ES2396160T3 - Derivados de DIHIDROPIRIDINA que utiliza como inhibidores de la proteina quinasa - Google Patents

Derivados de DIHIDROPIRIDINA que utiliza como inhibidores de la proteina quinasa Download PDF

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Abstract

Compuestos, CARACTERIZADO porque tiene la formula **Fórmula** en donde, A, B son, de modo independiente entre si, C-R11 o N; D es N-R12, O o S; X, Y y Z son, de modo independiente entre si, C-R11 o N; R3 es ciano; R4 es haloalquilo C1-12, R7, R7-aminocicloalquilo C3-C10, R7 -aminocicloalquenilo C3-C10, arilo C6-C19, heteroarilo de 3 de18 miembros que comprenden de 1 a 13 atomos de carbono y de1 a 6 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste ennitrogeno, oxigeno y azufre , -(CH2)mNR8R9 o -C(>=O)OR8.

Description

DERIVADOS DE DIHIDROPIRIDINA DE UTILIDAD COMO INHIBIDORES DE
LA PROTEÍNA QUINASA DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidropiridina que tienen actividad inhibidora de proteína tirosina quinasa, a un proceso para su fabricación y a su uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por c–Mets
o condición patológica mediada por c–Met.
En las últimas dos décadas, numerosas vías de investigación han demostrado la importancia de las señales mediadas por receptor de tirosina quinasa (RTK) en la regulación del crecimiento de las células de mamíferos. Recientemente, se han logrado resultados en la clínica con moléculas pequeñas inhibidoras selectivas de tirosina quinasas como agentes antitumorigénicos.
c–Met es un receptor de tirosina quinasa (RTK) codificado por el protooncogén Met y transduce los efectos biológicos del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), al que también se hace referencia como factor de dispersión (SF) [Jiang et al. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209–248 (1999)]. c–Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, aunque su expresión normalmente está confinada a las células de origen epitelial y mesenquimático, respectivamente. c–Met y HGF son requeridas para el normal desarrollo de los mamíferos y se ha demostrado que son importantes en la migración celular, la proliferación y la supervivencia celular, la diferenciación morfogénica y la organización de las estructuras tubulares 3–dimensionales (por ejemplo, células tubulares renales, formación de glándulas, etc.). Además de sus efectos sobre las células epiteliales, se ha informado que HGF/SF es un factor angiogénico, y las señales de c–Met en las células endoteliales pueden inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la angiogénesis (proliferación, motilidad, invasión).
El receptor c–Met y HGF con frecuencia demuestran sobreexpresión y actividad constitutiva en numerosos cánceres humanos. De hecho, los datos publicados han demostrado que la sobreexpresión de c–Met y/o HGF a menudo es un indicador pronóstico negativo para un amplio espectro de tipos de tumores sólidos, incluso de pulmón, de hígado, gástrico y de mama. De modo similar, múltiples datos in vitro e in vivo sugieren que c–Met RTK juega un papel crítico en la regulación del crecimiento de tumores y la diseminación de metástasis. Es importante destacar que experimentos in vivo han demostrado que las ribozimas anti–c–Met o HGF, los anticuerpos monoclonales anti–HGF, los antagonistas de péptido HGF y las pequeñas moléculas inhibidoras de quinasa contra c–Met causan significativa regresión tumoral en diversos modelos de tumor animal. También se ha implicado directamente a c– Met en cánceres sin un régimen de tratamiento exitoso, tales como cáncer de páncreas, glioma y carcinoma hepatocelular. Además, en humanos se ha establecido un nexo causal entre la activación de c–Met y la tumorigénesis en carcinoma hereditario de células renales (HPRC), lo cual demuestra que las mutaciones activadoras de c–Met dan por resultado directamente la formación de estos tumores y son el defecto primario en estos pacientes.
En vista del impacto de la activación de c–Met sobre la tumorigénesis y el éxito reciente con inhibidores de tirosina quinasa en la clínica, sería deseable desarrollar una molécula pequeña inhibidora de c–Met quinasa como agente terapéutico para múltiples tipos de tumor sólido y para otros trastornos proliferativos, particularmente debido a los tratamientos inadecuados disponibles en la actualidad para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.
Los inhibidores de c–Met han sido descritos en los documentos WO 2004/076412 y WO 2006/021881 y recientemente fueron revisados [J. J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(9): 1035–1045].
En vista de la técnica previa, el problema técnico objetivo a solucionar de acuerdo con la presente invención se debe considerar, por lo tanto, respecto de la provisión de compuestos alternativos con actividad inhibitoria de c–Met quinasa.
El problema técnico se solucionó de acuerdo con la presente invención con la provisión de nuevos compuestos de la fórmula I
R5
I
en donde,
5 R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido o alcoxialquilo opcionalmente sustituido;
R2 está seleccionado de los grupos:
DB
R11 YR11R11 A N
R10 Y
R10X z (CH2)n
XX
E
W
z R12
10 (R2–1), (R2–2), (R2–3) o (R2–4), en donde A y B son en cada caso, de modo independiente, C–R11 o N; D y E son en cada caso, de modo independiente, N–R12, O o S; 15 W, X, Y, y Z son en cada caso, de modo independiente, C–R11, C–R14 o N; n = 1, 2 ó 3; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcio20 nalmente sustituido;
R4 es haloalquilo, R7, R7–aminocicloalquilo, R7–aminocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, –(CH2)mNR8R9 o – C(=O)OR8;
R5 es hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, R7, –C(=O)OR8, – CH2C(=O)NR8R9 o –(CH2)mNR8R9;
o
R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno;
R6 es alquilo C1–3 o amino;
R7 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R8 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R9 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R10 es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, –C(=O)OR8, – CH(=NOR8), –NR8R9, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
R11 en cada instancia es, de modo independiente, hidrógeno, halo, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, –CH(=NOR8), –NHC(=O)R7, – NHC(=O)NHR7, –NHC(=O)OR7, –NHR7, –N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;
R12 es hidrógeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, –CH(=NOR8), –NHC(=O)R7, –NHC(=O)NHR7, –NHC(=O)OR7, –NHR7, –N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;
R14 en cada instancia es, de modo independiente, hidrógeno, halo, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, –CH(=NOR8), –NHC(=O)R7, – NHC(=O)NHR7, –NHC(=O)OR7, –NHR7, –N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o –R16–C(=O)N(R15)2;
R15 en cada instancia es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente;
R16 en cada instancia es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal
o ramificada, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente; preferentemente R16 es un enlace directo;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que, cuando R1 y R5 son hidrógeno, R3 es ciano, y R4 y R6 son metilo, R2 no pueda ser 4– hidroxifenilo; o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención cubre compuestos de la fórmula I en forma de estereoisómeros individuales o como mezclas de sus estereoisómeros, así como sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, esta invención provee una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I tal como se describió con anterioridad y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención provee un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición patológica mejorados con la inhibición de la actividad de c–Met quinasa en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I tal como se describió con anterioridad. Estas enfermedades, trastornos o condiciones patológicas incluyen, pero sin limitación, cánceres y otros trastornos proliferativos.
Los compuestos provistos por esta invención también son de utilidad para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas. Definiciones
A lo largo de esta memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprender”, y las variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, implica la inclusión de un componente o etapa o grupo de componentes o etapas establecidos pero no la exclusión de cualquier otro componente o etapa o grupo de componentes o etapas.
Tal como se usa en la presente, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales, salvo que el contexto dictamine claramente otra cosa. Por ej., “un compuesto” se refiere a uno o varios de estos compuestos, mientras que “la enzima” incluye una enzima particular, así como otros miembros de la familia y sus equivalentes tal como son conocidos por los especialistas en la técnica.
Por otra parte, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
“Amino” se refiere al radical –NH2.
“Ciano” se refiere al radical –CN.
“Hidroxi” se refiere al radical –OH.
“Nitro” se refiere al radical –NO2.
“Oxo” se refiere al radical =O.
“Alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, no contiene insaturación, tiene de 1 a 12 átomos de carbono, con preferencia 1 a 8 átomos de carbono, con mayor preferencia 1 a 6 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace simple, p.ej., metilo, etilo, n–propilo, 1–metiletilo (iso– propilo), n–butilo, n–pentilo, 1,1–dimetiletilo (t–butilo), 3–metilhexilo, 2–metilhexilo, y similares. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)R15, – N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, –N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, –N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), – S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2) o –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alquenilo” se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, con preferencia 2 a 8 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace simple, por ejemplo, etenilo, prop–1–enilo, but–1–enilo, pent–1–enilo, penta–1,4–dienilo, y similares. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, nitro, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)–R15, –N(R15)2, –C(=O)R15, – C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, –N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, – N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alquinilo” se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que opcionalmente contiene al menos un enlace doble, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, con preferencia 2 a 8 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, nitro, oxo, trimetilsililo, –OR15, – OC(=O)–R15, –N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, – N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, –N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alquileno” o “cadena de alquileno” se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula con un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n–butileno, y similares.
La cadena alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)–R15, – N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, –N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, –N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), – S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alquenileno” o “cadena de alquenileno” se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula con un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n–butenileno, y similares. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace doble o un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)–R15, –N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, – N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, –N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alquinileno” o “cadena de alquinileno” se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula con un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, n–butinileno, y similares. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)–R15, –N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, – C(=O)N(R15)2, –N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, –N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Alcoxi” se refiere a un radical de la fórmula –ORa donde Ra es un radical alquilo tal como se definió con anterioridad que contiene 1 a 12 átomos de carbono. La parte de alquilo del radical alcoxi puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad por un radical alquilo.
“Alcoxialquilo” se refiere a un radical de la fórmula – Ra–O–Ra, donde cada Ra es, de modo independiente, un radical alquilo tal como se definió con anterioridad. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada parte de alquilo del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió con anterioridad para un grupo alquilo.
“Arilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclicos o multicíclicos aromáticos que consisten sólo en hidrógeno y carbono y que contienen de 6 a 19 átomos de carbono, donde el sistema de anillos puede estar parcial
o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, el término “arilo” o el prefijo “ar–” (como en “aralquilo”) incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, –R16–OR15, –R16– OC(=O)–R15, –R16–N(R15)2, –R16–C(=O)R15, –R16–C(=O)OR15, –R16– C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)C(=O)OR15, –R16–N(R15)C(=O)R15, –R16– N(R15)C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), – R16–S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –R16–S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R16 es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Aralquilo” se refiere a un radical de la fórmula – RaRb, donde Ra es un radical alquilo tal como se definió con anterioridad y Rb es uno o varios radicales arilo tal como se definió con anterioridad, p.ej., fenilo, difenilmetilo y similares. El o los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se describió con anterioridad.
“Aralquenilo” se refiere a un radical de la fórmula – RcRb, donde Rc es un radical alquenilo tal como se definió con anterioridad y Rb es uno o varios radicales arilo tal como se definió con anterioridad. La parte de arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se describió con anterioridad para un grupo arilo. La parte de alquenilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquenilo.
“Aralquinilo” se refiere a un radical de la fórmula – RdRb, donde Rd es un radical alquinilo tal como se definió con anterioridad y Rb es uno o varios radicales arilo tal como se definió con anterioridad. La parte de arilo del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se describió con anterioridad para un grupo arilo. La parte de alquinilo del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquinilo.
“Ariloxi” se refiere a un radical de la fórmula –ORb, donde Rb es un grupo arilo tal como se definió con anterioridad. La parte de arilo del radical ariloxi puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad.
“Aralquiloxi” se refiere a un radical de la fórmula – ORb, donde Rb es un grupo aralquilo tal como se definió con anterioridad. La parte de aralquilo del radical aralquiloxi radical puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad.
“Cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente, que tiene de 3 a 15 sistemas de anillos en puente, que tiene con preferencia de 3 a 10 átomos de carbono, y que está saturado e insaturado y que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace simple. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantina, norbornano, 7,7–dimetil–biciclo[2,2,1]heptanilo, y similares. Salvo que se establezca específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término “cicloalquilo” incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, amino, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, –R16–OR15, –R16–OC(=O)–R15, –R16–N(R15)2, –R16–C(=O)R15, –R16–C(=O)OR15, –R16–C(=O)N(R15)2, –R16– N(R15)C(=O)OR15, –R16–N(R15)C(=O)R15, –R16–N(R15)C(=O)N(R15)2, – R16–N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –R16– S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R16 es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“Cicloalquilalquilo” se refiere a un radical de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo tal como se definió con anterioridad y Re es un radical cicloalquilo tal como se definió con anterioridad. El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió con anterioridad.
“Cicloalquilalquenilo” se refiere a un radical de la fórmula –RcRe donde Rc es un radical alquenilo tal como se definió con anterioridad y Re es un radical cicloalquilo tal como se definió con anterioridad. El radical alquenilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió con anterioridad.
“Cicloalquilalquinilo” se refiere a un radical de la fórmula –RdRe donde Rd es un radical alquinilo tal como se definió con anterioridad y Re es un radical cicloalquilo tal como se definió con anterioridad. El radical alquinilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se definió con anterioridad.
“Halo” se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
“Haloalquilo” se refiere a un radical alquilo, tal como se definió con anterioridad, que está sustituido con uno o varios radicales halo, tal como se definió con anterioridad, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2–trifluoroetilo, 1–fluorometil–2–fluoroetilo, 3– bromo–2–fluoropropilo, 1–bromometil–2–bromoetilo, y similares. La parte de alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió con anterioridad para un grupo alquilo.
“Haloalquenilo” se refiere a un radical alquenilo, tal como se definió con anterioridad, que está sustituido con uno o varios radicales halo, tal como se definió con anterioridad. La parte alquenilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquenilo.
“Haloalquinilo” se refiere a un radical alquinilo, tal como se definió con anterioridad, que está sustituido con uno o varios radicales halo, tal como se definió con anterioridad. La parte de alquinilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquinilo.
“Heterociclilo” se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo puede estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo pueden estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azepinilo, 2,5–diazabiciclo[2,2,1]heptan–2– ilo, hexahidro–1H–1,4–diazepinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2– oxopiperazinilo, 2–oxopiperidinilo, 2–oxopirrolidinilo, oxiranilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4– piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1–oxo–tiomorfolinilo, y 1,1–dioxo–tiomorfolinilo. Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, el término “heterociclilo” incluye radicales heterociclilo tal como se definió con anterioridad que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, –R16–OR15, –R16–OC(=O)–R15, –R16–N(R15)2, –R16–C(=O)R15, –R16– C(=O)OR15, –R16–C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)C(=O)OR15, –R16– N(R15)C(=O)R15, –R16–N(R15)C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –R16– S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –R16–S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R16 es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“N–heterociclilo” se refiere a un radical heterociclilo tal como se definió con anterioridad que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N–heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se describió con anterioridad para los radicales heterociclilo.
“Heterociclilalquilo” se refiere a un radical de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo tal como se definió con anterioridad y Rf es un radical heterociclilo tal como se definió con anterioridad, y cuando el heterociclilo es un heterociclilo con contenido de nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido con el radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquilo. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heterociclilo.
“Heterociclilalquenilo” se refiere a un radical de la fórmula –RcRf donde Rc es un radical alquenilo tal como se definió con anterioridad y Rf es un radical heterociclilo tal como se definió con anterioridad, y cuando el heterociclilo es un heterociclilo con contenido de nitrógeno, el heterociclilo se puede unir con el radical alquenilo en un átomo de nitrógeno. La parte de alquenilo del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquenilo. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heterociclilo.
“Heterociclilalquinilo” se refiere a un radical de la fórmula –RdRf donde Rd es un radical alquinilo tal como se definió con anterioridad y Rf es un radical heterociclilo tal como se definió con anterioridad, y cuando el heterociclilo es un heterociclilo con contenido de nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido con el radical alquinilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquinilo del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquinilo. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heterociclilo.
“Heteroarilo” se refiere a un radical de anillo completa o parcialmente aromático de 3 a 18 miembros que consiste en 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4– benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2–a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2– oxoazepinilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). Salvo que se especifique otra cosa en la memoria descriptiva, el término “heteroarilo” incluye radicales heteroarilo tal como se definió con anterioridad que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, –R16–OR15, –R16– OC(=O)–R15, –R16–N(R15)2, –R16–C(=O)R15, –R16–C(=O)OR15, –R16– C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)C(=O)OR15, –R16–N(R15)C(=O)R15, –R16– N(R15)C(=O)N(R15)2, –R16–N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), – R16–S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –R16–S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2), donde cada R15 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R16 es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definió en la presente.
“N–heteroarilo” se refiere a un radical heteroarilo tal como se definió con anterioridad que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo con el resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N–heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido tal como se describió con anterioridad para radicales heteroarilo.
“Heteroaralquilo” se refiere a un radical de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo tal como se definió con anterioridad y Rg es un radical heteroarilo tal como se definió con anterioridad. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heteroarilo. La parte de alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquilo.
“Heteroaralquenilo” se refiere a un radical de la fórmula –RcRg donde Rc es un radical alquenilo tal como se definió con anterioridad y Rg es un radical heteroarilo tal como se definió con anterioridad. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heteroarilo. La parte de alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquenilo.
“Heteroaralquinilo” se refiere a un radical de la fórmula –RdRg donde Rd es un radical alquinilo tal como se definió con anterioridad y Rg es un radical heteroarilo tal como se definió con anterioridad. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo heteroarilo. La parte de alquinilo del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se definió con anterioridad para un grupo alquinilo.
“Hidroxialquilo” se refiere a un radical alquilo, tal como se definió con anterioridad, sustituido con uno o varios grupos hidroxi (–OH). Cuando el radical hidroxialquilo está unido a un heteroátomo (p.ej., oxígeno o nitrógeno), un grupo hidroxi no puede estar unido a un carbono en el grupo alquilo que está directamente unido al heteroátomo.
“Hidroxiiminoalquilo” se refiere a un radical alquilo, tal como se definió con anterioridad, sustituido con un grupo hidroxiimino (=NOH).
“Mamífero” incluye humanos y animales domésticos tales como gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos, y similares. Con preferencia, a los fines de esta invención, el mamífero es un humano.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento de circunstancias descrito posteriormente puede suceder o no, y que la descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia se producen e instancias en donde no se producen. Por ejemplo, “arilo opcionalmente sustituido” significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye radicales arilo tanto sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxicos o un compuesto de esta invención que, después de ser administrado al receptor, es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito
o residuo de él con acción inhibidora.
Tal como se usa en la presente, la expresión “metabolito o residuo de él con acción inhibidora” significa que uno de sus metabolitos o residuos también es un inhibidor de la c–Met quinasa.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, sin limitación, todo coadyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente endulzante, diluyente, conservante, tintura/colorante, mejorador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente o emulsionante que fue aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptable para uso en humanos o animales domésticos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” incluye tanto sales por adición de ácidos como de bases.
“Sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero sin limitación, ácido acético, ácido 2,2– dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4–acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor–10–sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan–1,2– disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2–hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2–oxo–glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen–1,5–disulfónico, ácido naftalen–2– sulfónico, ácido 1–hidroxi–2–naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4–aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p–toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares.
“Sal por adición de bases farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de cinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, de sodio, de potasio, de calcio y de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2–dimetilaminoetanol, 2–dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N–etilpiperidina, resinas de poliamina y similares.
Las bases orgánicas de particular preferencia son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una “composición farmacéutica” se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, p.ej., humanos. Un medio de este tipo incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello.
“Cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, con preferencia un humano, es suficiente para producir el tratamiento, tal como se define más abajo, de una enfermedad o condición patológica de interés en el mamífero, con preferencia un humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una “cantidad terapéuticamente efectiva” variará, por ejemplo, según la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o la condición patológica particulares; y el sujeto que se somete a terapia, pero puede ser determinada por un especialista en la técnica según su propio conocimiento y esta descripción.
“Tratar” o “tratamiento” tal como se usa en la presente cubre el tratamiento de la enfermedad o condición patológica de interés en un mamífero, con preferencia un humano, que tiene la enfermedad o la condición patológica de interés e incluye:
(i)
evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición por la condición patológica, pero aún no se diagnosticó que la tenga;
(ii)
inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica; o
(iv)
estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
Tal como se usa en la presente, los términos “enfermedad” y “condición patológica” se pueden usar indistintamente
o pueden ser diferentes en que la enfermedad o condición patológica particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que aún no se trabajó sobre la etiología) y, en consecuencia, no se conoció aún como una enfermedad, sino sólo como una condición patológica o síndrome no deseado,
donde los médicos identificaron un grupo de síntomas más o menos específicos.
Los compuestos de la invención, y sus estructuras tal como se muestran en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)), que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o
(S) o como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención incluye todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas, enantioenriquecidas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (–), (R) y (S) o (D) y (L) ópticamente puros se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales o se pueden resolver usando técnicas convencionales, tales como, por ejemplo, pero sin limitación, HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y, salvo que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. De la misma manera, también están incluidas todas las formas tautoméricas.
Un “estereoisómero” se refiere a un compuesto conformado por los mismos átomos unidos a los mismos enlaces, pero con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas, e incluye “enantiómeros”, que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares que no se pueden superponer.
Un “tautómero” se refiere a un desplazamiento protónico de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que difieren en la estructura sólo en presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un flúor por un rótulo de 18F–flúor (isótopo 18F) o el reemplazo de un carbono por un carbono 11C–, 13C– o 14C–enriquecido (rótulo de 11C–, 13C– o 14C–carbono; isótopo de 11C, 13C o 14C) están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o se pueden usar como trazadores para representación diagnóstica de enfermedades por imágenes in vivo o como trazadores para estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos o de receptores.
Los diagramas estructurales utilizados en la presente emplean y se basan en las reglas del Chemical Abstracts Service (CAS). El protocolo de nombres químicos utilizado en la presente se emplea y se basa en las reglas del Chemical Abstracts Service (CAS) (para nombres químicos complejos empleados en la presente, un grupo sustituyente se denomina antes del grupo al que se une; por ejemplo, 2– ciclopropiletilo comprende una estructura de etilo con sus
5 tituyente ciclopropilo), sin embargo, en algunos casos, se usa un nombre generado por computadora (por ejemplo, usando AutoNom 2000 para ISIS/Draw). En cada caso, los compuestos se definen por medio de la fórmula estructural, ya sea como están dados o se derivan de las tablas de ejemplos.
10 El siguiente compuesto sirve para ilustrar los sistemas de denominación usados.
Estructura
Nombre sobre la base de las reglas CAS Nombre AutoNom 2000
F N
4–(3–ciano–4–fluo 4–(3–ciano–4–fluoro–
NN
rofenil)–1,4–dihidro– fenil)–2,6–dimetil–1,4–
N H
2,6–dimetil–3,5– dihidro–piridin–3,5–
piridindicarbonitrilo
dicarbonitrilo
En diagramas de estructuras químicas, se identifican todos los enlaces, excepto para algunos átomos de carbono, 15 donde se asume que están unidos a suficientes átomos de hi
drógeno como para completar la valencia.
Salvo que se indique otra cosa, los nombres de los compuestos incluyen todo estereoisómero individual, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla de estereoisómeros.
El uso de paréntesis en una fórmula de la presente se usa para conservar espacio. Conforme a ello, el uso de paréntesis en una fórmula indica que el grupo incluido dentro de los paréntesis está unido directamente al átomo que precede al paréntesis. Por ejemplo, la expresión –P(O)(OR5)–R7–N(R5)– C(O)–R7–N(R5)–C(O)OR8 se puede dibujar de la siguiente manera:
R5 O
O R7
P
N R7 N OR8
OR5 O R5 .
Se prefieren de acuerdo con la presente invención los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula I–3
en donde, A, B D
R3
NC R6 R4
I-3
son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N; es N–R12, O o S;
X, Y, y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N;
R12 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde
A
es C–R11 ,
B
es N,
D
es N–R12 ,
X, Y y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N, en donde al menos dos de X, Y y Z son C–R11.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde A es C–R11, B es N, D es N–R12, X, Y y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11, en
donde con mayor preferencia C–R11 es un grupo CH.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde D es un grupo NH.
Los compuestos asimismo preferidos son aquellos de la
fórmula I que tienen la fórmula I–1
R11
R5
I-1
en donde, W, X, Y, y Z son en cada caso, de modo independiente, C– 5 R11, C–R14 o N.
Los compuestos asimismo de mayor preferencia son aquellos de la fórmula I–1 en donde W es CH o N;
10 X es C–R14; Y y Z son CH; R7 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcional
mente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; 15 R10 y R11 están ausentes.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I en donde R3 es un grupo ciano.
20 Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellas de la fórmula I en donde R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido
o heteroarilo opcionalmente sustituido; con preferencia alquilo C1–3, fenilo o piridilo; con mayor preferencia metilo. Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la
presente invención son aquellos de la fórmula I en donde R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hetero
ciclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o bencilo; con preferencia hidrógeno, alquilo C1–4 o bencilo; con mayor preferencia metilo o hidrógeno.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I en donde R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I, en donde R6 es alquilo C1–3; con mayor preferencia metilo.
Los compuestos de preferencia muy particular de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula I, a saber,
80 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
81 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H–indazol–5– il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
82 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
83 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–morfolinilmetil)– 1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
84 1,4–dihidro–4–[3–(3–metoxifenil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
85 éster metílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico;
86 ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico;
87 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(3–piridinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
88 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(2–piridinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
89 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]–acetamida;
91 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(3–piridinilamino)metil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
92 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 3–amino–5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–1–carboxílico;
93 1,4–dihidro–4–(3–yodo–1H–indazol–5–il)–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
94.1 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–piridinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo,
95 4–(3–amino–1–benzoil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
99.2 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida;
103.2 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(dimetilamino)etil]–1H–indazol–3– carboxamida;
105 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(fenilmetil)amino]– 1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
106.2 (3–dimetilamino–propil)–amida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H– indazol–3–carboxílico;
110 4–[3–amino–1–(metoxi–3–piridinilmetil)–1H–indazol– 5–il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
111 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[4–(1–piperazinil)fenil]–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
114.2 dimetilamida del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil– 1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3–
carboxílico;
118 1,4–dihidro–4–[3–[(2–hidroxietil)amino]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
119 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–3–[(2– hidroxietil)amino]–1H–indazol–1–carboxílico;
120 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(3–piridinilmetil)amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
121 4–[3–(etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
123 éste metílico del ácido [4–[5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3– il]fenil]–carbámico;
124 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(1–pirrolidinil)etil]–1H–indazol– 3–carboxamida;
125 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(1–metil–2–pirrolidinil)etil]–1H– indazol–3–carboxamida;
127 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[(4–nitrofenil)metil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
128 4–[3–[[(4–aminofenil)metil]amino]–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
129 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]–benzamida;
130 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[4–(4–piridinil)–1– piperazinil]metil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
131 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 4–[[[5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–3–il]amino]metil]–1–piperidincarboxílico;
133 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(4–piperidinilmetil)amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
135 éster metílico del ácido 4–[[[5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3– il]amino]metil]–benzoico;
136 ácido 4–[[[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H–indazol–3–il]amino]metil]– benzoico;
137 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[6–(4–metil–1– piperazinil)–3–piridinil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
138 4–[3–[4–[(dimetilamino)metil]fenil]–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
139 4–[3–[3–(dimetilamino)–1–propinil]–1H–indazol–5–
il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
140 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[4–(4–metil–1– piperazinil)fenil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
141 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]–2–(dietilamino)– acetamida;
142 4–[3–(1H–bencimidazol–2–il)–1H–indazol–5–il]–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
143 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida;
144 1,4–dihidro–4–[3–(hidroximetil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
145 4–(3–formil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
147 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]–N’–metil–urea;
148 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
149 1,4–dihidro–4–[3–[(E)–(hidroxiimino)metil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
150 1,4–dihidro–4–[3–[(1H–imidazol–4–ilmetil)amino]– 1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
151 4–(3–bromo–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
152 1,4–dihidro–4–[3–[4–[4–(2–hidroxietil)–1– piperazinil]fenil]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
153 4–[3–amino–1–[(4–aminofenil)metil]–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
155 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 4–[4–[5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–3–il]fenil]–1–piperazincarboxílico;
156 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–morfolinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
157 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[1–(4–piperidinil)– 1H–pirazol–4–il]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
158 4–(3–acetil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
159 1,4–dihidro–4–[3–[(E)–(metoxiimino)metil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
160 1,4–dihidro–4–[3–[(1E)–1–(hidroxiimino)etil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
163 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[[4–(4– morfolinil)fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]– 3,5–piridindicarbonitrilo;
164 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1–piperazinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
165.2 2,6–dimetil–4–[3–(4–propil–piperazin–1–il)–1H– indazol–5–il]–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo;
166 1,4–dihidro–4–[3–[[4–(2–hidroxietil)–1– piperazinil]metil]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
167.2 éster etílico del ácido 4–[5–(3,5–diciano–2,6– dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3– ilmetil]–piperazin–1–carboxílico;
168 1,4–dihidro–4–[3–[[[4–[(3–hidroxi–1–pirrolidinil)carbonil]fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
169 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(trifluorometil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo; 170 1,4–dihidro–4–[3–(1H–imidazol–2–il)–1H–indazol–5– il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
172 1,4–dihidro–4–[3–[[[4–[(2–hidroxietil)metilamino]fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
173 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1H–pirazol–4–il)–1H–
indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
174 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1–metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
175 1,4–dihidro–4–[3–(3–isoxazolil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
176 1,4–dihidro–4–(3–hidroxi–1H–indazol–5–il)–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
177 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(5–oxazolil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
178 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(2–tienil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
204 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(1H–pirazolo[3,4– b]piridin–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
249 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2–metil–6–fenil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
250 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2–metil–6–(3– nitrofenil)–3,5–piridindicarbonitrilo;
251 éster fenilmetílico del ácido 3–[3,5–diciano–1,4– dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridinil]– 1–piperidincarboxílico;
252 2–(3–aminofenil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)– 6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
253 N–[3–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)– 6–metil–2–piridinil]fenil]–acetamida;
255 2–(2–aminoetil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–
metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
261 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–2–piridinil]–N–[2–(4–morfolinil)etil]– benzamida;
264 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–2–(4–clorofenil)–1,4– dihidro–6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
265 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–[2,4’– bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
266 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–[2,3’– bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
267 2–(2–furanil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
268 éster etílico del ácido 3,5–diciano–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridincarboxílico;
269 2,6–dietil–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo;
270 1,4–dihidro–2–(4–cloropirid–3–il)–6–metil–4–(1H– indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
271 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–6’–(4– morfolinil)–[2,3’–bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
272 2–[3–fluoro–4–(4–morfolinil)fenil]–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo;
273 1,4–dihidro–6’–[(2–hidroxietil)metilamino]–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–[2,3’–bipiridin]–3,5–
dicarbonitrilo;
274 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–6’–[[2–(4– morfolinil)etil]amino]–[2,3’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
275 6’–[[2–(dimetilamino)etil]amino]–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–[2,3’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
276 2’–cloro–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil– [2,4’–bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
278 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–2’–[[2–(4– morfolinil)etil]amino]–[2,4’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
280 1,4–dihidro–2’–[(2–hidroxietil)metilamino]–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–[2,4’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
281 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–2–(2,5–dimetil–3– furanil)–1,4–dihidro–6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo;
282 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2–metil–6– (2–metil–3–furanil)–3,5–piridindicarbonitrilo;
288 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1,2,6– trimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
289 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–1,2,6–trimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
290 éster etílico del ácido 3,5–diciano–4–(1H–indazol–
5–il)–2,6–dimetil–1(4H)–piridinacético; 292 1,4–dihidro–1–(2–hidroxietil)–4–(1H–indazol–5–il)– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 293 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–1–(fenilmetil)–3,5–piridindicarbonitrilo; 294 1–etil–4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
297 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
298 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1,2,6– trimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 299 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1–(2–hidroxietil)–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 301 1–ciclopropil–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(3–metil– 1H–indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo; 302 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–1–(2– propinil)–3,5–piridindicarbonitrilo; 304 6,7,8,9–tetrahidro–2–(1H–indazol–5–il)–4–metil–2H– quinolizin–1,3–dicarbonitrilo.
