способствующие рассыпанию вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не имеют покрытия или на них наносят покрытие известными методами для замедления рассыпания и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения посредством этого пролонгированного действия в течение длительного периода. Например, может быть использован материал для задержки по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мяг- 22 029312
ких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, медицинским парафиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотоничные растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают согласно обычным методам смешивания, грануляции или нанесения покрытия, соответственно, и содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу реципиента. Например, трансдермальные устройства имеют форму бандажа, включающего каркасный элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий скорость доставки соединений в кожу реципиента с регулируемой и предварительно установленной скоростью в течение протяженного периода времени, и средства для безопасной связи с кожей.
Подходящие композиции для местного введения, например, на кожу и в глаза включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые препараты, например, для доставки с помощью аэрозоля или подобным образом. Такие системы местной доставки будут подходящими, в частности, для применения на коже, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они особенно подходят для применения в местных, включая косметические, препаратах, хорошо известных в технике. Так, они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, вещества, усиливающие тонус, буферы и консерванты.
В данном описании местное нанесение также может относиться к ингаляции или к интраназальному нанесению. Такие препараты можно обычно доставлять в форме сухого порошка (или одного соединения или смеси, например сухой смеси с лактозой или частиц компонентов смешанных, например, с фосфолипидами) из ингалятора для сухого порошка или аэрозольной форме из емкости под давлением, с насосом, как спрей, из пульверизатора или небулайзера, без или с применением подходящего пропеллента.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обнаруживают различные фармакологические свойства, например свойства модуляции белков ВЕТ, например, как показано в испытаниях, приведенных в последующих разделах, и поэтому показаны для терапии или для применения как химикатов для исследования, например, как вспомогательные соединения.
С учетом их активности как ингибиторов ВЕТ, соединения формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли применимы при лечении состояний, которые опосредованы активностью белков ВЕТ, таких как рак, и/или которые чувствительны (обозначая в особенности терапевтически благоприятный путь) к ингибированию белка ВЕТ, наиглавнейшим образом заболевания или расстройства, упомянутого в данном описании ниже.
Полагают, что соединения по изобретению применимы при лечении заболеваний или расстройств, таких как рак. В частности, опухолевые заболевания включают доброкачественные или злокачественные опухоли, саркому мягких тканей или такую саркому, как липосаркома, рабдомиосаркому или костный рак, например остеосаркому, карциному, такую как рак головного мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких (включая мелкоклеточный рак легких), влагалища или щитовидной железы, глиобластому, глиому, мезотелиому, нейроэндокринную опухоль, такую как нейробластома, множественную миелому, гастроинтестинальный рак, в особенности, карциному толстой кишки или колоректальную аденому, опухоль головы и шеи, меланому, гиперплазию предстательной железы, неоплазию, неоплазию эпителиального характера, неоплазию, берущую начало в крови или костном мозге, лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (АМЬ) или острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЕ), или Вклеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, такую как В- или Т-клеточного происхождения, такую как диффузная крупно-В-клеточная лимфома (РЕВСЬ), медиальную ΝυΤ-карциному или любую другую неоплазию с хромосомными перестройками генов ВЕТ и метастазами в другие органы. В частности, полагают, что соединения по изобретению применимы при раке, выбранном из неоплазии, берущей начало в крови или костном мозге; лейкозе, такого как острый миелоидный лейкоз (АМЕ) или острый лимфобластный лейкоз (ЛЕЕ) или В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз; лимфомы, такой как В- или Т-клеточного происхождения, такой как диффузная крупно-В-клеточная лимфома (ЭЕВСЕ); медиальной ΝυΤ-карциномы или любой другой неоплазии с хромосомными перестройками генов ВЕТ, нейроэндокринной опухоли, такой как нейробластома; множественной миеломы; рака легких (включая мелкоклеточный рак легких); и рака толстой кишки.
Соединения по изобретению также можно применять при лечении атеросклероза, коронарной болезни, дислипидемии, диабете и других сердечно-сосудистых заболеваниях и/или как противовирусные
- 23 029312
средства.
Таким образом, в другом воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли в терапии. В другом воплощении терапию выбирают для заболевания, которое можно лечить путем ингибирования белков ВЕТ. В другом воплощении заболевание представляет собой онкозаболевание, выбранное из приведенного выше перечня.
Таким образом, в другом воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли для применения в терапии. В другом воплощении терапию выбирают для заболевания, которое можно лечить путем ингибирования белка ВЕТ. В другом воплощении заболевание представляет собой онкозаболевание, выбранное из приведенного выше перечня.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования белка ВЕТ, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли. В другом воплощении заболевание представляет собой онкозаболевание, выбранное из приведенного выше перечня.
Таким образом, в другом воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для изготовления лекарственного средства. В другом воплощении лекарственное средство является средством для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования белка ВЕТ. В другом воплощении заболевание представляет собой онкозаболевание, выбранное из приведенного выше перечня.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в стандартной дозировке с примерно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта примерно в 50-70 кг, или с примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и состояния индивидуума, расстройства или заболевания, от которого лечат, или его тяжести. Рядовой врач, практикующий врач или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Вышеуказанные особенности дозировки можно показать в испытаниях ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или отдельных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять ίη νίΐΓΟ в форме растворов, например водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, преимущественно, внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Дозировка может колебаться в молярных концентрациях от 10-3 до 10-9. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может колебаться в зависимости от пути введения в промежутке примерно 0,1-500 мг/кг или в промежутке примерно 1-100 мг/кг.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно, до или после одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно таким же или другим путем введения или вместе в той же фармацевтической композиции, что и другие средства. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитела, фрагменты антител или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или усиливают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по изобретению.
Комбинации.
В одном воплощении изобретение относится к продукту, включающему соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. В одном воплощении терапия является лечением заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ. Продукты, предоставляемые в виде комбинированного препарата, включают композицию соединения формулы (I) и другого(их) терапевтического(их) средства(средств) вместе в одной и той же фармацевтической композиции или соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельной форме, например, в форме набора.
В одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Необязательно фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
В одном воплощении изобретение относится к набору, включающему две или больше отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном воплощении набор включает средства для отдельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, пузырек с делениями или пакет из фольги с делениями. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую типично используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций в различных дозовых интервалах или для титрования отдельных композиций против друг друга. Для способствования согласию набор
- 24 029312
по изобретению типично включает указания по введению.
В комбинированных терапиях по изобретению соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут изготовляться и/или включаться в композиции одними и теми же или различными изготовителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть вместе включены в комбинированную терапию (ί) до извлечения комбинированного продукта врачами (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другое терапевтическое средство); (ϊϊ) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до применения; (ίίί) самими пациентами, например, во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом другое лекарственное средство получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом другое лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом пациента предварительно (например, в пределах 24 ч) лечат другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого белком ВЕТ, при этом пациента предварительно (например, в пределах 24 ч) лечат соединением формулы (I).
В одном воплощении другое терапевтическое средство является противораковым средством.
В другом воплощении другое терапевтическое средство является модулятором мишени в области эпигенетики, таким как ингибитор гистондеацетилазы (НИАС) или ингибитор гистонметилтрансферазы (НМТ).
Общие схемы
Типично соединения формулы (I) можно получить согласно схемам, приведенным ниже, на которых К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные в воплощении 1, и А представляет собой
и определен в воплощении 1.
- 25 029312
На данной схеме К представляет собой (С1-С4)алкил, подходяще, метил; ΡΘ представляет собой подходящую защитную группу (ΡΟ), такую как аллил, параметоксибензил или 3,4-диметоксибензил; В(ОХ)3 представляет собой подходящую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, такой как арил- или гетероарилбороновые эфиры, кислоты или триалкилбороксины; и ЗпЬ3 представляет собой подходящее соединение олова, такое как ЗпВи3.
Схема 1 поясняет способ получения соединений по изобретению (например, примеров 1-8, 45). Коммерчески доступное производное изонитрила вводят во взаимодействие с амином, подходящим для введения соответствующей защитной группы (ΡΘ), такой как аллил, параметоксибензил или 3,4диметоксибензил, с образованием соответствующего имидазолового эфира. Бромирование Νбромсукцинимидом ведет к 2-бромимидазолу. Депротонирование имидазола сильными основаниями, например диизопропиламидом лития, и взаимодействие с 4-замещенным бензальдегидом приводит к соответствующему спирту. Конверсия вторичного спирта в удаляемую группу, например, с помощью (а) метансульфонилхлорида или метансульфонового ангидрида в присутствии органического основания, такого как пиридин (вместе с каталитическим количеством 4-диметламинопиридина) или триэтиламин, или (Ь) 1-хлор-НН2-триметилпропениламина с последующим взаимодействием с амином при температурах от -30 до 50°С приводит к введению группы А. Циклизацию лактама можно осуществить или (а) непосредственно из аминоэфира с использованием хлорида триметилалюминия, диметилалюминия или хлорида диэтилалюминия, или (Ь) в две стадии путем сначала омыления сложноэфирной группы при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид лития или гидроксид натрия), в растворителе, таком как циклоалкилэфир или спирт (например, смесь диоксан/вода или метанол/вода), при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно, от 20 до 50°С. Затем промежуточную аминокислоту, полученную после нейтрализации реакционной смеси кислотой (такой как минеральная кислота, например хлороводородная кислота, или слабая органическая кислота, например лимонная кислота), экстрагирования и упаривания досуха, подвергают внутримолекулярной циклизации с использованием реагентов пептидного сочетания, таких как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НАТИ), тетрафторборат О-бензотриазолилтетраметилизоурония (ТВТИ), 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-трипропил-2,4,6-триоксид (пропсаль) или 1-хлор-№^,2триметилпропениламин. Реакции перекрестного сочетания полученных промежуточных производных 2бром-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4-(3Н)-она с арил- или гетероарилбороновыми эфирами, кислотами или триалкилбороксинами (К4(В(ОХ)2, например К4-(В(ОН)2) или соединениями олова (К4ЗпЬ3; например К4-Зп(н-бутил)3) проводят в условиях или по Судзуки, или по Стиллу, т.е. с использованием
- 26 029312
катализаторов, таких как Ρά(ΡΡΗ3)4, (РЬ3Р)2Р0С12 или комплекс Р0(0рр(’)С12СН2С12, в присутствии избытка неорганического основания (например, К3РО4) в системах растворителей, таких как смесь диоксан/вода или влажный толуол, в температурном интервале от 80 до 120°С. Такие условия типично могут влиять на сопутствующее отщепление Ν-аллильной защитной группы имидазола, приводящее к незамещенному ΝН имидазолу или необходимости в последующей отдельной стадии удаления защитной группы (например, обработкой ТФК или гидрированием). Затем Ν-незамещенные имидазолы можно подвергнуть алкилированию алкилиодидами в присутствии минерального основания (например, К2СО3; Сз2СО3) в растворителях, таких как ацетонитрил, и получить 2 региоизомерных продукта.
На данной схеме К, В(ОХ)3 и 8пЬ3 имеют значения, указанные для схемы 1.
Схема 2 поясняет вариант отображенного на схеме 1 способа получения соединений по изобретению (например, примеров 9-17, 19-35, 43). Коммерчески доступное производное изонитрила вводят во взаимодействие с аминоалканом и получают соответствующий имидазол. Бромирование Νбромсукцинимидом ведет к 2-бромимидазолу. Депротонирование имидазола сильными основаниями, например диизопропиламидом лития, и взаимодействие с 4-замещенным бензальдегидом приводит к соответствующему спирту. Конверсия вторичного спирта в удаляемую группу, например, с помощью (а) метансульфонилхлорида или метансульфонового ангидрида в присутствии органического основания, такого как пиридин (вместе с каталитическим количеством 4-диметламинопиридина) или триэтиламин, или (Ъ) 1-хлор-НХ,2-триметилпропениламина с последующим взаимодействием с амином при температурах от -30°С до 50°С приводит к введению группы А. Циклизацию лактама можно осуществить или (а) непосредственно из аминоэфира с использованием хлорида триметилалюминия, диметилалюминия или хлорида диэтилалюминия, или (Ъ) в две стадии путем сначала омыления сложноэфирной группы при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид лития или гидроксид натрия), в растворителе, таком как влажный циклоалкилэфир или спирт (например, смесь диоксан/вода или метанол/вода), при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Затем промежуточную аминокислоту, полученную после нейтрализации реакционной смеси кислотой (такой как минеральная кислота, например хлороводородная кислота, или слабая органическая кислота, например лимонная кислота), экстрагирования и упаривания досуха, подвергают внутримолекулярной циклизации с использованием реагентов пептидного сочетания, таких как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1ил)-НН№,№-тетраметилурония (НАТИ), тетрафторборат О-бензотриазолилтетраметилизоурония (ТВТи), 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-трипропил-2,4,6-триоксид (пропсаль) или 1-хлор-НН2триметилпропениламин. Реакции перекрестного сочетания полученных промежуточных производных 2бром-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4-(3Н)-она с арил- или гетероарилбороновыми эфирами, кислотами, алкилтрифторборатами (К4-ВР3) или триалкилбороксинами (К4(В(ОХ)2, например К4В(ОН)2)
- 27 029312
или соединениями олова (К48пЬ3; например К48п(н-бутил)3) проводят в условиях или по Судзуки, или по Стиллу, т.е. с использованием катализаторов, таких как Рд(РРН3)4, (РН3Р)2РдС12 или комплекс Рд(дрр£)С12СН2С12, в присутствии избытка неорганического основания (например, К3РО4 или Сз2СО3) в системах растворителей, таких как смесь диоксан/вода или влажный толуол, в температурном интервале от 80 до 120°С.
На данной схеме К, В(ОХ)3 и 8пЬ3 имеют значения, указанные для схемы 1.
Схема 3 поясняет еще один вариант отображенного на схеме 1 способа получения соединений по изобретению (например, примера 18). Начальные стадии этой процедуры имеют такую же последовательность, как описанные на схеме 1 и 2 (причем подходящий К представляет собой алкил С1-С4). Конверсия вторичного спирта в удаляемую группу, например, с помощью (а) метансульфонилхлорида или метансульфонового ангидрида в присутствии органического основания, такого как пиридин (вместе с каталитическим количеством 4-диметламинопиридина) или триэтиламин, или (Ь) 1-\лор-ММ2триметилпропениламина с последующим взаимодействием с 4-метоксибензиламином при температурах от 0°С до Γΐ дает аминоэфиры. Циклизацию лактама следует осуществлять путем омыления сложноэфирной группы при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид лития или гидроксид натрия), в растворителе, таком как влажный циклоалкилэфир или спирт (например, смесь диоксан/вода или метанол/вода), при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Затем промежуточную аминокислоту, полученную после нейтрализации реакционной смеси кислотой (такой как минеральная кислота, например хлороводородная кислота, или слабая органическая кислота, например лимонная кислота), экстрагирования и упаривания досуха, подвергают внутримолекулярной циклизации с использованием реагентов пептидного сочетания, таких как гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (НАТи), тетрафторборат О-бензотриазолилтетраметилизоурония (ТВТи), 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-трипропил-2,4,6-триоксид (пропсаль) или 1-хлор-Х,Х,2-триметилпропениламин. Реакции перекрестного сочетания выполняют по аналогии с условиями, описанными на схемах 1 и 2. Отщепление параметоксибензильной (РМВ) группы можно осуществить путем обработки чистой трифторуксусной кислотой при облучении микроволнами при температуре 140°С. Ν-Гетероарилирование полученного незамещенного лактама гетероарилгалогенидами
- 28 029312
(На1-А) можно ускорить палладиевыми (например, Рй2(йЬа)3/ксантфос) или медными (например, условия СНат-Ьат) катализаторами.
На данной схеме К, В(ОХ)3 и 8пЬ3 имеют значения, указанные для схемы 1, и М представляет собой галогенид магния или литий. Схема 4 поясняет модификацию показанного на схемах 1 и 2 способа получения соединений по изобретению (например, примеров 36-37). Последовательность реакций схожа с порядком и/или способом введения заместителей К1- и К4-, как описано на схемах 1 и 2, за исключением того, что для получения аналогов Ν-3-алкилзамещенного 5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-она используют другой исходный материал. 1Н-Имидазол-4,5-дикарбоновую кислоту этерифицируют спиртом, наиболее предпочтительно н-бутанолом, до соответствующего диэфира в условиях кислотного катализа при повышенных температурах, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником в условиях удаления воды. Затем диэфир бромируют в положении 2, и этого можно достичь с помощью различных реагентов бромирования в различных системах растворителей, наиболее обычно с помощью брома и К2СО3 в ацетонитриле при температуре окружающей среды. Затем промежуточный Νнезамещенный имидазол вводят во взаимодействие с галогенированным реагентом К3-На1, где На1 обозначает галоген, предпочтительно иод или бром, например н-пропилиодидои, в Ν,Ν-диметилформамиде при повышенной температуре, предпочтительно 50-80°С. Селективного восстановления наружной эфирной функциональной группы до альдегида можно добиться с помощью реагента гидрида металла, предпочтительно с помощью гидрида диизобутилалюминия, в тетрагидрофуране при низкой температуре, идеально от -78 до -20°С. Полученный промежуточный альдегид можно обработать далее путем взаимодействия с коммерчески доступным реактивом Гриньяра (К2-РЬ-М) или литиевым реагентом (причем М представляет собой, например, магний-галоген или литий) и получить соответствующие вторичные спирты, которые можно превратить в конечные соединения по аналогии с последовательностью реакций, описанной на схемах 1 и 2.
- 29 029312
На данной схеме К представляет собой (С1-С4)алкил, подходяще, метил; и РО представляет собой подходящую защитную группу, соответственно, защитную группу, удаляемую в кислой среде, такую как 4-метоксибензил (РМВ).
Схема 5 поясняет модификацию показанного на схеме 4 способа получения соединений по изобретению (например, примеров 38-42). Способ схож со способом, описанным на схеме 4, за исключением того, что группу К3 можно изменить после синтеза промежуточного альдегидэфира. Вместо введения группы К3 вначале, присоединяют защитную группу, наиболее предпочтительно защитную группу, удаляемую в кислой среде, такую как 4-метоксибензил (РМВ), которую можно удалить после образования промежуточного альдегидэфира, для алкилирования галогенированным К3-реагентом в N3-, а также в положении ^-производного имидазола.
- 30 029312
На данной схеме К представляет собой (С1-С4)алкил, подходяще, метил; РО представляет собой подходящую защитную группу, соответственно защитную группу, удаляемую в кислой среде, такую как 4-метоксибензил (РМВ); В(ОХ)3 представляет собой подходящую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты, такой как арил- или гетероарилбороновые эфиры, кислоты или триалкилбороксины; и 8пЬ3 представляет собой подходящее соединение олова, такое как 8пВи3.
Схема 6 поясняет модификацию показанного на схеме 4 способа получения соединений по изобретению (например, примера 46). В последовательности реакций используют, как на схеме 4, подобные последовательность/способ для введения заместителей К1- и К4-, как описано на схемах 1 и 2, за исключением того, что для получения аналогов Ν-3-алкилзамещенного 5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол4(3Н)-она, как описано на схеме 4, используют другой исходный материал, следуя подобному порядку стадий синтеза. Промежуточный Ν-незамещенный имидазол вводят во взаимодействие с 4метоксибензилхлоридом в Ν,Ν-диметилформамиде при повышенной температуре, предпочтительно 5080°С, в присутствии минерального основания (например, К2СО3). Далее последовательность реакций осуществляют таким же путем, как описано на схеме 4. После сочетания по Судзуки или Стиллу для введения К4, как описано на предыдущих схемах, от атома азота имидазола удаляют бензильную группу, что можно осуществить путем обработки, например, ТФК, при повышенных температурах, типично 100140°С.
Схема 7
Схема 7 поясняет другую модификацию показанного на схеме 4 способа получения соединений по изобретению (например, примера 115). В последовательности реакций используют, как на схеме 4, подобные последовательность/способ для введения заместителей А- и К4-, как описано на схемах 1 и 2, за исключением того, что промежуточный эфир 2-бром-1-циклоалкил-1Н-имидазол-4,5-карбоновой кислоты получают другим путем. Продукт конденсации производного Ν-формилглицина с эфиром щавелевой кислоты циклизуют с помощью К^С\ до соответствующего эфира 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол4,5-карбоновой кислоты. Десульфуризация смесью Н2О/НОАс и бромирование дают производное эфира 2-бром-1 -циклоалкил-1Н-имидазол-4,5-карбоновой кислоты.
- 31 029312
Изобретение также включает любой вариант описанных способов, в которых промежуточный продукт, который можно получить на любой их стадии, используют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии, или в которых исходные материалы получают ίη δίΐιι в условиях реакций, или в которых компоненты реакций используют в форме их солей или оптически чистого материала. Соединения по изобретению и промежуточные соединения также можно превращать одно в другое согласно способам, как правило, известным специалистам в данной области техники.
Методы синтеза.
Приведенные далее примеры предназначены для пояснения изобретения и не должны рассматриваться как являющиеся его ограничением. Температуры приводятся в гардусах по Цельсию. Если не указано иное, все выпаривания выполняют при пониженном давлении, типично от примерно 15 до 100 мм рт.ст. (=2-13,3 кПа (20-133 мбар)). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждают стандартными методами анализа, например микроанализом, и спектроскопическими характеристиками, например МС, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются аббревиатурами, обычными в технике.
Все исходные материалы, составляющие группы, реагенты, кислоты, основания, осушители, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются или коммерчески доступными или могут быть получены методами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить методами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, как показано в последующих примерах.
Аббревиатуры
Ас2О - уксусный ангидрид,
АсОН - уксусная кислота,
АСЫ - ацетонитрил, водн. - водный,
Аг - аргон,
Вое - трет-бутоксикарбонил,
рассол насыщенный (при г!) - раствор хлорида натрия, ушс - уширенный синглет, сс - концентрированный,
СН2С12 - дихлорметан,
СН3СЫ - ацетонитрил,
С82СО3 - карбонат цезия, д - дублет,
ПГВАЬ-Н - гидрид диизобутилалюминия,
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ΌΜΑ - диметилацетамид,
ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин,
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ЕР - этилпиридин,
ΕδΙ-МС - масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением,
Е!2О - диэтиловый эфир,
Е!ОАс - этилацетат,
Е!ОН - этанол, ч - час(часы),
НС1 - хлороводородная кислота,
Н§О3 - азотная кислота,
Н2§О4 - серная кислота,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ГРАт - изопропиламин, изоРг2О - диизопропиловый эфир, изоРгОН - изопропиловый спирт,
К2СО3 - карбонат калия,
К3РО4 - фосфат калия,
ЬИА - диизопропиламин лития, м - мультиплет,
МеОН - метанол,
М§§О4 - сульфат магния, мин - минута(ы), мл - миллилитр(ы),
МС - масс-спектрометрия,
- 32 029312
Μδ2Ο - метансульфоновый ангидрид,
\1\Υ - микроволны,
ΝαΗ - гидрид натрия,
\аНП); - бикарбонат натрия,
\а(.)Ас - ацетат натрия,
ΝαΟΗ - гидроксид натрия,
Ν28Ο4 - сульфат натрия,
Να282Ο3 - тиосульфат натрия,
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид, н-ΒιιΟΙ I - н-бутанол,
КН4С1 - хлорид аммония,
ΝΜΡ - \-метид-2-пирритидон,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
Рй2(йЪа)3-НСС13 - комплекс трис(дибензилиденацетон)-дипалладий-НСС13,
Ρά(ΟΛο)2 - ацетат палладия(П),
Рй(РВи3)2 - ди(трибутилфосфин)палладий(0),
Рй(РРй3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ч./млн - м.д. частей на миллион, миллионные доли,
РРи - пропилпиридилмочевина,
пропсаль - 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-трипропил-2,4,6-триоксид (50% в ДМФА),
Кг - отношение фронтов,
г! (или КТ) - комнатная температура,
КиРйоз - 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, с - синглет,
зсССТ - сверхкритический диоксид углерода, скСО2,
8РС - сверхкритическая флюидная хроматография, т - триплет,
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир,
- время удерживания,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ксантфос - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Методы ВЭЖХ.
ВЭЖХ 1: колонка \ис1еозП 100-3 С18 НО, 4,6x70 мм. Поток 1 мл/мин. Температура колонки 30°С. Градиент: 20% - 100% В за 5 мин, 100% В в течение 1,5 мин, 100% - 20% В за 0,5 мин; А = 0,1% ТФК в воде, В = 0,1% ТФК в ЛСК
Методы ЖХ-МС.
ЖХ-МС 1: колонка АаЮгз Асцийу Н88 Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, термостат при 50°С. Поток 1,2 мл/мин. Градиент: 2% - 98% В за 1,40 мин, затем 98% В в течение 0,40 мин, 98% - 2% В за 0,10 мин, 2% В в течение 0,10 мин; А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ΑСN + 0,04% муравьиной кислоты. Детекция УФА28 (ОАО), Ε8I (±). Масс-спектрометрический интервал 1001600 Да.
ЖХ-МС 2: колонка А'аЮгз Асцийу Н88 Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, термостат при 60°С. Поток 1,0 мл/мин. Градиент: 5% - 98% В за 1,40 мин, затем 98% В в течение 0,40 мин, 98% - 5% В за 0,10 мин, 5% В в течение 0,10 мин; А = вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония, В = ΑСN + 0,04% муравьиной кислоты. Детекция УФА28 (ОАО), Ε8I (±). Масс-спектрометрический интервал 1001200 Да.
Пример 1. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]диимидазол-4(1Н)-он
К смеси 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]диимидазол-4(1Н)-она (стадия 1.11) (80 мг, 0,161 ммоль) с диоксаном (1,1 мл) и
- 33 029312
водой (400 мкл) при перемешивании в атмосфере Аг добавляют К3РО4 (136 мг, 0,643 ммоль), аддукт Р0С12(0рр£)-СН2С12 (20 мг, 0,024 ммоль) и триметилбороксин (45 мкл, 0,32 ммоль). Полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение ночи. Добавляют аддукт Р0С12(0рр£)-СН2С12 (20 мг, 0,024 ммоль) и триметилбороксин (45 мкл, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при 100°С. Добавляют аддукт Р0С12(0рр£)-СН2С12 (20 мг, 0,024 ммоль) и триметилбороксин (45 мкл, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 5,5 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют водой, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 35-55% СН3СИ за 16 мин) с последующей обработкой основанием и получают названный в заголовке продукт (5 мг, 0,012 ммоль, выход 7,52%). 1К: 0,80 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 393 [М+Н]+; Е81-МС: 391 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.1. 5-Бром-И,3-диметил-2-нитроанилин
В сосуд для облучения М^ загружают 5-бром-1-фтор-3-метил-2-нитробензол (500 мг, 2,137 ммоль) и 2М раствор метиламина в ТГФ (5 мл, 10,0 ммоль). Сосуд для герметично закрывают и реакционную смесь подвергают облучению в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (520 мг, 2,122 ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС без ионизации (ЖХ-МС 2).).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 2,46 (с, 3Н), 2,92 (д, 1= 5,1 Гц, 3Н), 6,68 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,73-6,87 (м, 2Н).
