CN113429410B - 多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途 - Google Patents

多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物，其结构如式(I)所示。此外本发明还公开了该衍生物的药学上可接受的盐、其溶剂化物、立体异构体、前药、药物组合物以及其在医药上的应用。本发明的化合物具有显著的腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体拮抗活性，十分具有实用价值。

Description

多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的 用途
本申请要求于2020年03月23日提交中国专利局、申请号为2020102084384、发明名称为“多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前药、药物组合物以及医药上的用途。
背景技术
腺苷(Adenosine)是一种遍布人体细胞的内源性核苷，由腺嘌呤和核糖组成，其广泛分布于细胞内和细胞外。腺苷参与体内多种生理生化功能，例如，腺苷能直接进入心肌，经磷酸化生成三磷酸腺苷酸(Adenosine triphosphate,ATP)，参与心肌的能量代谢。在中枢神经***(Central Nervous System,CNS)中，腺苷控制着神经递质的释放和突触后神经元的反应，起着调节运动、神经元保护、睡眠以及觉醒等重要生命过程。在病理状态下，细胞外的腺苷浓度在肿瘤或者缺氧条件下会显著增加。腺苷可以通过促进肿瘤血管生成、增殖、进展以及肿瘤迁移在肿瘤免疫抑制中发挥着重要作用。
腺苷受体(Adenosine Receptor，AR)属于G蛋白偶联受体(Guanosine-bindingProtein Coupled Receptor，GPCR)家族，其内源配体为腺苷。目前已知的腺苷受体由A1，A2a，A2b和A3四种亚型受体组成。其中腺苷与A1或A3受体结合可以抑制cAMP的产生；而与A2a或A2b受体结合可以活化腺苷活化酶，进而上调cAMP的水平，发挥进一步的生理调控作用。
A1和A3两种受体主要表达在中枢神经***，A2a和A2b两种腺苷受体在中枢神经***及外周***都有表达。在肿瘤微环境内，A2a和A2b两种腺苷受体广泛表达在免疫细胞上，具有很强的免疫抑制功能。细胞外腺苷浓度的增加是肿瘤细胞免疫逃逸的重要作用机制之一，其浓度水平是由ATP的水平以及CD39与CD73的表达水平共同决定的。细胞外腺苷浓度的增加与肿瘤微环境里细胞死亡或者缺氧释放大量的ATP相关，其浓度可以达到正常组织的10-20倍。腺苷与肿瘤微环境里的腺苷受体结合，可以抑制抗肿瘤反应，例如抑制CD8+T细胞的功能，增强免疫抑制调节T细胞的功能，通过树突状细胞抑制抗原递呈细胞的功能等。最近的研究表明，与A2a受体结合还可以抑制自然杀伤细胞的肿瘤杀伤作用。进一步研究表明，A2a腺苷受体拮抗剂能提高树突状抗原递呈细胞、T细胞以及自然杀伤细胞的活力和杀伤能力，抑制调节性T细胞(T-regs)、MDSC和TAM功能，消除肿瘤免疫耐受，促进肿瘤免疫应答的发生，进而导致肿瘤生长受到抑制，并延长小鼠的生存期。此外，A2b受体还被报道在鼠黑色素瘤和三阴乳腺癌模型中可以促进肿瘤的迁移，因此A2b受体拮抗剂也是有效的癌症治疗靶标。所以阻断腺苷信号通路活化减少或解除免疫抑制，增强免疫细胞-尤其是T细胞的抗肿瘤功能被认为是癌症治疗的有效手段之一。而A2a/A2b双重受体拮抗剂用来同时阻断这两种受体的活化，从机制上说，是在调控不同的免疫细胞群，综合阻断微环境内腺苷带来的免疫抑制作用，对肿瘤治疗有着深远的临床应用价值。
目前腺苷受体拮抗剂单独用药或者与其他化疗药物/免疫调控药物联合使用，是目前临床研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性更高的的多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物。本发明第一方面提供了一种式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，
Figure BDA0002950355860000011
式中，环B1为稠合的5至8元单环或稠合的5至6元杂芳基；所述稠合的5至8元单环的1-6个环原子各自独立地任选地被C(O)、O、NRB1(或N)、S、S(O)或SO2替换，其余环原子为碳；
环B2为稠合的苯基、稠合的5至6元杂芳基或稠合的吡啶-2(1H)-酮基；
(R01)u1为环B1的环碳原子上的氢被u1个R01取代，u1为0、1、2、3、4、5或6，每个R01相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者两个R01连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RB1为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-C(O)OC1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
(R02)u2为环B2上的氢被u2个R02取代，u2为0、1、2、3、4或5，每个R02相同或不同，各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-C(O)OC1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
Z0、Z0'代表环原子，各自独立地为C或N；
环A为苯基或5至10元杂芳基；
(R0)u为环A上的氢被u个R0取代，u为0、1、2、3、4或5，每个R0相同或不同，各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、NRa0Rb0、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基或C6-10芳基；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基和C6-10芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
Q为5至6元杂芳基、苯基、C3-6环烷基、4至8元杂环烷基、6至12元稠合杂环烷基、7至11元苯基并杂环烷基、7至11元杂芳基并杂环烷基、7至11元螺环基或7至11元杂螺环基；其中所述的5至6元杂芳基、苯基、C3-6环烷基、4至8元杂环烷基、6至12元稠合杂环烷基、7至11元苯基并杂环烷基、7至11元杂芳基并杂环烷基、7至11元螺环基和7至11元杂螺环基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、NRa0Rb0、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
L1、L2各自独立地为一个键、NR1'、CR2'R3'、O、S或C(O)；且L1、L2不同时为O或S；
R1'、R2'、R3'各自独立地为氢、氘、氰基、羟基、卤素(优选为氟或氯)或C1-6烷基；或者R1'与R2'连接形成3至8元杂环烷基环；或者R2'与R3'连接形成3至8元杂环烷基环；其中所述的3至8元杂环烷基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
U1为N或CRU1；U2为N或CRU2；
RU1、Ra和Rb为如下(i)组或(ii)组的定义：
(i)RU1为氢、氰基、羟基、卤素(优选为氟或氯)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；
Ra、Rb各自独立地为氢、氘、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-(CH2)tC3-8环烷基(优选为-(CH2)tC3-6环烷基)、-(CH2)t-3至8元杂环烷基或为式(a)结构；其中所述C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-(CH2)t-3至8元杂环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者Ra、Rb与相连的氮原子共同形成5或6元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述5或6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
Figure BDA0002950355860000031
其中R1a为氢或C1-3烷基；R2a、R3a各自独立地为氢或C1-3烷基；或者R2a与R3a连接形成5至8元杂环烯基环或5至6元杂芳基环；所述5至8元杂环烯基环含有2、3或4个氮原子和0、1或2个氧原子；所述5至6元杂芳基环含有2、3或4个氮原子和0或1个氧原子；所述5至8元的杂环烯基环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基；
(ii)RU1与Ra连接形成稠合的5或6元饱和或部分不饱和单杂环、或稠合的5至6元杂芳基环；所述稠合的5或6元饱和或部分不饱和单杂环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
Rb为氢、氘、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-(CH2)tC3-8环烷基(优选为-(CH2)tC3-6环烷基)、-(CH2)t-3至8元杂环烷基或为式(a)结构；其中所述C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-(CH2)t-3至8元杂环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RU2为氢、氰基、羟基、卤素(优选为氟或氯)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；
t为0、1、2或3；
Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Ra0、Rb0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基；
Ra1、Rb1各自独立地为氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；Rc1为氢或C1-3烷基。
一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：
Figure BDA0002950355860000041
式中，
环B1为稠合的5至8元单环、稠合的5至6元杂芳基或稠合苯基；所述稠合的5至8元单环的环原子为碳；
其他定义如上所述，在此不再进行赘述。
更佳地，
Figure BDA0002950355860000042
为式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)或式(H)所示结构，或为8至10元杂芳基；
Figure BDA0002950355860000043
式中，W3、W8、W10各自独立地为NR03、O或S；
W1、W2、W4、W5、W6、W7、W9、W11、W12、Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地为N或CR02；
R03为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-C(O)OC1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
Z1为一个键、C(O)、CRZ1aRZ1b、O、NRZ1c、S、S(O)或SO2；
Z2为O、CRZ2aRZ2b、NRZ2c、C(O)、S、S(O)或SO2；
Z3为CRZ3aRZ3b、C(O)、O、NRZ3c、S、S(O)或SO2；
Z4为CRZ4aRZ4b、C(O)或SO2；
E1为O、CRE1aRE1b、NRE1c、C(O)或SO2；
E2为一个键、CRE2aRE2b、O、NRE2c、C(O)或SO2；
E3为C(O)、CRE3aRE3b、O、NRE3c或SO2；
E4为O、CRE4aRE4b、NRE4c、C(O)或SO2；
RZ1a、RZ1b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RZ1a、RZ1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RZ2a、RZ2b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RZ2a、RZ2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RZ1c、RZ2c、RZ3c、RE1c、RE2c、RE3c各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-C(O)OC1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
RZ3a、RZ3b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RZ3a、RZ3b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RZ4a、RZ4b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RZ4a、RZ4b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者RZ1a和RZ2a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RZ2a和RZ3a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RZ3a和RZ4a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；
其中，所述稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环和稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RE1a、RE1b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RE1a、RE1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RE2a、RE2b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RE2a、RE2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RE3a、RE3b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RE3a、RE3b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RE4a、RE4b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RE4a、RE4b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RE4c为氢或C1-3烷基；
或者RE1a和RE2a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RE2a和RE3a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RE3a和RE4a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；
其中，所述稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环和稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基。
在一些实施例中，
Figure BDA0002950355860000071
为
Figure BDA0002950355860000072
W13、W14、W15、W16各自独立地为N或CR01；R01如上所定义。
在一些实施例中，
Figure BDA0002950355860000073
为
Figure BDA0002950355860000074
其中，两个Z4彼此相同或不同，Z1-Z4如上所述；
在一些实施例中，
Figure BDA0002950355860000075
为
Figure BDA0002950355860000076
其中，各个Z2彼此相同或不同，Z1-Z2如上所述。
更佳地，所述化合物如式(I-1)所示：
Figure BDA0002950355860000077
其中Ar为式(I-a)、式(I-b)或式(I-c)所示结构：
Figure BDA0002950355860000078
其中，G1为一个键、C(O)、CRG1aRG1b、O、NRG1c、S、S(O)或SO2；
G2为O、CRG2aRG2b、NRG2c、C(O)、S、S(O)或SO2；
G3为CRG3aRG3b、C(O)、O、NRG3c、S、S(O)或SO2；
G4为CRG4aRG4b、C(O)或SO2；
RG1a、RG1b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RG1a、RG1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RG2a、RG2b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RG2a、RG2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RG1c、RG2c、RG3c各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)C1-8烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、C(O)NRa1Rb1；其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO2C1-8烷基、-C(O)C1-8烷基和-C(O)OC1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
RG3a、RG3b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RG3a、RG3b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
RG4a、RG4b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC1-8烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-8烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；或者RG4a、RG4b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者RG1a和RG2a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RG2a和RG3a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；或者RG3a和RG4a相连形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；
其中，所述稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环和稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基。
更佳地，
Figure BDA0002950355860000081
选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000091
Figure BDA0002950355860000092
其中上述各结构中Z1、Z2、Z3、Z4、R02、R03、RB1如说明书中所定义。
更佳地，环A为苯基、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基。
更佳地，U1为N；U2为CRU2。更佳地，RU1、RU2各自独立地为氢、氰基、羟基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。更佳地，U1为CRU1；U2为N。更佳地，RU1为氟或氯。
更佳地，Q中所述5至6元杂芳基选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000093
更佳地，Q中所述4至8元杂环烷基选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000094
更佳地，所述化合物如式(II)、式(III)或式(IV)所示结构：
Figure BDA0002950355860000095
其中，式(II)中的RU1、Ra和Rb如(i)组的定义；式(III)中Ra和Rb如(i)组的定义；式(IV)中的Rb如(ii)组的定义；
X1为O、NR11或CR12R13；
X2为C(O)或CR21R22；
R11为氢或C1-3烷基；
R12、R13、R21、R22各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
U0为N或CRU0；RU0为氢、氘或C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为氢、氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、NRa0Rb0、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基或C6-10芳基；其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基和C6-10芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R6、R7各自独立地为氢、氘、氰基、羟基、卤素(优选为氟或氯)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个为C1-3烷基，一个为氰基；在一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5中有一个为C1-3烷基，一个为氰基，其余为H；在一些实施例中，R1为甲基，R2为氰基，其余为H。
更佳地，U0为N。
更佳地，Ra、Rb各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)tC3-6环烷基、-(CH2)t-4至6元杂环烷基或为式(a)结构；或者Ra、Rb与相连的氮原子共同形成5或6元饱和单杂环；其中所述C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)t-4至6元杂环烷基和5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基；所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基；所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述5或6元饱和单杂环选自：四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环。
更佳地，Ra、Rb为氢或氘。更佳地，Ra为氢或氘，Rb为C1-3烷基。更佳地，Ra为氢；Rb为式(a)结构。
更佳地，R2a与R3a连接形成5至8元杂环烯基环或5至6元杂芳基环；其中5至8元杂环烯基环选自：：4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环；5至6元杂芳基环选自：1H-咪唑环、4H-1,2,4-***环、1H-1,2,4-***环、嘧啶环、1,2,4-三嗪环、1,3,5-三嗪环、1,2,4-三嗪环。
更佳地，式(a)结构选自：
Figure BDA0002950355860000101
更佳地，RU1为卤素。
更佳地，RU1与Ra连接形成稠合的5或6元饱和单杂环、或稠合的5至6元杂芳基环；所述稠合的5或6元饱和单杂环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；所述稠合的5或6元饱和单杂环选自：四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、吗啉环、吗啉-3-酮环、哌嗪-2-酮环、哌啶-2-酮环；所述稠合的5至6元杂芳基环选自：噻吩环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环。
更佳地，W4为N；W6为CR02。更佳地，W4为CR02；W6为N。更佳地，W4为N；W5为CR02。
更佳地，Z1为一个键、C(O)、CRZ1aRZ1b或NRZ1c；Z2为O、CRZ2aRZ2b或NRZ2c；且Z1、Z2不同时含有N。更佳地，Z1为一个键或CRZ1aRZ1b；Z2为CRZ2aRZ2b。更佳地，Z1为一个键；Z2为O、C(O)或NRZ2c。
更佳地，Z1为C(O)或CRZ1aRZ1b；Z2为O、CRZ2aRZ2b或NRZ2c。更佳地，Z1为NRZ1c；Z2为CRZ2aRZ2b。
更佳地，G1为一个键、C(O)、CRG1aRG1b或NRG1c；G2为O、CRG2aRG2b或NRG2c；且G1、G2不同时含有N。更佳地，G1为一个键或CRG1aRG1b；G2为CRG2aRG2b。更佳地，G1为一个键；G2为O、C(O)或NRG2c。更佳地，G1为C(O)或CRG1aRG1b；G2为O、CRG2aRG2b或NRG2c。更佳地，G1为NRG1c；G2为CRG2aRG2b。
更佳地，所述的4至6元饱和单杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环、吗啉-3-酮环、哌嗪-2-酮环、哌啶-2-酮环。
更佳地，所述的3至6元饱和单环选自环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
更佳地，所述的5至6元杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
更佳地，所述的4至6元杂环烷基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、吗啉-3-酮基、哌嗪-2-酮基、哌啶-2-酮基。
更佳地，所述5至8元杂环烯基环选自：4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环。
更佳地，RZ1a、RZ1b各自独立地为氢、羟基、氟、氯或C1-6烷基；或者RZ1a、RZ1b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述C1-6烷基、4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基；所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述5至6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；所述3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
更佳地，RZ1a、RZ1b各自独立地为氢、羟基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者RZ1a、RZ1b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环或者选自以下的4至6元饱和单杂环：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；其中所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基。
更佳地，RZ2a、RZ2b各自独立地为氢、羟基、氟、氯或C1-6烷基；或者RZ2a、RZ2b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述C1-6烷基、4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基；所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述5至6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；所述3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
