TWI692477B - 經取代嘧啶ｂｍｉ-１抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本文闡述一種抑制B細胞特異性莫洛尼氏鼠白血病病毒(Moloney murine leukemia virus)整合位點1(Bmi-1)蛋白之功能並降低其含量之經胺取代之嘧啶化合物及其形式，以及使用其抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以治療由Bmi-1介導之癌症之方法。
Description
本文闡述抑制B細胞特異性莫洛尼氏鼠白血病病毒整合位點1(Bmi-1)蛋白之功能並降低其含量之經取代嘧啶化合物及使用該等化合物治療由Bmi-1介導之癌症之方法。更具體而言，抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量之經胺取代之嘧啶化合物可用於治療由Bmi-1介導之癌症。
最初確定Bmi-1在多種白血病及淋巴瘤中過表現。隨後，已證實Bmi-1在正常細胞中過表現時具有致癌活性且在維持癌症幹細胞群中發揮作用。Bmi-1在許多腫瘤類型中升高且在血液癌症及許多實體腫瘤(包括腦癌)中甚為重要。因siRNA所致之腫瘤細胞中之Bmi-1含量降低引起細胞凋亡及/或細胞衰老並增加對細胞毒性劑之敏感性。Bmi-1充當PRC1複合物(多梳抑制複合物-1)之關鍵調控組份，但無酶活性。因此，藉助傳統藥物發現方法靶向Bmi-1已成為問題。
由於細胞內Bmi-1含量受轉錄機制及轉錄後機制二者嚴格調控，故可利用此調控靶向此重要蛋白。因此，業內仍需要提供抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以治療由Bmi-1介導之癌症之化合物。
本文闡述某些抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量之經胺取代之嘧啶化合物及使用其治療由Bmi-1介導之癌症之方法。
本發明闡述式(I)化合物：
其中X、R1、R2、R3及R4係如本文所定義；包括其形式及醫藥組合物；及使用該等化合物、其形式或組合物治療有需要的人類個體由Bmi-1介導之癌症之方法。
本發明闡述用於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量之經胺取代之嘧啶化合物及治療由Bmi-1介導之癌症之方法。
在一實施例中係式(I)化合物：
或其形式，其中X係N或經氧原子取代基取代以形成N-氧化物之N；R1係雜芳基或雜環基，其視情況在碳原子環成員上經1個、2個、3個或4個R5取代基取代或在氮原子環成員上經氧原子取代基取代以形成N-氧化物；R2係氫、氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、羥基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷
基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、胺基-羰基-胺基、C1-8烷基-胺基-羰基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基、胺基-磺醯基-胺基、C1-8烷基-胺基-磺醯基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基-胺基、P(O)(R7)2-胺基或雜芳基，其中雜芳基視情況經1個、2個、3個或4個C1-8烷基取代基取代；R3係氫、氰基、鹵基或C1-8烷基、胺基、C1-8烷基-胺基或(C1-8烷基)2-胺基；R4係C3-14環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，每一者視情況經1個、2個、3個或4個R6取代基取代；R5獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C2-8炔基、羧基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、C1-8烷基-羰基-氧基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、C1-8烷基-磺醯基、C3-14環烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-胺基、芳基-C1-8烷基-胺基、雜芳基、雜芳基-C1-8烷基或雜環基，其中C3-14環烷基、芳基、雜芳基或雜環基及芳基-C1-8烷基、芳基-胺基、芳基-C1-8烷基-胺基及雜芳基-C1-8烷基之芳基及雜芳基部分各自視情況經1個、2個、3個或4個鹵基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、羥基-C1-8烷氧基或羧基取代基
取代；R6獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C2-8炔基、羧基、甲醯基、甲醯基-氧基、C1-8烷基-羰基、鹵基-C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-硫基、鹵基-C1-8烷基-硫基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-氧基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、鹵基-C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基-胺基-C1-8烷基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、C1-8烷基-羰基-胺基-C1-8烷基、胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基、胺基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、亞胺基-C1-8烷基、羥基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-磺醯基、鹵基-C1-8烷基-磺醯基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基、B(OR8)2、C3-14環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中C3-14環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或C1-8烷基取代基取代；R7獨立地係羥基或(C1-8烷氧基)n，其中n代表1至5之整數；且，R8獨立地係氫或C1-8烷基，其中C1-8烷基視情況形成經氧原子附接之雜環基環系統。
另一實施例包括式(I)化合物，其中X係N。
另一實施例包括式(I)化合物，其中X係經氧原子取代基取代以形成N-氧化物之N。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基
或雜環基，其選自1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、1H-吲哚基、2H-吲唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、7H-嘌呤基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基或雜環基，其選自1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、1H-吲哚基、2H-吲唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、7H-嘌呤基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基或雜環基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基
或雜環基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基或雜環基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、1H-吲哚基、2H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、7H-嘌呤基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、1H-吲哚
基、2H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、7H-嘌呤基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、1H-吲哚基、2H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7H-嘌呤基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1,2-噁唑基、1H-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基或喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-4-基、2H-吲唑-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-
基、1H-苯并咪唑-1-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1,2-噁唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-1-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基或喹啉-4-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜芳基，其選自1H-吡唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-1-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜環基，其選自4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基或4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R1係視情況經取代之雜環基，其選自4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基或4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2係氰基、鹵基、羥基、硝
基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、羥基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、胺基-羰基-胺基、C1-8烷基-胺基-羰基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基、胺基-磺醯基-胺基、C1-8烷基-胺基-磺醯基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基-胺基、P(O)(R7)2-胺基或雜芳基，其中雜芳基視情況經1個、2個、3個或4個C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2係氰基、鹵基、硝基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基、羥基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、胺基-羰基、胺基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、胺基-磺醯基-胺基或雜芳基，其中雜芳基視情況經1個、2個、3個或4個C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2係氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、羥基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、胺基-羰基-胺基、C1-8烷基-胺基-羰基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基、胺基-磺醯基-胺基、C1-8烷基-胺基-磺醯基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基-胺基或P(O)(R7)2-胺基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2係氰基、鹵基、硝基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基、羥基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、胺基-羰基、胺
基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基-胺基或胺基-磺醯基-胺基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2係雜芳基，其中雜芳基視情況經1個、2個、3個或4個C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R2雜芳基係視情況經取代之1H-吡咯基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中雜芳基R2係視情況經取代之1H-吡咯-1-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R3係氫。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R3係氰基、鹵基、C1-8烷基、胺基、C1-8烷基-胺基或(C1-8烷基)2-胺基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R3係氰基、鹵基、C1-8烷基或胺基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R3係鹵基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R3係C1-8烷基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之C3-14環烷基，其選自2,3-二氫-1H-茚基；或視情況經取代之芳基，其選自苯基或萘基；或視情況經取代之雜芳基，其選自1,3-噻唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基；或視情況經取代之雜環基，其選自1,3-苯并二氧雜環戊烯基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之C3-14環烷基，其選自2,3-二氫-1H-茚基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之C3-14環烷基，其選自2,3-二氫-1H-茚-2-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之芳基，其選自苯基或萘基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜芳基，其選自1,3-噻唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基；或視情況經取代之雜環基，其選自1,3-苯并二氧雜環戊烯基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜芳基，其選自1,3-噻唑-2-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基或異喹啉-3-基；或視情況經取代之雜環基，其選自1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪-6-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜芳基，其選自1,3-噻唑基、1,2-噁唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜芳基，其選自1,3-噻唑-2-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噻唑-2-基、喹啉-3-基、喹啉-6-基或異喹啉-3-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜環基，其選自1,3-苯并二氧雜環戊烯基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R4係視情況經取代之雜環基，其選自1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪-6-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷
基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、羧基、胺基、C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷基-磺醯基、C3-14環烷基、芳基-C1-8烷基、芳基-胺基、芳基-C1-8烷基-胺基、雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基及芳基-C1-8烷基、芳基-胺基、芳基-C1-8烷基-胺基及雜芳基-C1-8烷基之芳基及雜芳基部分各自視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C2-8炔基、羧基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、C1-8烷基-羰基-氧基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基-胺基或C1-8烷基-磺醯基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、羧基、胺基、C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-硫基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基或C1-8烷基-磺醯基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況經取代之C3-14環烷基，其選自環丙基或環丁基；或視情況在芳基及芳基部分
上經取代之芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-胺基或芳基-C1-8烷基-胺基，其中芳基係選自苯基；且其中C3-14環烷基、芳基及芳基部分上之可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、羥基-C1-8烷基或羧基取代基；或視情況在雜芳基及雜芳基部分上經取代之雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基係選自四唑基或吡啶基；且其中雜芳基及雜芳基部分上之可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、羥基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況經取代之C3-14環烷基，其選自環丙基或環丁基；或視情況在芳基部分上經取代之芳基-C1-8烷基、芳基-胺基或芳基-C1-8烷基-胺基，其中芳基係選自苯基；且其中C3-14環烷基及芳基部分上之可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基；或視情況在雜芳基及雜芳基部分上經取代之雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基係選自四唑基或吡啶基；且其中雜芳基及雜芳基部分上之可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況經取代之C3-14環烷基，其選自環丙基或環丁基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況在芳基及芳基部分上經取代之芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-胺基或芳基-C1-8烷基-胺基，其中芳基係選自苯基；且其中可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、羥基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況在芳基部分上經取代之芳基-C1-8烷基、芳基-胺基或芳基-C1-8烷基-胺基，其
中芳基係選自苯基；且其中可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況在雜芳基及雜芳基部分上經取代之雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基係選自四唑基或吡啶基；且其中可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、羥基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況在雜芳基及雜芳基部分上經取代之雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基係選自四唑基或吡啶基；且其中可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R5獨立地選自視情況在雜芳基及雜芳基部分上經取代之雜芳基或雜芳基-C1-8烷基，其中雜芳基係選自2H-四唑-2-基、四唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；且其中可選取代基係選自1個、2個、3個或4個鹵基或鹵基-C1-8烷氧基取代基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R6獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、甲醯基、甲醯基-氧基、C1-8烷基-羰基、鹵基-C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-硫基、鹵基-C1-8烷基-硫基、胺基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-磺醯基、B(OR8)2、C3-14環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中C3-14環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R6獨立地選自氰基、鹵基、
羥基、硝基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C1-8烷氧基-C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C2-8炔基、羧基、甲醯基、甲醯基-氧基、C1-8烷基-羰基、鹵基-C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-硫基、鹵基-C1-8烷基-硫基、胺基、C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-羰基-氧基、C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、鹵基-C1-8烷氧基-羰基、C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基-胺基、C1-8烷氧基-羰基-胺基-C1-8烷基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、C1-8烷基-羰基-胺基、C1-8烷基-羰基-胺基-C1-8烷基、胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基、胺基-C1-8烷基-胺基、C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基、亞胺基-C1-8烷基、羥基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-磺醯基、鹵基-C1-8烷基-磺醯基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基或B(OR8)2。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R6獨立地選自氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8烷基、鹵基-C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基-C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、甲醯基、甲醯基-氧基、C1-8烷基-羰基、鹵基-C1-8烷基-羰基、C1-8烷基-硫基、鹵基-C1-8烷基-硫基、胺基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、胺基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基-胺基、羥基-C1-8烷基-胺基、羥基-亞胺基-C1-8烷基、C1-8烷基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基或B(OR8)2。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R6獨立地選自C3-14環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中C3-14環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自
視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R6獨立地選自C3-14環烷基或雜環基，其中C3-14環烷基及雜環基各自視情況經2個C1-8烷基取代基取代。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之C3-14環烷基係選自環丙基；視情況經取代之雜環基係選自嗎啉基或1,3,2-二氧雜硼
基；視情況經取代之芳基係選自苯基；或視情況經取代之雜芳基係選自1H-吡唑基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之C3-14環烷基係選自環丙基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜環基係選自嗎啉基或1,3,2-二氧雜硼
基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜環基係選自嗎啉-4-基或1,3,2-二氧雜硼
-2-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜環基係視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或C1-8烷基取代基取代之1,3,2-二氧雜硼
基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜環基係視情況經1個、2個、3個或4個鹵基或C1-8烷基取代基取代之1,3,2-二氧雜硼
-2-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之芳基係選自苯基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜芳基係選自1H-吡唑基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中視情況經R6取代之雜芳基係選自1H-吡唑-1-基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R7係羥基。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R7係(C1-8烷氧基)n，其中n代表1至5之整數。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R8係氫。
另一實施例包括式(I)化合物，其中R8係C1-8烷基。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、鹽、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、鹽、酯、水合物、溶劑合物或多晶型物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其鹽、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、鹽、水合物或多晶型物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、水合物、溶劑合物或多晶型物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼或鹽。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸或游離鹼。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該
形式係選自其鹽。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係選自其多晶型物。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係醫藥上可接受的。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該式(I)化合物之該形式係經單離得到。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該化合物係式(II)、式(III)或式(IV)之化合物：
或其形式，其中R9及R10獨立地係氫、羥基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷基-羰基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基或P(O)(R7)2。
另一實施例包括式(III)化合物，其中R9及R10中之一者係氫且另一者係羥基、C1-8烷基、羥基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷基-羰基、胺基-羰基、C1-8烷基-胺基-羰基、(C1-8烷基)2-胺基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、胺基-磺醯基、C1-8烷基-胺基-磺醯基、(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基或P(O)(R7)2。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式，其中該化合物係式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)或式(IVa)之化合物：
或其形式，其中R2、R3、R9、R10或R11獨立地係氘。
一種式(I)化合物或其形式，其選自由下列組成之群：
其中該式(I)化合物之該形式係選自其鹽、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
一種式(I)化合物或其形式，其選自由下列組成之群：
其中該式(I)化合物之該形式係選自其鹽、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
一種式(I)化合物或其形式，其選自由下列組成之群：
其中該式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
業內一般技術人員應瞭解，除非另外明確地定義，否則上文及
整個本文說明書中所用化學術語具有下文所指示之含義。
本文所用術語「C1-8烷基」係指呈直鏈或具支鏈組態之具有1至8個碳原子之飽和烴基，包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。在一些實施例中，C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-4烷基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，C1-8烷基可視情況經取代。
本文所用術語「C2-8烯基」係指呈直鏈或具支鏈組態之具有2至8個碳原子及一或多個碳-碳雙鍵之部分不飽和烴基，包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、丙烯基及諸如此類。在一些實施例中，C2-8烯基包括C2-6烯基、C2-4烯基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，C2-8烯基可視情況經取代。
本文所用術語「C2-8炔基」係指呈直鏈或具支鏈組態之具有2至8個碳原子及一或多個碳-碳三鍵之部分不飽和烴基，包括(但不限於)乙炔基、丙炔基及諸如此類。在一些實施例中，C2-8炔基包括C2-6炔基、C2-4炔基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，C2-8炔基可視情況經取代。
本文所用術語「C1-8烷氧基」係指下式之具有直鏈或具支鏈組態之1至8個碳原子飽和烴基：-O-C1-8烷基，包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基及諸如此類。在一些實施例中，C1-8烷氧基包括C1-6烷氧基、C1-4烷氧基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，C1-8烷氧基可視情況經取代。
本文所用術語「C3-14環烷基」係指飽和單環、二環或多環烴基，包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1H-二氫茚基、茚基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-萘基及諸如此
類。在一些實施例中，C3-14環烷基包括C3-8環烷基、C5-8環烷基、C3-10環烷基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，C3-14環烷基可視情況經取代。
本文所用術語「芳基」係指單環、二環或多環芳族碳原子環結構基團，包括(但不限於)苯基、萘基(naphthyl)(亦稱為萘基(naphthalenyl))、蒽基、茀基、薁基、菲基及諸如此類。在可用化合價允許之情況下，芳基可視情況經取代。