Стадия 1.2. 5-Бром-№,3-диметилбензол-1,2-диамин
К раствору 5-бром-Ц3-диметил-2-нитроанилина (стадия 1.1) (2,7 г, 11,02 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляют никель Ренея (189 мг, 2,203 ммоль), полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (2,5 г, 10,56 ммоль, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 214 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.3. 6-Бром-1,4-диметил-1Н-бензо[0] [1,2,3]триазол
К раствору 5-бром-№,3-диметилбензол-1,2-диамина (стадия 1.2) (2,5 г, 11,62 ммоль) в конц. НС1 (15 мл, 494 ммоль), охлажденному до 0°С, постепенно добавляют раствор №ΝΟ2 (0,962 г, 13,95 ммоль) в воде (25 мл). Полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют №ОН до тех пор, пока рН не станет щелочным, и происходит выпадение осадка. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (2,5 г, 9,95 ммоль, выход 86%) в виде бежевого твердого вещества. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 228 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.4. 1,4-Диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-амин
В сосуд для облучения загружают 6-бром-1,4-диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол (стадия 1.3) (200 мг, 0,86 ммоль), оксид меди(11) (6,33 мг, 0,04 ммоль) и водн. раствор ΝΠ3 (1,5 мл, 17,69 ммоль) и добавляют несколько капель ИМР. Сосуд для герметично закрывают, реакционную смесь подвергают облучению при 100°С в течение 1 ч и затем при 140°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют иодид меди(1) (примерно 6 мг) и смесь подвергают облучению при 150°С в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАе. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (90 мг, 0,50 ммоль, выход 56,5%) в виде оранжевого твердого вещества. 1К: 0,473 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 163,1 [М+Н]'
- 34 029312
(ЖХ-МС 2).
Стадия 1.5. (2)-Этил-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилат
К темно-коричневому раствору этилизоцианоацетата (1000 г, 8,6 моль) в ΕΐΟΗ (11,3 л), охлажденному до -5°С, в атмосфере азота добавляют диэтилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (2,0 л, 11,3 моль) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С. Темно-коричневый раствор нагревают до 25°С и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растворяют в ТВМЕ (3 л), добавляют 1 кг силикагеля и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой силикагеля (0,5 кг) и промывают ТВМЕ (5x0,3 л). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮЛс 6:4), и получают названный в заголовке продукт (1078 г, 6,4 моль, выход 74,0%) в виде желтого аморфно-кристаллического вещества.
Стадия 1.6. Этил-1-аллил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
К коричневому раствору (2)-этил-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (стадия 1.5) (255 г, 1,5 моль) в ΕΐΟΗ (600 мл), охлажденному до 11°С, в атмосфере азота добавляют по каплям аллиламин (567 мл, 7,6 ммоль). Полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (281,1 г, 1,5 моль, выход 98%) в виде коричневого масла без дополнительной очистки.
Стадия 1.7. Этил-1-аллил-2-бром-1Н-имидазол-4-карбоксилат
К коричневому раствору этил-1-аллил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.6) (280 г, 1,5 моль) в ТГФ (3 л) в атмосфере азота по частям в течение 15 мин при КТ добавляют ΝΒ8 (277 г, 1,5 моль) (экзотермическая реакция, колбу охлаждают на бане со смесью воды со льдом). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. При КТ добавляют ΝΒ8 (138 г, 777 ммоль) по частям в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивают еще в течение 5 ч. Смесь фильтруют через слой силикагеля и слой промывают ΕΐΟΆο (са 0,5 л). Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, разбавляют ΕΐΟΆο (2л) и промывают насыщенным водн. раствором NаΗСΟ3 (1x2 л и 1x1 л). Объединенные водные слои экстрагируют ЕЮЛс (0,5 л). Объединенные экстракты промывают рассолом (1 л), сушат над безводным Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растворяют в смеси гептан/ЕЮЛс (1:1) (1 л) и СН2С12 (200 мл) и полученный раствор фильтруют через слой силикагеля. Слой промывают несколько раз смесью гептан/ЕЮЛс (1:1) (всего 8 л) и фильтрат, содержащий нужный продукт, концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол/ЕЮЛс 10-40%), и получают названный в заголовке продукт (130,6 г, 487 ммоль, выход 28,9%) в виде желтого масла. ΐκ/ 0,79 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 259/261 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.8. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
- 35 029312
Этил-1-аллил-2-бром-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 1.7) (6 г, 23,2 ммоль) растворяют в ТГФ (230 мл) в атмосфере Аг, добавляют 4-хлорбензальдегид (3,42 г, 24,3 ммоль), полученную смесь охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям в течение 1,5 ч 2М раствор ΡΟΑ (23,16 мл, 46,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревают до -20°С и перемешивают, реакцию гасят водн. раствором ХН4С1. Добавляют ΕίΟΑο, две фазы разделяют и водн. слой экстрагируют три раза ΕίΟΑο. Объединенные экстракты сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑο, 0-50% ΕίΟΑο) и получают названный в заголовке продукт (3,2 г, 7,61 ммоль, выход 32,8%) в виде желтого твердого вещества, 1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 399/401 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.9. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 1.8) (130 мг, 0,33 ммоль) растворяют в СН2С12 (3,2 мл) в атмосфере Αγ, добавляют ΤΕΑ (227 мкл, 1,63 ммоль), и полученную смесь охлаждают до 5°С. Добавляют метансульфоновый ангидрид (142 мг, 0,81 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 5°С, добавляют 1,4-диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-амин (стадия 1.4) (63,3 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают 1Ν НС1 и водн. раствором NаΗСΟ3, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (190 мг, 0,29 ммоль, выход 88%) в виде желтой смолы. 1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 543/545 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.10. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил )((1,4-диметил-1 Н-бензо[0][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)1 Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 1.9) (190 мг, 0,290 ммоль) растворяют в МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл), добавляют 2Ν раствор ΝαΟΙ I (2,2 мл, 4,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, водн. слой охлаждают на бане со смесью лед/вода и перемешивают, постепенно добавляют 2Ν НС1 (са 2,2 мл), баню со смесью лед/вода убирают и полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (142 мг, 0,23 ммоль, выход 81%) в виде желтого твердого вещества. ίκ_: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); Ε8ΕΜΟ 515/517 [М+Н]+; ΕδI-МС: 513/515 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 1.11. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[0][1,2,3]триазол-5-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
- 36 029312
1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[б][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1Нимидазол-4-карбоновую кислоту (стадия 10) (142 мг, 0,26 ммоль) растворяют в СН2С12 (2,8 мл) в атмосфере Аг, и смесь охлаждают до 5°С. Добавляют 1-хлор-НН2-триметилпроп-1-ен-1-амин (73 мкл, 0,55 ммоль) и реакционную смесь нагревают до ΚΤ и перемешивают при ΚΤ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растирают в Εΐ2Ο, обрабатывают ультразвуком, полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (82 мг, 0,156 ммоль, выход 56,8%) в виде бежевого твердого вещества. 1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 497/499 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 2. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][ 1,2,3]триазол-5-ил)- 1-изопропил-2-метил-
6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4б]имидазол-4(1Н)-он (пример 1) (200 мг, 0,51 ммоль) растворяют в СНзСN (5 мл), последовательно добавляют К2СО3 (148 мг, 1,1 ммоль) и изопропилиодид (255 мкл, 2,5 ммоль), и полученную смесь греют и перемешивают при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до ΚΤ и добавляют воду. Водн. слой дважды экстрагируют ΕΐΟАс. Объединенные экстракты сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растирают в смеси СН2С12/МеОН, твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН), затем растирают в МеОН, и получают названный в заголовке продукт (23 мг, 0,05 ммоль, выход 9,9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ΐκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 435/437 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 3. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (пример 1). Сырой продукт реакции растирают в смеси СН2С12/МеОН, и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. Твердое вещество дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН), и получают продукт (54 мг, 0,12 ммоль, выход 22,9%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ΐκ: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 435 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 4. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-б] имидазол-4(1 Н)-он
- 37 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 4.6) и 6-метокси-3-пиридинилбороновой кислоты при 100°С в течение 16 ч. После обработки палладий удаляют с использованием нанесенной на полимер бензилмеркаптановой смолы (РЬ-Вп8Н-смола) и полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН, 0-10% МеОН). 1К: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 462 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 4.1. 3-Метил-5-нитропиридин-4-ол
К раствору 3-метилпиридин-2-ола (280 г, 2,56 моль) в Н28О4 (750 мл), охлажденному до 0°С, при перемешивании добавляют по каплям Н28О4 (180 мл) и 70% НNОз (180 мл), поддерживая температуру 20-25°С. Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч, добавляют по каплям 70% ΗΝΌ3 (180 мл), поддерживая температуру ниже 35°С, и добавляют по каплям воду (500 мл), поддерживая температуру ниже 50-60°С. Полученную смесь греют и перемешивают 2 ч при 115°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем до 0°С, добавляя в нее лед. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным Е12О и сушат при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (362 г, 2,35 моль. Выход 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ м.д. 12,55 (с, 1Н), 8,56-8,54 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 2,04 (с,
3Н).
Стадия 4.2. 1,3-Диметил-5-нитропиридин-2(1Н)-он
К суспензии 3-метил-5-нитропиридин-4-ола (стадия 4.1) (360 г, 2,34 моль) и К2СО3 (645,8 г, 4,68 моль) в ДМФА (4 л) при перемешивании в атмосфере азота и охлаждении при 0°С добавляют по каплям метилиодид (498,4 г, 3,51 моль). Полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают при в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮЛс. Органические слои объединяют и промывают рассолом, сушат над Nа28О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (357 г, 2,13 моль, выход 91%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 9,10-9,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,08-8,09 (м, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н).
Стадия 4.3. 5-Амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он
К раствору 1,3-диметил-5-нитропиридин-2(1Н)-она (стадия 4.2) (335 г, 1,9 моль) и ΝΉφΊ (1054,7 г, 19,9 моль) в Е1ОН (3,5 л) при перемешивании добавляют по частям порошок железа (334,3 г, 5,9 моль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% ΝΗβ/СЩС^/МеОН 2-6%) и получают названный в заголовке продукт (113,7 г, 0,82 моль, выход 41,6%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 6,95-6,95 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н).
Стадия 4.4. Этил-1 -аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
- 38 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-1 -аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.8) и 5-аино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 0-15% МеОН), получают продукт в виде коричневатой пены, ΐκ: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 519/521 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 4.5. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 4.4). 1К: 0,87 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 491/493 [М+Н]+; Е31-МС: 489/491 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 4.6. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 4.5). 1К: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 473/475 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 5. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (12 мг, 0,025 ммоль, выход 38%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: система ВЭЖХ Οΐίδοπ РЬС 2020; колонка СЫга1рак 1С 5 мкм, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 75:15:10, изократная; скорость потока 11 мл/мин; детекция 210 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)она (пример 4) (30 мг, 0,065 ммоль). Ц: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 462/464 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2). Второй энантиомер 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (13 мг, 0,03 ммоль, выход 41%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) таким же разделением.
Пример 6. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
- 39 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (пример 4) и метилиодида при КТ в течение 2 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 20-40% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием и получают названный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. ίκ: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 476 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 7. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н) -он
Названное в заголовке соединение (13 мг, 0,026 ммоль, выход 37,4%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: система ВЭЖХ Θΐίδοη РБС 2020; колонка РБепотепех Бих Се1-2 (= СЫга1се1 ΟΖ-Η) 5 мкм, 21,2x250 мм; подвижная фаза: ЕЮН/МеОН 50:50, изократная; скорость потока 10 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (пример 6) (33 мг, 0,069 ммоль). Белая пена. ίκ: 0,90 мин (ЖХМС 2); ЕББМС: 476 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Второй энантиомер 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (12 мг, 0,024 ммоль, выход 34,5%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) таким же разделением.
Пример 8. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают как второй продукт в примере 6. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 20-40% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием и растиранием в ЕЮЛс, получают названный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. ίκ: 0,87 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 476 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 9. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты при 86°С в течение 1,5 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной ББС (колонка 4-ЕР, градиент 19-24% в течение 6 мин; всего 11 мин). ΐκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 528 [М+Н]+
- 40 029312
(ЖХ-МС 2).
Стадия 9.1. 2-Гидразинил-3-метил-5-нитропиридин
К раствору 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (35 г, 200 ммоль) в ΕΐΟΗ (400 мл) добавляют гидразингидрат (30,0 г, 600 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, полученный осадок отфильтровывают, промывают холодными Н2О и Εΐ2Ο и сушат при 50°С при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (25,40 г, 113 ммоль, выход 98%) в виде желтого твердого вещества, 1К: 0,43 мин (ЖХ-МС 2); Е8П МС: 169 [М+Н]+; Е8ПМС: 167 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 9.2. 3,8-Диметил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
К суспензии 2-гидразинил-3-метил-5-нитропиридина (стадия 9.1) (33,2 г, 198 ммоль) в диоксане (175 мл) добавляют Ас2О (20,5 мл, 217 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. После добавления АсОН (35 мл) реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ, облегчают кристаллизацию, добавляя ЕьО (700 мл) в течение 3 ч. После перемешивания суспензии в течение 3 ч при 0°С кристаллическое вещество собирают, промывают НьО и сушат, получают названный в заголовке продукт (23,4 г, 119 ммоль, выход 60%) в виде светложелтого твердого вещества, 1К: 0,51 мин (ЖХ-МС 2); Е8ПМС: 193 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/МеОН 9:1) Кг = 0,35;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,60 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 7,87 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,45 (д, 1=1,8 Гц,
1Н).
Стадия 9.3. 3,8-Диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амин
Суспензию 3,8-диметил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (стадия 9.2) (14,1 г, 71,9 ммоль) и 10% Рд/С (2,75 г, 25,9 ммоль) в МеОН (300 мл) встряхивают в течение 5 ч в атмосфере водорода при давлении 400 кПа (4 бар) при КТ. Добавляют еще 10% Рд/С и реакционную смесь встряхивают еще в течение 1 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит. Слой целлита промывают МеОН, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(СН2С12-МеОН 19:1) 50-100% (СН2С12-МеОН 19:1)) и получают названный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества, 1К: 0,29 мин (ЖХ-МС 2); Е8ПМС: 163 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (СН2С12-МеОН 9:1) Кг = 0,26;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,43 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 5,05 (уш.с, 2Н), 6,75 (уш.с, 1Н), 7,18 (уш.с, 1Н).
Стадия 9.4. Этил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
К раствору (2)-этил-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (стадия 1.5) (500 г, 2,973 моль) в нВиОН (5 л) при КТ добавляют изопропиламин (2,53 л, 29,73 моль) в течение 45 мин. Полученную смесь греют и перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 2 л и разбавляют ЕЮАс (15 л), 1Ν НС1 (2 л) и водой (1 л), две фазы разделяют. Водн. слой экстрагируют ЕЮАс (2x5 л). Объединенные экстракты промывают рассолом (2 л). Водн. слой подщелачивают до рН 6 2Ν раствором \аО11 и экстрагируют ЕЮАс (2x5 л). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над \а28О.|, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (459,7 г, 2,52 моль, выход 85%) в виде желтого масла, 1К: 0,64 мин (ЖХ- 41 029312
МС 1); Е8БМС: 183 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Стадия 9.5. Этил-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.7, с использованием этил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.4). 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 1); Е8БМС: 261/263 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Стадия 9.6. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Этил-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 9.5) (10 г, 38,3 ммоль) растворяют в ТГФ (200 мл) в атмосфере Аг и охлаждают до -78°С. Затем добавляют по каплям в течение 10 мин 2М раствор 13)Л (26,8 мл, 53,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 1/4 ч. Добавляют в течение 10 мин 4-хлорбензальдегид (7,3 г, 50 ммоль), растворенный в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем нагревают до -20°С. Добавляют по каплям 10% водн. раствор ΝΗ4Ο (250 мл). Полученную смесь экстрагируют три раза ЕЮЛе. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Кристаллизацией из изоРг2О (100 мл) получают названный в заголовке продукт (12,5 г, 31,1 ммоль, выход 81%). 1К: 1,16 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 401/403 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 9.7. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 3, 8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 9.3). Кристаллизация из изоРг2О дает продукт в виде оранжевого кристаллического вещества, 1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 545/547 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 9.8. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.7). Сырой продукт реакции разбавляют смесью СН2С12/МеОН, 5:1, и обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью СН2С12/МеОН, 5:1, объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении, и получают нужный продукт, 1К: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 515/517 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 42 029312
Стадия 9.9. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 9.8). Кристаллизация из МеОН/обработка ультразвуком дают нужный продукт в виде бежевого кристаллического вещества. ΐκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 499/501 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 10. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты при 85°С в течение 4,5 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН) с последующим осаждением из смеси СН2С12/изоРг2О. ΐκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 559 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 11. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при 90°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН). ΐκ: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 489
[М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,72 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,51 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 4,7-5,0 (м, 4Н), 5,05 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример 12. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопро- 43 029312
пил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина при 90°С в течение 4 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 5-30% МеОН). !К: 0, 65 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 516 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 13. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
В сосуд для облучения МА загружают 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) (420 мг, 0,84 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (249 мг, 1,66 ммоль), КиРЕоз (49 мг, 0,10 ммоль) и К3РО4 (535 мг, 2,5 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (0,5 мл). Смесь продувают Аг, добавляют Рй(ОАс)2 (11 мг, 0,05 ммоль), сосуд для МА герметично закрывают и реакционную смесь подвергают облучению МА при 115°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают. Добавляют вторую порцию циклопропилтрифторбората калия (125 мг, 0,84 ммоль), КиРЕоз (25 мг, 0,05 ммоль) и Рй(ОАс)2 (6 мг, 0,03 ммоль) и продолжают облучение МА при 115°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (100 мл), водой (20 мл) и насыщ. раствором \аНСО3 (10 мл). Водн. слой отделяют и дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (кол. 2-ЕР/град. изократный 10% в течение 18 мин; всего 22 мин) и получают названный в заголовке продукт (139 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества, 1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 461 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д. 0,72 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,85-1,05 (м, 4Н), 1,45 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 4,74 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 8,36 (с, 1Н).
Пример 14. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 3,6-дигидро-2Н-пиран-4трифторбората калия при облучении МА при 125°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водн. раствором \аНСО3 и дважды экстрагируют ПОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% С113С\ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, и получают названный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. !К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 503 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д. 0,64 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,48 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,42 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,62 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 3,79 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,65 (септ, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,41 (м, 5Н), 8,40 (с, 1Н).
Пример 15. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(оксазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
В сосуд для облучения МА загружают 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3- 44 029312
а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он (стадия 9.9) (90 мг, 0,180 ммоль) и 2-трибутилстаннилоксазол (94 мкл, 0,4 5 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь продувают Аг, добавляют Рй(РРй3)4 (41,6 мг, 0,04 ммоль), сосуд для МА герметично закрывают и реакционную смесь греют и перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют рассолом и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 2-ЕР/градиент изократный 15% в течение 10 мин; всего 14 мин) и получают названный в заголовке продукт (10 мг, выход 11%) в виде белого твердого вещества, ΐΒ: 0,92 мин (ЖХМС 2); Е8РМС: 488 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 16. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 16.6) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты при 85°С в течение 1 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка ΝΗ2, градиент 24-29% в течение 6 мин, всего 11 мин) и получают нужный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества. ΐΒ: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 500 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 16.1. Этил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
В колбу загружают этиловый эфир 2-диметиламино-3-изоцианатоакриловой кислоты (50 г, 297 ммоль) и метиламин в ЕЮН и полученную смесь перемешивают при 0°С до тех пор, пока не прекратится выделение тепла, и затем при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (54 г, 280 ммоль, выход 94%) в виде оранжевого твердого вещества. ΐΒ: 0,44 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 155 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 16.2. Этил-2-бром-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
К смеси этил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.1) (24,5 г, 159 ммоль) и ТГФ (490 мл), охлажденной до 0°С, при перемешивании добавляют по частям в течение 1,5 ч ΝΒ8 (29,7 г, 167 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду и лед, разбавляют водн. раствором NаΗСΟ3 и полученный водн. слой экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают названный в заголовке продукт в виде бледно-желтого твердого вещества, ΐΒ: 0,62 мин (ЖХ-МС 2); Е8!-МС: 233/235 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 16.3. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
- 45
029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.6, с использованием этил-2-бром-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.2). Часть названного в заголовке продукта получают растиранием сырого продукта в Е12О, смесь обрабатывают ультразвуком и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают Е12О. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 5-50% ЕЮАс) и извлекают остальной нужный продукт, !К: 1,03 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 373/375 [М+Н]+ (ЖХМС 2).
Стадия 16.4. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.3) и 3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 9.3). Кристаллизация из Е12О дает коричневатое кристаллическое вещество, !К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 517/519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 16.5. 2-Бром-5-((4-хлорфенил) ((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.8, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.4). !К: 0,80 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 489/491 [М+Н]+; ЕЗГ-МС: 487/489 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 16.6. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 16.5). Сырой продукт реакции растирают в изоРг2О, обрабатывают ультразвуком, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают изоРг2О, и получают названный в заголовке продукт в виде коричневатого кристаллического вещества. !К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗГ-МС: 471/473 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 17. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пири- 46 029312
дин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 17.7) при 125°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟАс и водой и две фазы разделяют. Водн. слой экстрагируют ΕΐΟАс. объединенные экстракты сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 2-ЕР, градиент 15-20% в течение 6 мин; всего 11 мин). !К: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 477 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 17.1. 2-Гидразинил-3-метокси-5-нитропиридин
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.1, с использованием 2-хлор-3-метокси-5-нитропиридина. !К: 0,46 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 185 [М+Н]+; ΕδΙМС: 183 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 17.2. №-(3-Метокси-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразид
К суспензии 2-гидразинил-3-метокси-5-нитропиридина (стадия 17.1) (20 г, 106 ммоль) в диоксане (170 мл) добавляют при ΚΤ Ас2О (13,1 мл, 138 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при ΚΤ. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (700 мл) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают Н2О и Εΐ^ и сушат при пониженном давлении при 50°С, получают названный в заголовке продукт (23,3 г, 101 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества, !К: 0,45 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 227 [М+Н]+; ΕδΙ-МС: 225 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 17.3. 8-Метокси-3-метил-6-нитро[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин
К суспензии №-(3-метокси-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразида (стадия 17.2) (23,3 г, 84 ммоль) в АСN (200 мл) добавляют ϋΙΡΕΆ (11,1 мл, 63,3 ммоль) и по каплям РОС13 (11,8 мл, 127 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90°С. Охлажденную смесь постепенно добавляют к воде (600 мл), перемешивают 30 мин и затем смесь нейтрализуют твердым NаНСΟ3 до рН 6,5. Продукт реакции экстрагируют смесью СН2С12/МеОН 6:1. Объединенные экстракты промывают Н2О, сушат над МдδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/БЮАс/МеОН, 50:50:5 0:50:5) с последующей кристаллизацией из смеси С1 ЕСЕ/НЮЛс/НьО. !К: 0,49 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 209 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,79 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 7,29 (д, 6=1,7 Гц, 1Н), 9,25 (д, 1=1,7 Гц,
1Н).
Стадия 17.4. 8-Метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амин
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.3, с использованием 8-метокси-3-метил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (стадия 17.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12-МеОН 9:1) и получают названный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. ТСХ (СН2С12-МеОН 10:1) К=0,16; !К: 0,31 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 179 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,45 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 6,36 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 6=1,2 Гц, 1Н).
Стадия 17.5. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3 -метил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
- 47 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил-1 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 17.4). Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ с последующей обработкой основанием. 1К: 1,06 мин (ЖХМС 2); ΕδΕΜΟ 561/563 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 17.6. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.8, с использованием этил-2-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 17.5) при 45°С в течение ночи, 1К: 0,88 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 533/535 [М+Н]+; ΕδΕΜΟ 531/533 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 17.7. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 17.6). 1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΌ: 515/517 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 18. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6 -дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(1 Н)- он
6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он (стадия 18.7) (45 мг, 0,155 ммоль) растворяют в диоксане (2,6 мл) в атмосфере Αγ. Добавляют 6-хлор-3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин (стадия 18.2) (34 мг, 0,186 ммоль), Рй2(йЪа)3 (14,22 мг, 0,016 ммоль), ксантфос (17,97 мг, 0,031 ммоль) и Сδ2СΟ3 (101 мг, 0,311 ммоль), полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕίΟΑο и водой и две фазы разделяют. Органический слой сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ и получают названный в заголовке продукт (27 мг, 0,059 ммоль, выход 37,9%) в виде бежевого твердого вещества, 1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); Εδ!^Ο 436 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.1. 6-Хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазин
- 48 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.1, с использованием 3,6-дихлор-4-метилпиридазина при 80°С в течение ночи. Сырой продукт обрабатывают ультразвуком в ЕЮН в течение 1 ч и получают названный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. 1К: 0,34 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 159 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.2. 6-Хлор-3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Смесь 6-хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазина (стадия 18.1) (1,76 г, 11,1 ммоль) и АсОН (30 мл) греют и перемешивают при 115°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют СН2С12 и насыщенным водн. раствором Ν;ιΙΙ('Ό3 и две фазы разделяют. Водн. слой дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (1,6 мг, 7,89 ммоль, выход 71,1%) в виде серого твердого вещества. 1К: 0,60 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 183 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.3. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 4-метоксибензиламина. 1К: 1,36 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 520/522 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.4. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 18.3). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют 2Ν НС1 и экстрагируют ЕЮЛс. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, 1К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 492/494 [М+Н]+; Е8БМС: 490/492 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.5. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метоксибензил)-5,6-дигидропирроло[3,4й]имидазол-4( 1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты (стадия 18.4) при КТ в течение 2 ч. 1К: 1,19 мин (ЖХ-МС 2); Е8!-МС: 474/476
- 49 029312
[М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.6. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метоксибензил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,40]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метоксибензил)-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4 (1Н)-она (стадия 18.5). 1Е: 1,19 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 410,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 18.7. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он
В сосуд для облучения МШ загружают 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метоксибензил)-2-метил5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он (стадия 18.6) (270 мг, 0,527 ммоль) и ТФК (1,218 мл, 15,81 ммоль). Сосуд для МШ герметично закрывают и полученную смесь подвергают облучению МШ при 140°С в течение 140 мин. Реакционную смесь выливают в смесь лед/водн. раствор ИаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растирают в Е12О и полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество очищают хроматографиией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН, 0-20% МеОН) и получают названный в заголовке продукт (58 мг, 0,168 ммоль, выход 31,9%) в виде палевого твердого вещества. 1К: 0,79 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 290 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 19. 6-(4-Хлорфенил)-1 -изопропил-2-(изоксазол-4-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-она (стадия 19.4) и изоксазол-4-бороновой кислоты при 110°С в течение ночи. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-20% МеОН) и получают бледно-коричневый липкий продукт. 1К: 0,77 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 450 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 19.1. 5-Амино-1-метилпиридин-2(1Н)-он
К раствору 5-нитро-1-метил-2(1Н)-пиридинона (10 г, 64,9 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляют 10% 1М/С (1 г). Полученную суспензию встряхивают при КТ в течение 7,5 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают ТГФ, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (8 г, выход 99%) в виде зеленоватого продукта, который непосредственно используют на последующих стадиях.
Стадия 19.2. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)1-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
- 50 029312
Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 9.6) (6 г, 14,94 ммоль) растворяют в СН2С12 (60 мл). Добавляют ТЕЛ 812,49 мл, 90 ммоль) и полученную смесь охлаждают до -30°С и перемешивают при -30°С. Добавляют по частям метансульфоновый ангидрид (5,36 г, 29,9 ммоль) и смесь перемешивают при -30°С в течение 30 мин, затем нагревают до КТ и перемешивают при КТ а течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 5-амино-1-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 19.1) (2,06 г, 14,94 ммоль) в СН2С12 (20 мл) и полученную смесь перемешивают при КТ а течение 3 ч. Смесь промывают водой (80 мл). Водн. слой дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛе/МеОН, 5-20% МеОН) с последующей кристаллизацией из изоРг2О и получают названный в заголовке продукт (2,22 г, выход 29%) в виде сине-зеленого кристаллического вещества, 1К: 1,02 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЬМС: 507/509 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮЛе/МеОН 9:1) Кг = 0,2.