Los compuestos también de muy particular preferencia de
acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula
I, a saber,
94.2 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–piridinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo, sal de
ácido acético;
99.1 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida, sal TFA;
103.1 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(dimetilamino)etil]–1H–indazol–3– carboxamida, sal TFA;
106.1 (3–dimetilamino–propil)–amida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H– indazol–3–carboxílico, sal TFA;
114.1 dimetilamida del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil– 1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3– carboxílico, sal TFA;
161 4–[3–(etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo,monoclorhidrato;
165.1 2,6–dimetil–4–[3–(4–propil–piperazin–1–il)–1H– indazol–5–il]–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo, sal TFA;
167.1 éster etílico del ácido 4–[5–(3,5–diciano–2,6– dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3– ilmetil]–piperazin–1–carboxílico, sal TFA;
257 éster metílico del ácido 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridinil]– benzoico;
258 1,4–dihidro–2–[4–(hidroximetil)fenil]–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
259 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2–metil–6– fenil–3,5–piridindicarbonitrilo; 260 ácido 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5– il)–6–metil–2–piridinil]–benzoico; 306 1,4–dihidro–1,2,6–trimetil–4–(3–metil–1H–indazol– 5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
307 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[2–(4– morfolinil)etil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
308 4–[3–[(2–aminoetil)amino]–1H–indazol–5–il]–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
309 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[2–(1– pirrolidinil)etil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo.
310 1–(2–metoxi–etil)–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H– indazol–5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo
311 4–(4–fluoro–1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–1,4– dihidro–piridin–3,5–dicarbonitrilo
Los compuestos también de muy particular preferencia de
acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula
I–1, a saber, 10 éster metílico del ácido 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–benzoico; 12 3–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–
il)–N–metil–benzamida, sal TFA;
17 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–benzamida;
21 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–3–piridinil–benzamida;
22 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–metil–benzamida;
23 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(4–piridinil)etil]–benzamida;
26 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–[2–(4–piperidinil)etil]–benzamida;
27 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–acetamida;
32 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–[3–(1H–imidazol–1–il)propil]–benzamida;
34 éster metílico del ácido [3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)fenil]–carbámico;
38 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–3–piridincarboxamida;
43 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–2–piridinil–benzamida;
45 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–(3–etoxipropil)–benzamida;
47 2–bromo–N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)fenil]–acetamida;
51 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–(5–metil–2–piridinil)–benzamida;
57 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–4–piridincarboxamida; 58 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–2–piridincarboxamida;
60 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–[5–(trifluorometil)–2–piridinil]–benzamida;
61 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–2–tiazolil–benzamida;
62 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–N–(6–metil–2–piridinil)–benzamida;
63 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–[5–(dimetilamino)–2–piridinil]–benzamida
65 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–1H–imidazol–2–carboxamida;
66 N–[3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)fenil]–1H–imidazol–5–carboxamida;
68 N–(6–amino–2–piridinil)–3–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–piridinil)–benzamida;
72 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–[5–(hidroximetil)–2–piridinil]–benzamida;
76 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–[5–[(dimetilamino)metil]–2–piridinil]– benzamida;
189 3’,5’–diciano–1’,4’–dihidro–N,2’,6’–trimetil– [2,4’–bipiridin]–6–carboxamida;
190 3’,5’–diciano–1’,4’–dihidro–2’,6’–dimetil–N–3– piridinil–[2,4’–bipiridin]–6–carboxamida;
191 3’,5’–diciano–1’,4’–dihidro–N–[3–(1H–imidazol–1– il)propil]–2’,6’–dimetil–[2,4’–bipiridin]–6– carboxamida;
192 3’,5’–diciano–1’,4’–dihidro–2’,6’–dimetil–N–2– piridinil–[2,4’–bipiridin]–6–carboxamida;
219 éster metílico del ácido 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2–metil–6–fenil–4–piridinil)–benzoico;
229 éster metílico del ácido 3–[2–(1–acetil–3–piperidinil)–3,5–diciano–1,4–dihidro–6–metil–4–piridinil]– benzoico;
230 éster metílico del ácido 3–[2–[1–(aminocarbonil)–3– piperidinil]–3,5–diciano–1,4–dihidro–6–metil–4– piridinil]–benzoico;
232 éster metílico del ácido 3–[3,5–diciano–1,4–dihidro–2–metil–6–(3–nitrofenil)–4–piridinil]–benzoico;
233 éster metílico del ácido 3–[3,5–diciano–1,4–dihidro–2–metil–6–(4–nitrofenil)–4–piridinil]–benzoico;
234 éster metílico del ácido 3–[3,5–diciano–1,4– dihidro–2–(4–hidroxifenil)–6–metil–4–piridinil]– benzoico;
235 éster metílico del ácido 3–[2–(3–aminofenil)–3,5– diciano–1,4–dihidro–6–metil–4–piridinil]–benzoico; 236 éster metílico del ácido 3–[2–(4–aminofenil)–3,5– diciano–1,4–dihidro–6–metil–4–piridinil]–benzoico; 238 3–[2–(4–aminofenil)–3,5–diciano–1,4–dihidro–6– metil–4–piridinil]–N–metil–benzamida; 239 3–[3,5–diciano–1,4–dihidro–2–(4–hidroxifenil)–6– metil–4–piridinil]–N–metil–benzamida; 240 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2–metil–6–fenil–4– piridinil)–N–metil–benzamida;
246 3–[2–(3–aminofenil)–3,5–diciano–1,4–dihidro–6– metil–4–piridinil]–N–[3–(1H–imidazol–1–il)propil]– benzamida;
284 éster metílico del ácido 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–1,2,6–trimetil–4–piridinil)–benzoico. La invención también se refiere a un proceso para preparar compuestos de la fórmula I–3
DB A R10 Y Xz
R3
NC
R6
R4
N R5
I-3
en donde A, D, B, X, Y, Z, R3, R4, R5, R6 y R10 son como se definieron
para la fórmula I, que comprende las siguientes etapas:
(a) conversión de los compuestos de la fórmula III
DB A R10 Y X
z
Q
III
5 en donde Q es hidrógeno, halo, –CH2OH, ciano o –CO2R13; R13 es hidrógeno, alquilo C1–4 o bencilo; en los aldehídos intermediarios de la fórmula IIa,
DB A R10 Y X
z
CHO
IIa
10 (b) conversión de los aldehídos IIa obtenidos en la etapa (a) en compuestos de la fórmula I–3.
La conversión de III en IIa y IIa en I puede incluir una o varias etapas de síntesis, incluyendo, pero sin limitación, manipulaciones de grupos protectores.
15 Se prefiere de acuerdo con la presente invención un proceso en el que los aldehídos intermediarios de la fórmula IIa están seleccionados del grupo que consiste en 3–(4–piridinil)–1H–indazol–5–carboxaldehído; 3–(4–morfolinilmetil)–1H–indazol–5–carboxaldehído; 5–formil–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida; 3–(1H–bencimidazol–2–il)–1H–indazol–5–carboxaldehído;
5 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5–carboxaldehído; 3–metil–1H–indazol–5–carbaldehído; éster metílico del ácido 5–formil–1H–indazol–3– carboxílico; 4–fluoro–1H–indazol–5–carbaldehído.
10 La presente invención también se refiere al aldehído intermediario de la fórmula IIa mencionado explícitamente con anterioridad.
La invención también se refiere a un proceso para preparar compuestos de la fórmula I–3 en donde R5 no es hidró15 geno, que comprende la conversión de los compuestos de la
fórmula IV
B A R10 Y Xz
R3 D
NC
R6
R4N H
IV
en donde A, D, B, X, Y, Z, R3, R4, R6 y R10 tienen el mismo significa20 do que el definido en la fórmula I;
en compuestos de la fórmula I–3.
La conversión de IV a I puede incluir una o varias etapas de síntesis, incluyendo, pero sin limitación, manipulaciones de grupos protectores.
5 Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención, es decir, compuestos de la fórmula I:
R1 R2
R5
I
en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen con ante
10 rioridad para la fórmula I, como estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Se entiende que, en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas descritas sólo si estas
15 contribuciones resultan en compuestos estables; es decir, compuestos que son suficientemente robustos para sobrevivir a un aislamiento en un grado de pureza útil de la mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. También se apreciará por los especialistas en la técni
20 ca que, en el proceso descrito más abajo, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores apropiados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t– butildimetilsililo, t–butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores apropiados para amino, amidino y guanidino incluyen t– butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares, acetoílo, benzoílo, y similares. Los grupos protectores apropiados para mercapto incluyen –C(=O)–R” (donde R” es alquilo, arilo o arilalquilo), p–metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores apropiados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores apropiados para la funcionalidad NH del anillo en restos heterarilo, tales como, por ejemplo, indol o indazol, incluyen t–butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares, acetoílo, benzoílo, y similares, 2–trimetilsilanil– etoximetilo (SEM), y similares.
Los grupos protectores se pueden añadir o quitar de acuerdo con técnicas estándar, que son conocidas por los especialistas en la técnica y son tal como se describen en la presente.
El uso de grupos protectores se describe en detalle en Greene, T. W. y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Tal como apreciará un especialista en la técnica, el grupo protector también puede ser una resina polimérica como una resina de Wang, una resina de Rink o una resina de cloruro de 2–clorotritilo.
También será apreciado por los especialistas en la técnica que, a pesar de que estos derivados protegidos de los compuestos de esta invención no poseen actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y luego se pueden metabolizar en el organismo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Estos derivados se pueden describir, por ende, como “profármacos”. Todos los profármacos de los compuestos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Se entiende que un especialista en la técnica será capaz de preparar los compuestos de la invención por medio de métodos similares a los métodos descritos en la presente o por medio de métodos conocidos por un especialista en la técnica. Se entiende también que un especialista en la técnica será capaz de preparar, de una manera similar a la descrita más abajo, otros compuestos de la fórmula I no específicamente ilustrados más abajo, usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis según necesidad, que se podrán realizar sin experimentación indebida. En general, los compuestos empleados como materiales de partida iniciales en la síntesis de los compuestos de la invención son bien conocidos y asequibles en comercios, por ejemplo, de Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. En la medida en que los compuestos empleados como materiales de partida iniciales no estén disponibles en comercios, los compuestos se pueden sintetizar fácilmente usando las referencias provistas o por medio de procedimientos estándar comúnmente empleados por los especialistas en la técnica y/o hallados en textos de referencias generales (ver p. ej., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volúmenes 1–10, 1974–2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, etc., y referencias citadas).
Una lista comprehensiva de las abreviaturas usadas por químicos orgánicos de conocimiento común en la técnica aparece en The ACS Style Guide (tercera edición) o las Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Las abreviaturas contenidas en dichas listas, y todas las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos con conocimiento común en la técnica se incorporan en la presente por referencia.
En los siguientes esquemas de reacción y su descripción, se usan las siguientes abreviaturas comunes:
DMF para N,N–dimetilformamida
THF para tetrahidrofurano
TFA para ácido trifluoroacético
EtOAc para acetato de etilo
TMS para trimetilsililo
TLC para cromatografía en capa fina
MeOH para metanol
NaOH para hidróxido de sodio
Boc para t–butoxicarbonilo
DCM para diclorometano
DIBAL–H para hidruro de diisobutilaluminio
Adicionalmente, cuando se usan las siguientes abrevia
turas a lo largo de esta descripción, ellas tienen los si
guientes significados:
acac
acetilacetonato
Ac2O
anhídrido acético
AcO (o OAc)
acetato
anhid
anhidro
ac
acuoso
Ar
arilo
atm
atmósfera
9–BBN
9–borabiciclo[3,3,1]nonilo
BINAP
2,2’–bis(difenilfosfino)–1,1’–binaftilo
Bn
bencilo
p. e.
punto de ebullición
br s
singulete amplio
Bz
benzoílo
n–BuOH n–butanol
t–BuOH ter–butanol
t–BuOK ter–butóxido de potasio Celsius
calc. calculado
CAN nitrato de amonio cérico
Cbz carbobenciloxi
CDI carbonildiimidazol
CD3OD metanol–d4
Celite® agente filtrante de tierra de diatomeas, Celite ® Corp.
CI–MS espectroscopia de masa por ionización química
13C RMN resonancia magnética nuclear de carbono–13
m–CPBA ácido meta–cloroperoxibenzoico
d doblete
dd doblete de dobletes
DABCO 1,4–diazabiciclo[2,2,2]octano
DBU 1,8–diazabiciclo[5,4,0]undec–7–eno
DCC N,N’–diciclohexilcarbodiimida
DEAD azodicarboxilato de dietilo
dec descomposición
DIA diisopropilamina
DMAP 4–(N,N–dimetilamino)piridina
DME 1,2–dimetoxietano
DMSO dimetilsulfóxido
E opuesto (entgegen, configuración)
EDCl clorhidrato de 1–(3–dimetilaminopropil)–3– etilcarbodiimida
ee exceso enantiomérico
EI impacto de electrones
ELSD detector evaporativo de luz dispersa
equiv equivalente
ES–MS espectroscopia de masa por electronebulización
EtOH etanol (100%)
EtSH etanotiol
Et2O éter dietílico
Et3N trietilamina
Fmoc 9–fluorenilmetoxicarbonilo
GC cromatografía gaseosa
GC–MS cromatografía gaseosa–espectroscopia de masa
h hora, horas
hex hexanos o hexano
1H RMN resonancia magnética nuclear de protones
HMPA hexametilfosforamida
HMPT triamida hexametilfosfórica
HOBT hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
insol insoluble
IPA isopropilamina
iPrOH alcohol isopropílico
IR infrarrojo litro
LAH hidruro de litio y aluminio
LC cromatografía líquida
LC–MS cromatografía líquida–espectrometría de masa
LDA diisopropilamida de litio
M mol L–1 (molar)
m multiplete
m meta
MeCN acetonitrilo
MHz megahertz
min minuto, minutos
!L microlitro
mL mililitro
!M micromolar
mol mol
mp punto de fusión
MS espectro de masa, espectrometría de masa
Ms metansulfonilo
m/z relación masa a carga
N equiv L–1 (normal)
NBS N–bromosuccinimida
nM nanomolar
NMM 4–metilmorfolina
RMN Resonancia Magnética Nuclear
o orto
obs. observado
p para
p página
pp páginas
PdCl2dppf [1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(OAc)2 acetato de paladio
pH logaritmo negativo de la concentración del ion hidrógeno
Ph fenilo
pK logaritmo negativo de la constante de equilibrio
pKa logaritmo negativo de la constante de equilibrio para asociación
PPA ácido (poli)fosfórico
PS–DIEA diisopropiletilamina unida a poliestireno
PiBOP hexafluorofosfato de benzotriazol–1–il–oxi– tris–pirrolidino–fosfonio
q cuarteto
rac racémico
R recto (configuracional)
Rf factor de retardo (TLC)
RT tiempo de retención (HPLC)
ta temperatura ambiente
s singulete
S sinistro (configuracional)
t triplete
TBDMS, TBP ter–butildimetilsililo
TBDPS, TPS ter–butildifenilsililo
TEA trietilamina
Tf trifluorometansulfonilo (triflilo)
TFFH hexafluorofosfato de fluoro–N,N,N’,N’– tetrametilformamidinio
TMAD N,N,N’,N’–tetrametiletilendiamina
TMSCl cloruro de trimetilsililo
Ts p–toluensulfonilo
v/v relación volumen a volumen
p/v relación peso a volumen
p/p relación peso a peso
Z junto (zusammen, configuración)
A. Preparación de compuestos de la fórmula Ia
Los compuestos de la fórmula Ia son compuestos de la fórmula I en donde R1 y R5 son hidrógeno, R3 es ciano, R4 y R6 son alquilo C1–3 (designados en el Esquema de reacción 1 como R’), y R2 se define como en la síntesis. Los compuestos de la fórmula Ia se pueden preparar tal como se describe más abajo en el Esquema de reacción 1: ESQUEMA DE REACCIÓN 1
En general, los compuestos de la fórmula Ia, tal como se estableció más arriba en el Esquema de reacción 1, se preparan por medio de la reacción de Hantzsch [ver Hantzsch,
5 A. Justus Liebigs Ann. Chem. 215, 1 (1882); Wehinnger, E., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 20, 762–769 (1981)] haciendo reaccionar 2 equiv. de un aminonitrilo apropiado A con un aldehído de la fórmula II ya sea a) en ácido acético a 110∀C durante, p.ej.,1 h; o b) en metanol en reflujo du
10 rante 6 h, seguido del tratamiento con ácido acético a 50∀C durante 1 h. La condición de reacción particular se basa en las propiedades de los reactivos, que pueden ser determinadas por un especialista en la técnica sin experimentación indebida.
15 B. Preparación de los compuestos de la fórmula Ib Los compuestos de la fórmula Ib son compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R5 son hidrógeno, y R2, R3, R4 y R6 son como se definieron con anterioridad. Los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar tal como se describe más
20 abajo en el Esquema de reacción 2: ESQUEMA DE REACCIÓN 2
R2
NC
R3
R3
R2 NC
+ +
CHO R6 R6NH2 R4
R4 NO H
C
D II Ib
En general, los compuestos de la fórmula Ib, tal como se estableció más arriba en el Esquema de reacción 2, se preparan mezclándolos junto con un aminonitrilo C apropiado,
5 una cetona D apropiada y un aldehído de la fórmula II en etanol, y calentando la mezcla a reflujo durante, por ejemplo, 6 h [ver por ejemplo, Arrowsmith, J. E., et al. J. Med. Chem., 29, 1696–1702 (1986); Alker, D., et al. J. Med. Chem., 33, 1805–1811 (1990)].
10 C. Preparación de los compuestos de la fórmula Ic Los compuestos de la fórmula Ic son compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, R3 es ciano, R5 es como se define en la síntesis, pero no es hidrógeno, y R2, R4 y R6 se definen como en la síntesis. Los compuestos de la fórmula
15 Ic se pueden preparar tal como se describe más abajo en el Esquema de reacción 3, en donde G en G–R5 es un grupo saliente, tales como, por ejemplo, Cl, Br, I, tosilato, triflato, mesilato o similares: ESQUEMA DE REACCIÓN 3
R2 R2 R3 R3NC NC
R5
+G
R6 R4NR4 R6 N H R5
IbE Ic
En general, los compuestos de la fórmula Ic, tal como se estableció más arriba en el Esquema de reacción 3, se preparan por desprotonación en la posición 1 de la dihidro
5 piridina con una base tales como, p.ej., hidruro de sodio o Cs2CO3 y luego por reacción con un electrófilo E apropiado, en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, DMF o THF.
D. Preparación de los compuestos de las fórmulas Id–1 y Id–2
10 Los compuestos de la fórmula Id–1 son compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, R3 es ciano, R4 y R5 forman un puente de alquileno (mostrado esquemáticamente en el Esquema de reacción 4), R6 es alquilo C1–3 y R2 se define como en la síntesis. Los compuestos de la fórmula Id–1 se
15 pueden preparar tal como se describe más abajo en el Esquema de reacción 4: ESQUEMA DE REACCIÓN 4
R2
CN
NC
NC
CN
R2
+
+
CHO
R4
HN
R6
R6
R4
NH2
N
R5
R5
A IIF
Id-1
En general, los compuestos de la fórmula Id–1, tal como se establecieron más arriba, se preparan haciendo reaccionar junto con un aldehído de la fórmula general II y un aminonitrilo apropiado F, a temperatura elevada, con preferencia a
5 reflujo, tras lo cual se añade un aminonitrilo A apropiado y ácido acético a la reacción, que luego se calienta a temperatura elevada. En una preparación preferida, el aminonitrilo F empleado es 2–piperidiniliden–etanonitrilo y el aminonitrilo A empleado es 3–aminocrotononitrilo.
10 Los compuestos de la fórmula Id–2 son compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 es la entidad (R2–3), R3 es ciano, R4 y R5 forman un puente de alquileno (mostrado esquemáticamente en el Esquema de reacción 5), R6 es amino, y R2 se define como en la síntesis. Los compuestos de la
15 fórmula Id–2 se pueden preparar tal como se describe más abajo en el Esquema de reacción 5: ESQUEMA DE REACCIÓN 5
CN
R4
HN R5
R2 NC
NC
CN
F
R2
+
CN CHO R6 R4N R5
II Id-2
H
En general, los compuestos de la fórmula Id–2, tal como 20 se establecen con anterioridad, se preparan mezclando un aldehído de la fórmula general II, malononitrilo H y una base apropiada, tales como, por ejemplo, piperidina, tras lo cual se añade un aminonitrilo apropiado F y la mezcla de reacción luego se calienta a temperatura elevada, con preferencia a
5 reflujo. En una preparación preferida, el aminonitrilo F empleado es 2–piperidiniliden–etanenitrilo.
E. Preparación de los compuestos de la fórmula Ie Los compuestos de la fórmula Ie son compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R3 es ciano, R4 y R6 son
10 alquilo C1–3 (designados en el Esquema de reacción 1 como R’), R5 es como se define en la síntesis, pero no es hidrógeno, y R2 se define como en la síntesis. Los compuestos de la fórmula Ie se pueden preparar tal como se describe más abajo en el Esquema de reacción 6:
15 ESQUEMA DE REACCIÓN 6
R2 R2
CHONCNC
II NC
CN R5
+ NH2 R'
NH R6R' R4NH2 N
R5 R5
AJK Ie
En general, los compuestos de la fórmula Ie, tal como se estableció más arriba en el Esquema de reacción 6, se preparan de la siguiente manera. Un aminonitrilo A apropiado 20 se hace reaccionar con una amina J apropiada, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etanol, para producir un
aminonitrilo K. Será obvio para el especialista en la técnica que las sales de amina J también pueden ser apropiadas para la reacción, cuando se liberan in situ por adición de una base apropiada, como, por ejemplo, piridina. Las sales
5 apropiadas de amina J son, p.ej., sales clorhidrato. El aminonitrilo K, así obtenido, se puede hacer reaccionar con un aldehído de la fórmula general II por medio de la reacción de Hantzsch, tal como se describió con anterioridad.
F. Preparación de los intermediarios de la fórmula IIa
10 Tal como se describió con anterioridad, los intermediarios de la fórmula IIa se usan para preparar los compuestos de la fórmula I preferidos, en donde A, B, D, X, Y, Z y R10 se definen como en la síntesis. Los intermediarios de la fórmula IIa se pueden preparar a partir de los intermedia
15 rios de la fórmula III, en donde A, B, D, X, Y, Z y R10 se definen como en la síntesis y Q es hidrógeno, halo, –CH2OH, ciano o –CO2R13, en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1–4 o bencilo, como se describe más abajo en el Esquema de reacción 7:
20 ESQUEMA DE REACCIÓN 7
DB
DB
A
A
R10 Y R10 Y X
z X
z Q
CHO
III
IIa
Las condiciones de reacción apropiadas se basan en las propiedades del reactivo, es decir, la naturaleza de A, B, D, X, Y, Z, R10 y Q, y pueden ser determinadas por un especialista en la técnica sin experimentación indebida. En el caso de que Q sea hidrógeno, se puede preparar por ejemplo un intermediario de la fórmula IIa por metalación, por ejemplo una reacción de desprotonación con una base apropiada como diisopropilamida de litio, seguido de neutralización del intermediario organometálico con una fuente de formilo apropiado como DMF o un formiato de alquilo apropiado, como formiato de etilo. En el caso de que Q sea halo, se puede preparar un intermediario de la fórmula IIa por ejemplo por reacción de intercambio de halógeno–metal, seguido de neutralización del intermediario organometálico con una fuente de formilo apropiada como DMF o un formiato de alquilo apropiado, como formiato de alquilo. De modo alternativo, se puede emplear una reacción de formilación mediada por un complejo metálico apropiado, como, p.ej., un complejo de fosfina de paladio apropiado, como PdCl2(PPh3)2, en presencia de monóxido de carbono y una sal de formiato apropiada, como formiato de sodio. En el caso de que Q sea –CH2OH, se puede emplear una reacción de oxidación apropiada, como, p.ej., usando un agente de oxidación apropiado, tales como, p.ej., MnO2, PCC o complejo de SO3–piridina. En el caso de que Q sea ciano o –CO2R13, se puede emplear una reacción de reducción apropiada, como, p.ej., usando un agente de reducción apropiado, como, p.ej., DIBAL–H, en un solvente apropiado, como THF, a baja temperatura, tales como –100°C a 0 C.
Se entiende que pueden ser preparados de modo similar otros compuestos de la invención no específicamente revelados en los anteriores esquemas de reacción por un especialista en la técnica con los materiales de partida apropiados.
Todos los compuestos de la invención tal como se preparar con anterioridad que existen en forma básica o ácida libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o el ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados con anterioridad se pueden convertir en su forma básica o ácida libre por medio de técnicas estándar.
Se entiende que todos los polimorfos, formas amorfas, anhidratos, hidratos, solvatos y sales de los compuestos de la invención pretenden estar dentro del alcance de la invención. Por otra parte, todos los compuestos de la invención que contienen un grupo éster se pueden convertir en el ácido correspondiente por medio de métodos conocidos por el especialista en la técnica o por medio de los métodos descritos en la presente. Del mismo modo, los compuestos de la invención que contienen un grupo ácido carboxílico se pueden convertir en la correspondiente amida por medio de métodos de amidación conocidos por los especialistas en la técnica. Las amidas también se pueden preparar a partir de las correspondientes aminas por reacción con cloruros de ácido u otras técnicas apropiadas. Se pueden realizar otras sustituciones en la molécula por medio de métodos (tales como hidrogenación, alquilación, reacción con cloruros de ácido, y similares) conocidos por los especialistas en la técnica sin experimentación indebida.
Para preparar los clatratos de ciclodextrina de esta invención, se pueden disolver los compuestos de la fórmula I, tal como se define con anterioridad en la síntesis de la invención, en un solvente farmacológicamente aceptable, tales como, p.ej. (pero sin limitación), en un alcohol (preferentemente etanol), en una cetona (como acetona) o en un éter (como éter dietílico), y se mezcla con soluciones acuosas de α–ciclodextrina, β–ciclodextrina o γ–ciclodextrina, preferentemente β–ciclodextrina de 20°C a 80°C; o los ácidos de los compuestos de la fórmula I como se definió con anterioridad en la síntesis de la invención en forma de las soluciones acuosas de sus sales (p.ej., sales de sodio o de potasio) se pueden mezclar con una ciclodextrina y luego con solución con la cantidad equivalente de un ácido (p.ej., HCl
o H2SO4) para obtener el correspondiente clatrato de ciclo
dextrina. En este punto o después de enfriar, los correspondientes clatratos de ciclodextrina se separan en forma de cristales. Sin embargo, también es posible convertir sólo y también compuestos cristalinos de la fórmula I, tal como se definió con anterioridad en la síntesis de la invención, agitando más bien mucho tiempo (p.ej., durante 1 hora a 14 días) a temperatura ambiente, por tratamiento con una solución acuosa de ciclodextrinas, en la correspondiente forma de clatrato de ciclodextrina. Los clatratos se pueden aislar luego como cristales sólidos de flujo libre succionando los solventes y secando.
Las ciclodextrinas usadas en esta invención son asequibles en comercios, p.ej., de Aldrich Chemical Co. o se pueden preparar por medio de métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Ver, p.ej., Croft, A. P. et al., “Syntesis of Chemically Modified Cyclodextrins”, Tetrahedron 1983, Vol.39, No. 9, pp. 1417–1474. Las ciclodextrinas apropiadas incluirán una amplia variedad de aquellas que producen clatratos de los compuestos de la fórmula I tal como se establece con anterioridad. Ver, p.ej., J.E.F.Reynolds (ed.) Martindale, The Extra Pharmacopoeia 28th ed. The Pharmaceutical Press, Londres 1982, p. 333 y 389–390 y O.–A. Neumueller (ed.),Roempps Chemie–Lexikon,8.Aufl. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, p. 763–764, 841, 1053–1054.
Seleccionando las cantidades apropiadas de ciclodextrinas y agua, es posible obtener los nuevos clatratos en una composición estequiométrica con un contenido reproducible de sustancia efectiva. Los clatratos se pueden usar en una forma higroscópica seca o en una forma que contiene agua pero menos higroscópica. Una relación molar típica de ciclodextrina a un compuesto de la fórmula I es 2:1 (ciclodextrina:compuesto).
Los compuestos de la invención son inhibidores de enfermedades mediadas por c–Met o condiciones patológicas mediadas por c–Met. Las expresiones “enfermedad mediada por c– Met” y “condición patológica mediada por c–Met” significan cualquier estado patológico u otra condición nociva en los que se sabe que c–Met desempeña un papel. Las expresiones “enfermedad mediada por c–Met” y “condición patológica mediada por c–Met” también significan aquellas enfermedades o condiciones patológicas que se alivian por tratamiento con un inhibidor de c–Met. Estas enfermedades y condiciones patológicas incluyen, sin limitación, cánceres y otros trastornos proliferativos.
De acuerdo con ello, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de, por ejemplo, las siguientes enfermedades
o trastornos en mamíferos, en particular humanos: cáncer de esófago, de páncreas, renal, gástrico, de colon, de tiroides, de cerebro, de mama, de próstata, de pulmón y otros cánceres de tumores sólidos; aterosclerosis; regulación de angiogénesis; trombosis; y fibrosis pulmonar.
Los compuestos de esta invención también son de utilidad para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de vías de transducción de señales intracelularares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar en cuanto a su capacidad para inhibir la c–Met quinasa por medio de distintos ensayos in vitro o in vivo conocidos y por medio de los ensayos descritos en la presente. Por ejemplo, los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o la actividad de la ATPasa de c–Met activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a c–Met. El enlace del inhibidor se puede medir por radiorrotulación del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/c–Met y determinación de la cantidad de unión de radiorrotulación. De modo alternativo, la unión del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición, donde nuevos inhibidores se incuban con c– Met unido a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto de utilidad en la presente invención como un inhibidor de la c–Met quinasa se establecen en los Ejemplos biológicos que figuran más abajo.
