JP5699223B2 - 複素環誘導体、その合成法および医療用途 - Google Patents
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Description
Z1はC−R1またはNであり;
Qは、環構成原子として少なくとも2つの窒素原子を含む置換されていてもよい複素環基であって、前記少なくとも2つの窒素原子は、それぞれ、独立してカルボニルの炭素原子で−CO−A−B基および−CO−CO−R基に結合していて;モノ複素環基、架橋複素環基、ジ複素環基、およびスピロ複素環基から成る群から選ばれ;
Z1はC−R1またはNであり;
Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
Z2は、CまたはNであり;
Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
Z2は、CまたはNであり;
Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリールおよびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
Z2は、CまたはNであり;
Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリールおよびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
(a)細胞PARP酵素の活性を阻害することによるポリ(ADP−リボース)鎖形成の防止
(b)次の疾患の治療:血管疾患;敗血症ショック;脳と循環器の両方の虚血性傷害;脳と循環器の両方の再灌流傷害;脳卒中とパーキンソン病の急性および慢性治療を含む神経毒性;出血性ショック;目に関係する酸化的損傷;移植拒絶反応;関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性疾患;多発性硬化症;糖尿病の二次的作用;ならびに循環器の手術に伴う細胞毒性の急性治療;膵炎;アテローム性動脈硬化症;またはPARP活性の阻害により寛解される疾患;
(c)癌治療における補助剤としての使用または電離放射線または化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増感するための使用。
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられた次の用語は以下で定義する意味を有する。
用語「アルキル」は、C1−C20の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を持つ中規模アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等である。より好ましくは、1〜4個の炭素原子を持つ低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、またはtert−ブチル等である。用語「置換されていてもよいアルキル」は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリール(それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である1以上の置換基で置換されていてもよい)、アリールオキシ(それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である1以上の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である1以上の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基である1以上の置換基で置換されていてもよい)、ハロアルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいアルキル基をいう。
用語「アルコキシル」は、−O−(アルキル)および−O−(無置換シクロアルキル)基の両方をいう。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、−O−(ハロアルキル)をいう。代表例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられる。
用語「アリールオキシ」は、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基の両方を言い、アリールおよびヘテロアリール基は上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等、およびそれらの誘導体が挙げられる。
用語「メルカプト」は、−SH基をいう。
用語「アルキルチオ」は、−S−(アルキル)および−S−(無置換シクロアルキル)基をいう。代表例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
用語「アリールチオ」は、−S−アリールおよび−S−ヘテロアリール基を言い、アリールおよびヘテロアリール基は上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等、およびそれらの誘導体が挙げられる。
用語「チオアシル」は、−C(S)−R3基を言い、R3は上記で定義した通りである。
用語「アセチル」は、−C(O)CH3基をいう。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を言い、好ましくはフッ素または塩素である。
用語「トリフルオロメチル」は、−CF3基をいう。
用語「シアノ」は、−C≡N基をいう。
用語「アミノ」は、−NH2基をいう。
用語「カルボン酸」は、−COOH基をいう。
用語「カルボン酸エステル」は、−COOR3基を言い、R3はアルキルまたはシクロアルキルである。
用語「ヒドロキシルアルキル」は、−(CH2)rOH基を言い、rは1〜4の整数である。
用語「医薬組成物」は、本発明の明細書記載の式(I)の化合物、または水和物、または溶媒和物、または異性体、または生理学的/薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグの1以上と、生理学的/薬学的に許容される担体や賦形物などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、温血動物やヒトへの化合物の投与を容易にすることである。