本文所用術語「雜芳基」係指在結構穩定性允許之情況下一或多個碳原子環成員經一或多個雜原子(例如O、S或N原子)替代之單環、二環或多環芳族碳原子環結構基團，包括(但不限於)呋喃基、噻吩基(亦稱為硫苯基)、吡咯基、吡唑基(亦稱為1H-吡唑基)、咪唑基(亦稱為1H-咪唑基)、異噁唑基(亦稱為1,2-噁唑基)、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、硫吡喃基、吡啶基(亦稱為吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、吲哚基(亦稱為1H-吲哚基)、氮雜吲哚基、吲唑基(亦稱為2H-吲唑基)、氮雜吲唑基、異吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基(亦稱為1H-苯并咪唑基)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、吖啶基及諸如此類及其相關同系物及區域異構物。在可用化合價允許之情況下，雜芳基可視情況在碳或氮原子環成員上經取代。
本文所用術語「雜環基」係指在結構穩定性允許之情況下一或多個碳原子環成員經雜原子(例如O、S或N原子)替代之飽和或部分不飽和單環、二環或多環碳原子環結構基團，包括(但不限於)氧雜環丙
基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基、吡咯啶基、二氫吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、二氫咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、***啉基、***啶基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、四唑啉基、四唑啶基、1,3-二氧雜環戊基、二氫-2H-吡喃基、四氫-2H-吡喃基、二氫-吡啶基、四氫-吡啶基、二氫-嘧啶基、四氫-嘧啶基、二氫-吡嗪基、四氫-吡嗪基、二氫-嗒嗪基、四氫-嗒嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫-三嗪基、四氫-三嗪基、六氫-三嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氫-吲哚基、二氫吲哚基、四氫-吲哚基、二氫-吲唑基、四氫-吲唑基、二氫-異吲哚基、二氫-苯并呋喃基、四氫-苯并呋喃基、二氫-苯并噻吩基、四氫-苯并噻吩基、二氫-苯并咪唑基、四氫-苯并咪唑基、二氫-苯并噁唑基、四氫-苯并噁唑基、二氫-苯并噁嗪基、四氫-苯并噁嗪基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基(亦稱為1,3-苯并二氧雜環戊烯基)、苯并[1,4]二氧雜環己基(亦稱為1,4-苯并二氧雜環己基或2,3-二氫-1,4-苯并二噁嗪基)、苯并[1,4]二噁嗪基(亦稱為1,4-苯并二噁嗪基)、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、二氫-嘌呤基、四氫-嘌呤基、二氫-喹啉基、四氫-喹啉基、二氫-異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氫-喹唑啉基、四氫-喹唑啉基、二氫-喹喏啉基、四氫-喹喏啉基及諸如此類及其相關同系物。在可用化合價允許之情況下，雜環基可視情況在碳或氮原子環成員上經取代。
本文所用術語「B(OR8)2」係指下式之基團：當R8係氫時-B[(-OH)(-OH)]；或當R8獨立地係氫或C1-8烷基時-B[(-OH)(-O-C1-8烷基)]；或當R8係C1-8烷基時-B[(-O-C1-8烷基)(-O-C1-8烷基)]；或當C1-8烷基視
情況與附接之氧原子形成雜環基環時雜環基環系統。
本文所用術語「C1-8烷氧基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-C2-8烯基」係指下式之基團：-C2-8烯基-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-C2-8炔基」係指下式之基團：-C2-8炔基-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-C(O)-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-羰基-胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-NH-C(O)-O-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷氧基-亞胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基(=N-O-C1-8烷基)。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基」係指下式之基團：-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-
C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-磺醯基」係指下式之基團：-SO2-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基」係指下式之基團：-SO2-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-胺基-磺醯基-胺基」係指下式之基團：-NH-SO2-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「(C1-8烷基)2-胺基-磺醯基-胺基」係指下式之基團：-NH-SO2-N(C1-8烷基)2。
本文所用術語「C1-8烷基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-羰基-胺基-C1-8烷基」係指下式之基
團：-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-羰基-氧基」係指下式之基團：-O-C(O)-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-O-C(O)-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-磺醯基」係指下式之基團：-SO2-C1-8烷基。
本文所用術語「C1-8烷基-硫基」係指下式之基團：-S-C1-8烷基。
本文所用術語「胺基」係指下式之基團：-NH2。
本文所用術語「胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-NH2。
本文所用術語「胺基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-NH2。
本文所用術語「胺基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-NH2。
本文所用術語「胺基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-NH2。
本文所用術語「胺基-磺醯基」係指下式之基團：-SO2-NH2。
本文所用術語「胺基-磺醯基-胺基」係指下式之基團：-NH-SO2-NH2。
本文所用術語「芳基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-芳基。
本文所用術語「芳基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-芳基。
本文所用術語「芳基-胺基」係指下式之基團：-NH-芳基。
本文所用術語「羧基」係指下式之基團：-COOH、-C(O)OH或-CO2H。
本文所用術語「甲醯基」係指下式之基團：-C(O)-H。
本文所用術語「甲醯基-氧基」係指下式之基團：-O-C(O)-H。
本文所用術語「鹵基」或「鹵素」係指鹵素原子基團，包括氟、氯、溴及碘。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C1-8烷基-鹵基，其中在可用化合價允許之情況下，C1-8烷基可部分地或完全經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，鹵基-C1-8烷氧基包括鹵基-C1-6烷氧基、鹵基-C1-4烷氧基及諸如此類。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷氧基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-O-C1-8烷基-鹵基。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-鹵基，其中在可用化合價允許之情況下，C1-8烷基可部分地或完全經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，鹵基-C1-8烷基包括鹵基-C1-6烷基、鹵基-C1-4烷基及諸如此類。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-C1-8烷基-鹵基。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷基-磺醯基」係指下式之基團：-SO2-C1-8烷基-鹵基。
本文所用術語「鹵基-C1-8烷基-硫基」係指下式之基團：-S-C1-8烷基-鹵基。
本文所用術語「雜芳基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-雜芳基。
本文所用術語「羥基-C1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C1-8烷基-OH，其中在可用化合價允許之情況下，C1-8烷基可部分地或完全經一或多個羥基取代。
本文所用術語「羥基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基
OH，其中在可用化合價允許之情況下，C1-8烷基可部分地或完全經一或多個羥基取代。
本文所用術語「羥基-胺基」係指下式之基團：-NH-OH。
本文所用術語「羥基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-OH。
本文所用術語「羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH。
本文所用術語「羥基-C1-8烷基-胺基-C1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH。
本文所用術語「羥基-亞胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基(=N-OH)。
本文所用術語「亞胺基」係指下式之基團：=NH。
本文所用術語「亞胺基-C1-8烷基」係指下式之基團：-C1-8烷基(=NH)。
本文所用術語「N-氧化物」係指下式之部分：
。
本文所用術語「側氧基」係指下式之部分：
。
本文所用術語「P(O)(R7)2-胺基」係指下式之基團：當R7獨立地係羥基及(C1-8烷氧基)n時-NH-P(O)(-O-C1-8烷基)(OH)，其中n係1；或當R7係羥基時-NH-P(O)(OH)2；或當R7係(C1-8烷氧基)n時-NH-P(O)(-O-C1-8烷基)2，其中n係1。
本文所用術語「取代基」意指核心分子之原子上附接於指定原子位置處替代指定原子上之一或多個氫原子之位置變量，條件係附接之原子不超過可用化合價或共用化合價，以使得取代產生穩定化合物。因此，取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時
才容許存在。假定似乎未滿足如本文所闡述或顯示之化合價水平之任一碳原子以及雜原子具有足夠數量之氫原子以滿足所闡述或顯示之該化合價。
在提及本文所提供化學術語之定義時，本文所用術語「及諸如此類」意味著熟習此項技術者可預料之化學結構之變化包括(但不限於)異構物(包括鏈、支鏈或位置結構異構物)、環系統之水合(包括單環、二環或多環結構之飽和或部分不飽和)及所有其他在可用化合價允許之情況下產生穩定化合物之變化。
出於本說明書之目的，在式(I)化合物之一或多個取代基變量涵蓋納入式(I)化合物中之官能基之情況下，出現在所揭示化合物內任一位置之每一官能基可獨立地經選擇，且視需要獨立地及/或視情況經取代。
本文所用術語「獨立地經選擇」或「每一者經選擇」係指取代基列表中可不止一次附接於核心分子之結構上之官能變量，其中在每次出現時之取代模式獨立於在其他任一次出現時之模式。此外，在本文所述化合物之核心結構上使用一般取代基變量應理解為包括用包括在具體屬內之指定取代基替代該一般取代基，例如，可用苯基或萘基及諸如此類替代芳基，以使得所得化合物包括在本文所述化合物之範圍內。
本文所用術語「視情況經取代」意味著指定取代基變量、基團(group,radical)或部分代表該屬之範圍且可視需要獨立地經選擇以替代核心分子附接之指定原子上之一或多個氫原子。
本文所用術語「穩定化合物」或「穩定結構」意指穩固足以經受自反應混合物至有用純度之單離並調配成有效治療劑之化合物。
本文所用化合物名稱係使用由ACD Labs提供之ACD Labs Index Name軟體及/或由CambridgeSoft提供之ChemDraw Ultra軟體來獲得。
當本文所揭示之化合物名稱與所繪示結構衝突時，所顯示結構將代替定義預期化合物之名稱之使用。
本文所用術語「式(Ia)化合物」、「式(II)化合物」、「式(IIa)化合物」、「式(III)化合物」、「式(IIIa)化合物」、「式(IV)化合物」或「式(IVa)化合物」係指如本文所定義之式(I)化合物或其形式之亞屬。在某些實施例中，術語「式(I)化合物或其形式」係包括性使用而非重複式(I)化合物之不同亞屬且單獨地或一起係指式(Ia)化合物或其形式、式(II)化合物或其形式、式(IIa)化合物或其形式、式(III)化合物或其形式、式(IIIa)化合物或其形式、式(IV)化合物或其形式或式(IVa)化合物或其形式。因此，「式(I)化合物」之實施例及提及者意欲包括式(Ia)化合物、式(II)化合物、式(IIa)化合物、式(III)化合物、式(IIIa)化合物、式(IV)化合物及式(IVa)化合物。
本文所用術語「形式」意指選自以下之式(I)化合物：其游離酸、游離鹼、鹽、酯、水合物、溶劑合物、螫合物、晶籠化合物、多晶型物、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係選自其鹽、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係選自其游離酸、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係選自其游離鹼、同位素體、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或互變異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係其游離酸、游離鹼或鹽。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係其同位素體。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係其立體異構物、外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係其互變異構物。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物之該形式係醫藥上可接受之形式。
在本文所述某些實施例中，式(I)化合物或其形式經單離使用。
本文所用術語「單離」意指在根據本文所述或所屬領域的技術人員熟知之單離、分離或純化製程(例如，層析、重結晶及諸如此類)以足以可藉由本文所述或所屬領域的技術人員熟知之標準分析技術表徵之純度自合成製程(例如，自反應混合物)或天然來源或其組合單離及/或分離及/或純化後式(I)化合物或其形式之物理狀態。
本文所用術語「經保護」意味著式(I)化合物或其形式上之官能基係呈經修飾以在該化合物進行反應時阻止該官能基之不期望副反應之形式。適宜保護基團可為熟習此項技術者及可參照標準教科書(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(2007),Wiley,New York)所認知。
亦涵蓋本文所述式(I)化合物或其形式之前藥及溶劑合物。
本文所用術語「前藥」意味著式(I)化合物上之官能基係呈在活體內經轉變得到活性或更大活性之式(I)化合物或其形式之形式(例如，充當活性或無活性藥物前體)。該轉變可藉由各種機制(例如，藉由代謝及/或非代謝化學過程)(例如，藉由在血液、肝及/或其他器官
及組織中水解及/或代謝)來發生。前藥之用途之論述係由V.J.Stella等人，「Biotechnology：Pharmaceutical Aspects,Prodrugs：Challenges and Rewards」,American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press,2007提供。
在一實例中，當式(I)化合物或其形式含有羧酸官能基時，前藥可包含藉由用官能基(例如烷基及諸如此類)替代該酸基團之氫原子而形成之酯。在另一實例中，當式(I)化合物或其形式含有醇官能基時，前藥可藉由用官能基(例如烷基或羰基氧基及諸如此類)替代該醇基之氫原子來形成。在另一實例中，當式(I)化合物或其形式含有胺官能基時，前藥可藉由用官能基(例如烷基或經取代羰基)替代一或多個胺氫原子來形成。
式(I)化合物或其形式之醫藥上可接受之前藥包括彼等經下列基團中之一或多者取代之化合物：羧酸酯(例如，經由用於衍生進一步經烷基取代之羧酸酯之羧酸)、磺酸酯、胺基酸酯或磷酸酯(例如，經由用於衍生進一步經烷基取代之胺基磷酸單-、二-或三磷酸酯之胺基磷酸)。如本文所述，業內一般技術人員應瞭解，該等取代基中之一或多者可用於提供呈前藥形式之式(I)化合物或其形式。
式(I)化合物或其形式可形成鹽，其意欲包括在本說明書之範圍內。應瞭解，除非另外指明，否則本文提及式(I)化合物或其形式包括提及其鹽。本文所使用術語「鹽」表示使用無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及使用無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。另外，當式(I)化合物或其形式含有鹼性部分(例如(但不限於)吡啶或咪唑)及酸性部分(例如(但不限於)羧酸)二者時，則可形成兩性離子(「內鹽」)且包括在本文所用之術語「鹽」內。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」意指彼等安全且有效(即，無毒、生理上可接受)用於哺乳動物中且具有生物活性之本文所述式
(I)化合物或其形式之鹽，但亦可使用其他鹽。舉例而言，可藉由使式(I)化合物或其形式與一定量(例如，當量量)之酸或鹼在諸如其中可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應隨後凍乾來形成式(I)化合物或其形式之鹽。
醫藥上可接受之鹽包括一或多種存於本文所述式(I)化合物或其形式中之酸性或鹼性基團之鹽。酸加成鹽之實施例包括且不限於乙酸鹽、酸式磷酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫碘酸鹽、異煙鹼酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、蔗糖酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate,trifluoroacetic acid salt)及諸如此類。酸加成鹽之一或多個實施例包括氯化物、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate,trifluoroacetic acid salt)及諸如此類。更具體實施例包括氯化物、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate,trifluoroacetic acid salt)及諸如此類。
在本文所述式(I)化合物或其形式之某些實施例中，該化合物係以鹽形式經單離得到，其中在非限制性實例中，該化合物與該鹽以某一比率連接，表示為「化合物：鹽(A：B)」，其中「A」及「B」代表在經單離形式中化合物與鹽之當量。
另外，被視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用鹽之酸論述於(例如)下列中：P.Stahl等人，Camille G.(編輯)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(美國食品及藥物管理局(Food & Drug Administration),Washington,D.C.，在其網站上)。該等揭示內容以引用方式併入本文中。
適宜鹼性鹽包括(但不限於)鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。本文所述某些式(I)化合物或其形式亦可與有機鹼(例如，有機胺)(例如(但不限於)二環己基胺、第三丁基胺及諸如此類)及與各種胺基酸(例如(但不限於)精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成醫藥上可接受之鹽。可使用諸如下列試劑來四級化鹼性含氮基團：低碳烷基鹵化物(例如，甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基之溴化物)及其他。
所有該等酸鹽及鹼鹽均意欲包括在如本文所述醫藥上可接受之鹽之範圍內。另外，出於本說明書之目的，所有該等酸鹽及鹼鹽均視為等效於相應式(I)化合物或其形式之游離形式。
式(I)化合物及其形式可進一步以互變異構形式存在。所有該等互變異構形式皆涵蓋且意欲包括在如本文所述式(I)化合物或其形式之範圍內。
式(I)化合物或其形式可含有不對稱或對掌性中心，且因此可以不同立體異構形式存在。本說明書意欲包括式(I)化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)。
本文所述式(I)化合物或其形式可包括一或多個對掌性中心，且
因此可以外消旋混合物(R/S)形式或以實質上純鏡像異構物及非鏡像異構物形式存在。式(I)化合物或其形式亦可以實質上純(R)或(S)鏡像異構物形式存在(當存在一個對掌性中心時)。在一實施例中，本文所述式(I)化合物或其形式係(S)異構物且可以實質上僅包含(S)異構物之鏡像異構純組合物形式存在。在另一實施例中，本文所述式(I)化合物或其形式係(R)異構物且可以實質上僅包含(R)異構物之鏡像異構純組合物形式存在。熟習此項技術者應認識到，當存在一個以上對掌性中心時，本文所述式(I)化合物或其形式亦可以(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)異構物形式存在，如IUPAC命名法推薦所定義。
本文所用術語「實質上純」係指式(I)化合物或其形式實質上由單一異構物以大於或等於90%之量、以大於或等於92%之量、以大於或等於95%之量、以大於或等於98%之量、以大於或等於99%之量、或以等於100%之量之該單一異構物組成。
在本說明書之一態樣中，式(I)化合物或其形式係實質上純(S)鏡像異構物，其以大於或等於90%之量、以大於或等於92%之量、以大於或等於95%之量、以大於或等於98%之量、以大於或等於99%之量或以等於100%之量存在。
在本說明書之一態樣中，式(I)化合物或其形式係實質上純(R)鏡像異構物，其以大於或等於90%之量、大於或等於92%之量、大於或等於95%之量、大於或等於98%之量、大於或等於99%之量、或等於100%之量存在。
本文所用術語「外消旋物」係指不為「鏡像異構純」之異構形式之任一混合物，包括例如(但不限於)比率為約50/50、約60/40、約70/30、約80/20、約85/15或約90/10之混合物。
另外，本文所述式(I)化合物或其形式涵蓋所有幾何異構物及位置異構物。舉例而言，若式(I)化合物或其形式納入雙鍵或稠環，則順
式形式及反式形式二者以及其混合物包括在本文所述式(I)化合物或其形式之範圍內。
根據非鏡像異構物之物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法(例如，藉由層析法及/或分段結晶)可將非鏡像異構物混合物分離成其個別非鏡像異構物。可藉由使用對掌性HPLC管柱或熟習此項技術者已知之其他層析方法來分離鏡像異構物。
對映異構物亦可藉由以下方式分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，例如對掌性醇或莫舍醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將該對映異構混合物轉化成非對映異構混合物、分離該等非對映異構物並將該等個別非對映異構物轉化(例如，水解)成相應純對映異構物。
本發明式(I)化合物或其形式(包括其鹽、溶劑合物、酯及前藥及經轉變前藥)之所有立體異構物(例如，幾何異構物、光學異構物及諸如此類)皆涵蓋於本文說明書之範圍內，該等立體異構物可能因不同取代基上之不對稱碳而存在，包括鏡像異構形式(即便不存在不對稱碳時其仍可存在)、旋轉異構形式、阻轉異構物、非鏡像異構及區域異構形式。舉例而言，本文所述式(I)化合物或其形式之個別立體異構物可實質上不含其他異構物，或可如上文所述以外消旋混合物存在。
術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及諸如此類之使用意欲等效地適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物、同位素體或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
術語「同位素體」係指富集同位素之式(I)化合物或其形式，其除一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中發現之原子質量或質量數之原子替代之事實外與本文所列舉之彼等相同。可納入本文所述式(I)化合物或其形式中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、
磷、氟及氯之同位素，分別例如H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35及Cl36，其每一者亦在本說明書之範圍內。
本文所述式(I)化合物或其形式之某些富集同位素之形式(例如，彼等經H3及C14標記者)可用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(即，H3)及碳-14(即，C14)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用諸如氘等同位素取代(即，「富集氘」)可提供自以下產生之某些治療優勢：較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加)、溶解度增加、劑量要求降低(例如，生體可用率增加)或毒性降低(例如，對代謝酶之抑制降低)且因此在某些情形下可能較佳。
本文所述一或多種式(I)化合物或其形式可以未經溶劑化形式以及經醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)溶劑化之形式存在且預計本文說明書涵蓋溶劑化形式及未經溶劑化形式二者。
本文所用術語「溶劑合物」意指本文所述式(I)化合物或其形式與一或多種溶劑分子之物理締合。該物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結(包括氫鍵結)。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，即可單離出溶劑合物。本文所用「溶劑合物」涵蓋溶液相及可單離溶劑合物二者。適宜溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及諸如此類。
可視情況將本文所述一或多種式(I)化合物或其形式轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備已為吾人習知。典型非限制性製程涉及在高於環境溫度下將式(I)化合物或其形式溶解於期望量之期望溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，並以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，然後藉由標準方法單離該等晶體。諸如紅外光譜、差示掃描量熱法、熱重分析、卡耳-費雪法(Karl-Fischer)及諸如此類等分析技術可顯示呈溶劑合物(或水合物)之晶體中存在溶劑(或水)。
本文所用術語「水合物」意指溶劑合物，其中溶劑分子係水。
式(I)化合物或其形式及式(I)化合物或其形式之鹽、溶劑合物、酯及前藥之多晶型結晶及非晶形形式進一步意欲包括在本文所述式(I)化合物或其形式之範圍內。
在20世紀90年代初，Bmi-1致癌基因首先經識別為莫洛尼氏鼠白血病病毒之關鍵***區/活化區之一部分(1-6)。Bmi-1係多梳組(PcG)轉錄抑制子之成員且經識別為造血幹細胞(HSC)自我更新之必需調控物(76,77)。Park發現Bmi-1在經純化小鼠及人類HSC中高度表現且Bmi-1缺失(如Bmi-1敲除小鼠所顯示)會導致所有造血譜系之進行性損失(76)。此外，將Bmi-1 -/- 14.5天胎兒肝細胞移植至接受致命劑量照射之正常小鼠中顯示，該等細胞因Bmi-1 -/- HSC不能更新而不能重構骨髓細胞、B細胞及T細胞(76)。
除Bmi-1在HSC自我更新中發揮作用以外，在小鼠中亦發現Bmi-1基因轉殖表現誘導淋巴瘤(2)。亦發現Bmi-1在許多腫瘤類型中過表現，包括急性骨髓性白血病、神經管胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、結腸直腸癌、肺癌及***癌，且發現其隨惡性程度增加(34,78,61,79,80,65,43)。經證實，經由Bmi-1特異性RNA干預(RNAi)產生之不同人類癌細胞系中之Bmi-1之損失導致急性細胞死亡及生長抑制，而經證實，不同正常細胞系中之Bmi-1之損失僅導致適度生長抑制且無顯著細胞死亡(69)。因此，Bmi-1為癌細胞之存活所必需，但對正常細胞之存活具有極微影響。
隨後已經實驗證實Bmi-1充當致癌基因，且已證實其與c-myc一起引發小鼠淋巴瘤尤其有效(7,8)。Bmi-1在淋巴瘤發生中之作用已部分地歸因於INK4a基因座(含有p16INK4A基因及p14ARF基因二者)之轉錄抑制，該轉錄抑制維持癌症及腫瘤細胞增生並防止分化(7,9)。已對因啟動子沉默導致之INK4a基因座之表現之損失進行了廣泛地研究且其
對於許多類型血液癌症之進展及預後二者均甚為重要(10,11)。在白血病及淋巴瘤中，INK4a基因座偶爾係因缺失而損失(12,13)。
然而，在缺乏INK4a基因座之模型中已證實Bmi-1在腫瘤發生中發揮重要作用，此指示癌症中之其他重要基因座受此蛋白調控(14)。實驗結果已進一步證實，Bmi-1之損失誘導已知缺乏INK4a之纖維肉瘤細胞之生長停滯及衰老(15)。亦存在Bmi-1對於乳癌中之刺蝟蛋白(Hh)路徑甚為重要之證據。Hh信號傳導之活化增加Bmi-1表現，而Bmi-1之下調(經由siRNA)消除Hh信號傳導對活體外乳腺球(mammosphere)形成之影響並抑制小鼠之腺管-腺泡發育(16)。最近的工作已證實Bmi-1在調控Hox基因表現中之作用。Bmi-1之下降引起H2A泛素化之總體基因座特異性損失，HoxC5基因之上調及HeLa細胞之生長抑制(17)。另一研究證實，E2F6與Bmi-1協作調控Hox基因表現(尤其Hox C10及B9)，且因此影響中軸骨骼發育，但不會抑制Ink4a-Arf基因座。此等發現凸顯出E2F6-Bmi-1相互作用之重要性且表明Hox與Ink4a-Arf基因座受稍有不同之Bmi-1依賴性機制調控(18)。目前研究表明，Bmi-1端視細胞類型及/或發育階段而具有不同作用。其他受Bmi-1調控之基因仍有待確認。
發現Bmi-1在惡性腫瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B cell non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、急性骨髓性白血病、結腸直腸癌、肝癌、非小細胞肺癌、乳癌及神經管胚細胞瘤)中高度表現。Bmi-1敲除小鼠之研究已揭示，Bmi-1為白血病幹細胞及正常造血幹細胞二者之自我更新所必需。
另外，存在Bmi-1含量與血液腫瘤類型(尤其伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、套膜細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(21-23)、非霍奇金氏淋巴瘤、一些T細胞淋巴瘤(2,24-31)、急性骨髓性白血病及
T-ALL(32-35))關聯之證據。Raaphorst等人觀察到，在霍奇金氏淋巴瘤中，裏德-史特恩細胞(Reed-Sternberg cell,HRS)共同表現Bmi-1、EZH2及Mib-1/Ki-67。由於認為HRS細胞來源於表現Bmi-1之生髮中心淋巴球，故該等淋巴球在其分化時將失去表現Bmi-1之能力(並獲得表現EZH2之能力)。此等觀察表明，霍奇金氏淋巴瘤與Bmi-1及EZH2在此等細胞中之共同表現異常相關(22)。Van Gosliga等人對急性骨髓性白血病幹細胞群之評估(36)證實，能夠藉助至少兩輪擴增在骨髓受質上形成白血病卵石樣集落之CD34+/CD38-細胞佔該細胞群極少數。進一步分析證實，此細胞群表現高含量之Bmi-1 mRNA且可在小鼠中形成侵襲性白血病，而彼等具有較低Bmi-1 mRNA含量之細胞不能如此(36)。該等研究使Bmi-1與腫瘤生長及細胞存活相關聯且表明其在腫瘤引發及腫瘤幹細胞之維持中之重要功能。
在多種腫瘤類型中已證實Bmi-1含量具有預後相關性。此一實例係在急性骨髓性白血病中基於評估64名患者中之高Bmi-1含量之預後值之研究的結果發現(32)。基於Bmi-1之中值(54.58%)，將患者分成兩組並監測存活。不論年齡組，與具有較高Bmi-1含量之患者(分別地，>55%,n=31)相比，具有較低Bmi-1正性之患者(<55%,n=33)具有顯著更長之總存活期(P=0.0001)、無復發存活期(P=0.0072)及緩解持續時間(P=0.0065)(32)。相似地，Van Galen等人(37)已證明，在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中Bmi-1含量具高度預後性(37)。DLBCL病例中之瘤細胞來源於生髮中心B(GCB)細胞或其後代(38)。最近的微陣列分析已證明，一些DLBCL在表型上類似非瘤GCB細胞，而一些顯示與活化B細胞(ABC)相似之表現圖譜(39)。
此外，具有GCB樣表型之患者具有比具有ABC樣表型之患者顯著更佳之預後(40)。Bmi-1經識別為辨識ABC樣DLBCL之基因中之一種(39),(41)。其他研究組已將升高之Bmi-1含量與在以下疾病中之差的
預後建立關聯：套膜細胞淋巴瘤(MCL)、非霍奇金氏淋巴瘤及其他白血病(22,26,27,29,42-44)、以及許多其他腫瘤類型(包括神經胚細胞瘤、神經膠胚細胞瘤、肝細胞癌及乳癌、結腸直腸癌、***癌、肺癌、胃癌及唾液腺癌)(45-57)。亦已證實INK4a基因座之表現損失具有預後值(12,13)。此等數據一起使Bmi-1與癌症強烈相關聯，且表明藉由抑制Bmi-1功能並降低癌症細胞、腫瘤細胞、癌症幹細胞或腫瘤幹細胞中之Bmi-1含量來抑制不受控細胞增生將在患有多種癌症類型之患者中、尤其在彼等患有血液癌症者中具有有益治療效果。