La administración de los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo por medio de los modos de administración de agentes aceptados para servir a similares utilidades. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un portador, diluyente o excipiente apropiado farmacéuticamente aceptable y se pueden formular en formas sólidas, semisólidas, líquidas
o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las rutas típicas de administración de dichas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, la vía oral, tópica, transdérmica, inhalativa, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral tal como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de modo de permitir que los ingredientes activos contenidos sean biodisponibles después de la administración de la composición al paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente adoptan la forma de una o varias unidades de dosificación, donde, p.ej., un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual, y un contenedor de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede llevar una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales
de preparación de dichas formas de dosificación son conocidos o serán obvios para los especialistas en esta técnica; por ejemplo, ver The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición para ser administrada contendrá, en cualquier situación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una enfermedad
o condición patológica de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede ser en forma de un sólido o líquido. En un aspecto, los portadores son particulados, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimido o polvo. Los portadores pueden ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que son de utilidad, por ejemplo, en la administración inhalatoria.
Cuando se pretende para la administración oral, la composición farmacéutica está con preferencia en forma sólida o líquida, estando incluidas las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel dentro de las formas consideradas en la presente como sólido o líquido.
Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular en un polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o forma similar. Dicha composición sólida típicamente contendrá uno o varios diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, uno o varios de los siguientes puede estar presente: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tales como menta piperina, salicilato de metilo o sabor naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tales como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, p.ej., un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para suministrar por inyección, como dos ejemplos. Cuando se pretende para administración oral, la composición preferida contiene, además de los presentes compuestos, uno o varios de un agente endulzante, conservantes, tintura/colorante y mejorador del sabor. En una composición que se pretende administrar por inyección, se pueden incluir uno o varios de un tensioactivo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensión, buffer, estabilizante y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sea por soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o varios de los siguientes coadyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, con preferencia solución fisiológica salina, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono– o diglicéridos sintéticos que pueden servir como medio solvente o de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiamintetraacético; buffers tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas descartables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o de plástico. La solución fisiológica es un coadyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención pretendida para administración parenteral u oral deberá contener una cantidad de un compuesto de la invención de modo de obtener una dosificación apropiada. Típicamente, esta cantidad es de al menos el 0,01% de un compuesto de la invención en la composición. Cuando se pretende para administración oral, esta cantidad se puede variar entre el 0,1 y el 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre el 4% y el 50% del compuesto de la invención. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que una unidad de dosificación parenteral contenga entre el 0,01 y el 10% en peso del compuesto antes de la dilución de la invención.
La composición farmacéutica de la invención se puede pretender para administración tópica, en cuyo caso el portador puede comprender apropiadamente una solución, emulsión, ungüento o base de gel. La base, p.ej., puede comprender uno
o varios de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se pretende para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la invención de el 0,1 a el 10% p/v (peso por unidad de volumen).
La composición farmacéutica de la invención se puede pretender para administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio que se disolverá en el recto, liberando el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritativo aporpiado. Estas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta son típicamente inertes, y se pueden seleccionar,p.ej.,de azúcar, goma laca y otros agentes de cobertura entéricos. De modo alternativo, los ingredientes activos se pueden moldear en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une con el compuesto de la invención y, de este modo, ayuda en el suministro del compuesto. Los agentes apropiados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede consistir en unidades de dosificación que se pueden administrar como un aerosol. El término “aerosol” se usa para denotar una variedad de sistemas que van de aquellos de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser por un sistema licuado o gas comprimido o por un sistema de bomba apropiado que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención se pueden suministrar en sistemas de fase simple, bifásicos o trifásicos, a fin de suministrar el o los ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el contenedor necesario, activadores, válvulas, subcontenedores, y similares, que conforman un kit. Un especialista en la técnica, sin experimentación indebida, puede determinar los aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por la metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ej., una composición farmacéutica que se ha de administrar por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril, de modo de formar una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la invención de modo de facilitar la disolución o la suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva que variará de acuerdo con varios factores y pueden ser determinados rutinariamente por un especialista en la técnica. En general, una dosis diaria terapéuticamente efectiva (para un mamífero de 70 kg) va de 0,001 mg/kg (es decir, 0,7 mg) a 100 mg/kg (es decir, 7,0 gm); con preferencia, una dosis terapéuticamente efectiva (para un mamífero de 70 kg) va de 0,01 mg/kg (es decir, 7 mg) a 50 mg/kg (es decir, 3,5 gm); con mayor preferencia, una dosis terapéuticamente efectiva (para un mamífero de 70 kg) va de 1 mg/kg (es decir, 70 mg) a 25 mg/kg (es decir, 1,75 gm).
Los compuestos de la invención o sus derivados farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar junto con, antes o después de la administración de uno o varios agentes terapéuticos. Dicha terapia combinada incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de la invención y uno o varios agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto de la invención y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ej., un compuesto de la invención y el otro agente activo se pueden administrar juntos al paciente en una composición de dosificación oral individual como un comprimido o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos de la invención y uno o varios agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente o en momentos escalonados, es decir, en secuencia; se entiende que la terapia combinada incluye todos estos regí
5 menes. EJEMPLOS
Las siguientes preparaciones de síntesis específicas (para la preparación de compuestos de partida de ejemplo), ejemplos de síntesis (para la preparación de los compuestos
10 de la invención) y ejemplos biológicos (para los ensayos usados para demostrar la utilidad de los compuestos de la invención) se proveen como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no constituyen una limitación en el alcance de la invención. Cuando se dan uno o varios RMN para
15 un compuesto particular, cada RMN puede representar un estereoisómero individual, una mezcla no racémica de estereoisómeros o una mezcla racémica de los estereoisómeros del compuesto. Preparación de síntesis 1
20 Se suspendió 5–aminoindazol (64,73 g, 486,13 mmol) en 600 mL de agua y 600 mL de hielo, y se añadió HCl concentrado (200 mL, 5759 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo–sal hasta –5 oC. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (37,34 g, 541,2 mmol) en 200 mL de agua (llevó 1 h). La temperatura interna se mantuvo a menos de +2 oC. La solución marrón resultante se agitó durante otros 15 min a –5 oC, luego se añadió lentamente una solución de yoduro de potasio (97 g, 584,34 mmol) en 250 mL de agua gota a gota (tomó 30 min). Después de completar la adición, la reacción se calentó hasta 90 oC durante 1,5 h. Después de enfriar, la solución se filtró para dar un sólido negro fino y el filtrado se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. Al día siguiente, el filtrado se filtró nuevamente y los dos sólidos se combinaron y se secaron para dar 5–yodoindazol (126,63 g, 106%).
Una mezcla de 5–yodoindazol (10 g, 41 mmol), HCOONa (5,57 g, 82 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (1,44 g, 2,05 mmol) en DMF (60 mL) se puso al vacío y se cargó con monóxido de carbono (CO). Este proceso se repitió tres veces, tras lo cual la mezcla se mantuvo a 110 oC durante 6 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente (ta), la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 1H–indazol–5–carboxaldehído (3,52 g, 59%) en forma de un sólido blanco. Preparación de síntesis 2
HNN HNN HNN I N
CHO CHO CHO
A una solución de 1H–indazol–5–carboxaldehído (3,75 g, 25,7 mmol) en dioxano (120 mL) se añadió una solución de NaOH (15,48 g, 384,9 mmol) en agua (120 mL). A esta solución, se añadió yodo (8,2 g, 32 mmol). Al cabo de 1 h a tem
5 peratura ambiente, se añadió más yodo (8,2 g, 32 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional a ta. Después de eliminar la mayor parte del dioxano al vacío, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó
10 por cromatografía flash para obtener 3–yodo–1H–indazol–5– carboxaldehído (4,5 g, 64,5%). A una suspensión de 3–yodo–1H–indazol–5–carboxaldehído (200 mg, 0,74 mmol) y ácido 4–piridinborónico (110 mg, 0,89 mmol) en tolueno/EtOH (1:1, 8 mL) en un tubo sellado se aña
15 dió Na2CO3 (2 N, 1 mL) seguido de Pd(PPh3)4 (85 mg, 0,074 mmol). La mezcla de reacción se colocó al vacío, y se recargó con N2 tres veces, luego se mantuvo a 100–110 oC durante 4–5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase
20 orgánica se lavó con salmuera, y se secó. La concentración seguida de purificación por cromatografía flash dio 3–(4– piridinil)–1H–indazol–5–carboxaldehído (106 mg, 64%).
Preparación de síntesis 3
HN HNN HN N HNN
HN N
CHO
N
N
O
CO2Me CO2Me CO2Me O
CHO O
HO
A una suspensión de éster metílico del ácido 1H–indol– 5–carboxílico (4 g, 22,83 mmol) en una solución de NaNO2 (15,75 g, 228,33 mmol) en agua (400 mL) se añadió HCl (co
5 nc.) gota a gota hasta pH <2 a ta. La mezcla resultante se agitó durante otras 3 h. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc (3x150 mL), se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para obtener éster metílico del ácido 3–formil–1H–
10 indazol–5–carboxílico (1,57 g, 32%). A una solución de éster metílico del ácido 3–formil–1H– indazol–5–carboxílico (600 mg, 2,94 mmol) en DCM se añadió HOAc (0,25 mL, 4,41 mmol) seguido de morfolina (0,31 mL, 3,53 mmol) y NaHB(OAc)3 (809,6 mg, 3,62 mmol) a ta. La reac
15 ción se agitó a ta durante la noche, y se neutralizó con salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna dio éster metílico del ácido 3–(4–morfolinilmetil)–1H–indazol–5–carboxíli
20 co (800 mg, 95,7%). A una suspensión de LiAlH4 en THF se añadió una solución de éster metílico del ácido 3–(4–morfolinilmetil)–1H–
indazol–5–carboxílico (400 mg, 1,45 mmol) en THF a 0 oC. Tras 2–3 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se neutralizó con 50% de NaOH, y el sólido se filtró. El filtrado se concentró, el residuo se purificó por columna para 5 obtener el correspondiente alcohol (100 mg). Este alcohol (100 mg) se disolvió en DCM (10 mL) y se añadió PCC (100 mg) a ta. Al cabo de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc, y el sólido se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna para dar 3–(4–morfolinilmetil)–1H–
10 indazol–5–carboxaldehído (65 mg, 17% en dos etapas). Preparación de síntesis 4
OO NC
HO NCl NCl
A una suspensión de NaH (60%, 2,44 g, 57,72 mmol) en 30 mL de THF a 0 oC se añadió éster 1,1–dimetiletílico del ácido cianoacético (8,12 g, 57,72 mmol) durante 15 min. Des
15 pués de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante otros 30 min. Se añadió carbonildiimidazol (8,69 g, 53,59 mmol) a una solución de ácido 2–cloro–5–piridincarboxílico (7,5 g, 47,6 mmol) en 125 mL de THF, y la mezcla se agitó durante 45 min.
20 Después de enfriar hasta –78 °C, la solución de nitrilo preparada con anterioridad se añadió a esta mezcla de reacción gota a gota durante 20 min, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se diluyó con EtOAc, se neutralizó con NaHSO4 1 N, y se extrajo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para obtener el producto crudo. Este producto crudo se redisolvió en ácido fórmico, se concentró y se purificó en columna para obtener 6–cloro–1’–oxo–3–piridinpropanonitrilo en forma de un sólido (8 g, 93%). Preparación de síntesis 5
CO2Me
CN
N
N
N OMe
H
CN H
Una mezcla de 2,3,4,5–tetrahidro–6–metoxipiridina (1,1 g, 9,72 mmol) y éster metílico del ácido cianoacético (1 g,
10 10,1 mmol) en 40 mL de THF se calentó a 70 oC durante la noche. La reacción se enfrió, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó en columna flash para obtener éster metílico del ácido ciano–2–piperidiniliden– etanoico (1,4 g, 80%).
15 Una suspensión de éster metílico del ácido ciano–2– piperidiniliden–etanoico (1,4 g, 7,76 mmol) en 25 mL de NaOH 1 M se calentó a 100 oC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 oC y se acidificó hasta pH 5–6 por adición de HCl concentrado, luego se extrajo con 3X 50 mL de
20 acetato. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó en columna flash para obtener 2–piperidiniliden–etanonitrilo (590 mg, 62%). Preparación de síntesis 6
HNN HNN
O
O
HNN HN N
O
CO2H
N
N
OMe
OMe
N
OMe
I CHO
Se trató 3–carboxiindazol (10 g, 61,7 mmol) en DMF (100 mL) con carbonildiimidazol (11 g, 67,84 mmol) a ta con evolución de gas durante 15 min, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó hasta 65 oC durante 2 horas. Después de
5 enfriar hasta ta, se añadió N,O–dimetilhidroxiamina–HCl (4,14 g, 67,8 mmol) y la mezcla se calentó hasta 65 oC durante la noche. La reacción se enfrió, se neutralizó con agua, se extrajo con CH2Cl2 y se lavó con agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para obtener N–
10 metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida (10,3 g, 81,4%). A una solución de N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3– carboxamida (12,4 g, 60,42 mmol) en CH2Cl2 (200 mL) se añadió bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (28,78 g, 66,74 mmol), seguido de la adición gota a gota de yodo (9,22 g, 36,33
15 mmol) en CH2Cl2 a ta. La reacción se agitó durante la noche, tras lo cual se añadieron 300 mL de NaHSO3 saturado y un sólido comenzó a precipitar, que luego se filtró. El filtrado se concentró y se trituró con una pequeña cantidad de CH2Cl2. Los sólidos combinados se secaron para dar 5–yodo–N–
20 metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida (14,4 g, 72%) en forma de un sólido amarillo. Una mezcla de 5–yodo–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3– carboxamida (5 g, 15,1 mmol), HCOONa (1,85 g, 30,2 mmol), y
PdCl2(PPh3)2 (320 mg, 0,453 mmol) en DMF (20 mL) se colocó al vacío, y se cargó con CO. Este proceso se repitió tres veces, y la mezcla se mantuvo a 110 oC durante 6 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se diluyó con sal
5 muera y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 5–formil–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3– carboxamida (550 mg, 15,6%) en forma de un sólido blanco.
10 Preparación de síntesis 7
HNN HN N H
H
HNN HNN
O
N
N
CHO
N
N
N
OMe
I II CHO
A una solución de 5–yodo–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3– carboxamida (500 mg, 1,51 mmol), a partir de la preparación de síntesis 6 en THF (10 mL) a 0 oC se añadió hidruro de litio y aluminio (61 mg, 1,66 mmol). Al cabo de 30 min, la re
15 acción se neutralizó por la adición lenta de EtOAc seguida de NaHSO4 0,4 N, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para dar 5–yodo–1H–indazol–3– carboxaldehído (240 mg, 58,2%).
20 A una solución de 5–yodo–1H–indazol–3–carboxaldehído (544 mg, 2 mmol) y 1,2–diaminobenceno (216 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) se añadieron tamices moleculares 4A. La mezcla se mantuvo a 60 oC durante 2 h, luego la mezcla se calentó hasta 80 oC durante la noche bajo una atmósfera de aire (balón de aire). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por
5 cromatografía flash para obtener 3–(1H–bencimidazol–2–il)–5– yodo–1H–indazol (500 mg, 69%).
Se disolvió 3–(1H–bencimidazol–2–il)–5–yodo–1H–indazol (500 mg, 1,39 mmol) en DMF (5 mL), luego se añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0,034 mmol) y formiato de sodio (142 mg,
10 2,1 mmol). La mezcla de reacción se puso al vacío y se recargó con CO tres veces, luego se calentó hasta 90 oC durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para obtener 3–(1H–bencimidazol–2–il)–
15 1H–indazol–5–carboxaldehído (135 mg, 37%) en forma de un sólido amarillo. Preparación de síntesis 8
SiMe3 SiMe3
O
HH H
N N
N
N
N
N
MeO2C N
N OHC N
OH
Una mezcla de 3–fluoro–2–piridincarboxaldehído (4 g, 32
mmol) e hidrazina (20,5 g) se mantuvo a 115 oC durante 7 h, luego se enfrió hasta ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron. La concentración seguida de cromatografía flash dio 1H–pirazolo[4,3– b]piridina (2,3 g, 60,4%).
Se añadió KOtBu (2,38 g, 21,24 mmol) a una solución de 1H–pirazolo[4,3–b]piridina (2,3 g, 19,3 mmol) en THF (60 mL) a 0 oC. Tras agitar a 0oC durante 1 h, se añadió cloruro de trimetilsililetoximetilo (3,54 g, 21,24 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 0oC durante 1 h con agitación, luego durante 1,5 h a ta. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para obtener 1–[[2–(trimetilsilil)etoxi]metil]–1H– pirazolo[4,3–b]piridina en (2,32 g, 48%) y el regioisómero.
A una solución de 1–[[2–(trimetilsilil)etoxi]metil]–1H– pirazolo[4,3–b]piridina (2,32 g, 9,3 mmol) en DCM (100 mL) a 0oC se añadió mCPBA (1,77 g, 10,23 mmol). Después de 1 h, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 (sat.), y se secó. La concentración seguida de purificación con cromatografía flash dio 4– hidroxi–1–[[2–(trimetilsilil)etoxi]metil]–1H–pirazolo[4,3– b]piridinio (2,43 g, 98%) en forma de un sólido blanco.
A una solución de 4–hidroxi–1–[[2–(trimetilsilil)etoxi]metil]–1H–pirazolo[4,3–b]piridinio (1,59 g, 6 mmol) en DCM (130 mL) se añadió TMSCN (1,13 mL, 9 mmol). Después de 5 min a ta, se añadió (Me)2N(C(O)Cl (0,83 mL, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 días, tras lo cual se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, y se secó.
La concentración seguida de purificación a través de una columna dio 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5–carbonitrilo (1 g, 61%).
Una suspensión de 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5– carbonitrilo (1,89 g, 6,89 mmol) en MeOH (10 mL) y HCl (conc. 10 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Este producto crudo se secó al vacío durante la noche, y se redisolvió en MeOH. En esta solución, se burbujeó gas HCl, y la solución resultante se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar hasta ta, la mayor parte del solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se trató con NaHCO3 (sat.) hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó. La concentración seguida de purificación con columna dio éster metílico del ácido 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5– carboxílico (720 mg, 59%).
Se disolvió éster metílico del ácido 1H–pirazolo[4,3– b]piridin–5–carboxílico (420 mg, 2,37 mmol) en THF (30 mL) y se enfrió hasta 0 oC. Se agregó LiAlH4 (360 mg, 9,48 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 oC durante 3 h, y se diluyó con éter. Se agregó 50% de NaOH (5 mL) para neutrali
5 zar la reacción, y el sólido se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía flash para obtener 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5– metanol (270 mg, 76,4%).
Se disolvió 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5–metanol (240
10 mg, 1,61 mmol) en DCM (24 mL) a ta, y se añadieron DMSO (5,71 mL, 80,45 mmol) y NEt3 (1,12 mL, 8,05 mmol). Después de 10 min, se agregó SO3–piridina, y la mezcla se agitó a ta durante 1,5 h. La reacción se neutralizó con solución sat. de NH4Cl, se agitó durante 10 min, luego se extrajo con DCM,
15 se lavó con agua y con salmuera, y se secó con Na2SO4. El producto crudo (aceite anaranjado) se purificó en una columna flash manual corta (hex/EtOAc 1:1) para obtener 1H– pirazolo[4,3–b]piridin–5–carboxaldehído (62 mg, 26,2%) en forma de un sólido blanco.
20 Preparación de síntesis 9
N
O2N HN
O2N
H2N NNH2 NI NI NI
N
N
N
HN
HN
HN
N
N CO2Me
N CHO
OH
A una solución de 4–metil–5–nitro–2–piridinamina (12 g, 78,35 mmol) en diyodometano (100 mL) se añadió nitrito de isoamilo (22 mL, 160,4 mmol) a ta. Tras agitar durante 30 min, la reacción se mantuvo a 80oC durante 2 h. La reacción
5 se enfrió y se concentró; pero quedó la mayoría del diyodometano. La mezcla cruda se cargó en una columna directamente y se eluyó con 10% de EtOAc en hexano, y se obtuvo 2–yodo–4– metil–5–nitropiridina (5,7 g, 28%) en forma de un sólido amarillo después de la eliminación de solventes a presión
10 reducida. A una solución de SnCl2·H2O (20,5 g, 108 mmol) en EtOAc (200 mL) se añadió 2–yodo–4–metil–5–nitropiridina (5,7 g, 21,6 mmol) en EtOAc (20 mL). Se liberó calor, y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h. Después de en
15 friar hasta ta, la mezcla de reacción se trató con 50% de NaOH (50 mL). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó, y se concentró para obtener 2–yodo–4–metil–5–piridinamina (5 g, 99%) en forma de un sólido amarillo.
A una suspensión de 2–yodo–4–metil–5–piridinamina (5 g, 21,4 mmol) en tolueno (340 mL) se añadió HOAc (19 mL), y la mezcla se agitó vigorosamente hasta volverse clara. Luego se añadió KOAc (15,78 g, 160,23 mmol). A esta suspensión blanca, se añadió nitrito de isoamilo (3,16 mL, 23,5 mmol) gota a gota a ta, y la mezcla resultante se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con NaHCO3 (sat.) hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía flash dio 5–yodo–1H–pirazolo[3,4–c]piridina (4,37 g, 83,5%).
5–Yodo–1H–pirazolo[3,4–c]piridina (2,1 g, 8,57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg, 0,86 mmol), DMSO (1,92 mL, 27 mmol), y NEt3 (2,68 mL, 19,4 mmol) se mezclaron en MeOH (210 mL) en un tubo de presión (recipiente de hidrogenación de 1 L) y se cerró con un septo. La mezcla se desgasificó a presión reducida y se recargó con monóxido de carbono tres veces, luego se selló. La mezcla de reacción se mantuvo a 105 oC durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mayoría del MeOH se eliminó al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó. La concentración seguida de purificación por cromatografía flash dio éster metílico del ácido 1H–pirazolo[3,4– c]piridin–5–carboxílico (1,5 g, 99%).
A una solución de éster metílico del ácido 1H– pirazolo[3,4–c]piridin–5–carboxílico (1,5 g, 8,5 mmol) en THF (350 mL) a 0oC se añadió LAH (958 mg) en dos porciones. La reacción se agitó a 0oC durante 1,5 h, y a ta durnate 1
5 h. La reacción se neutralizó con NaOH concentrado a 0 oC, y el sólido se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró. La purificación por columna dio 1H–pirazolo[3,4– c]piridin–5–metanol (1,23 g, 96%).
1H–pirazolo[3,4–c]piridin–5–metanol (1,08 g, 7,27 mmol)
10 se disolvió en DCM (120 mL) a ta, y se añadieron DMSO (30 mL) y NEt3 (3,01 mL, 21,7 mmol). Tras agitar durante 10 min, se agregó SO3–piridina (3,45 g, 13,45 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h, y se neutralizó con solución sat. de NH4Cl. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, se lavó
15 con agua y con salmuera, y se secó con Na2SO4. El producto crudo se purificó por a flash columna para obtener 1H– pirazolo[3,4–c]piridin–5–carboxaldehído (220 mg, 21%). Preparación de síntesis 10
A tetrahidrofurano enfriado rápidamente (600 mL) a –78
20 °C, bajo argón, se añadieron 200 mL de una solución 1,7 M de ter–butil–litio en n–pentano. Después de 15 minutos a –78 °C, se añadió una solución de 22,4 g (106,13 mmol) de 5–
bromo–3–metil–1H–indazol (disponible en comercios o ver el documento WO 2006/081230, 68–69) en 300 mL de tetrahidrofurano gota a gota a tal velocidad que la temperatura de la solución no excediera –70 °C. La mezcla se agitó durante 30 5 minutos antes de añadir 24,5 mL de N,N–dimetilformamida gota a gota. Después de 20 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y se continuó agitando durante 1 hora antes de agregar cuidadosamente 41 mL de agua. Se agregaron otros 201 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El ex10 tracto orgánico se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se destilaron para dar 18,5 g de 3–metil–1H–indazol–5– carbaldehído crudo, que se usó sin purificación. 1H–RMN (DMSO–d6): δ = 13,13 (br s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,40 (s,
15 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 2,56 (s, 3H) ppm. MS (ES+): 161,34 (M++1, 100%). Preparación de síntesis 11
HNN HNN
CN CHO
Se suspendieron 805 mg (5 mmol) de 4–fluoro–1H–indazol– 5–carbonitrilo (ver el documento EP 1510516, Ejemplo 85) en 20 25 mL de tolueno y se enfriaron hasta –40 °C. Durante 15 minutos, se añadieron 8 mL de una solución 1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (12 mmol) gota a gota. La mez
cla se agitó durante 2 horas a –40 °C. A esta temperatura, se agregaron 5 mL de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 5 mL de una solución acuosa 1 M de ácido tartárico y la mezcla se agitó durante 30 minutos de –20 a 0 °C. Los insolubles se eliminaron por filtración. Una pequeña cantidad de ácido cítrico acuoso diluido se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con soluciones de cloruro de sodio saturado e hidrógeno–carbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna para obtener 4–fluoro–1H–indazol–5– carbaldehído 762 mg (92,9 %). 1H–RMN (DMSO–d6): 13,82 (br s, 1H); 10,32 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,49 (d, 1H) ppm. Ejemplo de síntesis 1
2–Fluoro–5–formilbenzonitrilo (30 g, 201,17 mmol) y 3– aminocrotononitrilo (35,01 g, 431,63 mmol) se disolvieron en ácido acético y se calentaron hasta 90 oC. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El sólido se disolvió en acetato de etilo, y se añadió hexano. El sólido se precipitó, y se filtró para obtener 4–(3–ciano–4–fluorofenil)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo (44,9 g, 80,2%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H–RMN (400 MHZ, DMSO–D6): δ = 9,61 (br. s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm.
5 Ejemplo de síntesis 2
F HNN CN NH2
NCCN NCCN
N N
H H
Una mezcla de 4–(3–ciano–4–fluorofenil)–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (9,5 g, 34,14 mmol), del Ejemplo de síntesis 1, e hidrato de hidrazina (10 g, 312 mmol) en alcohol n–butílico (75 mL) se mantuvo a 80 oC du
10 rante 5 h. La mezcla se enfrió y se concentró. Se añadió solución de bicarbonato de sodio (sat.) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para obtener 4–(3– amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piri-din
15 dicarbonitrilo (5,6 g, 57,01%) en forma de un sólido de color amarillo pálido (compuesto N.º 82, Tabla 2). 1H–RMN (300 MHZ, DMSO–D6): δ = 11,39 (br. s, 1H), 9,47 (br. s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,34 (br. s, 2H), 4,34 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm.
20 Ejemplo de síntesis 3 HNN HNN CO2Me CO2H
HNN HNN CO2Me
CO2Me NCCN NCCN Br CHO
N N
H H
A: Una mezcla de éster metílico del ácido 5–bromo–1H– indazol–3–carboxílico (1 g, 3,92 mmol), HCOONa (400 mg, 5,88 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (138 mg, 0,2 mmol) en DMF (10 mL) se colocó al vacío, y se cargó con CO. Este proceso se repitió tres veces, y la mezcla se mantuvo a 110 oC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, y se extrajo. La fase orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía flash dio éster metílico del ácido 5–formil–1H–indazol–3– carboxílico (430 mg, 54%).
Una mezcla de éster metílico del ácido 5–formil–1H– indazol–3–carboxílico (92 mg, 0,45 mmol) y aminocrotononitrilo (74 mg, 0,9 mmol) en HOAc (1 mL) se mantuvo a 110 oC durante 15 min. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó por TLC para obtener éster metílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico (133 mg, 89%) (compuesto N.º 85, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,0 (s, 6H) ppm.
B: A éster metílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico (110 mg, 0,33 mmol) en MeOH–H2O (1:1, 8 mL) se añadió LiOH (1,08 g, 26,4 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 oC durante 2 días. Después de enfriar hasta ta, la solución se acidificó hasta pH 7 con 1 N HCl. Después de eliminar el MeOH, el residuo se purificó por HPLC para obtener ácido 5– (3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–3–carboxílico (98 mg, 93%) (compuesto N.º 86, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,1 (s, 6H) ppm. Ejemplo de síntesis 4
Una mezcla de 1H–indazol–5–carboxaldehído de la prepa
10 ración de síntesis 1 (447 mg, 3,1 mmol) y 3–aminocrotononitrilo (526,4 mg, 6,41 mmol) en HOAc (10 mL) se mantuvo a 110°C durante 1,5 h, tras lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se trató con NaHCO3 (sat.) hasta pH 10, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combina
15 ron, se lavaron con salmuera, y se secaron. La concentración seguida de purificación con cromatografía flash dio 1,4– dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (370 mg, 44%) (compuesto N.º 80, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,07 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d,
20 1H), 7,35 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm. Ejemplo de síntesis 5
HNN HNN
O
CO2H N
H
N
NCCN NCCN NN
H H
A una solución de ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico (300 mg, 0,94 mmol), del Ejemplo de síntesis 3, en DMF (5 mL) se añadió Et3N (476 mg, 4,7 mmol) y HATU (430 mg, 1,13 mmol). La mez
5 cla se agitó a ta durante 30 min, luego se añadió N,N– dimetiletilendiamina (167,2 mg, 1,9 mmol). La mezcla se mantuvo a ta durante la noche, y luego se neutralizó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2, se secó, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash
10 seguido de HPLC para obtener 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)–N–[2–(dimetilamino)etil]–1H–indazol–3– carboxamida (121 mg, 33,7%) (compuesto N.º 103,2, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,01
15 (s, 6H), 2,14 (s, 6H) ppm. Ejemplo de síntesis 6
Una mezcla de 6–cloro–2’–oxo–3–piridinpropanonitrilo (1,2 g, 6,64 mmol), de la preparación de síntesis 4, y 1H– indazol–5–carboxaldehído (0,81 g, 5,54 mmol) se mantuvo a 20 reflujo en EtOH (50 mL) durante 15 min, y se añadió 3– aminocrotononitrilo (475 mg, 5,79 mmol). La mezcla de reac-
ción se mantuvo a reflujo durante 2 h, luego se agregó HOAc.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h, y
se enfrió hasta ta. Todos los solventes se eliminaron al va
cío, y el producto crudo se purificó por columna para obte
5 ner 1,4–dihidro–2–(4–cloropirid–3–il)–6–metil–4–(1H–indazol–
5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo (974 mg, 39,3%) (compuesto
N.º 270, Tabla 5). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 13,10 (s,
1H), 9,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (m, 2H),
7,60 (m, 1H), 7,39 (m ,1H), 6,95 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,70 10 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,13 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de síntesis 7
HN N
HN N
NC CN
NC CN N
N H
NH NNN Cl H
Una mezcla de 1,4–dihidro–2–(4–cloropirid–3–il)–6–metil–4–
(1H–indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo del Ejemplo de
síntesis 6 (160 mg, 0,43 mmol) y 2–N,N–dimetiletilendiamina 15 (5 mL, 45,55 mmol) se calentó a reflujo durante 5 h, y se
enfrió hasta ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc,
se lavó con NaHSO4 1 N y salmuera, y se secó. La concentra
ción seguida de purificación a través de la columna dio el
producto 1,4–dihidro–2–[4–(2–dimetilamino)etilamino–pirid–3– 20 il)–6–metil–4–(1H–indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo (29,1 mg, 16%) (compuesto N.º 275, Tabla 5). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 13,10 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m ,1H), 7,00 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,10 (s, 3H) ppm. Ejemplo de síntesis 8
FF CN CN
NCCN NCCN
N N
H
A una solución de 4–(3–ciano–4–fluorofenil)–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (1 eq), del Ejemplo de síntesis 1, en DMF se añadió ya sea NaH o Cs2CO3
10 (1,2 eq) a 0 oC. Después de 30 min, se introdujo cloruro de etilo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, y se neutralizó con salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó. La concentración seguida de cromatografía flash dio 1–etil–4–(3–
15 ciano–4–fluorofenil)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo.1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 7,86 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,12 (q, 2H), 2,1 (s, 6H), 1,4 (t, 3H) ppm. Ejemplo de síntesis 9
F HNN CN NH2
NCCN NCCN
N N
Una mezcla de 1–etil–4–(3–ciano–4–fluorofenil)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo(1 eq), del Ejemplo de síntesis 8, e hidrato de hidrazina (110 eq) en alcohol n–butílico (75 mL) se mantuvo a 80 oC durante 5 h. La
5 mezcla se enfrió y se concentró. Al residuo se añadió solución de bicarbonato de sodio (sat.) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para obtener 1–etil–4–(3–amino– 1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbo
10 nitrilo (compuesto N.º 294, Tabla 7). 1H–RMN (400 MHz, DMSO– D6): δ = 11,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,67 (q, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm. Ejemplo de síntesis 10
HNN HNN HNN
O
OH
CHO HN N O
N OMe
N OMe NCCN NCCN NCCN
CHO
N NN
H HH
15 A: Una mezcla de 5–formil–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3– carboxamida (400 mg, 1,72 mmol) de la preparación de síntesis 6, y 3–aminocrotononitrilo (299 mg, 2,12 mmol) en HOAc (5 mL) se mantuvo a 110 oC durante 2 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó
20 con salmuera, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash para obtener 5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–metoxi–N– metil–1H–indazol–3–carboxamida (500 mg, 80,5%) (compuesto N.º 143, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 9,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm.