更佳地，RZ2a、RZ2b各自独立地为氢、羟基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者RZ2a、RZ2b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环或者选自以下的4至6元饱和单杂环：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；其中所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基。
更佳地，RZ3a、RZ3b各自独立地为氢、羟基、氟、氯或C1-6烷基；或者RZ3a、RZ3b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述C1-6烷基、4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基；所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述5至6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；所述3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
更佳地，RZ3a、RZ3b各自独立地为氢、羟基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者RZ3a、RZ3b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环或者选自以下的4至6元饱和单杂环：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；其中所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基。
更佳地，RZ4a、RZ4b各自独立地为氢、羟基、氟、氯或C1-6烷基；或者RZ4a、RZ4b与相连的碳原子共同形成4至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；其中所述C1-6烷基、4至6元饱和单杂环和3至6元饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、4至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基；所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述5至6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；所述3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
更佳地，RZ4a、RZ4b各自独立地为氢、羟基、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者RZ4a、RZ4b与相连的碳原子共同形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环或者选自以下的4至6元饱和单杂环：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环；其中所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基。
更佳地，RZ1c、RZ2c、RG1c、RG2c各自独立地为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、-(CR1aR1b)s1-SO2C1-3烷基、-(CR2aR2b)s2-C(O)NRa0Rb0、-(CR3aR3b)s3-C(O)C1-3烷基、-(CR4aR4b)s4-C(O)OC1-3烷基、-(CR5aR5b)s5-NRa1Rb1、-(CR6aR6b)s6-羧基、-(CR7aR7b)s7-C1-3烷氧基、-(CR8aR8b)s8-C(O)NRa1Rb1、-(CR9aR9b)s9-NRc1C(O)C1-3烷基、-(CR10aR10b)s10-NRc1C(O)C3-6环烷基、-(CR11aR11b)s11-4至6元杂环烷基；其中所述C1-3烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、-SO2C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)OC1-3烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-SO2C1-3烷基、-S(O)C1-3烷基、-C(O)NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)NRa1Rb1、NRa1Rb1、-NRc1C(O)C1-3烷基、-NRc1C(O)C3-6环烷基；s1、s2、s3、s4、s8、s11各自独立地为0、1、2、3或4；s5、s6、s7、s9、s10各自独立地为1、2、3或4；R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b各自独立地为氢、羟基或C1-3烷基。
更佳地，所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基。
更佳地，式(I-a)选自式(I-a-1)、式(I-a-2)和式(I-a-3)下列结构：
Figure BDA0002950355860000131
其中Z21为O、CRZ2aRZ2b或NRZ2c；Z11为C(O)或CRZ1aRZ1b；Z22为O、CRZ2aRZ2b或NRZ2c；Z12为O或NRZ1c。
更佳地，式(I-a)选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000132
Figure BDA0002950355860000141
更佳地，式(I-b)选自式(I-b-1)、式(I-b-2)和式(I-b-3)下列结构：
Figure BDA0002950355860000142
其中G21为O、CRG2aRG2b或NRG2c；G11为C(O)或CRG1aRG1b；G22为O、CRG2aRG2b或NRG2c；G12为O或NRG1c。
更佳地，式(I-b)选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000143
更佳地，E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为C(O)；E4为NRE4c。
更佳地，E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为CRE3aRE3b；E4为O或CRE4aRE4b。
更佳地，式(I-c)为
Figure BDA0002950355860000151
更佳地，式(I-c)选自下列结构：
Figure BDA0002950355860000152
更佳地，所述化合物如式(II-a)、式(III-a)或式(IV-a)所示结构：
Figure BDA0002950355860000153
更佳地，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure BDA0002950355860000154
Figure BDA0002950355860000161
Figure BDA0002950355860000171
更佳地，式(I)化合物选自下组结构：
Figure BDA0002950355860000172
Figure BDA0002950355860000181
更佳地，式(I)化合物为实施例化合物中的任意一个。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物或或其前药，以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物或其前药以及本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的疾病的药物中的应用。
本发明第四方面提供了一种预防和/或治疗由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物或其前药，或如本发明第二方面所述药物组合物。
更佳地，所述的疾病由腺苷A2A受体介导。更佳地，所述的疾病由腺苷A2B受体介导。更佳地，所述的疾病由腺苷A2A受体和A2B受体共同介导。更佳地，所述的疾病为癌症。
更佳地，所述的癌症选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子***、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、黑素瘤、基底癌、间皮内层癌、白血细胞癌、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或是恶性胶质瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸***瘤。
更佳地，所述的癌症选自黑素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波济氏肉瘤、肾细胞癌、头颈癌和食道癌。
更佳地，所述的疾病为免疫相关的疾病。
更佳地，所述免疫相关的疾病选自类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血性纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其他湿疹、***性硬化和多发性硬化症。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物，其具有显著的腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗和预防由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的相关疾病的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选，例如“所述稠合的5至8元单环的1-6个环原子各自独立地任选地被C(O)、O、NRB1、S、S(O)或SO2替换，其余环原子为碳”，表述稠合的5至8元单环的1-6个环原子可以从“C(O)、O、NRB1、S、S(O)或SO2”中选择1-6个替换碳原子，也可以不选，即稠合的5至8元单环的所有环原子可以全为碳原子。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的术语作进一步说明。
“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基。“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等更优选。
“烯基”指直链或支链的具有一个或多个碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，“C2-8烯基”指具有2至8个碳原子的烯基，优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基，定义类似；非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”指直链和支链的具有一个或多个碳碳三键的不饱和脂族烃基，“C2-8炔基”指具有2至8个碳原子的炔基，优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基，定义类似；非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烷基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮等。优选为C3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“C8-10环烷基”是指具有8至10个环原子的稠合双环环状烃基，C8-10环烷基的非限制性实施例包括
Figure BDA0002950355860000191
“螺环基”和“螺环”可互换使用，均指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环环状烃基。“7至11元螺环基”是指具有7至11个环原子的螺环。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
Figure BDA0002950355860000192
“环烯基”和“环烯基环”可互换使用，均指环内包含一个或多个碳-碳双键的单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烯基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烯基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C3-8环烯基”是指具有3至8个碳原子的单环环烯基。优选为C3-6环烯基。环烯基的非限制性实施例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、环戊基-2-烯-1-酮、环己基-2，5-二烯-1-酮、环己基-2-烯-1-酮、环己-2-烯-1,4-二酮等。
“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，均指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烷基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“3至8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的单环环状烃基，优选为4至8元杂环烷基。更优选为3至6元杂环烷基，其具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。更优选为4至6元杂环烷基，其具有4至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。非限制性实施例包括氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-酮基、氧杂环丁烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、二氢呋喃-2,5-二酮基、哌啶-2-酮基、四氢-2H-吡喃-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉-3-酮基等。“6至12元杂环烷基”和“6至12元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有6至12个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。“8至10元杂环烷基”和“8至10元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有8至10个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。非限制性实施例包括六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯、八氢-1H-环戊[c]吡啶、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮、八氢环戊[c]吡咯等。在含有一个或多个氮原子的稠合双环杂环烷基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。双环杂环烷基***在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“杂螺环基”和“杂螺环”可互换使用，是指具有两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核。杂螺环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂螺环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“7至11元杂螺环基”是指具有7至11个环原子，其中1、2或3个环原子为杂原子的杂螺环基。杂螺环基的非限制性实施例包括2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-5-酮基、2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、9-甲基-9-膦杂螺[5.5]十一烷-3-基等。
“杂环烯基”和“杂环烯基环”可互换使用，是指环内包含一个或多个碳-碳双键或碳-氮双键的杂环烷基，但并不意图包括如本文所定义的杂芳基部分。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烯基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烯基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“5至8元杂环烯基环”是指具有5至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的杂环烯基环。优选为5至6元杂环烯基环。杂环烯基环的非限制性实施例包括4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环。
“芳基”和“芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，该基团可以与环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或杂芳基稠合。“C6-10芳基”指具有6至10个碳原子的单环或双环芳基，芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”和“杂芳基环”可互换使用，均指具有环碳原子和环杂原子的单环、双环或多环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。本发明中，杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或芳环稠合的环***。杂芳基环可以任选地被取代。“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环或双环杂芳基。“5至6元杂芳基”是指具有5至6个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环杂芳基，非限制性实施例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。“8至10元杂芳基”是指具有8至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的双环杂芳基，非限制性实施例包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。“杂原子”是指氮、氧或硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环***在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“稠合”是指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
“苯基并杂环烷基”是指苯环与杂环烷基环稠合形成双环、三环或多环体系的基团，其中杂环烷基环如上述所定义。“7至11元苯基并杂环烷基”指具有7至11个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的双环环状基团。优选为8至10元苯基并杂环烷基，其具有8至10个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。非限制性实施例包含吲哚啉、苯并[d][1,3]二恶唑、1,2,3,4-四氢异喹啉、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪等。
“杂芳基并杂环烷基”是指杂芳基环与杂环烷基环稠合形成双环、三环或多环体系的基团，其中杂环烷基环如上述所定义。“7至11元杂芳基并杂环烷基”指具有7至11个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的双环环状基团。优选为8至10元杂芳基并杂环烷基，其具有8至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。非限制性实施例包含2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、[1,3]二氧戊环[4,5-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]恶嗪、2,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-b][1,4]恶嗪、2,4,5,6-四氢吡喃并[2,3-c]吡唑、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶等。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-8环烷基氧基，更优选C3-6环烷基氧基。非限制性实施例包含环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷基，更选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
“氘代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-8烷基，更优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苯甲基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CHOHCH3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0002950355860000211
“饱和或部分不饱和单环”是指饱和或部分不饱和的全碳单环***，其中“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分，“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。在某些实施方案中，饱和或部分不饱和单环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“3至7元饱和或部分不饱和单环”具有3到7个环碳原子，优选具有3到6个环碳原子的饱和或部分不饱和单环，更优选具有3到6个环碳原子的饱和单环。饱和或部分不饱和单环的非限制性实施例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环戊酮环、环戊烷-1,3-二酮环等。
“饱和或部分不饱和单杂环”是指饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”具有3到7个环原子，其中1、2或3个环原子为上述杂原子。优选具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单杂环，更优选具有5到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的5至6元饱和或部分不饱和单杂环，最优选为5或6元饱和单杂环。饱和单杂环的非限制性实施例包括环氧丙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环、氮杂环丁烷-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2,5-二酮环、哌啶-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环、二氢呋喃-2,5-二酮环、四氢-2H-吡喃-2-酮环、哌嗪-2-酮环、吗啉-3-酮环。部分不饱和单杂环的非限制性实施例包括1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,6-四氢吡啶环、4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环等。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR01R02)s，当s为2时，即L为(CR01R02)-(CR01R02)，其中的两个R01或R02可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH)，C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH)或C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)。
除非另有定义，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团被取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自氰基、卤素(优选氟或氯)、C1-8烷基(优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选卤代C1-6烷基，更优选卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选卤代C1-6烷氧基，更优选卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的氨基、卤代C1-8烷基取代的氨基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C3-8环烷基氧基(优选为C3-6环烷基氧基)、C2-8烯基(优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基)、C2-8炔基(优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0002950355860000221
Figure BDA0002950355860000222
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0002950355860000223
表示与其他原子的连接。
本发明各原子均满足其应有的价态，例如环B1中有一个环原子为NR，此时，R存在与否由与N相连的化学键数目决定，应理解为均在本发明的保护范围内，例如：当N与两个单键相连时，此时存在对应的R取代基，当N与一个单键，一个双键相连时，此时R不存在。
药物组合物
通常本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体活性。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本发明描述的方法组合可以合成式(I)化合物。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。所述反应可以按顺序使用，以提供本发明的化合物，或者它们可以用于合成片段，所述片段通过本发明所描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
本发明描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法，或本领域技术人员所用的相关公开文献，通过使用适当的可选择的起始原料合成化合物。用于合成本发明所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本发明描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本发明公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本发明提供的分子中的各种部分。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物，其对腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体具有高抑制活性，IC50值小于100nM，更佳地为小于50nM，更佳地为小于10nM，因此可用作治疗癌症或其他免疫相关疾病的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS：Agilent1290HPLC System/6130/6150MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。制备高效液相色谱(pre-HPLC)：Waters PHW007，柱子XBridge C18，4.6*150mm，3.5um。采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCRGmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