舉例而言，MCL係難治(即，抗習用化學療法)的罕見侵襲性不可治癒的B細胞非霍奇金氏淋巴瘤且與差的預後相關。MCL以t(11；14)(q13；q32)易位為特徵，該易位導致多梳組基因Bmi-1之擴增及過表現，Bmi-1通常對造血幹細胞之自我更新發揮作用，但當過表現時具有誘發腫瘤之能力。
多發性骨髓瘤係另一種致命B細胞惡性腫瘤，其以骨髓中之異常血漿細胞之累積為特徵。多發性骨髓瘤之標準療法與用於MCL之過程相似且通常由通常產生60%至70%反應率之組合化學療法組成。然而，大多數患者最終將復發，從而留給患者有限的治療選擇方案。最近的多發性骨髓瘤細胞之基因表現圖譜揭示，升高之Bmi-1表現與在正常血漿細胞中相當，如藉由免疫印跡法所證實。
已證實Bmi-1受多種因子(包括SALL4、FoxM1、c-Myc、E2F-1及Mel18)轉錄調控。Bmi-1及SALL4係調節幹細胞多能性之潛在致癌基因且在白血病發生(leukemigenesis)(亦稱為白血病發生(leukemogenesis))中發揮作用。亦已證實，鼠Sall4在維持ES(胚胎幹)細胞之性質及管控原始內細胞團之命運中發揮重要作用。Yang等人證實，自Bmi-1啟動子之轉錄以劑量依賴性方式受SALL4顯著活化(35)。叉頭盒轉錄因子(Forkhead box transcription factor))FoxM1在增
生細胞中表現且已證實藉助c-myc活化上調響應氧化性應激之經轉變NIH 3T3細胞中之Bmi-1含量(58)。Bmi-1同源物Mel18充當Bmi-1表現之高效抑制子。Bmi-1啟動子區含有功能E盒，c-Myc及Mel-18可藉助該功能E盒調控Bmi-1表現。由於Mel18下調c-Myc表現且Bmi-1係c-Myc靶標，故此等數據表明，在細胞衰老期間Mel18經由抑制c-Myc調控Bmi-1之表現且因而將c-Myc與多梳功能建立關聯(59)。相似地，最近的報告表明，E2F-1亦可調控神經胚細胞瘤中之Bmi-1含量(60)。Bmi-1啟動子含有E2F-1活化Bmi-1啟動子依賴性報告基因建構體所需之潛在E2F結合位點。尚未報道Bmi-1產生之轉錄後抑或轉譯後控制。
不欲受理論限制，本文所述式(I)化合物或其形式可在活化細胞凋亡路徑(如由膜聯蛋白-V表現測定)以及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)及半胱天冬酶-9及半胱天冬酶-7之解離中發揮作用。經此等式(I)化合物或其形式處理之細胞之細胞週期分析已進一步顯示於G2/M期停滯，隨後形成多倍體。此等發現表明，Bmi-1亦可在DNA修復及/或有絲***之調控中發揮作用。本文所述式(I)化合物或其形式係Bmi-1功能之可用抑制劑，引起Bmi-1蛋白含量之降低，且因此係任一過表現Bmi-1之癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞之潛在治療藥物。另外，本文所述式(I)化合物或其形式抑制Bmi-1功能並降低癌幹細胞及腫瘤幹細胞環境中之Bmi-1含量且因此可用於靶向已經證實對目前療法(例如，例如彼等使用大分子化學治療劑及小分子化學治療劑者及/或放射療法、以及主要藉由無差別地損害有絲***細胞發揮作用之靶向療法)具有抗性之癌細胞群。
除非另有說明或自本說明書之上下文顯而易見，否則本文所用斜體形式之「Bmi-1」係指Bmi-1基因。除非另有說明或自本說明書之上下文顯而易見，否則非斜體形式之「Bmi-1」、大寫形式之「BMI-
1」或術語「Bmi-1蛋白」共同指Bmi-1蛋白。
本文所用術語「Bmi-1抑制劑」或片語(或其變化形式)「抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量」係指Bmi-1蛋白功能之轉譯後抑制及後續降解，從而達成存於腫瘤環境(包括(但不限於)包含癌幹細胞或腫瘤幹細胞或癌幹細胞及腫瘤幹細胞之活體外及活體內環境)之Bmi-1蛋白含量之降低。
根據本說明書，抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量之式(I)化合物或其形式亦在活體外及在活體內抑制腫瘤細胞增生並增強本質上抗化學治療之群(例如，「癌症幹細胞」、「腫瘤幹細胞」或二者)之敏感性。人類Bmi-1之表現升高已報導於多個癌症樣品及癌細胞系中(2,42,51,56,61-68)。申請人已識別在活體外及在活體內抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量且在活體內並行抑制腫瘤細胞生長及異種移植物生長之式(I)化合物或其形式。
本文所述一實施例係關於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以便為有需要的個體治療由Bmi-1介導之癌症之方法，其包含使來自該個體之高Bmi-1含量細胞與一定量之式(I)化合物或其形式接觸，其中該細胞係選自癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞；確定該式(I)化合物或其形式抑制該細胞中之Bmi-1功能之有效量且隨後向該個體投與該有效量之該式(I)化合物或其形式。
本文所述另一實施例係關於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以便為有需要的個體治療由Bmi-1介導之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之該式(I)化合物或其形式。
本文所述另一實施例係關於治療有需要的個體由Bmi-1介導之癌症之方法，其包含使來自該個體之高Bmi-1含量細胞與一定量之式(I)化合物或其形式接觸，其中該細胞係選自癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞。
本文所述另一實施例係關於方法，其進一步包含使來自該個體之高Bmi-1含量細胞與一定量之該式(I)化合物或其形式接觸，其中該細胞係選自癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞；確定該式(I)化合物或其形式抑制該細胞中之Bmi-1功能之有效量且隨後向該個體投與該有效量之該式(I)化合物或其形式。
本文所述另一實施例係關於方法，其中經確定抑制所接觸細胞中之Bmi-1功能之該式(I)化合物或其形式之該有效量降低所接觸細胞中之Bmi-1含量。
本文所述方法之一實施例包含投與有效量之式(I)化合物或其形式以抑制活體內或活體外癌細胞、活體內或活體外腫瘤細胞、活體內或活體外癌幹細胞群或活體內或活體外腫瘤幹細胞群中之Bmi-1功能。
本文所述方法之一實施例包含投與有效量之式(I)化合物或其形式以降低活體內或活體外癌細胞、活體內或活體外腫瘤細胞、活體內或活體外癌幹細胞群或活體內或活體外腫瘤幹細胞群中之Bmi-1含量。
本文所述方法之一實施例包含投與有效量之式(I)化合物或其形式以抑制癌細胞增生、腫瘤細胞增生、癌幹細胞增生或腫瘤幹細胞增生。
本文所述一實施例包括式(I)化合物或其形式在製造藥劑中之用途，該藥劑用於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以便為有需要的個體治療由Bmi-1介導之癌症，該用途包含向該個體投與有效量之該藥劑。
不欲受理論限制，可根據本文所述式(I)化合物或其形式之預期用途治療任一類型由過表現Bmi-1介導或依賴於其存在之癌症。
本文所用術語「癌症」係指細胞中之Bmi-1表現異常或過表現且
細胞之存活或增生取決於Bmi-1。不欲受理論限制，該等細胞可為幹細胞樣或更加分化，但該細胞依靠Bmi-1達成不受控細胞***並對細胞毒性化學治療劑產生抗性。
在另一實施例中，術語「由Bmi-1介導之癌症」係指以來自癌症患者之細胞或細胞之一部分與來自未患癌症患者(即，無可檢測之癌症之患者，如藉由習用技術(例如MRI、CAT掃描等)測定)之細胞相比Bmi-1過表現為特徵之癌症。另一選擇為，該術語係指來自癌症患者之細胞或細胞之一部分相對於該癌症患者來自周圍正常組織之細胞表現Bmi-1之程度相差至少2%、4%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%。例如，在ELISA中90%或95%更大，如藉由任一業內常規使用或本文所述之方法所檢測。
可用本文所述預期用途治療之由Bmi-1介導之癌症之非限制性實例：白血病，例如(但不限於)急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(例如，骨髓胚細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、骨髓單核球性白血病、單核球性白血病及紅血球性白血病)及骨髓發育不良症候群；慢性白血病，例如(但不限於)慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴球性白血病、發樣細胞白血病；真性紅血球增多症；淋巴瘤，例如(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤，例如(但不限於)無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤及骨髓外漿細胞瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)；意義不明性單株γ球蛋白症；良性單株γ球蛋白症；重鏈病；骨及結締組織肉瘤，例如(但不限於)骨腫瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤、非骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤
(hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、***肉瘤、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤；神經膠質性腦腫瘤(即，神經膠質瘤)，例如(但不限於)星形細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦幹膠質瘤、視神經膠質瘤、彌漫性內生性橋腦膠質瘤、混合型膠質瘤(即，寡星形細胞瘤)、神經膠胚細胞瘤、多形性神經膠胚細胞瘤、非膠質腫瘤、聽神經纖維瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、松果體細胞瘤、成松果體細胞瘤、原發性腦淋巴瘤；乳癌，包括(但不限於)腺管癌、腺癌、小葉(癌細胞)癌、腺管內癌、髓質性乳癌、黏液性乳癌、管狀乳癌、乳突性乳癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)及發炎性乳癌；腎上腺癌，例如(但不限於)嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；甲狀腺癌，例如(但不限於)乳突性或濾泡性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及未分化型甲狀腺癌；胰臟癌，例如(但不限於)胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、血管活性腸肽瘤(vipoma)、抑體素分泌型腫瘤及類癌或胰島細胞腫瘤；垂體癌，例如(但不限於)庫欣氏病(Cushing’s disease)、泌乳素分泌型腫瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼睛癌症，例如(但不限於)眼黑色素瘤，例如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤、及視網膜母細胞瘤；***癌，例如鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；外陰癌，例如鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；子宮頸癌，例如(但不限於)鱗狀細胞癌及腺癌；子宮癌，例如(但不限於)子宮內膜癌及子宮肉瘤；卵巢癌，例如(但不限於)卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；食道癌，例如(但不限於)鱗癌、腺癌、腺樣囊狀癌、黏液表皮樣癌、腺鱗狀癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥狀細胞(癌細胞)癌；胃癌，例如(但不限於)腺癌(菌樣(息肉狀)、潰瘍性、淺表擴散性、彌散性擴散性)、惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；結腸癌；直腸癌；肝癌，例如
(但不限於)肝細胞癌及胚細胞瘤；膽囊癌，例如腺癌；膽管癌，例如(但不限於)乳突性、結節性及彌漫性；肺癌，例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；睪丸癌，例如(但不限於)生殖腫瘤、精原細胞瘤(未分化型、經典型(典型)、***細胞型)、非精原細胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌、絨毛膜癌(卵黃囊腫瘤)；***癌，例如(但不限於)***上皮內瘤、腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌，例如(但不限於)鱗狀細胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如(但不限於)腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊狀癌；咽癌，例如(但不限於)鱗狀細胞癌及疣狀癌；皮膚癌，例如(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、小痣型惡性黑色素瘤、肢端雀斑性黑色素瘤；腎癌，例如(但不限於)腎細胞癌、腺癌、腎上腺瘤、纖維肉瘤、移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；威爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)；膀胱癌，例如(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外，癌症包括黏液肉瘤、骨原性肉瘤、內皮肉瘤、***內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌及乳突腺癌(關於該病症之綜述參見Fishman等人，1985,Medicine，第2版，J.B.Lippincott公司；Philadelphia及Murphy等人，1997，Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.公司，United States of America)。
式(I)化合物或其形式亦可用於治療、預防及/或處置多種由Bmi-1介導之癌症或其他異常增生性疾病(其中該疾病係由過表現Bmi-1或Bmi-1含量升高介導)，包括(但不限於)下列：癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴譜系造血腫瘤，包括
白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病及前骨髓細胞性白血病；間葉來源腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經胚細胞瘤；中樞及周邊神經系統腫瘤，包括星形細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；間葉來源腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡性癌症及畸胎癌。在一些實施例中，根據本文所述方法治療與細胞凋亡中之畸變相關之癌症。該等癌症可包括(但不限於)濾泡性淋巴瘤、具有p53突變之癌、激素依賴性乳腺、***及卵巢腫瘤、及癌前病變(例如家族性腺瘤性息肉病)、及骨髓發育不良症候群。在特定實施例中，根據本文所述方法治療皮膚、肺、肝、骨、腦、胃、結腸、乳腺、***、膀胱、腎、胰臟、卵巢及/或子宮之惡性腫瘤或增生異常變化(例如化生及發育不良)、或過度增生病症。在其他特定實施例中，如本文所述治療肉瘤或黑色素瘤。
在一特定實施例中，如本文所述治療之由Bmi-1介導之癌症係白血病、淋巴瘤或骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤)。可用本文所述方法治療之白血病及其他由Bmi-1介導之血源性癌症之非限制性實例包括急性淋巴性白血病(ALL)、急性淋巴性B細胞白血病、急性淋巴性T細胞白血病、急性骨髓胚細胞性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、急性單核母細胞性白血病、急性紅血球性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及發樣細胞白血病。
可根據本文所述方法治療之由Bmi-1介導之淋巴瘤之非限制性實
例包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病及真性紅血球增多症。
在另一實施例中，如本文所述治療由Bmi-1介導之癌症係實體腫瘤。可根據本文所述方法治療之實體腫瘤之實例包括(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、***內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、***癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳突性腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠胚細胞瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、神經胚細胞瘤及視網膜母細胞瘤。
在某些實施例中，由Bmi-1介導之癌症包括(但不限於)腦癌、胃癌、血液癌症、肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、***癌、唾液腺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、肝癌、乳癌或肉瘤、食道癌或肉瘤、胃癌或肉瘤、纖維肉瘤、神經膠胚細胞瘤、瀰漫性內生性橋腦膠質瘤、神經管胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或慢性或急性骨髓性白血病。
在某些實施例中，由Bmi-1介導之癌症包括(但不限於)儘管實施改良之外科手術及照射技術但在療法後復發之腫瘤。腫瘤復發可能出於多種原因發生，其中一種似合理之解釋係在腫瘤群中存在癌幹細胞(CSC)或腫瘤幹細胞(引發腫瘤之細胞)。CSC定義為與任一類型血液癌
症、實體腫瘤癌症或轉移癌相關之幹細胞群。腫瘤幹細胞係彼等特定地發現於腫瘤內者。二者均具有與正常幹細胞相似之特性。同正常幹細胞一樣，CSC及腫瘤幹細胞具有自我更新之潛力。但與正常幹細胞不同，由於持續存在高含量之Bmi-1，CSC及腫瘤幹細胞最終無法不受抑制地分化及增生。其增強之DNA修復能力亦使其能夠變得抗經設計以殺死癌細胞及腫瘤細胞之細胞毒性化學治療藥物。因此，靶向過表現Bmi-1之CSC及腫瘤幹細胞可能係用於有效癌症治療之方法。另一方法係靶向負責維持CSC及腫瘤幹細胞之自我更新能力之各種轉錄因子。
本文所用術語「治療(treat,treatment或treating)」係指：(i)防止疾病、病症及/或病況在可能傾向於患有該疾病、病症及/或病況但尚未診斷為患有該疾病、病症及/或病況之個體中出現；(ii)抑制疾病、病症及/或病況，即，阻止其發育；及/或(iii)減輕疾病、病症及/或病況，即，引起該疾病、病症及/或病況之消退。
本文所用術語「個體」係指人類、馬、豬、牛、小鼠、大鼠、犬及貓屬之成員。在一些實施例中，個體係哺乳動物或溫血脊椎動物。在其他實施例中，個體係人類。本文所用術語「患者」可與「個體」及「人類」互換使用。
在某些實施例中，個體係0個月至6個月、6個月至12個月、6個月至18個月、18個月至36個月、1歲至5歲、5歲至10歲、10歲至15歲、15歲至20歲、20歲至25歲、25歲至30歲、30歲至35歲、35歲至40歲、40歲至45歲、45歲至50歲、50歲至55歲、55歲至60歲、60歲至65歲、65歲至70歲、70歲至75歲、75歲至80歲、80歲至85歲、85歲至90歲、90歲至95歲或95歲至100歲人類。在一些實施例中，個體係人類嬰兒。在其他實施例中，個體係人類幼兒。在其他實施例中，個體係人類兒童。在其他實施例中，個體係人類成人。在又一些實施例中，
個體係老年人類。
本文所用術語「老年人類」係指65歲或更老之人類；術語「人類成人」係指18歲或更老之人類；術語「人類兒童」係指1歲至18歲之人類；術語「人類嬰兒」係指年齡為新生至1歲之人類；且術語「人類幼兒」係指1歲至3歲之人類。
在某些實施例中，個體係處於免疫受損狀態或免疫抑制狀態中或處於變得免疫受損或免疫抑制之風險。在某些實施例中，個體正在接受免疫抑制療法或正在自免疫抑制療法恢復。在某些實施例中，個體患有癌症、AIDS或細菌感染或處於獲得該等之風險。在某些實施例中，個體正在、即將或曾經經歷外科手術、化學療法及/或放射療法。在某些實施例中，個體患有囊性纖維變性、肺纖維變性或另一影響肺之病況。在某些實施例中，該個體具有、將具有或曾具有組織移植。
在一些實施例中，個體之癌症(因其癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞中之Bmi-1過表現所致)已證實用習用「標準照護(standard of care)」療法(不包括用式(I)化合物或其形式治療)難治，使得該患者已中斷習用療法。在一實施例中，不欲受理論限制，術語「難治」意味著儘管實施療法，但癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞之至少某一重要部分因Bmi-1過表現而繼續增生。可藉由任一業內已知用於分析療法對癌細胞、腫瘤細胞、癌幹細胞或腫瘤幹細胞之效果之方法在活體內或在活體外確定癌症是否用具體療法難治，在此背景下使用「難治」之業內接受含義。在某些實施例中，患有因Bmi-1過表現所致之難治癌症之患者係癌症對習用或「標準照護」療法無反應或具有抗性之患者。在某些實施例中，患有難治癌症之患者患有進展之由Bmi-1介導之癌症。當腫瘤或贅生物尚未顯著根除及/或症狀尚未顯著減輕時，因缺乏對療法之臨床反應而顯示疾病進展。可
藉由任一業內已知用於分析用於治療癌症之療法之有效性之方法在活體內或在活體外確定患者是否患有由Bmi-1介導之難治癌症，在此背景下使用「難治」之業內接受含義。
在某些實施例中，根據本文所述方法治療之患者係已用抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑或其他生物療法、免疫療法或抗癌療法治療之患者。此等患者包括患有由Bmi-1介導之難治癌症之患者或對於習用療法而言過於年輕之患者。在一些實施例中，所治療患者係未經治療的(未曾接受任一先前療法)。在任一前述實施例中，所治療患者可接受小分子療法。
在一些實施例中，可向患者預防性地投與式(I)化合物或其形式以在處於發生癌症之風險之患者中預防由Bmi-1介導之癌症之發作。在一些實施例中，可向易於對習用療法產生不良反應之患者治療性地投與式(I)化合物或其形式。在一些實施例中，投與一或多種式(I)化合物或其形式之個體未曾接受先前療法。在其他實施例中，向曾接受先前療法之個體投與一或多種式(I)化合物或其形式。在一些實施例中，投與式(I)化合物或其形式之個體已因來自先前療法之益處之缺乏、來自該療法之不利影響或不可接受程度之毒性而中斷該療法。
在一些實施例中，欲投與一或多種式(I)化合物或其形式之個體正在、即將或曾經經歷外科手術、化學療法、抗體療法、激素療法及/或放射療法。在某些實施例中，患者曾經歷外科手術以去除腫瘤或贅生物。在某些實施例中，個體即將或曾經或正在經歷組織或器官移植。
本文所用術語「有效量」、「預防性有效量」或「治療有效量」意指如本文所述有效抑制Bmi-1蛋白功能並降低Bmi-1蛋白含量且因此在有需要的患者由Bmi-1介導之癌症中產生期望預防、治療、改善、抑制或預防性效果的式(I)化合物或其形式之量。
在向患者投與式(I)化合物或其形式之背景下，本文所用術語「有效量」係指若適用在患者中或在患者細胞中足以達成以下效果中之至少一者或多者之式(I)化合物或其形式之量：(i)抑制Bmi-1蛋白功能；(ii)降低Bmi-1蛋白之含量或品質；(iii)降低或改善由Bmi-1介導之癌症或與其相關之症狀之嚴重程度；(iv)預防由Bmi-1介導之癌症或與其相關之症狀之進展；(v)消退由Bmi-1介導之癌症或與其相關之症狀；(vi)預防由Bmi-1介導之癌症或與其相關之症狀之發生或發作；(vii)預防由Bmi-1介導之癌症或與由Bmi-1介導之癌症相關之症狀之復發；(viii)減少與由Bmi-1介導之癌症相關之症狀之持續時間；(ix)減少或消除癌幹細胞或腫瘤幹細胞群；(x)減少或消除過表現Bmi-1之腫瘤或贅生物之生長；(xi)減少或消除癌細胞或腫瘤細胞之增生；(xii)減少或消除過表現Bmi-1之腫瘤或贅生物之形成；(xiii)根除或控制由Bmi-1介導之原發癌、區域癌及/或轉移癌；(xiv)降低患者死亡率；(xv)增加緩解患者之數量；(xvi)增加患者之緩解時長；(xvii)維持或控制過表現Bmi-1之腫瘤或贅生物之大小以使得該大小不增加或增加小於在投與標準療法後之腫瘤大小，如藉由熟習此項技術者可用之習用方法(例如MRI、X射線及CAT掃描)量測；(xviii)增加疾病進展之延遲；(xix)增加患者存活率；(xx)減少患者住院之發生率；(xxi)減少患者住院之時長；(xxii)增強或改良另一療法之預防或治療效果；(xxiii)減少與由Bmi-1介導之癌症相關之症狀數量；(xxiv)增加患者之無癌症存活率；及/或(xxv)增加癌症患者之無症狀存活率。
一般而言，術語「有效量」亦包括針對重量介於約40Kg至約200Kg範圍內之患者或個體以單一、分開或連續劑量投與患者之式(I)化合物或其形式之量，其在約0.001mg/Kg/天至約500mg/Kg/天、或約0.01mg/Kg/天至約500mg/Kg/天、或約0.1mg至約500mg/Kg/天、或約1.0mg/天至約500mg/Kg/天範圍內(該劑量可針對高於或低於此範
圍之患者或個體、尤其40Kg以下兒童加以調節)。預計典型成人個體具有介於約60Kg至約100Kg範圍內之中間重量。個體之有效量亦應端視各種因素(包括個體之體重、大小及健康狀況)而定。用於給定患者之有效量可根據臨床醫師之技能及判斷來確定。
在另一實施例中(其中日劑量係基於個體或患者之重量調節)，本文所述式(I)化合物或其形式可經調配以約0.02mg/Kg/天、0.025mg/Kg/天、0.03mg/Kg/天、0.05mg/Kg/天、0.06mg/Kg/天、0.075mg/Kg/天、0.08mg/Kg/天、0.09mg/Kg/天、0.10mg/Kg/天、0.20mg/Kg/天、0.25mg/Kg/天、0.30mg/Kg/天、0.50mg/Kg/天、0.60mg/Kg/天、0.75mg/Kg/天、0.80mg/Kg/天、0.90mg/Kg/天、1.0mg/Kg/天、1.10mg/Kg/天、1.20mg/Kg/天、1.25mg/Kg/天、1.50mg/Kg/天、1.75mg/Kg/天、2.0mg/Kg/天、5.0mg/Kg/天、10mg/Kg/天、20mg/Kg/天或50mg/Kg/天遞送。基於個體或患者之重量調節之日劑量可作為單一、分開或連續劑量投與。在式(I)化合物或其形式之劑量係每天一次以上給與之實施例中，該劑量可每天1次、2次、3次或更多次投與。在另一實施例中，投與個體一或多個劑量之有效量之式(I)化合物或其形式，其中每一劑量之有效量可不相同。
本文所述另一實施例包括有效量在約0.001mg/Kg/天至約500mg/Kg/天範圍內之式(I)化合物或其形式。
在本文所述範圍內，用於製造藥劑或用於治療有需要的個體由Bmi-1介導之癌症之方法之式(I)化合物或其形式之「有效量」意欲包括在以下範圍內之量：每日投與約0.1ng至約3500mg；每日投與約0.1μg至約3500mg；每日投與約0.1mg至約3500mg；每日投與約1mg至約3500mg；每日投與約1mg至約3000mg；每日投與約0.05mg至約1500mg；每日投與約0.5mg至約1500mg；每日投與約1mg至約1500mg；每日投與約5mg至約1500mg；每日投與約10mg至約600
mg；每日投與約0.5mg至約2000mg；或在每日投與約5.0mg至約1500mg範圍內之量。
本文所述另一實施例包括有效量在約0.1ng至約3500mg範圍內之式(I)化合物或其形式。
對於任一式(I)化合物或其形式而言，起初可藉由來自細胞培養分析或來自相關動物模型(例如小鼠、黑猩猩、狨猿或白唇狨動物模型)之結果來估計有效量。亦可使用相關動物模型來確定適當濃度範圍及投與途徑。然後可使用該資訊來確定人類中之可用投與劑量及途徑。可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定治療功效及毒性，例如，ED50(於50%群體中治療有效之劑量)及LD50(致死50%群體之劑量)。毒性與治療效果之間之劑量比稱為治療指數且可表示為比率LD50/ED50。在一些實施例中，有效量使得達成較大治療指數。在其他實施例中，劑量係在包括幾乎無或無毒性之ED50之血漿濃度之範圍內。劑量可端視所用劑型、患者之敏感性及投與途徑在此範圍內變化。
更特定而言，針對式(I)化合物或其形式所觀察到之濃度-生物效應(藥效)關係表明目標血漿濃度介於約0.001μg/mL至約50μg/mL之間、介於約0.01μg/mL至約20μg/mL之間、介於約0.05μg/mL至約10μg/mL之間、或介於約0.1μg/mL至約5μg/mL之間。為達成該血漿濃度，本文所述式(I)化合物或其形式可端視投與途徑針對體重介於約40kg至約100kg之間之患者以單一、分開或連續劑量以自0.001μg至100,000mg變化之劑量投與(該劑量可針對高於或低於此重量範圍之患者、尤其針對40kg以下兒童加以調節)。
精確劑量應由從業醫師依據與個體相關之因素來確定。可調節劑量及投與以提供足量活性藥劑或維持期望效果。可考慮之投與因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之種族、年
齡、重量及性別、飲食、投與時間及頻率、藥物組合、反應敏感性、對與藥物代謝物相關之毒性之耐受性、使用其他癌症療法及方案之經歷及對該等療法及方案之耐受性/反應。可每2、3或4天、每週1次、或每兩週1次投與長效醫藥組合物，此端視具體調配物之半衰期及清除率而定。
本文所述式(I)化合物或其形式可經由任一業內已知藥物遞送途徑投與個體。非限制性實例包括經口、經眼睛、經直腸、經頰、局部、經鼻、眼用、皮下、肌內、靜脈內(推注及灌注)、大腦內、經皮及經肺投與途徑。
式(I)化合物或其形式之活體內代謝產物亦屬於本文所述範圍內。該等產物可自(例如)所投與式(I)化合物或其形式之氧化、還原、水解、醯胺化、葡萄糖醛酸化、酯化及諸如此類(主要因酶促過程所致)產生。因此，本文所述式(I)化合物或其形式包括彼等藉由包含使本文所述式(I)化合物或其形式與哺乳動物組織或哺乳動物接觸足夠時間段以得到其代謝產物之方法產生者。
該等產物通常藉由以下方式來識別：製備放射標記(例如C14或H3)之本文所述式(I)化合物或其形式，將其以可檢測之劑量(例如，大於約0.5mg/kg)投與哺乳動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允許代謝進行足夠時間(通常約30秒至30小時)及自尿、血液或其他生物樣品單離其轉化產物。此等產物因經標記而容易單離(其他藉由使用能夠結合在代謝物中存活之表位之抗體來單離)。代謝物結構係以習用方式(例如藉由MS或NMR分析)確定。一般而言，代謝物之分析可以與熟習此項技術者熟知之習用藥物代謝研究相同之方式實施。只要未以其他方式在活體內發現，轉化產物便可用於本文所述式(I)化合物或其形式之治療給藥之診斷分析中，即便其不具有其自身之生物活
性。
除本文先前所述之彼等以外，治療有需要的個體由Bmi-1介導之癌症之方法進一步包含將有效量之一或多種式(I)化合物或其形式單獨或與一或多種其他藥劑及視情況放射療法組合投與該有需要的個體，該其他藥劑選自抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、止痛藥、白三烯拮抗劑、β2-激動劑、抗膽鹼劑、激素劑、生物藥劑、微管蛋白結合劑、糖皮質素、皮質類固醇劑、抗細菌劑、抗組織胺、抗瘧疾劑、抗病毒劑、抗生素及諸如此類。
在另一實施例中，單獨或與一或多種其他藥劑組合之一或多種式(I)化合物或其形式可與輔助療法、疼痛緩解療法或其他對由Bmi-1介導之癌症無影響之療法組合投與個體。
在一些實施例中，一或多種本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種本文所述其他藥劑係作為同一醫藥組合物投與。在某些實施例中，一或多種本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種本文所述其他藥劑係以不同醫藥組合物投與。在某些實施例中，一或多種本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種本文所述其他藥劑係藉由相同投與途徑投與。在某些實施例中，一或多種本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種本文所述其他藥劑係藉由不同投與途徑投與。
在其他實施例中係醫藥組合物，其中一或多種式(I)化合物或其形式係以與一或多種其他可用於治療由Bmi-1介導之癌症之藥劑之組合產物投與。所屬領域的技術人員應認識到，多種活性成份可與本文所述式(I)化合物或其形式組合投與，藉此該產物可作用以增進或協同增強其他藥劑及本文所述式(I)化合物或其形式中之任一者或兩者之抗癌活性。
本文所用術語「協同」係指投與如本文所述組合產物之效果比任兩種或更多種單一藥劑之加性效果更有效。在特定實施例中，組合產物之協同效應容許使用更低劑量之一或多個藥劑及/或向患有由Bmi-1介導之癌症之個體不太頻繁地投與該等藥劑。在某些實施例中，使用更低劑量之藥劑及/或不太頻繁地投與該等藥劑之能力降低與該等藥劑向個體之投與相關之毒性而不會降低該等藥劑在由Bmi-1介導之癌症之預防或治療中之功效。在一些實施例中，協同效應達成該等藥劑中之每一者在治療由Bmi-1介導之癌症中改良之功效。在一些實施例中，藥劑組合之協同效應避免或減少與使用單一藥劑相關之不利或不期望之副作用。此產物中藥劑之組合可以同一醫藥組合物投與個體。另一選擇為，該等藥劑可以單獨醫藥組合物並行地投與個體。該等藥劑亦可藉由相同或不同投與途徑投與個體。在特定實施例中，該等藥劑中之至少一者係本文所述式(I)化合物或其形式。
亦可將任一本文所述式(I)化合物或其形式與該等其他可用於治療由Bmi-1介導之癌症之藥劑(包括如本文所述式(I)化合物或其形式)以單一劑型或以預計同時或依序投與需要治療之患者之單獨劑型組合。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。在替代實施例中，可藉由不同途徑投與一或多種本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種本文所述其他藥劑。
根據本文所述方法，組合產物可包括活性成份之組合，該等活性成份可：(1)經共調配並以組合調配物同時投與或遞送；(2)作為單獨調配物依序或平行遞送；或(3)藉助任一其他業內已知組合方案。當在交互療法中作為單獨調配物遞送時，本文所述方法可包含(例如(但不限於))以單獨溶液、乳液、懸浮液、錠劑、丸劑或膠囊或藉由存於單獨注射器中之不同注射製劑投與或遞送。一般而言，當交互投與時，每一活性成份之有效劑量係一個劑量接著另一劑量連續地投與。
相比而言，在平行或同時投與中，兩種或更多種活性成份之有效劑量係一起投與。亦可使用間歇依序組合投與或平行組合投與之各種替代組合。