B: Se añadió hidruro de litio y aluminio (45 mg, 1,2 mmol) en porciones a una solución enfriada de 5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida (340 mg, 0,94 mmol) en THF (20 mL). Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta 60oC. Después de 2 h, la reacción se neutralizó por la adición lenta de acetato de etilo a 5oC y NaHSO4 0,4 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró. El producto crudo se purificó por columna para dar 4–(3–formil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (200 mg, 70%) (compuesto Nº 145, Tabla 21H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 10,18 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm.
C: A una suspensión de 4–(3–formil–1H–indazol–5–il)–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (200 mg, 0,66 mmol) en MeOH se añadió NaBH4 (50 mg) a ta. Después de 1 h, la reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, y se secó. La concentración seguida de purificación a través de cromatografía flash dio 1,4–dihidro–4– [3–(hidroximetil)–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (100 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo (compuesto N.º 144, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 9,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm.
5 Ejemplo de síntesis 11
HNN HN N N OH
CHO
NCCN NCCN NN
H H
Una mezcla de NH2OH.HCl (229 mg, 3,3 mmol) y 4–(3– formil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo (200 mg, 0,66 mmol), del Ejemplo de síntesis 10B, en piridina (5 mL) se agitó a ta durante la
10 noche. Después de eliminar piridina al vacío, el residuo se trató con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron. El residuo se purificó por columna para dar 1,4–dihidro–4–[3–[(E)–(hidroxiimino)metil]–
15 1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (143 mg, 68%) en forma de un polvo (compuesto N.º 149, Tabla 2). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 11,42 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm.
20 Ejemplo de síntesis 12
1H–indazol–5–carboxaldehído (146 mg, 1 mmol), de la preparación de síntesis 1, y 2–piperidiniliden–etanonitrilo (122 mg, 1 mmol), de la preparación de síntesis 5, se mezclaron en 5 mL de EtOH. La mezcla se calentó a 90 oC durante
5 la noche. Después de eliminar solvente al vacío, el residuo se disolvió en 5 mL de ácido acético, y se añadió 3– aminocrotononitrilo (82 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó a 115 oC durante 10 min. Después de enfriar, el ácido acético se eliminó al vacío. El residuo resultante se disolvió en 20
10 mL de acetato, se lavó con 10 mL de K2CO3 1 M, se secó, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó en columna flash (gel de sílice) para obtener una mezcla (52 mg), que luego se purificó por HPLC. Las fracciones se recogieron y se neutralizaron con Na2CO3 2 N a pH 11.
15 Esta mezcla se extrajo con 40 mL de acetato de etilo, se secó, y se concentró. El producto se redisolvió en 2 mL de CH3CN y 2 mL de agua, y se secó al vacío para obtener 6,7,8,9–tetrahidro–2–(1H–indazol–5–il)–4–metil–2H– quinolizin–1,3–dicarbonitrilo (40 mg, 13%) (compuesto N.º
20 304). 1H–RMN (400 MHz, DMSO–D6): δ = 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,60 (d, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) ppm. Ejemplo de síntesis 13
A una mezcla de 1H–indazol–5–carboxaldehído (200 mg, 1,37 mmol), de la preparación de síntesis 1, y malononitrilo (100 mg, 1,51 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió piperidina (0,2 mL). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, tras lo cual el
5 sólido (140 mg) se recogió por filtración. Este sólido y 2– piperidiniliden–etanonitrilo (100 mg, 0,82 mmol; por preparación de síntesis 5) se combinaron en EtOH (5 mL). La mezcla resultante se mantuvo a 90 oC durante 1 h. Después de enfriar hasta ta, el solvente se eliminó al vacío. El resi
10 duo se purificó en columna flash (gel de sílice) y se cristalizó luego en acetato para obtener 4–amino–6,7,8,9– tetrahidro–2–(1H–indazol–5–il)–2H–quinolizin–1,3– dicarbonitrilo (110 mg, 25,4%) (compuesto N.º 305). 1H–RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 8,02 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d,
15 1H), 7,34 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,63 (d, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,73–1,88 (m, 3H) ppm. Ejemplo de síntesis 14
Una mezcla de 17,0 g (106,13 mmol) de 3–metil–1H– indazol–5–carbaldehído, de la preparación de síntesis 10, y 20 17,86 g (217,57 mmol) de 3–aminocrotononitrilo se disolvieron en 340 mL de ácido acético y se calentó a reflujo duran
te 3 horas. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con un baño de hielo, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de ácido acético. El producto se secó al vacío a 60 °C para obtener 1,4–dihidro–2,6–
5 dimetil–4–(3–metil–1H–indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo (17,7 g, 57,6 %) (compuesto N.º 81, Tabla 2). 1H–RMN (DMSO–D6): δ = 12,68 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm. MS (ES+): 290,42 (M++1, 100 %).
10 Ejemplo de síntesis 15
O HN N O
NN NC CN NC CN
N
H N
H
Se suspendieron 9,18 g (31,73 mmol) de 2,6–dimetil–4– (3–metil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5–dicarbonitrilo, del Ejemplo de síntesis 14, en 289 mL de tetrahidrofurano y se añadieron 9,34 mL (67,4 mmol) de trietilami
15 na, 775,22 mg (6,35 mmol) de 4–dimetilaminopiridina y 7,62 g (34,9 mmol) de dicarbonato de di–ter–butilo. La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concen
20 tró al vacío para obtener éster ter–butílico del ácido 5– (3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3–metil– indazol–1–carboxílico (15,39 g). 1H–RMN (DMSO–D6): δ = 9,57 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,64 (s, 9H) ppm.
5 Ejemplo de síntesis 16
O O O
O
NN NN
NCCN NCCN
NN H
12,36 g (3173 mmol) éster ter–butílico del ácido 5– (3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3–metil– indazol–1–carboxílico, del Ejemplo de síntesis 15, se disolvieron en 158 mL de N,N–dimetilformamida. Se añadieron 1,62
10 g (40,61 mmol) de hidruro de sodio (como una dispersión en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregaron 2,37 mL (38,08 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. El solvente se destiló al vacío y el residuo se extrajo en acetato de etilo, se lavó
15 con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación con cromatografía en columna dio éster ter–butílico del ácido 5–(3,5–diciano– 1,2,6–trimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3–metil–indazol–1– carboxílico (10,56 g, 82,5 %). 1H–RMN (DMSO–D6): δ = 8,06
20 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,22 (s,
3H), 2,54 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,64 (s, 9H) ppm. MS (ES+): 404,45 (M++1, 75%). Ejemplo de síntesis 17
O HN N
O NN NC CN
NC CN
N
N
10,56 g (26,17 mmol) éster ter–butílico del ácido 5–
5 (3,5–diciano–1,2,6–trimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3– metil–indazol–1–carboxílico, del Ejemplo de síntesis 16, se disolvieron en 70 mL de dioxano. Se añadieron 350 mL de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El re
10 siduo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de hidrógeno–carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación con cromatografía en columna dio 1,4–dihidro–1,2,6–trimetil–4–(3–metil–1H– indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo (5,46 g, 68,8 %).
15 (compuesto N.º 306, Tabla 7). 1H–RMN (DMSO–D6): δ = 12,67 (br s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,24 (s, 6H) ppm. MS (ES+): 304,45 (M++1, 100 %). Ejemplo de síntesis 18
O HN N O
NN NH2
NH2
NC CN NC CN N H
N H
Una mezcla de 15,00 g (51,67 mmol) de 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicar-bonitrilo, del Ejemplo de síntesis 2, 11,24 mL de trietilamina
5 (81,11 mmol), 1,51 g de 4–dimetilaminopiridina (12,4 mmol) y 16,91 g de di–ter–butildicarbonato (77,5 mmol) en 756 mL de tetrahidrofurano seco se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua y la fase orgánica extraída se lavó con solución acuosa
10 saturada de cloruro de sodio, se concentró hasta 100 mL del volumen residual y se enfrió con agitación en un baño de hielo. La suspensión resultante se filtró y el producto crudo se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc frío. El producto se secó al vacío para obtener éster ter–butílico del
15 ácido 3–amino–5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–1–carboxílico (13,26 g, 65,7 %) (compuesto N.º 92, Tabla 2). 1H–RMN (DMSO–D6, 300 MHz): δ = 9,53 (br s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,34 (br s, 2H), 4,47 (s, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,55 (s, 9H) ppm.
20 Ejemplo de síntesis 19 A una mezcla agitada de 13,40 g (25,74 mmol) de éster
O
O O
O NN
NN NH2 N
H
NCCN NCCN
N N
H H
ter–butílico del ácido 3–amino–5–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–1–carboxílico, del Ejemplo de síntesis 18, en 335 mL de metanol seco, se añadió 2,19 mL de acetaldehído y 2,06 mL de glacial ácido acético y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió (baño de hielo) antes de agregar 3,24 g de cianoborhidruro de sodio en tres porciones. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrar la reacción hasta caso la mitad del volumen al vacío. El residuo se dividió en EtOAc y solución acuosa saturada de hidrógeno–carbonato de sodio y el extracto orgánico se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentró al vacío. El residuo se extrajo en EtOAc caliente y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de ser triturado con éter diisopropílico. La suspensión agitada se enfrió (baño de hielo), se filtró y el producto crudo se lavó con éter diisopropílico. El producto se secó al vacío para obtener éster ter–butílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–3– (etilamino)–1H–indazol–1–carboxílico (8,25 g, 76,6 %) (compuesto N.º 117, Tabla 2). 1H–RMN (DMSO–D6, 300 MHz): δ = 9,54 (br s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,82 (t, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,26 – 3,34 (parcialmente oscurecido por el solvente, m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,21 (t, 3H) ppm.
Ejemplo de síntesis 20
O
HN N
HN N
O
NN
N
N
H
H
N
H
NCCN NCCN
NC CN
NN
HH
N
H
HCl Salt
Se agitaron 8,2 g (19,59 mmol) de éster ter–butílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– 5 piridinil)–3–(etilamino)–1H–indazol–1–carboxílico, del Ejemplo de síntesis 19, en 147 mL de una solución 4 M de HCl en dioxano, a 55°C (temperatura del baño) durante 2 horas. Al enfriar, las sustancias volátiles se eliminaron al vacío para obtener 4–[3–(etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro– 10 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo, sal clorhidrato (compuesto N.º 161, Tabla 2). La sal clorhidrato se convirtió en la base libre de la siguiente manera: la sal clorhidrato se suspendió en una mezcla de EtOAc y hidróxido de sodio acuoso 2 M y se calentó en un baño de vapor hasta que el sólido se 15 disolviera por completo. Al enfriar, la mezcla se extrajo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó por doble extracción con EtOAc caliente (cada 20 vez agitando en EtOAc caliente, se dejó enfriar y se fil
tró). El producto se secó al vacío para obtener 4–[3– (etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo (4,6 g, 73,7 %) (compuesto N.º 121, Tabla 2). 1H–RMN (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,38 (br s, 1H),
5 9,44 (br s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,91 (t, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,21 – 3,27 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,19 (t, 3H) ppm. P. f. = 247,6 °C. Ejemplo de síntesis 21
O
O
OH
HN NO
O
N NOSi N H NN NH2 N
H NC CN
NCCN NCCN N H
N N
H H
A: Éster ter–butílico del ácido 3–amino–5–(3,5–diciano–
10 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–1– carboxílico (16,1 g, 41,23 mmol), del Ejemplo de síntesis 18, se hizo reaccionar con (ter–butil–dimetil–silaniloxi)– acetaldehído (CAS 102191–92–4, obtenido de Aldrich, 10,06 g, 58 mmol), de acuerdo con el procedimiento detallado en el
15 Ejemplo de síntesis 19. El éster ter–butílico del ácido 3– [2–(ter–butil–dimetil–silaniloxi)–etilamino]–5–(3,5–diciano– 2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–indazol–1–carboxílico crudo así obtenido se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
20 B: Una mezcla de éster ter–butílico de ácido 3–[2– (ter–butil–dimetil–silaniloxi)–etilamino]–5–(3,5–diciano– 2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–indazol–1–carboxílico crudo (165 mg) y HCl (solución 4 M en THF, 2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se divi
5 dió en solución acuosa diluida de hidrógeno–carbonato de sodio (0,5%, 40 mL) y EtOAc (40 mL). El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 1,4–dihidro–4–[3– [(2–hidroxietil)amino]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–
10 piridindicarbonitrilo (66 mg) (compuesto N.º 118, Tabla 2). Ejemplo de síntesis 22
O
O O O
O
N OH HNN N N OSi NN NN N HH H
NCCN NCCN NCCN N NN
H HH
A: Éster ter–butílico del ácido 3–[2–(ter–butil–dimetil– silaniloxi)–etilamino]–5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–indazol–1–carboxílico crudo (6,58 g), del
15 Ejemplo de síntesis 21, se disolvió en THF (350 mL), bajo argón, y se añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 28,5 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con
20 EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar éster ter– butílico del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro– piridin–4–il)–3–(2–hidroxi–etilamino)–indazol–1–carboxílico crudo que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
B: A una solución agitada y enfriada rápidamente (baño de hielo/agua) de éster ter–butílico del ácido 5–(3,5– diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3–(2–hidroxi– etilamino)–indazol–1–carboxílico crudo (1 g) en THF (157 mL), bajo argón, se añadió secuencialmente 4–metil–morfolina (5,2 mL) y cloruro de mesilo (MsCl, CH3SO2Cl, 0,89 mL) gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche antes de añadir morfolina (41 mL). Se continuó agitando durante la noche antes de calentar hasta 35 °C. Al enfriar, se añadió trietilamina, la mezcla se concentró hasta un tercio de su volumen y el residuo se enfrió (baño de hielo/agua). La mezcla se neutralizó con hielo y solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se extrajo en THF (15 mL), se añadió HCl (15 mL) y la mezcla se calentó durante 1,5 h a 60 °C (temperatura del baño). Al enfriar, la mezcla se vertió cuidadosamente en solución acuosa de hidrógeno–carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[[2–(4–morfolinil)etil]amino]–1H–indazol–5–il]– 3,5–piridindicarbonitrilo (60 mg) (compuesto N.º 307, Tabla 8). 1H–RMN (DMSO–D6, 300 MHz): δ = 11,46 (br s, 1H), 9,50
5 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 5,93 (t, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,40 (parcialmente oscurecido por el solvente, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,05 (s, 6H) ppm. Ejemplo de síntesis 23
10 A: A una solución agitada de éster ter–butílico del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)– 3–(2–hidroxi–etilamino)–indazol–1–carboxílico crudo (0,6 g), del Ejemplo de síntesis 22, en THF (14,3 mL), bajo argón, se añadió secuencialmente trifenilfosfina (1,08 g, 4,13 mmol),
15 ftalamida (0,21 g, 1,45 mmol), seguido de azadicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,31 g, 1,52 mmol) gota a gota duran-
O
OO
NH2
HN NO OH
O
NN
N N
NN
HN ONH
H NC CN NC CN
NC CN
N HN
N
H
H
te 30 minutos. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con solución saturada de hidrógeno–carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa en fase inversa para dar éster ter–butílico del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–
5 il)–3–[2–(1,3–dioxo–1,3–dihidro–isoindol–2–il)–etilamino]– indazol–1–carboxílico (131 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa.
B: Una mezcla de éster ter–butílico del ácido 5–(3,5– diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–3–[2–(1,3–
10 dioxo–1,3–dihidro–isoindol–2–il)–etilamino]–indazol–1– carboxílico crudo (110 mg), hidrato de hidrazina (80%, 0,039 mL, 0,62 mmol) y etanol (1 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Al enfriar la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en THF y HCl acuoso (4 M) y se calentó a
15 reflujo durante 1 hora. Al enfriar la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar 4–[3–[(2–aminoetil)amino]–1H–indazol– 5–il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo (38 mg) (compuesto N.º 308, Tabla 8). 1H–RMN (DMSO–D6, 300 MHz):
20 δ = 11,38 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,93 (t, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,01 (s, 6H) ppm. Ejemplo de síntesis 24
164,2 mg (2 mmol) de 3–aminocrotononitrilo y 150,2 mg (2 mmol) 2–de metoxietilamina se disolvieron en 8 mL de etanol y se calentaron a reflujo bajo argón durante 3 horas. El solvente se destiló al vacío y el residuo se dislvió en 10 5 mL de ácido acético. Se añadieron 160,2 mg (1 mmol) de 3– metil–1H–indazol–5–carbaldehído (de la preparación de síntesis 10). La mezcla se agitó durante 3 horas a 100 °C y luego se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna dio 1–(2–metoxi–etil)–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H–
10 indazol–5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5–dicarbonitrilo (22 mg) (compuesto N.º 310). 1H–RMN (DMSO–d6): δ = 12,68 (br s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), ~2,50 (s, 3H; cubierto por DMSO), 2,25 (s, 6H) ppm.
15 Ejemplo de síntesis 25
H
250 mg (1,52 mmol) de 4–fluoro–1H–indazol–5–carbaldehído (preparación de síntesis 11) y 250,1 mg (3,05 mmol) 3– aminocrotononitrilo se disolvieron en 1,74 mL de ácido acético y se calentaron a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla 5 se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de ácido acético. El producto se secó al vacío a 40°C para obtener un primer lote. Los licores madre se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y solución saturada de hidrógeno–carbonato de sodio
10 y se secaron sobre sulfato de sodio para obtener un segundo lote. Se obtuvieron juntos 232 mg (51,9 %) de 4–(4–fluoro– 1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo (compuesto N.º 311). 1H–RMN (DMSO–d6): δ = 13,42 (br s, 1 H), 9,58 (br s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,44 (d,
15 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 2,04 (s, 6 H) ppm. Ejemplo de síntesis 26 Otros compuestos de la fórmula I De acuerdo con los procedimientos generales descritos en la presente y ejemplificados en los ejemplos de síntesis
20 1–25, se pueden sintetizar los compuestos de la fórmula I en las Tablas 1–8, así como otros compuestos comprendidos dentro de la fórmula I utilizando los materiales de partida apropiados. Tabla 1
H
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
4
4, –OH y 3, – (DMSO–D6, 400 4–(3–cloro–4–
Cl
MHz): δ = 9,4 (s, hidroxifenil)–1,4–
1H), 8,92 (s, 1H),
dihidro–2,6–
6,75 (m, 2H), 6,58
dimetil–3,5–
(m, 1H), 4,2 (s,
piridindicarboni
1H), 3,98 (q, 2H),
trilo
2,0 (s, 6H), 1,3
(t, 3H) ppm
5
4, –OH y 3, – Br (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,33 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 4–(3–bromo–4– hidroxifenil)–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
6
4, –OH y 3, – (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–4–(4–
CH3
MHz): δ = 9,40 (s, hidroxi–3–
1H), 9,33 (s, 1H),
metilfenil)–2,6–
6,92 (s, 1H), 6,85
dimetil–3,5–
(d, 1H), 6,75 (d,
piridindicarboni
1H), 4,20 (s, 1H),
trilo
2,11 (s, 3H), 2,02
(s, 6H) ppm
7
4, –OH y 3, – F (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,89 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,00 (s, 6H) ppm 4–(3–fluoro–4– hidroxifenil)–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
8
4, –OH y 3, – (DMSO–D6, 400 éster metílico del
CO2CH3
MHz): δ = 7,64 (s, ácido 5–(3,5–
1H), 7,44 (d, 1H),
diciano–1,4–
7,04 (d, 1H), 4,46
dihidro–2,6–
(s, 1H), 3,90 (s,
dimetil–4–
3H), 3,17 (s, 1H),
piridinil)–2–
2,03 (s, 6H) ppm
hidroxi–benzoico
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
9
4, –OH y 3, – I (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,39 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–(4– hidroxi–3– yodofenil)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
10
3, –CO2CH3 (DMSO–D6, 400 éster metílico del
MHz): δ = 2,10 (s,
ácido 3–(3,5–
6H), 3,85 (s, 3H),
diciano–1,4–
4,60 (s, 1H), 7,60
dihidro–2,6–
(m, 2H), 7,90 (s,
dimetil–4–
1H), 7,95 (d, 1H),
piridinil)–benzoico
9,60 (s 1H) ppm
11
3, –Br δ = 2,06 (s, 6H), 4,44 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,19 – 7,32 (dt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,66 – 7,69 (dt, 1H), 9,55 (s, 1H) ppm 4–(3–bromofenil)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
12
3, –C(O)NHCH3 sal TFA (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,00 (s,6H), 2,78 (d,3H), 4,47 (s,1H), 7,42 (d, 1H), 7,48(dd,1H), 7,72 (s,1H), 7,77 (d,1H),8,52 q,1H), 9,60(s,1H) ppm (nombre AutoNom 2000) 3–(3,5–diciano–2,6– dimetil–1,4– dihidro–piridin–4– il)–N–metil– benzamida, sal TFA
13
3, S (DMSO–D6,400 MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 2,2 (s, 6H),
dimetil–4–[3–(2–
4,45 (s, 1H), 7,14
tienil)fenil]–3,5–
(dd, 1H), 7,22 (d,
piridindicarboni
1H), 4,44 (dd,
trilo
1H), 7,50 (m, 2H),
7,56 (dd, 1H),
7,59 (d, 1H), 9,60
(s 1H) ppm.
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
N
14
3, N (DMSO–D6,400 MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 2,02 (s, 6H),
dimetil–4–[3–(5–
4,50 (s, 1H), 7,38
pirimidinil)fenil]–
(d, 1H), 7,55 (m,
3,5–
1H), 7,67 (s, 1H),
piridindicarboni
7,75 (d, 1H), 9,10
trilo
(s, 2H), 9,20 (s,
1H), 9,55 (s, 1H).
16
3, –I δ = 2,03 (s, 6H), 4,44 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,19 – 7,32 (dt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,66 – 7,69 (dt, 1H), 9,55 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–4–(3– yodofenil)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
17
3, –C(O)NH2 (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,2 (s,
dihidro–2,6–
6H), 4,40 (s, 1H),
dimetil–4–
7,40 (m, 3H), 7,74
piridinil)–
(s, 1H), 7,80 (d,
benzamida
1H), 9,55 (s 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
O
18
3, (DMSO–D6, 400 4–(3–acetilfenil)–
MHz): δ = 9,58 (s,
1,4–dihidro–2,6–
1H), 7,91 (m, 1H),
dimetil–3,5–
7,80 (m, 1H), 7,58
piridindicarboni
(m, 2H), 4,57 (s,
trilo
1H), 2,59 (s, 3H),
2,05 (s, 6H) ppm
19
3, N N (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,04 (s, 6H), 4,40 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,08 – 7,11 (d, 1H), 7,24 – 7,30 (m, 3H), 7,32 – 7,35 (m, 2H), 7,36 – 7,42 (m, 2H), 7,50 – 7,53 (dt, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[1– (fenilmetil)–1H– pirazol–4– il]fenil]–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
20
3, –C(O)NHOH (DMSO–D6,400 MHz): 3–(3,5–diciano–1,4–
δ = 11,27 (s, 1H),
dihidro–2,6–
9,54 (s, 1H), 7,63
dimetil–4–
(m, 2H), 7,41 (m,
piridinil)–N–
2H), 4,47 (s, 1H),
hidroxi–benzamida
2,02 (s, 6H) ppm
21
3, –C(O)NHPi (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,10 (s,
dihidro–2,6–
6H), 3,85 (s, 3H),
dimetil–4–
4,60 (s, 1H), 7,60
piridinil)–N–3–
(m, 2H), 7,90 (s,
piridinil–benzamida
1H), 7,95 (d, 1H),
9,60 (s 1H) ppm.