Стадия 19.3. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат натрия
Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 19.2) (2,26 г, 4,45 ммоль) растворяют в диоксане (50 мл) и воде (25 мл) и добавляют 1Ν раствор №О11 (6, 68 мл, 6, 68 ммоль). Полученную смесь греют и перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт (2,35 г) в виде коричневой натриевой соли, 1К: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЬ МС: 479/481 [М+Н]+; Е5ЬМС: 477/479 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 19.4. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
К раствору 2-бром-5-((4-хлорфенил) (1-метил-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата натрия (стадия 19.3) (2,35 г, 4,45 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют ТЕЛ (13,95 мл, 100 ммоль), ОМАР (109 мг, 0,89 ммоль) и 50% раствор пропсаля в ДМФА (11,69 мл, 20,02 ммоль). Полученную смесь перемешивают 1,5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАе и водой и две фазы разделяют. Органический слой промывают водой и дважды рассолом. Водн. слой экстрагируют ЕЮАе. Объединенные экстракты сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции растворяют в ЕЮАе, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают ЕЮАе и гексаном. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматорафией на силикагеле (ЕЮАе/МеОН, 0-30% МеОН) с последующим растиранием в ЕЮАе. Твердые вещества объединяют и получают названный в заголовке продукт (1,37 г, 2,9 ммоль, выход 67%) в виде бледно-бежевого кристаллического вещества, 1К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЬМС: 461/463 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 20. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
- 51 029312
К раствору 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил )-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 19.4) (100 мг, 0,217 ммоль) в ОМА (2,5 мл) в атмосфере азота добавляют 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,351 мл, 0,866), ѧР(132 мг, 0,866 ммоль) и Рд(РВи3)2 (33,2 мг, 0,065 ммоль). Полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Реакцию гасят рассолом, смесь разбавляют ЕЮАс и водой и две фазы разделяют. Водн. слой дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-70% ^^Ν за 20 мин) с последующей обработкой основанием и растиранием в изоРг2О и получают названный в заголовке продукт (27 мг, выход 26%) в виде бежевого кристаллического вещества. 1К: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 460 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 21. 6-(4-Хлорфенил)-1 -изопропил-2-(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
К раствору 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил )-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 19.4) (100 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,2 мл) в атмосфере азота добавляют 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (стадия 21.1) (58,6 мг, 0,28 ммоль), С§2СО3 (183 мг, 0,563 ммоль) и аддукт РдС12(дрр£)-СН2С12 (26,5 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь продувают Аг и греют и перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, добавляют 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (43 мг) и аддукт РдС12(дррГ)-СН2С12 (20 мг), полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение 105 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой и две фазы разделяют. Водн. слой дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Να-Βί)), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием и растиранием в изоРг2О, получают названный в заголовке продукт (44 мг, выход 44%) в виде бледно-бежевого кристаллического вещества, Ц: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 463 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 21.1. 1-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1Н-пиразол
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в литературе (I. Не1егосусНс Сйеш, 41, 931 (2004)).
Пример 22. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 21, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил )-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 19.4) и 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (стадия 22.1) при 100°С в течение 7 ч. 1К: 0,87 мин (ЖХ-МС 2); Е81МС: 463 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 22.1. 1-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
- 52 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в ΨΟ 2010075270, с. 137.
Пример 23. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 15, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и 2-трибутилстаннилтиазола. Сырой продукт реакции разбавляют Εΐ2Ο, обрабатывают ультразвуком и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают Εΐ2Ο. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СΗ2С12/ΜеΟΗ, 2-10% МеОН) и получают названный в заголовке продукт (52 мг, 0,108 ммоль, выход 51%) в виде белого твердого вещества. ΐκ: 1,02 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 480 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 23.1. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)- 1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле. ΐκ: 1,09 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 521/523 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 23.2. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.8, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 23.1) в МеОН при 40°С в течение 1,5 ч. ΐκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 493/495 [М+Н]+; Е8ЕМС: 491/493 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 23.3. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н) -он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)- 53 029312
1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 23.2). Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (500 мл) и насыщенным водн. раствором ΝαΙ 1СХО (100 мл) и две фазы разделяют. Водн. слой экстрагируют СН2С12 (50 мл). Объединенные экстракты сушат над Ж28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до объема са 100 мл. Суспензию отфильтровывают, промывают Е12О и сушат при пониженном давлении, получают бесцветное кристаллическое вещество. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е8Е МС: 475/477 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 24. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)- 1-изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (14 мг, 0,029 ммоль, выход 36,5%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: система ВЭЖХ ОПзоп РЬС 2020; колонка СЫга1рак ХА. 5 мкм, 250x20 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 55:30:15, изократная; скорость потока 10 мл/мин; детекция 312 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)она (пример 23) (38 мг, 0,079 ммоль). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(тиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (17 мг, выход 44,3%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) таким же разделением.
Пример 25. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметилтиазол-5 -ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 21, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)тиазола. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН) с последующей кристаллизацией из изоРг2О, получают серое кристаллическое вещество. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 508 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 26. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2(тиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной для примера 15, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и 5-трибутилстаннилтиазола. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 010% МеОН) и затем препаративной ахиральной 8РС (колонка 2-ЕР, градиент 14-22% в течение 6 мин, всего 11 мин), получают белое твердое вещество. 1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 397 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 27. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
- 54 029312
В сосуд для облучения МV загружают 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он (стадия 23.3) (95 мг, 0,2 ммоль), пинаколовый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (89 мг, 0,40 ммоль) и К2СО3 (55,3 мг, 0,40 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,3 мл). Смесь продувают Аг, добавляют Рд(РРЬ3)4 (14,2 мг, 0,012 ммоль), сосуд для МV герметично закрывают и полученную смесь подвергают облучению МV в течение 20 мин при 100°С, затем 40 мин при 100°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕЮАс (7 мл) и насыщенным водн. раствором №НСО3 (3 мл) и две фазы разделяют. Водн. слой экстрагируют ЕЮАс (2 мл). Объединенные экстракты сушат над Ха2БО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/(СН2С12/ЕЮН 9:1), 3-50% (сН2С12/еЮН 9:1)), получают названный в заголовке продукт (45,5 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества. ΐκ: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 492 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 28. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮН, 0-10% ЕЮН) и получают бесцветную смолу. ΐκ: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); ЕБЬМС: 437 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 29. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2метилтиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 27, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и пинаколового эфира 2-метилтиазол-5бороновой кислоты при облучении МV при 100°С в течение 9 ч. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/(СН2С12/ЕЮН 9:1), 5-60% (СН2С12/ЕЮН 9:1)) и затем препаративной ахиральной БРС (колонка БШса, градиент изократный 19%, всего 19 мин) и получают бесцветную смолу, Ю 0,90 мин (ЖХ-МС 2); ЕБЬМС: 494 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 30. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(1Нпиррол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 27, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и пинаколового эфира 1-Вос-пиррол-2- 55 029312
бороновой кислоты при облучении МА при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции (смесь названного в заголовке соединения и трет-бутил-2-(6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-1Н-пиррол1-карбоксилата) очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/ЕЮН, 1-10% ЕЮН) и затем препаративной ахиральной 8РС (колонка РРИ, градиент изократный 10% всего 30 мин), получают бесцветную пену, ΐΕ: 0,99 мин (ЖХ-мС 2); Ε8I-МС: 462 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 31. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
К раствору 6-(4-хлорфенил)-2-(циклопент-1-ен-1-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 31.1) (220 мг, 0,476 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (2 мл) добавляют РЮ2 (50 мг). Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при КТ в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтруют через картридж РЬ-тиол 8РЕ (поставляется АцПепГ), промывают МеОН, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка ΝΗ2, градиент 19-24% за 6 мин, всего 11 мин) и получают названный в заголовке продукт (95 мг, 0,194 ммоль, выход 40,8%) в виде бледножелтоватого твердого вещества, ΐβ: 1,05 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 465,4 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 31.1. 6-(4-Хлорфенил)-2-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-5-(1,5 -диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 23.3) и циклопентен-1-илбороновой кислоты при 95°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции фильтруют через картридж РЬ-тиол 8РЕ, промывают МеОН, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают бежевое твердое вещество, Ю 1,04 мин
(ЖХ-МС 2); Е8НМС: 463,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 32. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-(2-фторпиридин-3ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной для примера 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-метил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 32.2) и 2-фторпиридин-3-бороновой кислоты при 95°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции фильтруют через картридж РЬ-тиол 8РЕ и промывают МеОН. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 8Шса, градиент изократный 20% всего 30 мин). ΐΕ: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); Е8Н МС: 464,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 32.1. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
- 56 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3) при КТ в течение 4 ч. 1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 493,2/495,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 32.2. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 32.1) при КТ в течение 2 ч. 1К: 0,80 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 465,1/467,1 [М+Н]+; Е81-МС: 463,1/465,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 32.3. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-метил-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 32.2). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН) и получают серое твердое вещество, 1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 403,2/405,1 [М+Н]+; Е81-МС: 401,3/403,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 33. 1 -(трет-Бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-1-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 33.6) при 125°С в течение 8 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 4-ЕР, градиент 14-19% за 6 мин, всего 11 мин) и получают белый продукт. 1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 451 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 33.1. Этил-1-трет-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
- 57 029312
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в литературе (Огдашс ЬеИег8, 2002, Уо1. 4, Νο. 23, 4133-4134).
Стадия 33.2. Этил-2-бром-1-трет-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.7, с использованием этил-1-трет-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 33.1) при КТ в течение ночи. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 0-50% ЕЮАс). !К: 0,90 мин (ЖХ-МС 1); Е8Г-МС: 275/277 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1).
Стадия 33.3. Этил-2-бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.6, с использованием этил-2-бром-1-трет-бутил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 33.2) и 4хлорбензальдегида. !К: 1,21 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 415/417 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 33.4. Этил-2-бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (стадия 33.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН) и получают темно-красное твердое вещество, !К: 1,11 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 535/537 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 33.5. 2-Бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.8, с использованием этил-2-бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1, 6-дигидропиридин3-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 33.4). !К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 489/491 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 33.6. 2-Бром-1 -(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он
- 58 029312
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-1-(трет-бутил)-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 33.5) при 0-5°С в течение 45 мин. Сырой продукт реакции кристаллизуют из 1'ΕΟ/обрабатывают ультразвуком и получают бледно-желтое кристаллическое вещество, 1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 489/491 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 34. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 34.9) и (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты в ДМФА при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водн. раствором Ν2ΗΡΟ4 и экстрагируют ΕίΟΑο. Объединенные экстракты сушат над ΜβδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(СН2С12/МеОН 9:1) 10-100% (СН2С12/МеОН 9:1)) и затем препаративной ахиральной δΡС (колонка δΐ1ΐοα, градиент 22-27% в течение 6 мин, всего 11 мин), и получают бледно-бежевое твердое вещество, 1К: 1,15 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 559/561 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ΕίΟΑο/ΜοΟ!) Кг = 0,44;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 0,53 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,15 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,33-7,47 (м, 4Н), 7,66 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Стадия 34.1. 1-(2-Гидрокси-3-метилфенил)этанон
К бесцветному раствору 3-метилсалициловой кислоты (10 г, 65,7 ммоль) в Εί2Ο (350 мл) в атмосфере Αγ и при охлаждении до 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин 1,6М раствор метиллития в Εί2Ο (123 мл, 197 ммоль). Полученную смесь перемешивают при такой температуре в течение 30 мин и затем оставляют на ночь нагреваться до КТ при перемешивании. Реакционную смесь выливают в холодную 2Ν НС1 и продукт реакции экстрагируют ΕίΟΑο. Объединенные экстракты промывают 10% раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушат над ΜβδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (5,14 г, 32,5 ммоль, выход 49%) в виде бледно-желтого масла. 1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ нет ионизации [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ΕίΟΑο 3:1) К = 0,55.
Стадия 34.2. Оксим (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона
1-(2-Гидрокси-3-метилфенил)этанон (стадия 34.1) (5,14 г, 32,5 ммоль) растворяют в МеОН (70 мл) и последовательно добавляют ΝαΟΑο (4,27 г, 52,0 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (3,39 г, 48,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют ΕίΟΑο. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над ΜβδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (5,5 г, 31,0 ммоль, выход 95%) в виде бесцветного твердого вещества. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 166 [М+Н]+; ΕδΕΜΟ 164 [М-Н]- (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ΕίΟΑο 1:1) Кг = 0,55.
Стадия 34.3. О-Ацетилоксим 1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона
- 59 029312
Оксим (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (стадия 34.2) (5,5 г, 30 ммоль) добавляют к Ас2О (48,1 мл, 509 ммоль) в атмосфере Аг и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 10 мл, полученную суспензиют разбавляют холодной водой и перемешивают при КТ до тех пор, пока не образуется мелкий осадок. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают названный в заголовке продукт (6,025 г, 28,8 ммоль, выход 96%) в виде бесцветного твердого вещества. 1К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 208 [М+Н]+; ТСХ (гексан/ЕЮАс 1:1) Кг = 0,60.
Стадия 34.4. 3,7-Диметилбензо[4]изоксазол
О-Ацетилоксим 1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (стадия 34.3) (6,0 г, 29,0 ммоль) растворяют в пиридине (60 мл), полученную смесь греют и перемешивают при 130°С в течение 40 ч, охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении.
Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 0-50% ЕЮАс) и получают названный в заголовке продукт (3,62 г, 23,12 ммоль, выход 80%) в виде бледножелтого масла. 1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 148 [М+Н]+; ТСХ (гексан/ЕЮАс 3:1) К^ = 0,56.
Стадия 34.5. 3,7-Диметил-5-нитробензо[4]изоксазол
3,7-Диметилбензо[4]изоксазол (стадия 34.4) (2 г, 12,77 ммоль) растворяют в Н28О4 (5 мл), охлаждают до 0°С и перемешивают. Постепенно добавляют НNО3 (0,878 мл, 12,77 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (60 мл) и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают раствором ΝπΙ 1СО3 и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое желтое вещество растирают в Е12О, отфильтровывают, промывают Е12О и сушат, получают названный в заголовке продукт (1,86 г, 9,29 ммоль, выход 72,7%) в виде желтого твердого вещества. 1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 193 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 34.6. 3,7-Диметилбензо[4]изоксазол-5-амин
К суспензии 3,7-диметил-5-нитробензо[4]изоксазола (стадия 34.5) (50 мг, 0,260 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют по каплям раствор 8пС12-2Н2О (176 мг, 0,781 ммоль) в конц. НС1 (0,316 мл, 10,41 ммоль), полученную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливают в холодный 4Ν раствор NаОН и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 0-55%) и получают названный в заголовке продукт (25 мг, 0,153 ммоль, выход 58%) в виде бежевого твердого вещества, 1К: 0,57 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 163 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮАс 1:1) Кг = 0,23.
Стадия 34.7. Этил-2-бром-5-( (4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо[4]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 3,7-диметилбензо[4]изоксазол-5-амина (стадия 34.6). Сырой продукт реакции очи- 60 029312
щают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/БЮАс, 20-100% Б!ОАс), и получают бледножелтое твердое вещество, !К: 1,34 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 545/547 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 34.8. 2-Бром-5 -((4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо [б]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
К раствору этил-2-бром-5-( (4-хлорфенил) ((3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 34.7) (1,0 г, 1,832 ммоль) в МеОН (20 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 4Ν раствор №ОН (6,87 мл, 27,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при ΚΤ в течение 2 ч при 45°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, подкисляют, добавляя по каплям 4Ν НС1 (7,5 мл), и МеОН удаляют при пониженном давлении. Полученный водн. слой экстрагируют Б!ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над М^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (920 мг, 1,741 ммоль, выход 95%) в виде бежевого аморфного твердого вещества, !К: 1,15 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 517/519 [М+Н]+; ΕδΙ-МС: 515/517 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 34.9. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)-1-изопропил-5,6-
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 34.8). Сырой продукт кристаллизуют из изоРг2О/обрабатывают ультразвуком и получают бесцветное твердое вещество. !К: 1,17 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 499/501 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (Б!ОАс) Кг = 0,44.
Пример 35. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)-1-изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)-1-изопропил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 34.9) и (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 1 ч. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(Б!ОАс/МеОН 9:1) 20-100% (БЮАс/МеОН 9:1)) и затем препаративной ахиральной δРС (колонка 8Шса, градиент изократный 15% 16 мин, всего 20 мин), получают белое твердое вещество, !К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 528/530 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (БЮАс/МеОН 9:1) Кг = 0,59;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,66 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,47 (д, 1=6,7 Гц, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,37-7,48 (м, 4Н), 7,67 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,927,98 (м, 1Н), 8,43 (м, 1Н).
Пример 36. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(5-фтор-2метоксипиридин-4-ил)-3-пропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
- 61 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-пропил-5,6дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-она (стадия 36.8) и (5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 16 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(ЕЮАс/МеОН 9:1) 20-100% (ЕЮАс/МеОН 9:1)) и получают желтое твердое вещество. 1К: 1,05 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 522/524 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/МеОН 9:1) К£ = 0,42;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 0,75 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,06 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8.40 (с, 1Н).
Стадия 36.1. Дибутил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в литературе (I. СЬет. 8ос, Регкт Тгаи§. 1, 1980, 495-505). 1к: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 269 [М+Н]+; Е81-МС: 2 67,3 [М-Н] (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/гептан 1:1) К£ = 0, 12.
Стадия 36.2. Дибутил-2-бром-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
К раствору дибутил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 36.1) (20 г, 74,5 ммоль) в СН2С12 (250 мл) и АСИ (83 мл) последовательно добавляют К2СО3 (11,33 г, 82 ммоль) и затем по каплям бром (4,22 мл, 82 ммоль). Полученную смесь перемешивают 1 ч при КТ. Реакционную смесь выливают в водн. раствор Να282(.)3 и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (27,1 г, 74,1 ммоль, выход 99%) в виде желтого масла, 1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 347/349 [М+Н]+; Е81МС: 345/347 [М-Н]- (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/гептан 1:1) К£ = 0,39.
Стадия 36.3. Дибутил-2-бром-1 -пропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
К раствору дибутил-2-бром-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 36.2) (14,2 г, 40,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют К2СО3 (9,61 г, 69,5 ммоль) и 1-иодпропан (6,02 мл, 61,3 ммоль).
Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названный в заголовке продукт (14,93 г, 37,6 ммоль, выход 92%) в виде желтого масла. 1К: 1,35 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 389/391 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮАс 3:1) К£ = 0,38.
Стадия 36.4. Бутил-2-бром-1 -формил-1 -пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
К раствору дибутил-2-бром-1-пропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 36.3) (14,8 г, 37,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) в атмосфере Аг при -78°С добавляют 1М раствор ВГВАЬ-Н в ТГФ (50,3 мл, 50,3
- 62 029312
ммоль), полученную смесь перемешивают при такой температуре в течение 1 ч. Добавляют еще 1М раствор ПГВАЬ-Н в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -50°С для завершения реакции. Реакционную смесь выливают в смесь льда (400 г) и 4Ν НС1 (100 мл) и перемешивают еще в течение 30 мин. Водн. слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс 3:1) и получают названный в заголовке продукт (7,78 г, 24,28 ммоль, выход 65%) в виде бледно-желтого масла, 1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 317/319 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/гексан 1:1) Кг = 0,47.
Стадия 36.5. Бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
К раствору бутил-2-бром-1-формил-1-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 36.4) (7,7 г, 24,28 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере Аг при -78°С добавляют 1М раствор (4хлорфенил)магнийбромида в Е12О (34 мл, 34 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь выливают в водн. раствор Ν^Ο и продукт реакции экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 5-50% ЕЮАс) и получают названный в заголовке продукт (9,03 г, 20,59 ммоль, выход 85%) в виде бледно-желтой смолы, 1К: 1,33 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 429/431 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (толуол/ЕЮАс 3:1) К = 0,48.
Стадия 36.6. Бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил )((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1 -пропил-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-пропил-1 Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 36.5) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(ЕЮАс/МеОН 9:1), 15-100% (ЕЮАс/МеОН 9:1)) и получают желтое твердое вещество, 1К: 1,30 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 549/531 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/МеОН 9:1) Кг = 0,41.
Стадия 36.7. 2-Бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-пропил-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 34.8, с использованием бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил )-1-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 36.6) и получают бледно-коричневое твердое вещество, 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 493/495 [М+Н]+; Е81-МС: 491/493 [М-Н]- (ЖХ-МС 2.
Стадия 36.8. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-пропил- 63 029312
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-пропил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (стадия 36.7). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(ΕίΟΑс/ΜеΟΗ 9:1), 20-100% (ΕίΟΑс/ΜеΟΗ 9:1)) и получают бледно-зеленоватое аморфное твердое вещество. !К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 475/477 [М+Н]+ (ЖХМС 2); ТСХ (ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ 9:1) Кг = 0,40.
Пример 37. 5-(4-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-оксо-1 -пропил-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-пропил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (стадия 36.8) и пинаколового эфира (5-цианопиридин-3ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 5 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(ΕίΟΑс/ΜеΟΗ 9:1) 20-100% (ΕίΟΑс/ΜеΟΗ 9:1)) и получают бежевое аморфное твердое вещество, !К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 499/501 [М+Н]+; Е8НМС: 497 [М-Н]- (ЖХМС 2); ТСХ (ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ 9:1) Кг = 0,16;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,79 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,84-1,94 (м, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 3,37-3,43 (м, 3Н), 4,26 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,65 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 38. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5, 6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (стадия 38.9) и (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 4 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑс/ΜеΟΗ 80:20:2 - 0:10:1) и получают светло-желтую пену. !К: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 490/492 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (СΗ2С12/ΜеΟΗ 9:1) Кг = 0,32;
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ м.д. 1,54-1,59 (м, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,22 (к, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=2,7 Гц, 1н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия 38.1. Диметил-2-бром-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.2, с
- 64 029312
использованием метил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата при КТ в течение 2 ч. Реакцию гасят минимальным объемом водн. раствора Να^^β, желтую суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают примерно 30-40% общего количества продукта реакции. Большая часть продукта кристаллизуется и требуется растворить продукт в горячей смеси ТГФ-МеОН, 4:1 (500 мл). Экстрагирование из насыщенной водн. фазы дает даже еще немного продукта. Отдельные экстрагированные партии, вероятно, содержащие некоторое количество соли КВг, объединяют и сушат при пониженном давлении. Остальную соль всегда проверяют после каждой обработки ТГФ-МеОН, если присутствует еще какое-либо количество продукта. При необходимости полярный и плохо растворимый продукт удаляют из неорганических солей за 4 цикла экстракции. ТСХ (СН2С12/МеОН 10:1) К = 0,42.
Стадия 38.2. Диметил-2-бром-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-4,5 - дикарбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.3, с использованием диметил-2-бром-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 38.1) и 4-метилбензилхлорида при 50°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют 10% раствором NаНСОз и льдом и экстрагируют ЕЮАе. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают желтое масло. 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 383/385 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАе) Кг = 0, 75.
Стадия 38.3. Метил-2-бром-4-формил-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.4, с использованием диметил-2-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 38.2). После растворения сырого продукта в небольшом количестве ЕЮАе и Е12О и последующего внесения затравки продукт начинает кристаллизоваться. Кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат и получают желтое кристаллическое вещество. ΐκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 353/355 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮАе 1:1) Кг = 0,27.
Стадия 38.4. Метил-2-бром-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
Раствор метил-2-бром-4-формил-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 38.3) (30,5 г, 85 ммоль) в ТФК (50 мл) греют при перемешивании при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток упаривают дважды с толуолом (250 мл). Сырой продукт реакции кристаллизуют из горячего толуола и получают названный в заголовке продукт (15,9 г, 64,8 ммоль, выход 77%) в виде светло-бежевого твердого вещества. ΐκ: 0,47 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 233/235 [М+Н]+; Е81-МС: 231/233 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Стадия 38.5. Метил-2-бром-1 -этил-4-формил-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.3, с использованием метил-2-бром-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 38.4) и этилиодида при 50°С в течение 1 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАе, 30-100% ЕЮАе) и получают белое кристаллическое твердое вещество. ΐκ: 0,69 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 261/263 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2). ТСХ (ЕЮАе) Кг = 0,23.
Стадия 38.6. Метил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-этил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
- 65 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.5, с использованием метил-2-бром-1-этил-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 38.5) (добавление реактива Гриньяра и реакцию выполняют при 0°С вместо -78°С). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 10:1 - 3:1) и получают бесцветное масло. 1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗНМС: 373/375 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮАс 1:1) Кг = 0,32.
Стадия 38.7. Метил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-этил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием метил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-этил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 38.6) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН, 50:50:5 0:50:5) и получают коричневую пену, 1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗНМС: 493/495 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 38.8. 2-Бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-этил-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 34.8, с использованием метил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-этил-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 38.7) и получают коричневую пену, 1К: 0,88 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗНМС: 479/481 [М+Н]+; ЕЗНМС: 477,0/479,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 38.9. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-5,6дигидропирроло [3,4-б]имидазол-4(3Н)-он
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-этил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (стадия 38.8). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН, 75:25:2 - 0:100:10) и получают бежевую пену. 1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗНМС: 461/463 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс) Кг = 0,08.
Пример 39. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он
- 66 029312
Названное в заголовке соединение (131 мг, 0,265 ммоль, выход 46%) получают энантиомерно чистым (эи 98%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н, 250x30 мм; подвижная фаза: ск СО2/ЕЮН 60:40, изократная; скорость потока 120 мл/мин; детекция 290 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-она (пример 38) (280 мг, 0,571 ммоль). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(6-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он (128 мг, 0,259 ммоль, выход 45%) получают энантиомерно чистым (эи>99,5%) таким же разделением.
Пример 40. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-она (стадия 38.9) и (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(ЕЮАс/МеОН) 9:1) 20-100% (ЕЮАс/МеОН) 9:1)) и получают желтую пену. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е8БМС: 490/492 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮАс/МеОН 9:1) Кг = 0,24;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,87-3,98 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=7,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=1,6 Гц, 1н), 7,77 (д, 1=2,7 Гц, 1н), 7,86 (дд, 1=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=5,0, 1,9 Гц, 1Н).
Пример 41. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение (145 мг, 0,293 ммоль, выход 46%) получают энантиомерно чистым (эи>99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак Ю 20 мкм, 7,65x37,5 см; подвижная фаза: МеОН/ЕЮН 25:75, изократная; скорость потока 80 мл/мин; детекция 220 нм и 254 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-она (пример 40) (280 мг, 0,571 ммоль). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он (160 мг, 0,323 ммоль, выход 49%) получают энантиомерно чистым (эи>99%) таким же разделением.