該等藥劑之特定實例包括(但不限於)免疫調節劑(例如，干擾素、青黴胺及諸如此類)、抗血管生成劑、消炎劑(例如，腎上腺皮質素、皮質類固醇(例如，倍氯米松(beclomethasone)、布***(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、曲安西龍(triamcinolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、氫化可體松(hydrocortisone))、糖皮質素、類固醇及非類固醇消炎藥(例如，阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯氛酸(diclofenac)及COX-2抑制劑))、止痛藥、白三烯拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast)、甲基黃嘌呤、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、β2-激動劑(例如，沙丁胺醇(albuterol)、比特羅(biterol)、非諾特羅(fenoterol)、異他林(isoetharine)、奧西那林(metaproterenol)、吡布特羅(pirbuterol)、舒喘靈(salbutamol)、特布他林-福莫特羅(terbutaline formoterol)、沙美特羅(salmeterol)及舒喘靈-特布他林)、抗膽鹼劑(例如，異丙托溴銨(ipratropium bromide)及氧托溴銨(oxitropium bromide))、抗細菌劑(例如，柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、胺苯碸(dapsone)及諸如此類)、抗組織胺、抗瘧疾劑(例如，羥氯奎寧(羥基氯quine))、抗病毒劑(例如，核苷類似物(例如，齊多夫定(zidovudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、甘昔洛韋(gangcyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、碘苷(idoxuridine)、曲氟尿苷(trifluridine)、利巴韋林(ribavirin)、膦甲酸(foscarnet)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)及AZT)及抗生素(例如，更生黴素(dactinomycin)(以前稱為放線菌素(actinomycin))、博來黴素
(bleomycin)、紅黴素(erythromycin)、青黴素(penicillin)、光輝黴素(mithramycin)及安麯黴素(anthramycin)(AMC))。
可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他藥劑之特定實例包括(但不限於)阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲密胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone acetate)；胺魯米特(aminoglutethimide)；安丫啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；蒽環黴素(anthracyclin)；安麯黴素；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；二膦酸鹽(例如，帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredria®)、氯屈膦酸鈉(sodium clondronate)(Bonefos®)、唑來膦酸(zoledronic acid)(Zometa®)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(Fosamax®)、依替膦酸鹽(etidronate)、伊班膦酸鹽(ibandornate)、斯孟膦酸鹽(cimadronate)、利塞膦酸鹽(risedromate)及替魯膦酸鹽(tiludromate))；比折來新(bizelesin)；硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡魯睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；
更生黴素；鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；去甲基化試劑；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西他賽(docetaxel)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；EphA2抑制劑；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；組蛋白去乙醯酶抑制劑；羥基脲(羥基urea)；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)；白介素II(包括重組白介素II或rIL2)；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來那度胺(lenalidomide)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉
(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；抗-CD2抗體；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤；胺甲蝶呤(methotrexate)；胺甲蝶呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)；吡唑夫喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟
(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；沃利替尼(volitinib)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)及諸如此類。
治療由Bmi-1介導之癌症之其他實例包括用抗癌劑或抗增生劑治療，其中該抗癌劑或抗增生劑係選自(但不限於)20-表-1,25二羥基維生素D3(MC 1288、MC 1301、KH 1060)；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安丫啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素藥
(antiandrogen)；抗***藥(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非科林(aphidicolin glycinate)；凋亡基因調節劑；凋亡調控劑；類嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA(0-棕櫚醯基-1-硫甘油)；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋環肽1(axinastatin 1)；海洋環肽2(axinastatin 2)；海洋環肽3(axinastatin 3)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III(baccatin III)衍生物；巴拉醇(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；N,N’-(二硫二伸乙基)雙[3-胺基丙醯胺](β-alethine)；β克林達黴素B(betaclamycin B)；白樺脂酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；比斯他西A(bistratene A)；比折來新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-***(CaRest M3)；CARN 700；軟骨來源之抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克裏黴素A(collismycin A)；克裏黴素B(collismycin B)；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀類似物；科納基尼(conagenin)；克拉貝司丁816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A(cryptophycin A)衍生物；庫拉辛A(curacin A)；環戊蒽醌；環普
拉坦(cycloplatam)；撥霄素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)(YNK01或Starasid®)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；***(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷；二氫紫杉醇(dihydrotaxol)；多喜黴素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈***酚(dronabinol)；多卡米星SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；***激動劑；***拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；16α-氟-5-雄甾烯-17-酮(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓德克薩卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；HMG CoA還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、來適可(lescol)、立普妥(lupitor)、洛伐他汀(lovastatin)、羅舒伐他汀
(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)；海普沙凡(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊屈孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮、咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯嘎唑(isobengazole)；異高軟海綿素B(isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加斯諾利(jasplakinolide)；卡哈立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷納黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；來普他汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙瑞林(leuprolide)/***/黃體酮組合；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；LFA-3TIP(參見，國際公開案第WO93/0686號及美國專利第6,162,432號)；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；利索裏胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鑥德克薩卟啉(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lisofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼諾他丁A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質裂解蛋白(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF互變異構酶抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司
亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾魚毒素(maitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人類絨膜***單株抗體；單磷醯脂質A/分枝桿菌(mycobacterium)細胞壁骨架(CWS/MPL)；莫哌達醇(mopidamol)；多藥耐藥基因抑制劑；基於多發性腫瘤抑制因子1之療法；芥子抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；納洛酮(naloxone)/潘他唑新(pentazocine)組合；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶；尼魯米特(nilutamide)；尼賽黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖侖(nitrullyn)；06-苄基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克西農(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；奧拉辛(oracin)；口服細胞因子誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧沙黴素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培得星(peldesine)(BCX-34)；木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺；紫蘇醇去氫酶(perillyl alcohol dehydrogenase)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸匹魯卡品
(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盤素A(placentin A)；胎盤素B(placentin B)；胞漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；波弗黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；***素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；微藻蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素(purpurin)；吡唑啉吖啶；吡哆酸化血紅素聚氧乙烯偶聯物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；視黃醯胺(RII)；羅穀亞胺；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯比津酮B1(rubiginone B1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈；聖特平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老源抑制劑1(senescence derived抑制劑1)；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號鏈抗原結合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索喔醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞***抑制劑；斯替匹醯胺(stipiamide)；基質溶素(stromelysin)抑制劑；蘇非諾辛(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素(suradista)；舒拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成糖胺聚多糖；他莫司汀(tallimustine)；5-氟尿嘧啶；醛氫葉酸(leucovorin)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；
他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟；碲雜吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑胺(tetrazomine)；厚果糖松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦；托普升替(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；瓦立奧林B(variolin B)；載體系統，紅血球基因療法；沙立度胺(thalidomide)；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維丁(verdins)；維替泊芬；長春瑞賓(vinorelbine)；維克薩汀(vinxaltine)；沃利替尼；伏氯唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C(zilascorb)；及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)及諸如此類。
在一些實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他藥劑係一或多種免疫調節劑。免疫調節劑之非限制性實例包括蛋白質劑，例如細胞因子、肽模擬物及抗體(例如，人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單株抗體、多株抗體、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位結合片段)、核酸分子(例如，反義核酸分子及三股螺旋)、癌症分子、有機化合物及無機化合物。
具體而言，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之一或多種免疫調節劑包括(但不限於)胺甲蝶呤、來氟米特(leflunomide)、環磷醯胺、癌得星(cytoxan)、環孢菌素A(cyclosporine A)、米諾環素
(minocycline)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Imuran®)、抗生素(例如，FK506(他克莫司(tacrolimus)))、甲潑尼龍(MP)、皮質類固醇、類固醇、麥考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、咪唑立賓(mizoribine)、脫氧精胍菌素(deoxyspergualin)、布喹那、丙二腈醯胺(malononitriloaminde)(例如，來氟米特(leflunamide))、T細胞受體調節劑、細胞因子受體調節劑及肥大細胞調節劑。
在一實施例中，該免疫調節劑係化學治療劑。在一替代實施例中，免疫調節劑係除化學治療劑以外之免疫調節劑。在一些實施例中，本文所述之所用其他藥劑不為免疫調節劑。
在一些實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他藥劑係一或多種抗血管生成劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗體(例如，人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單株抗體、多株抗體、Fvs、ScFvs、Fab片段、F(ab)2片段及其抗原結合片段)(例如免疫特異性結合至TNF-α之抗體)、核酸分子(例如，反義分子或三股螺旋)、有機分子、無機分子及降低或抑制血管生成之癌症分子。在其他實施例中，本文所述其他藥劑不為抗血管生成劑。
在一些實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他藥劑係一或多種消炎劑。消炎劑之非限制性實例包括可用於治療發炎性病症之任一消炎劑。消炎劑之非限制性實例包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類固醇消炎藥、抗膽鹼藥(例如，硫酸阿托品(atropine sulfate)、甲硝阿托品(atropine methylnitrate)及異丙托溴銨(ATROVENT®)、β2-激動劑(例如，沙丁胺醇(VENTOLIN®及PROVENTIL®)、比托特羅(bitolterol)(TORNALATE®)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)(XOPONEX®)、奧西那林(ALUPENT®)、吡布特羅
(MAXAIR®)、特布他林(BRETHAIRE®及BRETHINE®)、沙丁胺醇(PROVENTIL®、REPETABS®及VOLMAX®)、福莫特羅(FORADIL AEROLIZER®)、沙美特羅(SEREVENT®及SEREVENT DISKUS®))、甲基黃嘌呤(例如，茶鹼(theophylline)(UNIPHYL®、THEO-DUR®、SLO-BID®及TEHO-42®))及諸如此類。NSAID之實例包括(但不限於)阿司匹林、布洛芬、塞來昔布(celecoxib)(CELEBREX®)、雙氯氛酸(VOLTAREN®)、依託度酸(etodolac)(LODINE®)、非諾洛芬(fenoprofen)(NALFON®)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCIN®)、酮咯酸(ketorolac)(TORADOL®)、奧沙普秦(oxaprozin)(DAYPRO®)、萘丁美酮(nabumetone)(RELAFEN®)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL®)、托美丁(tolmetin)(TOLECTIN®)、羅非昔布(rofecoxib)(VIOXX®)、萘普生(naproxen)(ALEVE®、NAPROSYN®)、酮洛芬(ketoprofen)(ACTRON®)、萘丁美酮(RELAFEN®)及諸如此類。該等NSAID藉由抑制環氧合酶酶(例如，COX-1及/或COX-2)發揮作用。類固醇消炎藥之實例包括(但不限於)糖皮質素、***(DECADRON®)、皮質類固醇(例如，甲潑尼龍(MEDROL®))、可體松(cortisone)、氫化可體松、潑尼松(PREDNISONE®及DELTASONE®)、潑尼松龍(PRELONE®及PEDIAPRED®)、曲安西龍、柳氮磺吡啶(azulfidine)、類花生酸抑制劑(例如，***素、血栓烷及白三烯)及諸如此類。
在某些實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他藥劑係烷基化劑、亞硝基脲、抗代謝物、蒽環黴素、拓撲異構酶II抑制劑、有絲***抑制劑及諸如此類。烷基化劑包括(但不限於)白消安、順鉑、卡鉑、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、達卡巴仁(decarbazine)、氮芥、美法侖、替莫唑胺(themozolomide)及諸如此類。亞硝基脲包括(但不限於)卡莫司汀(BiCNU®)、洛莫司汀(CeeNU®)及諸如此類。抗代謝物包括(但不限於)5-氟尿嘧啶、卡培他濱、胺甲
蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱及諸如此類。蒽環黴素包括(但不限於)柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌及諸如此類。拓撲異構酶II抑制劑包括(但不限於)托泊替康(topotecan)、伊立替康、依託泊苷(VP-16)、替尼泊苷及諸如此類。有絲***抑制劑包括(但不限於)紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)、長春花生物鹼(長春鹼、長春新鹼及長春瑞賓)及諸如此類。
在更特定實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之其他抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑包括且不限於阿柏西普(aflibercept)、安丫啶、博來黴素、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、柔紅黴素(IV型及脂質體型)、多西他賽、多柔比星(IV型及脂質體型)、恩紮妥林(enzastaurin)、表柔比星、依託泊苷、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、格立得植入劑(gliadel implant)、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、伊立替康、蘭瑞肽、來那度胺、醛氫葉酸、洛莫司汀、美法侖、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、胺甲蝶呤、絲裂黴素、米托蒽醌、奧曲肽、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、沙鉑(satraplatin)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素、舒尼替尼(sunitinib)、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、沙立度胺、噻替哌、硫鳥嘌呤、托泊替康、曲奧舒凡(treosulfan)、伐他拉尼(vatalanib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、沃利替尼、ZD6474、單株抗體(例如貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、IMC-A12、IMC-1121B、medi-522、利妥昔單抗(rituximab)及諸如此類)、激素藥劑(例如阿那曲唑、比卡魯胺、布舍瑞林(buserelin)、環丙孕酮(cyproterone)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦、氟他
胺(flutamide)、戈舍瑞林(goserelin)(乳癌用及***癌用)、來曲唑、亮丙瑞林、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、托瑞米芬、曲普瑞林及諸如此類)、生物藥劑(例如干擾素、白介素-12及諸如此類)、血管生成受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑(例如AE-941、血管他丁(angiostatin)、羧胺***(carboxyamidotriazole)、西侖吉肽(cilengitide)、內皮他丁(endostatin)、氫溴酸鹵夫酮(halofuginone hydrobromide)、2-甲氧基***、乳酸角鯊胺(squalamine lactate)、SU6668及諸如此類)、微管蛋白結合劑(例如考布他汀A4磷酸鹽及諸如此類)、基質金屬蛋白酶抑制劑(例如BMS-275291及諸如此類)及/或絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸激酶抑制劑及可選非類固醇或COX-2消炎劑(例如塞來昔布及諸如此類)或皮質類固醇(例如潑尼松及諸如此類)。
在更具體實施例中，可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用之一或多種其他抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑係選自貝伐單抗、卡鉑、順鉑、多西他賽、多柔比星、依西美坦、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、伊馬替尼、伊立替康、索拉非尼、舒尼替尼、替莫唑胺、沃利替尼或其組合。
在一些實施例中，本文所述式(I)化合物或其形式及一或多種其他抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑係與放射療法組合使用，該放射療法包含使用x射線、γ射線及其他放射源來破壞癌細胞或腫瘤細胞。在特定實施例中，放射療法係作為外部束放射或遠程放射療法投與，其中該放射係由遠距離源引導。在其他實施例中，放射療法係作為內部療法或近程放射療法投與，其中放射活性源係接近於癌細胞、腫瘤細胞及/或腫瘤塊放置。
目前可用抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑、其劑量方案、投與途徑及所建議之單獨或組合用法為業內習知且已闡述於文獻(例如Physician’s Desk Reference)中。
已知可用於或曾用於或目前正用於治療由Bmi-1介導之癌症之任一抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑或抗癌療法皆可與本文所述式(I)化合物或其形式組合使用。關於曾經或目前正用於預防、治療及/或管控由Bmi-1介導之癌症之癌症療法(例如，使用預防劑或治療劑)之資訊參見(例如)Gilman等人，Goodman及Gilman’s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill,New York,2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，Berkow,M.D等人(編輯)，第17版，Merck Sharp & Dohme Research Laboratories,Rahway,NJ,1999；Cecil Textbook of Medicine，第20版，Bennett及Plum(編輯)，W.B.Saunders,Philadelphia,1996及Physician’s Desk Reference。
本說明書亦係關於用於治療由Bmi-1介導之醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物或其形式與醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
本文所述一實施例包括藉由混合式(I)化合物或其形式與醫藥上可接受之賦形劑之製程製得之醫藥組合物。該醫藥組合物亦可經調配以達成約pH 7之生理學上可相容pH，生理學上可相容pH介於約pH 3至約pH 11之間。
另一實施例包括式(I)化合物或其形式在醫藥組合物中之用途，其用於治療由Bmi-1介導之癌症，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物或其形式與醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
本文所用術語「組合物」意指包含指定量之指定成份的產品以及任一直接或間接地由指定量之指定成份組合而成的產品。
在另一實施例中，用於治療由Bmi-1介導之癌症之醫藥組合物可包含一或多種本文所述式(I)化合物或其形式與一或多種可用於治療由Bmi-1介導之癌症之其他藥劑(例如抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑或生物化學治療劑)之組合產物。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指經調配與活性藥劑(例如本文所述式(I)化合物或其形式)一起投與之無藥理活性物質。該術語係指任一可投與而無過度毒性之醫藥賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑可部分取決於所投與具體組合物以及具體投與模式及/或劑型。醫藥上可接受之賦形劑之非限制性實例包括載劑、溶劑、穩定劑、佐劑、稀釋劑等。因此，存在眾多種如本文所述醫藥組合物之適宜調配物(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
適宜賦形劑可為載劑分子，其包括較大緩慢代謝大分子，例如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物及無活性病毒粒子。其他例示性賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸；螯合劑，例如EDTA；碳水化合物，例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體，例如油、水、鹽水、甘油及乙醇；潤濕或乳化劑；pH緩衝物質；及諸如此類。脂質體亦包括在醫藥上可接受之賦形劑之定義內。
本文所述醫藥組合物可以任一適於預期投與方法之形式調配。適於經口投與之調配物包括固體、液體溶液、乳液及懸浮液，而適於經肺投與之可吸入調配物包括液體及粉劑。替代調配物包括糖漿、乳霜、軟膏、錠劑及可在投與前利用生理學上相容之溶劑重構之凍乾固體。
當預計用於(例如)經口使用時，可製備錠劑、含片、糖錠、水性或油性懸浮液、非水性溶液、可分散粉劑或顆粒(包括微粉化粒子或奈米粒子)、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。預計用於經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法製備，且該等組合物可含有一或多種包括甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑之試劑以提供適口製劑。
適於與錠劑聯用之醫藥上可接受之賦形劑包括(例如)惰性填充
劑，例如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；崩解劑，例如交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如聚維酮、澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未經塗覆，或可藉由包括微囊化之已知技術來塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且從而在較長時間段內提供持續作用。
用於經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式存在，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊存在，其中活性成份與非水溶性或油性介質(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
在其他實施例中，本文所述用於治療由Bmi-1介導之癌症之醫藥組合物可調配為懸浮液，其包含本文所述式(I)化合物或其形式與至少一種適於製造懸浮液之醫藥上可接受之賦形劑之混合物。在又一些實施例中，本文所述醫藥組合物可調配為適於藉由添加一或多種賦形劑來製備懸浮液之可分散粉劑及顆粒。