式(III)、(V)および(VIII)の化合物は、市販品で手に入るか、文献や書籍に報告されている方法で合成することができる。
全ての化合物の構造は、核磁気共鳴(1HNMR)および質量分析法(MS)により同定した。1HNMRケミカルシフト(δ)はppm(10−6)で記録した。NMRはVarian Mercury-Plus-400MHz spectrometerで測定した。適当な溶媒は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、重クロロホルム(CDCl3)、重ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)および重メタノール(CD3OD)であり、そしてケミカルシフトはppm(10−6)で記録した。
低分解能MSは、Themo Finnigan LCQ-Advantage質量分析機で測定した。
PARP酵素の平均阻害活性IC50は、Thermo Electron Co., Vantaa, Finlandで測定した。
薄層シリカゲルは、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254 silica gel plateである。
カラムクロマトグラフィーは、通常、担体としてYantai Huanghai 200-300メッシュシリカゲルを用いた。
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
3,3,3−トリフルオロ―2−オキソプロパン酸の調製
3,3,3−トリフルオロ―2−オキソプロパン酸エチル(5g,29.36mmol)のエタノール(30ml)溶液に、ゆっくりと水酸化ナトリウム水溶液(2.35g,58.72mmol,を水(30ml)に溶解)を添加し、室温で出発物質が消費されるまで20時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、得られた白色固体は水(100ml)に溶解した。水相は酢酸エチル(50m×2)で抽出し、次いで水相を濃塩酸でpH1〜2に調節し、濃縮して、白色固体を得た。固体はメタノール(200ml)に添加して、終夜撹拌し、ろ過し、次いで、ろ液を濃縮して乾燥し、粗生成物(4.13g、99%)を白色固体として得たが、さらに生成することなく次の工程に用いた。
1−シクロプロピルエタノン(10g,118.9mmol)および水(66ml)中の炭酸ナトリウム(145mg,1.36mmol)の混合物を50℃に加熱し、次いでKMnO4(19.8g,125.2mmol)の水(594ml)溶液をこの温度で10時間かけてゆっくりと添加し、次いでメタノール(90ml)を加えた。混合液をろ過し、ろ液を濃縮して白色固体を得た。固体はアセトン(80ml)に加えて65℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷やし、析出した白色固体をろ取し、乾燥して、目的の生成物(10g、74%)を白色固体として得た。
m/z [M-1]- 113.0
1H NMR(CD3OD): δ 2.49-2.43(1H, m),
1.06-0.98(4H, m)
1−(フラン−2−イル)エタノン(5g,45.5mmol)の水(68ml)中の懸濁液に濃塩酸(22.3ml)を添加して65℃に加熱し、次いで亜硝酸ナトリウム(22g,318.5mmol,水107mlに溶解)水溶液を2時間かけて滴下し、pH3.0−3.5とした。混合液を65℃で1時間加熱した後、さらに亜硝酸ナトリウム(1.4g,20mmol,水7mlに溶解)水溶液を滴下し、もう40分間65℃で1加熱し;反応を止めて室温に冷却した。300mlのDCMを加え、水相はDCM(100ml×3)で抽出し、水相は濃塩酸でpHを0.5に調整して酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、残渣は少量の酢酸エチルと石油エーテルに溶解して室温に保ち、析出した固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥して目的の生成物(1.03g、16.2%)を褐色固体として得た。
m/z [M-1]- 139.0
2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリルの調製
NMP(40ml)に3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(10g,0.05mol)およびCuCN(5g,0.055mol)を添加した。得られた混合液は反応が完了するまで(TLCでモニター)170℃で24時間加熱し、次いで80℃に冷却し、セライト10gを加えてこの温度で1時間撹拌した。次いで反応混合液は室温に冷やして、酢酸エチル(250ml)と水(125ml)に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製し、目的化合物(8g、100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.99 (1H, S), 8.18
(2H, m), 7.43 (1H, m).
乾燥メタノール(40ml)にN2雰囲気下0℃で撹拌しながらナトリウム(1.15g,50mmol)をゆっくりと添加し、次いで亜リン酸水素ジメチル(5.5g,50mmol)および2−ホルミル安息香酸(5.25g,35mmol)を添加した。氷浴を取り除いて反応混合液を室温で30分間撹拌し、次いで反応混合液にメタンスルホン酸(5.5g,55mmol)をゆっくりと加え、減圧濃縮して粗残渣を得た。粗残渣をDCMと冷水(各100ml)に分配させ、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物(5.7g、67%)をオフホワイトの固体として得たが、さらに生成することなく次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (1H, d), 7.75 (2H,
m), 7.61 (1H, m), 5.73 (1H, d), 3.93 (3H, d), 3.60(3H, d).