22
3, –C(O)NHCH3 (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 2,78 (d, 3H), 4,47 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,52 (q, 1H), 9,60 (s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–metil– benzamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
23
3, – C(O)NH(CH2)2Pi (DMSO–D6,400 MHz): δ = 1,00 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,45 (t, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[2–(4– piridinil)etil]– benzamida
O
24
3, N H N (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,02 (s,
dihidro–2,6–
6H), 2,18 (s, 6H),
dimetil–4–
2,40 (m, 2H), 3,35
piridinil)–N–[2–
(m, 2H), 4,48 (s,
(dimetilami
1H), 5,75 (s, 1H),
no)etil]–benzamida
7,40 (m, 1H), 7,48
(m, 1H), 7,70 (s,
1H), 7,75 (m, 1H),
8,43 (t, 1H), 9,54
(s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
25
3, (DMSO–D6,400 MHz): 1,1–éster dimetile-
O N H NBoc
δ = 0,98 (m, 2H), tílico del ácido 4–
1,34 (s, 9H), 1,44
[2–[[3–(3,5–
(m, 4H), 1,64 (m,
diciano–1,4–
2H), 2,02 (s, 6H),
dihidro–2,6–
2,64 (m, 2H), 3,88
dimetil–4–
(m, 2H), 4,48 (s,
piridi
1H), 7,40 (m, 1H),
nil)benzoil]amino]e
7,45 (m, 1H), 7,70
til]–1–
(s, 1H), 7,75 (m,
piperidincarboxíli
1H), 8,43 (t, 1H),
co
9,54 (s, 1H) ppm
26
3, O N H NH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,00 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,45 (t, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[2–(4– piperidinil)etil]– benzamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
27
3, –NH(CO)CH3 (DMSO–D6, 400 N–[3–(3,5–diciano–
MHz): δ = 2,00 (s,
1,4–dihidro–2,6–
9H), 4,31 (s, 1H),
dimetil–4–
6,90 (d, 1H), 7,26
piridinil)fenil]–
(dd, 1H), 7,40 (s,
acetamida
1H), 7,58 (d, 1H),
9,48 (s, 1H), 9,95
(s, 1H) ppm
28
3, – NH(CO)NHCH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 2,60 (d, 3), 4,27 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]– N’–metil–urea
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
29
3, O N H N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,49 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 2,08 (s, 6H), 2,00 (m, 6H) ppm 2–(1–metiletiliden)hidrazida del ácido 3–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4– piridinil)– benzoico,
O
30
N NH2 (DMSO–D6, 400 hidrazida del ácido
3, H
MHz): δ = 9,85 (s, 3–(3,5–diciano–1,4–
1H), 9,56 (s, 1H),
dihidro–2,6–
7,74 (m, 2H), 7,47
dimetil–4–
(m, 1H), 7,40 (m,
piridinil)–benzoico
1H), 4,49 (m, 3H),
2,05 (s, 3H) ppm
31
3, NHSO2CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 2,89 (s, 3), 4,35 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,80 (s, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]– metansulfonamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
O
32
N H N (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
3, N
MHz): δ = 9,55 (s, dihidro–2,6–
1H), 8,56 (t, 1H),
dimetil–4–
7,78 (d, 1H), 7,70
piridinil)–N–[3–
(s, 1H), 7,64 (s,
(1H–imidazol–1–
1H), 7,48 (t, 1H),
il)propil]–
7,42 (d, 1H), 7,18
benzamida
(s, 1H), 6,86 (s,
1H), 4,48 (s, 1H),
3,99 (t, 2H), 3,22
(m, 2H), 2,03 (s,
6H), 1,94 (t, 2H) ppm
O
33
N H N H CN NC (DMSO–D6, 400 N,N’–bis[3–(3,5–
3, N H
MHz): δ = 2,02 (s, diciano–1,4–
6H), 4,30 (s, 2H),
dihidro–2,6–
6,82 (m, 2H), 7,25
dimetil–4–
(m, 4H), 7,41 (m,
piridinil)fenil]–
2H), 8,75 (s, 2H),
urea
9,50 (s, 2H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
34
3, – (DMSO–D6, 400 éster metílico del
NH(CO)OCH3
MHz): δ = 2,02 (s, ácido [3–(3,5–
6H), 3,62 (s, 3H),
diciano–1,4–
4,30 (s, 1H), 6,85
dihidro–2,6–
(m, 1H), 7,25 (t,
dimetil–4–
1H), 7,40 (m, 2H),
piridinil)fenil]–
9,50 (s, 1H), 9,68
carbámico
(s, 1H) ppm
35
O NBn (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
3, N H
MHz): δ = 1,55 (q, dihidro–2,6–
2H), 1,75 (m, 2H),
dimetil–4–
2,02 (m, 8H), 2,80
piridinil)–N–[1–
(d, 2H), 3,45 (s,
(fenilmetil)–4–
2H), 3,75 (m, 1H),
piperidinil]–
4,48 (s, 1H), 7,22
benzamida
(m, 1H), 7,30 (m,
4H), 7,40 (d, 1H),
7,45 (t, 1H), 7,68
(s, 1H), 7,75 (d,
1H), 8,28 (d, 1H),
9,54 (s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
36
3, (DMSO–D6, 400 N–[2–[4–
O N SO2NH2
MHz): δ = 2,02 (s, (aminosulfo-
H
6H), 2,80 (t, 2H), nil)fenil]etil]–3–
3,45 (q, 2H), 4,48
(3,5–diciano–1,4–
(s, 1H), 7,22 (s,
dihidro–2,6–
2H), 7,42 (m, 4H),
dimetil–4–
7,70 (m, 4H), 8,64
piridinil)–
(t, 1H), 9,54 (s,
benzamida
1H) ppm
37
3, (DMSO–D6, 400 éster etílico del
O N CO2Et
MHz): δ = 1,04 (t, ácido 4–[[3–(3,5–
H
3H), 1,75 (m, 2H), diciano–1,4–
2,02 (s, 6H), 2,40
dihidro–2,6–
(m, 2H), 3,40 (m,
dimetil–4–
2H), 4,10 (q, 2H),
piridi
4,48 (s, 1H), 7,40
nil)benzoil]amino]–
(m, 1H), 7,45 (m,
butanoico
1H), 7,70 (s, 1H),
7,75 (m, 1H), 8,43
(t, 1H), 9,54 (s,
1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
38
3, H N O N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,47 (s, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]–3– piridincarboxamida
39
3, (400 MHz, CD3OD): 3–(3,5–diciano–1,4–
O N N
δ = 7,75 (m, 2H), dihidro–2,6–
H
7,46 (m, 2H), 4,43 dimetil–4–
(s, 1H), 3,42 (m,
piridinil)–N–[2–(1–
1H), 3,14 (m, 2H),
metil–2–
2,43 (s, 3H),2,38
pirrolidinil)etil]–
(m, 2H), 2,2 (m,
benzamida
2H), 1,81 (m, 2H),
1,63 (m, 2H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
40
3,O (400 MHz, CD3OD): 3–(3,5–diciano–1,4–
N H N O
δ = 7,76 (m, 2H0, dihidro–2,6–
7,47 (m, 2H), 3,62
dimetil–4–
(m, 4H), 3,44 (m,
piridinil)–N–[3–(4–
2H), 2,56 (m, 6H),
morfolinil)propil]–
2,08 (s, 6H), 1,91
benzamida
(m, 2H) ppm
41
3,O (DMSO–D6, 400 4–[3–[[4–(1,3–
N N O O
MHz): δ = 2,02 (s, benzodioxol–5–
6H), 2,30–2,40 (m,
ilmetil)–1–
4H), 3,38 (s, 2H),
piperazi
3,58 (m, 2H), 4,48
nil]carbonil]fenil]
(s, 1H), 5,95 (s,
–1,4–dihidro–2,6–
2H), 6,72 (d, 1H),
dimetil–3,5–
6,82 (m, 2H), 7,22
piridindicarboni
(s, 1H), 7,33 (d,
trilo
1H), 7,37 (d, 1H),
7,46 (t, 1H), 9,54
(s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
NO
42
3, N H (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,00 (s,
dihidro–2,6–
6H), 4,53 (s, 1H),
dimetil–4–
7,53 (d, 1H), 7,58
piridinil)–N–4–
(t, 1H), 7,76 (m,
piridinil–benzamida
3H), 7,92 (d, 1H),
8,46 (d, 2H), 9,58
(s, 1H), 10,62 (s,
1H) ppm
O
43
3, N H N (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,00 (s,
dihidro–2,6–
6H), 4,52 (s, 1H),
dimetil–4–
7,15 (d, 1H), 7,50
piridinil)–N–2–
(m, 2H), 7,82 (dd,
piridinil–benzamida
1H), 7,88 (s, 1H),
7,98 (d, 1H), 8,18
(d, 1H), 8,38 (d,
1H), 9,60 (s, 1H),
10,83 (s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
44
O (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
3, N H NH O
MHz): δ = 1,21 (q, dihidro–2,6–
1H), 1,52 (m, 1H),
dimetil–4–
1,63 (m, 1H), 1,75
piridinil)–N–
(m, 1H), 1,87 (m,
(hexahidro–2–oxo–
1H), 2,02 (s, 6H),
1H–azepin–3–il)–
3,08 (m, 1H), 3,20
benzamida
(m, 1H), 4,48 (s,
1H), 4,59 (m, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,50
(t, 1H), 7,72 (s,
1H), 7,80 (d, 1H),
7,85 (t, 1H), 8,28
(d, 1H), 9,54 (s,
1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
45
3, O N H OEt (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,14 (t, 3H), 1,70 – 1,78 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 3,23 – 3,32 (m, 2H), 3,36 – 3,42 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 7,38 – 7,42 (dt, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,68 – 7,71 (m 1H), 7,73 – 7,77 (dt, 1H), 8,46 – 8,51 (br t, 1H), 9,36 (br s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–(3– etoxipropil)– benzamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
O
46
N (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
3, H N
MHz): δ = 2,02 (s, dihidro–2,6–
6H), 4,48 (m, 3H),
dimetil–4–
7,30 (d, 1H), 7,45
piridinil)–N–(4–
(d, 1H), 7,50 (t,
piridinilmetil)–
1H), 7,78 (s, 1H),
benzamida
7,84 (d, 1H), 8,43
(m, 2H), 9,18 (t,
1H), 9,54 (s, 1H) ppm
47
3, H N O Br (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,45 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,04 (s, 6H) ppm 2–bromo–N–[3–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]– acetamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
O
48
3, N H N N (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
MHz): δ = 2,00 (s,
dihidro–2,6–
6H), 3,55 (m, 2H),
dimetil–4–
4,15 (m, 2H), 4,47
piridinil)–N–[2–
(s, 1H), 6,90 (s,
(1H–imidazol–1–
1H), 7,18 (s, 1H),
il)etil]–benzamida
7,41 (d, 1H), 7,47
(t, 1H), 7,66 (m,
2H), 7,70 (d, 1H),
8,65 (t, 1H), 9,55
(s, 1H) ppm
49
3, (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
O N N CF3
MHz): δ = 2,00 (s, dihidro–2,6–
H
6H), 4,53 (s, 1H), dimetil–4–
7,53 (d, 1H), 7,58
piridinil)–N–[6–
(t, 1H), 7,80 (s,
(trifluorometil)–3–
1H), 7,92 (d, 1H),
piridinil]–
7,96 (d, 1H), 8,42
benzamida
(d, 1H), 9,08 (s,
1H), 9,58 (br s,
1H), 10,85 (br s,
1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
50
3, O N H OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,64 – 1,71 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 3,28 – 3,33 (m, 2H), 3,43 – 3,48 (m, 2H), 4,55 – 4,82 (m, 2H), 7,40 – 7,43 (dt, 1H), 7,46 – 7,50 (1H), 7,71 – 7,72 (m, 1H), 7,76 – 7,78 (dt, 1H), 8,48 – 8,51 (br t, 1H), 9,56 (br s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–(3– hidroxipropil)– benzamida
51
O N N Me (DMSO–D6, 400 3–(3,5–diciano–1,4–
3, H
MHz): δ = 8,17 (s, dihidro–2,6–
1H), 8,12 (d, 1H),
dimetil–4–
7,91 (m, 2H), 7,66
piridinil)–N–(5–
(d, 1H), 7,55 (m,
metil–2–piridinil)–
2H), 4,5 (s, 1H),
benzamida
2,3 (s, 3H), 2,0
(s, 6H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
52
3, O N H N Me (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,57 (1H, s), 7,83 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d,1H), 7,55 (d, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–(4– metil–2–piridinil)– benzamida
53
3, N (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–2,6–
MHz): δ = 2,02 (s,
dimetil–4–[3–(3–
6H), 4,50 (s, 1H),
piridinil)fenil]–
7,33 (d, 1H), 7,55
3,5–
(m, 3H), 7,65 (d,
piridindicarboni
1H), 8,05 (d, 1H),
trilo
8,55 (d, 1H), 8,86
(s, 1H), 9,55 (s,
1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
54
3, (DMSO–D6,400 MHz): N–[3–(3,5–diciano–
HN O NH NH N
δ = 9,93 (s, 1H), 1,4–dihidro–2,6–
9,53 (s, 1H), 7,59
dimetil–4–
(m, 1H), 7,50 (m,
piridinil)fenil]–2–
2H), 7,32 (m, 1H),
[[2–(1H–imidazol–5–
6,95 (m, 1H), 6,78
il)etil]amino]–
(m, 1H), 4,36 (s,
acetamida
1H), 4,10 (m, 1H),
3,30 (m, 1H), 3,17
(m, 2H), 2,78 (m,
2H), 2,66 (m, 2H),
2,04 (s, 6H) ppm
55
OCl (DMSO–D6, 400 N–(5–cloro–2–
3, NH N
MHz): δ = 2,00 (s, piridinil)–3–(3,5–
6H), 4,53 (s, 1H),
diciano–1,4–
7,50 (m, 2H), 7,86
dihidro–2,6–
(s, 1H), 7,98 (m,
dimetil–4–
2H), 8,20 (d, 1H),
piridinil)–
8,40 (s, 1H), 9,58
benzamida
(s, 1H), 11,08 (s,
1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
56
3, N H N (DMSO–D6,400 MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 9,52 (s, 1H),
dimetil–4–[3–(1H–
8,2 (s, 1H), 7,88
pirazol–5–
(s, 1H), 7,53 (d,
il)fenil]–3,5–
1H), 7,42 (s, 1H),
piridindicarboni
3,37 (t, 1H), 7,06
trilo
(d, 1H), 4,39 (s,
1H), 2,03 (s, 6H) ppm
57
3, H N O N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,04 (s, 6H), 4,40 (s, 1H), 7,03 – 7,05 (d, 1H), 7,37 – 7,41 (t, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,78 – 7,79 (d, 1H), 7,85 – 7,87 (dd, 2H), 8,77 – 8,78 (dd, 2H), 9,54 (s, 1H), 10,56 (s, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]–4– piridincarboxamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
58
3, H N O N (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,05 (s,6H), 4,38 (s,1H), 7,01 – 7,03 (d,1H), 7,35 – 7,39 (t, 1H), 7,66 – 7,69 (m,1H), 7,88 – 7,90 (m,2H), 8,05 – 8,09 (m,1H), 8,14–8,16 (dd,1H), 8,73– 8,75 (m,1H), 9,54 (s,1H), 10,68 (s,1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]–2– piridincarboxamida
59
3, O N H N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,02 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–(6– metil–3–piridinil)– benzamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
60
3, O N H N CF3 (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,53 (s, 1H), 7,55 (m,2H), 7,88 (s,1H), 8,00 (d, 1H), 8,24 (d,1H), 8,38 (d,1H), 8,76 (s,1H), 9,58 (s, 1H), 11,35 (s,1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[5– (trifluorometil)–2– piridinil]– benzamida
O S
61
N N (DMSO–D6,400 MHz): 3–(3,5–diciano–1,4–
3, H
δ = 2,00 (s, 6H), dihidro–2,6–
4,53 (s, 1H), 7,25
dimetil–4–
(s, 1H), 7,55 (m,
piridinil)–N–2–
3H), 7,95 (s, 1H),
tiazolil–benzamida
8,05 (d, 1H), 9,58
(s, 1H), 12,70 (br
s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
62
3, O N H N Me 1H RMN (DMSO–d6, 400MHz): d/ppm = 2,00 (s, 6H), 2,43 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 9,58 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–(6– metil–2–piridinil)– benzamida
63
O N N N (DMSO–D6,400 MHz): 3–(3,5–diciano–1,4–
3, H
δ = 2,02 (s, 6H), dihidro–2,6–
2,86 (s, 6H), 4,50
dimetil–4–
(s, 1H), 7,20 (dd,
piridinil)–N–[5–
1H), 7,45 (d, 1H),
(dimetilamino)–2–
7,50 (t, 1H), 7,87
piridinil]–
(m, 2H), 7,95 (m,
benzamida
1H), 9,55 (s, 1H),
10,56 (s, 1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
64
3, O NH HNN (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,02 (s, 6H), 4,50 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m,1H), 9,58 (s, 1H), 10,87(s, 1H), 12,40 (s,1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–1H– pirazol–3–il– benzamida
65
3, HN O NH N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,04 (s, 6H), 4,34 (s,1H), 6,97 – 6,99 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 – 7,37 (m, 2H), 7,82 – 7,84 (m, 2H), 9,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]– 1H–imidazol–2– carboxamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
66
3, HN O NH N (DMSO–D6,400 MHz): δ = 2,04 (s,6H), 4,33 (s,1H), 6,93 – 6,95 (d,1H), 7,29 – 7,33 (t, 1H), 7,78 – 7,82 (m, 4H), 9,51 (s, 1H), 9,85 (brs, 1H) ppm N–[3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)fenil]– 1H–imidazol–5– carboxamida
67
3, O NH NH NN N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,10 ( t, 9H), 2,02 (s, 6H), 2,96 (q, 6H), 3,30 (br, 2H), 4,50 (s, 1H),7,45 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 9,58 (s, 1H) ppm (nombre AutoNom 2000) 3–(3,5–diciano–2,6– dimetil–1,4– dihidro–piridin–4– il)–N–(1H–tetrazol– 5–il)–benzamida
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
68
3, O N H N NH2 (DMSO–D6,400 MHz): δ = = 2,02 (s, 6H), 4,50 (s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) ppm N–(6–amino–2– piridinil)–3–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)– benzamida
NN
69
4, N H N (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–2,6–
MHz): δ = 9,55 (s,
dimetil–4–[4–(2H–
1H), 7,99 (d, 2H),
tetrazol–5–
7,33 (d, 2H), 4,41
il)fenil]–3,5–
(s, 1H), 2,02 (s,
piridindicarboni
6H) ppm
trilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
70
N O (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–4–[3–
4,
MHz): δ = 9,53 (s, [(1E)–1–
1H), 7,57 (d, 1H),
(metoxiimi
7,51 (s,1H), 7,43
no)etil]fenil]–2,6–
(t, 1H), 7,30 (d,
dimetil–3,5–
1H), 4,46 (s, 1H),
piridindicarboni
3,92 (s, 3H), 2,18
trilo
(s, 3H), 2,01 (s,
6H) ppm
71
4, N OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,26 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 (d,1H), 7,41 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [(1E)–1– (hidroxiimino)etil]fenil]–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
72
4, O N H N OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,02 (s, 6H), 4,48 (d, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,25 (t, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,82 (s, 1H) ppm 3–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[5– (hidroximetil)–2– piridinil]– benzamida
73
3, NH2 (DMSO–D6, 400 4–[3–
MHz): δ = 9,46 (s,
(aminometil)fenil]–
1H), 7,30 (m, 3H),
1,4–dihidro–2,6–
7,17 (s,1H), 7,06
dimetil–3,5–
(d, 1H), 4,37 (s,
piridindicarboni
1), 3,71 (s, 1H),
trilo
2,01 (s, 6H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
74
3, N H O N NH (CD3OD, 400MHz): δ = 7,38 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (s,1H), 7,22 (d, 1H), 4,60 (s, 2), 4,37 (s, 1H), 2,04 (s, 6H) ppm
75
O N N N (DMSO–D6,400 MHz): 3–(3,5–diciano–1,4–
3, H
δ = 2,02 (s,6H), dihidro–2,6–
4,50 (s,1H), 7,53
dimetil–4–
(m,2H),7,84(s,1H),
piridinil)–N–
7,95 (m, 1H), 8,40
pirazinil–benzamida
(s,1H),8,45(s,1H),
9,40 (s,1H), 9,55
(s,1H),11,20(s,1H) ppm
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
76
3, (DMSO–D6,400 MHz): 3–(3,5–diciano–1,4–
O N H N N
δ = 2,02 (s, 6H), dihidro–2,6–
2,13 (s, 6H), 3,38
dimetil–4–
(s, 2H), 4,50 (s,
piridinil)–N–[5–
1H), 5,25 (t, 1H),
[(dimetilami
7,50 (m, 2H), 7,72
no)metil]–2–
(d, 1H), 7,89 (s,
piridinil]–
1H), 7,98 (d, 1H),
benzamida
8,13 (d, 1H), 8,27
s,1H),9,55 (s,1H),
10,82 (s,1H) ppm
77
3, –F y 4, – CN (DMSO–D6,400 MHz): δ = 9,57 (br.s, 1H), 7,99(dd,1H), 7,52 (dd,1H), 7,41 (dd,1H),4,6(s,1H), 2,1 (s,6H) ppm 4–(4–ciano–3– fluorofenil)–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
78
3, –CN y 4, – F (DMSO–D6,400 MHz): δ = 9,61 (br. s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm 4–(3–ciano–4– fluorofenil)–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 1H RMN Nombre
79
3, –OCF3 y 4, –OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–[4– hidroxi–3– (trifluorometoxi)fenil]–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Tabla 2
R12 N
N
R11
NC
CN H3C N CH3
H
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
80
H H (400MHz, CDCl3): δ = 8,07 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
81
CH3 H (DMSO–D6,400MHz): δ = 12,68(s,1H), 9,51 (s,1H), 7,53 (s,1H), 7,49 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,49(s,3H), 2,05 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–(3– metil–1H–indazol– 5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo
82
NH2 H (DMSO–D6, 300 MHz): δ = 11,39 (br. s, 1H), 9,47 (br. s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,34 (br. s, 2H), 4,34(s,1H), 2,01(s,6H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
83
N O D H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,54 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,02 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(4– morfolinilmetil)– 1H–indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
84
O H (DMSO–D6,400MHz): δ = 13,3 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,04(s,6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– (3–metoxifenil)– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
85
–CO2CH3 H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,02(s,3H), 2,0 (s,6H) ppm éster metílico del ácido 5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3– carboxílico
86
–CO2H H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (d, 1H),4,62(s,1H),2, 1 (s,6H) ppm. ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3– carboxílico
87
N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,51 (br. S, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(3– piridinil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
88
N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 8,76 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,12 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(2– piridinil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
89
N H O Me H N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3–il]– acetamida
NC
90
NH H (DMSO–D6,400MHz):
NC
δ = 12,9 (s,1H),
9,62 (s,1H), 9,44
(s,1H0, 7,55
(d,1H), 7,33
(s,1H), 7,21 (d,
1H), 4,78 (s,1H),
4,42 (s, 1H), 2,0
(m,12 H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
91
H N N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,42 (s,1H), 2,0 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[(3– piridinilamino)metil]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
92
NH2 O O (DMSO–D6,300MHz): δ = 9,53 (br s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,34 (br s, 2H), 4,47 (s, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,55 (s,9H) ppm éster ter– butílico del ácido 3–amino–5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–1– carboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
93
I H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,54 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–(3– yodo–1H–indazol– 5–il)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
94,1
N H (nombre AutoNom 2000) 2,6–dimetil–4–(3–piridin– 4–il–1H–indazol– 5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo
94,2
N Sal de ácido acético H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,76 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,12 (s, 6H) ppm (nombre AutoNom 2000) 2,6–dimetil–4–(3–piridin– 4–il–1H–indazol– 5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo, sal de ácido acético
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
95
NH2 O 4–(3–amino–1–benzoil–1H–indazol– 5–il)–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo
96
N N Boc H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,58 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,1 (s, 6H), 1,38 (s, 9H) ppm (nombre AutoNom 2000)éster ter– butílico del ácido 4–[5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro– piridin–4–il)–1H– indazol–3–ilmetil]–piperazin–1– carboxílico, sal TFA
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
97,1
N NH sal TFA H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,56 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,03(s,6H) ppm (nombre AutoNom 2000) 2,6–dimetil–4–(3– piperazin–1–ilmetil–1H–indazol–5– il)–1,4–dihidro– piridin–3,5– dicarbonitrilo, sal TFA
97,2
N NH H (nombre AutoNom 2000) 2,6–dimetil–4–(3– piperazin–1–ilmetil–1H–indazol– 5–il)–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
98,1
N N O N H sal TFA H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,5 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,03 (s, 6H) ppm 4–[[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3–il]metil]–N–metil–1– piperazincarboxamida, sal TFA
98,2
N N O N H H 4–[[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3–il]metil]–N–metil–1– piperazincarboxamida
99,1
O N H sal TFA H 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)–N–metil–1H– indazol–3–carboxamida, sal TFA
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
99,2
O N H H (DMSO–D6,00 MHz): δ = 9,52 (s, 1H), 8,3 (br.s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,78 (d, 3H), 1,98 (s, 6H) ppm 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N– metil–1H–indazol– 3–carboxamida
100
–NH2 CH3 4–(3–amino–1– metil–1H–indazol– 5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo
101
N O O Boc éster 1,1–dimetiletílico del ácido 3–(dibenzoilamino)–5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– 1H–indazol–1– carboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
102
H N O CH3 N–[5–(3,5–di
ciano–1,4–dihi
dro–2,6–dimetil–
4–piridinil)–1–
metil–1H–indazol–
3–il]–benzamida
103,1
O H N N sal TFA H 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)–N–[2–(dimetilamino)etil]– 1H–indazol–3–carboxamida, sal TFA
103,2
O H N N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,14 (s,6H) ppm 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[2– (dimetilamino)etil]–1H– indazol–3– carboxamida
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
104
NH Boc (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,60 (s, 9H), 2,00 (s, 6H), 4,48 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 9,57 (s, 1H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 5–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–3– [(fenilmetil)amino]–1H– indazol–1– carboxílico
105
NH H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,35 (s, 1H), 4,45 (dm, 2H), 6,57 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,42 (s, 1H). 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– [(fenilmetil)amino]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
106,1
O HNsal TFA N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,55 (br. S, 1H), 8,22 (br. S, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,41(m, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,7 (m, 4H) ppm (nombre AutoNom 2000) (3– dimetilamino– propil)–amida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6– dimetil–1,4– dihidro–piridin– 4–il)–1H–indazol– 3–carboxílico, sal TFA
106,2
O HN N H (nombre AutoNom 2000) (3– dimetilamino– propil)–amida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6– dimetil–1,4– dihidro–piridin– 4–il)–1H–indazol– 3–carboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
107
H CH3 (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 9,51 (s,1H),
dimetil–4–(1–
8,33 (s,1H), 7,61
metil–1H–indazol–
(d,1H), 7,52
5–il)–3,5–
(m,1H), 7,17
piridindicarboni
(d,1H), 4,42 (s,
trilo
1H),4,16 (s,3H),
2,04 (s, 6H) ppm
108
N N N OMe (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s,6H), 3,38 (s,3H), 4,60 (s,1H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,57 (s,1H) ppm 1,4–dihidro–4–[1– (metoxi–3– piridinilmetil)– 3–[[(1E)–3– piridinilmetilene]amino]–1H– indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
109
N N H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 2,00 (s,6H),
dimetil–4–[3–
4,60 (s,1H), 7,38
[[(1E)–3–
(d,1H), 7,58
piridinilmetile
(m,2H), 7,76
ne]amino]–1H–
(s,1H), 8,44
indazol–5–il]–
(d,1H), 8,70
3,5–
(d,1H), 9,16
piridindicarboni
(s,1H), 9,28
trilo
(s,1H), 9,53 (br
s,1H), 13,15 (br
s,1H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
110
NH2 N OMe (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s,6H), 3,24 (s, 3H), 4,35 (s,1H), 5,70 (m,2H), 6,67 (s,1H), 7,20 (d,1H), 7,35 (dd,1H), 7,52 (d,1H), 7,58 (s,1H), 7,74 (d,1H), 8,48 (d,1H), 8,56 (s,1H),9,43(s,1H) 4–[3–amino–1– (metoxi–3– piridinilmetil)– 1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
111
N N H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 9,55 (s,1H),
dimetil–4–[3–[4–
7,81 (m,3H), 7,58
(1–
(d,1H), 7,33
piperazi
(d,1H), 7,05
nil)fenil]–1H–
(d,2H), 4,58
indazol–5–il]–
(s,1H), 3,16
3,5–
(m,4H), 2,91
piridindicarboni
(m,4H), 2,02(s,
trilo
6H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
112
NHBoc H (400 MHz, CD3OD): δ = 8,13 (d,2H), 8,05 (d,2H), 7,91 (s,1H), 7,63 (d,1H), 7,43 (d,1H), 6,25 (m,1H), 4,57 (s,1H), 2,12 (s,6H), 1,4 (s, 9H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido [4–[5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3– il]fenil]– carbámico
113
N NB O SiMe3 (400 MHz, CDCl3): δ = 8,18 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,8 (s, 2H0, 4,6 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,2 (s, 6H), 0,96 (t, 2H), 0,1 (s, 9H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido [4–[5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1–[[2– (trimetilsilil)etoxi]metil]– 1H–indazol–3– il]fenil]– carbámico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
114,1
O N sal TFA H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,5 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,02 (s, 6H),1,97(s,6H)ppm dimetilamida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6– dimetil–1,4– dihidro–piridin– 4–il)–1H–indazol– 3–carboxílico, sal TFA
114,2
O N H dimetilamida del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro– piridin–4–il)–1H– indazol–3–carboxílico
115
N H N H O N H O 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)–N–metil–3– [[(metilamino)carbonil]amino ]–1H–indazol–1– carboxamida
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
116
N H OTBS Boc (DMSO–D6,400MHz): éster 1,1–
δ = 0,00 (s, 6H),
dimetiletílico
0,80 (t,6H), 1,58
del ácido 5–(3,5–
(s,9H), 2,00
diciano–1,4–
(s,6H), 3,38
dihidro–2,6–
(m,2H), 3,77
dimetil–4–
(t,2H), 4,48
piridinil)–3–[[2–
(s,1H), 6,78
[1–metil–1–
(t,1H), 7,42
(trimetilsi
(d,1H), 7,73
lil)etoxi]etil]am
(s,1H), 7,87
ino]–1H–indazol–
(d,1H), 9,57
1–carboxílico
(s,1H) ppm
117
N H Boc (DMSO–D6,400MHz): éster ter–
δ = 1,22 (t,3H),
butílico del áci
1,60 (s,9H), 2,00
do 5–(3,5–
(s,6H),3,60
diciano–1,4–
(m,2H),4,48
dihidro–2,6–
(s,1H), 6,80
dimetil–4–
(m,1H),7,42
piridinil)–3–
(d,1H), 7,78
(etilamino)–1H–
(s,1H),7,87
indazol–1–
(d,1H), 9,57 (s,
carboxílico
1H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
118
N H OH H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–4–[3–
δ = 2,00 (s, 6H),
[(2–
3,40 (m,2H), 3,63
hidroxie
(m,2H), 4,50
til)amino]–1H–
(s,1H), 7,45
indazol–5–il]–
(d,1H), 7,55
2,6–dimetil–3,5–
(d,1H) 8,00
piridindicarboni
(s,1H), 9,57 (s,
trilo
1H) ppm
119
N H OH Boc (DMSO–D6,400MHz): éster 1,1–
δ = 1,60 (s,9H),
dimetiletílico
2,00 (s,6H), 3,35
del ácido 5–(3,5–
(m,2H), 3,60
diciano–1,4–
(m,2H), 4,48
dihidro–2,6–
(s,1H), 4,75
dimetil–4–
(t,1H), 6,90
piridinil)–3–[(2–
(t,1H), 7,22
hidroxie
(d,1H), 7,78
til)amino]–1H–
(s,1H), 7,87
indazol–1–
(d,1H), 9,57 (s,
carboxílico
1H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
120
NH N H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 2,00 (s, 6H),
dimetil–4–[3–[(3–
4,35 (s,1H), 4,45
piridinilme
(d,2H), 6,67 (t,
til)amino]–1H–
1H), 7,14 (d,1H)
indazol–5–il]–
7,24 (d,1H), 7,30
3,5–
(dd,1H), 7,56
piridindicarboni
(s,1H), 7,78 (d,
trilo
1H), 8,40 (d,1H),
8,60 (s,1H), 9,43
(s,1H), 11,44 (s,
1H) ppm
121
NH H (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,20 (t, 3H), 2,00 (s, 6H), 3,25 (q, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,90 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,38 (s, 1H) ppm 4–[3–(etilamino)– 1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
122
N H O O –CH2OH (400 MHz, CDCl3): δ = 9,52 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 8 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,8 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm éster metílico del ácido [4–[5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– 1–(hidroximetil)– 1H–indazol–3– il]fenil]– carbámico
123
N H O O H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,14 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,1 (s, 6H) ppm éste metílico del ácido [4–[5–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3– il]fenil]– carbámico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
124
O H N N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,55 (br. S, 1H), 8,22 (br. S, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,59 (m, 2H),2,04 (s, 6H), 1,7 (m,4H) ppm 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[2– (1– pirrolidinil)etil]–1H– indazol–3– carboxamida
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
125
O H N N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,56 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,62 (m, 2H),1,51(m,2) ppm 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N–[2– (1–metil–2– pirrolidinil)etil]–1H– indazol–3– carboxamida
126
N N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,60 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 9,36 (s,1H), 9,53 (br s, 1H), 13,25 (br s, 1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– [[(1E)–(4– nitrofenil)metilene]amin o]–1H–indazol–5– il]–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
127
N NH H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,40 (s, 1H), 4,60 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 9,43 (s, 1H), 11,44 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– [[(4– nitrofenil)metil]amino]– 1H–indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
128
NH N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s,6H), 4,23 (d,2H), 4,35 (s,1H), 4,87 (s, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,48 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,40 (s, 1H) ppm 4–[3–[[(4– aminofenil)metil]amino]– 1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
129
H N O H N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–1H– indazol–3–il]– benzamida
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
N
130
N H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 12,9 (s, 1H), dimetil–4–[3–[[4–
9,48 (s, 1H), 8,1
(4–piridinil)–1–
(d, 2H), 7,78 (s,
piperazi
1H), 7,5 (d,1H),
nil]metil]–1H–
7,28 (d,1H), 6,67
indazol–5–il]–
(d,2H), 4,48 (s,
3,5–
1H), 3,9 (s, 2H),
piridindicarboni
2,01 (s, 6H) ppm
trilo
131
H N NB H (DMSO–D6,400MHz): éster 1,1–
δ = 1,00 (m,2H),
dimetiletílico
1,35 (s,9H), 1,72
del ácido 4–[[[5–
(d,2H),1,83(m,1H)
(3,5–diciano–1,4–
,2,00 (s,6H),
dihidro–2,6–
2,65 (m,2H), 3,10
dimetil–4–
(m,2H), 3,90
piridinil)–1H–
(m,2H) 4,36
indazol–3–
(s,1H), 6,03
il]amino]metil]–
(t,1H), 7,10
1–
(d,1H), 7,20
piperidincarboxí
(d,1H), 7,55
lico
(s,1H), 9,45
(s,1H), 11,35
(s,1H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
132
H N NB NBoc (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,40 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,00 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 3,20 (m, 6H), 4,03 (d, 2H), 4,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,80 (m, 2H), 9,60 (s, 1H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 4–[[5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–3– [[[1–[(1,1– dimetiletoxi)carbonil]–4– piperidinil]metil]amino]– 1H–indazol–1– il]metil]–1– piperidincarboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