Пример 42. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-5,6- 67 029312
дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(3Н)-она (стадия 38.9) и (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/(СН2С12/МеОН) 19:1) 50-100% (СН2С12/МеОН 19:1)) и затем препаративной ахиральной 5ГС (колонка 5Шса, градиент 20-25% за 6 мин, всего 11 мин) и получают желтую пену. 1К: 0,85 мин (ЖХМС 2); Е51-МС: 463/465 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (СН2С12/МеОН 19:1) Кг = 0,33;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,49 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,164,26 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 43. 6-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2(тиазол-2-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 15, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 43.6) и 2-трибутилстаннилтиазола. Сырой продукт реакции очищают сначала колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН) и затем препаративной ахиральной 5ГС (колонка ΡΡϋ, градиент 20-25% за 6 мин, всего 11 мин), получают белое твердое вещество, 1К: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 478 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 43.1. Этил-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
В сосуд для облучения Υ1\Υ загружают циклопропиламин (3,80 мл, 53,5 ммоль) и (2)-этил-3(диметиламино)-2-изоцианоакрилат (стадия 1.5) (3 г, 17,84 ммоль) в н-ВиОН (8 мл). Сосуд для Υ1\Υ герметично закрывают и полученную смесь греют и перемешивают в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водн. раствором ХаНСО3 и ЕЮЛс. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушат над Ха25О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮЛс, 20100% ЕЮЛс) и получают названный в заголовке продукт (2,24 г, выход 68%) в виде оранжевого масла, ίκ: 0,63 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 181 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (ЕЮЛс) Кг = 0, 18.
Стадия 43.2. Этил-2-бром-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.7, с использованием этил-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 43.1). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮЛс, 5-50% ЕЮЛс) и получают светложелтое липкое масло. 1К: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 259/261 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮЛс 1:1) Кг = 0,40.
Стадия 43.3. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.6, с использованием этил-2-бром-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 43.2) и 4- 68 029312
хлорбензальдегида. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/Е1ОАс, 5-60% Е1ОАс), кристаллизуют из ТВМЕ и получают белое кристаллическое вещество. 1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 399/401 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (гексан/ЕЮЛс 1:1) И- = 0,40.
Стадия 43.4. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 43.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2 (1Н)-она (стадия 4.3). 1К: 1,09 мин (ЖХ-МС 2); Е81МС: 519/521 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 43.5. 2-Бром-5 -((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)
метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 43.4). 1К: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 491/493 [М+Н]+; Е81-МС: 489/491 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 43.6. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названный в заголовке продукт получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 43.5) при 0-5°С в течение 1 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/ЕЮН, 0-20% ΗΐΟΗ), кристаллизуют из ТВМЕ и получают бежевое кристаллическое вещество. 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 473/475 [М+Н]+; Е81-МС: 471/473 [М-Н]- (ЖХ-МС 2); ТСХ (Е1ОАс/Е1ОН 9:1) И- = 0,19.
Пример 44. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 44.1). Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 35-55% СН3СХ за 16 мин) с последующей обработкой основанием, получают бледно-желтое твердое вещество, 1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 504,3 [М+Н]+ (ЖХ- 69 029312
МС 2).
Стадия 44.1. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 4, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4 (1Н)-она (стадия 4.6) и 2-метокси-3-пиридинилбороновой кислоты при 100°С в течение 16 ч. После обработки палладий удаляют с использованием РЬ-тиол-МР-смолы и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΐΟАс/МеΟΗ, 0-10% МеОН). ΐκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 462,3 [М+Н]+; ЕМ-МС: 460,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 45. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-
Названное в заголовке соединение (7 мг, 0,013 ммоль, выход 20,2%) получают энантиомерно чистым (эи = 87,8%) после хиральной препаративной хроматографии (система ТЬаг Тес1пю1оц1е:> Ргер 8РС200; колонка СЫга1рак ΑΌ-Η, 250x50 мм; подвижная фаза: скСОг/изоРЮНЛРАш 50:50:0,5, изократная; скорость потока 100 мл/мин; детекция 300 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4д]имидазол-4(3Н)-она (пример 44) (33 мг, 0,065 ммоль). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он (10 мг, 0,019 ммоль, выход 28,8%) получают энантиомерно чистым (эи = 95%) таким же разделением.
Пример 46. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 18.7, с использованием 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-(4метоксибензил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-она (стадия 46.8). Сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле (ΕΐΟΑс/МеΟΗ, 0,10% МеОН) и получают желтоватое твердое вещество. ίκ: 0,76 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 395 [М+Н]+; ЕМ-МС: 393 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.1. Дибутил-2-бром-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 38.2, с использованием дибутил-2-бром-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 36.2) при 50°С в течение 8 ч. О: 1,37 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 467,2/469,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.2. Бутил-2-бром-4-формил-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат
- 70 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 38.3, с использованием дибутил-2-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата (стадия 46.1). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 0-35% ЕЮАс), и получают желтое масло. ίκ: 1,16 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 395,2/397,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.3. Бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.5, с использованием бутил-2-бром-4-формил-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 46.2). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 0-30% ЕЮАс) и получают желтое масло. ίκ: 1,34 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 507,2/509,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.4. Бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5карбоксилата (стадия 46.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 40-100% ЕЮАс) и получают коричневатую пену, ίκ: 1,32 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 627,3/629,2 [М+Н]+ (жХ-МС 2).
Стадия 46.5. 2-Бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-(4-метоксибензил)-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием бутил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино) метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (стадия 46.4). ΐκ: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ЕББМС: 571,2/573,1 [М+Н]+; ЕББМС: 569,1/571,0 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.7. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-(4метоксибензил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он
- 71 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (стадия 46.5). 1К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 553,1/555,2 [М+Н]+; Е81-МС: 551,1/553,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 46.8. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(4-метоксибензил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он
К суспензии 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил )-3-(4метоксибензил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-она (стадия 46.7) (350 мг, 0,63 ммоль) в толуоле (5,6 мл) и воде (0,63 мл) в атмосфере Аг добавляют циклопропилтрифторборат калия (187 мг, 1,26 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (34 мг, 0,095 ммоль), Ρά(ΘΑο)2 (14,19 мг, 0,063 ммоль) и Сз2СО3 (618 мг, 1,896 ммоль). Реакционную смесь продувают Аг и греют и перемешивают при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАе и две фазы разделяют. Водн. слой дважды экстрагируют ЕЮАе. Объединенные экстракты сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАе/МеОН, 0-10% МеОН) и получают названный в заголовке продукт (203 мг, 0,37 ммоль, выход 59,3%) в виде желтоватой смолы, 1к: 1,04 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 515/517 [М+Н]+; Е81-МС: 513/515 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 47. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение (16 мг, 0,040 ммоль, выход 29,3%) получают энантиомерно чистым (эи = 98,8%) после хиральной препаративной хроматографии (система 8ер1а1ес Ргер 8РС 100; колонка СЫга1рак 1С, 250x30 мм; подвижная фаза: скСО2/МеОН 75:25, изократная; скорость потока 130 мл/мин; детекция 270 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-она (пример 46) (54 мг, 0,137 ммоль). 1к: 0,76 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 395 [М+Н]+; 393 [М-Н]- (ЖХ-МС 2). Второй энантиомер (8)-6(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά]имидазол-4(1Н)-он (16 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99,0%) таким же разделением.
Пример 48. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение (29 мг, 0,059 ммоль, выход 43%) получают энантиомерно чистым (эи 99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак 1А 5 мкм, 250 х20 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/МеОН 65:25:10, изократная; скорость потока 10 мл/мин; детекция 245 нм)
- 72 029312
рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-она (пример 11) (68 мг, 0,139 ммоль). Второй энантиомер (3)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он (30 мг, 0,060 ммоль, выход 43%) получают энантиомерно чистым (эи >99,5%) таким же разделением (как 1 вымывающийся компонент).
Пример 49. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
При охлаждении льдом раствор трет-бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-д]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (30 мг, 0,050 ммоль) (стадия 49.1) в СН2С12 (1 мл) обрабатывают ТФК (0,15 мл). Через 1 1/2 ч реакционную смесь выливают в насыщ. раствор №НСО3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (№2ЗО4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение, 1К: 0,61 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 502/504 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,62 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,5 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,94 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 8,39 (с, 1Н).
Стадия 49.1. трет-Бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-а]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата при 90°С в течение 9,5 ч. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-15% МеОН). Ц: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 602/604 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); ТСХ (СН2С12/МеОН 9:1), Кг = 0,19.
Пример 50. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3, 4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают с использование процедуры, аналогичной описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина при 90°С в течение 14 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3С№ за 20 мин) с последующей обработкой основанием. Ц: 0,62 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 516/518 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 0,62 (д, 1=6, 8 Гц, 3Н), 1,46 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,38 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,6 (м, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 8,40 (с, 1Н).
- 73 029312
Пример 51. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают с использование процедуры, аналогичной описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол4(1Н)-она (стадия 9.9) и 2,2,6,6-тетраметил-4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридина при 90°С в течение 22 ч. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 20-55% СНзСN за 30 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,68 мин (ЖХМС 2); Е8ЕМС: 558/560 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 0,64 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,14, 1,15 (2с, 6Н), 1,20 (уш.с, 6Н), 1,47 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,10 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,27 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 4,56 (м, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,42 (м, 5Н), 8,40 (с, 1Н).
Пример 52. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Данное соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 17.7) при 85°С в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток разбавляют СН2С12 и водой. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллизация из МеОН дает названное в заголовке соединение. 1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); Е8Ь МС: 544 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 53. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 17.7) и 3,6-дигидро-2Н-пиран-4трифторбората калия при нагревании при 115°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток разбавляют СН2С12 и водой. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СНзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием и получают нужный продукт в виде белого твердого вещества, 1К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 54. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
- 74 029312
Данное соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-метил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 54.3) и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток разбавляют СН2С12 и водой. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной ЗРС (колонка Ώΐοΐ/град. 22-27%; 11 мин). ίκ: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 547 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 54.1. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.3) и 8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 17.4). Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/Е1ОН, 1-80% Е1ОН) и получают названное в заголовке соединение. 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 533/535 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 54.2. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата при 40°С. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 5:1. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют, 1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 505/507 [М+Н]+; Е81-МС: 504/505 [М-Н] (ЖХ-МС 2).
Стадия 54.3. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором ΝαΙ 1СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/Е1ОН, 1-80% Е1ОН) и получают названный в заголовке продукт, 1К: 0,81 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 487/489 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 75 029312
Пример 55. 6-(4-Хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Данное соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-метил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 54.3) и 2-метоксипиридин-5-бороновой кислоты при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и водой. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной δРС (колонка Бю1/град. 22-27%; 11 мин). !К: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 516 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 56. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1 -метил-5,6-дигидропирроло [3,4-б] имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-метил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 54.3) и циклопропилтрифторбората калия при нагревании при 115°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и вод. раствором ЖНСО3.
Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ж^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной δРС (колонка δ^1^са/изократные 20%; всего 24 мин). !к: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 449 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 57. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-5,6-дигидропирроло [3,4-б] имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-5,6дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 16.6) и циклопропилтрифторбората калия при нагревании при 115°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и вод. раствором ЖНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной δРС (колонка 2-ЕР/град. 18-23%; 11 мин). !К: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 433 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,35 (с, 1Н), 7,40 (с, 4Н), 7,32 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2, 06 (м, 1Н), 0,99 (м, 4Н).
Пример 58. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло [3,4-б] имидазол-4(1 Н)-он
- 76 029312
Данное соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 9.9) и триметилбороксина при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и водой. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Ν2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/БЮН, 3-20% Ι4ΟΙI) и получают названное в заголовке соединение, 1К: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕ Μ^ 435 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,38 (с, 1Н), 7,39 (м, 5Н), 6,65 (с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 0,65 (д, 3Н).
Пример 59. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (529 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΌ-Н, 250x30 мм; подвижная фаза: СО2/(изоРЮН + 0,1% ΝΠ^) 0-40%; скорость потока 50 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 58; 110 мг). Второй энантиомер ^)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол4(1Н)-он (51 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 60. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Нбензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 60.7) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты при нагревании при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и водн. раствором NаΗСΟ3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Ν2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100 СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 60.1. 5-Бром-3-метокси-^метил-2-нитроанилин
Смесь 5-бром-1-фтор-3-метокси-2-нитробензола ^Αδ: 1137869-91-0, 5,5 г, 22 ммоль) и раствора метиламина в ТГФ (2М; 44 мл) медленно нагревают до 75°С. После 2 ч при 75°С реакционную смесь охлаждают до Γί. Твердое вещество отфильтровывают и отбрасывают. Концентрирование фильтрата дает названное в заголовке соединение, 1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); ΕδI-МС: 261/263 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 60.2. 5-Бром-3-метокси-Ш-метилбензол-1,2-диамин
- 77 029312
Гидрируют смесь 5-бром-3-метокси-N-метил-2-нитроанилина (8,8 г, 33 ммоль) и никеля Ренея (1 г) в смеси МеОН/ТГФ 1:1 (0,4 л). Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и получают названное в заголовке соединение, !К: 0,90 мин (ЖХ-мС 2); Е8Г-МС: 231/633 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 60.3. 6-Бром-4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол
Смесь 5-бром-3-метокси-№-метилбензол-1,2-диамина (7,7 г, 33 ммоль) и конц. НС1 (42 мл) охлаждают на ледяной бане. Затем в течение 15 мин добавляют раствор NаNО2 (2,56 г, 37 ммоль) в Н2О (25 мл). Суспензию перемешивают в течение 15 мин при 0°С и 30 мин при г!. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), Н2О (50 мл) и рассолом (100 мл). Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3-40% ЕЮАс) и получают названное в заголовке соединение. !К: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 242/244 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 60.4. 4-Метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-амин
Смесь 6-бром-4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазола (0,80 г, 3,3 ммоль), 2-ди-третбутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (56 мг, 0,165 ммоль), Рй2(йЬа)3-СС13 (34 мг, 0,033 ммоль), третбутоксида натрия (0,445 г, 4,63 ммоль) и ΝΙГ (0,5М раствор в диоксане, 33 мл, 16,5 ммоль) распределяют в две пробирки для обработки микроволнами. Смеси греют в течение 30 мин при 120°С в микроволновом устройстве и затем охлаждают до г!. Добавляют дополнительные количества 2-ди-третбутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (56 мг, 0,165 ммоль) и Рй2(йЬа)3-НСС13 (34 мг, 0,033 ммоль). Дополнительное нагревание в течение 30 мин при 120°С при облучении микроволнами приводит к полной конверсии 6-бром-4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазола. Холодную реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Перемешивание остатка в смеси СН2С12 (10 мл) и гексана (10 мл) ведет к кристаллическому продукту, !К: 0,44 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 179 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 6,18 (д, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 60.5. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метокси-1 -метил-1Н-бензо[й] [ 1,2,3]триазол-6ил)амино)метил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
о
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-амина. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и вод. раствором ΝαΚΌ3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАС, 50-75% ЕЮАс) и получают названное в заголовке соединение. !К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2); е8г-МС: 561/563 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 60.6. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((4-метокси-1-метил-1Н-бензо[ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино) метил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
- 78 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6ил)амино)метил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата при 40-60°С. Нейтрализация холодной реакционной смеси 4Ν НС1 ведет к выпадению в осадок продука реакции. Фильтрация и промывка водой дают названное в заголовке соединение. 1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 533/535 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2 ).
Стадия 60.7. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)- 1-изопропил-5-(4-метокси-1 -метил-1 Н-бензо [ά][1,2,3]триазол6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)амино)
метил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Полученную суспензию фильтруют и твердый продукт промывают СН2С12. Продукт можно выделить еще из фильтрата путем экстрагирования (СН2С12, вод. раствор ЫаНСО3). 1К: 1,03 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 515/517 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 61. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)- 1-изопропил-5 -(4-метокси-1 -метил-
Названное в заголовке соединение (74 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЙ1га1рак АБ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: СО2/(МеОН + 0,05% Εΐ2ΝΗ) 0-50%; скорость потока 2 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (пример 60; 175 мг). Второй энантиомер ^)-6-(4-хлорфенил)2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-5,6дигидропирроло13,4-6]имидазол-4(11 Г)-он (61 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 62. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-2(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он (стадия 60.7) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина при нагревании при 85°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Ν2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% ΟΗ3ΟΝ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,75 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 532 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
- 79 029312
Пример 63. 6-(4-Хлорфенил)- 1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1 Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)- 1-изопропил-5-(4-метокси-1 -метил-1 Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он (стадия 60.7) и триметилбороксина при 85°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СНзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, ίκ: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 451 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 7,55 (д, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,11 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,45 (д, 3Н), 0,63 (д, 3Н).
Пример 64. 6-(4-Хлорфенил)- 1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1 Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он
6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[0] [1,2,3]триазол-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он (пр. 60; 88 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрируют в присутствии Рй(ОН)2 (20 мг) в течение 35 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СНзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием. ΐκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 521 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 65. Метил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-0]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают метилхлорформиатом (24 мкл, 0,3 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в раствор ΝαΙ 1СО3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮН, 0-15% ЕЮН) и получают названное в заголовке соединение, ίκ: 0,8 9 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 560 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 66. 2-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й] имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (14 мкл, 0,15
- 80 029312
ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в раствор NаΗСΟ3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, ΐκ: 0,78 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 544 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 67. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1-
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б] имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают 3 порциями метансульфонового ангидрида (каждый раз 26,8 мг, 0,15 ммоль). Через 30 ч реакционную смесь выливают в раствор NаΗСΟ3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Ν28Ο4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, ΐκ: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 580 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 68. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (82 мг, 0,16 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (2 мл) обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (105 мг, 0,5 ммоль) и уксусной кислотой (28 мкл, 0,5 ммоль). Через 5 мин добавляют ацетальдегид (14 мкл, 0,25 ммоль) по частям в течение 30 мин. Через 4 ч при γϊ добавляют еще триацетоксиборогидрид натрия (27 мг), ацетальдегид (3,5 мкл) и уксусную кислоту (7 мкл). Перемешивание продолжают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выливают в раствор NаΗСΟ3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Ν28Ο4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием. ΐκ: 0,64 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 530 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 69. Изобутил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают изобутилхлорформиатом (20 мг, 0,15 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в раствор Ка11С’()3, и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Ν28Ο4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка Ν^/град. 22-27%; 11 мин). !К: 1,11 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЕМС: 602 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 70. Этил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 81 029312
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4 (1Н)-она (60 мг, 0,12 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают этилхлорформиатом (17 мкл, 0,18 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в раствор NаΗСОз и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Ж2ЗО4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием. 1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 574 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 71. Изопропил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) и пиридине (1 мл) обрабатывают изопропилхлорформиатом (1 М раствор в толуоле, 0,15 мл, 0,15 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в раствор №НСО3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Ж2ЗО4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной ЗРС (колонка Бю1/град. 18-23%; 11 мин). 1К: 1,02 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 588 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 72. №(трет-Бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-б]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4 (1Н)-она (50 мг, 0,10 ммоль) (пр. 49) в СН2С12 (5 мл) обрабатывают тре-бутилцианатом (18 мкл, 0,15 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной ЗРС (колонка 2-ЕР/град. 16-21%; 11 мин). 1К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 601 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 73. 6-(4-Хлорфенил)- 1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-2(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 60.7) и пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты при нагревании при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и водн. раствором NаΗСО3. Водн. слой отделяют
- 82 029312
и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/(Е1ОН + 5% Ν43), 2-25% (ЕЮН + 5%> Ν43)] и получают названное в заголовке соединение, Г: 0,73 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 532 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 74. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 60.7) и пинаколового эфира 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты при нагревании при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле [ТВМЕ/(СН2С12 + 10% ЕЮН), 5-48% (СН2С12 + 10% ЕЮН)] и получают названное в заголовке соединение. 1К: 1,05 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 544 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 75. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(пиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4 (1Н)-она (116 мг, 0,23 ммоль) (пр. 49) в ЕЮН (20 мл) в присутствии Рй(ОН)2 (0,17 г, 20%), как описано в примере 64, дает названное в заголовке соединение. 1К: 0,77 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 504 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 76. Метил-4-(6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-й]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Охлажденный на льду раствор 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (98 мг, 0,113 ммоль) (пр. 75) в СН2С12 (6 мл) и пиридине (1,2 мл) обрабатывают 2 порциями метилхлорформиата (каждый раз 13 мкл, 0,17 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь выливают в раствор ИаНСО3 и экстрагируют 3 порциями СН2С12. Экстракты промывают рассолом, сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-10% СН3СИ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 562 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 77. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
- 83 029312
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)- 1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 77.3) и пинаколового эфира 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАе и раствором ΝαΙ 1СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮАе. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием. ίκ: 1,09 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 528 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 77.1. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)амино) метил)- 1-изопропил-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-амина (стадия 1.4). Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и холодн. 1Ν НС1. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Органические слои промывают водн. раствором ΝαΙ 1СО3, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции используют как таковой на следующей стадии. ΐκ: 1,20 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 545/547 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 77.2. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[д][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1изопропил-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1-изопропил-4-карбоксилата. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 5:1. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. ΐκ: 0,88 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 517/519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 77.3. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1изопропил-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором ΝαΙ 1СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Να28ί).ι, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллизация из МеОН дает названное в заголовке соединение. Продукт еще можно извлечь из фильтрата колоночной хроматографией на
- 84 029312
силикагеле (СНзСШЮН, 0-10% ΕΐΘΗ). ΐκ 1,04 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 499/501 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2). Пример 78. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 77.3) и пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΘΆο и раствором ЫаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕΐΘΆο. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, ΐκ: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 516 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 79. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 77.3) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΘΆο и раствором ЫаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕΐΘΆο. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле ^ЮАс/МеОН, 0-10% МеОН) и получают названное в заголовке соединение, ΐκ: 1,0 0 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 503 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ά,) δ 7,81 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (тЬ, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 6,80 (с, 1Н),
6,11 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,24 (с, 3Н); 3,88 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н),
2,40 (м, 1Н), 1,50 (д, 3Н), 0,62 (д, 3Н).
Пример 80. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3] триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (66 мг; 0,13 ммоль) (пр. 79) в ΕΐОΗ (10 мл) в присутствии Ρά(ОΗ)2 (0,02 г, 20%), как описано в примере 64, и очистка препаративной ахиральной ЗЕС (колонка 2-ЕР/град. 18-23%; 11 мин) дают названное в заголовке соединение. ΐκ: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 505 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
!Н ЯМР (600 МГц, ДМСХ)-с16) δ 7,78 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,41 (уш.с, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,94 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,79 (м, 3Н),
1,48 (д, 3Н), 0,59 (д, 3Н).
Пример 81. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3] триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
- 85 029312
Названное в заголовке соединение (42 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ОЭ-Н, 250x20 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 1:1); скорость потока 10 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б] имидазол-4(1Н)-она (пример 79; 100 мг). Второй энантиомер (Б)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б] имидазол-4(1Н)-он (43 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 82. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-
Названное в заголовке соединение (65 мг) получают энантиомерно чистым (эи>99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-3, 250x4,6 мм; подвижная фаза: СО2/(МеОН + 0,05% Εΐ2\Ι I) 0-40%; скорость потока 2,4 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5(1,4-диметил-1 Н-бензо [б][1,2,3]триазол-6-ил)- 1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (пример 80; 132 мг). Второй энантиомер (Б)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он (57 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 83. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 77.3) и пинаколового эфира 2-метокси-5пиридинбороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и раствором \аНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ха2БО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3С\ за 20 мин) с последующей обработкой основанием. ίκ: 1,08 мин (ЖХ-МС 2); ЕБЬМС: 528 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 84. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (45 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-Н, 250 х4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 6:4); скорость потока 1 мл/мин; детекция 210 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-б] имидазол-4(1Н)-она (пример 14; 100 мг). Второй энантиомер (Б)-6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н- 86 029312
пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д] имидазол-4(1Н)-он (42 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 85. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (66 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: СО2/(изоРгОН + 0,05% Ρΐ2ΝΙΙ) 0-50%; скорость потока 2 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (пример 12; 151 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он (66 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 86. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
С1
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (66 мг, 0,13 ммоль) (пример 14; 50 мг) в ЕЮН (4 мл) в присутствии Рд(ОН)2 (0,03 г, 20%), как описано в пр. 64, и очистка препаративной ахиральной 8РС (колонка 2-ЕР/град. 15-20%; 11 мин) дают названное в заголовке соединение, 1К: 0,87 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 505 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-йб) δ 7,78 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (уш.с, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,94 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,79 (м, 3н),
1,48 (д, 3Н), 0,59 (д, 3Н).
Пример 87. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение (25 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ОБ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 1:1; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1н)-она (пример 86; 56 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1Н)-он (26 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 88. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
- 87 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 88.8) и пинаколового эфира 3,6дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и раствором МПСО:.
Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над ΝίΜΟ:, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 521 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Η ЯМР (600 МГц, ДМСО-06) δ 8,71 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 5,94 (ддд, 2Н), 4,65 (гепт, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,40 (м, 1Н),
1,48 (д, 3Н), 0, 64 (д, 3Н).
Стадия 88.1. 2-Гидразинил-3-метил-5-нитропиридин
К раствору 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (15 г, 87 ммоль) в ΕΐΟΗ (150 мл) добавляют гидразингидрат (12,7 мл, 0,26 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Охлаждение на ледяной бане ведет к кристаллическому продукту, который отфильтровывают и промывают Н2О и Εΐ2Ο. 1К: 0,42 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 169 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 88.2. 2-Фторуксусный ангидрид.
К раствору 2-фторуксусной кислоты (5 г, 64 ммоль) в ТГФ (64 мл) добавляют Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (14,5 г, 70,5 ммоль). Эту суспензию перемешивают в течение 2 ч при Γΐ.
Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и используют непосредственно на стадии 88.3.
Стадия 88.3. 2-Фтор-№-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразид
К раствору 2-фторуксусного ангидрида в ТГФ (65,4 мл, -32 ммоль) добавляют 2-гидразинил-3метил-5-нитропиридин (5 г, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем частично концентрируют. Разбавление остатка Н2О (0,25 л) ведет к выпадению продукта в осадок, который отфильтровывают и промывают Н2О и небольшим количеством ЕьС). 1К: 0,49 мин (ЖХ-МС 2); ЕММС: 229 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); содержит -40% 1,3-дициклогексилмочевины.
Стадия 88.4. 3-(Фторметил)-8-метил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
К раствору 2-фтор-№-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразида (9,1 г, 23,9 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляют ЭТРЕА (3,13 мл, 18 ммоль), а затем по каплям добавляют РΟС1з (3,35 мл, 35,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при Γΐ и 16 ч при 70°С, охлаждают до Γΐ и концентрируют, затем выливают в небольшое количество теплой воды и перемешивают в течение 30 мин. После нейтрализации NаΗСΟз (10 г, рН 4) продукт экстрагируют 3 порциями смеси ΕΐΟΑс/МеΟΗ 9:1. Органические слои промывают рассолом, сушат над Мд^О) и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [гексан/(ΕΐΟΑс/МеΟΗ 9:1), 10-100% (ΕΐΟΑс/МеΟΗ 9:1)] дает названное в заголовке соединение, 1К: 0,59 мин (ЖХ-МС 2); ЕМ-МС: 211 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 88.5. 3-(Фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амин
- 88 029312
Смесь 3-(фторметил)-8-метил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (4,3 г, 20,46 ммоль) и Ρά/С 10% (1,3 г) в МеОН (50 мл) гидрируют при 55°С в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [гексан/(ЕЮАс/МеОН 9:1) 50100% (ЕЮАс/МеОН 9:1)] дает названное в заголовке соединение, 1К: 0,40 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 181 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,48 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,86 (д, I = 49 Гц, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,49 (с,
3Н).
Стадия 88.6. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)(метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина. 1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 563/565 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 88.7. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и частично концентрируют. Разбавление водой ведет к кристаллизации продукта, который отфильтровывают, 1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 535/537 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 88.8. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и раствором №НСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллизация из МеОН дает нужный продукт. Продукт еще можно получить колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН). 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 517/519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2 ).