適於與懸浮液聯用之賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠、***樹膠；分散劑或潤濕劑，例如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮聚產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮聚產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮聚產物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯)；及增稠劑，例如卡波姆(carbomer)、蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如乙酸、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
本文所述醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油
(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或該等之混合物。適宜乳化劑包括天然存在之樹膠，例如***樹膠及黃蓍樹膠；天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如去水山梨醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮聚產物，例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、山梨醇或蔗糖)來調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
另外，本文所述醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如無菌可注射水性乳液或油質懸浮液。該乳液或懸浮液可根據習知技術使用彼等已於上文提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為存於1,2-丙二醇中之溶液。無菌可注射製劑亦可製備為凍乾粉劑。可使用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及諸如此類。另外，可使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任一溫和不揮發油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸等脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本文所述式(I)化合物或其形式可實質上藉由取代或添加使其更適於遞送(例如，增加溶解度、生物活性、適口性、減少不利反應等)之化學部分或生物化學部分(例如藉由酯化、糖基化、聚乙二醇化及諸如此類)進行修飾。
在一些實施例中，本文所述式(I)化合物或其形式經調配以增強該式(I)化合物或其形式之口服生體可用率之調配物經口投與。因此，本文所述醫藥組合物可包含有效量之式(I)化合物或其形式與至少一種選自中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸(例如辛酸脂肪酸及癸酸脂肪酸)之丙二醇酯)之醫藥上可接受之賦形劑及醫藥上可接受
之表面活性劑(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油及諸如此類)。
在其他實施例中，式(I)化合物或其形式之生體可用率可藉由使用粒徑優化技術(包括(但不限於)使用熟習此項技術者已知之技術來製備奈米粒子或奈米懸浮液)來增強。存於該等製劑中之化合物形式包括非晶形形式、部分非晶形形式、部分結晶形式或結晶形式。
在替代實施例中，該醫藥組合物可進一步包含一或多種水性溶解度增強劑，例如環糊精。環糊精之非限制性實例包括α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精之羥基丙基、羥基乙基、葡萄糖苷基、麥芽糖基及麥芽三糖基衍生物、及羥基丙基-β-環糊精(HPBC)。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含在約0.1%至約20%、約1%至約15%或約2.5%至約10%範圍內之HPBC。所用溶解度增強劑之量可端視組合物中活性醫藥成份之量而定。
如本文所揭示，製備本文所述式(I)化合物或其形式之方法通常使用標準熟知合成方法學。許多起始材料係自市面購得或可使用熟習此項技術者已知之技術在下文特定合成實例中製備。在化學上可行之情況下，亦可進行修飾取代基之官能轉變且其視為包括在一般反應圖及業內一般技術人員之知識範圍內。可如下文反應圖中所述製備式(I)化合物或其形式。
化合物A2係來製備藉由在適宜溫度下在溶劑(例如二氯甲烷及諸如此類)中在觸媒(例如4-二甲基胺基吡啶及諸如此類)存在下使經胺取代之嘧啶化合物A1(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子)與保護基團(其中PG代表保護基團，例如二碳酸二-第三丁基酯及諸如此類)反應。
在溶劑(例如THF、DMF及諸如此類)中在強鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使化合物A2與各種經取代芳基、雜芳基或雜環基胺或醯胺(其中PG代表視情況存在之於該胺上單取代之保護基團)偶合，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基，提供化合物A3。
另一選擇為，化合物A3可藉由使用膦基配體：鈀來源之混合物(其中該鈀來源係選自Pd2(dba)3、PdCl2(烯丙基)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)經由鈀催化之交叉偶合反應使化合物A2與各種經取代芳基、雜芳基或雜環基胺(其中不存在保護基團)反應來製備。可使用業內一般技術人員已知之分離技術自混合物單離每一異構物，隨後亦使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
使用任一途徑時，中間體產物皆係作為區域異構物之混合物獲得，其中術語「Sep」係指使用業內一般技術人員已知之分離技術自混合物繼續單離期望化合物A3異構物。
化合物A5係藉由使用膦基配體：鈀來源之混合物(其中該鈀來源係
選自Pd2(dba)3、PdCl2(烯丙基)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)經由鈀催化之交叉偶合反應使化合物A3與經硝基取代之芳基或雜芳基胺化合物A4(其中Ar代表芳族或雜芳族環；且其中Ra代表1個、2個或3個可選R5取代基)交叉偶合來製備。
化合物A6係藉由在氫化試劑(例如氫氣及諸如此類)存在下在觸媒(例如鎳、鉑碳、鈀碳及諸如此類)存在下使化合物A5反應來製備。
化合物A8係藉由以下方式來製備：在酸(例如HOAc及諸如此類)存在下或在升高之溫度下使化合物A6與原酸酯化合物A7(其中Rb代表另一可選R5取代基且Rc代表C1-3烷基)縮合，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
化合物A8亦可藉由使化合物A6與多種反應物環化來製備以獲得該可選R5取代基之添加。舉例而言，該反應物可為TCDI，其中該另一可選R5取代基係硫羰基，其可進一步經取代。
另一選擇為，使用膦基配體：鈀來源之混合物(其中該鈀來源係選自Pd2(dba)3、PdCl2(allyl)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)經由鈀催化之交叉偶合反應使化合物A3與經取代二胺化合物A9(其中Ar代表芳族或雜芳基環，Ra代表1個、2個或3個可選R5取代基且PG代表可選保護基團)反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基，提供
化合物A6。
化合物A12係藉由使化合物A10(其中X2代表選自溴、氯、氟或碘之鹵素原子)與化合物A11(其中R1係經取代雜芳基或雜環單環或二環環系統；且其中X3代表附接至R1之氮原子之反應性氫原子)反應來製備。
化合物A14係藉由以下方式來製備：使化合物A13與存於與溶劑之混合物中之水性氨來源反應(其中該溶劑係選自CH3CN、DMSO、其混合物及諸如此類)，然後在溶劑(例如THF、DMF、NMP及諸如此類)存在下在溶劑中在強鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使化合物A14與各種經取代芳基、雜芳基或雜環基胺(其中PG代表視情況存在之於該胺上單取代之保護基團)反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基，提供化合物A15。
所述反應之中間體產物係作為區域異構物之混合物獲得，其中術語「Sep」係指使用業內一般技術人員已知之分離技術自混合物繼續單離期望異構物。
化合物B1係藉由在有機溶劑(例如乙腈及諸如此類)中在回流下使化合物A6與經取代醯氯(其中Rb代表可選R6取代基)偶合來製備。
化合物A8係藉由在有機溶劑(例如DMA及諸如此類)中使B1反應來製備。該反應可在升高之溫度下實施。
化合物C2係藉由以下方式來製備：在適宜溫度下在溶劑(例如DMF及諸如此類)中在鹼(例如NaH、K2CO3及諸如此類)存在下使經取代嘧啶化合物C1(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子；且Rc代表C1-3烷基)與經取代1,2-二胺基苯化合物A9(其中Ar代表芳族或雜芳基環，Ra代表1個、2個或3個可選R5取代基且PG代表可選保護基團)反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
在酸(例如HOAc及諸如此類)存在下或在升高之溫度下使化合物C2與原酸酯化合物A7(其中Rb及Rc係如上文所定義)反應，提供經取代苯并咪唑化合物C3。
化合物C4係藉由在適宜溫度下在溶劑(例如CH2Cl2及諸如此類)中使化合物C3與氧化劑(例如mCPBA、MPS、KMnO4及諸如此類)反應
來製備。
化合物C5係藉由以下方式來製備：在適宜溫度下在溶劑(例如THF、DMF、二噁烷及諸如此類或其混合物)中在強鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使化合物C4與經取代芳基、雜芳基或雜環基胺(其中PG代表視情況存在之於該胺上單取代之保護基團)反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
在適宜溫度下在溶劑(例如DMSO及諸如此類)中使經取代嘧啶化合物D1(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子；且Rc代表C1-3烷基)與經取代1,2-二胺基苯化合物A9(其中Ar代表芳族或雜芳基環，Ra代表1個、2個或3個可選R5取代基且PG代表可選保護基團)反應，提供化合物D2，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基，並在酸(例如HOAc及諸如此類)存在下或在升高之溫度下與原酸酯化合物A7縮合，提供化合物C4。
化合物E2係藉由以下方式來製備：在適宜溫度下在溶劑(例如THF、DMF及諸如此類)中在鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使經取代嘧啶化合物E1(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子)或化合物D1(其中Rc代表C1-3烷基)與經取代芳基、雜芳基或雜環基胺(其中PG代表視情況存在之於該胺上單取代之保護基團)反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
化合物E3係藉由以下方式來製備：在適宜溫度下在溶劑(例如HOAc、EtOH及諸如此類)中使化合物E2與經取代二胺基苯化合物A9反應，隨後使用熟習此項技術者已知之技術脫除保護基。
化合物C5係藉由在酸(例如HOAc及諸如此類)存在下或在升高之溫度下使化合物E3與原酸酯化合物A7反應來製備。
化合物F2係藉由在膦基配體：鈀來源之混合物存在下(其中該鈀來源係選自Pd2(dba)3、PdCl2(烯丙基)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)使化合物E2與化合物F1(其中R1係經取代雜芳族或雜環單環或二環環系統且X4代表附接至R1之碳原子之離去基團，例如
酸、
酸酯、三烷
基錫、氯化鋅及諸如此類)反應來製備。
化合物G1係藉由在膦基配體：鈀來源之混合物存在下(其中該鈀來源係選自Pd2(dba)3、PdCl2(烯丙基)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)使化合物C1(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子且Rc代表C1-3烷基)與化合物F1(其中R1係經取代雜芳族或雜環單環或二環環系統且X4代表附接至R1之碳原子之反應性基團，例如
酸、
酸酯、三烷基錫、氯化鋅及諸如此類)反應來製備。
當R2及R3中之一者或兩者視情況係鹵素時，中間體產物係作為區域異構物之混合物獲得，其中術語「Sep」係指使用業內一般技術人員已知之分離技術自該混合物繼續單離期望化合物G1異構物。
化合物G2係藉由在溶劑(例如CH2Cl2及諸如此類)中使化合物G1與氧化劑(例如mCPBA、MPS、KMnO4及諸如此類)反應來製備。化合物G2可使用反應圖E之程序繼續以獲得式(I)化合物之化合物代表物。
化合物H2係藉由使化合物H1與氧化劑(例如mCPBA、MPS及諸如此類)反應來製備(式(IV)化合物之代表物)。
化合物F2係藉由在溶劑(例如THF、DMF及諸如此類)中在強鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使經取代化合物G2與化合物I1(其中R4代表各種經取代芳基、雜芳基或雜環基環系統；且其中X5代表經取代羰基離去基團，其中該羰基經氫或C1-3烷基取代基取代)反應來製備。
在強鹼(例如KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及諸如此類)存在下使化合物C1與化合物I2(例如具有酸性質子基團之R1取代基，其中X3代表附接至R1之氮原子之反應性氫原子)反應以提供化合物F3(式(I)化合物之代表物)，提供化合物G1。
另一選擇為，化合物F2可藉由在有機溶劑(例如DMA及諸如此類)中使用膦基配體：鈀來源之混合物(其中該鈀來源係選自Pd2(dba)3、PdCl2(allyl)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3及諸如此類且該膦基配體係選自PCy3、Q-Phos、XPhos及諸如此類；另一選擇為，該鈀：配體錯合物可選自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類)及鹼(例如乙酸銫及諸如此類)經由鈀催化之交叉偶合反應使化合物E2(其中X1代表選自溴、氯或碘之鹵素原子)與化合物I3(其中R1代表經取代雜芳基或雜環單環或二環環系統且X6代表附接至R1之碳原子之反應性氫原子)反應來製
備。該反應可在升高之溫度下實施。
為幫助理解本文所述式(I)化合物或其形式之範圍，包括以下特定實例。當然，與本文所述式(I)化合物或其形式相關之實驗不應理解為特定地限制本文所述式(I)化合物或其形式之範圍，且現為已知或隨後欲研發之如本文所述式(I)化合物或其形式之該等變化(其應在熟習此項技術者之能力範圍內)視為屬於如本文所述且於下文所主張之範圍內。
除在工作實例中以外，除非說明相反之情形，否則在說明書及申請專利範圍中所使用之所有表示成份數量、反應條件、實驗數據及諸如此類之數字均應理解為由術語「約」修飾。因此，所有該等數字均代表近似值，其可端視藉由反應或作為變量實驗條件之結果力圖獲得之期望性質而變化。因此，在實驗再現性之預期範圍內，在所得數據之背景下，術語「約」係指所提供數據可根據來自平均值之標準偏差變化之範圍。此外，對於所提供實驗結果而言，在不損失有效數字之情況下可對所得數據進行向上或向下捨入以一致地展示數據。無論如何，且並非試圖限制申請專利範圍之範圍之等效內容之原則的應用，每一數字參數應根據有效位的數量及普通捨入技術來解釋。
儘管說明本文所述式(I)化合物或其形式之特徵之數字範圍及參數係近似值，但在工作實例中說明之數值儘可能精確地報告。然而，任一數值固有地含有必然由其各別測試量測中存在之標準偏差所引起的必然誤差。
參照以下非限制性實例更詳細地闡述本文所提供之式(I)化合物或其形式，提供該等實例以更充分地說明本文所述式(I)化合物或其形式之範圍，但不應理解為限制其範圍。該等實例說明本文所述式(I)化合物或其形式之製備及此等式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體
內之測試。熟習此項技術者應理解，在此等實例中闡述之合成技術代表屬於化學領域一般技術人員之實踐內之技術，且因此構成用於其實踐之較佳模式。然而，應瞭解，熟習此項技術者根據本揭示內容應瞭解，可在不背離本文所述精神及範圍之情況下在本文所揭示特定方法中作出許多變化，同時仍獲得類似或相似結果。
除非另有說明，否則試劑及溶劑係按購買狀態使用(來自多個售主)。若適用，術語「Celite」係如以下實例中所顯示用於代表商標名CELITE®(矽藻土商標)。若適用，層析分離係使用常用技術及設備(例如，藉由使用ISCO CombiFlash® Rf系統)來實施。若適用，NMR光譜係使用常用技術及設備(例如，藉由使用Bruker Avance III500光譜儀)以氘化溶劑(例如，DMSO-d 6 )或殘餘溶劑作為標準物來獲得。若適用，熔點係使用常用技術及設備(例如，藉由使用SRS OptiMelt® MPA100)來測定(值如所獲得未經校正/校準)。若適用，TLC分析係使用常用技術及設備(例如，藉由使用Aldrich 254nm玻璃布底面板(glass-backed plate)(60Å,250μm)，使用UV及I2染色可視化)來實施。若適用，ESI質譜係使用常用技術及設備(例如，藉由使用ACQUITY UPLC®系統)來獲得，其中除非另外指明，否則值以[M+H]+或[M-H]-顯示。若適用，產物結構係經由2D NOESY(核奧佛豪瑟譜(Nuclear OverhausEr SpectroscopY))實驗來獲得。
提供以下縮寫以確保熟習此項技術者清楚本文所用術語：
步驟1. 向2-甲基磺醯基-4,6-二氯嘧啶(18g,75mmol)溶解於DMSO(200mL)中之混合物中添加1,2-二胺基苯(24.75g,225mmol，3當量)。在室溫下將反應攪拌過夜，直至LC-MS顯示起始材料消耗。將反應混合物傾倒至冰水中並用EtOAc萃取。將酯層用水洗滌多次，然後用鹽水洗滌並乾燥殘餘物，得到含有剩餘量之1,2-二胺基苯起始材料之褐色粉末(23.1g)。
步驟2. 將該褐色粉末(11.5g,37.5mmol)溶解於HOAc(50mL)中，然後緩慢地添加原乙酸三乙酯(8mL,50mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜直至完成反應，如LC-MS所顯示。過濾反應混合物並用50% EtOAc/己烷、然後100%己烷洗滌固體，得到呈灰白色粉末狀形式之純產物(11.23g,93%，對於2個步驟而言)。
步驟3. 將該灰白色粉末(6.44g,20mmol)於DMF(30mL)中之溶液冷卻至-78℃，並添加4-三氟甲基苯胺(2.5mL,20mmol)，隨後添加NaOtAm溶液(1.4N存於THF中，30mL)。將反應混合物逐漸升溫至室溫，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將酯層用水洗滌3次，然後用鹽水洗滌並濃縮，得到粗製產物。用少量EtOAc洗滌產物，得到呈灰白色晶體形式之化合物6(6.68g,83%)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77(3H,d,J=8.6Hz),7.61(3H,d,J=8.6Hz),7.35-7.29(2H,m),7.00(1H,s),2.77(3H,s)；MS m/z 404.3[M+H]+。
步驟4. 在壓力管中，將化合物6(3g,7.4mmol)溶解於DMSO(30mL)中並緩慢地添加NH3‧H2O(10mL)。將管蓋上並加熱至50℃，保持1天，直至LC-MS顯示反應完成。將反應混合物傾倒至冰/水中且然後用EtOAc萃取。用水、然後鹽水洗滌酯層並濃縮，得到呈白色粉末形式之化合物7(2.85g,100%)；1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.90(1H,br s),8.09(2H,d,J=8.6Hz),7.62(2H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,m),6.67(2H,br s),6.35(1H,s),2.70(3H,s)；MS m/z 386.3[M+H]+。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例1之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
在室溫下將化合物18(44mg,0.1mmol)、NaSO2Me(10mg,0.1mmol)及Bu4NCN(30mg,0.11mmol)於DMSO(2mL)中之混合物攪拌2小時。實施水性處理，隨後實施急驟層析，得到呈白色固體形式之標題化合物(36mg)，產率84%。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.89(1H,br s),8.03(2H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,dd,J=10.9,7.4Hz),7.79(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,dd,J=10.6,7.5Hz),2.84(3H,s)；MS m/z 431.4[M+H]+。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例2之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
將化合物7(153mg,0.4mmol)及mCPBA(70%純度，123mg,0.5mmol)之混合物懸浮於CH2Cl2(3mL)中並在室溫下攪拌1天。用EtOAc稀釋反應混合物並依次用1N NaOH、然後水及鹽水洗滌。在真空下濃縮酯層並使用短矽膠管柱，用EtOAc、然後0-10% MeOH/EtOAc洗脫來純化殘餘物，得到呈淺黃色粉末形式之標題化合物(127mg，產率79%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 10.21(1H,br s),8.12(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.63(3H,m),7.24(2H,m),6.77(1H,s),2.70(3H,s)；MS m/z 401.3[M+H]+。
在室溫下將化合物4(168mg,0.4mmol)及mCPBA(123mg，70%純度，0.5mmol)之混合物於CH2Cl2(3mL)中攪拌過夜，然後添加mCPBA(60mg)並將混合物攪拌1天。用EtOAc稀釋反應混合物並用1N NaOH、然後水及鹽水洗滌。濃縮酯層並藉由管柱層析來純化，得到呈淺黃色粉末形式之標題化合物(126mg，產率75%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 10.22(1H,br s),8.10(2H,d,J=8.5Hz),7.72
(2H,br),7.66(2H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,dd,J=8.7,5Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,m),6.77(1H,s),2.68(3H,s)；MS m/z 419.4[M+H]+。
向化合物61(41mg,0.1mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加MPS(123mg,0.2mmol)於水(1mL)中之溶液。立刻形成白色沈澱物。在室溫下將懸浮液攪拌過夜直至LC-MS顯示反應完成。用EtOAc稀釋反應混合物，然後用NaHCO3及鹽水洗滌。乾燥酯層，得到呈灰白色固體形式之標題化合物(42mg，產率98%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 10.18(1H,br s),8.17(2H,d,J=7.9Hz),7.67-7.63(4H,m),7.56(1H,m),7.22(2H,m),6.85(1H,s),2.46(1H,m),1.27(2H,m),1.07(2H,m)；MS m/z 427.4[M+H]+
本文所述其他化合物可根據實例5之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 在0℃下向N-對-甲苯基甲醯胺(270mg,2.0mmol)及4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺醯基)嘧啶(490mg,2.0mmol)於THF(6mL)中之混
合物中緩慢地添加NaOtAm(2.5M THF溶液，0.88mL)。30分鐘後，添加2M NaOH水溶液(1mL)並在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用EtOAc(80mL)稀釋反應混合物，用水洗滌並分離出有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱層析來純化粗製產物，得到呈灰白色固體形式之4,6-二氯-5-氟-N-對-甲苯基嘧啶-2-胺(204mg,38%)。
步驟2. 將4,6-二氯-5-氟-N-對-甲苯基嘧啶-2-胺(60mg,0.2mmol)及苯二胺(86mg,0.8mmol)於DMSO(1mL)中之混合物加熱至40℃，保持20小時。向混合物中添加水(10mL)。濾出所得沈澱物且未經進一步純化即用於下一步驟中。向存於乙酸(0.5mL)中之粗製物質中添加原乙酸三乙酯(0.5mL)。將混合物加熱至40℃，保持24小時。向混合物中添加水(10mL)，得到粗製4-氯-5-氟-6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-對-甲苯基嘧啶-2-胺。濾出粗製產物且未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3. 向粗製物質於DMSO(1mL)中之混合物中添加NH4OH溶液(0.3mL)。將混合物加熱至100℃，保持24小時，然後向混合物中添加水(10mL)。濾出所得沈澱物，然後用水洗滌並在氮氣下乾燥，得到呈灰白色固體形式之標題化合物(55mg,79%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.33(1H,s)7.62-7.70(3H,m)7.39-7.45(1H,m)7.23-7.30(2H,m)7.08(2H,d,J=8.20Hz)6.83(2H,br.s.)2.63(3H,s)2.27(3H,s)；MS m/z 349.2[M+H]+。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例6之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 將4,6-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(60mg,0.2mmol)、喹啉-4-基
酸(52mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4及K2CO3於二噁烷(1mL)及水(0.2mL)中之混合物加熱至100℃，保持30分鐘。藉由管柱層析來純化所得粗製混合物，得到4-氯-6-(喹啉-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(34mg,42%)。
步驟2. 向4-氯-6-(喹啉-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(34mg,0.08mmol)於CH3CN(0.5mL)中之混合物中添加NH4OH溶液(0.5mL)。在100℃下將混合物攪拌20小時，然後向混合物中添加水(5mL)。濾出所得沈澱物，然後用水洗滌並在氮氣下乾燥，得到呈灰白色固體形式之標題化合物(22mg,73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.66(1H,s)9.01(1H,d,J=4.10Hz)8.28(1H,dd,J=8.51,0.95Hz)8.12(1H,d,J=7.57Hz)8.04(2H,d,J=8.51Hz)7.83(1H,ddd,J=8.43,6.86,1.42Hz)7.60-7.68(2H,m)7.53(2H,d,J=8.51Hz)7.01(2H,br.s.)6.29(1H,s)；MS m/z 382.2[M+H]+。
步驟1. 向6-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(612mg,3.67mmol)於無水DMF(4mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.4g,7.35mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並一次性添加4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(1.43g,7.35mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度並攪拌14小時直至UPLC顯示起始材料完全消耗。用水淬滅反應，並濾出所得沈澱物並藉由在矽膠上層析來純化，提供兩種經NOESY分析確定具有區域選擇性化學(regiochemistry)之異構物：
5-氯-1-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(312mg,26%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.60(s,3H)；MS m/z 325.1,327.1[M+H]。
6-氯-1-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(388mg,32%)，二者均呈淺黃色固體形式；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),2.73(s,3H),2.59-2.62(m,3H)；MS m/z 325.1,327.1[M+H]。
步驟2. 將6-氯-1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(130mg,0.4mmol)於CH2Cl2(3mL)中之混合物冷卻至0℃並添加mCPBA(230mg,0.8mmol，純度70%)。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘，然後升溫至環境溫度並再攪拌30分鐘。用NaHCO3水溶液淬滅反應，分離出有機部分，然後乾燥並濃縮，提供呈黃色固體形式之粗製6-氯-1-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(61mg,43%)。
步驟3. 將6-氯-1-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(61mg,0.17mmol)及4-三氟甲氧基苯胺(33mg,0.2mmol)於無水THF(2mL)中之混合物冷卻至-78℃，然後添加存於THF中之NatOAm(2.5M,0.15mL,0.37mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後用水淬滅，並用CH2Cl2萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，然後濃縮並藉由矽膠層析來純化，得到呈淺黃色固體形式之4-氯-6-(6-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(46mg,77%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.97(br.s.,1H),8.31(d,J=8.5Hz,2H),8.12(d,J=2.5Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),3.04(s,3H)；MS m/z 439.1[M+H]。
步驟4. 向4-氯-6-(6-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(46mg,0.11mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物中
添加飽和NH4OH(2mL)水溶液。在100℃下在密封管中將反應混合物加熱16小時直至UPLC顯示起始材料完全消耗。藉由添加水(反應混合物體積5倍)使粗製產物沈澱，然後過濾並藉由矽膠層析來純化，得到呈灰白色固體形式之標題化合物(15mg,34%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.77(br.s.,1H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.37-7.51(m,3H),7.13(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.54(br.s.,2H),6.22(s,1H),2.57(s,3H)；MS m/z 419[M+H]+。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例8之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 藉由三個N2吹掃循環(使用真空去除N2)使6-氟-3-(三丁基錫烷基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(322mg,0.65mmol)、4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(253mg,1.3mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(43mg,0.06mmol)及雙(乙腈)二氯化鈀(II)(22mg,0.06mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物脫氣。然後將混合物加熱至100℃，保持30分鐘。將溶液冷卻，經由矽藻土過濾，然後用EtOAc(3×5mL)洗滌並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物質，提供呈淺黃色固體形式之3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(137mg，產率58%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.29(ddd,J=5.0,2.5,0.9Hz,1H),7.92(ddd,J=10.1,5.0,0.8Hz,1H),7.71(ddd,J=10.0,7.8,2.5Hz,1H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),2.67(s,3H)；MS m/z 363.1[M+H]。