2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル(0.74g,5mmol)およびジメチル (3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ホスホネート(1.2g,5mmol)のTHF(30ml)溶液に15℃以下の温度でトリエチルアミン(0.7ml,5mmol)を滴下し、次いで室温までゆっくりと上げて終夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣に水を加えて30分間撹拌した。析出した固体をろ取して、水、ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(1.2g、92.3%)を淡黄色固体(EとZ異性体の50:50混合物)として得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (1H, m), 8.05 (1H,
m), 7.98 (1H, m), 7.79 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.30 (1H, m), 6.35 (1H, s).
2-フルオロ-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリル(1.2g,4.5mmol)の水(6.5ml)混合液に水酸化ナトリウム水溶液(0.84gの水1.6ml溶液)を滴下し、次いで90℃で1時間加熱した。70℃に冷却後、ヒドラジンヒドラート(6.4ml)を加え、反応混合液を70℃で終夜加熱した。次いで、反応混合液は室温に冷却し、塩酸水(2N)を加えてpH3−4に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(0.9g、70%)を桃色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M-1]- 296.90
1H NMR(DMSO-d6): δ 13.22 (1H, brs), 12.61 (1H,
s), 8.27 (1H, m), 7.99-7.81 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.25 (1H, m), 4.36 (2H, s)
2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(100mg,0.33mmol)、tert-ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(187.3mg,1.0mmol),HATU(255mg,0.67mmol)、およびDIPEA(0.5ml,3.0mmol)をDMF(25ml)に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応混合液をDCMと水(各50ml)の間で分配し、有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)で精製し、目的化合物(100mg、64%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 10.39 (1H, s), 8.47 (1H,
m), 7.79-7.70 (3H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.75-3.27
(8H, m), 1.47 (9H, s)
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.21mmol)のDCM(20ml)溶液にTFA(0.5ml)を添加し、室温で6時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を黄色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M+1]+
367.3
4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル) ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA 塩(1.24g,2.68mmol)、2−シクロプロピル−2−オキソ酢酸(2.84g,24.84mmol),DIPEA(6.9ml,41.4mmol)およびHATU(4.08g,10.8mmol)をDMF(100ml)中で混合し、得られた反応混合液を反応が終了するまで(TLCでモニター)室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配し、水相はDCM(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)で精製し、メタノールから再結晶して目的生成物(610mg、49.3%)を白色固体として得た。
m/z [M+1]+
463.3
1H NMR(CDCl3): δ 10.46 (1H, brs),
8.48-8.46 (1H, m), 7.81-7.71 (3H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 7.09-7.02 (1H, m),
4.29-4.27 (2H, d), 3.89-3.32 (8H, m), 2.44-2.31 (1H, m), 1.27-1.12 (4H, m).
(1S, 4S)-tert-ブチル 5-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製
2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(400mg,1.32mmol)、(1S, 4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-カルボキシレート(665mg,3.35mmol),HATU(1.02g,2.68mmol)、およびDIPEA(1.2ml,6.7mmol)をDMF(25ml)に溶解し、室温で72時間撹拌した。反応混合液はDCMと水(各50ml)の間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物(1.23g)を褐色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M-1]- 477.2
(1S, 4S)-tert-ブチル 5-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.23g、前工程からの粗生成物)のDCM(50ml)溶液にTFA(4ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、粗生成物を黄色オイル(2.64g)として得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M+1]+ 379.4
4-(3-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA 塩(前工程からの粗生成物)、2−シクロプロピル−2−オキソ酢酸(917mg,8.04mmol),DIPEA(1.5ml,12.06mmol)およびHATU(1.02g,2.68mmol)をDMF(30ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で24時間撹拌し、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)で精製して目的生成物[350mg、55%、2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(400mg)に基づく]をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+
475.4
1H NMR(CDCl3): δ 10.57-10.30 (1H,
brs), 8.44 (1H, m), 7.77-7,63 (3H, m), 7.50-7.23 (2H, m), 7.05-6.92 (1H, m),
5.25-4.85 (2H, m), 4.50-4.48 (2H, d), 3.91-3.30 (4H, m), 2.94-2.68 (1H, m),
1.97-1.85 (2H, m), 1.20-0.96 (4H, m).