Пример 89. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
- 89 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 88.8) и 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и раствором ЫаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием. 1Е: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 546 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 90. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 88.8) и пинаколового эфира 2,2,6,6тетраметил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинбороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и раствором ЫаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СЫ за 20 мин) с последующей обработкой основанием. 1Е: 0,86 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 576 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 91. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 88.8) и 1-метил-5-(4,4,4,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина при нагревании при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и раствором ЫаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа25О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 5РС (колонка ΡΡυ/град. 30-35%; 11 мин). 1Е: 0,68 мин (ЖХ-МС 2); Е51-МС: 534 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 92. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
- 90 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(фторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 88.8) и 2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при нагревании при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и раствором ХаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 4-ЕР/град. 20-25%; 11 мин). 1К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 507 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 93. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 93.6) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и раствором ХаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над \'а28О.1, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка ΡΡϋ/град. 21-26%; 11 мин). 1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); 1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 517 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-άβ) δ 7,81 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,24 (с, 3Н), 4,19 (м, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,36 (м, 1Н).
Стадия 93.1. Этил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Смесь (2)-этил-3-(диметиламино)-2-изоцианоакрилата (стадия 1.5) (4,8 г, 28,5 ммоль) и 3оксетамина (6,5 г, 86 ммоль) в н-ВиОН (3 мл) греют при перемешивании при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-10% МеОН). 1К: 0,45 мин (ЖХ-МС 1); Е81-МС: 179 [М+Н]+ (ЖХМС 1).
Стадия 93.2. Этил-2-бром-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Смесь этил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,10 г, 4,49 ммоль), К3РО4 (1,43 г, 6,73 ммоль) и ΝΒ8 (1,00 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (27 мл) перемешивают в течение 16 ч при г1. Для полноты реакции добавляют еще одну порцию ΝΒ8 (0,56 г) и продолжают перемешивание в течение 16 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в Е1ОАс и растворе Ν;·ιΙ 1СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,58 мин (ЖХ-МС 2); 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 255/257 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.3. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилат
- 91 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.6, с использованием этил-2-бром-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата. Кристаллизация из изоРг2О дает названное в заголовке соединение. Продукт еще можно выделить из фильтрата препаративной ахиральной 8РС (колонка 4-ЕР/град. 11-16%; 11 мин). ίκ: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); ίκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е81МС: 415/417 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.4. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)амино) метил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилата и 1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-амина (стадия 1.4). Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и холодной 1Ν НС1. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Органические слои промывают водн. раствором ЖНСО3, сушат над Ν28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт используют как таковой на следующей стадии. 1К: 1,10 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 559/561 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 93.5. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1 Н-бензо [ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 5:1. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. ίκ: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 531/533 [М+Н]+.
Стадия 93.6. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1Н-бензо^][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором \’а11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ν;γ8(').ι, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллизация из МеОН дает названное в заголовке соединение, 1К: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 413/515 [М+Н]+ (ЖХМС 2).
Пример 94. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1 Н-бензо[ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)-2-метил-1-(оксетан-3- 92 029312
ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 93.6) и триметилбороксина при нагревании при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟАс и раствором №11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕΐΟАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3С№ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, !К: 0,89 мин (ЖХМС 2); !К: 0,83 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 449 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 95. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 93.6) и циклопропилтрифторбората калия при нагревании при 115°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟАс и раствором №11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕΐΟАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка РРи/град. 22-27%; 11 мин). !К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); !К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 476 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 96. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-1-(оксетан-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 93.6) и пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟАс и раствором №11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕΐΟАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ахиральной 8РС (колонка 2-ЕР/град. 22-27%; 11 мин). !К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); !К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); !К: 0,67 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 530 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 97. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-6-ил)-2(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
- 93
029312
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-5-(4-метокси-1 -метил-1 Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-6-ил)2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (30 мг; 0,056 ммоль) (пр. 73) в ЕЮН (5 мл) в присутствии Р1 (0,14 г) в течение 116 ч, фильтрация, обильная промывка остатка смесью СН2С12/МеОН, 4:1, концентрирование фильтрата и очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% ΟΜ^Ν за 20 мин) с последующей обработкой основанием дают названное в заголовке соединение. 1К: 0,73 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 534 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 98. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1 Н)-она (пример 5 0; 114 мг) в ЕЮН (4 мл) в присутствии Рс1(О1Г)2 (0,06 г, 20%), как описано в пр. 64, и очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% ΠΠ^Ν за 20 мин) с последующей обработкой основанием дают названное в заголовке соединение. 1К: 0,65 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 518 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 99. 6-(4-Хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1 Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1 Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)- 1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 99.5). Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором N84^3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. 1к: 0,98/0,99 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 491 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 99.1. Этил-2-(4,5-дигидрофуран-3-ил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием этил-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 9.5) и пинаколового эфира 4,5-дигидрофуран-3-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮЛс, 5-40% ЕЮЛс). 1К: 0,77 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 251 [М+Н]+.
Стадия 99.2. Этил-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Гидрирование этил-2-(4,5-дигидрофуран-3-ил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (810 мг, 3,24 ммоль) в ЕЮН (20 мл) в присутствии Ρά/С 10% (0,2 г) в течение 19 ч, фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение. Ю 0,74 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 253 [М+Н]+;
- 94 029312
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ά...) δ 7,97 (с, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,38 (м, 6Н), 1,26 (м, 3Н).
Стадия 99.3. Этил-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.6, с использованием этил-1-изопропил-2-(тетрагцдрофуран-3-ил)-1Н-имцдазол-4-карбоксилата. Кристаллизация из СН2С12 дает названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. Дополнительное количество продукта можно получить колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ТВМЕ, 20100% ТВМЕ). !К: 1,07/1,09 мин (ЖХ-МС 2); 1К: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 393 [М+Н]+.
Стадия 99.4. Этил-5-((4-хлорфенил)((1,4-диметил-1 Н-бензо [ά][ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Этил-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилат (576 мг, 1,47 ммоль) растворяют в СН2С12 (7,5 мл) в атмосфере Аг, добавляют ТЕА (1,016 мл, 7,33 ммоль) и полученную смесь охлаждают до -5°С. Добавляют по частям метансульфоновый ангидрид (511 мг, 2,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1,4-диметил-1Н-бензо[0][1,2,3]триазол-6-амин (стадия 1.4) (262 мг, 1,61 ммоль). Смесь оставляют постепенно нагреваться до г! и затем разбавляют СН2С12 и водн. раствором \а11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. !К: 1,10/1,11 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 537 [М+Н]+.
Стадия 99.5. 5-((4-Хлорфенил)((1,4-диметил-1 Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 9.10, с использованием этил-5-((4-хлорфенил)(( 1,4-диметил-1 Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол-6-ил)амино)метил)-1 изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата при 45°С. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 5:1. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. !К: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 509 [М+Н]+.
Пример 100. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-он
- 95 029312
6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5, 6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол4(1Н)-он (стадия 100.5) (50 мг, 0,14 ммоль) растворяют в диоксане (2,5 мл). Добавляют 6-хлор-3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин (стадия 18.2) (38,3 мг, 0,21 ммоль), Рй2(йЪа)3 (25,6 мг, 0,028 ммоль), ксантфос (32,3 мг, 0,056 ммоль) и Сδ2СΟ3 (91 мг, 0,28 ммоль), полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют диоксаном (3 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/(СН2С12/БЮН, 9:1), 5-80% (СН2С12/БЮН, 9:1)] и наконец кристаллизация из СΗ3СN дают названный в заголовке продукт (41 мг, выход 58%). 1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 504 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-йб) δ 8,17 (с, 1Н), 7,54 (уш.с, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,14 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,62 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,40 (м, 1Н), 1,47 (д, 3Н), 0,60 (|д, 3Н).
Стадия 100.1. Этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 9.6) (8,03 г, 20 ммоль) растворяют в СН2С12 (150 мл), добавляют ΤΕΑ (13,9 мл, 100 ммоль) и полученную смесь охлаждают до -5°С. После добавления по частям метансульфонового ангидрида (6,97 г, 40 ммоль) реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют азид тетрабутиламмония (11,34 г, 40 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до Γί. Через 16 ч смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ, 5-30% ТВМЕ) дает названный в заголовке продукт (7,6 г, выход 89%). 1К: 1,34 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 426/428 [М+н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.2. Этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты при нагревании при 90°С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕίΟΑο и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют ΕίΟΑο. Объединенные экстракты сушат над ^^Ο^ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ΕίΟΑο, 10-20% ΕίΟΑο). 1К: 1,24 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜΟ 430 [М+Н]+.
Стадия 100.3. Этил-5-(амино(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксилат
- 96 029312
Гидрирование этил-5-(азидо-(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксилата (7 57 мг, 174 ммоль) в ЕЮН (10 мл) в присутствии никеля Ренея (0,1 г), фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение. 1К: 0,73 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 404 [М+н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.4. 5-(Амино-(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)- 1-изопропил-1 Нимидазол-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-5-(амино-(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоксилата при 50°С. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем частично концентрируют. Фильтрация дает названное в заголовке соединение. 1К: 0,56 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 376 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 100.5. 5-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5,5-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 5-(амино-(4-хлорфенил)метил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором NаНСОз. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллизация из изоРг2О дает названное в заголовке соединение. 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 358 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 101. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-он
6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол4(1Н)-он (стадия 101.1) (149 мг, 0,414 ммоль) растворяют в диоксане (7 мл). Добавляют 6-хлор-3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (стадия 18.2) (113 мг, 0,62 ммоль), Р02(0Ьа)3 (76 мг, 0,083 ммоль), ксантфос (96 мг, 0,166 ммоль) и Сз2СО3 (270 мг, 0,83 ммоль), полученную смесь греют и перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют диоксаном (8 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/(СН2С12/ЕЮН, 9:1), 5-80% (СН2С12/ЕЮН, 9:1)] и окончательно препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дают названный в заголовке продукт (45 мг, выход 21%). 1К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 506 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 101.1. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,40]имидазол-4(1Н)-он
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропир- 97 029312
роло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 100.5) (128 мг, 0,286 ммоль) в ЕЮН (8 мл) в присутствии никеля Ренея (0,035 г) в течение 40 ч, фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение. ΐκ: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 360 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 102. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-днметил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-ил)-1изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (48 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЕ1га1рак АО-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 85:7,5:7,5; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-она (пример 101; 112 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он (56 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 103. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-ил)-1-нзопропил-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (43 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЕ1га1рак АО-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 50:25:25; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4хлорфенил)-2-(3,6-днгидро-2Н-пнран-4-ил)-5-(3,8-днметил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-ил)-1нзопропил-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-она (пример 100; 90 мг). Второй энантиомер (8)-6(4-хлорфенил)-2-(3,6-днгидро-2Н-пнран-4-ил)-5-(3,8-днметил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-ил)-1нзопропил-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он (45 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 104. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-днметил[1,2,4]трназоло[4,3-а]пнриднн-6-ил)-1-нзопропил-2-(1неопентилпнпериднн-4-ил)-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он
6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-днметил[1,2,4]трназоло[4,3-а]пнриднн-6-ил)-1-нзопропил-2-(пнпериднн-4ил)-5,6-днгидропирроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он (пример 75) (50 мг, 0,1 ммоль) растворяют в СН2С12 (1,5 мл). Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (63 мг, 0,30 ммоль) и НОАс (17 мкл, 0,30 ммоль), а затем через 5 мин пивальдегид (14 мкл, 0,125 мл). Через 2,5 ч добавляют еще пивальдегид (14 мкл) и продолжают перемешивание в течение 16 ч. Затем добавляют еще порции триацетоксиборогидрида натрия (63 мг), НОАс (17 мкл) и пивальдегида (14 мкл) и продолжают перемешивание. Такие добавления продолжают до тех пор, пока не отметят полную конверсию 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8днметил[1,2,4]трназоло[4,3-а]пнриднн-6-ил)-1-нзопропил-2-(пнпериднн-4-ил)-5,6-днгидропнрроло[3,4ά]нмидазол-4(1Н)-она. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором \’а11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5100% СН3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названный в заголовке продукт, ίκ: 0,75 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 574 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 105. 6-(4-Хлорфеннл)-5-(1,4-днметнл-1Н-бензо[ά][1,2,3]трназол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-2(тетрагндро-2Н-пнран-4-ил)-5,6-днгндропнрроло[3,4-ά]нмндазол-4(1Н)-он
- 98 029312
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3] триазол-6-ил)-1-(оксетан-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (пример 93; 45 мг) в ЕЮН (10 мл) в присутствии Рд^Н^ (23 мг, 20%), как описано в пр. 64, и очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дают названное в заголовке соединение, ίκ: 0,87 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-06) δ 7,80 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,95 (м, 2Н), 3,44 (м, 3Н), 3,11 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,86 (м, 3Н), 1,66 (м, 1Н).
Пример 106. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-
Во время взаимодействия 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 77.3) с триметилбороксином, как описано в примере 1, образуются небольшие количества продукта восстановления 6-(4-хлорфенил)-5(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)она.
Разделение препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗзСN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дают названное в заголовке соединение. !К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); !К: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 421 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 107. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (74 мг) получают энантиомерно чистым (эи >97%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΌ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/изо-РЮН 60:40; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол4(1Н)-она (пример 13; 158 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он (79 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 108. (К)-6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-
Названное в заголовке соединение (10 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ΟΌ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 60:40; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло
- 99 029312
[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (пример 64; 37 мг). Второй энантиомер ^)-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,46]имидазол-4(1Н)-он (15 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 109. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[6][1,2,3]триазол-5-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (57 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 О1)-3, 150x4,6 мм; подвижная фаза: СО2/(ЕЮН + 0,05% Εί2ΝΗ) 0-50%; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7диметил-3Н-бензо[6][1,2,3]триазол-5-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол4(1Н)-она (пример 2; 125 мг). Второй энантиомер ^)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Нбензо[6][1,2,3]триазол-5-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он (42 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 110. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (37 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΏ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 65:35; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (пример 18; 78 мг). Второй энантиомер ^)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)он (35 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 111. (К)-6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (30 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΏ-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 6:2:2; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (пример 74; 71 мг). Второй энантиомер (δ)-6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он (32 мг) получают энантиомерно чистым (эи>99%) таким же разделением.
Пример 112. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
- 100 029312
Названное в заголовке соединение (46 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак 1А, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 70:15:15; скорость потока 1 мл/мин; детекция 210 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4диметил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 77; 105 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й] имидазол-4(1 Н)-он (46 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 113. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он (стадия 60.7) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты при нагревании при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле [ТВМЕ/(СН2С12 + 10% ЕЮН), 5-48% (СН2С12 + 10% ЕЮН)), и получают названное в заголовке соединение. 1К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 544 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 114. (К)-6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (27 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак 1В-Н, 250x4,6 мм; подвижная фаза:
гептан/ЕЮН/МеОН 50:25:25; скорость потока 1 мл/мин; детекция 220 нм) рацемической смеси 6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 113; 70 мг). Второй энантиомер (8)-6-(4хлорфенил)-1-изопропил-5-(4-метокси-1-метил-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-6-ил) -2-(6-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он (32 мг) получают энантиомерно чистым (эи >99%) таким же разделением.
Пример 115. 6-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-она (стадия 115.9) и триметилбороксина при нагревании
- 101 029312
при 85°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и раствором ИаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12.
Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СИ за 20 мин) с последующей обработкой основанием, 1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); 1К: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 433 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,43 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,25 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
Стадия 115.1. Диэтил-2-(И-циклопропилформамидо)-3-гидроксималеат
К раствору ИаОЕ1 (21% в Е1ОН; 19,08 мл, 51,1 ммоль) в Е12О (40 мл) добавляют диэтилоксалат (7,47 г, 51,1 ммоль). Добавляют раствор этил-2-(И-циклопропилформамидо)ацетата (8,75 г, 51,1 ммоль) в Е12О (20 мл) и смесь перемешивают в течение 17 ч при г1. Реакционную смесь добавляют к смеси льда (70 г) и ИаС1 (10 г). После фильтрации водный слой фильтрата отделяют и промывают Е12О (30 мл). Органический слой промывают Н2О (20 мл) и отбрасывают. Объединенные водн. слои, содержащие названное в заголовке соединение, используют как таковые на стадии 115.2.
Стадия 115.2. Диэтил-1-циклопропил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
К объединенным водн. слоям со стадии 115.1, содержащим диэтил-2-(И-циклопропилформамидо)3-гидроксималеат, добавляют тиоцианат калия (8,78 г, 88 ммоль), конц. НС1 (11,5 мл, 0,14 ммоль) и Е1ОН (20 мл). Раствор перемешивают в течение 8 ч при 60°С и затем охлаждают до г1. Полученную суспензию фильтруют и названное в заголовке соединение промывают небольшим количеством смеси Н2О/Е1ОН (8,89 г, 56%). 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 285 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.3. Диэтил-1-циклопропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
Диэтил-1-циклопропил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат (10,56 г, 33,4 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (165 мл). Добавляют по каплям раствор Н2О2 (30% раствор в Н2О; 13,66 мл, 134 ммоль), в то же время поддерживая температуру ниже 55°С путем адекватного охлаждения реакционной смеси. Через 90 мин смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс (150 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют разбавленный вод. раствор Иа2СО3 (рН 8-9). Водн. слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс. Объединенные экстракты промывают Н2О и рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (8,19 г, 97%). 1К: 0,79 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 253 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,94 (с, 1Н), 4,33 (к, 2Н), 4,23 (к, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 1,31 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 1,00 (м, 4Н).
Стадия 115.4. Диэтил-2-бром-1-циклопропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат
Диэтил-1-циклопропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилат (8, 19 г, 32,5 ммоль) растворяют в СС14 (120 мл). Добавляют ИВ8 (8,09 г, 45,5 ммоль) и азобис(изобутиронитрил) (533 мг, 3,25 ммоль).
Смесь перемешивают в течение 10 ч при 80°С и охлаждают до г1. Суспензию фильтруют и фильтрат дважды промывают Н2О (50 мл). Водн. слои экстрагируют СН2С12 (30 мл). Объединенные экстракты сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названное в заго- 102 029312
ловке соединение (11,35 г). ΐκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 331/333 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2). Стадия 115.5. Этил-2-бром-1-циклопропил-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.4, с использованием диэтил-2-бром-1-циклопропил-1Н-имидазол-4,5-дикарбоксилата путем восстановления с помощью ВЮАЕ-Н при -65°С и получают соединение после водн. обработки. 1К: 0,82 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 287/289 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.6. Этил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-5карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 36.5, с использованием этил-2-бром-1-циклопропил-4-формил-1Н-имидазол-5-карбоксилата. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ТВМЕ, 0-7% ТВМЕ) дает нужный продукт. 1К: 1,12 мин (ЖХМС 2); ЕЗЕМС: 399/401 [М+Н]+.
Стадия 115.7. Этил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4.3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
Этил-2-бром-4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат (874 мг, 2,19 ммоль) растворяют в СН2С12 (50 мл), добавляют ТЕА (1,82 мл, 13,1 ммоль), и полученную смесь охлаждают до -78°С. Добавляют раствор метансульфонового ангидрида (762 мг, 4,37 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин. После добавления 3,8диметил[1,2,4]триазоло[4.3-а]пиридин-6-амина (стадия 9.3) (532 мг, 3,28 ммоль) реакционную смесь постепенно нагревают до КТ. Реакционную смесь промывают Н2О. Водн. слой экстрагируют 3 порциями ЕЮАс. Органические слои промывают Н2О и рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/ЕЮН, 0-100% ЕЮН) дает нужный продукт. 1К: 1,12 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 543/545 [М+Н]+.
Стадия 115.8. 2-Бром-4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4.3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1 -циклопропил-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4.3-а]пиридин-6-ил)амино) метил)-1-циклопропил-1Н-имидазол-5-карбоксилата, в смеси МеОН/Н2О. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 4:1. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗЕМС: 515/517 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 115.9. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пири- 103 029312
дин-6-ил)-5,6-гидропирроло[3,4-д]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)1-циклопропил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты. Реакционную смесь концентрируют. Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названный в заголовке продукт. ίκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 497/499 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 116. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-
Стадия 116.1. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-1 -аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.8) и 3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 9.3) в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (колонка Ьсо Кеά^8ΐер, 80 г, ^2Ο2^ΟΗ; градиент 0-15% МеОН); ^: 1,03 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 544 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 116.2. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 116.1) в качестве исходного материала. 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 517,1 [М+Н]+/513,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 116.3. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3, 8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 116.2) в качестве исходного материала. 1К: 0,89 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 499,1 [М+Н]+/497,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 116.4. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и пинаколового эфира 3, 6-дигидро-2Н-пиран4-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (колонка Аа!ег5 8ипРйе С18, 30x100x5 мм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 25-45% В за 16 мин). ίκ: 0,75 мин (ЖХ-МС 2); Е8ЬМС: 461,1 [М+Н]+/459,1 [М-Н] (ЖХ-МС 2).
Пример 117. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 13, с
- 104 029312
использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ (колонка \а1ег§ 8ипр1ге С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 2545% В за 16 мин) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 1К: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 461,1 [М+Н]+/459,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 118. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(3 Н)-он
Названное в заголовке соединение (21 мг; выход 38%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: препаративная 8РС Тйаг 8РС200; колонка СЫга1рак 1А, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО2/изоРгОН + 5% СН2С12 75:25; поток 200 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 300 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо [й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-она (пример 3).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он. 1К: 3,54 мин (система: система аналитической 8РС Тйаг; колонка СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/изоРгОН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо [й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил-5,6дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4 (3Н) -он. 1К: 5,24 мин (система: система аналитической 8РС Тйаг; колонка СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/изоРгОН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 119. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(3 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо^][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-она (пример 1) и 1-иодэтана в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка \а!ег§ 8ипРпе С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 25-45% В за 16 мин) дает 40 мг 6-(4-хлорфенил)5-(3,7-диметил-3Н-бензо^][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол4(3Н)-она (пример 121) и 34 мг названного в заголовке соединения, 1К: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 421,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 120. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо ^][1,2,3]триазол-5-ил)-1-этил-2-метил5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение (8 мг; выход 26%) получают энантиомерно чистым (эи >99%)
- 105 029312
после хиральной препаративной хроматографии (система: преп. ОПзоп 215; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ΕΐΟН/МеΟН 50:25:25; поток 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-1-этил2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (пример 119).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-1-этил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он. !К: 8,48 мин (аналитическая система δЬ^таάζи БС 20А1; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ΕΐΟН/МеΟН 50:25:25; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(δ)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-5-ил)-1-этил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он. !К: 4,38 мин (система δЬ^таάζи БС 20А1; колонка СЫга1се1 ОБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан^ЮН/МеОН 50:25:25; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 121. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6-
Получение названного в заголовке соединения описано в примере 119. !К: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙМС: 421,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 122. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он
Названное в заголовке соединение (13 мг; выход 38%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система преп. ОПзоп 215; колонка СЫга1рак АО-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: ΕΐΟН/МеΟН 50:50; поток 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-она (пример 121).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(3Н)-он. !К: 9,63 мин (аналитическая система δЫтаάζи БС 20А1; колонка СЫга1рак АО-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: ΕΐΟН/МеΟН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(δ)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-5-ил)-3-этил-2-метил-5,6-дигидропирроло [3,4-б] имидазол-4(3Н)-он. !К: 5,18 мин (аналитическая система δЫтаάζи БС 20А1; колонка СЫга1рак АО-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: ΕΐΟН/МеΟН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 123. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метокси-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6- 106 029312
дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (система 18СОПазИтаМег; колонка 40 г, растворитель А дихлорметан; растворитель В МеОН; градиент (% В) 0% в течение 10 мин, 0-10% в течение 30 мин, 10% в течение 10 мин; поток 50 мл/мин. ΐκ: 0,9 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 486,4 [М+Н]+/484,4 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 124. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка \\'а1ег5 8ипРие С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 25-45% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого порошка, ΐκ: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 517,3 [М+Н]+/515,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 125.3) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (система 18СО-йа8Ита81ег; колонка 40 г, растворитель А дихлорметан; растворитель В МеОН; градиент (% В) 0%-100% за 45 мин; поток 50 мл/мин. ΐκ: 0,83 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 502,0 [М+Н]+/500,1 [М-Н]- (ЖХМС 2).
Стадия 125.1. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием 1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.8) и 8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 17.4) в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (1зсо Ке\'П8е'р, колонка 80 г, СН2С12/МуОН; градиент 0%-10% МеОН). ΐκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 561,2 [М+Н]+/559,2 [М-Н] (ЖХ-МС 2).
Стадия 125.2. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)амино)метил)-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-1 -аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 125.1) в качестве исходного материала. ΐκ: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 533,1 [М+Н]+/531,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 125.3. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 125.2) в качестве исходного материала. ΐκ: 0,88 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 515,1 [М+Н]+/513,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 126. (К.)-6-(4-Хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6- 107 029312
Названное в заголовке соединение (44 мг; выход 26%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система Θίίδοπ РЬС2020; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/БЮН 80:20; поток 10 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 125).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 14,76 мин (аналитическая система Зй^таάζи ЬС 20АТ; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: ΕΐОΗ/МеОΗ 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(З)-6-(4-Хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 18,17 мин (аналитическая система Зй^таάζи ЬС 20АТ; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: ΕΐОΗ/МеОΗ 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 127. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1 -аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(8-метокси-3-метил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 125.3) и 2,4-диметоксипиримидин-5бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией (система IЗСО-ί1азйтазΐе^; колонка 40 г, растворитель А дихлорметан; растворитель В МеОН; градиент (% В) 0%-100% за 45 мин; скорость потока 50 мл/мин, ΐκ: 0,84 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 533,2 [М+Н]+/531,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 128. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]
триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (22 мг; выход 44%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система ТИаг ЗЕС200; колонка СЫга1рак АЭ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: скСО2/МеОН 60:40; поток 10 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 127).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 2,86 мин (аналитическая система: система ТИаСАаЕг^ ЗЕС ^уезРдаФг МЗ (Ζ^); колонка СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/МеОН 60:40; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(З)-6-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 7,17 мин (аналитическая система: система ТИаСАаЕг^ ЗЕС ^уезРдаФг МЗ (Ζ^); колонка СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза:
- 108 029312
скСО2/МеОН 60:40; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 129. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (20 мг; выход 4 0%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система ТЬаг 8РС200; колонка СЫга1рак АО-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: скСО2/МеОН 60:40; поток 140 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 117).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 3,34 мин (аналитическая система: система
ТЬагЖа1;ег5 8РС 1пуе5Гда1;ог М8 (Ζ^); колонка СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/изопропиловый спирт 60:40; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ίκ: 5,89 мин (аналитическая система: система
ТИаГ\\'а1ет8 8РС 1пуез11да1ог М8 (ΖΡ); колонка СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/изопропиловый спирт 60:40; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 130. 6-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)- 1-метил-2морфолино-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
К раствору 2-бром-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1-метил5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (50 мг, 0,112 ммоль; стадия 130.3) в ДМСО (3 мл) добавляют морфолин (195 мг, 2,23 ммоль) и фторид цезия (25,4 мг, 0,17 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывают и греют при 120°С в течение 6 ч. Затем реактор охлаждают до температуры окружающей среды и содержимое разбавляют Е1ОАс и водой. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют, получают сырой продукт реакции, который очищают хроматографией 8РС (ТЬаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 19% В в течение 1 мин, 19-24% В за 6 мин, 24-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-19% В за 1 мин, 19% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин), получают названное в заголовке соединение. ίκ: 0,78 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 454,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άΑ δ м.д. 2,04 (с, 3Н), 3,10-3,15 (м, 4Н), 3,32 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,76-3,84 (м, 4Н), 6,04 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,34-7,41 (м, 3Н), 7,54 (с, 1Н).