133
H N NH H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,03 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 2,00 (s, 6H), 2,40 (d, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 6,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 11,35 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[(4– piperidinilmetil)amino]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
134
H N NH NHH N (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,40 (m, 4H), 1,63 (m,2H), 1,90 (m,3H),2,00(s,6H) ,2,10 (m,1H),2,80 (m,4H),3,20(m,6H) ,4,03 (d,2H),4,36 (s,1H),7,20(d,1H) , 7,37(d,1H), 7,55 (s,1H), 8,48 (m,1H),8,60(m,1H) , 8,80 (m,2H), 9,60 (s,1H) ppm tetrahidrocloruro de 1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–[1– (4– piperidinilmetil)–3–[(4– piperidinilmetil)amino]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
135
H N CO H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s,6H), 3,80 (s,3H), 4,38 (s,1H),4,50(d,2H) , 6,75 (t,1H), 7,15 (d,1H), 7,24 (d,1H), 7,48 (d,2H), 7,60 (s,1H),7,88D,2H), 9,44(s,1H), 11,42 (s, 1H) ppm éster metílico del ácido 4–[[[5– (3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3– il]amino]metil]– benzoico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
CO
136
H N H (DMSO–D6,400MHz): ácido 4–[[[5–
δ = 2,00 (s, 6H),
(3,5–diciano–1,4–
4,39 (s,1H), 4,50
dihidro–2,6–
(d,2H), 6,72
dimetil–4–
(t,1H), 7,14
piridinil)–1H–
(d,1H), 7,22
indazol–3–
(d,1H), 7,48
il]amino]metil]–
(d,2H), 7,20
benzoico
(s,1H), 7,70
(d,2H), 9,45
(s,1H), 12,74 (br
s,1H) ppm
137
N N NM H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–2,6–
δ = 9,51 (s,1H),
dimetil–4–[3–[6–
8,68 (s,1H), 8,05
(4–metil–1–
(d,1H), 7,81
piperazinil)–3–
(s,1H), 7,59
piridinil]–1H–
(d,1H), 7,32
indazol–5–il]–
(d,1H), 6,98 (d,
3,5–
1H), 4,6 (s,1H),
piridindicarboni
3,67 (m,4H), 2,41
trilo
(m,4H), 2,02
(s,6H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
138
N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,52 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,03 (s, 6H) ppm 4–[3–[4– [(dimetilamino)metil]fenil]– 1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
139
N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,52 (br. s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,6 (s, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,06 (s, 6H) ppm 4–[3–[3– (dimetilamino)–1– propinil]–1H– indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
140
N NM H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,2 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,2 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[4– (4–metil–1– piperazinil)fenil]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
H
141
N O N H (DMSO–D6, 400 N–[5–(3,5–
MHz): δ = 9,55(s,
diciano–1,4–
1H), 7,68(s, 1H),
dihidro–2,6–
7,46(d, 1H),
dimetil–4–
7,26(d, 1H),
piridinil)–1H–
4,42(s, 1H),
indazol–3–il]–2–
3,16(d, 2H),
(dietilamino)–
2,68(brs, 4H),
acetamida
2,03(s, 6H),
1,08(t, 6H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
142
HN N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,41 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,17 (s, 6H) ppm 4–[3–(1H– bencimidazol–2– il)–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
143
N O O H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm. 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–N– metoxi–N–metil– 1H–indazol–3– carboxamida
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
144
–CH2OH H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– (hidroximetil)– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
145
–CHO H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,18 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm. 4–(3–formil–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
146
– CH2NHCH 3 H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,5 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,02(s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– [(metilamino)metil]–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
147
– NHC(O) NHCH3 H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,53 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s. br., 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,76 (d, 3H), 2,02 (s, 6H) ppm N–[5–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3–il]–N’– metil–urea
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
148
Cl H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,57 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,06 (s, 6H) ppm 4–(3–cloro–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
149
– H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–4–[3–
CH(=NO
δ = 11,42(s, 1H), [(E)–
H)
9,55(s, 1H), (hidroxiimi
8,36(s, 1H),
no)metil]–1H–
7,85(s, 1H),
indazol–5–il]–
7,60(d, 1H),
2,6–dimetil–3,5–
7,38(d, 1H),
piridindicarboni
4,58(s, 1H),
trilo
2,03(s, 6H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
150
HNNH N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 4,33 (m, 3H), 6,20 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,44 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [(1H–imidazol–4– ilmetil)amino]– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
151
Br H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,56 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 2,04 (s, 6H) ppm 4–(3–bromo–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
152
N N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 7,79 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [4–[4–(2– hidroxietil)–1– piperazinil]fenil]–1H– indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
153
NH2 H N NH2 (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,58 (s, 9H), 2,00 (s, 6H), 4,20 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,49 (s, 1H) ppm 4–[3–amino–1–[(4– aminofenil)metil]–1H– indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
154
–CO2tBu H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,58 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,45 (s, 9) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 5–(3,5– diciano–1,4– dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3– carboxílico
155
N N H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,83 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,17 (s, 9H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 4–[4– [5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4– piridinil)–1H– indazol–3– il]fenil]–1– piperazincarboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
156
N O H (DMSO–D6,400MHz): δ = 12,24 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,04–3,34 (m, 6), 2,01 (s, 6H), 1,69(m, 2H), 0,95(t,3H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(4– morfolinil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
157
N N N H H (DMSO–D6,400MHz): δ = 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,33(m, 4H), 2,02 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[1– (4–piperidinil)– 1H–pirazol–4–il]– 1H–indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
158
O Me H (DMSO–D6,400MHz): δ = 8,02 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm 4–(3–acetil–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
159
– H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–4–[3–
CH(=NO
δ = 9,55 (s,1H), [(E)–(metoxi-
Me)
8,45 (s,1H), 7,88 imino)metil]–1H–
(s,1H),7,63(d,1H)
indazol–5–il]–
,7,38(d,1H),4,55(
2,6–dimetil–3,5–
s,1H),3,88(s,3H),
piridindicarboni
2,03 (s,6H) ppm
trilo
160
N Me OH H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–4–[3–
δ =11,25 (s,1H),
[(1E)–1–(hidro
9,55 (s,1H), 7,96
xiimino)etil]–1H–
(s,1H),7,58(d,1H)
indazol–5–il]–
7,32 (d,1H), 4,45
2,6–dimetil–3,5–
(s,1H),2,28(s,3H)
piridindicarboni
, 2,03 (s,6H) ppm
trilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
161
HN H (DMSO–D6,400MHz): 4–[3–(etilamino)–
HCl
δ = 1,23 (t, 3H), 1H–indazol–5–il]–
Salt
2,00 (s,6H), 3,35 1,4–dihidro–2,6–
(q,2H), 4,48
dimetil–3,5–
(s,1H), 7,40
piridindicarboni
(d,1H), 7,46
trilo, sal clor
(d,1H),7,83(s,1H)
hidrato
,9,63(s,1H),12,64
(br s,1H) ppm
162
HN N Boc (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,60 (s,9H), 2,03 (s,6H), 3,03 (m,4H),3,66(m,4H) 4,40 (d,2H), 4,48 (s,1H),6,90(d,2H) , 7,28 (d,1H), 7,43 (d,1H), 7,81 (s,1H), 7,87 (d,1H), 9,57 (s,1H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– 3–[[[4–(4–morfolinil)fenil]metil]amino]–1H– indazol–1– carboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
163
H N N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s, 6H), 3,00 (m,4H), 3,68 (m,4H),4,33(m,3H) , 6,40 (t,1H), 6,85 (d,2H), 7,13 (d,1H),7,22(d,1H) , 7,36 (d,2H), 7,60 (s,1H), 9,43 (s,1H), 11,42 (s,1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– [[[4–(4– morfolinil)fenil]metil]a mino]–1H–indazol– 5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo
164
N NH H (DMSO–D6,400MHz): δ = 12,08 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 1,18 (t,3H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(1– piperazinil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
165,1
N sal TFA N-Pr H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,54 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 1,18 (t,3H) ppm (nombre AutoNom 2000) 2,6– dimetil–4–[3–(4– propil–piperazin– 1–il)–1H–indazol– 5–il]–1,4– dihidro–piridin– 3,5– dicarbonitrilo, sal TFA
165,2
N N-Pr H (nombre AutoNom 2000) 2,6– dimetil–4–[3–(4– propil–piperazin– 1–il)–1H–indazol– 5–il]–1,4– dihidro–piridin– 3,5– dicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
166
N N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,75 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,78(s,2H), 3,45 (brs,4H), 2,38(brs, 8H), 2,03(s,6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [[4–(2– hidroxietil)–1– piperazinil]metil]–1H– indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
O
167,2
N N O H (DMSO–D6,400MHz): (nombre AutoNom
sal
δ = 9,54 (s, 1H), 2000) éster etí-
TFA
7,57 (s,1H), 7,41 lico del ácido 4–
(d,1H), 7,23
[5–(3,5–diciano–
(d,1H), 4,45
2,6–dimetil–1,4–
(s,1H), 4,03
dihidro–piridin–
(q,2H), 3,69
4–il)–1H–indazol–
(m,4H), 3,30
3–ilmetil]–pipe
(m,4H), 2,01
razin–1–carbo
(s,6H), 1,18 (t,
xílico, sal TFA
3H) ppm
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
167,2
N N O O H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,54 (s,1H), 7,57 (s,1H), 7,41 (d,1H),7,23(d,1H) , 4,45 (s,1H), 4,03 (q,2H), 3,69 (m,4H),3,30(m,4H) , 2,01 (s,6H), 1,18 (t, 3H) ppm (nombre AutoNom 2000) éster etílico del ácido 4– [5–(3,5–diciano– 2,6–dimetil–1,4– dihidro–piridin– 4–il)–1H–indazol– 3–ilmetil]– piperazin–1– carboxílico
168
H N O N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,80 (m,1H), 1,90 (m,1H), 2,00 (s,6H),3,20(d,0,5 H), 3,40 (m,1H), 3,50 (m,2,5H), 4,20 (s,0,5H), 4,30 (s,0,5H), 4,50 (s,1H), 4,60 (s,1H),7,50(m,6H) , 7,90 (s,1H), 9,52 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [[[4–[(3–hidroxi– 1– pirrolidinil)carbonil]feni l]metil]amino]– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
169
CF3 H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,55 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3– (trifluorometil)– 1H–indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
170
N H N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,51 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 2,02 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– (1H–imidazol–2– il)–1H–indazol–5– il]–2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
171
H N N Boc (DMSO–D6,400MHz): δ = 1,58 (s, 9H), 2,00 (s,6H), 2,84 (s,3H),3,34(t,2H) , 3,50 (m,2H), 4,35 (d,2H), 4,46 (s,1H), 4,58 (t, 1H), 6,63 (d,2H), 7,20 (m,3H), 7,42 (d,1H),7,80(s,1H) 7,88 (d,1H), 9,50 (s,1H) ppm éster 1,1–dimetiletílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 4–piridinil)–3– [[[4–[(2–hidroxietil)metilamino]fenil]metil]amino]–1H–indazol–1– carboxílico
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
172
H N N H (DMSO–D6,400MHz): δ = 2,00 (s,6H), 2,86 (s,3H), 3,40 (m,2H),3,50(m,2H) , 4,28 (d,2H), 4,33 (s,1H), 4,55 (t,1H),6,30(t,1H) , 6,60 (d,2H), 7,12 (d,1H), 7,20 (m,3H), 7,58 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,42 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– [[[4–[(2– hidroxietil)metilamino]fe nil]metil]amino]– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
173
NH N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(1H– pirazol–4–il)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
174
N N Me H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,5 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(1– metil–1H–pirazol– 4–il)–1H–indazol– 5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo
175
O N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,58 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,08 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–[3– (3–isoxazolil)– 1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
176
–OH H (DMSO–D6,400MHz): 1,4–dihidro–4–(3–
δ = 2,00 (s, 6H),
hidroxi–1H–
4,41 (s,1H), 7,20
indazol–5–il)–
(d,1H),7,26
2,6–dimetil–3,5–
(d,1H),7,43
piridindicarboni
(s,1H),9,48
trilo
(s,1H), 10,57 (br
s,1H), 11,42 (br
s,1H) ppm
177
N O H (DMSO–D6,400MHz): δ = 8,55 (s, 1H), 7,86 (s,1H), 7,75 (s,1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,03 (s,6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(5– oxazolil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
Comp.Nº
R11 R12 1H RMN Nombre
178
S H (DMSO–D6,400MHz): δ = 9,55 (s, 1H), 7,92 (s,1H), 7,68 (d,1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d,1H), 7,38 (d,1H), 7,20 (d,1H), 4,65 (s,1H), 2,03 (s, 6H). 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–(2– tienil)–1H– indazol–5–il]– 3,5– piridindicarbonitrilo
179
– NH(iPr ) H 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[3–[(1– metiletil)amino]– 1H–indazol–5–il]– 3,5–piridindicarbonitrilo
Tabla 3
R2
H
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
180
MeO2C N (DMSO–D6, 400 MHz): δ éster metílico del
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
= 2,05 (s, 6H), 3,90
ácido 3’,5’–diciano–
(s, 3H), 4,76 (s, 1H),
1’,4’–dihidro–2’,6’–
8,17 – 8,18 (t, 1H),
dimetil–[3,4’–
8,78 (d, 1H), 9,05 (d,
bipiridin]–5–
1H), 9,68 (s, 1H) ppm.
carboxílico
CO2Me
181
S (DMSO–D6, 400 MHz): δ éster metílico del
= 2,04 (s, 6H), 3,80
ácido 5–(3,5–diciano–
(s, 3H), 4,88 (s, 1H),
1,4–dihidro–2,6–
7,08 – 7,09 (d, 1H),
dimetil–4–piridinil)–
7,70 – 7,71 (d, 1H),
2–tiofencarboxílico
9,76 (s, 1H) ppm
OEt
182
OO (DMSO–D6, 400 MHz): δ éster etílico del áci
= 1,24 – 1,28 (t, 3H), do 5–(3,5–diciano–1,4–
2,03 (s, 6H), 4,20 –
dihidro–2,6–dimetil–4–
4,26 (dd, 2H), 4,69
piridinil)–3–
(s, 1H), 6,60 (s, 1H),
furancarboxílico
8,37 – 8,38 (d,1H) ppm
183
N Boc (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,51 (s,1H), 3,89 (m, 2H), 3,12 (m,1H), 2,48 (m,2H), 2,06 (s, 6H), 1,65 (m,2H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (m, 3H) éster 1,1– dimetiletílico del ácido 3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)– 1–piperidincarboxílico
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
ppm
184
N O OMe (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,50 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,30 (m, 2H) ppm éster metílico del ácido 3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–piridinil)– 1–piperidincarboxílico
185
OO OMe Me (DMSO–D6, 400 MHz): δ éster metílico del
= 2,04 (s, 6H), 2,40 ácido 5–(3,5–diciano–
(s, 3H), 3,80 (s, 3H),
1,4–dihidro–2,6–di
4,60 (s, 1H), 6,45 (s,
metil–4–piridinil)–2–
1H) ppm
metil–3–furancarboxílico
OAc
186
O (DMSO–D6, 400 MHz): δ 4–[5–
= 9,60 (s, 1H), 6,48 [(acetiloxi)metil]–2–
(s, 1H), 6,24 (s, 1H),
furanil]–1,4–dihidro–
5,00 (s, 2H), 4,60 (s,
2,6–dimetil–3,5–
1H), 2,05 (m, 9H) ppm
piridindicarbonitrilo
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
187
OO NHMe Me (DMSO–D6, 400 MHz): δ 5–(3,5–diciano–1,4–
= 2,03 (s, 6H), 2,48 dihidro–2,6–dimetil–4–
(s, 3H), 2,67 (d, 3H),
piridinil)–N,2–
4,55 (s, 1H), 6,60 (s,
dimetil–3–
1H), 7,94 (dd, 1H),
furancarboxamida
9,61 (s, 1H) ppm.
188
N NHN (DMSO–D6, 400 MHz): δ 4–(1H–1,2,3–
= 7,05 (d, 1H), 7,76 benzotriazol–5–il)–
(s, 1H), 7,47 (d, 1H),
1,4–dihidro–2,6–
4,6 (s, 1H), 2,09 (s,
dimetil–3,5–
6H) ppm
piridindicarbonitrilo
189
N O NHMe (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,64 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,87 (d, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm 3’,5’–diciano–1’,4’– dihidro–N,2’,6’– trimetil– [2,4’– bipiridin]–6– carboxamida
190
N O N H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,44 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 3’,5’–diciano–1’,4’– dihidro–2’,6’–dimetil– N–3–piridinil–[2,4’– bipiridin]–6– carboxamida
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
8,07 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40 (m,1H), 4,76 (s,1H),2,04(s,6H) ppm
191
N O N H N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,97 (m, 2H) ppm 3’,5’–diciano–1’,4’– dihidro–N–[3–(1H– imidazol–1–il)propil]– 2’,6’–dimetil–[2,4’– bipiridin]–6– carboxamida
192
N O N H N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,37 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,11 (s, 3H) ppm 3’,5’–diciano–1’,4’– dihidro–2’,6’–dimetil– N–2–piridinil–[2,4’– bipiridin]–6– carboxamida
193
HN N CHO (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,97 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 4–(5–formil–1H– indazol–3–il)–1,4– dihidro–2,6–dimetil–
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
7,82 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,05 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm
3,5– piridindicarbonitrilo
NH2
194
N N (DMSO–D6, 400 MHz): δ 4–(2–amino–5–
= 9,51 (s, 1H), 8,11 pirimidinil)–1,4–
(s, 2H), 6,74 (s, 2H),
dihidro–2,6–dimetil–
4,28 (s, 1H), 2,01 (s,
3,5–
6H) ppm
piridindicarbonitrilo
S
195
NH HN (DMSO–D6, 400 MHz): δ 4–(2,3–dihidro–2–
= 9,64 (s, 1H), 7,53 tioxo–6–benzoxazolil)–
(s, 1H), 7,36 (d, 1H),
1,4–dihidro–2,6–
7,32 (d, 1H), 4,61 (s,
dimetil–3,5–
1H), 2,10 (s, 6H) ppm
piridindicarbonitrilo
196
NH HN O (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,01(s, 6H) ppm 4–(2,3–dihidro–2–oxo– 6–benzoxazolil)–1,4– dihidro–2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
NH2
197
O N (DMSO–D6, 400 MHz): δ 4–(2–amino–6–
= 9,46 (s, 1H), 7,40 benzoxazolil)–1,4–
(s, 2H), 7,19 (s, 1H),
dihidro–2,6–dimetil–
7,17 (d, 1H), 6,98 (d,
3,5–
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
1H), 4,39 (s, 1H), 2,02 (s, 6H) ppm
piridindicarbonitrilo
198
NH N H2N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,37 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 2,02 (s, 6H) ppm 4–(3–amino–1H–indazol– 6–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
199
S N HN (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,05 (s, 6H), 4,79 (s, 1H), 6,56 – 6,57(d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 9,66 (s, 1H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–[4–(1H– pirazol–5–il)–2– tienil]–3,5– piridindicarbonitrilo
N
200
HN (DMSO–D6, 400 MHz): δ 1,4–dihidro–2,6–
O
= 2,04 (s, 6H), 4,63 dimetil–4–[4–(1H–
(s, 1H), 6,45 – 6,46
pirazol–5–il)–2–
(d, 1H), 6,63 (s, 1H),
furanil]–3,5–
7,64 (d, 1H), 8,0 (d,
piridindicarbonitrilo
1 H) ppm
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
N
201
(DMSO–D6, 400 MHz): δ 1,4–dihidro–2,6–
O
= 2,05 (s, 6H), 4,64 dimetil–4–[4–(3–
(s, 1H), 6,89 (s, 1H), piridinil)–2–furanil]–
7,38 – 7,42 (m, 1H),
3,5–
7,98 – 8,01 (dt, 1H),
piridindicarbonitrilo
8,29 (d, 1H), 8,44 –
8,46 (dd, 1 H), 8,86
(d, 1H) ppm
202
NH N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,02 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4–(1H– indazol–6–il)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
203
N NHN (DMSO–D6, 400 MHz): δ 1,4–dihidro–2,6–
= 9,6 (s, 1H), 8,33 dimetil–4–(1H–
(s, 1H), 8,02 (d, 1H),
pirazolo[4,3–
7,37 (d, 1H), 4,63 (s,
b]piridin–5–il)–3,5–
1H), 2,0 (s, 6H) ppm
piridindicarbonitrilo
204
N NHN (DMSO–D6, 400 MHz): δ 1,4–dihidro–2,6–
= 8,48 (m, 1H), 8,18 dimetil–4–(1H–
(s, 1H), 8,14 (s, 1H),
pirazolo[3,4–
4,67 (s, 1H), 4,09 (s,
b]piridin–5–il)–3,5–
Comp. N.º
R2 1H RMN Nombre
1H), 2,06 (s, 6H) ppm
piridindicarbonitrilo
205
N NBoc NH2 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 1,58 (s, 9H), 2,00 (s, 6H), 4,20 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,49 (s, 1H) ppm éster 1,1–dimetiletílico del ácido 3–amino–5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–2H–indazol– 2–carboxílico
206
N NHN (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,42 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,0 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–(1H– pirazolo[3,4– c]piridin–5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo
Tabla 4
6
R11
R
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
207
N CH3 CNNC (DMSO–D6,400 4–(3–cloro–4–
H D
4, –OH MHz): δ = 10,33 hidroxifenil)–
y 3, –
(s,1H),9,70(s,1H 1,4–dihidro–2–
Cl
),7,51(m,5H),7,2 metil–6–fenil–
7(s,1H),7,13(d,1
3,5–
H),6,99(d,1H),4,
piridindicarbo
49(s,1H),2,07
nitrilo
s,6H) ppm
208
N H CH3 CNNC 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 2–(1,1– dimetiletil)– 1,4–dihidro–6– metil–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
209
NC O N H CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,31 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,16 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 2–(2–furanil)– 1,4–dihidro–6– metil–3,5– piridindicarbonitrilo
210
NC N H CH3 CN 4, –OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,67 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,41 (s, 1H), 2,08 (s, 3H) ppm 1,4–dihidro–4– (4– hidroxifenil)– 2–metil–6– fenil–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
211
N H CH3 CNNC Cl 4, –OH (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,83 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 2,04 (s, 3H) ppm 2–(2– clorofenil)– 1,4–dihidro–4– (4– hidroxifenil)– 6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo
212
N H CH3 CN F3C 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,20 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,06 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– metil–6– (trifluorometil)–3– piridincarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
213
N H NC O OMe CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,32 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 4–[4– (3–cloro–4– hidroxifenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–2– piridinil]– benzoico
214
N H CH3 NC CN 4, –OH 1,4–dihidro–4– (4–hidroxifenil)–2–metil–6– fenil–3,5–piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
215
HO N H NC CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– [4–(hidroximetil)fenil]–6– metil–3,5–piridindicarbonitrilo
216
N H NC Cl CH3 CN 4, –OH 2–(2–clorofenil)–1,4–dihidro–4–(4– hidroxifenil)– 6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo
217
F3C N H CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– metil–6–(trifluorometil)–3– piridincarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
218
NC OH N H CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,29 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 2,08 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– (3– hidroxifenil)– 6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo
219
NC N H CH3 CN 3, – CO2CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,84 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 4,78 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3– (3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– metil–6–fenil– 4–piridinil)– benzoico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
220
NC O H3C F3C N H CH3 CN 4, –OBn y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,34 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– metil–6–[2– metil–5– (trifluorometil)–3– furanil]–3,5– piridindicarbonitrilo
221
NC O H3C N H CH3 CN 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,31 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– metil–6–(5– metil–3– furanil)–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
222
N H CH3 CNNC Cl 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,31 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,09 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 2–(4– clorofenil)– 1,4–dihidro–6– metil–3,5– piridindicarbonitrilo
223
N H Me CNNC S 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,30 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,09 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2– metil–6–(2– tienil)–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
224
N H Me CNNC N 4, –OH y 3, – Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,29 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,72 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,07 (s, 3H) ppm 4–(3–cloro–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–6– metil– [2,3’– bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo
225
N NC CN 4, –SH Remove??? 4–(4–mercaptofenil)–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
226
N H NC N H CN 3, – CO2CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = [mezcla de diastereómeros] 10,88 (s,0,5H), 10,72 (s, 0,5H), 9,88 (s, 0,5H), 9,65 (s, 0,5H), 9,61 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,5H), 7,93 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 5,05 (s, 0,5H), 4,56 (s, 0,5H), 3,83 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,25 (m, 3H), 2,69 (m, 0,5H), 2,56 (m, 0,5H), 2,09 (s, 1,5H), 2,05 (s, 1,5H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H),1,45(m, 1H) ppm
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
227
N NC Boc N H CN 3, – CO2CH3 (DMSO–D6,400 MHz): δ = 9,16 (m,1H), 7,91 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,38 (m, 9H) ppm éster 1,1– dimetiletílico del ácido 3– [3,5–diciano– 1,4–dihidro–4– [3– (metoxicarbonil)fenil]–6– metil–2– piridinil]–1– piperidincarboxílico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
228
N NC CN (DMSO–D6, 400 2–[1,1’–
H 4, –OH MHz): δ = 10,29 bifenil]–4–il–
y 3, – (s,1H),9,75(s,1H 4–(3–cloro–4–
Cl
),7,81(m,2H),7,7 hidroxifenil)–
1 (m,2H), 7,61
1,4–dihidro–6–
(m,2H),7,48(m,2H
metil–3,5–
), 7,29 (s,1H),
piridindicarbo
7,14 (d,1H),
nitrilo
7,01 (m,1H),
4,51 (s,1H),
2,09 (s,3H) ppm
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
229
NC N CN (DMSO–D6, 400 éster metílico
N Ac
H 3, – MHz): δ = 9,19 del ácido 3–[2–
CO2CH3
(s,1H),7,94 (1–acetil–3–
(m,1H),7,86
piperidinil)–
(m,1H), 7,59
3,5–diciano–
(m,2H), 4,63
1,4–dihidro–6–
(m,1H), 4,41
metil–4–
(m,1H), 3,87
piridinil]–
(s,3H), 3,85
benzoico
(m,1H), 3,37
(m,1H), 2,85
(m,1H), 2,51
(m,1H), 2,09
(s,3H), 2,01
(s,3H), 1,95
(m,1H), 1,79
(m,2H), 1,47
(m,1H) ppm
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
230
N H N NC CN O NH2 3, – CO2CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,18 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,35 (m, 1H). éster metílico del ácido 3–[2– [1– (aminocarbonil)–3– piperidinil]– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]– benzoico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
231
N H NC CN N Me O O 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,08 (m, 1H), 7,85 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,76 (m, 3H) ppm éster metílico del ácido 3– [3,5–diciano–2– [1–(1,3–dihidro–1,3–dioxo– 2H–isoindol–2– il)etil]–1,4– dihidro–6–metil–4–piridinil]–benzoico
232
N H NC CN NO2 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,40 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (m ,2H), 6,30 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3– [3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– metil–6–(3– nitrofenil)–4– piridinil]– benzoico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
233
O2N NC N H CN 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,02 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (m ,1H), 4,84 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3– [3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– metil–6–(4– nitrofenil)–4– piridinil]– benzoico
234
HO NC N H CN 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,05 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,71 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3– [3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– (4– hidroxifenil)– 6–metil–4– piridinil]– benzoico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
235
N H NC NH2 CN 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,74 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3–[2– (3–aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]– benzoico
236
NC H2N N H CN 3, CO2CH3 – (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,55 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 3–[2– (4–aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]– benzoico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
237
NC NH2 N H CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,70 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 2,79 (d, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm 3–[2–(3– aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– metil–benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
238
H2N N H NC CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,51 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 2,79 (d, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm 3–[2–(4– aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– metil–benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
239
N H NC CN (DMSO–D6,400 3–[3,5–diciano–
HO
3, – MHz): δ = 9,64 1,4–dihidro–2–
C(O)NHC
(s,1H),8,52 (4–
H3
(m,1H),7,78 hidroxifenil)–
(m,2H),7,50
6–metil–4–
(m,2H),7,38
piridinil]–N–
(m,2H),6,86
metil–benzamida
(m,2H),4,59
(s,1H),3,17
(s,1H),2,79
(d,3H), 2,09 (s,
3H) ppm
240
N H NC CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,60 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,50 (m, 8H), 4,64 (s, 1H), 2,79 (d, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm 3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– metil–6–fenil– 4–piridinil)–N– metil–benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
241
NC NHAc N H CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,16 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,79 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ppm 3–[2–[3– (acetilamino)fenil]–3,5– diciano–1,4– dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– metil–benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
242
N H NC NHSO2Me CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,28 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm 3–[3,5–diciano– 1,4–dihidro–2– metil–6–[3– [(metilsulfonil)amino]fenil ]–4–piridinil]– N–metil– benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
243
N H NC CN NH(CO)NH2 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,78 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm 3–[2–[3– [(aminocarbonil)amino]fenil ]–3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– metil–benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
244
NC CbzHN N H CN 3, – C(O)NHC H3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,04 (s, 3H), 2,45– 2,50 (m, 2H), 2,75–2,80 (d, 4H), 3,25–3,32 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,90– 5,10 (m, 2H), 7,28–7,36 (m, 6H), 7,42–7,48 (m, 3H), 7,70– 7,72 (s, 1H), 7,74–7,78 (dt, 1H), 8,44–8,48 (bt, 1H), 9,50 (bs, 1H) ppm éster fenilmetílico del ácido [2–[3,5– diciano–1,4– dihidro–6– metil–4–[3– [(metilamino)carbonil]fen il]–2– piridinil]etil]– carbámico
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
245
NC NH2 N H CN 3– O N H OEt (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,71 (s, 1H), 8,54 (t, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 5,39 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,10 (t, 3H) ppm 3–[2–(3– aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– (3– etoxipropil)– benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
246
NC NH2 N H CN 3– O N H N N (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,71 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) ppm 3–[2–(3– aminofenil)– 3,5–diciano– 1,4–dihidro–6– metil–4– piridinil]–N– [3–(1H– imidazol–1– il)propil]– benzamida
Cmp N.º
R R11 1H RMN Nombre
247
NC CN (DMSO–D6,400
N H H2N
3, – MHz): δ = 2,13
C(O)NHC
(s,3H),2,77–2,81
H3
(t,2H),2,93
(s,3H),3,19–3,23
(m,2H), 4,51 (s,
1H),7,48–7,50
(m,2H),7,75–7,77
(m,1H),7,79–7,80
(m, 1H) ppm.