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製
2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(100mg,0.335mmol)、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(201mg,1mmol)HATU(255mg,0.67mmol)、およびDIPEA(0.5ml,2.88mmol)をDMF(30ml)に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応混合液はDCMと水(各50ml)の間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物(370mg)を褐色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M-Boc]- 379
1H NMR(CDCl3): δ 10.55-10.44 (1H, m),
8.43 (1H, m), 7.76 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 4.26 (2H, s),
3.78-3.26 (8H, m), 2.10-1.55 (2H, m), 1.47 (9H, s).
粗tert-ブチル 4-(2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(370mg、前工程からの粗生成物)のDCM(20ml)にTFA(1ml)を添加し、室温で14時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を黄色オイル(300mg)として得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
m/z [M+1]+ 381
1H NMR(CD3OD): δ 8.36-8.34 (1H, m),
7.94-7.79 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.19-7.15 (1H, m),
4.38 (2H, s), 3.95-3.23 (8H, m), 2.18-1.99 (2H, m).
4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(前工程から得た粗生成物)、2−シクロプロピル−2−オキソ酢酸(230mg,2.01mmol),DIPEA(0.5ml,2.9mmol)およびHATU(255mg,0.67mmol)をDMF(20ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で20時間撹拌し、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)で精製して目的生成物[38mg、24%、2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(100mg)に基づく]をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+ 477.1
1H NMR(CDCl3): δ 10.30 (1H, brs),
8.45-8.43 (1H, m), 7.80-7.69 (3H, m), 7.30-7.22 (2H, m), 7.07-6.99 (1H, m),
4.27-4.26 (2H, d), 3.86-3.31 (8H, m), 2.39-2.35 (1H, m), 1.71-1.88(2H, m),
1.28-1.09 (4H, m).
4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(311mg,0.65mmol)、2−オキソ−2−フェニル酢酸(900mg,6mmol)、DIPEA(2ml,11.6mmol)およびHATU(1010mg,2.65mmol)をDMF(50ml)中で混合し、得られた反応混合液を反応が終了するまで(TLCでモニター)室温で4日間撹拌した。次いで、反応混合液はDCMと水(各100ml)の間で分配し、水相はDCM(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)でまず精製し、さらに分取TLC(DCM:MeOH=40:1)で再精製して目的生成物(110mg、32.9%)をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+ 499.1
1H NMR(CDCl3): δ 10.15 (1H, brs),
8.49-8.42 (1H, m), 7.95-7.91 (2H, m), 7.77-7.66 (4H, m), 7.64-7.48 (2H, m),
7.33-7.25 (2H, m), 7.08-6.85 (1H, m), 4.28-4.24 (2H, d), 3.98-3.32 (8H, m).
4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(310mg,0.65mmol)、3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸[1.37g(60%),6.3mmol]、DIPEA(2ml,11.6mmol)およびHATU(1030mg,2.72mmol)をDMF(50ml)中で混合し、得られた反応混合液を反応が終了するまで(TLCでモニター)室温で44時間撹拌した。次いで、反応混合液はDCMと水(各100ml)の間で分配し、水相はDCM(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1)でまず精製し、さらに分取TLC(DCM:MeOH=40:1)で再精製して目的生成物(150mg、46.9%)をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+ 479.1
1H NMR(CDCl3): δ 10.06 (1H, brs),
8.45-8.43 (1H, m), 7.77-7.68 (3H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.07-6.99 (1H, m),
4.27-4.26 (2H, d), 3.92-3.16 (8H, m), 1.28-1.24 (9H, d).
4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(320mg,0.65mmol)、3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸[1.6g(60%),7.39mmol],DIPEA(3ml,17.4mmol)およびHATU(1.5g,3.92mmol)をDMF(50ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で87時間撹拌した後、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取TLC(EA:PE=1:1)で精製して、目的生成物(30mg、9.1%)をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+ 493.4
1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (1H, m),
7.76-7.70 (3H, m), 7.35-7.24 (2H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 4.31-4.28 (2H, m),
3.91-3.20 (8H, m), 1.95-1.72 (2H, m), 1.27 (9H, m).