Стадия 130.1. Метил-2-бром-(((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 16.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 4.3) в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (колонка Гсо КесП8ер 80 г, СН2С12/МеОН; градиент 0-2% МеОН). ίκ: 0,94 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 502,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 130.2. 2-Бром-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием метил-2-бром-(((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил) метил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 130.1) в качестве исходного материала. ίκ: 0,80 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 486,9 [М+Н]+/484,9 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Стадия 130.3. 2-Бром-5-(5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-1 метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)- 109 029312
1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 130.2) в качестве исходного материала. 1р: 0,83 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 471,1 [М+Н]+/469, 01 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 131. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) в качестве исходного материала. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1егз 8ипР1ге С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 25-45% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1р: 0,91 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 471,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.1. 2-Гидразинил-3-метил-5-нитропиридин.
При температуре окружающей среды 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (150 г, 1449 ммоль) и этанол (2,8 л) помещают в реактор, и получают желтую суспензию. Через капельную воронку добавляют по каплям гидразингидрат (352 мл, 7243 ммоль). Реакционная смесь изменяется до темно-красного раствора. Через 1 ч внутреннюю температуру постепенно поднимают до 50°С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем охлаждают на бане со смесью сухой лед/ацетон до 10°С и перемешивают в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют и дважды промывают смесью воды со льдом и дважды МТВЕ (200 мл). Желтый остаток на фильтре сушат при 50°С в течение 5 ч в вакууме, и получают названное в заголовке соединение в виде желтого порошка.
Стадия 131.2. 3-( Дифторметил)-8-метил-6-нитро [1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин
К раствору 2-гидразинил-3-метил-5-нитропиридина (2 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С в течение 0,5 ч добавляют раствор 2,2-дифторуксусного ангидрида (1,68 мл, 13,08 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С, и затем образовавшийся сначала 2,2-дифтор-Х(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразид греют в течение 4 ч при 140°С в МА-устройстве. Реакционную смесь концентрируют, сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/СН2С12/МеОН, 90:10:1 - 50:50:5) и получают названный в заголовке продукт (2,31 г, выход 85%) в виде коричневого твердого вещества. 1р.: 0,68 мин (ЖХ-МС 1); Е81-МС: 229 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1); Ρ, = 0,48 (гексан/Е1ОАс/МеОН 50:50:5);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 2,69 (с, 3Н), 7,77 (т, 1=56,7 Гц, 1Н), 8, 09 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).
Стадия 131.3. 3-(Дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-амин
Раствор 3-(дифторметил)-8-метил-6-нитро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (3,3 г, 10,12 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрируют над 10% Ρά/С (0,86 г) в течение 3 ч при 50°С и давлении Н2 1 кПа (1000 мбар). Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/СН2С12/МеОН, 100:100:5 - 0:100:5, содержит 0,2% ΝΓΐβ), получают названный в заголовке продукт (1,05 г, выход 49%) в виде белого твердого вещества. 1р: 0,46 мин (ЖХ-МС 1); Е81-МС: 199 [М+Н]+ (ЖХ-МС 1); Ρ, = 0,35 (СН2С12/МеОН 19:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,61 (т, 1=53,9 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н).
Стадия 131.4. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
- 110 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоксилата (стадия 9.6) и 3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 131.3). 1К: 1,14 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 583,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.5. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 131.4). Сырой продукт реакции разбавляют смесью СΗ2С12/ΜеΟΗ, 5:1 и обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью СΗ2С12/ΜеΟΗ, 5:1, объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении и получают нужный продукт. 1К: 0,96 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 555,2 [М+Н]+/551,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 131.6. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4-4]имидазол-4(1 Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 131.5). Растирание сырого продукта реакции в диэтиловом эфире дает названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества, 1К: 1,02 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 537,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 132. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) и 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка \Еа1ею δπηΡΪΓΟ С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 40-60% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 564,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,53 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 1,43 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,09 (квин, 1=6,76 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=5,38 Гц, 2Н), 7,93 (дд, 1=7,27, 1,90 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=5,01, 1,83 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 133. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[4][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[4][1,2,3]триазол-5-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-она (стадия 1.11) и 2-метокси-3-пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка \Еа1е1Ъ διιηр1ге С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 40-60% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества. 1К: 1,06 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΕΜ^ 486,3 [М+Н]+/484,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 134. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-он
- 111 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 4.6) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка Ша1егз БипРие С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 20-40% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества, 1К: 0,77 мин (ЖХ-МС 2); ЕБРМС: 437,3 [М+Н]+/435,2 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 135. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 4.6) и пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала препаративной ВЭЖХ (колонка Ша1егз БипРие С18, 30x100x5 мкм, растворитель А вода/0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил; градиент 10-30% В за 16 мин) дает названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества, ΐκ: 0,57 мин (ЖХ-МС 2); ЕБРМС: 450,3 [М+Н]+/448,3 [М-Н]" (ЖХ-МС 2).
Пример 136. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метокси-4(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и 2-метокси-4-трифторметилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией БРС (ТНаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 18% В в течение 1 мин, 18-23% В за 6 мин, 23-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-18% В за 1 мин, 18% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин), получают названное в заголовке соединение, ΐκ: 1,11 мин (ЖХ-МС 2); ЕБРМС: 553,2 [М+Н]+/551,2 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 137. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(4-фтор-2метоксифенил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
- 112 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил )-5-(3,8-диметил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил )-5,6дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 116.3) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ТНаг 100; колонка ΡΡΡ, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 19% В в течение 1 мин, 19-24% В за 6 мин, 24-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-19% В за 1 мин, 19% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение, !К: 0,99 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 503,2 [М+Н]+/501,2 [М-Н] (ЖХ-МС 2).
Пример 138. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 138.8) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты. Растирание сырого материала в МеОН дает названное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества, !К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 529,4 [М+Н]+.
Стадия 138.1. 2,6-Дихлор-4-метил-3-нитропиридин.
2.6- Дихлор-4-метилпиридин (1 г, 6,17 ммоль) добавляют к ТРАА (5 мл) при 0°С и к полученной суспензии добавляют по каплям азотную кислоту (0,58 мл, 12,9 ммоль), пока все твердые вещества растворяются. Реакционную смесь перемешивают при г! в течение 18 ч. Затем ее постепенно добавляют к охлажденному раствору метабисульфита натрия (1,173 г в 8 мл воды). После 2 ч стояния при г! смесь нейтрализуют до рН 7 с помощью 8Ν раствора Να()Ι I. Водный раствор дважды экстрагируют 1)С\1, объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют, получают белое твердое вещество, !К: 1,07 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: без ионизации (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 2,39 (с, 3Н), 7,90 (с, 1Н).
Стадия 138.2. 6-Хлор-Ц4-диметил-3-нитропиридин-2-амин.
2.6- Дихлор-4-метил-3-нитропиридин (стадия 138.1; 1,17 г, 5,68 ммоль) добавляют при г! к 2М раствору метиламина в ТГФ и перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют Е!ОАс/водой, дважды экстрагируют Е!ОАс и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (18СО сошЫ ПазН; Е!ОАс/гексан 1:4, 8Ю2) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. !К: 1,08 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 202,0 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 2,39 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,65 Гц, 3Н), 6,73 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=3,91 Гц, 1Н).
Стадия 138.3. 6-Хлор^-2,4-диметилпиридин-2,3-диамин.
6-Хлор-Ц4-диметил-3-нитропиридин-2-амин (стадия 138.2; 1 г, 4,96 ммоль) добавляют к водному раствору хлорида аммония (21 мл) и порошку железа (1,4 г, 4,80 ммоль). Реакционную смесь греют при 85°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь фильтруют через целит и остаток на фильтре промывают Е!ОН. Е!ОН выпаривают. Полученную водную фазу экстрагируют три раза ОСМ, и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат ^а28О4) и концентрируют. Оставшийся сырой продукт очищают хроматографией (Е!ОАс/гексан 1:1, 8Ю2), получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла. !К: 0,74 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 172,0 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 1,98 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,69 Гц, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,91 (д, 1=4,30 Гц, 1 Н), 6,28 (с, 1 Н).
Стадия 138.4. 5-Хлор-3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
- 113 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.3, за исключением использования в качестве исходного материала 6-хлор-N-2,4-диметилпиридин-2,3-диамина (стадия 138.3). Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан 1:4, 8Ю2) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. !К: 0,78 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙМС: 183,0 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,72 (т, 1=0,98 Гц, 3Н), 4,18-4,30 (т, 3Н), 7,43 (т, 1=0,78 Гц, 1Н).
Стадия 138.5. 3,7-Диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-амин.
5-Хлор-3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин (стадия 138.4; 500 мг, 2,20 ммоль) загружают в сосуд для облучения МА и добавляют водный раствор аммиака (25 мас.%; 13 мл); сосуд герметично закрывают и подвергают облучению МА при 120°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до г!, выпавший в осаодок продукт реакции извлекают фильтрацией, промывают холодным диэтиловым эфиром и пеа и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, !К: 0,43 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 164,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 138.6. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)амино)метил)-1-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоксилат.
Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (стадия 9.6; 2,5 г, 6,22 ммоль) растворяют в ОСМ (65 мл). Добавляют ТЕА (4,34 мл, 31,10 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 5°С. Добавляют метансульфоновый ангидрид (2,71 г, 15,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при г!. Смесь снова охлаждают до 5°С и затем добавляют 3,7диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-амин (стадия 138.5; 1,06 г, 6,54 ммоль), охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч. Смесь разбавляют БСМ, органический слой промывают 1М раствором НС1 и насыщ. раствором ΝαΙ 1СО3, сушат и концентрируют. Оставшийся сырой материал очищают флэш-хроматографией (колонка Г8СО Йа5рта51ег, 40 г, БСМ/МеОН; градиент 0-10% МеОН) и получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,13 г, выход 31%). !К: 1,23 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 546,2/549,1 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 138.7. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)амино)метил)-1-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,13 г, 2,06 ммоль) (стадия 138.6) в качестве исходного материала и получают названное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. !К: 1,05 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 518,2/520,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2); 516,2/518,1 [М-Н]-(ЖХ-МС 2).
Стадия 138.8. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)амино) метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 138.7) в качестве исходного материала, !к: 1,18 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 502,2 [М+Н]+/500,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 139. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-она (стадия 139.3) и триметоксибороксина в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ТРаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 15% В в течение 1 мин, 15-20% В за 6 мин, 20-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-15% В за 1 мин, 15% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение, Ю 0,79 мин (ЖХ-МС 2); Е8Г-МС: 429,2 [М+Н]+/427,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 139.1. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.8) и 3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-амина (стадия 131.3).
- 114 029312
Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 010% МеОН) и получают продукт в виде желтого твердого вещества. 1К: 1,11 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1-МС: 581,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 139.2. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 139.1). 1К: 0,93 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1МС: 355,1 [М+Н]+; ЕЗ1-МС: 353,0 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Стадия 139.3. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 139.2). 1К: 1,03 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1МС: 535,2 [М+Н]+/531,1 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 140. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 139.3) и 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией ЗРС (ТРаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 14% В в течение 1 мин, 14-19% В за 6 мин, 19-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-14% В за 1 мин, 14% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение. 1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1МС: 522,2 [М+Н]+/520,2 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 141. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-она (стадия 139.3) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией ЗРС (ТРаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 19% В в течение 1 мин, 19-24% В за 6 мин, 24-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1 мин, 50%-19% В за 1 мин, 19% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение. 1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); ЕЗ1-МС: 522,2 [М+Н]+/520,2 [М-Н]’ (ЖХ-МС 2).
Пример 142. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-б]имидазол-4(1Н)-он
- 115 029312
Названное в заголовке соединение (20 мг; выход 39%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: преп. Οΐ1δοπ РГС2020; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 70:15:15; поток 10 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 123).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 7,29 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ АцПеШ; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(3)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 5,62 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ Л§11еп1; колонка СЫга1се1 ОЭ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 143. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) и 2,4-диметокси-5пиримидинилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала флэшхроматографией (система 13СО; колонка 40 г ЗЮ2, растворитель А гексан; растворитель В ЕЮЛс; градиент (% В) 20% в течение 3 мин, 20-50% в течение 15 мин, 50% в течение 20 мин, 50-100% в течение 15 мин, 100% в течение 35 мин; поток 40 мл/мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого порошка. ίκ: 1,03 мин (ЖХ-МС 2); Е31-МС: 595,3 [М+Н]+/593,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 0,54 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 1,42 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,16 (квин, 1=6,66 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,38-7,55 (м, 4Н), 7,56-7,89 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Пример 144. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-2-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) и 2-метокси-4трифторметилфенилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала флэш-хроматографией (система 13СО; колонка 40 г ЗЮ2, растворитель А гексан; растворитель В ЕЮЛс; градиент (% В) 0% в течение 5 мин, 0-50% в течение 15 мин, 50% в течение 10 мин, 50-100% в течение 30
- 116 029312
мин; поток 40 мл/мин) и затем препаративной ВЭЖХ (колонка Ша1егз 8ипйге С18, 5 мкм, 30x100 мм; растворитель А вода + 0,1% ТФК; растворитель В ацетонитрил + 0,1% ТФК; градиент (% В) 50-70% за 16 мин; поток 50 мл/мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого порошка, 1К: 1,21 мин (ЖХМС 2); Е8НМС: 631,3 [М+Н]+/629,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 0,51 (д, 1=6,11 Гц, 3Н), 1,42 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,07 (дт, 1=13,51, 6,69 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,41-7,53 (м, 6н), 7,57-7,88 (м, 3Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 145. 6-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) в качестве исходного материала и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина вместо лиганда КирНоз. Очистка сырого материала флэшхроматографией (система КСО; колонка 40 г 8Ю2, растворитель А гексан; растворитель В ЕЮАс; градиент (% В) 50% в течение 10 мин, 50-100% в течение 40 мин, 100% в течение 20 мин; поток 40 мл/мин) с последующим растиранием в диэтиловом эфире дает названное в заголовке соединение в виде белого порошка. 1К: 1,04 мин (ЖХ-МС 2); Е8НМС: 497,4 [М+Н]+.
Пример 146. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (45 мг; выход 51%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система Ойзоп РЙС2020; колонка СЫга1се1 ОО-И, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 70:15:15; поток 10 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (пример 131).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 7,66 мин (аналитическая система: система выделения ВЭЖХ 8ЫшаЙ7и; колонка СЫга1се1 ОО-И, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 4,30 мин (аналитическая система: система выделения ВЭЖХ 8ЫшаЙ7и; колонка СЫга1се1 ОО-И, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 147. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6- 117 029312
ил)-1-нзопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она (стадия 131.6) и пинаколового эфира
2,3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала флэш-хроматографией (система 18СО; колонка 40 г 8Ю2, растворитель А гексан; растворитель В ЕЮАс; градиент (% В) 0% в течение 5 мин, 0-50% в течение 15 мин, 50% в течение 10 мин, 50-100% в течение 30 мин; поток 40 мл/мин) и затем хроматографией 8РС (ТЕаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 13% В в течение 12 мин, 13-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1,5 мин, 50%-13% В за 1 мин, 13% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение в виде белого порошка, ΐκ: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 539,3 [М+Н]+/537,3 [М-Н]- (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЫ6) δ м.д. 0,63 (д, 1=6,60 Гц, 3Н), 1,48 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=5,14 Гц, 2Н), 3,74-3,94 (м, 2Н), 4,09 (к, 1=5,18 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1=6,11, 2,81 Гц, 2Н), 4,64 (квин, 1=6,72 Гц, 1Н), 6,12 (уш.с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,34-7,50 (м, 4Н), 7,54-7,88 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н).
Пример 148. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1нзопропил-2-(2-метокснпиридин-3-ил)-5,6-днгидропнрроло[3,4-ά]нмидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)-1-нзопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-ά]имидазол-4(1Н)-она (стадия 148.6) и 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ТЕаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 9% В в течение 1 мин, 9-14% В за 1 мин, 14-50% В за 3 мин, 50% В в течение 3 мин, 50%-9% В за 1 мин, 9% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение, ΐκ: 1,12 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 565,1 [М+Н]+.
Стадия 148.1. 6-Хлор-3-гидразннил-4-метилпнридазнн.
3,6-Дихлор-4-метилпнридазин (СошЫ-В1оскз) (60 г, 361 ммоль) растворяют в моногидрате гидразина (АЫпсЕ) (335 мл, 5411 ммоль) и раствор перемешивают при 80°С в течение 1 ч с образованием белого осадка. Реакционную смесь разбавляют водой и выпавшие в осадок продукты извлекают фильтрацией. Твердый сырой продукт суспендируют в ИОН и оставляют в ультразвуковой ванне на 1 ч. Нужный продукт (22,4 г) получают после фильтрации и сушки в вакууме в виде бежевого твердого вещества. ΐκ: 0,31 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 160,0 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) δ м.д. 7,83 (уш.с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,49 (уш.с, 2Н), 2,05 (с, 3Н).
Стадия 148.2. 6-Хлор-3-(днфторметил)-8-метил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пиридазнн.
К бежевой суспензии 6-хлор-3-гидразннил-4-метилпнридазнна (стадия 148.1) (22,4 г, 127 ммоль) в диоксине (250 мл) добавляют дифторуксусную кислоту (АЫпсЕ) (9,40 мл, 146 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при г1 в течение 5 мин и затем нагревают до 120°С в течение 2,5 ч. При нагревании суспензия превращается в красно-оранжевый раствор. Реакционную смесь охлаждают до ΐ'Ι. Добавляют Е12О (80 мл), и суспензию перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Выпавшее в осадок твердое вещество извлекают фильтрацией, суспендируют в гексане и снова отфильтровывают. После повторных промывок гексаном получают названное в загололвке соединение в виде оранжевого твердого вещества. ΐκ: 0,72 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 219,2 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСОЫ6) δ м.д. 7,66 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н).
Стадия 148.3. 3-(Днфторметил)-8-метил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-амин.
6-Хлор-3-(днфторметил)-8-метил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазин (стадия 148.2) (3,0 г, 13,7 ммоль) суспендируют в водном растворе ΝΙΙ3 (24 мас.%; 41 мл) и добавляют иодид меди (135 мг, 0,79 ммоль). Реакционную смесь греют при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, выпавший в осадок продукт извлекают фильтрацией и сушат в вакууме, получают оранжевый порошок, ΐκ: 0,45 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 200,2 [М+Н]+/198,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 148.4. Этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(днфторметил)-8-метил[1,2,4]трназоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидроксн)метил)-1-нзопропил-1Н-нмидазол-4-карбоксилата (стадия 9.6) и 3-(днфторметил)-8-метил[1,2,4]трназоло[4,3-Ь]пнридазнн-6-амнна (стадия 148.3). Очистка сырого материала флэш-хроматографией (система 18СО; колонка 80 г 8Ю2, растворитель А ОСМ; рас- 118 029312
творитель В МеОН; градиент (% В) 0-10% в течение 45 мин) дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла, ίκ: 1,15 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 584,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 148.5. 2-Бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин6-ил)амино)метил)- 1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 148.4) в качестве исходного материала. ΐκ: 0,97 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 556,2 [М+Н]+/554,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 148.6. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 2-бром-5-((4-хлорфенил)((3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6ил)амино)метил)-1-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 148.5). Кристаллизация из МеОН/обработка ультразвуком дают нужный продукт в виде бежевого кристаллического вещества. ΐκ: 1,13 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 538,3 [М+Н]+/Е8РМС: 534,2 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 149. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 148.6) и 2-метокси-5пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ТРаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 11% В в течение 1 мин, 11-16% В за 6 мин, 16-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1,5 мин, 50%-11% В за 1 мин, 11% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение, ΐκ: 1,14 мин (ЖХ-МС 2); Ε8ΣМС: 565,1 [М+Н]+.
Пример 150. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ъ]пиридазин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-она (стадия 148.6) и триметилбороксина в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ТРаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 9% В в течение 1 мин, 9-14% В за 6 мин, 14-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1,5 мин, 50%-9% В за 1 мин, 9% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение, ΐκ: 1,01 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 472,2 [М+Н]+/Е8РМС: 470,2 [М-Н]-.
Пример 151. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-д]имидазол-4(1Н)-он
- 119 029312
Названное в заголовке соединение (98 мг, выход 45%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: система УШК ЬаРгер; колонка СЫга1рак АО, 20 мкм; 7,65x39,3 см; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 50:50; поток 100 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 132).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 13,19 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ АдйепЦ колонка СЫга1рак АО, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 4,17 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ АдйепЦ колонка СЫга1рак АО, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 152. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (16 мг, выход 35%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система Οΐ1δοη 215 ргер; колонка СЫга1рак 1С, 5 мкм; 250x20 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 50:25:25; поток 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 134).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 11,39 мин (аналитическая система ЛуПеп! 1200; колонка СЙ1га1рак 1С, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 14,84 мин (аналитическая система ЛуПеп! 1200; колонка СЙ1га1рак 1С, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН 50:50; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 153. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-
Названное в заголовке соединение (25 мг; выход 50%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Οΐ1δοη 215 ргер; колонка СЫга1се1 ОО-Н, 5 мкм; 250x20 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 12 мл/мин; температура 38°С; де- 120 029312
текция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример
140).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 6,44 мин (аналитическая система АдйеП 1200 АО; колонка СЫга1рак ΟΏ-Η, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ΕΐΟΗ/МеΟΗ 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 4,89 мин (аналитическая система АдйеП 1200 АО; колонка СЫга1рак ΟΏ-Η, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ΕΐΟΗ/МеΟΗ 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 154. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й] имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение (73 мг, выход 45%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система 8ер^аΐес Ргер 100; колонка СЫга1рак ГА, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ΕΐΟΗ 60:40; поток 100 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 138).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ΐ^ 5,49 мин (аналитическая система ТНакАлИег^ 8РС ШуезйдаЮг М8 (ХО); колонка СЫга1рак ЬА, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ΕΐΟΗ 60:40; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. О: 4,22 мин (аналитическая система ТНакАлИег^ 8РС ШуезйдаЮг М8 (ХО); колонка СЫга1рак £А, 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ΕΐΟΗ 60:40; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 155. 6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 4.6) и 2-метокси-3-пиридинилбороновой кислоты при 100°С в течение 16 ч. После обработки палладий удаляют с использованием меркаптановой смолы (РЬВп8№МР-смола) на полимерном носителе и полученный сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (система I8СΟ; колонка 40 г; растворитель А гексан; растворитель В ЕЮАс; градиент (% В) 0% в течение 15 мин, 0-15% в течение 5 мин, 15% в течение 10 мин; затем растворители меняют: растворитель А ЕЮАс; растворитель В МеОН; градиент (% В) 0-10% в течение 20 мин; поток 40 мл/мин). О: 0,92 мин (ЖХ-МС 2); Е8РМС: 462,3 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,93-1,99 (м, 3Н), 3,36-3,41 (м, 3Н), 3,95-4,10 (м, 3Н), 6,13-6,24 (м, 1Н), 7,07-7,21 (м, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,36-7,49 (м, 3Н), 7,65-7,78 (м, 1Н), 8,22-8,29 (м, 1Н), 8,328,50 (м, 1Н), 12,58-13,08 (м, 1Н).
Пример 156. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение (25 мг; выход 43%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система СнЬоп РБС2020; колонка СЫга1рак Ю, 5 мкм; 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ΕΐΟΗ/МеΟΗ 60:20:20; поток 10 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2- 121 029312
метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-0]имидазол-4(1Н)-она (пример 155).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4 (1Н)-он. ΐκ: 21,02 мин (аналитическая система: система выделения ВЭЖХ 8Ыта07и; колонка СЫга1рак 1С, 5 мкм; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло [3,4-ά] имидазол-4 (1Н)-он. ΐκ: 17,27 мин (аналитическая система: система выделения ВЭЖХ 8Ыта07и; колонка СЫга1рак 1С, 5 мкм; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 157. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1-изопропил2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 138.8) и 2-метокси-3пиридинбороновой кислоты. Названное в заголовке соединение получают в виде бежевого порошка после растирания сырого материала в МеОН. ΐκ: 1,17 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 503,2 [М+Н]+/501,2 [М-Н]-
(ЖХ-МС 2).
Пример 158. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение (70 мг; выход 42%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система 8ер1а1ее Ргер 100; колонка СЫга1рак 1А, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 80:20; поток 100 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 157).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 4,57 мин (аналитическая система ТЬагЖа1егз 8РС 1пуезйда1ог М8 (/О); колонка СЫга1рак 1А; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ΐκ: 3,75 мин (аналитическая система ТЬагЖа1егз 8РС 1пуезйда1ог М8 (/О); колонка СЫга1рак 1А; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 159. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)2-(2, 4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
- 122 029312
6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение (42 мг; выход 37%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: препаративная 8РС МОП; колонка СЙ1га1се1 ОО-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО^ЮН 60:40; поток 50 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 143).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. !к: 5,78 мин (аналитическая система 'ГНаг.ЛУлегз 8РС ЫуезйдаЮг М8 (ХО); колонка СЫга1Се1 ОО-3, 4,6x150 мм; подвижная фаза: скСО^ЮН 60:40; поток 2,4 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(δ)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. !к: 2,71 мин (аналитическая система 'ГНаг.ЛУлегз 8РС ЫуезйдаЮг М8 (ХО); колонка СЫга1Се1 ОО-3, 4,6x150 мм; подвижная фаза: скСО^ЮН 60:40; поток 2,4 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 160. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 138.8) и пинаколового эфира 3,6дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты. После обработки палладий удаляют с использованием бензилмеркаптановой смолы (РЬ-Бп8Н МР-смола) на полимерном носителе и полученный сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (система КСО; колонка 40 г; растворитель А гексан; растворитель В ΕΐΟАс; градиент (% В) 0% в течение 15 мин, 0-15% в течение 5 мин, 15% в течение 10 мин. ΐΕ: 1,09 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 504,4 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,62 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 1,50 (д, 1=6,85 Гц, 3Н), 2,31-2,45 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 3,72-3,97 (м, 2Н), 4,18-4,38 (м, 5Н), 4,64 (квин, 1=6,76 Гц, 1Н), 6,14 (уш.с, 1Н), 6,82 (з, 1Н), 7,41 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,55 (уш.с, 2Н), 8,26 (с, 1Н).
Пример 161. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)- 1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й] имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (стадия 148.6) и пинаколового эфира 3,6дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала хроматографией 8РС (ГЬаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 9% В в течение 1 мин, 9-14% В за 6 мин, 14-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1,5 мин, 50%-9% В за 1 мин, 9% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение. !к: 1,05 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 540,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,61 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 1,47 (д, 1=6,85 Гц, 3Н), 2,31-2,46 (м, 1Н), 2,56-2,74 (м, 4Н), 3,72-3,94 (м, 2Н), 4,15-4,35 (м, 2Н), 4,64 (квин, 1=6,76 Гц, 1Н), 6,15 (уш.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,52 (уш.с, 2Н), 7,58-7,91 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н).