248
NC CNO (DMSO–D6, 400 4–(3–cloro–4–
N H N O
4, –OH MHz): δ = 2,00 hidroxifenil)–
y 3, –
(s,1H), 4,37( s, 2–[(1,3–
Cl
1H),4,45– dihidro–1,3–
4,56(dd,2H),
dioxo–2H–
6,95–6,97(d,1H),
isoindol–2–
7,06–,07(dd,
il)metil]–1,4–
1H),7,25–7,26 (d
dihidro–6–
, 1 H),7,89–7,92
metil–3,5–
(m,4H), 9,50 (s,
piridindicarbo
1H),10,25(s,1H) ppm
nitrilo
Tabla 5
R12
H
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
249
D –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,14(s,1H), 9,76 (s,1H), 8,12 (s,1H), 7,72 (s,1H), 7,63 (m,1H), 7,54 (m,5H), 7,40 (m,1H), 4,67 (s,1H), 2,11(s,3H)ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2–metil–6– fenil–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
250
NO2 –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,14(s,1H), 9,93(s,1H), 8,43(m,2H), 8,12(s,1H), 8,06(m,1H), 7,85(m,1H), 7,79(s,1H), 7,63(m,1H), 7,45(m,1H), 4,72(s,1H), 2,11(s,3H)ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2–metil–6– (3– nitrofenil)– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
251
N Cbz –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,14(s,1H), 9,93 (s,1H), 8,43 (m,2H), 8,12 (s,1H), 8,06 (m,1H), 7,85 (m,1H), 7,79 (s,1H), 7,63 (m,1H), 7,45 (m,1H), 4,72 (s,1H), 2,11 (s,3H) ppm éster fenilmetílico del ácido 3–[3,5– diciano–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)– 6–metil–2– piridinil]–1– piperidincarboxílico
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
252
NH2 –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ = 9,67 (s,1H), 8,11 (s,1H),7,67 (s,1H),7,60 (m,1H),7,36 (m,1H),7,12 (m,1H),6,68 (m,2H),6,62 (m,1H),5,38 (m,2H),4,61 (s,1H),2,11 (s,3H) ppm 2–(3– aminofenil)– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
253
NHAc –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,14 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ppm N–[3–[3,5– diciano–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)– 6–metil–2– piridinil]fenil]– acetamida
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
254
N H –CH3 –H 261 –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = [mezcla de diastereómeros] 10,86 (s, 0,5H), 10,69 (s, 0,5H), 9,89 (s, 0,5H), 9,62 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,04 (s, 0,5H), 4,57 (s, 0,5H), 3,58 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,71 (m, 0,5H), 2,58 (m, 0,5H), 2,12 (s, 1,5H), 2,08 (s, 1 5H) 2 01 (nombre Auto-Nom 2000) 4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 1,4,1’,2’,3’,4 ’,5’,6’– octahidro– [2,3’]bipiridi nil–3,5– dicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
255
NH2 –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,09 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,04 (s, 3H) ppm 2–(2– aminoetil)– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
256
NHAc –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,10 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,77 (s, 3H) ppm N–[2–[3,5– diciano–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)– 6–metil–2– piridinil]etil]– acetamida
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
257
CO2Me –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,05 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) ppm éster metílico del ácido 4– [3,5–diciano– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil–2– piridinil]– benzoico
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
258
OH –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,12 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,33 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 2,11 (s, 3H) ppm 1,4–dihidro–2– [4– (hidroximetil)fenil]–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
259
–CH3 –NH2 –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 11,46 (s, 1H), 9,71 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2–
(s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 2,11
metil–6–fenil– 3,5– piridindicarbonitrilo
(s, 3H) ppm
260
CO2H –CH3 –NH2 –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), ácido 4–[3,5– diciano–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)–
8,07 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,70 (s, 1H),
6–metil–2– piridinil]– benzoico
3,17 (s, 1H), 2,12 (s, 3H)
ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
H
261
O N N O –CH3 –H –CH3 (DMSO–D6, 400 4–[3,5–
MHz):δ = 13,1
diciano–1,4–
(s,1H), 9,82
dihidro–4–(1H–
(s,1H), 8,57
indazol–5–il)–
(m,1H), 8,12
6–metil–2–
(s,1H), 7,95
piridinil]–N–
(d,2H), 7,73
[2–(4–
(s,1H), 7,64
morfoli
(m,3H), 7,41
nil)etil]–
(m,1H), 4,69
benzamida
(s,1H), 3,56
(m,4H), 3,40
(m,4H), 2,41
(m,4H), 2,11
(s,3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
264
Cl –CH3 –NH2 –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 11,45 (s, 1H), 9,75 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 2–(4–
(s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,11 (s, 3H) ppm
clorofenil)– 1,4–dihidro–6– metil–3,5– piridindicarbonitrilo
265
N –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ = 9,84 (s, 1H), 8,76 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– [2,4’– bipiridin]–
(s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40
3,5– dicarbonitrilo
(d, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,09 (s, 3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
266
N –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ = 9,90 (s,1H), 8,78 (d,2H), 8,11 (s,1H), 8,00 (d,1H), 7,74 (s,1H),7,61(d ,1H),7,56 (d,1H),7,43 (d,1H),4,72 (s,1H), 2,10 (s,3H) ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– [2,3’– bipiridin]– 3,5– dicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
267
O –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,14 (s, 3H) ppm 2–(2–furanil)– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
268
–CO2CH3 –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 13,15 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) ppm éster etílico del ácido 3,5– diciano–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)– 6–metil–2– piridincarboxílico
269
–CH2CH3 –CH2CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ = 9,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,48 (s,1H), 2,34 (q,4H), 1,17 (t,6H) ppm 2,6–dietil– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
270
N Cl –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 13,10 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,39 (m ,1H), 6,95 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,13 (s, 3H) ppm 1,4–dihidro–2– (4–cloropirid– 3–il)–6–metil– 4–(1H–indazol– 5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
271
N N O –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–4–
MHz):δ= 13,10
(1H–indazol–5–
(s,1H), 9,70
il)–6–metil–
(s,1H), 8,32
6’–(4–
(s,1H), 8,10
morfolinil)–
(s,1H), 7,75
[2,3’–
(m,2H), 7,60
bipiridin]–
(m,1H), 7,39
3,5–
(m,1H), 6,95
dicarbonitrilo
(m,1H), 4,64
(s,1H), 3,70
(m,4H), 3,55
(m,4H), 2,13
(s,3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
272
N OF –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 13,00 (s, 1H), 9,70 2–[3–fluoro–4– (4– morfoli
(s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 4,64
nil)fenil]– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–6–metil– 3,5– piridindicar
(s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,13 (s, 3H) ppm
bonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
273
N N OH –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 13,10 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m ,1H), 6,78 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) ppm 1,4–dihidro– 6’–[(2– hidroxietil)metilamino ]–4–(1H– indazol–5–il)– 6–metil–[2,3’– bipiridin]– 3,5– dicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
O
274
N N H N –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–4–
MHz):δ= 13,00
(1H–indazol–5–
(s, 1H), 9,60
il)–6–metil–
(s, 1H), 8,20
6’–[[2–(4–
(m, 1H), 8,10
morfoli
(s, 1H), 7,75
nil)etil]amino
(m, 1H), 7,60
]– [2,3’–
(m, 1H), 7,55
bipiridin]–
(m, 1H), 7,39
3,5–
(m, 1H), 7,02
dicarbonitrilo
(m, 1H), 6,58
(m, 1H), 4,60
(s, 1H), 3,65
(m, 4H), 3,40
(m, 2H), 2,50
(m, 2H), 2,40
(m, 4H), 2,13
(s, 3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
275
N N H N –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–2–
MHz):δ= 13,10
[4–(2–
(s, 1H), 9,60
dimetilami
(s, 1H), 8,19
no)etilamino–
(m, 1H), 8,10
pirid–3–il)–6–
(s, 1H), 7,75
metil–4–(1H–
(s, 1H), 7,60
indazol–5–il)–
(m, 1H), 7,52
3,5–
(m, 1H), 7,39
piridindicar
(m, 1H), 7,00
bonitrilo
(m, 1H), 6,58
(m, 1H), 4,60
(s, 1H), 3,40
(m, 2H), 2,40
(m, 2H), 2,20
(s, 6H), 2,10
(s, 3H) ppm.
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
276
N Cl –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 13,10 (s, 1H), 9,90 2’–cloro–1,4– dihidro–4–(1H– indazol–5–il)–
(s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41
6–metil–[2,4’– bipiridin]– 3,5– dicarbonitrilo
(m, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,13 (s, 3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
277
N N O –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 13,01 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–
(s, 1H), 9,78
il)–6–metil–
(s, 1H), 8,25
2’–(4–
(m, 1H), 8,10
morfolinil)–
(s, 1H), 7,71
[2,4’–
(s, 1H), 7,60
bipiridin]–
(m, 1H), 7,40
3,5–
(m, 1H), 6,96
dicarbonitrilo
(s, 1H), 6,78
(m, 1H), 4,63
(s, 1H), 3,70
(m, 4H), 3,52
(m, 4H), 2,06
(s, 3H).
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
278
N HN N O –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–4–
MHz):δ= 13,10
(1H–indazol–5–
(s, 1H), 9,78
il)–6–metil–
(s, 1H), 8,17
2’–[[2–(4–
(d, 1H), 8,11
morfoli
(m, 1H), 7,70
nil)etil]amino
(m, 1H), 7,60
]– [2,4’–
(m, 1H), 7,39
bipiridin]–
(m, 1H), 7,18
3,5–
(m, 1H), 6,72
dicarbonitrilo
(m, 1H), 6,68
(m, 1H), 4,65
(s, 1H), 3,80
(m, 4H), 3,60
(m, 4H), 3,25
(m, 4H), 2,11
(s, 3H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
279
CH3 –CH3 –NH2 (4– NH2– C6H4)C H2– (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 1,58 (s, 9H), 2,00 (s, 6H), 4,20 (s, 1H), 7,08 (dd,1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,49 (s, 1H) ppm 4–[3–amino–1– [(4–aminofenil)metil]– 1H–indazol–5– il]–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
280
N N OH –CH3 –H –H (DMSO–D6, 400 1,4–dihidro–
MHz):δ= 11,46
2’–[(2–
(s, 1H), 7,61
hidroxie
(m, 1H), 7,46
til)metilamino
(m, 2H), 7,34
]–4–(1H–
(m, 1H), 7,26
indazol–5–il)–
(m, 3H), 7,19
6–metil–[2,4’–
(m, 1H), 5,41
bipiridin]–
(s, 2H), 4,98
3,5–
(s, 2H), 4,46
dicarbonitrilo
(s, 1H), 2,18
(s, 6H) ppm
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
281
O –CH3 –NH2 –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 11,45 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 2–(2,5– dimetil–3– furanil)–1,4– dihidro–6– metil–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp Nº
R4 R6 R11 R12 1H RMN Nombre
282
O –CH3 –NH2 –H (DMSO–D6, 400 MHz):δ= 11,45 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2– metil–6–(2– metil–3– furanil)–3,5– piridindicarbonitrilo
Tabla 6
R5
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
283
–Bn 4, –OH y 3, –Br (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 10,33 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,03 (s, 6H) ppm 4–(3–bromo–4– hidroxifenil)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–1– (fenilmetil)– 3,5– piridindicarbonitrilo
284
–CH3 3, –CO2CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 2,2 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,60 (s 1H) ppm éster metílico del ácido 3– (3,5–diciano– 1,4–dihidro– 1,2,6–trimetil– 4–piridinil)– benzoico
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
285
–CH3 3, – C(O)NHCH3 (DMSO–D6, 400 MHz):δ =2,20 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,44 (q, 1H) ppm 3–(3,5–diciano– 1,4–dihidro– 1,2,6–trimetil– 4–piridinil)–N– metil–benzamida
286
–Bn 3, –CN y 4, –F (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,86 (dd,1H), 7,69 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,46 (m, 2H),7,25 (m,3H), 5,4 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 2,12 (s, 6H) ppm (nombre AutoNom 2000) 1–bencil– 4–(3–ciano–4– fluoro–fenil)– 2,6–dimetil–1,4– dihidro–piridin– 3,5– dicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
287
–CH2CH3 3, –CN y 4, –F (DMSO–D6,400 MHz):δ=7,86 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,12 (q, 2H),2,1(s,6H),1, 4 (t,3H) ppm 1–etil–4–(3– ciano–4– fluorofenil)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Tabla 7
N
HN
R11
NC CN
H3C N CH3 R5
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
288
–CH3 –NH2 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,47 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,11 (s, 6H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro– 1,2,6–trimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
289
–CH3 –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,08 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,24 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–1,2,6– trimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
290
–CH2CO2CH2CH3 –H (CD3OD, 400 MHz): δ = 8,05 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57(d, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,33 (t,3H) ppm éster etílico del ácido 3,5– diciano–4–(1H– indazol–5–il)– 2,6–dimetil– 1(4H)– piridinacético
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
291
–CH2COOH –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 9,90 (s, 1H), 8,78 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,10 (s, 3H) ppm ácido 3,5– diciano–4–(1H– indazol–5–il)– 2,6–dimetil– 1(4H)– piridinacético
292
–CH2CH2OH –H (CD3OD, 400 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,32 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–4– (1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
293
–Bn –NH2 (CD3OD, 400 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,32 (s, 6H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–1– (fenilmetil)–3,5– piridindicarbonitrilo
294
–CH2CH3 –NH2 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,67 (q, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm 1–etil–4–(3– amino–1H–indazol– 5–il)–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
295
–Bn –H (CD3OD, 400 MHz): δ = 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,22 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil– 1–(fenilmetil)– 3,5– piridindicarbonitrilo
296
–CH2CO2CH2CH3 –Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,33 (t, 3H) ppm éster etílico del ácido 4–(3–cloro– 1H–indazol–5–il)– 3,5–diciano–2,6– dimetil–1(4H)– piridinacético
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
297
–CH2CH2OH –Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,57 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,24 (s, 6H) ppm 4–(3–cloro–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
298
–CH3 –Cl (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,42 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 1,02 (m, 1H), 0,79 (m, 1H) ppm 4–(3–cloro–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro– 1,2,6–trimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
299
–CH2CH2OH –NH2 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,40 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)– 1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
300
– ciclopropil –H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,01 (m, 1H), 0,79 (m, 1H) ppm 1–ciclopropil– 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
301
– ciclopropilo –CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 7,42 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 1,02 (m, 1H), 0,79 (m, 1H) ppm 1–ciclopropil– 1,4–dihidro–2,6– dimetil–4–(3– metil–1H–indazol– 5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo
302
–H (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,32 (s, 6H) ppm 1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil– 1–(2–propinil)– 3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
303
– ciclopropilo –NH2 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 11,39 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,00 (m, 1H), 0,80 (m, 1H) ppm 4–(3–amino–1H– indazol–5–il)–1– ciclopropil–1,4– dihidro–2,6– dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo
306
–CH3 –CH3 (DMSO–D6, 400 MHz): δ = 12,67 (br s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,24 (s,6H) ppm 1,4–dihidro– 1,2,6–trimetil–4– (3–metil–1H– indazol–5–il)– 3,5– piridindicarbonitrilo
Tabla 8
N
HN
R11
NC CN
H3C N CH3 R5
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
307
–H N H N O (DMSO–D6, 300 MHz): δ = 11,46 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 5,93 (t, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,40 (parcialmente oscurecido por el solvente, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,05(s,6H) ppm 1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4– [3–[[2–(4– morfolinil)etil]amino ]–1H–indazol– 5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo
Cmp N.º
R5 R11 1H RMN Nombre
308
–H –NHCH2CH2NH2 (DMSO–D6, 300 MHz): δ=11,38 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,93 (t,1H), 4,34 (s,1H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,01(s,6H) ppm 4–[3–[(2– aminoetil)amino]–1H– indazol–5–il]– 1,4–dihidro– 2,6–dimetil– 3,5– piridindicarbonitrilo
309
–H N H N (DMSO–D6, 300 MHz): δ=11,39 (br s,1H), 9,45 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,90 (t, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,32 (parcialmente oscurecido por el solvente,2H), 2,64 (t, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,65 (m,4H) ppm [4H restantes oscurecidos por solvente] 1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4– [3–[[2–(1– pirrolidinil)etil]amino ]–1H–indazol– 5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensayo de fluorescencia de receptor de tirosina quinasa c– MET con resolución temporal homogénea
Se obtuvo el dominio recombinante de c–Met quinasa (aminoácidos 960–1390) en un vector de expresión de baculovirus como proteína de fusión con rótulo His6 N–terminal y se purificó en una columna NiNTA. La enzima purificada obtenida luego se usó en el siguiente ensayo de fluorescencia de c–Met con resolución temporal homogénea (HTRF) a fin de hallar compuestos de la invención y realizar determinaciones de actividad inicial. Específicamente, este ensayo mide la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de un polipéptido heterocopolimérico biotinilado sintetizado al azar compuesto por ácido glutámico y tirosina, con una longitud promedio de 100 aa. El ensayo analiza la cantidad de polipéptido fosforilado producido.
La fosforilación enzimática del polipéptido heterocopolimérico biotinilado se llevó a cabo en una placa negra de 384 cavidades a temperatura ambiente en una mezcla de reacción que contiene 50 mM de HEPES (pH 7,4), 5 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 0,01% de Tween–20, y 2 mM de DTT, 300 pM de dominio recombinante de enzima c–MET quinasa humana, 37 nM polipéptido heterocopolimérico biotinilado compuesto por ácido glutámico y tirosina, 20 !M de ATP, 1% de DMSO en ausencia o presencia de un compuesto de la invención. La reacción se detuvo después de 20 minutos de incubación por la adición de 80 mM de EDTA.
La formación de polipéptido heterocopolimérico biotinilado fosforilado se cuantificó mediante la tecnología de ensayo HTRF con un anticuerpo antifosfotirosina, PT66, conjugado con cripato de europio, mezclado con un conjugado de estreptavidina–XL665. La fosforilación reducida o inhibida de un polipéptido heterocopolimérico biotinilado impide que el anticuerpo antifosfotirosina se fije al péptido, lo cual da por resultado la transferencia de pérdida de energía al conjugado de estreptavidina–XL665.
Según la reacción de fosforilación enzimática en 384 cavidades reseñada con anterioridad, se realizó la detección de polipéptido heterocopolimérico biotinilado fosforilado por dilución de la mezcla de reacción detenida dos veces con 50 mM de HEPES (pH 7,0), 500 mM de KF, 0,1% de BSA, estreptavidina–XL665 (20 nM), y conjugado de anticuerpo antifosfotirosina con cripato PT66 (6,4 ng/cavidad) e incubación durante cuatro horas a temperatura ambiente. Las placas se leyeron en un lector de placas Envision (PerkinElmer Life y Analytical Sciences, Inc., MA) simultáneamente a 620 nm y 665 nm a fin de obtener relaciones de señal de 665 nm/620 nm. Los resultados de transferencia de energía se expresaron como relaciones de señal de 665 nm/620 nm. Los controles negativos eran muestras sin c–MET recombinante o c–MET tratado con 100 mM de EDTA.
Para la determinación de los valores de IC50 de los compuestos particulares de la invención, se usaron ocho diluciones seriadas de las concentraciones del compuesto (en diluciones 1:3,16) en el ensayo. Se corrieron controles sin compuesto de la invención o con un compuesto de referencia en paralelo en la misma placa de ensayo.
Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo demostraron la capacidad para inhibir la actividad de c– MET tirosina quinasa con valores de IC50 inferiores de 100 !M, con preferencia inferiores a 1 !M. EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Ensayo de fluorescencia de receptor de tirosina quinasa c– MET con resolución temporal homogénea (formato alternativo)
Se usó dominio recombinante de quinasa con rótulo His6 N terminal del c–Met humano (aminoácidos 960 – 1390) expresado en células de insecto (SF21) y se purificó por cromatografía de afinidad Ni–NTA y posterior cromatografía de exclusión por tamaño (Superdex 200). De modo alternativo, se puede usar c–Met disponible en comercios de Millipore. Se usó como sustrato de la reacción de quinasa el copolímero biotinilado poli–Glu,Tyr (4:1) (# 61GT0BLC) de Cis Biointernational (Marcoule, Francia).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nL de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 cavidades de bajo volumen (Greiner Bio–One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 μL de una solución de cMet en buffer de ensayo [25 mM de Hepes/NaOH pH 7,5, 5 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 2 mM de ditiotreitol, 0,1% (v/v) de Tween20 (Sigma), 0,1% (p/v) de albúmina sérica bovina] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C, a fin de permitir la prefijación de los compuestos de prueba a la enzima antes de iniciar la reacción de quinasa. Luego se inició la reacción de quinasa por la adición de 3 μL de una solución de trifosfato de adenosina (ATP, 16,7 μM => conc. final en el volumen de ensayo de 5 μL es 10 μM) y sustrato (2,27 μg/mL => conc. final en el volumen de ensayo de 5 μl es 1,36 μg/mL [~ 30 nM]) en buffer de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 30 min a 22°C. La concentración de c–Met en el ensayo se ajustó según la actividad del lote de la enzima y se eligió de manera apropiada para tener un ensayo en el rango lineal; las concentraciones típicas de enzima estaban en el rango de 0,03 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 μl). La reacción se detuvo por adición de 5 μL de una solución de reactivos de detección de HTRF (40 nM de estreptavidina– XLent y 2,4 nM de PT66–Eu–Chelate, un quelato de europio rotulado con anticuerpo antifosfotirosina de Perkin Elmer) en una solución acuosa de EDTA (100 mM de EDTA, 0,2 % (p/v) de albúmina sérica bovina en 50 mM de HEPES/NaOH pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 °C a fin de permitir la fijación del péptido biotinilado fosforilado a la estreptavidina–XLent y el quelato PT66–Eu. Luego se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado por medición de la transferencia de energía de resonancia del quelato PT66–Eu a la estreptavidina–XLent. En consecuencia, se midió la emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 350 nm en un lector de HTRF, por ejemplo Rubistar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin–Elmer). Se tomó la proporción de las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes del ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición). Normalmente se analizaron los compuestos de prueba en la misma placa de microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el mismo rango de 20 μM a 1 nM (20 μM, 6,7 μM, 2,2 μM, 0,74 μM, 0,25 μM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM; las diluciones seriadas se prepararon antes del ensayo al nivel de soluciones madre concentradas 100 veces con diluciones seriadas 1:3), por duplicado para cada concentración, y se calcularon los valores de IC50 para un ajuste de 4 parámetros mediante un software propio.
Los compuestos de la invención analizados en este ensayo demostraron la capacidad para inhibir la actividad de c–
Met tirosina quinasa con valores de IC50 inferiores a 10 !M, con preferencia inferiores a 1 !M. EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Ensayos de autofosforilación de c–Met celular
A fin de determinar directamente la actividad celular de los inhibidores, se determinó el perfil de los compuestos por su capacidad para inhibir la autofosforilación de c–Met tirosina quinasa en formatos Western y ELISA. Para el ensayo Western, se plaquearon células de carcinoma de pulmón A549 o células de glioblastoma U373 en F12 de Ham con 10% de FBS en placas de 6 cavidades a 2,2 x 105 células por cavidad. Las células se incubaron en atmósfera húmeda de 95% de aire y 5% de CO2 durante la noche. Al día siguiente, las células se lavaron 2x con PBS y el medio se reemplazó con F12 de Ham sin suero. Después de 48 horas, se trataron las células con compuesto durante dos horas. Antes de la incubación, se disolvieron los compuestos en 100% de DMSO y se añadieron a las células hasta una concentración final de DMSO del 1%. Luego se añadió HGF a las células hasta una concentración final de 20 ng/mL durante 10 minutos. Las células luego se lisaron en buffer de muestra de gel que contenía 1 mM de NaF, 200 μM de NaOV y 2,5% de μ–mercaptoetanol. Los lisados luego se sometieron a SDS–PAGE y trasferencia electroforética a membrana de nitrocelulosa. Las membranas obtenidas luego se sondaron con antisuero específico fosfo–c–Met (Upstate anti–phospho–c–Met 1234,1235; Cat# 07–211) diluido 1:5000 en 2% leche–PBST y se incubaron durante la noche a 4 oC con agitación. Al día siguiente, las membranas se lavaron 4x con agua a temperatura ambiente y se incubaron con anticuerpo secundario (Amersham anti–rabbit cat# NA934V) diluido 1:5000 en 2% leche–PBST. Después de dos horas de incubación a temperatura ambiente, las membranas se lavaron 1x con PBST y 5x con agua. Finalmente, las membranas se procesaron con un kit Pierce Dura o Femto de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para el análisis de la autofosforilación de c–Met por ELISA, los lisados tratados de manera similar a la anterior se procesaron mediante un kit de ELISA para c–Met fosfoespecífico de Biosource International (cat#KH00281) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y mediante el uso de antisuero provisto en el kit. Las placas de ELISA se leyeron a 450 nM. En general, el ensayo de ELISA tuvo mejores resultados cuando se usaron células de carcinoma de pulmón A549, debido a los mayores niveles de fosfo–c–Met en esta línea celular, respecto de U373.
Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo demostraron la capacidad de inhibir la autofosforilación de c–Met celular con valores de IC50 inferiores a 20 !M y con preferencia inferiores a 1 !M.
También será aparente para el especialista en la técnica que la autofosforilación de c–Met celular también se puede evaluar mediante otros formatos de ensayo, tales como, por ejemplo, un ensayo de Meso Scale (ensayos, kits, reactivos y apoyo técnico disponible de Meso Scale Discovery, 9238 Gaiter Road, Gaitersburg, Maryland 20877, Estados Unidos). EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Ensayos celulares de señales corriente abajo
A fin de verificar la actividad celular de los compuestos identificados en el análisis de alto rendimiento descrito con anterioridad, se examinó la inhibición de los eventos de señales corriente abajo respecto del receptor c–Met. Se halló que el aparato de transducción de la señal c–Met activada inducía la actividad del promotor c–Fos. Luego se desarrolló un ensayo para medir el efecto de HGF sobre la transcripción de c–Fos mediante RT–PCR de tiempo real en presencia y ausencia de pequeñas moléculas inhibidoras de c– Met. Este ensayo permite una cuantificación mucho más precisa que el ensayo Western descrito con anterioridad y demostró ser algo más sensible que el ensayo ELISA. En consecuencia, si bien todos los compuestos dieron un perfil que asegura la inhibición cualitativa de la actividad celular de c– Met quinasa, se confió en el ensayo de activación de la transcripción de c–Fos como una estimación más exacta del IC50 celular del compuesto. En forma breve, se sembraron células U373 de glioblastoma a 5x104 células/cavidad en una placa de 24 cavidades y se incubaron durante la noche en medio de cultivo que comprende MEM, 10% de FBS, 2 mM de glutamina, 0,1 mM de aminoácidos no esenciales y 1 mM de piruvato de sodio a 37 oC en atmósfera húmeda de 95% de aire y con 5% de CO2. Luego, las células se preincubaron con compuesto durante dos horas en medio sin suero que comprende F12 de Ham, 2 mM de glutamina, 0,1 mM de aminoácidos no esenciales y 1 mM de piruvato de sodio. Los compuestos usados para el tratamiento se diluyeron con incrementos log en 100% de DMSO y 15 !L de la solución resultante se añadieron a 1,5 mL del medio de incubación SF. Tras la preincubación con el compuesto, las células se trataron con HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) durante 30 minutos hasta una concentración final de 10 ng/mL por triplicado. En ausencia de inhibidor, dicho tratamiento dio por resultado un incremento de 40 veces en la transcripción de c–Fos. Después de incubación con HGF, se aisló ARN de las células mediante el uso de mRNA Catcher Kit# de Invitrogen. Luego se cuantificaron los niveles de mARN de c–Fos mRNA mediante el uso de un termociclador PCR de Stratagene (MX3000P) y los reactivos de Applied Biosystems (Taqman 2x universal PCR master mix cat# 58004002–01; MuLV reverse transcriptase cat#N808–0018; y RNase inhibitor cat#N808–0119). Los cebadores y los juegos de sondas específicas para c–Fos también se adquirieron de Applied Biosystems (cat# Hs99999,140_m1). A fin de normalizar la cantidad de mARN de entrada, se determinó el nivel de GAPDH en cada muestra mediante un equipo de sondas de cebadores de Applied Biosystems (cat# Hs99999905_m1).
Los compuestos de la invención estudiados en el rpesente ensayo demostraron la capacidad para inhibir la inducción mediada por HGFde la transcripción de c–Fos con valores de IC50 inferiores a 20 !M y con preferencia inferiores a 1 !M. Las determinaciones finales de IC50 tenían una pendiente de Hill de entre 0,5 y 3,5. EJEMPLOS BIOLÓGICOS 5 Ensayos de eficacia celular
Se usaron dos ensayos de eficacia celular para la determinación de perfiles de compuesto: la proliferación en plástico y crecimiento independiente de anclaje en agar blando. Estos ensayos se emplearon como medida final del efecto de los compuestos sobre un fenotipo celular que sería directamente relevante para el perfil final deseado de actividad del compuesto: la inhibición del crecimiento del tumor.
Para el ensayo de proliferación se usaron células de carcinoma gástrico MKN45. Estas células tienen c–Met con actividad constitutiva, y los inhibidores activos contra la quinasa tenían un profundo efecto sobre la proliferación de estas células. Para el ensayo se plaquearon células en F12 sin suero en una densidad de 15.000 células/cavidad en placas de 96 cavidades recubiertas por colágeno IV (BD Biocoat #354429). Las células luego se incubaron en atmósfera húmeda de 95% de aire y 5% de CO2 durante 30 horas. Los compuestos de la invención luego se diluyeron en 100% de DMSO y se añadieron a las células por cuadruplicado, con una concentración final de DMSO del 1%. Las células con los compuestos de prueba se volvieron al incubador durante la noche. Al día siguiente, las células se procesaron para la incorporación de BrdU mediante un kit colorimétrico de proliferación celular por ELISA BrdU (Roche #11–647–229–001). La solución de rotulado BrdU se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se incubó con las células durante seis horas. Luego se extrajo la solución de rotulado y las placas se secaron a 60 oC durante una hora. Luego se agregó a las placas el sustrato provisto por el fabricante y se incubaron durante 30 min. Luego se leyeron las placas a 370 nM.
Los compuestos de la invención estudiados con este ensayo demostraron la capacidad para inhibir la proliferación de células MKN45 con valores de IC50 inferiores a 20 !M y con preferencia inferiores a 1 !M.
Para el ensayo en agar blando se usaron células U373 de glioblastoma. Cuando se cultivaron en el medio de agar blando mencionado más adelante, estas células no formaron colonias, a menos que se añadiera HGF. En consecuencia, este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir la formación de colonias mediada por HGF. Para realizar este ensayo, brevemente, se equilibró agar fundido al 3% a 48 oC y luego se mezcló hasta una concentración final de 0,5% de agar con medio SF, compuesto por F12 de Ham, 0,1 mM de aminoácidos no esenciales y 1 mM de piruvato de sodio. Se añadió suero fetal bovino hasta una concentración final de 5%. La solución obtenida se añadió a placas de 35–mm y se dejó solidificar. Luego se equilibró una alícuota de agar fundido al 3% a 42 oC y se añadió a medio SF con 5% de suero fetal bovino hasta una concentración final de 0,3 % de agar. La capa superior de agar obtenida se mantuvo a 42 oC hasta que finalmente se añadieron las células. Para preparar el inóculo celular se tripsinizaron células U373 y se lavaron 2 veces con PBS.
Las células luego se pasaron suavemente a través de una aguja de jeringa calibre 18 para eliminar cualquier cúmulo de células adherentes. Las células luego se resuspendieron en medio SF nuevo hasta una concentración final de 1,25x105 mL. Luego se añadió un volumen igual de la suspensión celular a 0,5 mL de la capa superior de agar. Las células luego se trataron con y sin HGF hasta una concentración final de 20 ng/mL de HGF. Además, se añadieron diversas concentraciones de inhibidores de c–Met a esta solución. La mezcla resultante luego se añadió a las placas de agar preparadas previamente y se dejó solidificar. Las placas luego se incubaron a 37 oC en atmósfera húmeda de 95% de aire y 5% de CO2. Cada siete días se prepararon alícuotas adicionales de las capas superiores como anteriormente, sin células, para completar el compuesto y HGF. Después de tres semanas, se tiñeron las colonias obtenidas con 0,5% Nitro azul de tetrazolio y luego se cuantificó mediante un Bio Rad gel imager.
Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo demostraron la capacidad para inhibir la formación de colonias de U373 inducida por HGF con valores de IC50 inferiores a 20 !M y con preferencia inferiores a 1 !M. EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Ensayo farmacodinámico in vivo y eficacia de inhibidor de c– Met en ratones hembra desnudos portadores de tumores de carcinoma gástrico s.c. MKN–45
A fin de demostrar que los compuestos de la invención eran eficaces contra cáncer gástrico humano, se estudió su eficacia en un modelo de xenoinjerto animal de tumor MKN–45.
Los animales usados en este análisis eran ratones atímicos hembra (nu/nu) (Simonsen, Gilroy, CA) de 6–8 semanas a quienes se implantó un pequeño fragmento (~5mm3) por inserción s.c. de una aguja de trocar. Inicialmente se creó una colonia de ratones huésped por inyección s.c. de 5x106 células de cultivo de tejido de MKN–45 recién tripsinazas (de American Type Culture Collection, Manassas, VA) y se transfirieron en forma seriada in vivo con no más de pasajes. Todos los experimentos animales se realizaron de acuerdo con los estándares de AALAC nacionales e internacionales y fueron aprobados por Berlex (Richmond, CA) IACUC (Comisión institucional de cuidado y uso de animales). Se estimó el volumen del tumor mediante la medición con un calibre de dos diámetros perpendiculares y calculado por la fórmula [(L x W x W) ÷ 2] = V (en donde W = ancho, L = longitud y V = volumen). Se midió el peso corporal del animal al menos dos veces por semana y se informó como porcentaje de pérdida o ganancia de peso corporal por comparación con el día en que comenzó la dosificación. Cualquier muerte de un animal se registró como “relacionada con el compuesto” o “no relacionada con el compuesto” por observación subjetiva de un técnico en animales. Los animales se identificaron por inserción s.c. de un transponder (BMDS, Seaford, DE) que permitía la transferencia electrónica de las mediciones del peso corporal y las mediciones del calibre directamente a un archivo de Excel. Al final del estudio, los animales fueron anestesiados con 2–4% de isoflurano, se extrajo sangre por punción cardiaca, y los tumores se extrajeron, pesaron y congelaron en nitrógeno líquido.
Para la administración, los compuestos de la invención se disolvieron en solución fisiológica/PEG400 (60%/40%) a 10 mg/mL inmediatamente antes del uso y se aplicaron p.o. (per os) mediante una aguja de cebadura oral descartable (Popper & Sons, Inc., New Hyde Park, NY) dos veces por día (BID) en un volumen de dosis de 5 mL/kg (125 !L, suponiendo un peso corporal promedio de 25 g por ratón). La dosificación comenzó 2–3 semanas después de la implantación de trocar, cuando el volumen promedio de los tumores de los grupos (N=20) era de ~300 mm3 y se continuó hasta el final del estudio.
Para medir la concentración de los compuestos de la invención en plasma, se recogió sangre del corazón en tubos separadores de plasma microcontenedores con heparina de litio (Beckton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), se centrifugó a
5.000 rpm durante 10 minutos a 4oC, y el plasma se guardó a –80oC. Además, también se determinó la concentración del compuesto en homogenados de los tumores. Para este análisis se descongelaron los tumores por agregado de un exceso de tres veces (300 !L para cada 100 mg de peso húmedo) de 1% de Triton X–100 y se homogeneizó primero en un homogeneizador de tejido Omni con sondas descartables (Omni International, Marietta, GA) y luego en una máquina agitadora FastPrep Bio101 (Savant) (Q–biogen Inc, Carlsbad, CA). Se analizó la concentración de compuesto en plasma o el homogenado total de tumor por LC/MS/MS (API 3000, Applied Biosystems, Foster City, CA) en una columna de C18A (Varian Polaris) en un gradiente de 10%–80% de agua a acetonitrilo (en 0,1% de ácido fórmico), tras la precipitación de la proteína por adición
4:1 de acetonitrilo en 0,1% de ácido fórmico.
Para el análisis farmacodinámico de la fosforilación de c–Met in vivo en animales tratados con el compuesto, se descongelaron tumores aislados por adición de un exceso de 5 veces de buffer de extracción [T–PER (Pierce, Rockford, IL), 5 mM de vanadato de sodio (Aldrich), inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), y 1 mM de PMSF (Sigma, St Louis, MO)] y se homogeneizó primero en un homogeneizador de tejido Omni con sondas descartables (Omni International, Marietta, GA), luego en una máquina agitadora FastPrep Bio101 (Savant) (Q–biogen Inc, Carlsbad, CA). El sobrenadante de la centrifugación a 10.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C se almacenó a –80 oC. Se midió la concentración de proteína mediante análisis de BCA (Pierce, Rockford, IL) y se leyó a 562 nm en un lector de placa Versamax (Molecular Devices, Carlsbad, CA). Se cuantificó la cantidad total de c–Met y fosfo–c–Met por el kit de ELISA c– Met[pYpYpY1230/1234/1235] fosfo ELISA kit y el kit de ELISA de c–Met total ELISA (BioSource Intl., Camarillo, CA; Invitrogen, Carlsbad, CA).
También será aparente para el especialista en la técnica que la autofosforilación celular de c–Met también se puede evaluar mediante el uso de otros formatos de ensayo tales como, por ejemplo, un ensayo de escala Meso (ensayos, kits, reactivos y apoyo técnico disponible de Meso Scale Discovery, 9238 Gaiter Road, Gaitersburg, Maryland 20877, Estados Unidos).
A fin de ilustrar mejor la utilidad de los compuestos de la presente invención, la Tabla 7 siguiente presenta la actividad biológica de ejemplos representativos de acuerdo
5 con los ensayos descritos en el Ensayo Biológico 1 y/o el Ensayo Biológico 2. Clave: “+++” = IC50 medio del Ejemplo Biológico 1 y/o el Ejemplo Biológico 2 es inferior a 100 nM;
10 “++” = IC50 medio del Ejemplo Biológico 1 y/o el Ejemplo Biológico 2 es inferior a 500 nM pero superior a 100 nM; “+” = IC50 medio del Ejemplo Biológico 1 y/o el Ejemplo Biológico 2 es inferior a 2,5 μM pero superior a 500 nM.
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
10
++
12
+
17
+
21
++
22
++
23
+
26
++
27
+
32
++
34
+
38
+
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
43
+++
45
+
47
+
51
++
57
+
58
++
60
+
61
++
62
+
63
++
65
++
66
++
68
++
72
++
76
++
80
+++
81
+++
82
+++
83
+
84
++
85
+
86
+++
87
+++
88
+++
89
+++
91
+++
92
++
93
+++
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
94,2
+++
95
+++
99,1
+++
99,2
+++
103,1
+++
103,2
+++
105
+++
106,1
+++
110
++
111
+++
114,1
+++
118
+++
119
+++
120
+++
121
+++
123
+
124
+++
125
+++
127
+
128
+++
129
+++
130
+
131
+
133
+++
135
+++
136
+++
137
+++
138
+++
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
139
+++
140
+++
141
+
142
+++
143
+++
144
+++
145
+++
147
+++
148
+++
149
+++
150
+++
151
+++
152
+++
153
+
155
+++
156
+++
157
+++
158
+++
159
+++
160
+++
161
+++
163
+++
164
+++
165.1
+++
166
+++
167.1
+++
168
+++
169
+
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
170
+++
172
+++
173
+++
174
+++
175
+++
176
+
177
+++
178
+++
189
+
190
++
191
++
192
+++
204
+++
219
+++
229
++
230
++
232
+
233
+
234
++
235
++
236
++
238
+
239
+
240
+
246
++
249
+++
250
+++
251
+
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
252
+++
253
+++
255
+++
257
+++
258
+++
259
+++
260
+++
261
+++
264
+++
265
+++
266
+++
267
+++
268
+++
269
+++
270
+++
271
+++
272
+++
273
+++
274
+++
275
+++
276
+++
278
+++
280
+++
281
+++
282
+++
284
+
288
+++
289
+++
Comp. N.º
Actividad biológica en el Ejemplo biológico 1 y/o 2
290
+++
292
+++
293
+++
294
+++
297
+++
298
+++
299
+++
301
+++
302
+++
304
+++
306
+++
307
+++
308
+++
309
+++
Mientras la presente invención se describió con preferentemente a sus formas de realización específicas, los especialistas en la técnica deben entender que se pueden hacer varios cambios y que los equivalentes se pueden sustituir
5 sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden efectuar varias modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición objeto, proceso, etapa o etapas de proceso, al objeto, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas
10 modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Compuestos, CARACTERIZADO porque tiene la fórmula I–3
    DB A R10 Y Xz
    R3
    NC
    R6
    R4N R5
    I-3
    5 en donde, A, B son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N; D es N–R12, O o S; X, Y y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N; R3 es ciano;
    10 R4 es haloalquilo C1-12, R7, R7–aminocicloalquilo C3-C10, R7– aminocicloalquenilo C3-C10, arilo C6-C19, heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre , –(CH2)mNR8R9 o –C(=O)OR8;
    15 R5 es hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido de fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, hidroxialquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, R7, –C(=O)OR8, –CH2C(=O)NR8R9 o – (CH2)mNR8R9;
    20 o R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C1-C12; R6 es alquilo C1–C3 o amino; R7 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Re es un radical cicloalquilo C3-C10, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido de fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroaralquilo de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rg es un radical heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; R10 es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, –C(=O)OR8, – CH(=NOR8), –NR8R9, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido o arilo C6-C19 opcionalmente sustituido; R11 en cada instancia es, de modo independiente, hidrógeno, halo, amino, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Re es un radical cicloalquilo C3-C10, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, – CH(=NOR8), –NHC(=O)R7, –NHC(=O)NHR7, –NHC(=O)OR7, –NHR7,– N=CHR7, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido de fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, heteroariloopcionalmente sustituido de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroaralquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rg es un radical heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o heterociclilalquilo de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R12 es hidrógeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Re es un radical cicloalquilo C3-C10, –C(=O)OR8, –C(=O)NR8R9, arilo C6-C19 opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido de fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroaralquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rg es un radical heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, R15 en cada instancia es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-12, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Re es un radical cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C19, aralquilo de fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclilalquilo de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre o heteroarilalquilo de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rg es un radical heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido; R16 en cada instancia es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 lineal o ramificada, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alquenileno antes mencionados cuando son opcionalmente substituidos, puede ser substituidos por halo, ciano, nitro, oxo, trimetilsililo, –OR15, –OC(=O)R15, –N(R15)2, –C(=O)R15, –C(=O)OR15, –C(=O)N(R15)2, –N(R15)C(=O)OR15, –N(R15)C(=O)R15, – N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2) o –S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2); y donde cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo antes mencionados cuando son opcionalmente substituidos, pueden ser substituidos por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilode la fórmula –RaRb, donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rb es uno o varios radicales arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo de la fórmula –RaRe donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Re es un radical cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclilalquilo de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroarilalquilo de la fórmula –RaRg donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rg es un radical heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido, –R16–OR15, –R16–OC(=O)–R15, –R16–N(R15)2, –R16– C(=O)R15, –R16–C(=O)OR15, –R16–C(=O)N(R15)2, –R16– N(R15)C(=O)OR15, –R16–N(R15)C(=O)R15, –R16–N(R15)C(=O)N(R15)2, – R16–N(R15)S(=O)tR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)tOR15 (donde t es 1 ó 2), –R16–S(=O)pR15 (donde p es 0, 1 ó 2), y –R16– S(=O)tN(R15)2 (donde t es 1 ó 2);
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
    2 Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque A es C–R11, B es N, D es N–R12, X, Y y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11 o N, en donde al menos dos de X, Y y Z son C–R11.
    3 Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO porque A es C–R11, B es N, D es N–R12, X, Y y Z son, de modo independiente entre sí, C–R11.
  2. 4.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque C–R11 es un grupo CH.
  3. 5.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque D es un grupo NH.
  4. 6.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R4 es alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo
    C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo C6-C19 o heteroarilo de 3 de 18 miembros que comprenden de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, todos ellos opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
  5. 7.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R4 son alquilo C1–C3, fenilo o piridilo.
  6. 8.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R4 es metilo.
  7. 9.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R5 es hidrógeno, alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, heterociclilalquilo de la fórmula –RaRf donde Ra es un radical alquilo C1-C12 y Rf es un radical heterociclilo de 3 a 18 miembros que consiste en 2 a 12 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, cicloalquilo C3-C10 o bencilo.
  8. 10.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R5 es hidrógeno, alquilo C1–4 o bencilo.
  9. 11.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R5 es metilo o hidrógeno.
  10. 12.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C1-C12.
  11. 13.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R6 es alquilo C1–C3.
  12. 14.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R6 es metilo.
  13. 15.
    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque ellos son: 80 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo; 81 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H–indazol–5–il)– 3,5–piridindicarbonitrilo; 82 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo; 83 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–morfolinilmetil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo; 84 1,4–dihidro–4–[3–(3–metoxifenil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 85 éster metílico del ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico;
    86 ácido 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–carboxílico; 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(3–piridinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    88
    1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(2–piridinil)–1H–
    indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    89
    N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–
    piridinil)–1H–indazol–3–il]–acetamida;
    91
    1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(3–piridinilamino)me
    til]–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    92
    éster 1,1–dimetiletílico del ácido 3–amino–5–(3,5–
    diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–
    indazol–1–carboxílico;
    93
    1,4–dihidro–4–(3–yodo–1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–
    3,5–piridindicarbonitrilo;
    94,1
    1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–piridinil)–1H–
    indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo,
    95
    4–(3–amino–1–benzoil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–
    2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo
    99,2
    5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–
    N–metil–1H–indazol–3–carboxamida;
    103,2 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– N–[2–(dimetilamino)etil]–1H–indazol–3–carboxamida;
    105 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(fenilmetil)amino]–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    106,2 (3–dimetilamino–propil)–amida del ácido 5–(3,5– diciano–2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H– indazol–3–carboxílico;
    110 4–[3–amino–1–(metoxi–3–piridinilmetil)–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–
    piridindicarbonitrilo;
    111 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[4–(1–piperaziindazolnil)fenil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    114,2 dimetilamida del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil– 1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3–carboxílico;
    118 1,4–dihidro–4–[3–[(2–hidroxietil)amino]–1H–indazol– 5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    119 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 5–(3,5–diciano– 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–3–[(2– hidroxietil)amino]–1H–indazol–1–carboxílico;
    120 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(3–piridinilmetil)amino]–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    121 4–[3–(etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    123 éste metílico del ácido [4–[5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3– il]fenil]–carbámico;
    124 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– N–[2–(1–pirrolidinil)etil]–1H–indazol–3–carboxamida;
    125 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– N–[2–(1–metil–2–pirrolidinil)etil]–1H–indazol–3– carboxamida;
    127 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[(4–nitrofenil)metil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    128 4–[3–[[(4–aminofenil)metil]amino]–1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    129 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–il]–benzamida;
    130 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[4–(4–piridinil)–1– piperazinil]metil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    131 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 4–[[[5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–3–il]amino]metil]–1–piperidincarboxílico;
    133 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[(4–piperidinilmetil)amino]–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    135 éster metílico del ácido 4–[[[5–(3,5–diciano–1,4– dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3– il]amino]metil]–benzoico;
    136 ácido 4–[[[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]amino]metil]–benzoico;
    137 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[6–(4–metil–1– piperazinil)–3–piridinil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    138 4–[3–[4–[(dimetilamino)metil]fenil]–1H–indazol–5– il]–1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–
    piridindicarbonitrilo;
    139 4–[3–[3–(dimetilamino)–1–propinil]–1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    140 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[4–(4–metil–1– piperazinil)fenil]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    141 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H–indazol–3–il]–2–(dietilamino)–acetamida;
    142 4–[3–(1H–bencimidazol–2–il)–1H–indazol–5–il]–1,4– dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    143 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)– N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida;
    144 1,4–dihidro–4–[3–(hidroximetil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    145 4–(3–formil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    147 N–[5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4– piridinil)–1H–indazol–3–il]–N’–metil–urea;
    148 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
    149 1,4–dihidro–4–[3–[(E)–(hidroxiimino)metil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    150 1,4–dihidro–4–[3–[(1H–imidazol–4–ilmetil)amino]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    151 4–(3–bromo–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 3,5–piridindicarbonitrilo;
    152 1,4–dihidro–4–[3–[4–[4–(2–hidroxietil)–1– piperazinil]fenil]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
    153 4–[3–amino–1–[(4–aminofenil)metil]–1H–indazol–5–il]– 1,4–dihidro–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    155 éster 1,1–dimetiletílico del ácido 4–[4–[5–(3,5– diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–1H– indazol–3–il]fenil]–1–piperazincarboxílico;
    156 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–morfolinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    157 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[1–(4–piperidinil)–1H– pirazol–4–il]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    158 4–(3–acetil–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    159 1,4–dihidro–4–[3–[(E)–(metoxiimino)metil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    160 1,4–dihidro–4–[3–[(1E)–1–(hidroxiimino)etil]–1H– indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    163 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[[4–(4– morfolinil)fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    164 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1–piperazinil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    165,2 2,6–dimetil–4–[3–(4–propil–piperazin–1–il)–1H– indazol–5–il]–1,4–dihidro–piridin–3,5– dicarbonitrilo;
    166 1,4–dihidro–4–[3–[[4–(2–hidroxietil)–1– piperazinil]metil]–1H–indazol–5–il]–2,6–dimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
    167,2 éster etílico del ácido 4–[5–(3,5–diciano–2,6– dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3– ilmetil]–piperazin–1–carboxílico;
    168 1,4–dihidro–4–[3–[[[4–[(3–hidroxi–1–pirrolidinil)carbonil]fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    169 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(trifluorometil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    170 1,4–dihidro–4–[3–(1H–imidazol–2–il)–1H–indazol–5– il]–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    172 1,4–dihidro–4–[3–[[[4–[(2–hidroxietil)metilamino]fenil]metil]amino]–1H–indazol–5–il]–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    173 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1H–pirazol–4–il)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    174 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(1–metil–1H–pirazol–4– il)–1H–indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    175 1,4–dihidro–4–[3–(3–isoxazolil)–1H–indazol–5–il]– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    176 1,4–dihidro–4–(3–hidroxi–1H–indazol–5–il)–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    177 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(5–oxazolil)–1H– indazol–5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    178 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(2–tienil)–1H–indazol– 5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo;
    204 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(1H–pirazolo[3,4– b]piridin–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
    249 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2–metil–6–fenil–3,5– piridindicarbonitrilo;
    250 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2–metil–6–(3– nitrofenil)–3,5–piridindicarbonitrilo;
    251 éster fenilmetílico del ácido 3–[3,5–diciano–1,4– dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridinil]–1– piperidincarboxílico;
    252 2–(3–aminofenil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    253 N–[3–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–2–piridinil]fenil]–acetamida;
    255 2–(2–aminoetil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    261 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–2–piridinil]–N–[2–(4–morfolinil)etil]– benzamida;
    264 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–2–(4–clorofenil)–1,4–
    dihidro–6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    265 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–[2,4’– bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
    266 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–[2,3’– bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
    267 2–(2–furanil)–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    268 éster etílico del ácido 3,5–diciano–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridincarboxílico;
    269 2,6–dietil–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–3,5– piridindicarbonitrilo;
    270 1,4–dihidro–2–(4–cloropirid–3–il)–6–metil–4–(1H– indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo;
    271 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–6’–(4– morfolinil)–[2,3’–bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
    272 2–[3–fluoro–4–(4–morfolinil)fenil]–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    273 1,4–dihidro–6’–[(2–hidroxietil)metilamino]–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–[2,3’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
    274 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–6’–[[2–(4– morfolinil)etil]amino]–[2,3’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
    275 6’–[[2–(dimetilamino)etil]amino]–1,4–dihidro–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–[2,3’–bipiridin]–3,5–
    dicarbonitrilo;
    276 2’–cloro–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil– [2,4’–bipiridin]–3,5–dicarbonitrilo;
    278 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6–metil–2’–[[2–(4– morfolinil)etil]amino]–[2,4’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
    280 1,4–dihidro–2’–[(2–hidroxietil)metilamino]–4–(1H– indazol–5–il)–6–metil–[2,4’–bipiridin]–3,5– dicarbonitrilo;
    281 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–2–(2,5–dimetil–3– furanil)–1,4–dihidro–6–metil–3,5– piridindicarbonitrilo;
    282 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2–metil–6– (2–metil–3–furanil)–3,5–piridindicarbonitrilo;
    288 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1,2,6– trimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    289 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–1,2,6–trimetil–3,5– piridindicarbonitrilo;
    290 éster etílico del ácido 3,5–diciano–4–(1H–indazol–5– il)–2,6–dimetil–1(4H)–piridinacético;
    292 1,4–dihidro–1–(2–hidroxietil)–4–(1H–indazol–5–il)– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    293 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–dimetil– 1–(fenilmetil)–3,5–piridindicarbonitrilo;
    294 1–etil–4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2,6–
    dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 297 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 298 4–(3–cloro–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1,2,6– trimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 299 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–1–(2– hidroxietil)–2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo; 301 1–ciclopropil–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H– indazol–5–il)–3,5–piridindicarbonitrilo; 302 1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–1–(2– propinil)–3,5–piridindicarbonitrilo; 304 6,7,8,9–tetrahidro–2–(1H–indazol–5–il)–4–metil–2H– quinolizin–1,3–dicarbonitrilo;
  14. 16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque ellos son: 94,2 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–(4–piridinil)–1H–indazol–
    5–il]–3,5–piridindicarbonitrilo, sal de ácido acético;
    99,1 5–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piri-dinil)–N– metil–1H–indazol–3–carboxamida, sal TFA;
    103,15–(3,5–diciano–1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–piridinil)–N– [2–(dimetilamino)etil]–1H–indazol–3–carboxamida, sal TFA;
    106,1(3–dimetilamino–propil)–amida del ácido 5–(3,5–diciano– 2,6–dimetil–1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3– carboxílico, sal TFA;
    114,1dimetilamida del ácido 5–(3,5–diciano–2,6–dimetil–1,4– dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3–carboxílico, sal TFA;
    161 4–[3–(etilamino)–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro–2,6– dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo, monoclorhidrato;
    165,12,6–dimetil–4–[3–(4–propil–piperazin–1–il)–1H–indazol– 5–il]–1,4–dihidro–piridin–3,5–dicarbonitrilo, sal TFA;
    167,1éster etílico del ácido 4–[5–(3,5–diciano–2,6–dimetil– 1,4–dihidro–piridin–4–il)–1H–indazol–3–ilmetil]– piperazin–1–carboxílico, sal TFA;
    257 éster metílico del ácido 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4– (1H–indazol–5–il)–6–metil–2–piridinil]–benzoico;
    258 1,4–dihidro–2–[4–(hidroximetil)fenil]–4–(1H–indazol–5– il)–6–metil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    259 4–(3–amino–1H–indazol–5–il)–1,4–dihidro–2–metil–6– fenil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    260 ácido 4–[3,5–diciano–1,4–dihidro–4–(1H–indazol–5–il)–6– metil–2–piridinil]–benzoico;
    306 1,4–dihidro–1,2,6–trimetil–4–(3–metil–1H–indazol–5–il)– 3,5–piridindicarbonitrilo;
    307 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[2–(4–morfolinil)etil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo;
    308 4–[3–[(2–aminoetil)amino]–1H–indazol–5–il]–1,4–dihidro– 2,6–dimetil–3,5–piridindicarbonitrilo;
    309 1,4–dihidro–2,6–dimetil–4–[3–[[2–(1–pirrolidinil)etil]amino]–1H–indazol–5–il]–3,5– piridindicarbonitrilo.
    310 1–(2–metoxi–etil)–2,6–dimetil–4–(3–metil–1H–indazol–5– il)–1,4–dihidro–piridin–3,5–dicarbonitrilo
    311 4–(4–fluoro–1H–indazol–5–il)–2,6–dimetil–1,4–dihidro– piridin–3,5–dicarbonitrilo.
  15. 17. Proceso para preparar compuestos de la fórmula I–3
    BD
    A
    R10 Y
    Xz R3NC
    R6 R4
    N R5
    I-3
    en donde A, D, B, X, Y, Z, R3, R4, R5, R6 y R10 son como se definieron para la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, CARAC-TERIZADO porque comprende las siguientes etapas:
    (a) convertir los compuestos de la fórmula III
    DB A R10 Y
    X
    z
    Q
    III
    en donde Q es hidrógeno, halo, –CH2OH, ciano o –CO2R13; R13 es hidrógeno, alquilo C1–4 o bencilo; en los compuestos intermediarios de la fórmula IIa,
    B A R10 Y
    D
    X
    z CHO
    IIa
    5 mediante las siguiente etapas: si Q es hidrógeno, el intermediario de la fórmula IIa se prepara por metalación, por una reacción de desprotonación con una base como diisopropilamida de litio, seguido de neu
    10 tralización del intermediario organometálico con una fuente de formilo apropiado como DMF o un formiato de alquilo apropiado, como formiato de etilo;o si Q es halo, el intermediario de la fórmula IIa se prepara por reacción de intercambio de halógeno–metal, seguido de
    15 neutralización del intermediario organometálico con una fuente de formilo apropiada como DMF o un formiato de alquilo apropiado, como formiato de alquilo, o de modo alternativo, por medio de una reacción de formilación mediada por un complejo metálico como ser, PdCl2(PPh3)2, en presencia de mo
    20 nóxido de carbono y una sal de formiato apropiada, como formiato de sodio;o si Q es –CH2OH, se emplea una reacción de oxidación apropiada usando un agente de oxidación apropiado, tales como MnO2, PCC o complejo de SO3–piridina; o si Q es ciano o –CO2R13, se emplear una reacción de reducción usando un agente de reducción como DIBAL–H, en un solvente apropiado, como THF, a baja temperatura, tales como –100°C a 0 C; y
    (b) convertir los compuestos IIa obtenidos en la etapa (a) en compuestos de la fórmula I–3.
  16. 18.
    Compuestos de fórmula II-a útiles en el proceso de acuerdo con la reivindicación 17, CARACTERIZADO porque ellos son 3–(4–piridinil)–1H–indazol–5–carboxaldehído; 3–(4–morfolinilmetil)–1H–indazol–5–carboxaldehído; 5–formil–N–metoxi–N–metil–1H–indazol–3–carboxamida; 3–(1H–bencimidazol–2–il)–1H–indazol–5–carboxaldehído; 1H–pirazolo[4,3–b]piridin–5–carboxaldehído; 3–metil–1H–indazol–5–carbaldehído; éster metílico del ácido 5–formil–1H–indazol–3–carboxílico; 4–fluoro–1H–indazol–5–carbaldehído.
  17. 19.
    Una composición farmacéutica, CARACTERIZADA porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011502958A (ja) * 2007-06-19 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物
ATE540042T1 (de) * 2008-06-09 2012-01-15 Bayer Pharma AG Annelierte 4-(indazolyl)-1,4- dihydropyridinderivate als c-met-mediatoren
US8551989B2 (en) 2008-06-09 2013-10-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-(indazolyl)-1,4-dihydropyridines and methods of use thereof
US8759341B2 (en) * 2009-02-18 2014-06-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Bi- and tricyclic indazole-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and uses thereof
US9073939B2 (en) 2009-07-10 2015-07-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Indazolyl-substituted dihydroisoxa-zolopyridines and methods of use thereof
HUE028259T2 (en) 2009-08-10 2016-12-28 Samumed Llc Inhibitors of Wnt signaling signal indazole and their therapeutic use
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US20120270905A1 (en) * 2009-10-06 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated 2,6-dialkyl-3,5-dicyano-4-(1h-indazol-5-yl)-1,4-dihydropyridines and methods of use thereof
UY32922A (es) 2009-10-06 2011-04-29 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 3, 5-diciano-4-(1h-indazol-5-il)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina fluoro-sustituidos y procedimientos de uso de los mismos
ES2549132T3 (es) * 2009-11-11 2015-10-23 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-Aril-3,5-diciano-4-indazolil-6-metil-1,4-dihidropiridinas sustituidas con fluoro y usos de las mismas
EP2501700B1 (en) * 2009-11-18 2014-01-15 Bayer Intellectual Property GmbH Furopyridinyl-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
CA2784753A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-.alpha. modulators
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP2588107A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
US9090593B2 (en) 2010-12-09 2015-07-28 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
CA2830780A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
SG11201400666PA (en) 2011-09-14 2014-09-26 Samumed Llc Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
CN103319456B (zh) * 2012-03-23 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 二氢吡啶类化合物、其组合物、制备方法和用途
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
HUE046216T2 (hu) 2012-05-04 2020-02-28 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-származékok és terápiás alkalmazásuk
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
KR20160106627A (ko) * 2013-12-30 2016-09-12 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. 치료적 억제 화합물
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CA2954814A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Isonicotinamide compounds and their use as plasma kallikrein inhibitors
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016091891A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
MX2018005694A (es) 2015-11-06 2018-11-09 Samumed Llc 2- (1h-indazol-3-il) -3h-imidazo[4,5-c] piridinas y usos antiinflamatorios de las mismas.
WO2017123826A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
EP3445762B1 (en) 2016-04-20 2023-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heterocyclic compounds
CN109476660B (zh) 2016-06-01 2023-04-04 拜斯丽治疗有限公司 N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法
EP3481391A4 (en) 2016-07-11 2020-03-11 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
KR102593742B1 (ko) 2016-10-21 2023-10-24 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도
US10758523B2 (en) 2016-11-07 2020-09-01 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
EP3480201A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-08 Oncostellae, S.L. New analogs as androgen receptor and glucocorticoid receptor modulators
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
EP3774769A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(3-amino-6-fluoro-1h-indazol-5-yl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dic arbonitrile compounds for treating hyperproliferative disorders
CN110078707A (zh) * 2019-06-03 2019-08-02 上海贤鼎生物科技有限公司 一种2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-8-羟基喹啉的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS162291B1 (es) 1973-04-26 1975-07-15
PL86477B1 (es) 1973-09-01 1976-05-31
CS168272B1 (es) 1973-09-18 1976-05-28
GB1457787A (en) * 1974-05-17 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Dihydropyridines
CS191511B1 (en) * 1976-09-06 1979-07-31 Jaroslav Palecek Process for preparing 1-dialkylaminoalkyl-2,6-dimethyl-4-/y-substituted phenyl/-3,5-disubstituted 1,4-dihydropyridines
GB9515445D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation
US6265127B1 (en) 1999-12-15 2001-07-24 Eastman Kodak Company 1, 4-dihydrophyridine charge control agents for electrostatographic toners and developers
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
US20060009493A1 (en) 2003-07-02 2006-01-12 Sugen, Inc. Indolinone hydrazides as c-Met inhibitors
JP2007230869A (ja) * 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
CN101018780B (zh) 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
ES2390227T3 (es) * 2004-09-09 2012-11-07 Natco Pharma Limited Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la BCR-ABL kinasa
EP1828135A4 (en) 2004-12-13 2009-08-12 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROIDAL RECEPTORS AND CALCIUM CHANNEL ACTIVITIES
AU2006203819A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds
WO2007124288A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7

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