若无特殊说明，实施例中的反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
DMF：二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，THF：四氢呋喃，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚，BINAP：(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，NBS：N-溴代丁二酰亚胺，NCS：N-氯代丁二酰亚胺，Pd2(dba)3：三(二亚苯甲基丙酮)二钯，Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，DPPA：叠氮磷酸二苯酯，DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，TBAF：四丁基氟化铵，Na Ascorbate：抗坏血酸钠。Y：收率。P：纯度。如本文所用，室温是指约20-30℃。
中间体M1的制备
Figure BDA0002950355860000241
步骤1：冰浴条件下，将起始原料M1-1(600mg,3.95mmol)溶解在四氢呋喃15mL中。在氩气保护下，分批加入LiAlH4(300mg,7.9mmol)，然后升温到室温反应过夜，LC-MS检测反应完全。向反应液加入4.0g Na2SO4.10H2O，然后室温搅拌1小时，过滤，减压浓缩干得到产品M1-2(430mg，纯度:78％，收率:78.90％)MS(ESI)139.1[M+H]+。
步骤2：化合物M1-2(430mg,2.43mmol)在二氯甲烷10mL中加入DPPA(869mg,3.16mmol)，DBU(480mg,3.1 6mmol),反应液室温搅拌4小时。LC-MS检测反应完全。将上述反应液加入到100mL水里面，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品M1(580mg,P:32％,Y:100％)。MS(ESI)164.2[M+H]+。
实施例1：3-(2-氨基-6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]甲基]甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-1)的制备
Figure BDA0002950355860000242
步骤1：将2-甲基-3-溴苯腈(15g，76.51mmol)、双联频哪醇硼酸酯(23.32g，91.82mmol)、醋酸钾(15.02g，153.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.80g,3.8mmol)和DMSO(20mL)溶解于二氧六环(100mL)中，氮气保护下，在100℃下搅拌3.5h。反应完全，减压蒸干溶剂得到的固体产物，通过柱层析(EA：PE 15％～40％)中分离得到产物2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(21.05g，纯度：78.0％，收率：100％)。MS(ESI)244.1[M+H]+。
步骤2：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(14.17g，86.38mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(10.50g，43.19mmol)、碳酸氢钾(12.97g，129.57mmol)、PdCl2(PPh3)2(606mg)和H2O(50mL)溶解于乙醇(250mL)中，氮气保护下，在80℃下搅拌5h。反应完全，减压蒸干溶剂得到的固体产物，通过柱层析(DCM：EA＝4:1)中分离得到产物3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(8.5g，纯度：84.8％,收率：80.4％)。MS(ESI)245.1[M+H]+。
步骤3：上步得到的产物3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(8.4g，34.33mmol)，三异丙基硅基乙炔(9.39g，51.50mmol)，三乙胺(10.42g,102.99mmol),PdCl2(PPh3)2(2.41g，3.43mmol)和碘化亚铜(1.31g，6.87mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，50℃搅拌过夜。反应完全，减压蒸干溶剂得到的固体产物，通过柱层析(EA：PE 60％～80％)得到产物3-(2-氨基-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(7.53g，纯度：79.94％，收率：56.1％)。MS(ESI)391.1[M+H]+。
步骤4：上步得到的产物3-(2-氨基-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(7.5g，19.20mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，反应液降温至0℃。在0℃下慢慢加入TBAF(1mol/L)(25mL，25.00mmol)，反应液在室温下搅拌2h，反应完全，减压蒸干溶剂得到的固体产物，通过柱层析(EA：PE＝1:4)得到产物3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(3.07g，纯度：97.0％，收率：68.0％)。MS(ESI)235.1[M+H]+。
步骤5：将中间体M1(98mg,0.6mmol),上步得到的产物3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(117mg,0.5mmol)加入到叔丁醇2mL和水3mL的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(125mg,0.5mmol),抗坏血酸钠(95mg，0.5mmol)，升温到50℃反应1小时，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到化合物L-1(19.84mg,P:100％,Y:8.40％)。1HNMR(400MHz,dmso)δ8.49(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.83(s,1H),6.02(s,1H),5.55(s,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,1H),2.76(t,J＝7.4Hz,1H),2.50(s,1H),2.41-2.43(m,1H).MS(ESI)398.2[M+H]+。
实施例2：3-(2-氨基-6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]甲基]甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-2)的制备
Figure BDA0002950355860000251
步骤1:冰浴条件下，将起始原料4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(500mg,3.0mmol)溶解在四氢呋喃10mL中。在氩气保护下，分批加入LiAlH4(228mg,6.0mmol)，然后升温到室温反应5小时，LC-MS检测反应完全。向反应液加入4.0gNa2SO4.10H2O，然后室温搅拌1小时，过滤，减压浓缩干得到产品(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(420mg,P:88％,Y:92％)MS(ESI)153[M+H]+。
步骤2:化合物(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(420mg,2.43mmol)在二氯甲烷10mL中加入DPPA(869mg,3.16mmol)，DBU(480mg,3.16mmol),反应液室温搅拌18小时。LC-MS检测反应完全。将上述反应液加入到100mL水里面，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并溶解于叔丁醇(23mL，0.12M).MS(ESI)178[M+H]+。
步骤3:上步得到的粗产物2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(4mL，0.12M，0.48mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(112mg,0.48mmol)加入到叔丁醇2mL和水3mL的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(120mg,0.48mmol),抗坏血酸钠(95mg,0.48mmol)，升温到50℃反应1小时，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-2(30mg,三步反应收率共计15％)MS(ESI)412.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.50(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(s,1H),6.84(s,2H),5.98(s,1H),5.54(s,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.50(s,3H),1.95–1.84(m,2H),1.71(dd,J＝11.8,5.9Hz,2H).
实施例3：3-(4-氨基-6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基]甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-3)的制备
Figure BDA0002950355860000261
步骤1：将2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(2.0g,9.93mmol),三异丙基硅基乙炔(1.8g,9.93mmol),三乙胺(3.01g,3.00mmol)溶解在25mL四氢呋喃中，在氩气保护下降温到0℃，加入CuI(378mg,1.99mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(697mg,0.99mmol)，然后升温到室温反应3小时，LC-MS检测反应完全。反应液直接用于下一步，不经任何处理得到产品2,4-二氯-5-氟-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(3.44g,P:86.78％,Y:100％)MS(ESI)347[M+H]+。
步骤2：向溶有化合物2,4-二氯-5-氟-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(3.44g,9.93mmol)的25mL上述四氢呋喃反应液中加入10mL氨水(浓度80％)水溶液,室温搅拌过周末。LC-MS检测反应完全。将上述反应液加入到300mL水里面，用二氯甲烷萃取(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过硅胶柱分离纯化得到产品2-氯-5-氟-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-胺(2.30g,P:88.54％,Y:70.77％)MS(ESI)328.1[M+H]+。
步骤3：化合物2-氯-5-氟-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-胺(500mg,1.52mmol),2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(408mg,1.68mmol)溶解在乙腈15mL和水4mL的混合溶剂中，加入Pd(PPh3)2Cl2(107mg,0.152mmol),KHCO3(611mg,6.10mmol)，反应液氮气保护下升温到95℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过硅胶柱分离纯化得到产品3-(4-氨基-5-氟-6-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(300mg,P:98.70％,Y:48.15％)MS(ESI)409.2[M+H]+。
步骤4：化合物3-(4-氨基-5-氟-6-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(70mg,0.171mmol)加入到2mL的四氢呋喃中，降温到0℃，缓慢加入0.2mL TBAF四氢呋喃溶液(1.0mol/L),反应液室温搅拌30分钟，LC-MS检测反应完全反应液直接用于下一步，不经任何处理得到产品3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(43mg,P:93.75％,Y:100％)MS(ESI)253.1[M+H]+
步骤5：3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(50mg,0.198mmol),2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(32mg,0.198mmol)加入到叔丁醇5mL，四氢呋喃4mL和水1.5mL的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(14mg,0.059mmol),抗坏血酸钠(23mg,0.119mmol)，升温到40℃反应40分钟，LC-MS检测反应完全。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过厚高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-3(11.88mg,P:97.15％,Y:14.43％)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),6.01(s,1H),5.55(s,2H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.43-2.45(m,2H).MS(ESI)416.2[M+H]+。
实施例4：3-(2-氨基-6-(1-(二氫苯并哌喃-8-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-4)的制备
Figure BDA0002950355860000262
步骤1：在-50℃条件下，将1-苯并二氢吡喃-8-甲酸(200mg,1.12mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中。在氩气保护下，分批加入LiAlH4(171mg,4.49mmol)，然后升温到室温反应18小时，LC-MS检测反应完全。向反应液加入Na2SO4.10H2O(4.0g)，然后室温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩干得到产品1-苯并二氢吡喃-8-甲醇(184mg,P:92％,Y:100％)MS(ESI)165[M+H]+。
步骤2：将化合物1-苯并二氢吡喃-8-甲醇(184mg,1.12mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并加入DPPA(463mg,1.68mmol)和DBU(256mg,1.68mmol),反应液室温搅拌18小时。LC-MS检测反应完全。将上述反应液中加入二氯甲烷(50mL)并用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品1-苯并二氢吡喃-8-甲基叠氮(367mg)。
步骤3：将粗产物1-苯并二氢吡喃-8-甲基叠氮(300mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(149mg,0.63mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(16mg,0.06mmol)和抗坏血酸钠(50mg,0.25mmol)，升温到65℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-4(21mg,P:100％,三步反应产率共计Y:7％)。MS(ESI)424.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.37(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.84(s,2H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),5.54(s,2H),4.21–4.10(m,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.93–1.82(m,2H)。
实施例5：3-(2-氨基-6-(1-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-4-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-5)的制备
Figure BDA0002950355860000271
步骤1：在室温下，将原料3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.5g,22.84mmol)溶解在甲醇(30mL)和乙醇(30mL)的混合溶剂中，加入Pd/C(10％,800mg)，然后将反应液在氢气中反应48小时，LC-MS检测反应完全。反应液经过过滤，滤液减压浓缩干得到粗产品2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(3.6g,P:100％,Y:94％).MS(ESI)168[M+H]+。
步骤2：在冰浴条件下，将上步粗产物2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(835mg,5.0mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。在氩气保护下，加入Et3N(1.52g,15.0mmol)，然后滴加4-硝基苯基碳酰氯(1.21g,6.0mmol)，滴加完毕，反应升温到室温反应18小时，LC-MS检测反应完全。向反应液加入水(10mL)，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干并通过Combi-Flash(EA:PE＝0-30％)纯化得到固体产物2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-4-羧酸甲酯(642mg,P:95％,Y:67％).MS(ESI)194[M+H]+。
步骤3：在-50℃条件下，将上步产物2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-4-羧酸甲酯(193mg,1.0mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。在氩气保护下，分批加入LiAlH4(76mg,2.0mmol)，然后升温到室温反应4小时，LC-MS检测反应完全。向反应液加入Na2SO4.10H2O(2.0g)，然后室温搅拌1小时，过滤，减压浓缩干得到粗产品4-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(165mg,P:87％,Y:100％).MS(ESI)166[M+H]+。
步骤4：在室温中，将上步粗产物化合物4-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(165mg,1.0mmol)溶解在二氯甲烷(7mL)中，加入DPPA(413mg,1.5mmol)和DBU(228mg,1.5mmol),反应液室温搅拌18小时。LC-MS检测反应完全。将上述反应液中加入二氯甲烷(50mL)并用水(20mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品4-(叠氮甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(283mg,Y>100％).MS(ESI)191[M+H]+。
步骤5：将上步得到的粗产物4-(叠氮甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(249mg,1.31mmol)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(153mg,0.66mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(16mg,0.06mmol)和抗坏血酸钠(50mg,0.25mmol)，升温到65℃反应1小时，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-5(5mg,P:100％,三步反应产率共计Y:2％)。MS(ESI)425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ12.11(s,1H),8.61(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.06(d,J＝4.7Hz,2H),6.84(s,2H),5.72(s,2H),2.49(s,3H).
实施例6：3-(2-氨基-6-(1-(色满-5-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-6)的制备
Figure BDA0002950355860000272
步骤1：将化合物色满-5-羧酸(240mg,1.35mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(153mg,4.04mmol)，自然升到50℃并搅拌3小时。待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物3,4-二氢-2H-色满-2-基甲醇(217mg,Y:98％)。
步骤2：3,4-二氢-2H-色满-2-基甲醇(217mg,1.32mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(183mg,1.59mmol)和叠氮磷酸二苯酯438mg,1.59mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(30mL)，用水(20mL)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物5-(叠氮甲基)色满盐(430mg)。
步骤3：将粗产物5-(叠氮甲基)色满盐(97mg，0.51mmol)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.34mmol)加入到叔丁醇(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(43mg,0.17mmol)和抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)，升温到70℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-6(39mg，P：100％，Y：26.9％)。MS(ESI)424.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.49(s,1H),7.90(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.25(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,2H),6.75(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),5.66(s,2H),4.14–4.01(m,2H),2.70(d,J＝6.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.93(s,2H).
实施例7：3-(6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-7)的制备
Figure BDA0002950355860000281
步骤1：将2-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-((三异丙基硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)苯甲腈(200mg，0.44mmol)、N,N-二异丙基乙胺(171mg，1.32mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(99mg,1.32mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶剂中，在室温下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)纯化得到白色固体产物3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((三异丙基硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(113mg,Y:57.1％)。MS(ESI)449[M+H]+。
步骤2：3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((三异丙基硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(103mg，0.23mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶剂中，在室温下，慢慢加入TBAF(0.5ml，0.5mmol)，混合物继续搅拌反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝30-50％)纯化得到白色固体产物3-(6-乙炔基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(52mg,P:92.38％,Y:77.2％)。MS(ESI)293[M+H]+。
步骤3：将2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(49mg，0.30mmol)和3-(6-乙炔基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(52mg,0.18mmol)加入到叔丁醇(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入五水硫酸铜(23mg,0.09mmol)和抗坏血酸钠(11mg,0.054mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到黄色固体产品L-7(16.52mg,P:97.73％,Y:23.4％)。MS(ESI)456.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.55(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝5.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.05(s,1H),5.60(s,2H),4.07–3.97(m,2H),3.50(s,4H),3.27(s,3H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.65–2.51(m,3H),2.47(s,2H).