Пример 162. 6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-а]имидазол-4(1Н)-он
- 123 029312
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (стадия 162.3) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Нпиран-4-бороновой кислоты. Очистка сырого материала хроматографией δΡС (ТЬаг 100; колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент 9% В в течение 1 мин, 9-14% В за 6 мин, 14-50% В за 1 мин, 50% В в течение 1,5 мин, 50%-9% В за 1 мин, 9% В в течение 0,5 мин; А скСО2, В МеОН; поток 100 мл/мин) дает названное в заголовке соединение. 1К: 1,00 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 462,1 [М+Н]+/ΕδI-МС: 460,1 [М-Н] (ЖХ-МС 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,25 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,73 (с, 1Н), 4,21 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,81-3,67 (м, 2Н), 2,67 (с, 4Н), 2,30 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
Стадия 162.1. Этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.9, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1Н имидазол-4-карбоксилата (стадия 1.8) и 3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-амина (стадия 138.5) в качестве исходных материалов. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 0-15% МеОН) и получают названный в заголовке продукт в виде коричневатой пены. 1К: 1,18 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 546,2 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 162.2. 1-Аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-1-аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (стадия 162.1). 1К: 0,98 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 518,2 [М+Н]+; ΕδΙ-МС: 514,1 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Стадия 162.3. 1-Аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он.
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 1 -аллил-2-бром-5-((4-хлорфенил)((3,7-диметил-3 Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ъ]пиридин-5 ил)амино)метил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (стадия 162.2). 1К: 0,90 мин (ЖХ-МС 2); ΕδΙ-МС: 473/475[М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 163. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 1-аллил-2-бром-6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-она (стадия 162.3) и 2-метокси-3-пиридинбороновой кислоты в качестве исходных материалов. Очистка сырого материала колоночной хроматографией на си- 124 029312
ликагеле (система ТБСО; колонка 40 г; растворитель А СН2С12; растворитель В МеОН; градиент (% В) 0% в течение 15 мин, 0-10% в течение 5 мин, 10% в течение 10 мин; поток 35 мл/мин) дает названное в заголовке соединение. 1К: 1,13 мин (ЖХ-МС 2); ЕБРМС: 487,2 [М+Н]+/ЕБРМС: 485,0 [М-Н]- (ЖХ-МС 2).
Пример 164. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение (165 мг; выход 42%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система Бер1аТес Ргер 100; колонка СЫга1рак ТА, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 80:20; поток 100 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 161).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ТК: 4,57 мин (аналитическая система ТйагЖаТегз БРС НтуезПдакл МБ (ΖΟ); колонка СЫга1рак КА; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(Б)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ТК: 3,75 мин (аналитическая система ТйагЖаТегк БРС НтуезПдакл МБ (ΖΟ); колонка СЫга1рак КА; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 165. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (45 мг; выход 42%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система СпРоп 215; колонка СЫга1рак ГС, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:35:5; поток 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-она (пример 162).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ТК: 18,02 мин (аналитическая система Б1ппкк1/и; колонка СЫга1рак ГС; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:35:5; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(Б)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он. ТК: 21,36 мин (аналитическая система Б1ппкк1/и; колонка СЫга1рак ГС; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:35:5; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 166. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-й]имидазол-4(1 Н)-он
- 125 029312
Названное в заголовке соединение (35 мг; выход 35%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система СпЬоп 215; колонка СЫга1рак 1С, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:30:10; потока 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 163).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 11,62 мин (аналитическая система 8Ытаάζи; колонка СЫга1рак 1С; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:30:10; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 8,09 мин (аналитическая система 8Ытаάζи; колонка СЫга1рак 1С; 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:30:10; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 167. (К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло
[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он
С1
Названное в заголовке соединение (20 мг; выход 35%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система 8ер1а1ес Ргер 100; колонка СЫга1рак 1А, 30x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 80:20; поток 100 г/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 116).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 3,70 мин (аналитическая система ТЬаг/\а1ег§ 8РС ПтуеЛщакл М8 (ХО); колонка СЫга1рак 1А; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 6,02 мин (аналитическая система ТЬаг/\а1ег§ 8РС ПтуеЛщакл М8 (ХО); колонка СЫга1рак 1А; 4,6x250 мм; подвижная фаза: скСО2/ЕЮН 75:25; поток 4,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 168. (К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение (45 мг; выход 45%) получают энантиомерно чистым (эи >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система Сйзоп 215; колонка СЫга1рак 1С, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 60:35:5; поток 12 мл/мин; температура 38°С; детекция УФ 220 нм) рацемической смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-она (пример 148).
(К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 7,37 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ ЛуПеп1; колонка СЫга1се1 ОЭН, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/МеОН/ЕЮН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
(8)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он. 1К: 12,73 мин (аналитическая система: система ВЭЖХ ЛуПеп1; колонка СЫга1се1 ОЭН, 4,6x250 мм; подвижная фаза: геп- 126 029312
тан/МеОН/Е1ОН 60:20:20; поток 1,0 мл/мин; температура 35°С; детекция УФ 220 нм).
Пример 169. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной в примере 101, с использованием 6-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά]имидазол-4(1Н)-она (стадия 103.5). Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СΗ3СN за 20 мин) с последующей обоработкой основанием дает названный в заголовке продукт. 1К: 0,70 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 519 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 169.1. Этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-
примере 1, с использованием этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-2-бром-1-изопропил-1Н-имидазол-4карбоксилата (стадия 100.1) и пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты при нагревании 85°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/(СН2С12/Е1ОНЖН3 18:4:1), 0-100% (СЩСЪ/ЕЮН/МНэ 18:4:1)]. ΐκ: 0,95 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 443 [М+Н]+.
Стадия 169.2. Этил-5-(амино(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат
Гидрирование этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (215 мг, 0,49 ммоль) в Е1ОН (20 мл) в присутствии никеля Ренея (0,07 г) в течение 20 ч, фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение. 1К: 0,52 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 417 [М+Н]+.
Стадия 169.3. 5-(Амино(4-хлорфенил)метил)-1 -изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
О
С1
Названное в заголовке соединение получают получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-5-(амино(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилата при 50°С. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем концентрируют. Остаток перемешивают в смеси СН2С12/МеОН 4:1. Суспензию фильтруют и
- 127 029312
фильтрат концентрируют. ΐκ: 0,43 мин (ЖХ-МС 2); ΕЗI-МС: 389 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 169.4. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5,6дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1 Н)-он
Названное в заголовке соединение получают получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 5-(амино-(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором \а11СО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывют рассолом, сушат над МьЗО). фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ВЭЖХ (градиент 5-100% СН3СХ за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названный в заголовке продукт, ΐκ: 0,60 мин (ЖХ-МС 2); ΕЗI-МС: 371 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 169.5. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(1-метилпиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά]имидазол-4(1Н)-он
Гидрирование 6-(4-хлорфенил)- 1-изопропил-2-( 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиперидин-4-ил)-5,6дигидропирроло[3,4^]имидазол-4 (1Н)-она (51 мг, 0,138 ммоль) в ΕΐОΗ (15 мл) в присутствии Ρΐ/С 5% (110 мг) в течение 61 ч, фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение. ΐκ: 0,62 мин (ЖХ-МС 2); ΕЗI-МС: 373 [М+Н]+.
Пример 170. 6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-5.6-дигидропирроло[3.4-ά]имидазол-4(1Н)-он
6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5.6-дигидропирроло[3.4-ά]имидазол4(1Н)-он (стадия 170.4) (90 мг, 0,2 6 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл) в атмосфере Аг. Добавляют 6хлор-3.8-диметил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин (стадия 18.2) (95 мг, 0,52 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (47,7 мг, 0,052 ммоль), ксантфос (60,2 мг, 0,104 ммоль) и С§2СО3 (170 мг, 0,52 ммоль), полученную смесь греют и перемешивают при 85°С в течение 10 ч. Охлажденную смесь фильтруют и остаток промывают диоксаном. Фильтрат концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/ (СН2С12/БЮН 9:1), 0-50% (СН2С12/БЮН 9:1)] и наконец препаративной ВЭЖХ (градиент 30-100% СН3С\ за 20 мин) с последующей обработкой основанием дает названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (66 мг, выход 51%). ΐκ: 0,93/0,95 мин (ЖХ-МС 2); ΕЗI-МС: 492 [М+Н]+.
Стадия 170.1. Этил-5-(азидо-(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилат
Этил-5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилат (стадия 99.3) (310 мг, 0,79 ммоль) растворяют в СН2С12 (6 мл). Добавляют ТΕА (0,547 мл, 3,95 ммоль) и полученную смесь охлаждают до -5°С. После добавления по частям метансульфонового ангидрида (275 мг, 1,58 ммоль) реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин.
- 128 029312
Затем добавляют азид тетрабутиламмония (449 мг, 1,58 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до ΐ'Ι. Через 16 ч смесь разбавляют СН2С12 и Н2О. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывют рассолом, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ТВМЕ, 10-80% ТВМЕ) дает названный в заголовке продукт (221 мг, выход 67%). ΐκ: 1,28 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 418 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 170.2. Этил-5-(амино(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилат
Гидрирование этил-5-(азидо(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилата (219 мг, 0,524 ммоль) в ЕЮН (15 мл) в присутствии никеля Ренея (0,07 г), фильтрация и концентрирование фильтрата дают названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. ΐκ: 0,75/0,76 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 392 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 170.3. 5-(Амино(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.10, с использованием этил-5-(амино-(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нимидазол-4-карбоксилата при 40°С. Реакционную смесь подкисляют 4Ν НС1 и затем экстрагируют 2 порцими СН2С12 по 5 мл. Орг. слои промывют рассолом (4 мл), сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. ΐκ: 0,58/0,60 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 364 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Стадия 170.4. 6-(4-Хлорфенил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4ά]имидазол-4(1Н)-он
Названное в заголовке соединение получают по аналогии с процедурой, описанной на стадии 1.11, с использованием 5-(амино-(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и водн. раствором ХаНСО3. Водн. слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты промывют рассолом, сушат над Ж28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [СН2С12/(СН2С12/МеОН 9:1), 0-75% (СН2С12/МеОН 9:1)] дает названное в заголовке соединение. ΐΕ: 0,85 мин (ЖХ-МС 2); Е81-МС: 346 [М+Н]+ (ЖХ-МС 2).
Пример 171. (6К)-6-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изо-
Хиральная препаративня хроматография (СЫга1рак 1С 5 мкм, 250x30 мм; подвижная фаза гептан/СН2С12/ЕЮН 30:50:2 + 0,05% Ηΐ3ΝΙΙ; скорость потока 15 мл/мин; детекция 275 нм) рацемической
- 129 029312
диастереомерной смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-она (78 мг) дает два энантиомерно чистых названных в заголовке соединений (диаст. А: 20 мг, эи >99%; диаст. В: 21 мг, эи > 99%). Вторую пару энантиомерно чистых диастереомеров {(68)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,44]имидазол-4(1Н)-он: диаст. А: 20 мг, эи >99%; диаст. В: 16 мг, эи >99%} получают таким же разделением.
1Н ЯМР диаст. А (600 МГц, ДМСО-46) δ 8,16 (м, 1Н), 7,50 (уш.с, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,83 (к, 1Н), 3,70 (м, 1н), 2,68 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,33 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,45 (д, 3Н), 0,58 (д, 3Н).
1Н ЯМР диаст. В (600 МГц, ДМСО-46) δ 8,16 (м, 1Н), 7,51 (уш.с, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 2,67 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 1,44 (д, 3Н), 0,59 (д, 3Н).
Пример 172. (6К)-6-(4-Хлорфенил)-5-( 1,4-диметил-1 Н-бензо[4][1,2,3]триазол-6-ил)-1 -изопропил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-он
Хиральная препаративня хроматография (СЫга1рак 1С, 7,65x37,5 см; подвижная фаза гептан/СН2С12/ЕЮН 50:33:17 + 0,05% Е13ЫН; скорость потока 90 мл/мин; детекция 230 нм) рацемической диастереомерной смеси 6-(4-хлорфенил)-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[4] [ 1,2,3]триазол-6-ил)-1-изопропил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-4]имидазол-4(1Н)-она (пример 99, 478 мг) дает два энантиомерно чистых названных в заголовке соединений (диаст. А: 105 мг, эи >99%; диаст. В: 110 мг, эи > 99%). Вторую пару энантиомерно чистых диастереомеров {(68)-6-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4-4] имидазол-4(1Н)-он: диаст. А: 95 мг, эи >99%; диаст. В: 105 мг, эи >99%} получают таким же разделением.
1Н ЯМР диаст. А (600 МГц, ДМСО-46) δ 7,78 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40 (уш.с, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 4,09 (т, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,84 (к, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,33 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н), 0,59 (д, 3Н).
1Н ЯМР диаст. В (600 МГц, ДМСО-46) δ 7,78 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (уш.с, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 4,12 (т, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,83 (м, 2н), 3,69 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,27 (м, 2Н), 1,48 (д, 3Н), 0, 60 (д, 3Н).
Анализы
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить приведенными далее методами.
Анализы ТК-РКЕТ ίπ гПго на связывание ВКО2, ВКО3 и ВКО4.
Все анализы выполняют в 384-луночных титрационных микропланшетах. Каждый аналитический планшет содержит 8 серийных разведений 40 испытываемых соединений плюс 16 высокого и 16 низкого контроля. Стадии работы с жидкостями и инкубации осуществляют на 1ппо\'а4упе №по4гир Ехргезз, снабженном манипулятором (ТЬегшо Са1Х, Регкш Е1тег/СаНрег ТшзШг II) и термостатом (Ысотс 8ТХ40, ТЬегто Су1ота1 2С450).
Аналитические планшеты готовят, добавляя 50 нл на лунку раствора соединения в 90% ДМСО нанопипеткой-дозатором НиттшдВйй (2шззег Апа1уйс). Анализ начинают поэтапным добавлением 4,5 мкл на лунку содержащего бромодомены белка (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,1% В8А, 50 мМ №С1, 45 нМ Н1з-Вг42 (60-472) или 45 нМ Н1з-Вг43 (20-477) или 45 нМ Н1з-Вг44 (44-477), все белки получены на фирме) и 4,5 мкл на лунку раствора пептида (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,1% В8А, 50 мМ №С1, 60 нМ ацетилгистона Н4 (АсК 5, 8, 12, 16) (Вюзуп!ап ОтЬН)). Реакционные смеси инкубируют при 30°С в течение 35 мин. Затем добавляют 4,5 мкл на лунку смеси для детекции (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,1% В8А, 50 мМ №С1, 3 нМ меченных Ей антител против Н1з6, 21 нМ стрептавидина-аллофикоцианина). После 35-минутной инкубации при 30°С планшеты читают на аппарате для множественных меток Регкш Е1тег Еην^з^оη. Концентрации, вызывающие 50% ингибирование (величины 1С50), определяют из величин ингибирования в процентах при различных концентрациях соединения нелинейным регриссионным анализом.
Анализ А1рЕа8сгееп ίπ гПго на связывание СКЕВВР.
Для того чтобы оценить селективность в отношении бромодоменов, проводят анализ на связывание с использованием бромодомена, кодированного геном СКЕВВР. Соединения испытывают в анализе с
- 130 029312
СКЕВВР по похожему протоколу, однако с использованием А1рРаЗсгееп (амплифицированный люминисцентный гомогенный анализ на сходство (АтрРПей Ьцтшексей Ргох1тг1у Нотодепеоик Аккау), Регкш Е1тег) как способа детекции вместо ТК-РКЕТ. Анализ начинают поэтапным добавлением 4,5 мкл на лунку содержащего бромодомены белка (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,02% ВЗА, 150 мМ №С1. 324 нМ Нщ-СКЕВВР (1081-1197) (изготовлен УАа ВюЗесР Ый.)) и 4,5 мкл на лунку раствора пептида (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,02% ВЗА, 150 мМ ЫаС1, 120 нМ ацетилгистона Н4 (АсК 5, 8, 12) (ВюкуЫап СшЬН)). Реакционные смеси инкубируют при 30°С в течение 35 мин. Затем добавляют 4,5 мкл на лунку смеси для детекции (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 0,005% Твин 20, 0,02% ВЗА, 150 мМ ЫаС1, 45 мкг/мл гранул акцептора с Νί-хелатом, 45 мкг/мл гранул донора со стрептавидином) (Регкш Е1тег). После 60-минутной инкубации при комнатной температуре планшеты читают на аппарате для множественных меток Регкш Е1тег Ептаст. Величины 1С'А, определяют из величин ингибирования в процентах при различных концентрациях соединения нелинейным регриссионным анализом.
Для дополнительного представления о селективности в отношнеии других бромодоменов выполняют дополнительные группы анализов с использованием аналогичных протоколов с небольшими модификациями, специфичными для отдельного анализа, с использованием для детекции или ТК-РКЕТ, или А1рРаЗсгееп.
Получение разведений соединений.
Испытываемые соединения растворяют в ДМСО (10 мМ) и переносят в 1,4-мл пробирки МаРтх с плоским дном или У-образной формы с уникальным 20-кодом. Исходные растворы, если их не используют немедленно, хранят при +2°С. Для процедуры испытания пробирки размораживают и идентифицируют с помощью сканера, посредством чего получают рабочую таблицу, которая служит руководством для следующих рабочих этапов.
Разведения соединений выполняют в 96-луночных планшетах. Такой формат допускает анализ максимум 40 отдельных испытываемых соединений в 8 концентрациях (отдельные точки), включая 4 эталонных соединения, если желательно (ингибиторы ВЕТ, известные из уровня техники, для данного и других анализов типа, раскрытого в данном описании). Протокол разведения включает получение "планшетов предварительного разведения", "мастер-планшетов" и "аналитических планшетов".
Планшеты предварительного разведения. В качестве планшетов предварительного разведения используют 96-луночные полипропиленовые планшеты. В целом готовят 4 планшета предварительного разведения, включающих по 10 испытываемых соединений каждый в позициях планшета А1-А10, одно стандартное соединение в А11 и один контроль ДМСО в А12. Все стадии разведения осуществляют на робототехническом устройстве НапиРопЗТАК.
Мастер-планшеты.
Разведения отдельных соединений по 30 мкл, включая стандартное соединение и контроли 4 "планшетов предварительного разведения", переносят в 384-луночный "мастер-планшет", включая следующие концентрации: 10000, 3003, 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 мкМ, соответственно, в 90% ДМСО.
Аналитические планшеты.
Затем получают идентичные "аналитические планшеты", пипетируя по 50 мкл каждого разведения соединений "мастер-планшета" в 384-луночные "аналитические планшеты" с помощью 384-канального диспенсера Нцшш1п§В1г6. Эти планшеты используют непосредственно для анализа, который выполняют в общем объеме 13,55 мкл. Это ведет к конечной концентрации соединений в анализе 37, 11, 3,7, 1,1, 0,37, 0,11, 0,037 и 0,011 мкМ и конечной концентрации ДМСО 0,37%.
Анализ ингибирования роста клеток.
Используют линии клеток лейкоза человека МУ-4-11, ТНР-1 и К-562 для характеристики действия ингибиторов ВЕТ на клеточную пролиферацию и жизнеспособность. Клетки получают из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и культивируют при 37°С во влажной камере с 5% СО2 в следующих средах: обогащенная глюкозой ОМЕМ (Апшей # 1-26Р01-1), 10% РСЗ (Апшей # 2-01Р26-1), 4 мМ Ь-глутамина (Апшей # 5-10К50), 1 мМ пирувата натрия (Апшей # О03625Р), 1х пенициллинастрептомицина (Апшей # Р 12478Р); К-562: 1ксоуе'к МЕМ (Апшей # 1-28Р16-1), 10% РСЗ (Апшей # 201Р26-1), 4 мМ Ь-глутамина (Апшей # 5-10К50), 1х пенициллина-стрептомицина (Апшей # Р12478Р); ТНР-1: КРМ1 1640 (Аиппей # 1-41Р01-1), 10% РСЗ (Аиппей # 2-01Р26-1), 2 мМ Ь-глутамина (Аиппей # 510К50), 10 мМ НЕРЕЗ (Аишей # 5-31Р100), 1 мМ пирувата натрия (Апшей # О03625Р), 1х пенициллина-стрептомицина (Апшей # Р12478Р). Линии АМЬ МУ-4-11 и ТНР-1 весьма чувствительны к ингибиторам ВЕТ и показывают массовую гибель клеток после ингибирования ВЕТ (2иЬег е1 а1., Ш-Лиге, 478 (2011), 524-8). Опосредуемое соединением подавление клеточной пролиферации/жизнеспособности оценивают путем количественного определения уровней клеточного АТФ с использованием реагента Се11ТНег-С1о (СТО) (Рготеда). Коротко, клетки высевают в 20 мкл свежей среды в 384-луночные планшеты, затем добавляют 5 мкл среды, содержащей разведения соединения в его конечной предполагаемой
5-кратной концентрации. Действия в зависимости от дозы оценивают с помощью 3-кратных серийных разведений испытываемого соединения, начиная с 10 мкМ. После инкубации клеток в течение 4 дней при 37°С и 5% СО2 определяют количественно действие ингибиторов на жизнеспособность клеток после до- 131 029312
бавления 20 мкл СТО и количественной оценки люминесценции (время интеграции 100 мс), как рекомендует поставщик, с использованием соответствующим образом оснащенного многорежимного аппарата для прочтения планшетов Тесап М200 (ТЕСАХ, Швейцария). Для результатов анализа, определенную величину фона в лунках, содержащих среду, но не клетки, вычитают из всех частных значений. Для возможности установления различий в цитотоксичности цитотоксических соединений оценивают число жизнеспособных клеток относительно числа, наблюдаемого во время добавления соединения с использованием отдельного клеточного планшета (день 0). Действие определенной концентрации испытываемого соединения на пролиферацию/жизнеспособность клеток выражают в проценте считанных величин люминесценции, исправленных на фон и день 0, полученных для клеток, обработанных только носителем (ДМСО, конечная концентрация 0,1%), которую принимают за 100%, в то время как считанные величины люминесценции для лунок, содержащих среду, принимают за -100%. Концентрации соединений, ведущие к половинному (1С50) и полному ингибированию роста (ТО1), определяют с использованием подбора стандартной четырехпараметрической кривой.
Анализ образования очагов Νπί.
Клетки медиальной карциномы НСС2494 ΝυΎ (экспрессирующие слитый В1Ю4-Х1Г) получают из Университета Теха§ 8ои1Р^е§1егп и культивируют в среде КРМ1-1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, при 37°С во влажной камере с 5% СО2.
Опосредуемое соединением ингибирование активности ΒΚΌ4 контролируют путем количественного определения числа и интенсивности очагов ядерного ВК1)4-Х1’Т с использованием автоматической иммунофлюоресцентной микроскопии. Коротко, 5000 клеток в 20 мкл свежей среды высевают в 384луночные планшеты, предварительно покрытые поли-О-лизином, и инкубируют при 37°С и 5% СО2, с последующим добавлением 5 мкл среды, содержащей разведения соединения в его предполагаемой 5кратной конечной концентрации. Действия в зависимости от дозы оценивают с помощью 3-кратных серийных разведений испытываемого соединения, начиная с 10 мкМ. После инкубации клеток в течение 24 ч при 37°С и 5% СО2 клетки фиксируют путем инкубации с 3,7% формальдегидом в течение 10 мин с последующим иммунофлюоресцентным окрашиванием с использованием кроличьих анти-ΝυΎ антител (Се11 $1§па1т§ ТесРпо1о§1е§, Са!#3625) как первичных и меченных А1ехаР1иог4 88 козьих антикроличьих (1пургодеп, Са!#А11008) антител как вторичных антител (последние дополнены 1 мкг/мл НоесР§133342 как красителя ДНК). Аналитические планшеты визуализируют с использованием соответствующих наборов фильтров на платформе автоматической флюоресцентной микроскопии Се11ош1с§ УТ (ТРегшор1§Рег ВаеппПс) и определяют количественно среднее популяций числа очагов ВКП4-ХРТ на ядро с использованием алгоритма анализа изображений Се11ош1с§ 8ро1 1)е1есПоп ВюАррРсаРоп (ТРегшор1§Рег ВаеппПс). Действие определенной концентрации испытываемого соединения на число и интенсивность очагов NυТ выражают в виде процента величины, полученной для клеток, обработанных только носителем (ДМСО, конечная концентрация 0,1%), которую принимают за 100. Концентрацию соединения, ведущую к половинному ингибированию (1С50) вышеуказанных считываемых параметров, определяют с использованием подбора стандартной четырехпараметрической кривой.
С использованием биохимических и клеточных анализов описанных в данной заявке, соединения по изобретению показывают эффективность ингибирования в соответствии с табл. 1 и 2, приведенными ниже.