4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(320mg,0.65mmol)、2-オキソ-2-フェニル酢酸(1.4g,9.32mmol),DIPEA(3ml,17.4mmol)およびHATU(1.8g,4.72mmol)をDMF(50ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で85時間撹拌した後、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1から1:2)で精製して、目的生成物(140mg、41%)を淡黄色固体として得た。
m/z [M+1]+ 513.4
1H NMR(CDCl3): δ 10.41 (1H, brs),
8.46-8.38 (2H, m), 7.95-7.87 (2H, m), 7.79-7.60 (4H, m), 7.53-7.45 (2H, m),
7.39-7.22 (2H, m), 7.08-6.95 (1H, m), 4.31-4.28 (2H, d), 3.93-3.30 (8H, m),
1.78-1.62 (2H, m).
4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(320mg,0.65mmol)、2-(フラン-2-イル)-2-オキソ酢酸(563mg,4mmol),DIPEA(1ml,6mmol)およびHATU(510mg,1.34mmol)をDMF(30ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で60時間撹拌した後、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)で精製して、目的生成物(111mg、31%)を淡黄色固体として得た。
m/z [M+1]+ 503.3
1H NMR (CDCl3): δ
10.61(1H, brs), 8.46-8.40(1H, m), 7.78-7.67(4H, m), 7.40-7.26(3H, m), 7.08-6.96
(1H, m), 6.61-6.58(1H, m), 4.27 (2H, s), 3.90-3.34 (8H, m), 2.17-1.99 (2H, m).
4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(155mg,0.32mmol)、2-(フラン-2-イル)-2-オキソ酢酸(278mg,1.98mmol),DIPEA(0.5ml,3mmol)およびHATU(251mg,0.66mmol)をDMF(30ml)中で混合し、得られた反応混合液を反応が終了するまで(TLCでモニター)室温で45時間撹拌した。次いで、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配し、水相はDCM(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)で精製して、目的生成物(20mg、20.4%)を淡黄色固体として得た。
m/z [M+1]+ 489.2
1H NMR(CDCl3): δ 10.56
(1H, brs),8.45 (1H, s),7.77-7.70 (4H, m),7.50-7.32 (3H,m),7.07-6.98 (1H,
m),6.61 (1H, s),4.29 (2H, s),3.82-3.36 (8H, m).
4-(3-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA 塩(200mg,0.41mmol)、2-(フラン-2-イル)-2-オキソ酢酸(352mg,2.52mmol),DIPEA(0.63ml,3.78mmol)およびHATU(320mg,0.84mmol)をDMF(30ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で60時間撹拌した後、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)で精製して、目的生成物(106mg、50.5%)を淡黄色固体として得た。
m/z [M+1]+ 501.4
1H NMR(CDCl3): δ 10.61
(1H, brs), 8.46 (1H, s), 7.81-7.62 (6H, m), 7.60-7.26 (1H, m), 7.25-6.98 (1H,
m), 6.60 (1H, s), 4.30 (2H, s), 3.94-3.38 (6H, m), 2.04-1.89 (2H, m).
4-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(157.5mg,0.34mmol)、2-オキソプロパン酸(0.15ml(d=1.26),2.15mmol),DIPEA(0.5ml,3mmol)およびHATU(258.6mg,0.68mmol)をDMF(20ml)中で混合し、得られた反応混合液を反応が終了するまで(TLCでモニター)室温で60時間撹拌した。次いで、反応混合液をDCMと水(各50ml)の間で分配し、水相はDCM(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製して、目的生成物(20mg、13.5%)を淡黄色固体として得た。
m/z [M+1]+ 437.3
1H NMR(CDCl3): δ 11.10 (1H, brs),
8.47-8.4 5(1H, d), 7.78-7.69 (3H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 7.07-7.00 (1H, m),
4.29 (2H, s), 3.82-3.35 (8H, m), 2.46-2.43 (3H, d).
4-(3-(1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン TFA塩(320mg,0.65mmol)、2−オキソプロパン酸[0.3ml(d=1.26),4.29mmol],DIPEA(1ml,6mmol)およびHATU(510mg,1.34mmol)をDMF(30ml)中で混合した。得られた反応混合液を室温で60時間撹拌した後、反応混合液をDCMと水(各100ml)の間で分配した。水相はDCM(100ml)で抽出し、有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で精製して目的生成物(136mg、45.1%)をオフホワイト固体として得た。
m/z [M+1]+ 451.3
1H NMR(CDCl3): δ 10.99 (1H, brs), 8.46
(1H, m), 7.76 (3H, m), 7.25-7.01 (3H, m), 4.28 (2H, s), 3.85-3.33 (8H, m), 2.44
(3H, s).
標題化合物を実施例1の方法に従って淡黄色固体として調製した。
m/z [M+1]+ 491.2
標題化合物を実施例3の方法に従って淡黄色固体として調製した。
m/z [M+1]+ 505.2
標題化合物を実施例2の方法に従って淡黄色固体として調製した。
m/z [M+1]+ 491.2
標題化合物を実施例2の方法に従って淡黄色固体として調製した。
m/z [M+1]+ 511.2
A:PARP阻害試験
PARP活性についての試験化合物の阻害効果を調べ、IC50値を計算する。3−アミノベンズアミド(TREVIGEN,
MD, USA)をポジティブ対照薬として用いた。
HT Universal Colorimetric PARP Assay Kit With
Histones and Coating Buffer (TREVIGEN, Cat# 4671-096-K)を試験化合物が持つ阻害活性を試験するために用いた(Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. 上海迪諾诺医薬科技有限公司より)。
プレートコーティング
クリアなタンパク結合プレートの各ウエルに、希釈したヒストン50μlの一定量を添加し、プレートを蓋、接着性のプレートカバーまたはパラフィンでカバーし、次いで、それを4℃で終夜インキュベートする。
プレートは1X PBS(Sangon Biotech,
Shanghai)+0.1% Triton X-100(Sangon Biotech, Shanghai)(200μl/ウェル)で4回洗浄し、各ウェルに100μlの1X Strep-Diluentを添加してブロックし、次いで4℃で1時間または終夜インキュベートし、カバーする。次いで、プレートは1X PBS + 0.1% Triton X-100(200μl/ウェル)で再度4回洗浄する。
ラッパーからストリップウェルを除いた後、ウェルに関心のあるインヒビターの一連の希釈液を添加する。次いでインヒビターを含むウェルに希釈したPARP酵素(1ユニット/ウェル)を添加し、室温で10分間インキュベートする。各ウェルに25μlの1X
PARP Cocktailを添加し、室温で30−60分間インキュベートする。
活性のコントロールは、インヒビターのない1ユニット/ウェルPARP−HSAである。これらのウェルは100%活性対照点を与える。ヒストンコートしたウェルの使用は、他の試験蛋白を用いる場合、ポジティブコントロールとして含めるべきである。
ネガティブコントロールは、バックグラウンドの吸光度を測定するために、PARPなしで調製した。
マルチチャンネルピペッターを用いて25μlの1X
PARP Cocktailを各ウェルに分配して、プレートを室温で30−60分間インキュベートする。
1X PBS + 0.1% Triton X-100(200μl/ウェル)で4回洗浄した後、各ウェルに50μlの希釈したStrep-HRPを添加し、室温で20分間インキュベートした。次いで、プレートは1X PBS + 0.1% Triton X-100(200μl/ウェル)で、再度4回洗浄する。各ウェルに50μlのTACS-Sapphire(登録商標)発色基質を添加し、暗所で10−30分間インキュベートする。発色状況はウェルの観察可能な青色についてモニターし、そしてプレートは630nmまたは450nmフィルターを用いた96穴プレートリーダー(Thermo Electron Co., Vantaa, Finland)で630nmで読み取る。反応はウェル当たり0.2M塩酸50μlを添加することにより停止し、吸光度は450nmで読み取る。
全ての化合物はin vitroでPARP阻害活性を示し、3−アミノベンズアミドの活性よりはるかに強力であった。試験化合物はPARP阻害に対して6.6nM−200nMの範囲のIC50を持つのに対し、3−アミノベンズアミドは51.0μMのIC50をしか持たない。
以下の方法が、PARPの触媒活性を阻害する本発明化合物の活性を測定するために用いられる。
V−C8(BRCA2−欠損)およびV−C8#13−5(BRCA2−コンピテント)細胞は、10%FBSを追加したF10培地中で維持した。細胞は、1×104細胞/mlで96穴プレートに蒔き、終夜プレートに付着させた。細胞は、薬物(本発明化合物およびポジティブコントロール薬を含む)の存在下120時間インキュベートし、細胞の生存はスルホローダミンB(SRB)試験で測定した(Skehan P, et al. J. Natl. Cancer Inst 1990; 82:
1107-1112)。各サンプルの光学密度は510nmでマイクロプレートリーダーで読み取った。
本発明化合物は、PARPの触媒活性を阻害するそれらの活性について試験を行った。各化合物についての阻害率または50%阻害濃度IC50(酵素活性の50%を阻害する試験化合物の濃度)は、幾つかの異なる濃度の試験化合物と酵素基質を混合した一定の量でインキュベートすることにより測定した。
試験化合物のPARP阻害のIC50は、42nMから200nMに亘った。
試験した化合物は、強いPARPの阻害活性を有する。
試験方法:
雌のヌードマウス(Balb/cA-nude、6−7週令)をShanghai Laboratory Animal Center, Chinese
Academy of Sciences, Shanghai, Chinaから購入した。マウスは、加圧滅菌した齧歯動物用固形飼料と自由に飲める水で病原菌フリーの条件下で収容した。各マウスは、0.1mlPBS中の乳がんMX−1細胞を左側腹部上に皮下注射で接種した。腫瘍容積が200−350mm3に達した時、マウスを最初の腫瘍容積測定値に基づきランダム化して、溶媒、化合物、テモゾロミド(TMZ)単独またはそれらの組合せのいずれかで処理した。腫瘍容積を電子デジタルノギスで測定し、式:長さ(mm)×幅(mm)2/2を用いて計算し、mm3で表した。Studentのt検定を測定した差の統計的有意性を評価するために用いた。
Claims (10)
- 式(IA)で表される化合物、またはそれらの立体異性体あるいは薬学的に許容される塩:
式中、ZはC−R1またはNであり;
Qは、環構成原子として少なくとも2つの窒素原子を含む置換されていてもよい複素環であって、前記少なくとも2つの窒素原子は、それぞれ、独立してカルボニルの炭素原子で−CO−置換アリール基および−CO−CO−R基に結合していて;モノ複素環基、架橋複素環基、ジ複素環基、およびスピロ複素環基から成る群から選ばれ;
Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリールおよびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボキシ、およびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
R 1 は、水素、フルオロまたはクロロであり、
R 2 は、水素である。 - 式(IB)で表される、請求項1に記載の化合物、またはそれらの立体異性体あるいは薬学的に許容される塩:
式中、Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボキシおよびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
R 1 は、水素、フルオロまたはクロロであり、
R 2 は、水素であり;そして
は、
から選択される複素環基を表す。 - 式(IC)または(ID)または(IE)で表される、請求項1に記載の化合物、またはそれらの立体異性体あるいは薬学的に許容される塩:
式中、Rは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボキシおよびカルボン酸エステルから成る群から選択され;そして
R 1 は、水素、フルオロまたはクロロであり、
R 2 は、水素である。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは溶媒を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有する、PARPの阻害により改善できる疾患を治療するためのPARPの阻害剤。
- PARPの阻害により改善できる疾患が、癌;血管疾患;炎症性疾患;移植拒絶反応;糖尿病;パーキンソン病;敗血症ショック;虚血性傷害;細胞毒性;出血性ショック;およびウイルス感染症から選択されるものである、請求項6に記載のPARPの阻害剤。
- HR依存性DNA DSB修復過程が欠損している、または癌細胞がBRCA1またはBRCA2が欠損している癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の治療上の許容量を、メチルメタンスルホン酸(MMS)、テモゾロミドおよびダカルバジン(DTIC);またはトポイソメラーゼ−1阻害剤;または7−置換非シラテカン類;7−シリルカンプトテシン類、BNP 1350;または非カンプトテシントポイソメラーゼ−I阻害剤;または二重トポイソメラーゼ−IおよびII阻害剤;または抗がん剤カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンに基づく白金から選択される電離放射線剤または化学療法剤と組み合わせて、癌患者を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- トポイソメラーゼ−1阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギメテカンおよびジフロモテカン(ホモカンプトテシン類)から選択されたものであり、非カンプトテシントポイソメラーゼ−I阻害剤がインドロカルバゾールであり、そして、二重トポイソメラーゼ−IおよびII阻害剤がベンゾフェナジン類、XR 11576/MLN 576およびベンゾピリドインドールから選択されたものである、請求項9に記載の化合物の使用。
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