实施例8：3-(2-氨基-6-(1-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-5-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-8)的制备
Figure BDA0002950355860000291
步骤1：将3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(2g,10.1mmol)，溴乙酸乙酯(1.71g，10.1mmol)和碳酸钾(2.7g，20.2mmol)混合在30mLDMF中。室温搅拌过夜。将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤固体，所得滤液减压旋干。粗品经combiflash(EA:PE＝40％)纯化得到产品(2.86g,100％)，白色固体。
步骤2：将3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(2.86g，10.1mmol)溶于乙酸(30mL)。铁粉(5.66g，101mmol)加入其中。反应液在90度搅拌4小时。减压将溶剂旋干，然后向其中加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品经combiflash纯化(EA/PE＝60％)，得到产品(2g,96.6％)，黄色固体。MS(ESI)208.1[M+H]+。
步骤3：将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-5-羧酸甲酯(555mg，2.68mmol)和四氢呋喃(12mL)混合。降温至0度，在氮气保护下加入四氢锂铝(107mg，2.82mmol)。在此温度下继续搅拌4小时。0度下，加入十水和硫酸钠淬灭反应。过滤，洗涤固体，所得滤液减压旋干。粗品经combiflash纯化(MeOH/DCM＝10％)，得到产品(53mg,11％)，白色固体。MS(ESI)180.1[M+H]+。
步骤4：将5-(羟甲基)-2H苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(53mg，0.3mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DPPA(122mg,0.44mmol)和DBU(68mg,0.44mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)205.1[M+H]+。
步骤5：将5-(叠氮甲基)-2H苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(61mg,0.30mmol),3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(69mg,0.30mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(38mg,0.15mmol),抗坏血酸钠(18mg,0.09mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-8(40mg,30.5％)。MS(ESI)439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ10.51(br s,1H),8.57(s,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.25(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,3H),5.80(s,2H),4.59(s,2H),2.54(s,3H).
实施例9：3-(2-氨基-6-(1-((5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-9)的制备
Figure BDA0002950355860000292
步骤1：将化合物(S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸(4.5g,17.93mmol)溶解在盐酸二氧六环溶液(4M,30mL,120mmol)中。反应液在氩气下室温反应3小时。LC-MS检测反应完全，然后将反应液减压浓缩得到棕色的固体粗产物(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(3.35g,Y:100％)。MS(ESI)152[M+H]+。
步骤2：将化合物(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(3.35g,17.91mmol)溶解在水(35mL)中，将反应液降温到0℃，然后先加入浓盐酸(12M,1.79mL,21.50mmol)，再缓慢加入亚硝酸钠(1.85g,26.87mmol)，最后将反应液缓慢升到室温，并在室温搅拌1小时。待原料反应完毕，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压浓缩得到粗产品(S)-4,4-二氟-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.12g,Y:97％)。MS(ESI)181[M+H]+。
步骤3：将化合物(S)-4,4-二氟-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.12g,17.33mmol)加入到甲苯(35mL)中，将反应液降温到0℃，然后滴加三氟乙酸酐(5.46g,26.00mmol)，滴加完毕，将反应液自然升到室温并在室温下搅拌2小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-60％)纯化得到固体产物9a(2.53g,Y:81％)。MS(ESI)163[M+H]+。
步骤4：将化合物9a(2.18g,13.46mmol)和炔丙酸乙酯(2.64g,26.91mmol)加入到二甲苯(25mL)中，然后将反应液加热到130℃反应16小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)纯化得到固体产物5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(1.63g,Y:56％)。MS(ESI)217[M+H]+。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ6.64(s,1H),4.55(t,J＝12.4Hz,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(td,J＝13.6,0.8Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：将化合物5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(432mg,2.0mmol)加入到四氢呋喃(25mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(152mg,4.0mmol)，自然升到室温并搅拌1小时。待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(321mg,Y:92％)。MS(ESI)175[M+H]+。
步骤6：将化合物(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(321mg,1.84mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(421mg,2.77mmol)和叠氮磷酸二苯酯(761mg,2.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物2-(叠氮甲基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(430mg)。MS(ESI)200[M+H]+。
步骤7：将粗产物2-(叠氮甲基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(430mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(253mg,1.08mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(27mg,0.11mmol)和抗坏血酸钠(86mg,0.43mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-9(46mg,P:100％,两步反应产率共计Y:10％)。MS(ESI)434.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.55(s,1H),7.86(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.72(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(s,2H),6.22(s,1H),5.64(s,2H),4.62(t,J＝13.2Hz,2H),3.52(t,J＝14.2Hz,2H),2.50(d,J＝12.8Hz,3H).
实施例10：3-(2-氨基-6-(1-((5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-10)的制备
Figure BDA0002950355860000301
步骤1：将化合物9a(2.18g,13.46mmol)和炔丙酸乙酯(2.64g,26.91mmol)加入到二甲苯(25mL)中并加热到130℃反应16小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)纯化得到油状产物5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-羧酸乙酯(0.87g,Y:30％)MS(ESI)217[M+H]+。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.92(s,1H),4.51(t,J＝12.6Hz,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(t,J＝13.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：将化合物5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-羧酸乙酯(432mg,2.0mmol)加入到四氢呋喃(25mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(152mg,4.0mmol)，自然升到室温并搅拌1小时，待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)甲醇(317mg,Y:89％)。MS(ESI)175.2[M+H]+。
步骤3：将化合物(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)甲醇(317mg,1.82mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(415mg,2.73mmol)和叠氮磷酸二苯酯(752mg,2.73mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物3-(叠氮甲基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(407mg)。MS(ESI)200[M+H]+。
步骤4：将粗产物3-(叠氮甲基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(407mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(239mg,1.02mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(26mg,0.10mmol)和抗坏血酸钠(81mg,0.40mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-10(23mg,P:100％,两步反应产率共计Y:5％)。MS(ESI)434.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.54(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.80(s,2H),5.52(s,2H),4.61(t,J＝13.2Hz,2H),3.53(d,J＝14.0Hz,2H),2.58–2.47(m,3H).
实施例11：3-(2-氨基-6-(1-((2,3-二氢吡唑[5,1-b]恶唑-6-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-11)的制备
Figure BDA0002950355860000311
步骤1：将5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(400mg，2.56mmol)和1,2-二氯乙烷(1267mg,12.80mmol)加入到乙腈(15mL)溶剂中，在100℃下搅拌反应8小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物粗品2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑-6-羧酸乙酯(338mg)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)183[M+H]+。
步骤2：将粗品2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑-6-羧酸乙酯(328mg，1.80mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(102mg,2.70mmol)，自然升到室温并搅拌2小时。待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到无色油状的粗产物(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑-6-基)甲醇(256mg，Y：100％)。MS(ESI)141[M+H]+。
步骤3：2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑-6-基)甲醇(254mg,1.81mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(414mg,2.72mmol)和叠氮磷酸二苯酯(748mg,2.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(30mL)，用水(20mL)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到无色油状的粗产物6-(叠氮甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑(182mg，Y：60.9％)。MS(ESI)166[M+H]+。
步骤4：将粗产物6-(叠氮甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]恶唑(62mg，0.38mmol)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.34mmol)加入到叔丁醇(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入五水硫酸铜(42mg,0.17mmol)和抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)，升温到70℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到淡黄色固体产品L-11(11.2mg，P：96.59％，Y：8.2％)。MS(ESI)400.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.54(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),6.87(s,2H),5.52(d,J＝5.6Hz,3H),5.07–5.00(m,2H),4.28–4.19(m,2H),2.54(s,3H).
实施例12：3-(2-氨基-6-(1-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-12)的制备
Figure BDA0002950355860000312
步骤1：3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.6mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(5.01g，28.2mmol)混合在四氯化碳(60mL)中。升温至85度，氮气保护下加入过氧化苯甲酰(372mg，1.54mmol)。在此温度下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE,0～30％)得到产物(3.69g,52.8％)，黄色固体。
步骤2：3-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3g，11mmol)，丙二酸二乙酯(1.94g，12mmol)和碳酸钾(2.28g，16.5mmol)混合于DMF(20mL)中。室温搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE,0～50％)得到产物(2.5g,64.4％)，黄色油状液体。MS(ESI)354.2[M+H]+。
步骤3：2-(3-(甲氧羰基)-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(1.35g，3.82mmol)和水(0.3mL)溶于DMF(10mL)中。微波加热到160度反应45分钟。溶剂减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE,0～80％)得到产物(747mg,69.5％)，黄色油状液体。MS(ESI)282.1[M+H]+。
步骤4：3-(3-乙氧基-3-氧基丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，4.63mmol)溶于乙酸(20mL)。铁粉(2.6g，46.3mmol)加入其中。反应液在90度搅拌3小时。减压将溶剂旋干，然后向其中加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品经combiflash纯化(EA/PE＝60％)，得到产品(807mg,85％)，黄色固体。MS(ESI)206.1[M+H]+。
步骤5：2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-8-羧酸甲酯(100mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。降温至-40度，氮气保护下加入DIBAL-H(1.95mL，1.95mmol，1M)。在此温度下搅拌2小时。饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE,0～90％)得到产物(17mg,21.2％)，黄色固体。MS(ESI)178.1[M+H]+。
步骤6：8-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(17mg，0.1mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DPPA(41mg,0.15mmol)和DBU(24mg,0.15mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)203.1[M+H]+。
步骤7：8-(叠氮甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(20mg，0.1mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(24mg,0.1mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(13mg,0.05mmol),抗坏血酸钠(6mg,0.03mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-12(25mg,57％)。MS(ESI)437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ9.91(s,1H)，8.55(s,1H)，7.89(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.05(d,J＝8Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),6.87(s,2H),5.79(s,2H),2.93-2.89(m,2H),2.54(s,3H),2.47-2.45(m,2H).
实施例13：3-(2-氨基-6-(1-((6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-13)的制备
Figure BDA0002950355860000321
步骤1：将化合物5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.0g,6.40mmol)，1,3-二溴丙烷(0.72mL,7.04mmol)和碳酸钾(3.54g,25.65mmol)加入到乙腈(40mL)中并加热到回流反应16小时。待原料反应完全，将反应液冷却到室温，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状粗产物6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-2-羧酸乙酯(1.81g,Y:96％)。MS(ESI)197[M+H]+。
步骤2：将化合物6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-2-羧酸乙酯(500mg,2.55mmol)加入到四氢呋喃(25mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(194mg,5.10mmol)，自然升到室温并搅拌1小时。待原料反应完全，分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪-2-基)甲醇(380mg,Y:97％)。MS(ESI)155[M+H]+。
步骤3：将化合物(6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪-2-基)甲醇(380mg,2.47mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(563mg,3.70mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.02g,3.70mmol)。反应混合物在室温下16小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物2-(叠氮甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪(467mg)。MS(ESI)200[M+H]+。
步骤4：将粗产物2-(叠氮甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪(344mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(150mg,0.64mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(16mg,0.06mmol)和抗坏血酸钠(51mg,0.26mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-13(27mg,P:100％,两步反应产率共计Y:10％)。MS(ESI)414.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.51(s,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(s,2H),5.52(s,1H),5.47(s,2H),4.24–4.19(m,2H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.16–2.07(m,2H).
实施例14：3-(4-氨基-6-(1-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)甲基)-1H-1,2，3-***-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-14)的制备
Figure BDA0002950355860000331
步骤1：将吗啉-3-羧酸盐酸盐1.0g,5.97mmol)溶解在2.5ml水中，降温至0度，加入亚硝酸钠(577mg,8.35mmol),继续0度搅拌3小时，LC-MS检测反应完全。反应液减压浓缩干，加入丙酮20ml，过滤，滤液减压浓缩干，加入四氢呋喃50ml，继续浓缩干得到粗品绿色泡沫状固体4-亚硝基吗啉-3-羧酸(2.5g,P:100％,Y:100％).MS(ESI)161[M+H]+。
步骤2：将4-亚硝基吗啉-3-羧酸(956mg,5.97mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，氩气保护下降温至0度，加入三氟乙酸干(1.63g,7.76mmol)，冰浴下搅拌5小时，然后升温至室温继续搅拌16小时。LCMS监测反应完全。反应液直接减压蒸干得到粗品14a(2.0g,P:90％,Y:100％)，未做进一步的纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)143[M+H]+。
步骤3：将化合物14a(600mg,4.16mmol)和丙炔酸乙酯(1.23g，12.49mmol)溶解在二甲苯50ml中，升温至150度搅拌5小时，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液减压浓缩干，经过硅胶柱分离纯化得到白色固体6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸乙酯(380mg，p:100％,Y:46％)。MS(ESI)197[M+H]+。
步骤4：将6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸乙酯(330mg,1.68mmol)溶解在四氢呋喃15ml中，氩气保护降温至0度，分批加入四氢铝锂(128mg,3.36mmol),然后继续0度搅拌30分钟，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。往反应液分批加入十水合硫酸钠(1.0g),缓慢升温至室温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩干得到无色油状物(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)甲醇(220mg,p:100％,Y:84％)MS(ESI)155[M+H]+。
步骤5：将(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)甲醇(220mg,1.43mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(589mg,2.14mmol)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(326mg,2.14mmol)，升温至40度搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液直接减压浓缩干，硅胶柱分离纯化得到无色油状物2-(叠氮甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪(140mg,P:90％,Y:55％)MS(ESI)180[M+H]+。
步骤6：将3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(100mg,0.396mmol)和2-(叠氮甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪(71mg,0.396mmol)溶解在叔丁醇(10ml)和水(2ml)的混合溶剂中，室温搅拌氩气保护下依次加入五水硫酸铜(191mg,0.793mmol),和抗坏血酸钠(158mg,0.793mmol),升温至40度搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50ml*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，HPLC分离纯化得到白色固体L-14(21.50mg,P:99.28％,Y:12％).1H NMR(400MHz,dmso)δ8.67(s,1H),7.99–7.72(m,2H),7.48(d,J＝26.8Hz,3H),6.07(s,1H),5.60(s,2H),4.72(s,2H),4.02(d,J＝9.4Hz,4H),2.61(s,3H).MS(ESI)432[M+H]+。
实施例15：3-(2-氨基-6-(1-((5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-15)的制备
Figure BDA0002950355860000341
步骤1：将化合物4,4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(850mg,5.94mmol)溶解在水(10mL)中，将反应液降温到0℃，然后先加入浓盐酸(12M,1.19mL,14.27mmol)，再缓慢加入亚硝酸钠(615mg,8.92mmol)，最后反应混合物缓慢升到室温，并在室温搅拌16小时。待原料反应完毕，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压浓缩得到粗产品4,4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(1.02g,Y:83％)。MS(ESI)173[M+H]+。
步骤2：将化合物4,4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(1.02g,5.93mmol)加入到甲苯(12mL)中，将反应液降温到0℃，然后滴加三氟乙酸酐1.87g,8.90mmol)，滴加完毕自然升到室温并在室温下搅拌2小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-60％)纯化得到固体产物15a(0.87g,Y:96％)。MS(ESI)155[M+H]+。
步骤3：将化合物15a(0.87g,5.65mmol)和炔丙酸乙酯(1.11g,11.30mmol)加入到二甲苯(25mL)中并加热到130℃反应16小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-60％)纯化得到油状产物5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(620mg,Y:53％)。MS(ESI)209[M+H]+。
步骤4：将化合物5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(380mg,1.83mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(139mg,3.65mmol)，自然升到室温并搅拌1小时。待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(285mg,Y:94％)。MS(ESI)167M+H]+。
步骤5：将化合物(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(285mg,1.72mmol)加入到二氯甲烷(12mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(391mg,2.58mmol)和叠氮磷酸二苯酯(708mg,2.58mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物2-(叠氮甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(373mg)。MS(ESI)192[M+H]+。
步骤6：将粗产物2-(叠氮甲基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(373mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(152mg,0.65mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(16mg,0.07mmol)和抗坏血酸钠(52mg,0.26mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-15(25mg,P:100％,两步反应产率共计Y:9％)。MS(ESI)426.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.51(s,1H),7.86(dd,J＝6.8,0.8Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.84(s,2H),6.02(s,1H),5.56(s,2H),3.78(s,2H),2.60(s,2H),2.51(s,3H),1.16(s,6H).
实施例16：3-(4-氨基-5-氟-6-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-16)的制备
Figure BDA0002950355860000342
步骤1：将化合物4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(630mg,3.80mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(577mg,15.18mmol)，自然升到室温并搅拌3小时。待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(480mg,Y:83％)。MS(ESI)153[M+H]+。
步骤2：将化合物(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(480mg,3.16mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(720mg,4.74mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.30g,4.74mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(640mg)。MS(ESI)178[M+H]+。
步骤3：将粗产物2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(211mg)和3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(100mg,0.40mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(10mg,0.04mmol)和抗坏血酸钠(31mg,0.16mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液直接减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-16(17mg,P:100％,两步反应产率共计Y:10％)。MS(ESI)430.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,dmso)δ8.64(s,1H),7.91(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.51(s,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.54(s,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(s,3H),1.88(ddd,J＝8.4,7.6,4.3Hz,2H),1.70(ddd,J＝15.6,7.6,4.4Hz,2H).
实施例17：3-(4-氨基-6-(1-((4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-17)的制备
Figure BDA0002950355860000351
步骤1：将4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(930mg,4.45mmol)溶解在四氢呋喃20ml中，氩气保护降温至0度，分批加入四氢铝锂(337mg,8.89mmol),然后继续0度搅拌2小时，lc-ms检测反应完全，目标产物生成。往反应液分批加入十水合硫酸钠(2.0g),缓慢升温至室温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩干得到无色油状物2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(700mg,p:90％,Y:94％)MS(ESI)168[M+H]+。
步骤2：将2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(700mg,4.19mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(1.73g,6.28mmol)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.96g,6.28mmol)，升温至40度搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液直接减压浓缩干，硅胶柱分离纯化得到无色油状物2-(叠氮甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(700g,P:97.38％,Y:87％)。MS(ESI)193[M+H]+。
步骤3：将3-(4-氨基-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(50mg,0.213mmol)和2-(叠氮甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(62mg,0.320mmol)溶解在叔丁醇(10ml)和水(3ml)的混合溶剂中，室温搅拌氩气保护下依次加入五水硫酸铜(51mg,0.213mmol),和抗坏血酸钠(43mg,0.213mmol),升温至40度搅拌1小时，lc-ms检测反应完全，目标产物生成。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50ml*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，HPLC分离纯化得到白色固体L-17(11.02mg,P:100％,Y:12％)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.59(s,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(s,2H),6.78(s,1H),5.68(s,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(s,2H),2.51(s,3H).MS(ESI)427[M+H]+。
实施例18：3-(6-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-18)的制备
Figure BDA0002950355860000352
步骤1：苯-1,2-二胺(3.5g，32.4mmol)和2-羟基乙酸甲酯(11.7g，130mmol)混合于4M HCl(60mL)中。升温至100度搅拌过夜。降温到室温，加入2M NaOH溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(MeOH/DCM＝15％)得到产物(2.5g,52.1％)，黄色固体。MS(ESI)149.1[M+H]+。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(148mg，1mmol)溶于DCM(5mL)中，加入DPPA(410mg,1.5mmol)和DBU(240mg,1.5mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)174.1[M+H]+。
步骤3：2-(叠氮甲基)-1H苯并[d]咪唑(34mg,0.19mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(35mg,0.15mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(19mg,0.08mmol),抗坏血酸钠(9mg,0.05mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-18(13mg,16.9％)。MS(ESI)408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.74(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.76(d,J＝8Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.28(s,1H),7.21-7.19(m,2H),6.90(s,2H),6.00(s,2H),2.55(s,3H).
实施例19：3-(4-氨基-5-氯-6-(1-((5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-19)的制备
Figure BDA0002950355860000361
步骤1：将粗产物2-(叠氮甲基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(301mg)和3-(4-氨基-5-氯-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.30mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(10mg,0.04mmol)和抗坏血酸钠(31mg,0.16mmol)，升温到70℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。反应液直接减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-19(4.4mg,P:100％,Y:3％)。MS(ESI)468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.77(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.63(s,2H),4.60(t,J＝13.2Hz,2H),3.51(t,J＝14.4Hz,2H),2.63(s,3H).
实施例20：3-(4-氨基-5-氯-6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-20)的制备
Figure BDA0002950355860000362
步骤1:将5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸(152mg,1.0mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，反应液降温到0℃，将氢化铝锂(152mg,4.0mmol)加入反应液中，然后缓慢升到室温并搅拌3小时。待原料反应完全，分批加入十水硫酸钠，直到反应液中没有气泡产生为止，再将反应液搅拌10分钟，过滤，滤液直接浓缩得到油状粗产物(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(127mg,P:77％,Y:92％)。MS(ESI)139[M+H]+。
步骤2：将(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(127mg,0.92mmol)溶解于DCM(6mL)中，然后依次加入叠氮磷酸二苯酯(380mg,1.38mmol)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯((210mg,1.38mmol),反应混合物在室温下搅拌18小时。原料反应完毕，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，滤液浓缩后得到油状粗产物2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(324mg)。MS(ESI)164[M+H]+。
步骤3：将2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(324mg,2.0mmol)和3-(4-氨基-5-氯-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.30mmol)，抗坏血酸钠(24mg,0.12mmol)和五水硫酸铜(7.5mg,0.03mmol)加入到叔丁醇/水(v/v＝2/1，6mL)中并再70℃搅拌2小时，当原料反应完全，将反应液过滤并浓缩，通过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-20(4.5mg,P:100％,Y:3.5％)。MS(ESI)
432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.71(s,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),6.01(s,1H),5.56(s,2H),4.04–3.93(m,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.44(m,2H).
实施例21：3-(4-氨基-5-氯-6-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-21)的制备
Figure BDA0002950355860000371
步骤1：将2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑啉[1,5-a]吡啶(213mg,1.20mmol)和3-(4-氨基-5-氯-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.30mmol)，抗坏血酸钠(24mg,0.12mmol)和五水硫酸铜(7.5mg,0.03mmol)加入到叔丁醇/水(v/v＝2/1，6mL)中并再70℃搅拌2小时，当原料反应完全，将反应液过滤并浓缩，通过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-21(17.42mg，Y:13％)。MS(ESI)446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)8.72(1H,s),7.95(1H,dd,J＝7.6,1.2),7.84(1H,dd,J＝7.6,1.2),7.46(1H,t,J＝7.6),5.98(1H,s),5.54(2H,s),3.96(2H,t,J＝6.0),2.66(2H,d,J＝6.4),2.63(3H,s),1.94–1.82(2H,m),1.70(2H,ddd,J＝15.6,7.6,4.4).
实施例22：3-(2-氨基-6-(1-((5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-22)的制备
Figure BDA0002950355860000372
步骤1：将化合物甲基三苯基溴化膦(11.6g,32.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，内温降低到0℃，然后滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，32.5mL，32.5mmol)，滴加完毕，反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后再滴加1-(叔丁基)2-甲基4-氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.19g,29.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，再次滴加完毕，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后再升到室搅拌18小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-25％)纯化得到油状产物1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.5g，Y:49％)。MS(ESI)242[M+H]+。
步骤2：将化合物1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.6g,27.39mmol)和钯碳(10％，660mg)加入到甲醇(50mL)中，反应液在氢气下和室温中搅拌16小时，然后将反应液过滤并浓缩得到油状的粗产物1-(叔丁基)2-甲基4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.42g，Y:97％)。MS(ESI)244[M+H]+。
步骤3：将化合物1-(叔丁基)2-甲基4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.42g,26.42mmol)加入到盐酸二氧六环(4M,40mL,160mmol)中，反应液在室温下搅拌16小时。待原料反应完全，将反应液浓缩得到油状粗产物4-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(4.91g)。MS(ESI)144[M+H]+。
步骤4：将化合物4-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(4.91g,27.28mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)中，再加入浓盐酸(12M,25mL)，反应混合物加热到90℃搅拌8小时，然后将反应液浓缩得到油状粗产物4-甲基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(6.3g)。MS(ESI)130[M+H]+。
步骤5：将化合物4-甲基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(6.3g,37.95mmol)溶解在水(40mL)中，将反应液降温到0℃，然后先加入浓盐酸(12M,6.33mL,175.90mmol)，再缓慢加入亚硝酸钠(5.24g,75.90mmol)，最后反应混合物缓慢升到室温，并在室温搅拌16小时。待原料反应完毕，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压浓缩得到粗产品4-甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.1g,三步反应产率共计Y:52％)。MS(ESI)159[M+H]+。
步骤6：将化合物4-甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.1g,19.62mmol)加入到甲苯(50mL)中，将反应液降温到0℃，然后滴加三氟乙酸酐6.18g,29.43mmol)，滴加完毕自然升到室温并在室温下搅拌2小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)纯化得到油状产物22a(2.1g,Y:76％)。MS(ESI)141[M+H]+。
步骤7：将化合物22a(2.1g,15.0mmol)和炔丙酸乙酯(2.94g,30.0mmol)加入到二甲苯(30mL)中并加热到130℃反应16小时。待原料反应完全，将反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-70％)纯化得到油状产物5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(1.1g,Y:38％)。MS(ESI)195[M+H]+。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ6.48(s,1H),4.34(qd,J＝7.2,0.4Hz,2H),4.31–4.23(m,1H),3.78–3.67(m,1H),3.05(dt,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.52–2.41(m,1H),1.35(td,J＝7.2,0.4Hz,3H),1.27–1.20(m,3H).
步骤8：将化合物5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(194mg,1.0mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，将反应液降温到0℃，然后分批加入氢化铝锂(152mg,4.0mmol)，自然升到室温并搅拌1小时，待原料反应完全，然后分批加入十水硫酸钠淬灭反应，并在室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解的物质，滤液经过浓缩得到油状的粗产物(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(132mg,Y:87％)。MS(ESI)153.2[M+H]+。
步骤9：将化合物(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(132mg,0.87mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(198mg,1.30mmol)和叠氮磷酸二苯酯(358mg,1.30mmol).反应混合物在室温下搅拌16小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(50mL)，用水(20mL×4)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到油状的粗产物2-(叠氮甲基)-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(321mg)。MS(ESI)178.2[M+H]+。
步骤10：将粗产物2-(叠氮甲基)-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(321mg)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(100mg,0.43mmol)加入到叔丁醇(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入五水硫酸铜(11mg,0.04mmol)和抗坏血酸钠(34mg,0.17mmol)，升温到70℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-22(29mg,P:100％,两步反应产率共计Y:16％)。MS(ESI)412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.50(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(s,2H),6.01(s,1H),5.56(s,2H),4.16(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.58(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),3.03–2.90(m,2H),2.51(s,3H),2.36(dd,J＝18.8,9.6Hz,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例23：3-(2-氨基-6-(1-((3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-23)的制备
Figure BDA0002950355860000381
步骤1：环己烷-1,2-二酮(4.2g，37.5mmol)，乙醛酸乙酯(3.82g，37.5mmol)和乙酸铵(5.78g，75mmol)溶于乙醇(60mL)中。加热到90度搅拌过夜。减压下旋干溶剂，粗品经combiflash纯化(EA/PE,0～90％)得到产物(2.5g,34.4％)，黄色固体。MS(ESI)195.1[M+H]+。
步骤2：3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸乙酯(200mg，1.03mmol)和四氢呋喃(12mL)混合。降温至0度，在氮气保护下加入四氢锂铝(118mg，3.06mmol)。慢慢升温到室温，继续搅拌2小时。然后降温至0度，加入十水和硫酸钠淬灭反应。过滤，洗涤固体，所得滤液减压旋干。所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)153.1[M+H]+。
步骤3：(3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(156mg，1.03mmol)溶于DCM(5mL)中，加入DPPA(426mg,1.55mmol)和DBU(235mg,1.55mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)178.1[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑(36mg，0.21mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(40mg,0.17mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(21mg,0.09mmol),抗坏血酸钠(10mg,0.05mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-23(13mg,18.6％)。MS(ESI)412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.54(s,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H)，7.75(d,J＝8Hz,1H)，7.53-7.49(m,1H)，7.25(s,1H)，6.90(s,2H)，5.61(s,2H)，2.54(s,3H)，2.42-2.38(m,4H),1.70(s,4H).