Таблица 1
Биохимические величины 1С50*
Пример 1С50 (мкМ)
ΒΚϋ4 ΒΗϋ2 ΒΚϋ3 СНЕВВР
1 0, 046 0, 067 0, 053 7
2 0, 02 0, 033 0, 015 8, 6
3 0, 015 0, 027 0, 012 2, 6
4 0, 064 0, 068 0, 068 1,4
- 132 029312
5 0, 03 0, 032 0, 038 0,56
б 0, 092 0, 088 0, 088 2,7
7 0, 056 0, Об 0, 048 1,5
8 0, 086 0, 091 0, 079 0, 97
9 0, 034 0, 043 0, 034 >37
10 0, 045 0, Об 0, 059 б, 3
11 0, 018 0, 041 0, 025 5,7
12 0, 02 0, 043 0, 021 8,9
13 0, 037 0, 041 0, 039 4,5
14 0, 016 0, 033 0, 015 2,3
15 0, 037 0, 048 0, 041 16,1
1 (Ζ η η /1 с; η η /1 Ω η η /1 π /1
_ι_ и 5/540 V г V ч -> V / V ч / / Ζ- Ч / 5 0
17 0, 041 0,1 0, 075 >37
18 0, 013 0, 019 0, 011 27,7
19 0,22
20 0, 63 0,71 0, 61 24, б
21 0,772 1, 095 0, 84 34,8
22 0,495 0,6066667 0,6033333 >37
23 0, 052 0, 055 0, 068
24 0,0425 0, 03 0,0415 0,455
25 0, 099 0, 12 0, 079
26 0, 14 0, 17 0, 14
27 0, 12 0, 14 0, 096
28 0, 117 0, 104 0,0936667 3,4
29 0, 11 0, 081 0,1 0, 8
30 0, 12 0, 092 0,1 1
31 0, 047 0, 045 0, 037
32 0, 17 0, 18 0, 13
тт η 1 η η й с, П П с,1
г г
34 0,06525 0,09825 0,0765 1,6666667
35 0, 021 0, 043 0, 035 >37
36 0, 15 0,1635 0,16 2,5
37 0, 166 0,2745 0,1645 4,1
38 0, 078 0,0925 0, 076 2
- 133 029312
39 0,0285 0, 024 0, 032 0, 91
41 0, 016 0,0155 0, 017 0,43
42 0, 069 0, 065 0, 061 3,4
43 0, 064 0,0595 0, 055 32,3
44 0, 039 0, 033 0, 039 1
45 0, 016 0, 017 0, 017 1
46 0, 078 0, 084 0, 077 2
47 0, 04 0, 039 0, 038 1,1
48 0, 027 0, 041 0, 033 3, 05
49 0, 035 0, 056 0, 042 2,205
50 0, 027 0, 041 0,0235 5,4
51 0,0195 0, 04 0, 025 6,4
52 0, 035 0, 08 0, 063 >37
53 0, 092 0,22 0,2 >37
54 0, 059 0, 12 0, 098 >37
55 0, 056 0, 11 0, 092 >37
56 0, 13 0,29 0,21 >37
57 <0,011 <0,011 <0,011 5,1
58 0, 055 0, 078 0, 038 10,35
59 0, 03 0, 048 0, 034 5,7
60 0,0315 0, 096 0,0535 21,9
61 0,0245 0, 1 0,0515 17,9
62 0, 12 0, 15 0, 086 31,35
63 0, 072 0,24 0,0965 21,9
64 0, 043 0, 12 0, 058 10, 15
65 0, 024 0, 05 0,0275 4
66 0,0315 0, 086 0, 066 3,45
67 0, 017 0, 038 0,0205 5, 2
68 0, 03 0, 077 0,0445 5
69 0, 012 0, 024 0, 013 6, 1
70 0,0175 0, 032 0, 017 6, 65
71 0,0185 0, 033 0, 018 4,3
72 0, 012 0, 023 <0,011 5,1
73 0, 058 0, 15 0,0925 16, 1
- 134 029312
74 0, 032 0, 14 0, 061 10,3
75 0, 017 0, 027 0, 024 4,9
76 0, 054 0, 097 0, 064 2,05
77 <0,024 0, 052 0, 039 1,44
78 0, 028 0, 048 0, 031 4,3
79 0, 026 0, 046 0,0215 3,4
80 0, 013 0, 017 0, 012 1,45
81 <0,011 <0,011 <0,011 1,5
82 <0,011 0, 013 <0,011 1, 075
83 0, 024 0, 065 0, 03 >37
84 0, 018 0, 036 0, 024 3,5
о с; η ш £ η ПОП η по о (Ζ с;
и V г V _|_ V г V Ζ- -> 5 / υΔ
86 <0,011 0, 019 <0,011 3, 8
87 0, 014 0, 025 0, 014 1,8
88 0, 039 0, 075 0, 043 15
89 0, 015 0, 035 0, 013 8,35
90 0, 03 0, 067 0, 037 13, 1
91 0,0345 0, 095 0, 045 17,5
92 <0,011 0, 027 0, 027 5, 8
93 0,0215 0, 034 2,7
94 0,0715 0, 046 8, 05
95 0,0265 0, 029 1,95
96 0, 039 0,0335 3, 95
97 0,0235 0, 058 0,0355 15, 65
98 0, 015 0, 028 0, 023 2,9
99 0, 016 0, 018 0, 96
100 0,0265 0, 063 0, 025 >37
101 0, 023 0, 034 0, 024 19, 6
102 0, 015 0, 02 0, 017 17,4
103 <0,011 <0,011 <0,011 >37
104 0,0245 0, 041 0, 033 2,8
105 0, 013 0, 017 2
106 0,0405 0, 09 0,0415 7,2
107 0, 023 0, 028 0, 023 1,45
- 135 029312
108 0, 061 0, 18 0, 074 9, 75
109 0, 022 0, 038 0, 019 4,35
110 <0,011 0, 012 <0,011 35, 9
111 0, 014 0, 033 0, 02 8,9
112 <0,011 0, 013 <0,011 0,775
113 0,2 0, 1 0,1015 >37
114 0, 038 0, 087 ο,ι 12,9
115 0, 048 0, 068 0, 066
116 0, 041 0, 058 2,25
117 0,0245 0, 03 2,7
118 <0,011 0, 014 0, 012 1,085
120 0,0205 0,0355 0,0295 5,1333333
121 0, 029 0, 029 0, 027 4,4
122 0, 019 0,0215 0, 026 2,6166667
123 0, 065 0, 097 0, 087 5, 5
124 0, 038 0, 094 0, 039 3,8
125 34,9
126 0,1043333 0,385 0,2833333 25, 9
127 0, 12 0,36 0,48 >37
128 0,0845 0,22 0, 136 16, 45
129 1,84 4,7 2,32 >37
130 0, 18 0,23 0,16 2,4
131 0, 028 0, 049 0, 031 >37
132 <0,011 0, 019 0, 012 27,5
133 0, 023 0, 035 0,0195 5,4
134 0, 038 0, 08 0, 035 1, 68
135 0, 031 0, 053 0, 037 3, 85
136 0, 03 0, 032 2, 6
137 0,0845 0, 089
138 0, 011 0, 026 0, 011 >37
139 0,0325 0, 086 0, 042 >37
140 0, 029 0, 042 0, 028 >37
141 0,0235 0, 047 0, 021 >37
142 0, 04 0, 096 0, 036 1,75
- 136 029312
143 0, 019 0, 034 0, 018 >37
144 0, 023 0, 026 0, 022 >37
145 0, 028 0, 054 0, 029 >37
146 <0,011 0, 02 0, 012 >37
147 0, 013 0, 06 0, 044 34,3
148 0, 023 0, 036 0, 022 >37
149 0, 016 0, 022 0, 021 >37
150 0, 038 0, 094 0, 039 >37
151 0, 011 0, 014 0, 014 13, 9
152 0, 025 0,0225 0,525
153 0, 013 0, 025 0, 023 28,9
154 0, 019 0, 042 0, 019 >37
156 0, 025 0, 032 0,0295 0,26
158 <0,011 0, 016 <0,011 >37
159 <0,011 0, 016 0, 012 12,55
160 <0,011 <0,011 >37
161 0, 015 0, 03 0, 016 >37
162 0,0115 0, 013 >37
163 0, 013 0, 016 >37
164 <0,011 <0,011 11,25
165 0, 019 0, 018 14,75
166 0, 013 0, 012 33, 1
167 0,-035 0,-063 0,-053 1,65
168 <0,011 0, 017 <0,011 >37
169 0, 019 0, 025 0, 033 >37
170 0, 031 0, 043 >37
171 0, 012 <0,011 17,8
172 0, 013 0, 017 0, 98
* Величины или отдельного определения, или п>2 независимых определений
- 137 029312
Таблица 2
Клеточные величины 1С50*
Пр. Μν-4-ΙΙ С150 (мкМ) Μν-4-ΙΙ ТС1 (мкМ) ТНР-1 С150 (мкМ) ТНР-1 ТС1 (мкМ) К-562 С150 (мкМ) К-562 ТС1 (мкМ) НС5 Вгс14ыит 1С50 (мкМ)
1 0,02635 0,05235 0,0384 0,0799 0,1595 >10 0,02795
2 0,0138 0,02865 0,0234 0,04095 0,09595 >10 0,01453
3 0,008195 0,01445 0,0137 0,02755 0,05515 >10 0,01235
4 0,0695 0,116 0,11 0,207 0,254 >10 0,0747
5 0,0371 0,0739 0,06 0,106 0,221 >10 0,067
6 0,0601 0,102 0,161 0,324 0,23 >10 0,0863
7 0,0446 0,085 0,0655 0,111 0,17 >10 0,0735
8 0,051 0,098 0,152 0,314 0,309 >10 0,092
9 0,0484 0,0942 0,0987 0,175 0,258 >10 2,0865
10 0,0297 0,0785 0,1585 0,302 0,3265 >10 0,1795
11 0,04845 0,09775 0,0909 0,2025 0,33 >10 0,11
12 0,04225 0,07845 0,2635 0,715 1,035 >10 0,3735
13 0,01129 0,02715 0,0261 0,05945 0,114 >10 0,01614
14 0,0204 0,0388 0,066 0,12 0,203 >10 0,0409
15 0,042 0,08625 0,0719 0,132 0,3175 >10 0,08005
16 0,0743 0,1255 0,22 0,37 0,5625 >10 0,2625
17 0,1665 0,3165 0,3225 0,7045 1,085 >10 0,323
18 0,01125 0,02695 0,01595 0,0356 0,09095 >10 0,00755 5
23 0,0875 0,143 0,158 0,311 0,381 >10
25 0,0657 0,0904 0,118 0,209 0,528 >10
27 0,0827 0,142 0,195 0,433 0,861 >10 0,2795
28 0,0979 0,136 0,208 0,384 0,908 >10
31 0,0364 0,0599 0,0794 0,125 0,349 >10
34 0,0366 0,0766 0,0649 0,109 0,219 >10
35 0,226 0,384 0,289 0,462 0,946 >10
36 0,0598 0,104 0,115 0,235 0,25 >10
37 0,0669 0,105 0,1 0,195 0,32 >10
38 0,0301 0,0489 0,0749 0,118 0,271 >10 0,02455
39 0,01165 0,0239 0,02625 0,0481 0,072 >10 0,0211
41 0,00672 0,011 0,0138 0,0306 0,0452 >10 0,007
42 0,0535 0,1023 0,07435 0,126 0,2735 >10 0,06415
43 0,06615 0,09955 0,09045 0,1625 0,3565 >10 0,05285
45 0,0225 0,0439 0,0328 0,0605 0,126 >10 0,0497
- 138 029312
46 0,0653 0,108 0,145 0,305 0,499 >10 0,226
47 0,04255 0,1028 0,07435 0,141 0,305 >10 0,0813
48 0,0105 0,0245 0,0565 0,109 0,351 >10
49 0,191 0,32 0,989 1,47 2,04 >10
50 0,0288 0,0571 0,233 0,495 0,575 >10
51 0,0224 0,0479 0,212 0,612 0,439 >10
52 0,271 0,409 0,981 1,92 2,48 >10 0,71
53 0,505 0,939 1,27 3,74 7,99 >10 1,33
54 2,1 3,6 3,71 >10 >10 >10 3,39
55 0,706 1,06 2 4,41 7,25 >10 2,8
56 0,816 1,34 1,24 3,67 3,23 >10 1,21
57 0,0405 0,0688 0,0836 0,193 0,572 >10 0,0912
58 0,02375 0,04875 0,09945 0,2075 0,3665 >10
59 0,0178 0,0349 0,041 0,114 0,117 >10
60 0,03405 0,0631 0,06905 0,132 0,2795 >10
61 0,0282 0,0551 0,0654 0,149 0,116 >10
62 0,04185 0,08025 0,1635 0,3315 0,391 >10
63 0,0882 0,141 0,192 0,369 0,458 >10
64 0,0351 0,0546 0,0843 0,155 0,156 >10
65 0,0193 0,03895 0,1375 0,2995 0,298 >10
66 0,2325 0,43 1,755 5,86 5,545 >10
67 0,165 0,3325 1,275 3,275 5,405 >10
68 0,0213 0,0371 0,2585 0,458 1,3825 >10
69 0,03155 0,05845 0,0634 0,1675 0,184 >10
70 0,02955 0,0413 0,05985 0,188 0,353 >10
71 0,0313 0,0445 0,0637 0,1385 0,228 >10
72 0,0458 0,0969 0,222 0,746 1,34 >10
73 0,0306 0,0527 0,09365 0,2545 0,2995 >10
74 0,03815 0,05925 0,0579 0,121 0,1575 >10
75 0,7805 1,125 1,605 8,63 8,65 >10
76 0,0233 0,0388 0,09565 0,266 0,3145 >10
77 0,00493 0,00936 0,00794 0,0217 0,0215 >10
78 0,00454 0,00958 0,0144 0,0388 0,0496 >10
79 0,00558 0,0111 0,00792 5 0,0179 0,02955 >10
80 0,00414 0,00945 0,00553 0,0154 0,0288 >10
81 0,00342 0,005405 0,00382 5 0,0107 0,0195 >10
82 0,00157 0,00603 0,00254 0,00982 0,00896 >10
83 0,0239 0,0464 0,0271 0,0722 0,105 >10
- 139 029312
84 0,0146 0,0294 0,044 0,0998 0,0732 >10
85 0,0163 0,0325 0,138 0,37 0,277 >10
86 0,02075 0,043 0,057 0,155 0,2495 >10
87 0,00854 0,01445 0,02755 0,0792 0,1665 >10
88 0,0237 0,03985 0,04275 0,11215 0,1715 >10
89 0,01034 0,0208 0,01495 0,04045 0,0636 >10
90 0,0162 0,03175 0,08275 0,271 0,27 >10
91 0,02745 0,0637 0,1225 0,334 0,353 >10
92 0,0153 0,03365 0,02395 0,0784 0,10985 >10
93 0,01595 0,032 0,02125 0,06935 0,10365 >10
94 0,0406 0,0687 0,04745 0,09435 0,2695 >10
95 0,02805 0,042 0,017 0,0524 0,0857 >10
96 0,0793 0,1206 0,20195 0,27355 0,351 >10
97 0,0384 0,0902 0,1475 0,432 0,5955 >10
98 0,126 0,282 0,472 2,14 3,63 >10
100 0,004965 0,0138 0,00722 5 0,0267 0,04285 >10
101 0,001865 0,00411 0,00349 5 0,01105 0,01555 >10
102 0,00138 0,004435 0,00295 0,01051 0,0134 >10
103 0,00209 0,003945 0,00346 5 0,01055 0,01239 >10
104 0,008215 0,0187 0,02125 0,05395 0,05335 >10
105 0,01076 0,02195 0,01235 0,02785 0,09025 >10
106 0,0193 0,0347 0,0501 0,0868 0,0925 >10
107 0,00484 0,00971 0,01125 0,02375 0,0418 >10
108 0,0207 0,04295 0,04735 0,113 0,132 >10
109 0,006285 0,01535 0,0119 0,0358 0,052 >10
110 0,00448 0,011 0,00694 0,0216 0,0306 >10
111 0,01855 0,04465 0,0402 0,0921 0,09005 >10
112 0,00172 0,00461 0,00479 0,00984 0,0172 >10
113 0,125 0,186 0,171 0,3595 0,3585 >10
114 0,0777 0,1585 0,1175 0,3005 0,268 >10
115 0,0103 0,0177 0,0234 0,0581 0,102 >10 0,0205
116 0,07145 0,1175 0,09105 0,166 0,3295 >10
117 0,06955 0,112 0,08105 0,129 0,207 >10
118 0,0021 0,00379 0,00512 0,0125 0,0284 >10 0,0034
121 0,0108 0,0209 0,009 0,0201 0,0481 >10 0,00307
124 0,0562 0,09675 0,0663 0,1345 0,257 >10
125 0,809 1,12 2,14 3,92 5,29 >10 1,95
126 0,408 0,592 0,947 1,7 2,27 >10
- 140 029312
127 0,209 0,317 0,377 0,966 1,72 >10 0,408
128 0,1885 0,3505 0,371 0,947 1,23 >10
129 0,209 0,343 0,6625 1,08 1,07 >10
130 0,167 0,3905 0,526 1,21 1,945 >10
131 0,0164 0,0295 0,0238 0,055 0,0875 >10
132 0,009435 0,0189 0,01255 0,03315 0,0518 >10
133 0,0351 0,0608 0,0656 0,1375 0,1415 >10
134 0,0724 0,141 0,1205 0,399 0,61 >10
135 0,06495 0,1115 0,265 0,964 0,806 >10
136 0,07665 0,114 0,07935 0,1795 0,227 >10
137 0,09025 0,1245 0,1008 0,213 0,2535 >10
138 0,007975 0,013 0,00937 0,0236 0,0372 >10
139 0,05755 0,0992 0,0407 0,1155 0,2145 >10
140 0,03845 0,0668 0,0636 0,1245 0,18 >10
141 0,07325 0,1115 0,07695 0,179 0,2015 >10
143 0,00919 0,0161 0,0113 0,03065 0,04405 >10
144 0,03085 0,0469 0,04625 0,09295 0,11625 >10
145 0,014 0,02695 0,0222 0,0476 0,07025 >10
146 0,009565 0,01505 0,01103 5 0,02975 0,04685 >10
147 0,00812 0,01625 0,01185 0,03355 0,05195 >10
148 0,00647 0,0131 0,00999 0,02495 0,06955 >10
149 0,02645 0,0435 0,0333 0,0839 0,14765 >10
150 0,009635 0,0242 0,0173 0,0464 0,0753 >10
151 0,003735 0,008015 0,00684 5 0,01745 0,0241 >10
152 0,0344 0,0573 0,0627 0,1355 0,244 >10
153 0,0256 0,0 3 о 6 0,01835 0,0443 0,09505 >10
154 0,00364 0,008305 0,00467 5 0,0122 0,02145 >10
156 0,02535 0,05135 0,04335 0,099 0,122 >10
157 0,0106 0,01515 0,00882 5 0,02475 0,05685 >10
158 0,00164 0,00329 0,002 0,005065 0,008735 >10
159 0,00586 0,0156 0,0121 0,0315 0,0405 >10
160 0,00595 0,004973 3 0,0046 0,006383 3 0,0258333 >7
161 0,00599 0,01365 0,00609 0,01365 0,0752 >10
162 0,004366 7 0,01112 0,00503 0,010536 7 0,0409667 >7
163 0,01553 0,02905 0,01578 0,02575 0,0533 >10
164 0,000887 0,00183 0,00112 0,00243 0,013245 >10
165 0,00412 0,01274 0,004 0,01567 0,0479 >10
166 0,005425 0,00815 0,00754 0,01128 0,0846 >10
167 0,03365 0,05785 0,1029 0,1885 0,537 >10
168 0,00299 0,0077 0,00565 0,0189 0,0308 >10
169 0,001945 0,005325 0,01155 0,03295 0,0559 >10
172 0,00522 0,010325 0,00627 5 0,01226 0,01955 >10
* Величины или отдельного определения, или п>2 независимых определений
- 141 029312

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль
    В выбирают из
    С представляет собой
    К1 выбирают из Н, галогена и метила;
    К2 выбирают из галогена, циано, метила, -СЕ3 и -О(СгС4алкила);
    К3 выбирают из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, метоксиэтила;
    К4 выбирают из метила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,
    - 142 029312
    где К8 независимо выбирают из ОСН3, ОН и ОСР3;
    К9 выбирают из Н и галогена;
    К10 выбирают из Н, О(С1-С4) алкила и ОН; каждый из К11 независимо выбирают из Н и СН3;
    К5 представляет собой Н;
    К6 выбирают из метила и метокси;
    К7 выбирают из метила, -СН2Р и -СНР2;
    и при этом * показывает место присоединения к остальной части молекулы.
  2. 2. Соединение формулы (Ι) или его соль по п.1, где А выбирают из
    - 143 029312
  3. 3. Соединение формулы (I) или его соль по п.1 или 2, где В представляет собой
    К2
  4. 4. Соединение формулы (I) или его соль по любому из пп.1-3, где К4 выбирают из метила, циклопропила, циклопентила,
  5. 5. Соединение формулы (I) или его соль по любому из пп.1-4, представленное формулой (Ша)
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, включающей
    пример 1: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-2-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 2: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-1-изопропил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1 Н)-он;
    пример 3: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-бензо[й][1,2,3]триазол-5-ил)-3-изопропил-2-метил5.6- дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 4: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 5: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 6: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 7: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 8: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-й]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 9: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(6- 144 029312
    метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 10: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 11: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 12: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2-(1метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 13: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 14: 6-(4-хлорфенил)-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 15: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-2(оксазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 16: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 17: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-1-изопропил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 18: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-изопропил-2метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 19: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(изоксазол-4-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 20: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(пиридин2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 21: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 22: 6-(4-хлорфенил)-1-изопропил-2-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 23: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 24: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -изопропил-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 25: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1 -изопропил-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 26: 6-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1-изопропил-2(тиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 27: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 28: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 29: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(2метилтиазол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 30: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-2-(1Нпиррол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 31: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопентил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 32: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(2-фторпиридин-3ил)-1-метил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 33: 1-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 34: 6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7-диметилбензоВДизоксазол-5ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 35: 6-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо^]изоксазол-5-ил)-1-изопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло [3,4^]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 36: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-пропил-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 37: 5-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-оксо-1-пропил1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил)никотинонитрил;
    пример 38: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -этил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 3 9: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3-этил-2-(6метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4^]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 40: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -этил-2-(2-метокси- 145 029312
    пиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 41: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 42: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 43: 6-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2(тиазол-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(1Н)-он;
    пример 44: 6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 45: (К)-6-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-изопропил-2-(2метоксипиридин-3-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 46: 6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5,6дигидропирроло [3,4-6]имидазол-4(3Н)-он;
    пример 47: (К)-6-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)5,6-дигидропирроло[3,4-6]имидазол-4(3Н)-он.
  7. 7. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  12. 12. Способ модуляции активности белка ΒΕΤ у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
    - 146 029312
  13. 13. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
EA201592256A 2013-05-27 2014-05-26 Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний EA029312B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13169390 2013-05-27
EP13177676 2013-07-23
PCT/IB2014/061715 WO2014191894A1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592256A1 EA201592256A1 (ru) 2016-04-29
EA029312B1 true EA029312B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=50979826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592256A EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2014-05-26 Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9890166B2 (ru)
EP (2) EP3412675A1 (ru)
JP (1) JP6373978B2 (ru)
KR (1) KR20160012194A (ru)
CN (1) CN105209467B (ru)
AU (1) AU2014272774B2 (ru)
BR (1) BR112015029491A2 (ru)
CA (1) CA2913697A1 (ru)
EA (1) EA029312B1 (ru)
MX (1) MX2015016344A (ru)
WO (1) WO2014191894A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
MX2015016344A (es) 2013-05-27 2016-03-01 Novartis Ag Derivados de imidazo-pirrolidinona y su uso en el tratamiento de enfermedades.
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
HUE049469T2 (hu) 2013-06-21 2020-09-28 Zenith Epigenetics Ltd Új biciklusos bromodomén inhibitorok
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
WO2015075665A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CA3013988A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Cemm-Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
FI3472157T3 (fi) 2016-06-20 2023-06-01 Incyte Corp Bet-inhibiittorin kiteisiä kiinteitä muotoja
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
AU2017359288A1 (en) 2016-11-14 2019-05-30 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of a BRD4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
AU2018208422B2 (en) 2017-01-10 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
WO2018130437A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018161871A1 (zh) * 2017-03-06 2018-09-13 罗欣生物科技（上海）有限公司 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
JP6617208B2 (ja) * 2017-03-31 2019-12-11 ノバルティス アーゲー 血液腫瘍におけるｈｄｍ２−ｐ５３相互作用阻害剤の用量およびレジメン
US11098017B2 (en) * 2017-09-28 2021-08-24 The General Hospital Corporation Compounds for treating disorders associated with abnormal steroidogenesis
CA3090439A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
CN111971285B (zh) * 2018-03-12 2023-08-15 罗欣药业(上海)有限公司 咪唑并吡咯酮化合物及其应用
WO2020189525A1 (ja) * 2019-03-15 2020-09-24 日本曹達株式会社 複素環化合物および農園芸用殺菌剤
CN114096541B (zh) * 2019-09-12 2023-04-04 罗欣药业(上海)有限公司 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174487A2 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013033268A2 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013111105A1 (en) * 2012-01-26 2013-08-01 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone compounds

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829420A (en) 1970-07-13 1974-08-13 Sumitomo Chemical Co 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof
US4099002A (en) 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
JPS4822715B1 (ru) 1970-12-28 1973-07-07
JPS5427356B2 (ru) 1972-03-31 1979-09-10
US4258187A (en) 1977-06-16 1981-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing quinazolinone oxides
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
DE3420799A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromogene 4,4-diaryl-dihydrochinazolone, ihre herstellung und verwendung
WO1993004047A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
CN1046726C (zh) * 1994-07-28 1999-11-24 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用
EP0958305B1 (en) 1996-07-05 2008-06-04 Cancer Research Technology Limited Inhibitions of the interaction between p53 and mdm2
EP0882314B1 (en) 1996-10-28 1999-10-06 Abb Power Systems Ab Sea electrode for a high voltage direct current transmission system
HRP980143A2 (en) 1997-04-09 1999-02-28 Soo Sung Ko 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2 (1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2000066560A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
CA2416527C (en) 2000-08-10 2009-12-22 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ATE389400T1 (de) 2001-12-18 2008-04-15 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20060189511A1 (en) 2002-05-13 2006-08-24 Koblish Holly K Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
WO2004014916A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040213264A1 (en) 2003-04-25 2004-10-28 Nortel Networks Limited Service class and destination dominance traffic management
WO2005019188A1 (ja) 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
ATE416761T1 (de) 2003-09-22 2008-12-15 Onepharm Res & Dev Gmbh Prävention und behandlung von durch entzündung ausgelöstem und/oder immunvermitteltem knochenschwund
DK1689724T3 (da) 2003-11-25 2012-02-27 Novartis Ag Quinazolinonforbindelser som anticancermidler
ES2314660T3 (es) 2004-05-18 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas cis-imidazolinas.
CN1988907B (zh) 2004-06-01 2010-12-22 弗吉尼亚大学专利基金会 癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
US20060069085A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
WO2006074262A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
EP1868685A2 (en) 2005-03-18 2007-12-26 onepharm GmbH 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASES
AR056285A1 (es) 2005-03-23 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Derivados de triazolopirimidina y composiciones fungicidas
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US7968583B2 (en) 2005-12-12 2011-06-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2007096334A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Pfizer Italia Srl Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors
DE102006016426A1 (de) 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
CA2655267A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 4Sc Ag Pyrazolopyrimidones
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US8367699B2 (en) 2006-09-15 2013-02-05 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolines
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
CA2682473A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
TW201016702A (en) 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CN102272135A (zh) 2008-10-08 2011-12-07 百时美施贵宝公司 唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
CA2746220A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2010075270A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corporation 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators
US20120208204A1 (en) 2009-06-03 2012-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting Tumor Growth
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CN102199152A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 高大新 杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂
EP2585465B1 (en) 2010-06-22 2014-11-12 GlaxoSmithKline LLC Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
RU2635662C2 (ru) * 2010-09-10 2017-11-15 Сионоги Энд Ко., Лтд. Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
GB201016880D0 (en) 2010-10-07 2010-11-17 Riotech Pharmaceuticals Ltd Phosphodiesterase inhibitors
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2838881B1 (en) 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
MX2015016344A (es) 2013-05-27 2016-03-01 Novartis Ag Derivados de imidazo-pirrolidinona y su uso en el tratamiento de enfermedades.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174487A2 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013033268A2 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013111105A1 (en) * 2012-01-26 2013-08-01 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUN-WA CHUNG, ANTHONY W. DEAN, JAMES M. WOOLVEN, PAUL BAMBOROUGH: "Fragment-Based Discovery of Bromodomain Inhibitors Part 1: Inhibitor Binding Modes and Implications for Lead Discovery", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 55, no. 2, 26 January 2012 (2012-01-26), pages 576 - 586, XP055042647, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm201320w *
PANAGIS FILIPPAKOPOULOS, SARAH PICAUD, OLEG FEDOROV, MARCO KELLER, MATTHIAS WROBEL, OLAF MORGENSTERN, FRANZ BRACHER, STEFAN KNAPP: "Benzodiazepines and benzotriazepines as protein interaction inhibitors targeting bromodomains of the BET family", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, vol. 20, no. 6, 1 March 2012 (2012-03-01), pages 1878 - 1886, XP055070757, ISSN: 09680896, DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.080 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3412675A1 (en) 2018-12-12
MX2015016344A (es) 2016-03-01
CN105209467B (zh) 2018-06-08
EP3004109A1 (en) 2016-04-13
CA2913697A1 (en) 2014-12-04
WO2014191894A1 (en) 2014-12-04
JP2016520116A (ja) 2016-07-11
JP6373978B2 (ja) 2018-08-15
US9890166B2 (en) 2018-02-13
BR112015029491A2 (pt) 2017-07-25
US20160108047A1 (en) 2016-04-21
CN105209467A (zh) 2015-12-30
AU2014272774A1 (en) 2015-11-26
KR20160012194A (ko) 2016-02-02
AU2014272774B2 (en) 2016-12-08
EA201592256A1 (ru) 2016-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029312B1 (ru) Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
AU2016200485B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6494622B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
JP6181862B2 (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6039800B2 (ja) Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物
JP5815558B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
EP3122345B1 (en) Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
JP6403761B2 (ja) ピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6267231B2 (ja) カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
EA028105B1 (ru) Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
MX2013006054A (es) Compuestos de triazolopiridina.
TW202124386A (zh) 唑稠合之嗒-3(2h)-酮衍生物
AU2014351413B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN113164481A (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU