ES2382367T3 - Procedimiento de cuantificación de un sustrato - Google Patents

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ES2382367T3 ES01270768T ES01270768T ES2382367T3 ES 2382367 T3 ES2382367 T3 ES 2382367T3 ES 01270768 T ES01270768 T ES 01270768T ES 01270768 T ES01270768 T ES 01270768T ES 2382367 T3 ES2382367 T3 ES 2382367T3
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Abstract

Procedimiento de cuantificación de un sustrato, que comprende las etapas siguientes: preparar un elemento analítico (1) que comprende una cavidad (4) para alojar una muestra, un electrodo de trabajo (2) y un contraelectrodo (3) expuestos hacia el interior de dicha cavidad, una capa reactiva que comprende por lo menos una oxidorreductasa y que está formada en el interior o en la proximidad de dicha cavidad, un puerto de muestras (9) desde el cual se introduce la muestra en la cavidad, un conducto de ventilación (5) abierto en la proximidad de la cavidad y un elemento de punción (6); puncionar la piel del sujeto mediante el elemento de punción, mientras que tanto el puerto de alimentación de muestras como el conducto de ventilación son cerrados por el elemento de punción; desplazar el elemento de punción hacia una posición, en la cual el conducto de ventilación está abierto para hacer que un fluido corporal sea introducido en la cavidad; y desplazar el elemento de punción hacia una posición, en la cual el elemento de punción cierra el conducto de ventilación y el puerto de alimentación de muestras y su extremo en punta no sobresale del puerto de alimentación hacia el exterior del elemento analítico, aplicar un voltaje entre dicho electrodo de trabajo y dicho contraelectrodo; y detectar una corriente que fluye a través del electrodo de trabajo para medir la concentración del sustrato contenido en el fluido corporal.

Description

Procedimiento de cuantificación de un sustrato.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para cuantificar de forma rápida y muy exacta un sustrato contenido en una muestra.
Técnica anterior
Se han desarrollado procedimientos que utilizan polarimetría, colorimetría, reductimetría y diversas cromatografías como procedimientos para el análisis cuantitativo de azúcares tales como sacarosa y glucosa. No obstante, todos estos procedimientos son poco específicos para los azúcares y, por consiguiente, poco exactos. Entre estos procedimientos, la polarimetría es de manipulación sencilla, pero resulta notablemente afectada por la temperatura durante la manipulación. Por lo tanto, la polarimetría no es adecuada como procedimiento para una cuantificación sencilla de los azúcares en casa, etc., para la gente común.
Recientemente, se han estado desarrollando diversos tipos de biosensores que utilizan la acción catalítica específica de enzimas.
A continuación se describirá un procedimiento de cuantificación de la glucosa como un ejemplo del procedimiento de cuantificación de un sustrato contenido en una muestra. Como procedimiento electroquímico de cuantificación de la glucosa es bien conocido en general un procedimiento que utiliza glucosa oxidasa (EC 1.1.3.4: en lo sucesivo designada abreviadamente GOD) y un electrodo de oxígeno o un electrodo de peróxido de hidrógeno (ver, por ejemplo, "Biosensor" ed. por Shuichi Suzuki, Kodansha).
La GOD oxida selectivamente la �-D-glucosa como sustrato a D-glucono-δ-lactona utilizando oxígeno como mediador electrónico. En presencia de oxígeno, durante el proceso de oxidación por GOD el oxígeno se reduce a peróxido de hidrógeno. El electrodo de oxígeno mide la disminución de oxígeno o el electrodo de peróxido mide el incremento de peróxido de hidrógeno. Ya que la disminución de oxígeno y el aumento de peróxido son proporcionales al contenido de glucosa de la muestra, es posible la cuantificación de la glucosa basándose en la disminución de oxígeno o el aumento de peróxido de hidrógeno.
El procedimiento anterior utiliza la especificidad de la reacción enzimática para permitir una cuantificación exacta de la glucosa. Sin embargo, como especulación derivada del proceso de reacción, existe el inconveniente de que la concentración de oxígeno de la muestra afecta ampliamente a los resultados de la medición y en ausencia de oxígeno en la muestra la medición es inviable.
En tales circunstancias, se han desarrollado sensores de glucosa de un nuevo tipo que utilizan como mediador electrónico ferricianuro potásico, un compuesto orgánico o un complejo metálico tal como un derivado de ferroceno y un derivado de quinona sin utilizar oxígeno como mediador electrónico. En los sensores de este tipo, el mediador electrónico en forma reducida resultante de la reacción enzimática se oxida en el electrodo de trabajo y la concentración de glucosa contenida en la muestra puede determinarse basándose en la cantidad de esta corriente de oxidación. En este momento, en el contraelectrodo, tiene lugar una reacción en la cual el mediador electrónico en forma oxidada se reduce para producir mediador electrónico en forma reducida. Con la utilización de un compuesto orgánico o un complejo metálico de esta clase como mediador electrónico en lugar de oxígeno, es posible formar una capa reactiva, mientras una cantidad conocida de GOD y el mediador electrónico se cargan en el electrodo en estado estable y de forma precisa, de modo que es posible la cuantificación exacta de la glucosa sin que sea afectada por la concentración de oxígeno de la muestra. En este caso, también es posible integrar la capa reactiva, en un estado casi seco, con un sistema de electrodos, y de ahí la gran atención que reciben recientemente los sensores de glucosa desechables basados en esta técnica. Un ejemplo habitual es un biosensor dado a conocer en la publicación de patente japonesa Nº 2517153. Con un sensor de glucosa desechable de esta clase, es posible medir fácilmente la concentración de glucosa con un dispositivo de medición, sencillamente introduciendo una muestra en el sensor conectado separablemente con el dispositivo de medición. La aplicación de una técnica de esta clase no está limitada a la cuantificación de la glucosa y puede extenderse a la cuantificación de cualquier otro sustrato contenido en la muestra.
En los biosensores convencionales anteriormente mencionados, incluso después de la introducción de la muestra en el biosensor, parte de la muestra se encuentra expuesta al exterior y, por lo tanto, parte de la muestra se evapora durante la medición, posiblemente provocando un cambio en la concentración de sustrato de la muestra. Aunque los biosensores convencionales son capaces de medir una muestra del orden del microlitro, durante los últimos años se esperaba con impaciencia, en diversos campos, el desarrollo de biosensores capaces de medir una muestra en una cantidad todavía más pequeña. Sin embargo, con la disminución de la muestra, incluso un ligero cambio en la concentración del sustrato puede causar variaciones de los valores medidos en los biosensores convencionales.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento analítico que pueda evitar la evaporación de una muestra durante la medición, y en consecuencia cuantificar un sustrato utilizando una cantidad muy pequeña de muestra con una elevada exactitud y que pueda evitar la dispersión de la muestra durante la medición y después de la misma, y por lo tanto sea higiénicamente excelente.
Exposición de la invención
Un procedimiento de cuantificación de un sustrato según la presente invención comprende las etapas de la reivindicación 1.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista esquemática que muestra la configuración de un dispositivo de medición adecuado para realizar la presente invención.
La figura 2 es una vista ampliada de la sección II-II" de la figura 1.
La figura 3 son vistas en sección transversal longitudinal que muestran el funcionamiento del elemento de punción de un elemento analítico adecuado para realizar la presente invención.
La figura 4 es una vista en sección transversal longitudinal de un elemento analítico útil para realizar la presente invención en la cual se omiten la capa reactiva y la capa surfactante.
La figura 5 es una vista en sección longitudinal transversal de un elemento analítico en la cual se omiten la capa reactiva y la capa surfactante.
La figura 6 es una vista frontal de un elemento similar a una barra del mismo elemento analítico.
La figura 7 es una vista en sección longitudinal transversal de un elemento analítico en la cual se omiten la capa reactiva y la capa surfactante.
La figura 8 es una vista en sección transversal de un elemento analítico.
La figura 9 es una vista en perspectiva explosionada del mismo elemento analítico en la cual se omiten la capa reactiva y la capa surfactante.
La figura 10 es una vista en perspectiva de un elemento analítico.
La figura 11 es una vista esquemática que muestra la configuración de un elemento analítico y un dispositivo de medición.
Mejor modo de poner en práctica la invención
Un elemento analítico útil para poner en práctica la presente invención comprende una cavidad para alojar una muestra, un electrodo de trabajo y un contraelectrodo expuesto en el interior de la cavidad, una capa reactiva que comprende por lo menos una oxidorreductasa y que se forma en el interior o cerca de la cavidad, una abertura que comunica con la cavidad y un elemento que recubre la abertura. En este elemento analítico, puesto que después de la introducción de la muestra puede cerrarse la abertura mediante el elemento que recubre la abertura, la muestra que se encuentra en el interior de la cavidad no resulta expuesta al aire exterior y, por lo tanto, es posible evitar la evaporación de la muestra. Esto conduce en particular a una mejora de la exactitud de las mediciones que se realizan utilizando una cantidad muy pequeña de muestra. Además, también evita la dispersión de la muestra al exterior durante la medición y después de la misma, y por lo tanto es posible disponer de un elemento analítico higiénicamente excelente incluso utilizando una muestra infecciosa tal como sangre específicamente. Cuando se integra con el elemento analítico, el elemento que recubre la abertura garantiza la intercepción desde el exterior.
El elemento que recubre la abertura puede cubrir por lo menos una parte de la abertura que comunica con la cavidad para alojar la muestra, pero se prefiere que cubra toda la abertura.
En un elemento analítico preferido, está previsto un cuerpo de componente que comprende un elemento aislante con una cavidad para alojar una muestra y un electrodo de trabajo y un contralectrodo expuestos al interior de la cavidad. Un extremo de la cavidad sirve de puerto de alimentación de muestras, mientras que el otro extremo sirve de conducto de ventilación, y la muestra se introduce desde el puerto de alimentación de muestras al interior de la cavidad por acción capilar. El elemento que recubre la abertura de la cavidad cierra sustancialmente tanto el puerto de alimentación de muestras como el conducto de ventilación. En otro elemento analítico, la cavidad comprende una depresión formada en el cuerpo del componente y un puerto de alimentación de la muestra y un conducto de ventilación que comunica con la depresión. En este componente, para hacer que la reacción enzimática se produzca
en la depresión, el elemento que recubre la abertura de la cavidad puede cubrir sólo el lado de la entrada de la depresión.
El material del elemento que recubre la abertura puede ser cualquier material que presente una propiedad que permita la interceptación del aire exterior con el fin de suprimir la evaporación de la muestra. Los ejemplos de materiales de esta clase comprenden resinas termoplásticas tales como resina de polietileno, resina de poliestireno, resina de cloruro de polivinilo, resina de poliamida y resina de poliéster saturado, resinas termoendurecibles tales como resina de urea, resina de melamina, resina fenólica, resina epoxi y resina de poliéster insaturado, metales tales como acero inoxidable, plata y platino o carbono.
La forma del elemento que recubre la abertura no está sujeta a una limitación particular y puede ser cualquier forma adecuada para la forma de la abertura. El elemento que recubre la abertura es preferentemente un elemento de punción. Esto hace posible tomar una muestra y medirla utilizando un solo componente, para garantizar el uso de la muestra que ha sido tomada para la medición, y acortar el tiempo requerido para tomar y medir la muestra. También hace posible reducir el tamaño de la configuración del elemento analítico y además reducir la cantidad de muestra necesaria para la medición. También permite la disminución del número de componentes y del número de etapas de realización.
Preferentemente, el elemento que recubre la abertura es transparente, lo cual permite verificar fácilmente mediante comprobación visual si la muestra se ha introducido en la forma debida en el elemento analítico. El elemento que recubre la abertura también puede ser opaca, produciendo el efecto de disminuir el temor del sujeto, particularmente en las mediciones que utilizan sangre, ya que la muestra resulta invisible desde el exterior.
En la descripción anterior, el elemento que recubre la abertura está configurada preferentemente para deslizarse sobre el cuerpo del elemento analítico, permitiendo que el sujeto pueda manipularla fácilmente.
El elemento que recubre la abertura puede disponerse con el electrodo de trabajo o el contraelectrodo, permitiendo reducir el tamaño de la configuración del elemento analítico y también reducir la cantidad de muestra necesaria para la medición.
El elemento que recubre la abertura puede disponerse con la capa reactiva, lo cual permite que diversos agentes puedan disponerse fácilmente, separados uno de otro, en el interior del elemento analítico, proporcionando un rendimiento elevado y, particularmente, mejorando la estabilidad de almacenaje del elemento analítico.
Un elemento analítico útil para poner en práctica la presente invención comprende: un cuerpo de elemento en forma de barra que comprende un elemento aislante que presenta una depresión para alojar una muestra en su cara lateral cerca del extremo en punta y un electrodo de trabajo y un contraelectrodo dispuesto para quedar expuesto al interior de la depresión; una cubierta que cubre la cara del cuerpo del componente que presenta la depresión, presentando la cubierta una ranura a lo largo de la dirección longitudinal del cuerpo del componente en una parte frente a la depresión; y un elemento de punción que se desplaza en la dirección longitudinal del cuerpo del componente por el interior de la ranura y sobresale de la punta del cuerpo del componente para pinchar al sujeto. Entre el extremo en punta del cuerpo del componente y la cubierta se forma una abertura de alimentación de la muestra que comunica con la depresión. Se forma un conducto de ventilación en una posición de la cubierta correspondiente a la depresión o sobre la misma. Preferentemente, el elemento de punción puede cubrir sustancialmente la depresión.
Ahora bien, el elemento de punción también puede servir de electrodo de trabajo o de contraelectrodo. En este caso, el cuerpo del componente puede proveerse con el contraelectrodo o el electrodo de trabajo.
Otro elemento analítico preferido adecuado para realizar la presente invención comprende: un cuerpo de componente que comprende una placa base aislante sobre la cual se forma un sistema de electrodos que comprende un electrodo de trabajo y un contraelectrodo y un elemento de cubierta que cubre la placa base y forma una vía de alimentación de muestra que comunica con el sistema de electrodos entre la cubierta y la placa base; y una cubierta superior. La vía de alimentación de muestra se extiende desde un puerto de alimentación de muestras en un extremo del cuerpo del componente al conducto de ventilación formado en el elemento de cubierta. La cubierta superior combina con el cuerpo del componente deslizándose en una dirección perpendicular al cuerpo del componente de modo que cierra el puerto de alimentación de muestras y el conducto de ventilación cuando se encuentra en estrecho contacto con el cuerpo del componente. El electrodo de trabajo y/o el contralectrodo pueden disponerse en el lado del elemento de cubierta. La capa reactiva se forma sobre la placa base y/o el elemento de cubierta para que quede expuesta a la vía de alimentación de la muestra.
Un dispositivo de medición útil para la presente invención comprende la combinación del elemento analítico anteriormente descrito con medios de aplicación de voltaje para aplicar un voltaje entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo del elemento analítico y unos medios de detección de señales para detectar una señal eléctrica entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo al aplicar el voltaje, en el que se detectan electroquímicamente la cantidad de reacción entre un sustrato contenido en la muestra y la oxidorreductasa contenida en el elemento
analítico para cuantificar el sustrato.
Una configuración en la cual el elemento analítico está separado del elemento que recubre la abertura permite una reducción de los costes de fabricación del elemento analítico.
El elemento que recubre la abertura es preferentemente separable del cuerpo del elemento analítico. Esto permite limpiar solamente el elemento que recubre la abertura y hace posible proveer un dispositivo de medición higiénicamente excelente.
Otro dispositivo de medición preferido adecuado en el contexto de la presente invención comprende: un cuerpo del componente que comprende una placa base aislante sobre la cual se forma un sistema de electrodos que comprende un electrodo de trabajo y un contraelectrodo, y un elemento de cubierta que cubre la placa base y forma una vía de alimentación de muestra que comunica con el sistema de electrodos entre la cubierta y la placa base; y una cubierta exterior cilíndrica para fijar el cuerpo del componente. La vía de alimentación de muestras del cuerpo del componente se extiende desde un puerto de alimentación de muestras en el extremo en punta del cuerpo del componente al conducto de ventilación formado en el elemento de cubierta. La cubierta exterior presenta un conducto de ventilación que comunica con el conducto de ventilación anteriormente descrito. El dispositivo de medición comprende: un conducto de ventilación que permite que el conducto de ventilación de la cubierta exterior comunique con el conducto de ventilación del cuerpo del componente; una cubierta interior capaz de deslizarse en una dirección longitudinal de la cubierta exterior entre la cubierta exterior y el cuerpo del componente; un elemento de punción que sobresale del interior de la cubierta exterior en dirección al sujeto; unos medios de aplicación de voltaje, para aplicar un voltaje entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo del elemento analítico; y medios de detección de señales para detectar una señal eléctrica entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo al aplicar el voltaje.
El dispositivo de medición además comprende unos medios de accionamiento de aguja para accionar el elemento de punción, unos medios de control de la posición de la aguja para controlar la posición de la aguja, unos medios de accionamiento de la cubierta interior para guiar la cubierta interior, y unos medios de control de la posición de la cubierta interior para controlar la posición de la cubierta interior. Hasta que se toma la muestra, la cubierta interior se encuentra en una posición en la cual el puerto de alimentación de la muestra y el conducto de ventilación están abiertos. Después que la muestra haya sido recogida del puerto de alimentación de muestras, la cubierta interior se desplaza por el interior de la cubierta exterior hacia su extremo en punta para bloquear el conducto de ventilación de la cubierta exterior y el conducto de ventilación del cuerpo del componente, y la parte del extremo frontal de la cubierta interior de curva para cerrar el puerto de alimentación de muestras. Estas operaciones de la cubierta interior son realizadas por los medios de accionamiento basándose en la señal de los medios de control de la posición.
Un procedimiento de cuantificación de sustrato según la presente invención comprende las etapas siguientes:
preparar un elemento analítico (1) que comprende una cavidad (4) para alojar una muestra, un electrodo de trabajo
(2) y un contraelectrodo (3) expuestos al interior de dicha cavidad, una capa reactiva que comprende por lo menos una oxidorreductasa y que está formada en el interior o cerca de dicha cavidad, un puerto de alimentación de muestras (9) desde el cual se introduce la muestra en la cavidad, un conducto de ventilación (5) abierto cerca de la cavidad y un elemento de punción (6); puncionar la piel del sujeto mediante el elemento de punción, mientras que tanto el puerto de alimentación de muestras como el conducto de ventilación son cerrados por el elemento de punción;
desplazar el elemento de punción a una posición en la cual el conducto de ventilación está abierto para hacer que se introduzca un fluido corporal en la cavidad; y
desplazar el elemento de punción a una posición en la cual el elemento de punción cierra el conducto de ventilación y el puerto de alimentación de muestras, y su extremo en punta no sobresale del puerto de alimentación de muestras hacia el exterior del elemento analítico, aplicar un voltaje entre dicho electrodo de trabajo y dicho contraelectrodo; y
detectar la corriente que fluye a través del electrodo de trabajo para medir la concentración del sustrato contenido en el fluido corporal.
Generalmente el voltaje se aplica entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo para hacer el electrodo de trabajo positivo, oxidando así la forma reducida del mediador electrónico que resulta de la reacción enzimática en el electrodo de trabajo. El cambio de señal eléctrica entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo se detecta en forma de cantidad de esta corriente de oxidación del mediador electrónico. Basándose en esta cantidad de corriente puede obtenerse la concentración de sustrato. En lugar del valor medido de esta corriente, puede visualizarse el valor obtenido convirtiendo la corriente en voltaje.
Según la presente invención, al no hallarse la muestra introducida en el interior de la cavidad del elemento analítico expuesta al aire exterior, se evita la evaporación de muestra y mejora la exactitud de la medición, particularmente en
el caso de mediciones realizadas utilizando cantidades muy pequeñas de muestra. Además, puesto que se impide la dispersión de la muestra al exterior durante la medición y después de ella, la higiene es excelente, incluso con el uso de una muestra infecciosa, por ejemplo sangre en particular.
Como electrodo de trabajo para el elemento analítico de la presente invención, se utiliza un material conductor que no esté sujeto a oxidación cuando se oxida el mediador electrónico. Como contraelectrodo puede utilizarse un material conductor de los utilizados habitualmente, por ejemplo paladio, oro, platino o carbono. La superficie del material eléctricamente aislante puede recubrirse con un material conductor de esta clase.
Como oxidorreductasa, puede utilizarse una oxidorreductasa adecuada para el sustrato contenido en la muestra que debe medirse. Los ejemplos de tales enzimas comprenden fructosa deshidrogenasa, glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa, alcohol oxidasa, lactato oxidasa, colesterol oxidasa, xantina oxidasa, aminoácido oxidasa, etc.
El elemento de punción puede ser cualquier elemento suficientemente resistente para realizar la punción, y los ejemplos de tal componente comprenden una aguja compuesta de un metal, por ejemplo acero inoxidable, oro o platino, o carbono. Cuando el elemento de punción se utiliza como electrodo de trabajo o contraelectrodo, puede utilizarse un material conductor tal como oro, platino o carbono, o la superficie de un material aislante puede recubrirse con un material conductor de esta clase.
El elemento analítico requerido por la presente invención está diseñado para medir muestras que son soluciones que contienen diversas clases de sustratos y fluidos corporales de los cuales se requieren cantidades de muestra para reducirlas adicionalmente. Los ejemplos de fluidos corporales comprenden sangre completa, plasma, suero, líquido intersticial y saliva. Estos ejemplos no deben considerarse limitativos de las muestras que pueden medirse con la presente invención.
A continuación se describirá la presente invención de forma detallada con referencia a los dibujos que ilustran los ejemplos. Puesto que los dibujos estructurales se utilizan en lo sucesivo para facilitar la comprensión, no son necesariamente exactos en lo que se refiere al tamaño y a la relación posicional de cada componente. Los siguientes ejemplos describen componentes analíticos, dispositivos de medición y procedimientos de cuantificación utilizados para la cuantificación de la glucosa, pero el sustrato no está limitado a la glucosa.
Ejemplo 1
La figura 1 es una vista esquemática de un dispositivo de medición utilizado en el procedimiento y es una vista en sección transversal longitudinal de un elemento analítico del cual se han omitido la capa reactiva y la capa surfactante. La figura 3 (sic) es una vista en sección longitudinal transversalque muestra el funcionamiento de un elemento de punción en el elemento analítico y las figuras 4 a 5 son vistas en sección longitudinal transversal que representan otras formas de electrodos en el elemento analítico de este ejemplo, del cual se han omitido la capa reactiva y la capa surfactante.
El dispositivo de medición que muestra la figura 1 está formado por un elemento analítico 1 y un cuerpo principal 20. El elemento analítico 1 consiste en un elemento de punción 6, un elemento en forma de barra 8 y una cubierta 7. El elemento en forma de barra 8 comprende una cavidad 4 para alojar una muestra, un electrodo de trabajo 2 y un contraelectrodo 3 expuestos al interior de la cavidad 4, y una capa reactiva (no mostrada en la figura) dispuesta en el interior de la cavidad 4. La cubierta 7 se junta con el elemento en forma de barra 8 para cubrir el lado de la cavidad 4 y presenta una ranura 12 para guiar el elemento de punción 6 y un conducto de ventilación 5 que está abierto en la proximidad de la cavidad 4. La ranura 12 presenta, en su parte inferior, una abertura que sirve de puerto de alimentación 9 de muestras desde el cual se introduce la muestra en la cavidad 4 por acción capilar. La abertura de la cavidad 4 queda sustancialmente cerrada por el elemento de punción 6 en el estado que representa la figura 1.
Un conductor de electrodo de trabajo 10 compuesto de un material conductor de 30 mm de largo y un patrón de contraelectrodo 11 compuesto de un material conductor de 29 mm de largo están incrustados en el elemento en forma de barra 8 mediante el moldeo por inserción de una resina sintética que es eléctricamente aislante. La sección de estos elementos conductores es un rectángulo de 0,5 mm x 1 mm. Los extremos en punta de los patrones 10 y 11 expuestos al interior de la cavidad 4 sirven de electrodo de trabajo 2 y contraelectrodo 3 respectivamente. La cavidad 4 presenta un tamaño de 1mm x 1mm x 1mm. El elemento de punción 6 es una columna que presenta un diámetro de 1,0 mm y una longitud de 40 mm.
Una solución acuosa que contiene GOD como oxidorreductasa y ferricianuro de potasio como mediador electrónico se deja caer gota a gota en la cavidad 4 y a continuación se seca para formar una capa reactiva. Además, con el fin de facilitar una alimentación suave de la muestra, se forma una capa de surfactante que contienen lecitina como surfactante sobre la capa reactiva y desde la cavidad 4 hasta el puerto de alimentación de muestras 9.
La cubierta 7 se une al elemento en forma de barra 8, sobre el cual se han formado la capa reactiva y la capa surfactante, de modo que pueda alojar el elemento de punción 6 en su interior para construir el elemento analítico 1.
El cuerpo principal 20 comprende una unidad de aplicación de voltaje 21 para aplicar un voltaje constante entre el electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3 del elemento analítico 1, una unidad de detección de corriente 22 para detectar la corriente que fluye entre el electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3, una unidad de accionamiento 24 para accionar verticalmente el elemento de punción 6, y una unidad de control de la posición 25 para controlar la posición del elemento de punción 6. El elemento de punción 6 está conectado a la unidad de accionamiento 24 a través de un casquillo 23. El conductor de electrodo de trabajo 10 y el conductor de contraelectrodo 11 están conectados respectivamente a la unidad de aplicación de voltaje 21 y a la unidad de detección de corriente 22.
Utilizando el dispositivo de medición de este ejemplo anteriormente descrito, se cuantificó la concentración de -Dglucosa en soluciones de muestra. En primer lugar, se prepararon diferentes clases de soluciones de muestra con distintas concentraciones de -D-glucosa. Utilizando la unidad de control de la posición 25 y la unidad de accionamiento 24, el elemento de punción 6 se desplazó a una posición en la cual no cerraba el conducto de ventilación 5 ni el puerto de alimentación de muestras 9, como muestra la figura 3(c) y a continuación la solución de muestra se puso en contacto con el puerto de alimentación de muestras 9. Al comunicar el conducto de ventilación 5 con la cavidad 4, la solución de muestra introducida en el puerto de alimentación de muestra permeó por acción capilar introduciéndose en la cavidad 4.
A continuación, mientras el elemento de punción 6 se mantenía sujeto en la posición que representa la figura 3(c) o después de que el elemento de punción hubiera sido desplazado a la posición en la cual cierra el conducto de ventilación 5 y el puerto de alimentación de muestras 9, como muestra la figura 3(d), mediante la unidad de aplicación de voltaje 21 se aplicó un voltaje de 500 mV al electrodo de trabajo 2 respecto al contraelectrodo 3.
Seguidamente se midió el valor de la corriente fluida a través del electrodo de trabajo 2 con la unidad de detección de corriente 22. Se realizaron mediciones cuando la humedad en el momento de la medición era del 30% y del 100%, y se compararon los resultados de medición.
Cuando la posición del elemento de punción 6 se mantuvo tal como muestra la figura 3(d), la respuesta de corriente observada fue proporcional a la concentración de glucosa de la solución de muestra con cualquiera de las dos humedades. En el caso de mediciones realizadas en un entorno de humedad del 100% no se produjo evaporación de la muestra en el interior de la cavidad 4; así, incluso cuando el elemento de punción 6 no cerraba el conducto de ventilación 5 y el puerto de alimentación de muestras 9, como muestra la figura 3(c), la respuesta obtenida fue equivalente a la obtenida cuando la posición del elemento de punción 6 era la que muestra la figura 3(d). No obstante, en el caso de las mediciones realizadas en un entorno de humedad del 30%, la respuesta obtenida varió en sentido positivo respecto al valor de medición obtenido con una humedad del 100% cuando el elemento de punción 6 se encontraba en la posición que muestra la figura 3(c). Por otra parte, cuando la posición del elemento de punción 6 era la que muestra la figura 3(d), la respuesta obtenida concordaba con el valor de medición obtenido con la humedad del 100%. Ello se debe, presumiblemente, a que el elemento de punción 6 fue capaz de suprimir la evaporación de solución de muestra en el interior de la sección de alimentación de muestra 4 durante la medición.
A continuación se describe un procedimiento de medición de la concentración de un sustrato en un componente biológico utilizando el dispositivo de medición de este ejemplo. En primer lugar se fija el componente de medición 6 en la posición que muestra la figura 3(a) y a continuación se presiona el elemento analítico 1 contra un sujeto, de modo que el puerto de alimentación de muestras 9 entra en contacto con la piel. Seguidamente, como muestra la figura 3(b), el elemento de punción 6 pincha la piel del sujeto, haciendo que salga un fluido corporal de la misma. A continuación, como muestra la figura 3(c), el elemento de punción se desplaza a la posición en la cual el conducto de ventilación 5 está abierto y se fija en la posición, haciendo que el fluido corporal se introduzca en la sección de alimentación de muestra 4. Después de un intervalo de tiempo determinado a partir del momento de la punción, como muestra la figura 3(d), el elemento de punción 6 se desplaza a una posición en la cual el elemento de punción 6 cierra el conducto de ventilación 5 y el puerto de alimentación de muestras 9 y su extremo en punta no sobresale del puerto de alimentación de muestra 9 al exterior del elemento analítico 1. Seguidamente, la unidad de aplicación de voltaje 21 aplica un voltaje de 500 mV al electrodo de trabajo 2 respecto al contraelectrodo 3, y la unidad de detección de corriente 22 detecta el valor de la corriente que fluye a través del electrodo de trabajo 2 para medir la concentración de sustrato del fluido corporal.
El diseño del electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3 no se limita al representado en la figura 1. Por ejemplo, puede ser un diseño como el que muestra la figura 4, en el cual el electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3 están dispuestos en lados opuestos de la cavidad 4. Un diseño de esta clase permite una mayor uniformidad de la densidad de corriente de la superficie del electrodo, lo cual conduce a una mejora en la sensibilidad de la medición.
Además, el diseño puede ser como los que muestran la figura 5 y la figura 6, en los cuales el electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3 están dispuestos en el mismo plano. En este caso, el elemento 8 en forma de barra anteriormente mencionado está formado por la combinación de los elementos 8a y 8b compuestos de una resina sintética aislante. A continuación se describe el procedimiento de producción de este elemento analítico: en primer lugar se fija a la superficie del elemento 8a dos piezas de un metal noble, por ejemplo lámina de paladio, etc., un electrodo de trabajo 2b y su conductor 10b y un contraelectrodo 3b y su conductor 11b. El elemento 8a que presenta los electrodos y conductores formados sobre él se combina con el elemento 8b que presenta un hueco para formar
la cavidad 4. La misma cubierta 7 descrita anteriormente se junta al elemento en forma de barra resultante que presenta los electrodos 2b y 3b formados en el mismo plano, para completar el elemento analítico.
En lugar de los electrodos y conductores compuestos de lámina de metal anteriormente mencionados, los electrodos pueden estar formados mediante pulverización en vacío de un metal noble tal como el paladio sobre la superficie del elemento 8a para formar una capa conductora y cortar la capa conductora con láser para separar sustancialmente el electrodo de trabajo y su conductor del contraelectrodo y su conductor. Esto permite la formación simultánea del electrodo de trabajo 2 y el contraelectrodo 3 y por lo tanto facilita la fabricación.
Además, como muestra la figura 7, el elemento de punción 6 compuesto de un material conductor también puede servir de contraelectrodo 3. Esto reduce el número de partes y por lo tanto permite la reducción del tamaño, de manera que es posible disminuir aún más la cantidad de muestra necesaria para la medición.
Ejemplo 2
A continuación se describe un elemento analítico de este ejemplo con referencia a las figuras 8 y 9. La figura 8 es una vista en sección transversal longitudinal del elemento analítico de este ejemplo, y la figura 9 es una vista en perspectiva explosionada del mismo elemento analítico del cual se han omitido la capa reactiva y la capa surfactante.
En primer lugar, se imprime mediante serigrafía una pasta de plata sobre una placa base 31 eléctricamente aislante realizada con tereftalato de polietileno para formar un conductor de electrodo de trabajo 32 y un conductor de contraelectrodo 33. A continuación, se imprime sobre la placa base 31 una pasta de carbono conductora que contiene un aglomerante resínico, para formar un electrodo de trabajo 34. El electrodo de trabajo 34 está en contacto con el conductor del electrodo de trabajo 32. Además, se imprime una pasta aislante sobre la placa base 31 para formar una capa aislante 36. La capa aislante 36 cubre la periferia exterior del electrodo de trabajo 34 para mantener constante el área expuesta del electrodo de trabajo 34. A continuación, se imprime una pasta de carbón conductora que contiene un aglomerante de resina sobre la placa base 31, para que esté en contacto con el conductor del contraelectrodo 33 para así formar un contraelectrodo 35.
Una solución acuosa que contiene GOD como oxidorreductasa y ferricianuro de potasio como mediador electrónico se deja caer gota a gota sobre el electrodo de trabajo 34 y el contraelectrodo 35 y a continuación se seca para formar una capa reactiva 38. Sobre la capa reactiva 38 se forma además una capa surfactante 39 que contiene lecitina como surfactante.
A continuación, la placa base 31, una cubierta intermedia 42 que presenta un conducto de ventilación 45, y un elemento separador 40 se pegan entre sí en la relación de posición representada en la figura 9 por las líneas de trazos.
El elemento separador 40 que debe interponerse entre la placa base 31 y la cubierta intermedia 42 presenta una ranura 41, y la ranura 41 forma una vía de acceso alimentación de muestra entre la placa base 31 y la cubierta intermedia 42. El conducto de ventilación 45 de la cubierta intermedia 42 comunica con la vía de alimentación de muestra; así, cuando una muestra entra en contacto con el puerto de alimentación de muestras 49 formado en un extremo abierto de la ranura 41, la muestra en la vía de alimentación de muestra alcanza fácilmente, por acción capilar, la capa surfactante 39 y la capa reactiva 38.
Finalmente se monta una cubierta superior 44. La cubierta superior 44 presenta una parte suspendida 46 que pende hacia abajo en su circunferencia con exclusión del extremo posterior. La parte suspendida 46 comprende una pieza que sobresale 47 para encajar con una pieza sobresaliente 37 formada en la placa base 31 y resaltes para encajar en rebajes 50 formados en la placa base. La cubierta superior además comprende una parte cilíndrica 48 que encaja con el conducto de ventilación 45 de la cubierta intermedia 42. De este modo, la cubierta superior 44 puede desplazarse perpendicularmente a la superficie impresa de los electrodos del conjunto de la placa base 31, al elemento separador 40 y a la cubierta intermedia 42.
Utilizando un elemento analítico que presenta la estructura anteriormente descrita, se realizaron mediciones de la concentración de glucosa de las soluciones de muestra que contenían determinadas cantidades de glucosa. Con la cubierta superior 44 desplazada hacia arriba y mantenida en la posición representada en la figura 8, desde el puerto de alimentación de muestras 49 se introdujo una muestra en la vía de alimentación de muestra, y a continuación la cubierta superior 44 se deslizó hacia abajo para cerrar el puerto de alimentación de muestras 49 y el conducto de ventilación 45. En este momento, la pieza que sobresale 47 de la cubierta superior 44 se acopló en la pieza 37 que sobresale de la placa base 31 para fijar la cubierta superior 44 a la placa base, con el fin de evitar que la cubierta superior 44 se desplazara durante la medición. A continuación, después de transcurrir un período de tiempo determinado, se aplicó un voltaje de 500 mV al electrodo de trabajo 34 respecto al contralectrodo 35. Después de la aplicación del voltaje, se detectó el valor de la corriente fluida entre el electrodo de trabajo 34 y el contraelectrodo 35, siendo la respuesta de corriente observada proporcional a la concentración de glucosa de la muestra. Se realizaron mediciones con humedades del 30% y del 100% con y sin el puerto de alimentación de muestra 49 y el
conducto de ventilación 45 cerrados por la cubierta superior, y los resultados obtenidos fueron similares a los del ejemplo 1.
Ejemplo 3
La figura 10 es una vista en perspectiva de un elemento analítico utilizado en este ejemplo.
El elemento analítico de este ejemplo está compuesto de una placa base 51 que presenta la misma configuración que la placa base 31 del ejemplo 2, un separador 54, una cubierta intermedia 56 que cubre el separador, una cubierta superior 58 y un tope 57. El separador 54 presenta una depresión 55 abierta por ambos lados y por la cara inferior, que en combinación con la placa base 51 forma una cavidad para alojar una muestra. La depresión 55 del separador presenta aberturas 55a y 55b en sus lados, y una de las aberturas sirve de puerto de alimentación de muestra y la otra sirve de conducto de ventilación. La placa base 51 presenta un electrodo de trabajo y un contraelectrodo conectados a los conductores 52 y 53 respectivamente. Estos electrodos se hallan expuestos a la depresión 55 del separador 54. La cubierta superior 58 se desplaza paralelamente a la superficie impresa de los electrodos de la placa base 51 a lo largo de guías formadas en el tope 57.
Después de la introducción de la muestra desde la abertura 55a o 55b en la depresión 55, la cubierta superior 58 se desliza para cerrar las aberturas de ambos lados de la depresión 55, con el fin de poder evitar la evaporación de la solución de muestra. De este modo, también pueden obtenerse con el elemento analítico de este ejemplo efectos similares a los obtenidos con el ejemplo 1. Además, al estar la cubierta superior 58 oculta en el tope 57 puede obtenerse el efecto de evitar que una muestra tal como sangre se adhiera a una superficie exterior de la cubierta superior 58.
Los ejemplos 2 y 3 han descrito una configuración en la que el sistema de electrodos está dispuesto sobre la placa base, es decir en el mismo plano, pero no se trata de ejemplos limitativos de la configuración. También puede utilizarse, por ejemplo, una configuración del sistema de electrodo de tipo opuesto, en la que los electrodos se hallen dispuestos uno frente a otro. Tomando la figura 8 como ejemplo explicativo, el electrodo de trabajo puede disponerse sobre la placa base 31 y el contraelectrodo puede disponerse en la cara inferior de la cubierta intermedia
42.
Además, la forma de cubierta superior no se limita a la forma representada en la figura y puede ser cualquier forma capaz de producir el efecto de cierre del puerto de alimentación de muestras y del conducto de ventilación.
Ejemplo 4
Este ejemplo se describirá con referencia a la figura 11. La figura 11 es una vista esquemática que representa la configuración de un elemento analítico y un dispositivo de medición utilizados en este ejemplo.
El elemento analítico 70 de este ejemplo presenta la misma estructura que el elemento analítico utilizado en el ejemplo 2 salvo por la ausencia de la cubierta superior que es un elemento que recubre la abertura. El dispositivo de medición comprende una unidad de aplicación de voltaje 71, una unidad de detección de corriente 72, una aguja 76 separable montada sobre un portaagujas 79, una unidad de accionamiento de la aguja 77, una unidad de control de la posición de la aguja 78, una primera cubierta interior 62, una parte conectora 73 para conectar la cubierta interior 62 con una unidad de accionamiento de la cubierta interior 74, una segunda cubierta interior 64 montada de forma que puede pivotar en el extremo en punta de la primera cubierta interior 62, la unidad de accionamiento de la cubierta interior 74, una unidad de control de la posición de la cubierta interior 75 y una cubierta exterior 60. Cuando se utiliza para efectuar una medición, el elemento analítico 70 se monta en el dispositivo de medición y se fija en el interior de la cubierta exterior 60 como muestra la figura 11.
La primera cubierta interior 62 y la cubierta exterior 60 del dispositivo de medición presentan respectivamente un conducto de ventilación 63 y un conducto de ventilación 61, en una posición orientada al conducto de ventilación 45 del elemento analítico cuando el elemento analítico 70 está montado en el dispositivo de medición. La segunda cubierta interior 64 puede curvarse con una junta central 65 con la primera cubierta interior 62 como pivote.
A continuación se describe el movimiento de la cubierta interior, que es un elemento que recubre la abertura.
Después de que haya sido introducida una muestra en el elemento analítico 70, la primera cubierta interior 62 y la segunda cubierta interior 64 se empujan hacia la abertura de la cubierta exterior 60. En este momento, la segunda cubierta interior 64 entra en contacto con el borde de la abertura de la cubierta exterior 60 que se extiende hacia el interior. De este modo, la segunda cubierta interior 64 se curva en la junta central 65 para cubrir el puerto de alimentación de muestras 49 del elemento analítico 70 (sic). Al mismo tiempo, la primera cubierta interior 62 bloquea el conducto de aire 45 del elemento analítico 70 (sic) y el conducto de ventilación 61 de la cubierta exterior 60. De este modo, al estar el puerto de alimentación de muestras 49 y el conducto de ventilación 45 del elemento analítico sustancialmente bloqueados por la cubierta interior montada en el dispositivo de medición, es posible evitar la evaporación de la muestra durante la medición. Además, puesto que la cubierta interior compuesta por la primera
cubierta interior 62, la junta central 65 y la segunda cubierta interior 64 son desmontables y por lo tanto puede limpiarse fácilmente, es posible proveer un dispositivo de medición higiénico. Por otra parte, al estar montada la aguja 76 para tomar la muestra en el interior del dispositivo de medición, puede introducirse fiablemente una cantidad extremadamente pequeña de muestra en el elemento analítico; además, es posible reducir la muestra porque la cubierta interior evita su evaporación.
La figura 11 es solamente un ejemplo, y también es posible utilizar una configuración en la cual la aguja, el portaagujas, la unidad de accionamiento de la aguja y la unidad de control de la posición de la aguja no se incluyan en el dispositivo de medición. Además, la posición de los conductos de ventilación 63 y 61 no se limita a la posición representada en la figura 11 y puede ajustarse adecuadamente dependiendo de la forma del elemento analítico.
En los ejemplos anteriores se aplicó un voltaje de 500 mV al electrodo de trabajo, pero ello no debe considerarse como limitación del voltaje.
Además, la posición del conducto de ventilación en el elemento analítico no está limitada a la posición representada en la figura, y puede ser cualquier posición en la que el conducto de ventilación comunique con la cavidad para alojar la muestra y se encuentre en posición opuesta al lado del puerto de alimentación de muestras de la cavidad.
Por otra parte, en los ejemplos anteriores se aplicó una solución que contenía oxidorreductasa y se secó para formar la capa reactiva, no obstante ello no representa una limitación y puede aplicarse a la cavidad una solución que contenga un reactivo, por ejemplo mediante un procedimiento de inyección de tinta, lo cual permite un control exacto de la posición al aplicar cantidades muy pequeñas de muestra. Además, puede impregnarse un papel de filtro de fibra de vidrio con una solución que contenga reactivo y secarlo para hacer que el papel de filtro de fibra de vidrio transporte el reactivo, y colocar el papel resultante en el interior de la cavidad. La posición del reactivo transportado es preferentemente sobre el electrodo, pero ello no debe considerarse limitativo de la posición, y el reactivo puede disponerse en otras partes de la cavidad distintas del electrodo si éste puede entrar en contacto con la muestra.
Para formar el electrodo de trabajo, el contraelectrodo y sus conductores, es posible utilizar un procedimiento en el cual un material conductor en forma de cable, lámina o similar se moldea con una resina sintética aislante, un procedimiento en el cual se imprime una pasta conductora sobre un material de soporte aislante, y un procedimiento en el cual se forma una capa conductora sobre un material de soporte aislante mediante pulverización y se divide en un electrodo de trabajo y un contraelectrodo mediante corte con láser o similar.
Como placa base para soportar el electrodo de trabajo y el contraelectrodo, es posible utilizar un material eléctricamente aislante que presente una rigidez suficiente durante el almacenaje y la medición. Los ejemplos de materiales de esta clase comprenden resinas termoplásticas tales como resina de polietileno, resina de poliestireno, resina de cloruro de polivinilo, resina de poliamida y resina de poliéster saturado, o resinas termoendurecibles tales como resina de urea, resina de melamina, resina fenólica, resina epoxi y resina de poliéster insaturado. Entre ellas la resina de tereftalato de polietileno es preferible en términos de adhesión al electrodo.
Como elemento separador, cubierta intermedia y cubierta superior, es posible utilizar cualquier material eléctricamente aislante que presente una rigidez suficiente durante el almacenaje y la medición. Los ejemplos de materiales de esta clase comprenden resinas termoplásticas tales como resina de polietileno, resina de poliestireno, resina de cloruro de polivinilo, resina de poliamida y resina de poliéster saturado, o resinas termoendurecibles tales como resina de urea, resina de melamina, resina fenólica, resina epoxi y resina de poliéster insaturado.
Puede disponerse preferentemente un material elástico tal como una junta tórica en la parte que pone en contacto el elemento que recubre la abertura con el elemento analítico, de modo que la adhesión del elemento que recubre mejore para aumentar el efecto de evitación de la evaporación de la muestra.
Los ejemplos de mediadores electrónicos comprenden ferricianuro potásico, p-benzoquinona, metosulfato de fenacina, azul de metileno y derivados de ferroceno. Además, incluso utilizando oxígeno como mediador electrónico se obtiene respuesta de corriente. Estos mediadores electrónicos se utilizan individualmente o en combinaciones de dos o más.
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito anteriormente, la presente invención puede proporcionar un elemento analítico que evita la evaporación de una muestra durante la medición, y por lo tanto cuantifica un sustrato con una elevada exactitud utilizando una cantidad muy pequeña de muestra y que puede evitar la dispersión de la muestra durante y después de la medición, y por lo tanto es higiénicamente excelente; y un dispositivo de medición y un procedimiento de medición de un sustrato utilizando este elemento analítico.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de cuantificación de un sustrato, que comprende las etapas siguientes:
    5 preparar un elemento analítico (1) que comprende una cavidad (4) para alojar una muestra, un electrodo de trabajo
    (2) y un contraelectrodo (3) expuestos hacia el interior de dicha cavidad, una capa reactiva que comprende por lo menos una oxidorreductasa y que está formada en el interior o en la proximidad de dicha cavidad, un puerto de muestras (9) desde el cual se introduce la muestra en la cavidad, un conducto de ventilación (5) abierto en la
    10 proximidad de la cavidad y un elemento de punción (6); puncionar la piel del sujeto mediante el elemento de punción, mientras que tanto el puerto de alimentación de muestras como el conducto de ventilación son cerrados por el elemento de punción;
    desplazar el elemento de punción hacia una posición, en la cual el conducto de ventilación está abierto para hacer 15 que un fluido corporal sea introducido en la cavidad; y
    desplazar el elemento de punción hacia una posición, en la cual el elemento de punción cierra el conducto de ventilación y el puerto de alimentación de muestras y su extremo en punta no sobresale del puerto de alimentación hacia el exterior del elemento analítico, aplicar un voltaje entre dicho electrodo de trabajo y dicho contraelectrodo; y
    20 detectar una corriente que fluye a través del electrodo de trabajo para medir la concentración del sustrato contenido en el fluido corporal.
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