实施例24：3-(4-氨基-6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-24)的制备
Figure BDA0002950355860000391
将2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑，3-(4-氨基-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(60mg,0.26mmol)，抗坏血酸钠(26mg,0.13mmol)和五水硫酸铜(33mg,0.13mmol)加入到叔丁醇/水(v/v＝2/1，6mL)中并再70℃搅拌2小时，当原料反应完全，将反应液过滤并浓缩，通过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-24(26.75mg,P:95.01％,Y:25.92％)。MS(ESI)398.1[M+H]+。
实施例25：3-(2-氨基-6-(1-((4-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-25)的制备
Figure BDA0002950355860000392
步骤1：在氮气保护下，将1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(10g，47.17mmol)，4-溴丁酸乙酯(9.1g，47.17mmol)，碳酸钾(6.5g，47.17mmol)，乙腈(100mL)加热至85℃反应16小时。将反应液过滤后浓缩至干，得到1-(4-乙氧基-4-氧基丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(15.2g，产率89.9％)，白色固体。MS m/z(ESI):327.1[M+H]+。
步骤2：在氮气保护下0℃将钠氢(1.47g，36.81mmol)加入(1-(4-乙氧基-4-氧基丁基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(10g，30.67mmol)和四氢呋喃(100mL)的溶液中，加完后室温反应16小时。反应液用1N的盐酸淬灭并将pH调节至3～4,再用乙酸乙酯萃取(150mL*2)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝90％：10％～80％：20％)纯化得4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(7.2g，产率81.5％)，白色固体。MS m/z(ESI):281.1[M+H]+。
步骤3：将4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(7g，25mmol)，浓盐酸(100mL)和水(200mL)加热至100℃反应3小时。反应液蒸干后再用甲苯带水浓缩得到4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(4g，88.9％产率)，白色固体。MS m/z(ESI):181.1[M+H]+。
步骤4：在0℃氮气保护下将四氢锂铝(190mg，5mmol)加入4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(300mg，1.67mmol)和四氢呋喃(10mL)的溶液中，加完后加热70℃反应16小时。在-10℃向反应液中加入水(300mg)，15％的氢氧化钠水溶液(300mg)和水(900mg)淬灭反应，室温搅拌0.5小时后加入无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后浓缩得到2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(270mg，96.4％产率)，无色油状物。MSm/z(ESI):169.1[M+H]+。
步骤5：将2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(220mg，1.31mmol)，叠氮磷酸二苯酯(360mg，1.31mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(298mg，1.96mmol)和二氯甲烷(3mL)混合后室温反应16小时。向反应液加入水，再用二氯甲烷萃取(5mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(260mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):194.1[M+H]+。
步骤6：将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(75mg，0.32mmol)，2-(叠氮甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(123mg，0.64mmol)，L-抗坏血酸钠(25mg，0.13mmol)，五水硫酸铜(8mg，630.91μmol)，叔丁醇(4mL)和水(2mL)混合后60℃反应1小时。向反应液加入水后用二氯甲烷萃取(5mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mMNH4HCO3 H2O；波长：254/214nm)纯化得目标化合物白色固体L-25(50.51mg，产率36.9％)。MSm/z(ESI):428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.52(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(s,2H),6.18(s,1H),5.57(s,2H),5.40(d,J＝5.6Hz,1H),4.63(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.10–2.01(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.66–1.57(m,1H).
实施例26：3-(2-氨基-6-(1-((4-羟基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-26)的制备
Figure BDA0002950355860000401
步骤1：在氮气保护下0℃将钠氢(444mg，11.11mmol)加入(4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(500mg，2.78mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中，加完后0～10℃反应0.5小时。碘甲烷(1.97g，13.9mmol)加入上述反应液中，加完室温反应2小时。反应液0℃下用1N盐酸淬灭,再用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，有机层用水洗涤(15mL*3)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝90％：10％～75％：25％)纯化得到5,5-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(480mg，产率77.8％)。MS m/z(ESI):223.1[M+1]+。
步骤2：在氮气保护下0℃将1M的二异丁基氢化铝(2mL，2.01mmol)加入5,5-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(150mg，0.67mmol)和四氢呋喃(10mL)的溶液，混合后室温反应16小时。0℃反应液用水淬灭，再用乙酸乙酯洗涤(10mL*2)，水相浓缩干得2-(羟甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(66mg，产率50.2％，)，白色固体。粗品直接投下一步。MS m/z ESI):197.2[M+1]+。
步骤3：将2-(羟甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(66mg，0.34mmol)，叠氮磷酸二苯酯(102mg，0.37mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(78mg，0.51mmol)和二氯甲烷(1mL)混合后氮气保护下室温反应16小时。向反应液加入水，再用二氯甲烷萃取(3mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品2-(叠氮甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(76mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):222.1[M+1]+。
步骤4：将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(40mg，0.17mmol)，2-(叠氮甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(76mg，0.34mmol)，L-抗坏血酸钠(13.4mg，0.068mmol)，五水硫酸铜(4.2mg，0.017mmol)，叔丁醇(4mL)和水(2mL)混合后60℃反应1小时。向反应液加入水后用二氯甲烷萃取(5mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm)纯化得目标化合物白色固体L-26(31.15mg，产率40.3％)。MS m/z(ESI):456.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.53(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.85(s,2H),6.13(s,1H),5.57(s,2H),5.43(d,J＝6.0Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,1H),3.94(m,2H),2.51(s,3H),1.85(m,1H),1.75–1.66(m,1H),0.92(s,3H),0.78(s,3H).
实施例27：3-(2-氨基-6-(1-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-27)的制备
Figure BDA0002950355860000402
步骤1：将5,5-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(430mg，1.94mmol)，三乙基硅烷(3mL)和三氟乙酸(5mL)加热至70℃反应16小时。反应液加入水用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机层浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化(反相)得5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸酯(150mg，37.2％产率)，白色固体。MS m/z(ESI):209.1[M+1]+。
步骤2：在氮气保护0℃下将四氢铝锂(31.5mg，0.83mmol)加入5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸酯(145mg，0.69mmol)和四氢呋喃(10mL)的溶液中，加完0℃反应0.5小时。在-10℃向反应液中加入水(31mg)，15％的氢氧化钠水溶液(31mg)和水(93mg)淬灭反应，室温搅拌0.5小时后加入无水硫酸镁搅拌0.5小时，过滤后浓缩得(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(130mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。
步骤3：将(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(130mg，0.72mmol)，叠氮磷酸二苯酯(238mg，0.86mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(164mg，1.08mmol)和二氯甲烷(2mL)混合后氮气保护下室温反应3小时。向反应液加入水，再用二氯甲烷萃取(5mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品2-(叠氮基甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(150mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):206.2[M+1]+。
步骤4：将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(114mg，0.49mmol)，2-(叠氮基甲基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.73mmol)，L-抗坏血酸钠(39mg，0.19mmol)，五水硫酸铜(12mg，0.049mmol)，叔丁醇(4mL)和水(2mL)混合后60℃反应1小时。向反应液加入水后用二氯甲烷萃取(5mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3 H2O；波长：254/214nm)纯化得目标化合物黄色固体L-27(119.49mg，产率55.8％)。MS m/z(ESI):440.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.51(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(s,2H),5.96(s,1H),5.55(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.51(s,3H),2.47(s,2H),1.73(t,J＝6.4Hz,2H),0.93(s,6H).
实施例28：3-(2-氨基-6-(1-((2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-28)的制备
Figure BDA0002950355860000411
步骤1：将3,5-吡唑羧酸二乙酯(5g，23.56mmol)、苄基-2-溴乙基醚(5.58g,25.92mmol)和碳酸钾(6.51g，47.12mmol)加入到乙腈(100mL)溶剂中，在85℃下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物粗品1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(8.04g，Y：98.7％)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)347[M+H]+。
步骤2：将1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(7.84g，22.63mmol)溶解在乙醇(100ml)溶剂中，加入氢氧化钠(0.5mol/L)水溶液70ml，混合液在室温下下搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，减压浓缩出大部分乙醇溶剂，加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取(500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物粗品1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-5-羧酸(7.05g，Y：97.8％)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)319[M+H]+。
步骤3：将1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-5-羧酸(6.85g，32.28mmol)和三乙胺(4.90g，48.42mmol)溶解在叔丁醇(50ml)溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯(9.77g，35.51mmol)，混合液在室温下下搅拌反应1小时，然后升温至80℃继续搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全，减压浓缩出大部分乙醇溶剂，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝50-100％)纯化得到无色油状物产物1-(2-(苄氧基)乙基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.69g，P：76.17％，Y：29.4％)。MS(ESI)390[M+H]+。
步骤4：将1-(2-(苄氧基)乙基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.28g，8.42mmol)溶解在甲醇(50ml)溶剂中，加入10％氢氧化钯炭(55％的水)(3.0g)，混合液经过氢气置换，室温下搅拌反应5天，LCMS监测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩并通过柱层析(甲醇：二氯甲烷＝20-40％)纯化得到无色油状物产物5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(613mg，P：78.04％，Y：24.3％)。MS(ESI)300[M+H]+。
步骤5：5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(603mg，2.01mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(610mg，2.42mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)溶剂中，加入三正丁胺(490mg，2.42mmol)，混合液经过氮气置换，在80℃下搅拌反应1.5小时，LCMS监测反应完全，反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝40-80％)纯化得到无色油状物1-(叔丁基)2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-羧酸乙酯(508mg，P：83.72％，Y：89.6％)。MS(ESI)282[M+H]+。
步骤6：1-(叔丁基)2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-羧酸乙酯(250mg，0.89mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)溶剂中，加入三氟乙酸(2ml)，混合液在室温下搅拌反应3小时，LCMS监测反应完全，反应液加入二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(30ml*2)洗涤两次，有机相经过无水硫酸钠干燥并浓缩干得到黄色油状物粗品(143mg，Y：88.6％)。MS(ESI)182[M+H]+。
步骤7：2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-羧酸乙酯(133mg，0.73mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)溶剂中，室温下分批加入四氢铝锂(139mg，3.67mmol)，混合液在室温下搅拌反应1小时，LCMS监测反应完全，反应液加入甲醇(10ml)，过滤，滤液浓缩干得到黄色油状物粗品(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)甲醇(112mg)并直接用于下一步。MS(ESI)140[M+H]+。
步骤8：将(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)甲醇(112mg,0.80mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(182mg,1.20mmol)和叠氮磷酸二苯酯(332mg,1.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(30mL)，用水(20mL)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到无色油状的粗产物6-(叠氮甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑133.6mg(理论量)。MS(ESI)167[M+H]+。
步骤9：将粗产物6-(叠氮甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(85mg，0.51mmol)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(100mg,0.43mmol)加入到叔丁醇(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入五水硫酸铜(52mg,0.21mmol)和抗坏血酸钠(25mg,0.13mmol)，升温到70℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到淡黄色固体产品L-28(1.87mg，P：100％，Y：1.1％)。MS(ESI)399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,1H),6.87(s,2H),5.73(s,1H),5.47(s,2H),5.31(s,1H),4.03(dd,J＝9.0,7.2Hz,2H),3.79(d,J＝2.4Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例29：3-(2-氨基-6-(1-((4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-29)的制备
Figure BDA0002950355860000421
步骤1：在氮气保护0℃下将硼氢化钠(88mg，2.32mmol)加入4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(300mg，1.55mmol)和甲醇(10mL)的溶液中，加完0℃反应0.5小时再室温反应1小时。反应液用1N盐酸淬灭，再浓缩至干，残留物用水溶解(5mL)再用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取(10mL*5)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得4-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(300mg，98.7％产率)，白色固体。MSm/z(ESI):197.1[M+1]+。
步骤2：在氮气保护0℃下将二乙胺基三氟化硫(476mg，2.96mmol)加入4-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(290mg，1.48mmol)和二氯甲烷(15mL)的溶液中，加完0℃反应0.5小时再室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(280mg，产率95.5％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MSm/z(ESI):199.1[M+1]+。
步骤3：在氮气保护0℃下将四氢铝锂(20mg，0.52mmol)加入4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(80mg，0.40mmol)和四氢呋喃(5mL)的溶液中，加完0℃反应0.5小时再室温反应0.5小时。在-0℃向反应液中加入十水合硫酸钠，室温搅拌0.5小时后，过滤后浓缩得(4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(65mg，产率95.6％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):171.1[M+1]+。
步骤4：将(4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(65mg，0.38mmol)，叠氮磷酸二苯酯(126mg，0.46mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(87mg，0.57mmol)和二氯甲烷(2mL)混合后氮气保护下室温反应16小时。向反应液加入水，再用二氯甲烷萃取(5mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品2-(叠氮甲基)-4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(80mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):196.1[M+1]+。
步骤5：将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(68mg，0.29mmol)，2-(叠氮甲基)-4-氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(80mg，0.38mmol)，L-抗坏血酸钠(30mg，0.15mmol)，五水硫酸铜(9.5mg，0.038mmol)，叔丁醇(4mL)和水(2mL)混合后60℃反应1小时。向反应液加入水后用二氯甲烷萃取(5mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mMNH4HCO3 H2O；波长：254/214nm)纯化得目标化合物白色固体L-29(37.45mg，产率30％)。MSm/z(ESI):430.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.55(s,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.84(s,2H),6.45(d,J＝2.8Hz,1H),5.72(dt,J＝51.6,3.6Hz,1H),5.63(s,2H),4.19(dt,J＝12.8,4.o Hz,1H),3.94(m,,1H),2.51(s,3H),2.08(m,2H),2.03–1.89(m,2H).
实施例30：3-(2-氨基-6-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-30)的制备
Figure BDA0002950355860000431
步骤1：将四氢锂铝(0.98g，25.8mmol)加入氮气保护的三口瓶中，降温至0度，慢慢加入四氢呋喃(15mL)。然后溶有5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1g，6.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入其中。反应液慢慢升温至室温，搅拌过夜。将反应液降至0度，用十水硫酸钠淬灭反应。过滤，洗涤固体，滤液减压旋干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)114.1[M+H]+。
步骤2：将(5-氨基-1H-吡唑-3-基)甲醇(725mg，6.42mmol)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(1.05g，6.42mmol)溶于乙酸(15mL)中。反应液在100度搅拌4小时。减压将溶剂旋干，向其中加入饱和碳酸氢钠至pH＝8。二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(MeOH/DCM＝10％)得到产物(159mg,16.6％)，黄色固体。MS(ESI)150.1[M+H]+。
步骤3：吡唑[1,5-a]嘧啶-2-基-甲醇(159mg，1.07mmol)溶于DCM(5mL)中，加入DPPA(243mg,1.60mmol)和DBU(440mg,1.60mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)175.1[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶(44mg，0.26mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(40mg,0.17mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(21mg,0.09mmol),抗坏血酸钠(10mg,0.05mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-30(22mg,31.9％)。MS(ESI)409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ9.11(d,J＝8Hz,1H)，8.69(s,1H)，8.58-8.56(m,1H)，7.89(d,J＝8Hz,1H)，7.75(d,J＝8Hz,1H)，7.53-7.49(m,1H)，7.26(s,1H)，7.09-7.06(m,1H)，6.88(s,2H)，6.77(s,1H)，5.96(s,2H)，2.54(s,3H)。
实施例31：3-(2-氨基-6-(1-((6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-31)的制备
Figure BDA0002950355860000432
步骤1：(1H-吡唑-3-基)甲醇(2.44g，24.9mmol)和咪唑(2.88g，42.3mmol)溶于DMF(30mL)中。降温至0度，叔丁基二甲基氯硅烷(6g，37.3mmol)慢慢加入。室温搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE＝50％)得到产物(5.28g,100％)，无色液体。MS(ESI)213.1[M+H]+。
步骤2：3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1H吡唑(2.65g，12.5mmol)，3-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.41g，18.8mmol)和碳酸铯(6.11g，18.8mmol)混合于DMF(40mL)中。室温搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE＝80％)得到产物(3.13g,73.6％)，无色液体。MS(ESI)341.1[M+H]+。
步骤3：3-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯(3.13g，9.2mmol)和氢氧化锂(773mg，18.4mmol)溶于四氢呋喃(3mL),甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中。室温搅拌2小时。加入1N盐酸调节pH＝6，二氯甲烷萃取(30mL*5),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)313.1[M+H]+。
步骤4：3-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸(1g,3.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中。降温至-78度，氮气保护下加入正丁基锂(3.2mL,8mmol,2.5M)。反应液慢慢升至室温，继续搅拌4小时。反应液降温至0度，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(50mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经combiflash纯化(EA/PE＝70％)得到产物(80mg,8.5％)，白色固体。MS(ESI)295.1[M+H]+。
步骤5：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-4-酮(150mg，0.5mmol)溶于甲醇(6mL)中。加入硼氢化钠(116mg，3.1mmol)。室温搅拌2小时。降温至0度，加入水，二氯甲烷萃取(20mL*3),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)297.1[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-4-醇(150mg，0.51mmol)溶于三乙基硅烷(4mL)和三氟乙酸(8mL)中。升温至75度，搅拌过夜。减压旋干溶剂。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL*3),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)167.1[M+H]+。
步骤7：(6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(83mg，0.5mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DPPA(206mg,0.75mmol)和DBU(114mg,0.75mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)192.1[M+H]+。
步骤8：2-(叠氮甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(72mg，0.37mmol)，3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.34mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(43mg,0.17mmol),抗坏血酸钠(20mg,0.1mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(30mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-31(33mg,22.9％)。MS(ESI)426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.53(s,1H)，7.89(d,J＝8Hz,1H)，7.75(d,J＝8Hz,1H)，7.53-7.49(m,1H)，7.25(s,1H)，6.87(s,2H)，5.97(s,1H)，5.60(s,2H)，2.80-2.77(m,2H)，2.54(s,3H)，2.38-2.34(m,2H)，1.39(s,6H)。
实施例32：3-(2-氨基-6-(1-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-32)的制备
Figure BDA0002950355860000441
步骤1：在氮气保护下将4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.51mmol)，二乙胺基三氟化硫(2mL)和二氯甲烷(1mL)的溶液中，加完封管60℃反应36小时。反应液加入冰水，再用二氯甲烷萃取(3mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩再经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝95％：5％～80％：20％)得4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(75mg，产率68％)，黄色油状物。MS m/z(ESI):217.1[M+H]+。
步骤2：在氮气保护0℃下将四氢铝锂(15mg，0.38mmol)加入4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(70mg，0.32mmol)和四氢呋喃(3mL)的溶液中，加完0℃反应1小时。在-0℃向反应液中加入十水合硫酸钠，室温搅拌0.5小时后，过滤后浓缩得(4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(61mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):189.1[M+H]+。
步骤3：将(4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(61mg，0.32mmol)，叠氮磷酸二苯酯(106mg，0.38mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(73mg，0.48mmol)和二氯甲烷(2mL)混合后氮气保护下室温反应16小时。向反应液加入水，再用二氯甲烷萃取(5mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品2-(叠氮甲基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(70mg，产率100％)，黄色油状物。粗品直接投下一步。MS m/z(ESI):214.1[M+H]+。
步骤4：将3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(50mg，0.21mmol)，2-(叠氮甲基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(70mg，0.32mmol)，L-抗坏血酸钠(17mg，0.084mmol)，五水硫酸铜(5mg，0.021mmol)，叔丁醇(4mL)和水(2mL)混合后60℃反应1小时。向反应液加入水后用二氯甲烷萃取(3mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mMNH4HCO3 H2O；波长：254/214nm)纯化得目标化合物黄色固体L-32(57.32mg，产率61％)。MSm/z(ESI):448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.59(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.84(s,2H),6.67(s,1H),5.67(s,2H),4.14(m,2H),2.51(s,3H),2.37(m,2H),2.14–2.08(m,2H).
实施例33：(S)-3-(4-氨基-5-氯-6-(1-((5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-33)的制备
Figure BDA0002950355860000451
步骤1：将(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(5.0g，21.46mmol)加入到盐酸二氧六环溶液(3M，30mL)中，然后加入浓盐酸(12M,6mL)并加热到75℃搅拌4小时。反应液浓缩后得到油状粗产物(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(6.1g)。MS(ESI)134[M+H]+。
步骤2:将上步得到粗产物(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(6.1g)加入到水(40mL)中，将反应液温度降低到0℃，然后分批加入亚硝酸钠(2.22g，32.19mmol)，随后再滴加浓盐酸(12M,2.68mL,32.19mmol)，加料完毕，反应液在室温搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到固体粗产物(2S，4S)-4-氟-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.0g，Y:86％)。MS(ESI)163[M+H]+。
步骤3：将上步得到粗产物(2S，4S)-4-氟-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(3.0g，18.52mmol)加入到甲苯(40mL)中，反应液温度降低到0℃，然后缓慢滴加三氟乙酸酐(5.83g，27.78mmol)并在室温搅拌2小时。原料反应完全，将反应液浓缩并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-100％)得到固体产物33a(2.2g，Y:85％,Y:82％)。MS(ESI)145[M+H]+。
步骤4：将化合物33a(2.2g，15.28mmol)和丙炔酸乙酯(3.0g，30.56mmol)加入到二甲苯(40mL)中并加热到125℃搅拌16小时。原料反应完全，将反应液浓缩并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-70％)得到固体产物(S)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(1.3g，Y:100％,Y:43％)。MS(ESI)199[M+H]+。
步骤5：将(S)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(198mg,1.0mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，反应液降温到0℃，将氢化铝锂(76mg,2.0mmol)加入反应液中，然后反应液在0℃搅拌1小时，然后升到室温再搅拌2小时。待原料反应完全，分批加入十水硫酸钠，直到反应液中没有气泡产生为止，再将反应液搅拌10分钟，过滤，滤液直接浓缩得到油状粗产物(S)-(5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(152mg,P:85％,Y:97％)。MS(ESI)157[M+H]+。
步骤6：将(S)-(5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(152mg,0.97mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后依次加入DPPA(402mg,1.46mmol)和DBU(231mg,1.46mmol),反应混合物在室温下搅拌16小时。原料反应完毕，将反应液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到油状粗产物(S)-2-(叠氮甲基)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(367mg，P:39％)。MS(ESI)182[M+H]+。
步骤7：将(S)-2-(叠氮甲基)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(367mg)和3-(4-氨基-5-氯-6-乙炔基嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(100mg,0.37mmol)，抗坏血酸钠(30mg,0.15mmol)和五水硫酸铜(10mg,0.04mmol)加入到叔丁醇/水(v/v＝2/1，9mL)中并再70℃搅拌6小时，当原料反应完全，将反应液过滤并浓缩，通过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-33(20.14mg，Y:12％)。MS(ESI)450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.75(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.12(s,1H),5.85(t,J＝4.8Hz,0.5H),5.71(t,J＝4.6Hz,0.5H),5.60(s,2H),4.34(ddd,J＝33.8,13.2,4.4Hz,1H),4.22(dd,J＝26.2,13.2Hz,1H),3.27–3.16(m,1H),2.99(dd,J＝26.8,17.6Hz,1H),2.64(s,3H).
实施例34:3-(2-氨基-6-(1-((6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-34)的制备
Figure BDA0002950355860000452
步骤1：将1-(叔丁氧羰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(1.0g,4.36mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，室温搅拌加入盐酸的二氧六环溶液(4.0M,6ml),然后室温搅拌6小时，LC-MS检测反应完全。反应液减压浓缩干得到白色固体5-甲基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(720mg,P:90％,Y:100％).MS(ESI)130[M+H]+。
步骤2：将5-甲基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(720mg,4.35mmol)溶解在3ml水中，加入浓盐酸0.5ml,降温至0度，加入亚硝酸钠(450mg,6.52mmol),继续0度搅拌16小时，LC-MS检测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取(50ml*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得到无色油状物5-甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(700mg,P:96.48％,Y:79％).MS(ESI)159[M+H]+。
步骤3：将5-甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸(700mg,4.43mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，氩气保护下降温至0度，加入三氟乙酸干(1.39g,6.64mmol)，冰浴下搅拌5小时，然后升温至室温继续搅拌16小时。LCMS监测反应完全。反应液直接减压蒸干得到粗品34a(720mg,P:80％,Y:100％)，未做进一步的纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)141[M+H]+。
步骤4将化合物34a(700mg,4.99mmol)和丙炔酸乙酯(2.0g，19.98mmol)溶解在二甲苯50ml中，升温至150度搅拌5小时，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液减压浓缩干，经过硅胶柱分离纯化得到无色油状物6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(70mg,p:66.58％,Y:7％)。MS(ESI)195[M+H]+.
步骤5：将6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯(60mg,0.309mmol)溶解在四氢呋喃5ml中，氩气保护降温至0度，分批加入四氢铝锂(23.45mg,0.618mmol),然后继续0度搅拌30分钟，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。往反应液分批加入十水合硫酸钠(0.5g),缓慢升温至室温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩干得到无色油状物(6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(47mg,p:37％,Y:37％)。MS(ESI)153[M+H]+。
步骤6：将(6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(47mg，308.82μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，边搅拌边加入叠氮磷酸二苯酯(127.48mg,463.23μmol)和8-二氮杂二环十一碳-7-烯(70.52mg,463.23μmol)，反应液氩气保护下加热到40度搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液倒入水中，二氯甲烷(40ml*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，硅胶柱分离纯化得到无色油状物2-(叠氮基甲基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(7mg,7.67％收率,60％纯度)，MS(ESI)178[M+H]+。
步骤7：将3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(10mg,42.69μmol)和2-(叠氮基甲基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(7.56mg,42.69μmol)溶解在叔丁醇(10ml)和水(5ml)的混合溶剂中，室温搅拌氩气保护下依次加入五水硫酸铜(10.66mg,42.69μmol),和抗坏血酸钠(8.46mg,42.69μmol),升温至40度搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(30ml*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，HPLC分离纯化得到白色固体L-34(1.3mg,7.40％收率,100％纯度)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.50(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.84(s,2H),5.99(s,1H),5.57(s,2H),4.29(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),2.82–2.61(m,3H),2.51(s,3H),2.10–1.97(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)412[M+H]+。
实施例35：(S)-3-(2-氨基-6-(1-((5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-35)的制备
Figure BDA0002950355860000461
将(S)-2-(叠氮甲基)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(139mg,0.77mmol)和3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(180mg,0.77mmol)，抗坏血酸钠(61mg,0.31mmol)和五水硫酸铜(38mg,0.15mmol)加入到叔丁醇/水(v/v＝2/1，9mL)中并再70℃搅拌2小时，当原料反应完全，将反应液过滤并浓缩，通过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-35(36mg，Y:11％)。MS(ESI)416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.53(s,1H),7.86(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.86(s,2H),6.13(s,1H),5.86(t,J＝4.7Hz,0.5H),5.73(t,J＝4.7Hz,0.5H),5.60(s,2H),4.36(ddd,J＝32.0,12.2,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝26.4,13.6Hz,1H),3.29–3.16(m,1H),3.01(dd,J＝26.6,17.8Hz,1H),2.51(s,3H).
实施例36：3-(6-(1-((5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-36)的制备
Figure BDA0002950355860000462
Figure BDA0002950355860000471
步骤1：将5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-羧酸(120mg,0.79mmol)溶于THF(5mL)中，然后在冰浴下，将四氢铝锂(44.90mg,1.18mmol)加入其中。该反应在0℃条件下搅拌0.5小时，后再室温下(24℃)搅拌1小时,并通过LCMS监测，原料反应完全。反应液在冰浴下加入十水合硫酸钠(1g)，搅拌10分钟，过滤，滤液减压旋干的到无色油状物粗品(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(60mg,)并直接用于下一步反应。MS(ESI)139.1[M+H]+。
步骤2：将(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(60mg,0.43mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，然后分别加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(79mg,0.52mmol)和叠氮磷酸二苯酯(143mg,0.52mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。待原料反应完全，向反应混合物中再加入二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)洗涤有机相，然后浓缩有机相得到无色油状的粗产物2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑71mg(理论量)。MS(ESI)164.1[M+H]+。
步骤3：将2-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-((三异丙基硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)苯甲腈(300mg,0.66mmol)、N,N-二异丙基乙胺(855mg,6.61mmol)和甲胺盐酸盐(446mg,6.61mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶剂中，在室温下搅拌反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应完成后，反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-60％)纯化得到淡黄色固体2-甲基-3-(2-(甲基氨基)-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)苯甲腈(185mg,P：97.19％，Y:67.2％)。MS(ESI)405.2[M+H]+。
步骤4：2-甲基-3-(2-(甲基氨基)-6-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)苯甲腈(185mg,0.46mmol)和氟化铵(339mg,9.14mmol)加入到甲醇(20mL)溶剂中，混合物在75℃下搅拌反应8小时。LC-MS检测反应完全，反应完成后，反应液浓缩并通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-70％)纯化得到淡黄色固体3-(6-乙炔基-2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(99mg,P：92.57％，Y:80.7％)。MS(ESI)4249.1[M+H]+。
步骤5：将3-(6-乙炔基-2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(50mg，0.20mmol)和2-(叠氮甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(49mg,0.30mmol)加入到叔丁醇(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入五水硫酸铜(25mg,0.10mmol)和抗坏血酸钠(12mg,0.06mmol)，混合液在室温下反应18小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产品L-36(19.60mg,P:99.69％,Y:22.0％)。MS(ESI)412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.58(s,1H),7.94–7.86(m,1H),7.77(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.05(s,1H),5.60(s,2H),4.07–3.98(m,2H),2.88(s,3H),2.84–2.77(m,2H),2.56(s,3H),2.50–2.44(m,2H).
实施例37：3-(2-氨基-6-(1-((4-氟-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(L-37)的制备
Figure BDA0002950355860000472
步骤1：将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-醇(300mg,1.01mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后将双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(448mg,2.02mmol)加入其中。该反应室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水，用DCM萃取，干燥，减压旋干溶剂。粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)299.2[M+H]+。
步骤2：将2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-氟-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(300mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后将四丁基氟化铵(6mL,6mmol，1M)加入其中。该反应在室温条件下搅拌20小时。向反应液中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(20mL*3),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)185.1[M+H]+。
步骤3：(4-氟-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(100mg，0.54mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DPPA(149mg,0.54mmol)和DBU(83mg,0.54mmol)。室温搅拌过夜。将溶剂减压浓缩干，所得粗品直接用于下一步反应。MS(ESI)210.1[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-4-氟-6,6-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑(71mg，0.34mmol),3-(2-氨基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈(80mg,0.34mmol),加入到叔丁醇(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在氩气保护下加入Cu2SO4.5H2O(43mg,0.17mmol),抗坏血酸钠(20mg,0.1mmol)，升温到65度，搅拌20小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(30mL*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经过高效液相制备分离纯化得到白色固体产物L-37(14.3mg,9.42％)。MS(ESI)444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.59(s,1H)，7.89(d,J＝8Hz,1H)。7.75(d,J＝8Hz,1H)，7.53-7.49(m,1H)，7.25(s,1H)，6.88(s,2H)，6.40(s,1H)，6.06-5.90(m,1H)，5.69(s,2H),2.89-2.75(m,1H)，2.66-2.55(m,1H)，2.54(s,3H)，1.47(s,6H)。
实施例38：3-(4-氨基-5-氟-6-(1-((1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-38)的制备
Figure BDA0002950355860000481
步骤1：1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g,5.68mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌条件下依次加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(3.57g,17.03mmol)，碳酸钾(1.57g,11.35mmol)，然后氩气保护下升温至120度反应4小时。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液倒入水中，乙酸乙酯(50ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，硅胶柱分离纯化得到白色固体3-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯(330mg,Y：21.30％,P：94.61％)。MS(ESI)259[M+H]+。
步骤2：3-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯(330mg,1.28mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，氩气保护下降温至0度，分批加入四氢铝锂(97.01mg,2.56mmol)，然后0度继续搅拌30分钟。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。0.5g的十水合硫酸钠0度条件下加入反应液中，慢慢升温至室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩干得到无色油状物(3-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-基)甲醇(294mg,Y：99.93％)MS(ESI)231.1[M+H]+。
步骤3：(3-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-基)甲醇(294mg,1.28mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氩气保护下以此加入叠氮磷酸二苯酯(465.93mg,1.92mmol)，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(291.67mg,1.92mmol,285.95μL)，然后升温至45度搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液直接减压弄浓缩干，硅胶柱分离纯化得到无色油状物7-(叠氮甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑(140mg,42.95％收率)。MS(ESI)255.1[M+H]+。
步骤4：7-(叠氮甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑(40mg,156.74μmol)和3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟-嘧啶-2-基)-2-甲基-苯甲腈(39.54mg,156.74μmol)溶解在叔丁醇(10mL)和水(5mL)混合溶剂中，室温搅拌氩气保护条件下，依次加入五水硫酸铜(39.13mg,156.74μmol)，抗坏血酸钠(31.05mg,156.74μmol)，然后升温至45度搅拌1小时。LC-MS检测反应完成，目标产物生产。反应液倒入水中，二氯甲烷(30ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，HPLC分离纯化得到白色固体L-38(5.11mg,6.42％收率,100％纯度)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.81(s,1H),8.32(s,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),6.08(s,2H),5.62(q,J＝8.9Hz,2H),2.60(s,3H)。MS(ESI)508.2[M+H]+。
实施例39：3-(4-氨基-5-氟-6-(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(L-39)的制备
Figure BDA0002950355860000482
步骤1：1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g,5.68mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌条件下依次加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(3.57g,17.03mmol)，碳酸钾(1.57g,11.35mmol)，然后氩气保护下升温至120度反应4小时。LC-MS检测原料没有反应完全，许多目标产物生成。反应液倒入水中，乙酸乙酯(50ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，硅胶柱分离纯化得到白色固体1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯(220mg,828.29μmol,14.59％收率,97.21％纯度)。
步骤2：1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯(220mg,852.07μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，氩气保护下降温至0度，分批加入四氢铝锂(64.67mg,1.70mmol)，然后0度继续搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。0.5g的十水合硫酸钠0度条件下加入反应液中，慢慢升温至室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩干得到无色油状物(1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-基)甲醇(196mg,851.48μmol,99.93％收率)。MS(ESI)231.1[M+H]+。
步骤3：(1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑-4-基)甲醇(196mg,851.48μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氩气保护下依次加入叠氮磷酸二苯酯(310.62mg,1.28mmol)和8-二氮杂二环十一碳-7-烯(194.45mg,1.28mmol)，然后升温至45度搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，目标产物生成。反应液直接减压弄浓缩干，硅胶柱分离纯化得到无色油状物4-(叠氮甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑(70mg,274.30μmol,32.21％收率)MS(ESI)255.1[M+H]+。
步骤4：4-(叠氮甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)苯并咪唑(70mg,274.30μmol)和3-(4-氨基-6-乙炔基-5-氟-嘧啶-2-基)-2-甲基苯甲腈(69.19mg,274.30μmol)溶解在叔丁醇(10mL)和水(5mL)混合溶剂中，室温搅拌氩气保护下依次加入五水硫酸铜(68.49mg,274.30μmol)，抗坏血钠(54.34mg,274.30μmol)，然后升温至45度继续搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，目标产物生产。反应液倒入水中，二氯甲烷(30ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，HPLC分离纯化得到白色固体L-39(64.48mg,45.16％收率,97.48％纯度)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.03(s,2H),5.35(q,J＝9.2Hz,2H),2.60(s,3H).MS(ESI)508.2[M+H]+。
测试例1：对A2A受体和A2B受体的抑制活性
CHO-K1/ADORA2A/Gα15(GenScript，M00246)和CHO-K1/ADORA2B/Gα15(GenScript，M00329)细胞培养在Ham's F-12(Gibco，31765092)培养基内，培养基条件为含10％FBS、200μg/ml Zeocin及100μg/ml Hygromycin B或10％FBS、400μg/ml G418及100ug/mlHygromycin B，具体培养条件详见对应说明书。筛选步骤如下：
1.用不含血清的培养基将细胞密度调整为6X105个/ml。
2. 384孔板(Greiner Bio-One，784075)中每孔分别依次加入5μl细胞液、2.5μl的NECA(Sigma，119140-10MG)和2.5μl的化合物溶液，NECA终浓度为10nM,化合物终浓度为3μM起始向下3倍稀释。
3.置于37℃培养箱静置培养30min。
4.依次加入5μl的cAMP-d2和5μl的cAMP-ab(Cisbio，62AM4PEB)。
5. 384孔板避光室温放置1h。
6.读板(Victor X5，PerkinElmer)，XLfit非线性回归分析数据，算出化合物的IC50。
表1化合物对A2A受体和A2B受体的抑制活性
Figure BDA0002950355860000491
由表1可知，本发明实施例化合物对A2A受体和A2B受体均具有较高的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure FDA0003754782340000011
式中，
环B1为稠合的5至6元单环或稠合的5至6元杂芳基；所述稠合的5至6元单环的1-3个环原子各自独立地任选地被C(O)、O、N或NRB1替换，其余环原子为碳；
Z0、Z0'代表环原子，各自独立地为C或N；
环B2为稠合的苯基，或者环B2为稠合的吡唑基且Z0或Z0'为N；
(R01)u1为环B1的环碳原子上的氢被u1个R01取代，u1为0、1、2或3，每个R01相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、卤素或C1-8烷基；其中所述C1-8烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基和羟基；
RB1为氢；
(R02)u2不存在；
环A为苯基；
(R0)u为环A上的氢被u个R0取代，u为0、1、2、3、4或5，每个R0相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、卤素、或C1-8烷基；其中所述C1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基和羟基；
Q为5至6元杂芳基；其中所述的5至6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素和氰基；
L1为CR2'R3'；L2为一个键；
R2'、R3'各自独立地为氢；
U1为N或CRU1；U2为N或CRU2；
RU1为氢、氰基、羟基、卤素或C1烷基；
Ra、Rb各自独立地为氢、氘或C1-8烷基；
RU2为氢。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体其特征在于，Q中所述5至6元杂芳基选自下列结构：
Figure FDA0003754782340000012
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物如式(I-1)所示，
Figure FDA0003754782340000013
其中Ar为式(I-a)、式(I-b)或式(I-c)所示结构：
Figure FDA0003754782340000021
其中，式(I-a)选自下列结构：
Figure FDA0003754782340000022
式(I-b)选自下列结构：
Figure FDA0003754782340000023
式(I-c)中，
E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为C(O)；E4为NRE4c；其中，RE1a、RE1b各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RE2a、RE2b各自独立地为氢；RE4c为氢；
或者，E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为CRE3aRE3b；E4为O或CRE4aRE4b；其中，RE1a、RE1b各自独立地为氢；RE2a、RE2b各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RE3a、R3b各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RE4a、RE4b各自独立地为氢。
4.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I-c)中，式(I-c)中，E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为C(O)；E4为NRE4c；其中，RE1a、RE1b各自独立地为氢；RE2a、RE2b各自独立地为氢；RE4c为氢；
或者，E1为O或CRE1aRE1b；E2为一个键或CRE2aRE2b；E3为CRE3aRE3b；E4为O或CRE4aRE4b；其中，RE1a、RE1b各自独立地为氢；RE2a、RE2b各自独立地为氢或卤素；RE3a、R3b各自独立地为氢或卤素；RE4a、RE4b各自独立地为氢。
5.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I-c)为
Figure FDA0003754782340000031
6.如权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I-c)选自下列结构：
Figure FDA0003754782340000032
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，(R01)u1为环B1的环碳原子上的氢被u1个R01取代，u1为0、1或2，每个R01相同或不同，各自独立地为羟基、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘或卤素。
8.如权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，每个R01相同或不同，各自独立地为羟基、卤素或C1-3烷基。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，(R0)u为环A上的氢被u个R0取代，u为2，每个R0不同，各自独立地为氰基、羟基、卤素或C1-3烷基。
10.如权利要求9所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，两个R0为氰基和C1-3烷基。
11.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物如式(II)或式(III)式(IV)所示结构：
Figure FDA0003754782340000033
其中，RU1为氢、卤素或C1-3烷基；Ra、Rb各自独立地为氢或C1-3烷基；
U0为N；
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为氢、氰基、或C1-3烷基；
R6、R7各自独立地为氢。
12.如权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，R1为C1-3烷基，R2为氰基，R3、R4、R5各自独立地为氢。
13.如权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，RU1为氢、卤素或C1-3烷基；Ra、Rb各自独立地为氢。
14.如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，RU1为氢、卤素或C1烷基。
15.化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure FDA0003754782340000041
Figure FDA0003754782340000051
16.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；及
药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、 以及权利要求16所述的药物组合物在制备治疗由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的疾病的药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的疾病为癌症或免疫相关的疾病。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子***、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、黑素瘤、基底癌、间皮内层癌、白血细胞癌、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌、恶性胶质瘤、间皮瘤、肾细胞癌、肉瘤、绒毛膜癌、或皮肤基底细胞癌。
20.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自睾丸***瘤。
21.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述免疫相关的疾病选自类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血性纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其他湿疹、***性硬化或多发性硬化症。
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