步驟2. 向3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(137mg,0.377mmol)於ACN(10mL)中之溶液中添加KMnO4(89mg,0.566mmol)及4N H2SO4(1mL,2mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌10分鐘，然後用飽和NaHSO3水溶液淬滅，用
KOAc中和至約pH 7並用EtOAc萃取3次。經Na2SO4乾燥合併有機部分，然後濃縮，提供呈褐色固體形式之3-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(121mg,82%)。
步驟3. 將3-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(61mg,0.154mmol)及4-三氟甲氧基苯胺(30mg,0.185mmol)於無水THF(2mL)中之混合物冷卻至0℃，然後添加存於THF中之NatOAm(2.5M,0.14mL,0.34mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後用水淬滅並用CH2Cl2萃取3次。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，然後濃縮並藉由矽膠層析來純化，得到呈白色固體形式之4-氯-6-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(41mg,56%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.76(br.s.,1H),9.41(dd,J=5.0,2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,2H),7.91(ddd,J=10.1,5.0,0.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.69(ddd,J=10.0,7.8,2.5Hz,1H),7.29(d,J=0.9Hz,1H)；MS m/z 476.2[M+H]。
步驟4. 向4-氯-6-(6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(41mg,0.09mmol)於ACN(2mL)中之混合物中添加飽和NH4OH水溶液(2mL)。在100℃下在密封管中將反應混合物加熱5小時直至UPLC顯示起始材料完全消耗。藉由添加水(5倍反應混合物體積)使所得粗製產物沈澱，然後過濾並乾燥，得到呈白
色固體形式之標題化合物(20mg,51%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.30(ddd,J=5.4,2.5,0.9Hz,1H),8.92(br.s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.82(ddd,J=10.1,5.4,0.9Hz,1H),7.48-7.63(m,3H),6.68(br.s.,2H),6.51(d,J=0.9Hz,1H)；MS m/z 457[M+H]+
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例9之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 將1-胺基碘化吡啶鎓(9.59g,43.2mmol)及丁-2-炔酸乙酯(5.2mL,51.83mmol)於DMF(50mL)中之混合物冷卻至0℃，然後添加K2CO3(11.94g,86.4mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3天直至UPLC顯示起始材料完全轉化。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。濃縮有機部分，然後添加MeOH(50mL)及NaOH(6mL，50%存
於H2O中)並在70℃下將反應混合物加熱1小時。蒸發掉MeOH並用1N HCl將剩餘混合物酸化至約pH 4。在過濾器上分離所得2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸並在真空下乾燥。
步驟2. 將來自步驟1之固體溶解於MeOH(50mL)及CHCl3(100mL)中，然後一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(7.3g,32.4mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘。蒸發掉MeOH並將殘餘物用NaHCO3水溶液洗滌3次。經Na2SO4乾燥有機部分，在減壓下去除溶劑，並藉由矽膠層析來純化粗製產物，得到呈灰白色固體形式之3-碘-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(4.2g,38%，經3個步驟)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.51(dt,J=6.8,1.3Hz,1H),7.41(dt,J=8.8,1.3Hz,1H),7.31(ddd,J=8.8,6.8,1.3Hz,1H),6.90(td,J=6.8,1.3Hz,1H),2.42(s,3H)；MS m/z 298.1[M+H]+。
步驟3. 在0℃下向存於THF(5mL)中之3-碘-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(780mg,3.02mmol)中添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液(1.3M存於THF中，3.5mL,4.5mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌20min，然後一次性添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
(1.68g,9.07mmol)。在0℃下將混合物攪拌20分鐘直至UPLC顯示起始材料完全消耗。然後將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，然後經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析來純化殘餘物質，提供呈透明固體形式之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(587mg,75%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.52(dt,J=6.9,1.1Hz,1H),7.85(dt,J=8.8,1.1Hz,1H),7.28(ddd,J=8.8,6.8,1.1Hz,1H),6.88(td,J=6.9,1.4Hz,1H),2.52(s,3H),1.37(s,12H)；MS m/z 259.1[M+H]。
步驟4. 藉由用氬氣吹掃使2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(32mg,0.124mmol)、2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(90mg,0.186mmol)、叁(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(11mg,0.012mmol)、三環己基膦(9mg,0.031mmol)及磷酸鉀(537.0mg,0.248mmol)於二噁烷(2.5mL)及水(0.05mL)中之混合物脫氣。將混合物加熱至85℃，保持2小時，然後冷卻並經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈透明油狀物形式之3,3-二甲基丁醯基(2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯(49mg,68%)。在0℃下將該中間體溶解於二氯甲烷(1mL)中並用TFA(0.1mL)處理。在環境溫度下將所得混合物攪拌30min並蒸發掉溶劑。將殘餘物質分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。分離出有機層，然後經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析來純化產物，提供呈灰白色固體形式之標題化合物(12mg,31%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.62(br.s.,1H),8.47(dt,J=6.9,1.1Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.24(ddd,J=9.0,6.8,0.9Hz,1H),6.87(td,J=6.9,1.4Hz,1H),6.42(s,1H),6.12(br.s.,2H),2.60(s,3H)；MS m/z 385[M+H]+。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例10之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 在0℃下用二碳酸二-第三丁基酯(11.05g,50.71mmol)處理2,6-二氯嘧啶-4-胺(3.78g,23.05mmol)、DMAP(催化量)於二氯甲烷(20mL)中之混合物。添加後，在環境溫度下將混合物攪拌過夜，然後傾倒至冰水(120mL)中並用二氯甲烷(150mL)萃取。分離出有機相，用鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠墊(150g)來分離殘餘物質，提供呈油狀物形式之(2,6-二氯嘧啶-4-基)亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(7.55g，產率90%)。
步驟2. 在-78℃下用第三丁醇鉀溶液(1M存於THF中，9.62mL,9.62mmol)處理(2,6-二氯嘧啶-4-基)亞胺基二碳二-第三丁基酸(1.75g,4.81mmol)、4-三氟甲基苯胺(775.0mg,4.81mmol)於THF(10mL)中之溶液。經20分鐘將混合物攪拌並升溫至0℃，然後傾倒至冰水(120mL)中並用二氯甲烷(150mL)萃取。分離出有機相，用鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析來分離殘餘物質，用己烷及2%乙酸乙酯-己烷洗脫，提供6-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(750.0mg，產率32%)，然後用4%乙酸乙酯-己烷洗脫，提供2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(1.08g，產率46%)。
步驟3. 藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(393.0mg,0.80mmol)、5-氟-2-硝基苯胺(125.5mg,0.80mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos,38.4mg,0.08mmol)、叁(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(37.0mg,0.04mmol)及磷酸鉀(512.0mg,2.4mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物脫氣，且然後加熱至100℃，保持4小時。將溶液冷卻並傾倒至水(20mL)中，然後用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥萃取物，過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由管柱層析來分離殘餘物質，用
1：1二氯甲烷：己烷、然後1：2乙酸乙酯：二氯甲烷洗脫以提供6-(5-氟-2-硝基苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(760.0mg，產率80%)。
步驟4. 將裝填有6-(5-氟-2-硝基苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(300.0mg,0.49mmol)、Pd/C(10%，潤濕，30.0mg)及1：1乙酸乙酯-甲醇(5mL)之壓力反應容器放置於帕爾振盪器(Parr shaker)上。藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使混合物脫氣。用氫氣(45psi)裝填容器並於帕爾振盪器上放置2小時。濾除炭並蒸發掉溶劑，提供6-(2-胺基-5-氟苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯作為殘餘物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5. 將6-(2-胺基-5-氟苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)-苯基胺基)嘧啶-4-基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(285.0mg,0.49mmol)、1,1,1-三乙氧基丙烷(173.0mg,0.98mmol)、對-甲苯磺酸(5.0mg,0.025mmol)及乙醇(2.0mL)之混合物加熱至回流，保持3小時。冷卻後，將混合物分配於二氯甲烷(20mL)與飽和NaHCO3溶液(10mL)之間。用鹽水(10mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用***研磨殘餘油狀物，提供標題化合物(128.0mg，產率63%)。m.p.236℃至238℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.73(s,1H),8.00(d,J=8.20Hz,2H),7.63-7.71(m,1H),7.58(d,J=8.20Hz,2H),7.40(td,J=1.00,12.61Hz,1H),7.18(br.s,2H),7.06-7.15(m,1H),6.18(s,1H),2.96-3.11(m,2H),1.31(t,J=7.41Hz,3H)。MS(ES+)m/e 417.3(100)
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例11之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. mg，在0℃下向6-(2-胺基-5-氟苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺甲酸第三丁基酯(212.0mg,0.37mmol)、三乙胺(42.0mg,0.41mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加環戊烷甲醯氯(38.3mg,0.37mmol)。添加後，在環境溫度下將混合物攪拌3小時，然後分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。殘餘固體未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2. 在微波爐中在180℃下將6-(2-(環戊烷甲醯胺基)-5-氟苯基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺甲酸第三丁基酯(所需量)、4-甲基苯磺酸(7.0mg,0.037mmol)及乙腈(3mL)之混合物加熱30min。將混合物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析用1：1二氯甲烷-己烷、然後存於DCM中之1：5 MeOH：EtOAc(50%)洗脫來分離殘餘物質，提供標題化合物(35.0mg，產率22%，在兩個步驟中)。m.p.246℃至248℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.63-9.83(m,1H),7.85-8.12(d,J=8.20Hz,2H),7.52-7.62(m,3H),7.40-7.50(m,1H),7.21(br.s,2H),7.02-7.13(m,1H),6.27(s,1H),2.30-2.46(m,1H),1.13-1.18(m,2H),1.08-1.12(m,2H)。MS(ES+)m/e 429.2(100),430.2(20)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例12之程序藉由取
代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 在0℃下向4-氟苯-1,2-二胺(13.88g,110.04mmol)中添加二碳酸二-第三丁基酯(50mL)。在環境溫度下將所得混合物攪拌5min，然後用冰水(500mL)稀釋並用1：1乙酸乙酯-己烷(500mL)萃取。用鹽水(300mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用己烷洗滌殘餘固體，提供(2-胺基-4-氟苯基)胺甲酸第三丁基酯(17.0g，產率69%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 7.48(br.s,1H),7.05-7.26(m,1H),6.51-6.59(m,1H),6.27-6.38(m,1H),4.80(s,2H),1.47(s,9H)。
步驟2a. 在環境溫度下將(2-胺基-4-氟苯基)胺甲酸第三丁基酯(17.0g,74.80mmol)及4,6-二氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶(22.1g,97.21mmol)於DMSO(100mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至冷飽和NaHCO3溶液(500mL)中並用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機相用水(500mL)及鹽水(300mL)洗滌2次，然後經MgSO4乾燥並藉助矽膠墊(300mg)過濾。蒸發掉溶劑且殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2b. 在0℃下用TFA(100mL)處理存於二氯甲烷(300mL)中
之殘餘物。在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。經由旋轉蒸發儀濃縮混合物並將殘餘物分配於乙酸乙酯(500mL)與飽和NaHCO3溶液(400mL)之間。用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用***洗滌殘餘固體，提供N2-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-4-氟苯-1,2-二胺(19.5g，產率81%)。MS(ES+)m/e 317.1(100),319.2(60)。
步驟3. 在環境溫度下將N2-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-4-氟苯-1,2-二胺(14.5g,45.89mmol)、1,1,1-三乙氧基乙烷(22.1g,138.10mmol)於乙酸(50mL)及乙腈(70mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物緩慢地添加至冷飽和NaHCO3溶液(500mL)中，提供固體，藉由過濾來收集該固體。用水(500mL)、然後乙腈(300mL)洗滌該固體。在真空中乾燥固體，提供1-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(13.6g，產率87%)。MS(ES+)m/e 341.1(100),343.1(80)。
步驟4. 在-78℃下用第三戊醇鈉(存於THF中之2.5M溶液)處理1-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(12.97g,38.06mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(6.13g,38.07mmol)及DMF：THF之1：4溶液(80mL)之懸浮液。在-78℃下將混合物攪拌5分鐘，然後在-10℃下攪拌15分鐘。將混合物傾倒至冰水(600mL)中，提供固體。藉由過濾來收集該固體，用水(300mL)、然後乙腈(200mL)及己烷(200mL)洗滌並在真空中乾燥，提供4-氯-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺(13.6g，產率85%)。MS(ES+)m/e 422.0(70),424.2(100)。
步驟5. 將4-氯-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺(10.25g,48.79mmol)及DMSO(80mL)之混合物放置於350mL壓力瓶中。在60℃下用氫氧化銨(28-30%,7mL)處理混
合物達5分鐘時間段。添加後，將瓶密封並在80℃下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，然後分配於乙酸乙酯(500mL)與水(500mL)之間。將有機相用水(300mL)、然後鹽水(300mL)洗滌2次，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用乙腈洗滌殘餘物質並在真空中乾燥，提供呈白色固體形式之標題化合物(8.32g，產率85%)。m.p.234℃至236℃。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.93(s,1H),8.09(d,J=8.51Hz,2H),7.54-7.64(m,3H),7.44(dd,J=2.52,9.46Hz,1H),6.97-7.09(m,1H),6.69(br.s.,2H),6.35(s,1H),2.69(s,3H)。MS(ES+)m/e 403.3(100),404.3(70)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例13之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 經由分液漏斗用二碳酸二-第三丁基酯(24.7g,113.15mmol)處理4-氟-2-硝基苯胺(8.27g,51.43mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液。添加後，在環境溫度下將混合物攪拌過夜，然後分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用己烷洗滌殘餘固體，提供4-氟-2-硝基苯基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(15.0g，產率89%)。
步驟2. 在70℃下將4-氟-2-硝基苯基亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(15.0g,42.13mmol)、NaOH(6.74g,168.5mmol)、THF(50mL)及水(50mL)之混合物攪拌過夜。經由旋轉蒸發儀蒸發掉THF並用水(200mL)稀釋殘餘物質。藉由過濾來收集固體，用0.5N HCl及水洗滌，然後乾燥，得到4-氟-2-硝基苯基胺甲酸第三丁基酯(10.43g，產率95%)。
步驟3. 將裝填有4-氟-2-硝基苯基胺甲酸第三丁基酯(7.23g,28.2mmol)、Pd/C(10%，潤濕，723.0mg)及甲醇(30mL)之壓力反應容器放置於帕爾振盪器上。藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使混合物脫氣。用氫氣(45psi)填充容器並於帕爾振盪器上放置2小時。濾除炭並自殘餘2-胺基-4-氟苯基胺甲酸第三丁基酯蒸發掉溶劑，殘餘2-胺基-
4-氟苯基胺甲酸第三丁基酯未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4. 在環境溫度下將2-胺基-4-氟苯基胺甲酸第三丁基酯(2.70g,11.95mmol)、4,6-二氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶(2.71g,11.95mmol)及DMSO(15mmol)之混合物攪拌過夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相用水、然後鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。殘餘2-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基胺基)-4-氟苯基胺甲酸第三丁基酯直接用於下一步驟中。
步驟5. 在0℃下用TFA(5mL)處理殘餘2-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基胺基)-4-氟苯基胺甲酸第三丁基酯於二氯甲烷(20mL)中之溶液。在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。經由旋轉蒸發儀濃縮混合物並將殘餘物分配於乙酸乙酯(100mL)與飽和NaHCO3溶液(100mL)之間。用水(100mL)、隨後鹽水(100mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用***研磨殘餘固體，提供N2-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-4-氟苯-1,2-二胺(3.46g，產率92%)。
步驟6. 在環境溫度下將N2-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-4-氟苯-1,2-二胺(1.35g,5.65mmol)、1,1,1-三乙氧基乙烷(3.62g,22.59mmol)於乙酸(3mL)及乙腈(10mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物緩慢地添加至冷飽和NaHCO3溶液(100mL)中，提供固體，藉由過濾來收集該固體並用水(100mL)、然後己烷(100mL)洗滌。在真空中乾燥固體，提供1-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(1.25g，產率85%)。
步驟7. 在0℃下將二噁烷(2mL)添加至1-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(120.0mg,0.35mmol)、N-(4-甲氧基苯基)甲醯胺(53.2mg,0.35mmol)及NaH(8.5mg,0.35mmol)之混合物中。在環境溫度下將混合物攪拌90分鐘，然後分配於乙酸乙酯與水之間。用水、然後鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發
掉剩餘液體。殘餘物N-[4-氯-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]-N-(4-甲氧基苯基)甲醯胺未經純化即直接用於下一步驟中。
步驟8. 用N-[4-氯-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]-N-(4-甲氧基苯基)甲醯胺、DMSO(3mL)及氫氧化銨(28-30%,0.3mL)裝填微波管(5mL)。將管密封並放置於微波爐中並在100℃下加熱40分鐘。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，將有機相用水、隨後鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用二氯甲烷-己烷研磨殘餘物質，提供呈白色固體形式之標題化合物(102.7g，產率80%)；m.p.161℃至162℃；1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.20-8.39(br,s,1 H),7.70(d,J=8.51Hz,2 H),7.57(dd,J=8.83,5.04Hz,1 H),7.42(dd,J=9.46,2.52Hz,1 H),6.99-7.07(m,1 H),6.86(d,J=8.51Hz,2 H),6.45(br.s.,2 H),6.21(s,1 H),3.77(s,3 H),2.67(s,3 H)。MS(ES+)m/e 365.2(100),366.2(20)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例14之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 在0℃下在250mL圓底燒瓶中將4-氟吡啶-2-胺(8.57g,76.44mmol)及氯丙酮(12.99g,71.67mmol)預混合並攪拌15min。用乙腈(80mL)稀釋所得混合物並在回流下攪拌過夜。蒸發掉乙腈，添加***(200mL)，提供沈澱物，藉由過濾來收集該沈澱物。將固體分配於二氯甲烷(300mL)與NaHCO3(250mL)之間。分離出有機層，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析(1：1乙酸乙酯-己烷)來分離殘餘物質，提供呈玻璃狀固體形式之6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.20g，產率46%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95-7.99(m,1H),7.46(dd,J=5.04,9.77Hz,1H),7.34(s,1H),6.99-7.06(m,1H),2.44(d,J=0.63Hz,3H)。MS(ES+)m/e 151.0(100)
步驟2. 藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(445.0mg,2.97mmol)、(6-氯-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(1.0g,5.78mmol)、乙酸鈀(II)(33.4mg,0.149mmol)、三苯基膦(46.7mg,0.178mmol)、乙酸銫(1.14g,5.94mmol)及DMA(5mL)之混合物脫氣。將混合物加熱至100℃，保持1小時，然後冷卻並傾倒至水(50mL)中並用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥萃取物，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用***研磨殘餘物，提供[6-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(706.0mg，產率83%)。
步驟3. 在0℃下用TFA(0.4mL)處理[6-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(140mg,0.24mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在環境溫度下將所得混合物攪拌4小時。蒸發掉溶劑並用***研磨殘餘物質，提供呈白色固體形式之標題化合物(87.0mg，產率87%)。m.p.216℃至218℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(dd,J=2.21,5.67Hz,
1H),9.58(s,1H),8.00(d,J=8.51Hz,2H),7.64(dd,J=5.52,9.62Hz,1H),7.57(d,J=8.51Hz,2H),7.38-7.49(m,1H),6.86(br.s.,2H),6.32(s,1H),2.60(s,3H)。MS(ES+)m/e 403.4(100),404.4(30).,405.5(10)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例15之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 在環境溫度下將6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.0g,33.33mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(5.28g,33.33mmol)及氯仿(60mL)之混合物攪拌3小時。將混合物分配於二氯甲烷(250mL)與飽和NaHCO3溶液(150mL)之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用己烷洗滌殘餘物質，提供6-氟-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(7.63g，產率83%)。MS(ES+)m/e 277.4(80),278.0(100)。
步驟2. 在-78℃下向6-氟-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.56g,12.90mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液(12.0mL，1.3M存於THF中)。添加後，將混合物升溫至0℃並在0℃下攪拌30分鐘。在-78℃下一次性添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
(3.12g,16.8mmol)，然後在0℃下將混合物攪拌2小時。
步驟3. 在氮氣下藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(5.03g,25.8mmol)、Pd2dba3(916.0mg,0.645mmol)、
三環己基膦(361.2mg,1.3mmol)、磷酸鉀(5.50g,25.80mmol)、二噁烷(25mL)及水(3.0mL)之混合物脫氣且然後加熱至80℃，保持3小時。冷卻溶液並傾倒至水(20mL)中，然後用乙酸乙酯萃取該混合物。經MgSO4乾燥萃取物，過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析用1：4乙酸乙酯：二氯甲烷洗脫來分離殘餘物質，提供3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(773.0mg，產率20%)。
步驟4. 在0℃下向3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(515.0mg,1.67mmol)於DCM(5mL)中之懸浮液中逐份添加間-氯過氧苯甲酸(1.24g,7.19mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌1小時，然後分配於DCM與飽和NaHCO3之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體，提供3-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(567.0mg，產率71%)。
步驟5. 使用3-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶使用實例26步驟1及2中所述之程序來製備標題化合物；m.p.197℃至199℃。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.74-9.82(m,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J=8.51Hz,2H),7.52(dd,J=5.36,9.77Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),6.84-6.89(d,J=8.51Hz,2H),6.34(s,1H),6.13(br.s,2H),3.77(s,3H),2.59(s,3H)。MS(ES+)m/e 365.2(100)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例16之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使2-氯-4-氟吡啶(7.13g,54.20mmol)、乙炔基環丙烷(10.2g,81.31mmol)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)(352.4mg,1.35mmol)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(649.0mg,1.36mmol)於NMP(40mL)中之混合物脫氣，且然後添加三乙胺(15.3mL,107.7mmol)。使混合物脫氣並用N2吹掃，然後在60℃下加熱過夜。將溶液冷卻並傾倒至水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。經MgSO4乾燥萃取物，過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由管柱層析用0：10%二氯甲烷：己烷洗脫來分離殘餘物質，提供呈油狀物形式之2-(環丙基乙炔基)-4-氟吡啶(6.0g，產率69%)。
步驟2. 在0℃下向2-(環丙基乙炔基)-4-氟吡啶(291.0mg,1.81mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中逐滴添加2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯(584.0mg,2.72mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌2天。使用N2流去除溶劑，得到粗製混合物。
步驟3. 在0℃下向存於DMF(3mL)中之粗製混合物中添加K2CO3(500.1mg,3.62mmol)。在環境溫度下將所得混合物攪拌24小時，然後分配於乙酸乙酯與水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾
燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由管柱層析用0：10%乙酸乙酯：二氯甲烷洗脫來分離殘餘物質，提供呈油狀物形式之2-環丙基-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶(204.1mg，產率64%)。
步驟4. 在環境溫度下將2-環丙基-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶(194.0mg,1.10mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(247.7mg,1.10mmol)於氯仿(2mL)中之混合物攪拌1h。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析用1：1二氯甲烷：己烷、然後存於1：4乙酸乙酯：二氯甲烷中之1%甲醇洗脫來分離殘餘物質，提供2-環丙基-5-氟-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(329.0mg，產率98%)。
步驟5. 使用實例10步驟3中所述之程序、2-環丙基-5-氟-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶來製備2-環丙基-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(95.0mg，產率37%)。
步驟6. 使用實例10步驟4中所述之程序來製備標題化合物；m.p.130℃至132℃。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 8.75(s,1H),8.45-8.58(m,1H),8.04-8.20(m,3H),7.57(d,J=8.51Hz,2H),6.85(dt,J=3.00,7.33Hz,1H),6.77(s,1H),6.19(br.s.,2H),2.38-2.46(m,1H),1.04-1.11(m,4H)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例17之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 向5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(600mg,3.57mmol)中添加4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(1.4g,7mmol)、Cs2CO3(1.3g,4mmol)及乙腈(20mL)。在80℃下將混合物攪拌25分鐘，冷卻並用二氯甲烷稀釋，然後過濾，濃縮並藉由在矽膠上層析(使用自1：10至1：2乙酸乙酯：己烷之梯度)來純化，提供呈灰白色固體形式之1-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.70g,60%)。
步驟2. 向1-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑中添加二氯甲烷(10mL)、乙腈(10mL)、水(10mL)及KMnO4(0.47g,3mmol)，隨後添加硫酸水溶液(1mL,4N)。在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘，用NaHSO3脫色，然後用過量KOAc中和並用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮產物，提供呈灰白色固體形式之1-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(818mg,107%)。
步驟3. 向1-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑中添加4-(三氟甲基)苯胺(640mg,4mmol)、DMF(2mL)及THF(6mL)。將反應混合物冷卻至-60℃，然後添加KOt-Bu(1M)於THF中之溶液(5mL,5mmol)。在-60℃下1小時後，用AcOH淬滅反應，然後用水稀釋溶液並過濾，提供粗製4-氯-6-(4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺。
步驟4. 在110℃(加熱塊溫度)下在具有DMSO(2mL)、乙腈(10mL)及NH4OH(3mL)之密封管中將粗製物質加熱17小時。用水稀釋反應混合物，然後過濾並藉由在矽膠上層析(使用自1：2乙酸乙酯：己烷至10：1乙酸乙酯：甲醇之梯度)來純化，經4個步驟提供呈白色固體形式之標題化合物(0.59g,39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1H),8.00(d(AB),J=8.8Hz,2H),7.59(d(AB),J=8.5Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.21(br.s.,2H),7.17(td,J=10.4,2.2Hz,
1H),6.20(s,1H),2.67(s,3H)；MS(ESI)M+1=421。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例18之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
步驟1. 向(6-氯-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(104mg,0.21mmol)中添加3-氟苯-1,2-二胺(50mg,0.4mmol)、XPhos(6mg,6%)、Pd2dba3(6mg,3%)、K3PO4(90mg，2當量)及DME(1mL)。在100℃下將混合物加熱1小時並冷卻，然後添加AcOH(1mL)及原乙酸三乙酯(1mL)。將反應混合物在室溫
下保持14小時，然後分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥有機層並使用矽膠上之層析(使用自1：10至1：4乙酸乙酯：己烷之梯度)來純化，提供呈黃色油狀物質形式之(6-[(2-胺基-3-氟苯基)胺基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(96mg)。
步驟2. 將(6-[(2-胺基-3-氟苯基)胺基]-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)亞胺基二碳酸二-第三丁基酯溶解於TFA(1mL)中並在室溫下保持1小時。將反應混合物溶解於醚中並用己烷沈澱，然後用醚洗滌，提供呈白色固體形式之(E)-N-2-(6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)-6-氟苯基亞胺基乙酸乙基酯(單-TFA鹽)(46mg,39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),7.82(d(AB),J=7.9Hz,2H),7.57(d(AB),J=8.5Hz,2H),7.31-7.40(m,1H),7.09-7.18(m,2H),5.42(br.s.,1H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),1.75(s,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI)M+1=449。
步驟3. 向(E)-N-2-(6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)-6-氟苯基亞胺基乙酸乙基酯(單-TFA鹽)(31mg,0.055mmol)中添加AcOH(1mL)。將該溶液加熱至120℃(加熱塊溫度)，保持5分鐘，用NH4OH水溶液稀釋，然後過濾並用水洗滌，提供呈灰白色固體形式之標題化合物(21mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1H),7.93-8.04(d(AB),J=8.5Hz,2H),7.55-7.61(d(AB),J=8.5Hz,2H),7.43(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),7.25(td,J=8.1,4.9Hz,1H),7.21(br.s.,2H),7.09(dd,J=10.6,7.7Hz,1H),6.21(s,1H),2.68(s,3H)；MS(ESI)M+1=403。
步驟1. 向4-溴苯-1,2-二胺(1.46g,7.8mmol)中添加DMF(12mL)。將溶液冷卻至-60℃，然後添加2,4,6-三氯嘧啶(1.03mL,9mmol)，隨後添加NaOt-Am(存於THF中之2.5M溶液，6.9mL，2.2當量)。在-60℃下1小時後，添加AcOH(5mL)，然後添加原乙酸三甲酯(5mL)並將反應混合物加熱至60℃，保持1小時。%然後將混合物分配於水與二氯甲烷之間，藉由在矽膠上層析(使用自1：20：1至1：4：1乙酸乙酯：己烷：二氯甲烷之梯度)來純化有機層，然後用醚洗滌，提供呈褐色固體形式之6-溴-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(藉由TLC及RP-UPLC二者獲得之極性較大之異構物)(770mg,28%)。該結構藉由NOESY NMR分析證實。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),2.73(s,3H)。
步驟2. 向6-溴-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(235mg,0.65mmol)中添加4-(三氟甲基)苯胺(161mg,1mmol)及DMF(1mL)。將反應混合物冷卻至-60℃並添加NaOt-Am(存於THF中之2.5M溶液，6mL，2.2當量)。20min後，用AcOH淬滅反應混合物，用水稀釋，然後濾出固體沈澱物並藉由在矽膠上層析(使用自1：4至1：0乙酸乙酯：己烷之梯度)來純化。
用醚洗滌極性較小之異構物，提供呈灰白色固體物質形式之4-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-
2-胺(52mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.48(m,1H),7.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),2.73(s,3H)。
極性較大之異構物之結構經NOESY NMR分析確認為6-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺(160mg淺黃色固體物質)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.72(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.06(s,1H),2.69(s,3H)。
步驟3. 向4-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺(50mg,0.1mmol)中添加DMSO(0.5mL)及NH4OH(0.5mL)。在110℃(加熱塊溫度)下在密封管中將反應混合物加熱21小時，用水稀釋，然後過濾並用水、隨後己烷洗滌，提供呈灰白色固體形式之標題化合物(44mg,95%)。MS(ESI)M+1=463。
在室溫下將化合物41(40mg,0.09mmol)、QPhos(6mg，0.1當量)、Pd2dba3(4mg，0.05當量)、THF(3mL)及Me2Zn(存於庚烷中之1M溶液，0.5mL,0.5mmol)之混合物(有氣體逸出)攪拌1小時，然後在50℃下攪拌1小時。用EtOAc稀釋混合物，然後添加水(100滴)及MeOH。藉助短矽膠塞過濾混合物，然後濃縮並藉由在矽膠上層析
(使用自1：2乙酸乙酯：己烷至10：1 EtOAc：MeOH之梯度)來純化並用醚洗滌，提供呈灰色固體形式之標題化合物(18mg,50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.48(br.s,1H),7.78(d(AB),J=8.8Hz,2H),7.35(d(AB),J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.91(br.s,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),5.95(s,1H),2.41(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI)M+1=399。
步驟1. 向6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(164mg,0.41mmol)中添加THF(2mL，冷卻至-60℃)、NaHMDS(存於THF中之1M溶液，0.9mL,0.9mmol)及氯磷酸二甲酯(0.065mL,0.6mmol)。經30分鐘將反應混合物升溫至-10℃，然後用乙酸淬滅並分配於水與EtOAc之間。藉由在矽膠上層析(使用自1：1乙酸乙酯：己烷至10：1 EtOAc：MeOH之梯度)來純化有機層並用醚洗滌，提供呈白色固體形式之6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基磷酸二甲基酯(138mg,66%)。1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ 9.32(br.s,1H),8.44(br.d,J=9.8Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.61(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),7.56(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.08(ddd,J=8.8,
8.8,2.5Hz,1H),6.83(s,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),2.74(s,3H)。
步驟2. 在室溫下將6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基磷酸二甲基酯懸浮於乙腈(3mL)中並添加TMSBr(0.36mL,2.7mmol)。在室溫下1小時後，將反應混合物在4℃下放置15小時。濃縮反應混合物，然後用水：己烷混合物實施超音波處理並過濾，提供標題化合物(110mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),9.03(d,J=9.1Hz,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.50(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.14(td,J=9.5,1.9Hz,1H),6.67(s,1H),2.70(s,3H)；MS(ESI)M+1=483。
步驟1. 向2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(493mg,3.7mmol)中添加K2CO3(515mg,3.7mmol)及ACN(5mL)。將混合物冷卻至-60℃，然後添加5-氯-2,4,6-三氟嘧啶(1.2mL，3當量)並經3小時將反應混合物升溫至10℃並攪拌。
藉由在矽膠上層析來純化，提供略微不穩定之極性較大之主要異構物1-(5-氯-2,6-二氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑作為粗製油狀物質(450mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.65-7.72(m,1H),
7.39-7.44(m,1H),7.25-7.33(m,2H),2.56(s,3H)。
極性較小之流份提供呈白色固體形式之異構1-(5-氯-4,6-二氟嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(23mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.14-8.19(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.36(出現四重峰，J=7.6,1.4Hz,2H),2.84(s,3H)；13C NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 166.3(dd,J=251.6,12.7Hz),152.2,151.4(t,J=21.8,Hz),142.2,132.7,124.2,124.0,119.0,114.6,96.8(t,J=32.7,Hz),18.3。
步驟2. 向粗製1-(5-氯-2,6-二氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(450mg)中添加ACN(5mL)，隨後添加NH4OH(1mL)。在室溫下5分鐘後，濃縮反應混合物並藉由在矽膠上層析來純化，溶解於醚中並用己烷沈澱，提供呈白色固體形式之5-氯-2-氟-6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(257mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(br.s.,1H),8.11(br.s.,1H),7.60-7.67(m,1H),7.20-7.32(m,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 164.4(d,J=19.1Hz),159.7(d,J=210.7Hz),152.5(d,J=19.1Hz),150.5,142.2,134.0,122.8,122.6,118.7,111.0,106.2(d,J=8.2Hz),14.0。
步驟3. 向5-氯-2-氟-6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(241mg,0.87mmol)中添加4-甲氧基苯胺(369mg,3mmol)及NMP(2mL)。在微波爐中在160℃下將反應混合物加熱30分鐘，用水稀釋，然後藉由在矽膠上層析來純化所得沈澱物並用醚/EtOAc混合物洗滌，提供呈灰色固體形式之標題化合物(230mg,70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.29(s,1H),7.55-7.65(m,3H),7.4(br.s,2H),7.17-7.25(m,3H),6.82(出現d,J=9.1Hz,2H),3.69(s,3H),2.49(br.s.,3H)
步驟1. 經30分鐘用二碳酸二-第三丁基酯(23.6g,108mmol)以小份處理4-胺基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(8.64g,49.2mmol)及4-二甲基胺基吡啶(636mg,5.21mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液。在環境溫度下使溶液攪拌12小時，用二氯甲烷(150mL)稀釋，用水(200mL)、隨後飽和鹽水(100mL)洗滌2次，經Na2SO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。用1：1戊烷：醚研磨所得固體，藉由過濾來收集並在真空下乾燥，提供呈蠟狀灰白色固體形式之4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(12.19g,32.4mmol,66%)；m.p.90℃至91℃；TLC RF 0.30(10：90乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.48(1H,s),2.49(3H,s),1.55(18H,s)。
步驟2. 藉由三個真空泵送及N2吹掃循環使4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-氯-2-甲硫基嘧啶(1.581g,4.21mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-
酸頻哪醇酯(939mg,4.21mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物(217mg,0.266mmol)及碳酸鈉水溶液(4.2mL,2.0N,8.4mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物脫氣。將混合物加熱至回流，保持12小時，然後冷卻並分配於水與二氯甲烷之間(各自100mL)。分離出有機層，經MgSO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由矽膠管柱層析(10：90乙酸乙酯：己烷)來分離殘餘物質，提供呈灰白色固體形式之4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(920mg,2.11mmol,50%)；m.p.88℃至89℃；TLC RF 0.12(10：90乙酸乙酯：己烷)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50(1H,s),2.66(3H,s),2.52(3H,s),2.49(3H,s),1.56(18H,s)。
步驟3. 經20分鐘用間-氯過氧苯甲酸(1.86g，約70% w/w,7.54mmol)以小份處理4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(920mg,2.11mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液。在環境溫度下使混合物攪拌12小時，用二氯甲烷(150mL)稀
釋，然後用Na2CO3溶液(150mL,2N)、水(150mL)及飽和鹽水(100mL)洗滌2次，經Na2SO4乾燥，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。粗製4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶未經進一步純化即用於下一步驟中：m.p.111℃至113℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.13(1H,s),3.28(3H,s),2.75(3H,s),2.55(3H,s),1.59(18H,s)。
步驟4. 用氫化鈉(80mg,3.33mmol，先前經洗滌不含礦物油)處理4-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(235mg,0.502mmol)及N-(4-氯苯基)甲醯胺(158mg,1.02mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物。在環境溫度下將混合物攪拌12小時，用甲醇(1mL)處理，然後再攪拌1小時。將混合物傾倒至水(30mL)中並用乙酸乙酯(30mL)萃取2次。用水及鹽水(各自30mL)洗滌萃取物併合併，然後經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發掉液體。向粗製物質中添加二氯甲烷(10mL)並用三氟乙酸(2mL)處理混合物。將混合物攪拌4小時，蒸發掉液體並添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)。用二氯甲烷(30mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥萃取物，然後過濾並蒸發掉剩餘液體。藉由在醚中研磨來純化粗製產物，藉由過濾來收集並在真空下乾燥，提供呈粉末形式之標題化合物(42mg,0.133mmol,26%)；m.p.120℃至122℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.42(1H,br s),7.82(2H,d,J=8.9Hz),7.31(2H,d,J=8.9Hz),7.02(2H,br s),6.15(1H,s),2.40(3H,s),2.32(3H,s)。MS(ES+)m/e 318.2(35),316.2(100)。
本文所述其他式(I)化合物或其形式可根據實例24之程序藉由取代適當起始材料、試劑及反應條件來製備：
在室溫下向3-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(40mg,0.12mmol)中添加ACN(1mL)、CDI(過量)及DMF(1mL)。在室溫下將混合物攪拌20分鐘，加熱至60℃，保持1小時20分鐘，然後冷卻至室溫。添加氫氧化銨(濃水溶液，1mL)。在室溫下使反應混合物靜置15分鐘，然後藉由過濾來收集固體物質，用水洗滌並乾燥，提供呈白色固體形式之標題化合物(28mg,70%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.10(br.s,1H),9.82(s,1H),8.64(s,1H),8.45-8.48(m,1H),8.19-8.25(m,1H),7.94(br.s,1H),7.90(br.d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=9.1Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.43-7.46(m,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.36(br.s,1H),7.10(t,J=6.6Hz,1H)。
步驟1. 將1-(6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(317mg,0.982mmol)及N-對-甲苯基甲醯胺(146mg,1.08mmol)於5mL二噁烷中之混合物冷卻至0℃並用氫化鈉(先前經洗滌不含礦物油，26mg,1.08mmol)處理。使混合物升溫至環境溫度，攪拌過夜，然後傾倒至四體積水中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物，並用飽和鹽水洗滌萃取物，然後合併並經Na2SO4乾燥。過濾產物並蒸發，提供N-(4-氯-6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N-對-甲苯基甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ES+)：m/e 380(35),378(100)。
步驟2. 將N-(4-氯-6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N-對-甲苯基甲醯胺溶解於DMSO(5mL)中並遞送至厚壁管，向其中添加氫氧化銨(濃)(1mL)。將管密封並加熱至90℃，保持48小時，然後冷卻並將內含物傾倒至四體積水中。藉由過濾來收集所得沈澱物，在真空下乾燥並用少量二氯甲烷研磨。藉由過濾來收集經純化產物並在真空下乾燥，提供標題化合物(236mg,0.714mmol,73%，對於2個步驟而言)：m.p.174℃至175℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.67-7.61(2H,m),7.30-7.26(2H,m),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.01(2H,br),6.13(1H,s),2.70(3H,s),2.27(3H,s)。MS(ES+)：m/e 332.2(20),331.2(100)。MS(ES-)：m/e 330.1(20),329.1(100)。
以下生物實例顯示本文所述式(I)化合物或其形式抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量之有效性。
將HT-1080細胞以8000個細胞/孔(50μL)接種於96孔組織培養板中。在細胞變得黏附(3至4小時)後，添加測試化合物於含有1% DMSO之50μL DMEM之2×稀釋儲備液(最終DMSO濃度為0.5%)並在37℃及5% CO2下將板培育40至48小時。
將於PBS中稀釋至2μg/mL之第一抗體(Millipore小鼠抗小鼠Bmi-1單株抗體，純系F6，目錄編號05-637)(100μL)添加至Nunc MaxiSorp 96孔ELISA板之每一孔中。用密封板覆蓋板並使其靜置過夜。
在分析當天製備如下之新鮮裂解緩衝液(1×)：1mM EDTA、150mM NaCl、0.5% Triton-X 100、10mM NaF、20mM B-甘油磷酸酯、1mM DTT(存於PBS中，pH 7.2至7.4)及HALT蛋白酶抑制劑混合劑(1×)(Pierce編號78410)。
將裂解緩衝液(1×,40μL)添加至每一孔中並在環繞式振盪器上將板振盪5至10分鐘以使細胞裂解，然後將稀釋劑(存於含有0.5% NP40之PBS中之1% BSA)(100μL)添加至每一孔中。
在以下Bmi-1濃度下製備標準曲線：8000pg/mL、4000pg/mL、2000pg/mL、1000pg/mL、500pg/mL、250pg/mL、125pg/mL及0pg/mL。將用於製備標準曲線之Bmi-1重組蛋白標準物(Novus Biologicals PCGF4重組蛋白(P01)，目錄編號H00000648-P01)儲存於-80℃下。在首次解凍時，將重組蛋白標準物於阻斷緩衝液(存於PBS中之1% BSA；BSA：Fisher Scientific目錄編號1600-100)中稀釋至10μg/μL。量取等份試樣並於-80℃下再冷凍。可將該等等份試樣保持在
4℃下並在首先解凍後再使用，但僅在1至2週內。重組蛋白標準物含有在實施西方墨點法(Western Blot)時在約70 Kda處出現之GST融合標籤。
將所製備ELISA板用洗滌緩衝液(存於PBS中之0.05% Tween-20)洗滌3×。自板去除最終洗滌物並將板吸乾。將阻斷緩衝液(300μL)(存於PBS中之1% BSA)添加至每一孔中。將板用密封板覆蓋並在室溫下培育1小時。將經阻斷之板用洗滌緩衝液洗滌3×，然後去除最終洗滌物並將板吸乾。添加先前製備之樣品及標準物(100μL/孔)並將板用密封板覆蓋並在4℃下培育過夜。
從培育箱中取出所製備ELISA板並使其在室溫下靜置30分鐘，然後洗滌並吸乾。將於阻斷緩衝液中稀釋至1：600之第二抗體(Cell Signaling兔抗-Bmi-1，目錄編號2830)添加(100μL)至每一孔中，背景對照孔視需要除外。將板用密封板覆蓋並在室溫下培育1.5小時。
如先前所述將ELISA板洗滌並吸乾。將於阻斷緩衝液中稀釋至1：300之第三抗體(Cell Signaling HRP偶聯之抗-兔IgG(Cell Signaling，目錄編號：7074))添加(100μL)至每一孔中，背景對照孔視需要除外。在室溫下將板培育1小時。
將板洗滌並吸乾，然後將先前製備之TMB受質(TMB受質套組，Pierce目錄編號34021)(藉由1：1混合套組試劑來製備)(100μL)添加至每一孔中。在室溫下在黑暗中將板培育20至30分鐘，然後將終止溶液(存於水中之2M硫酸)(50μL)添加至每一孔中。在OD450(實驗)及OD570(參考)下對板進行讀數。
如表1中所顯示，由本文所述式(I)之測試化合物或其形式對Bmi-1蛋白提供之介於>0.1μM與
3.0μM之間之ELISA EC50值由一顆星
(*)指示，介於>0.01μM至
0.1μM之間之EC50值由兩顆星(**)指示，介於>0.001μM至
0.01μM之間之EC50值由三顆星(***)指示且
0.001μM之EC50值由四顆星(****)指示。
以下公開案係出於任一及所有目的以引用方式併入本申請案中，其引入程度如同本文充分說明每一個別申請案一般：
1. M. J. Alkema, J. Wiegant, A. K. Raap, A. Berns, L. M. van, Hum. Mol. Genet. 2, 1597 (1993)。
2. Y. Haupt, M. L. Bath, A. W. Harris, J. M. Adams, Oncogene 8,3161 - 3164 (1993)。
3. J. M. Adams, S. Cory, Cancer Surv. 15, 119 (1992)。
4. Y. Haupt, G. Barri, J. M. Adams, Mol. Biol. Rep. 17, 17 (1992)。
5. L. M. van, M. Frasch, E. Wientjens, A. Berns, Nature 353, 353 (1991)。
6. L. M. van等人，Cell 65, 737 (1991)。
7. J. J. Jacobs等人，Genes Dev. 13, 2678 (1999)。
8. B. Scheijen, J. Jonkers, D. Acton, A. Berns, J. Virol. 71, 9 (1997)。
9. J. J. Jacobs, K. Kieboom, S. Marino, R. A. DePinho, L. M.
van, Nature 397, 164 (1999)。
10. P. R. Solomon等人，Indian J. Med. Res. 127, 52 (2008)。
11. B. Quesnel, C. Preudhomme, P. Fenaux, Leuk. Lymphoma 22, 11 (1996)。
12. S. Faderl等人，Cytokines Cell Mol. Ther. 5, 159 (1999)。
13. S. Faderl等人，Clin. Cancer Res. 5, 1855 (1999)。
14. S. W. Bruggeman等人，Cancer Cell 12, 328 (2007)。
15. S. J. Kuerbitz, J. Malandro, N. Compitello, S. B. Baylin, J. R. Graff, Cell Growth Differ. 10, 27 (1999)。
16. S. Liu等人，Cancer Res. 66, 6063 (2006)。
17. J. Wei, L. Zhai, J. Xu, H. Wang, J. Biol. Chem. 281, 22537 (2006)。
18. M. Courel, L. Friesenhahn, J. A. Lees, Dev. Dyn. 237, 1232 (2008)。
21. D. F. Dukers等人，Am. J. Pathol. 164, 873 (2004)。
22. F. M. Raaphorst等人，Am. J. Pathol. 157, 709 (2000)。
23. M. Sanchez-Beato等人，J. Pathol. 204, 528 (2004)。
24. S. Bea等人，Blood 93, 4365 (1999)。
25. M. S. Lindstrom, U. Klangby, K. G. Wiman, Oncogene 20, 2171 (2001)。
26. F. J. van Kemenade等人，Blood 97, 3896 (2001)。
27. F.M. Raaphorst, C. J. Meijer, A. P. Otte, Cancer Res. 62, 618 (2002)。
28. F. M. Raaphorst等人，Am. J. Pathol. 164, 533 (2004)。
29. V. Fernandez, E. Hartmann, G. Ott, E. Campo, A. Rosenwald, J. Clin. Oncol. 23, 6364 (2005)。
30. B. T. Spike, K. F. Macleod, Cell Cycle 4, 42 (2005)。
31. A. Dutton等人，Blood 109, 2597 (2007)。
32. M. Chowdhury等人，Leukemia 21, 1116 (2007)。
33. W. A. Dik等人，Leukemia 19, 1948 (2005)。
34. M. Sawa等人，Int. J. Hematol. 82, 42 - 47 (2005)。
35. J. Yang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 104, 10494 (2007)。
36. G. D. van等人，Exp. Hematol. 35, 1538 (2007)。
37. J. C. van Galen等人，J. Clin. Pathol. 60, 167 (2007)。
38. R. Kuppers, U. Klein, M. L. Hansmann, K. Rajewsky, N. Engl. J. Med. 341, 1520 (1999)。
39. A. A. Alizadeh等人，Nature 403, 503 (2000)。
40. C. P. Hans等人，Blood 103, 275 (2004)。
41. W. P. de Boer, J. J. Oudejans, C. J. Meijer, J. Lankelma, Bioinformatics. 19, 2000 (2003)。
42. S. Bea等人，Cancer Res. 61, 2409 (2001)。
43. G. V. Glinsky, O. Berezovska, A. B. Glinskii, J. Clin. Invest 115, 1503 - 1521 (2005)。
44. K. Mihara等人，Rinsho Ketsueki 48, 659 (2007)。
45. J. B. Arnes, K. Collett, L. A. Akslen, Histopathology 52, 370 (2008)。
46. I. B. Engelsen等人，Br. J. Cancer 98, 1662 (2008)。
47. V. Hayry等人，Acta Neuropathol. (2008)。
48. V. Hayry等人，Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2008)。
49. K. H. Huang, J. H. Liu, X. X. Li, L. B. Song, M. S. Zeng, Nan. Fang Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 27, 973 (2007)。
50. E. M. Hurt, B. T. Kawasaki, G. J. Klarmann, S. B. Thomas, W. L. Farrar, Br. J. Cancer 98, 756 (2008)。
51. J. H. Liu等人，J. Surg. Oncol. 97, 267 (2008)。
52. K. Mihara等人，Blood 107, 305 (2006)。
53. L. B. Song等人，Cancer Res. 66, 6225 (2006)。
54. H. Vekony等人，J. Clin. Pathol. 61, 744 (2008)。
55. H. Wang等人，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134, 535 (2008)。
56. R. H. Breuer等人，Neoplasia. 6, 736 (2004)。
57. S. Vonlanthen等人，Br. J. Cancer 84, 1372 (2001)。
58. S. K. Li等人，J. Biol. Chem. (2008)。
59. W. J. Guo, S. Datta, V. Band, G. P. Dimri, Mol. Binl. Cell 18, 536 (2007)。
60. K. Nowak等人，Nucleic Acids Res. 34, 1745 (2006)。
61. H. Cui等人，Am. J. Pathol. 170, 1370 - 1378 (2007)。
62. G. P. Dimri等人，Cancer Res. 62, 4736 (2002)。
63. M. K. Kang等人，Br. J. Cancer 96, 126 (2007)。
64. J. H. Kim等人，Cancer Lett. 203, 217 (2004)。
65. J. H. Kim等人，Breast 13, 383 - 388 (2004)。
66. H. Koga等人，Oncogene 18, 3799 (1999)。
67. N. Kozakowski, A. Soleiman, J. Pammer, Pathol. Oncol. Res. 14, 9 (2008)。
68. F. Zhang, L. Sui, T. Xin, Exp. Oncol. 30, 70 (2008)。
69. L. Liu, L. G. Andrews, T. O. Tollefsbol, Oncogene 25, 4370 - 4375 (2006)。
76. Park等人，2003, Nature. 423：302 - 305。
77. Lessard等人，2003, Nature 423：255 - 260。
78. Wiederschain等人，2007, Mol Cell Biol. 27 (13)：4968 - 4967。
79. Reinisch等人，2006, Histol Histopathol. 21：1143 - 1149。
80. Breuer等人，2005, Lung Cancer. 48：299 - 306。
不論本文所引用文件係特定地及個別地指示為以引用方式併入，本文提及之所有文件均出於任一及所有目的以引用方式併入本申請案中，其引用程度如同本文充分說明每一個別參考文獻一般。
儘管上文已詳細闡述某些實施例，但業內一般技術人員應明確理解，可在不背離其教示內容之情況下在該等實施例中作出諸多修改。所有該等修改均意欲涵蓋於本文所展示之申請專利範圍之範圍內。
Claims (9)
- 一種式(I)化合物，
- 如請求項1之化合物，其中R1係經取代之二環雜芳基，其選自1H-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基或喹啉基。
- 如請求項1之化合物，其中R2係氰基、羥基、胺基、羥基-胺基或P(O)(R7)2-胺基。
- 一種化合物，其選自由下列組成之群：N2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺 N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺4-氯-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺4-氯-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-胺N2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺2-{[6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]胺基}乙醇2-{[2-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺基}-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}乙醇2-{[2-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}乙醇4-氯-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺 4-氯-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺2-{[6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]胺基}乙醇N4-羥基-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(喹啉-4-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺4-氯-N-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-胺6-(6-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-[2-(二氟甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基]-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺 6-(4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺4-氯-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺4-氯-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-醇 6-(5-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(5,7-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺5-氟-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-5-氟-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺5-氟-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-5-氟-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(4,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺 5-氟-6-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-甲腈6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-甲腈6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[2-(二氟甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-[2-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2-乙基-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺 N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[6-氟-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[6-氟-2-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[5-氟-2-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-[2-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-2,4-二胺 6-(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-[2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2,4-二胺[6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]胺基磷酸6-(6-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(6-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺 6-(2-環丙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-4-氧離子基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氟-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物6-(2-乙基-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物4-氯-6-(5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺6-(5-甲氧基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺3-氧化物 6-(2-環丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物3-(6-胺基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)-2,5,6-三甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7(6H)-酮6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物6-(5-胺基-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺 N2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-溴苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二甲基胺基)苯基]-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺4-{[4-胺基-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]胺基}苄腈6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯苯基)-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-苯基嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二甲基胺基)苯基]-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺4-{[4-胺基-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]胺基}苄腈 6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2,4-二胺N2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(2-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-苯基嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺 N2-[4-(二甲基胺基)苯基]-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-氟苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯苯基)-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺4-{[4-胺基-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2-基]胺基}苄腈6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺5-氟-N2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺5-氟-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺 N2-(4-氯苯基)-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-甲基苯基)-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-甲氧基苯基)-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-(2,5,6-三甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N2-(4-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(4-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲基苯基)嘧啶-2,4-二胺6-(5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺 5-氯-N2-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-2,4-二胺N2-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；及6-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺3-氧化物；或其形式，其中該化合物之該形式係選自其鹽、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物或互變異構物。
- 如請求項4之化合物，其選自由下列組成之群：6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺甲磺酸鹽6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺甲磺酸鹽6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺氫溴酸鹽6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二胺硫酸鹽(2：1)；及[6-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}嘧啶-4-基]胺基磷酸二鈉；其中該化合物之該形式係選自其游離酸、游離鹼、立體異構物、外消旋物、鏡像異構物或互變異構物。
- 一種如請求項1之化合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以便為有需要的個體治療由Bmi-1介導之癌症，其包括向該個體投與有效量之該藥劑。
- 一種如請求項4之化合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於抑制Bmi-1功能並降低Bmi-1含量以便為有需要的個體治療由Bmi-1介導之癌症，其包括向該個體投與有效量之該藥劑。
- 一種用於治療由Bmi-1介導之癌症之醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物與醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
- 一種用於治療由Bmi-1介導之癌症之醫藥組合物，其包含有效量之如請求項4之化合物與醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
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Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH593266A5 (zh) | 1973-09-20 | 1977-11-30 | Delalande Sa | |
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| GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
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| WO2001030778A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
| HUP0301117A3 (en) | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2001242629B2 (en) * | 2000-03-29 | 2005-08-11 | Cyclacel Limited | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders |
| EP1317449B1 (en) | 2000-09-15 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| US6710048B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-03-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases |
| US6716851B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-04-06 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| GB0103926D0 (en) * | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20030076688A (ko) * | 2001-02-20 | 2003-09-26 | 아스트라제네카 아베 | Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘 |
| WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
| WO2003000682A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds |
| ATE337312T1 (de) * | 2001-07-03 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen |
| WO2003011837A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
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| US20040110821A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-06-10 | Konkel Michael J. | GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders |
| UA80296C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
| EP1551842A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-07-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors |
| US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
| CA2545427C (en) | 2004-01-12 | 2012-08-21 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
| US20070117818A1 (en) * | 2004-02-04 | 2007-05-24 | Masaichi Hasegawa | Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors |
| MXPA06011327A (es) | 2004-03-30 | 2006-12-15 | Vertex Pharma | Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas. |
| JP2006045119A (ja) | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Toray Ind Inc | ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬 |
| WO2006050076A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
| AU2006219231B2 (en) | 2005-02-28 | 2010-01-14 | Japan Tobacco Inc. | Novel aminopyridine compound with Syk inhibitory activity |
| EA200701930A1 (ru) | 2005-03-10 | 2008-02-28 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн | Производные пиримидина для лечения гиперпролиферативных нарушений |
| WO2007147874A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors |
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| MX2009004019A (es) | 2006-10-19 | 2009-06-19 | Signal Pharm Llc | Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa. |
| EP2094682A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-09-02 | Novartis AG | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
| TW200902010A (en) | 2007-01-26 | 2009-01-16 | Smithkline Beecham Corp | Anthranilamide inhibitors of aurora kinase |
| AU2008215948A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions |
| WO2008132502A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer |
| GB0714573D0 (en) | 2007-07-26 | 2007-09-05 | Imp Innovations Ltd | Marker gene |
| EP2203436A1 (en) | 2007-09-17 | 2010-07-07 | Neurosearch A/S | Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators |
| UA104849C2 (uk) * | 2007-11-16 | 2014-03-25 | Інсайт Корпорейшн | 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus |
| WO2009071701A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases |
| DE102008005493A1 (de) | 2008-01-22 | 2009-07-23 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate |
| GB0801416D0 (en) | 2008-01-25 | 2008-03-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
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| EP2306836B1 (en) | 2008-07-01 | 2016-09-07 | PTC Therapeutics, Inc. | Bmi-1 protein expression modulators |
| US8618099B2 (en) | 2008-09-02 | 2013-12-31 | Ataxion, Inc. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives and their use as potassium channel modulators |
| TW201028399A (en) | 2008-11-27 | 2010-08-01 | Shionogi & Co | Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity |
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| KR20110136880A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-21 | 패스웨이 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸 설폰아미드 및 암 치료법에서의 이의 용도 |
| US8536180B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-09-17 | Abbvie Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinase activity |
| US20110039873A1 (en) | 2009-06-08 | 2011-02-17 | Gaeta Federico C A | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a] PYRIDINE COMPOUNDS HAVING MULTI-TARGET ACTIVITY |
| GEP20156325B (en) | 2009-06-17 | 2015-07-10 | Vertex Pharma | Inhibitors of influenza viruses replication |
| CA2767008C (en) | 2009-07-07 | 2018-01-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| CN102471339A (zh) * | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 雅培制药有限公司 | 激酶的吡咯并吡啶抑制剂 |
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| CA2786800C (en) | 2010-01-12 | 2018-02-27 | Ab Science | Thiazole and oxazole kinase inhibitors |
| UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
| ES2365960B1 (es) | 2010-03-31 | 2012-06-04 | Palobiofarma, S.L | Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. |
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| SG188438A1 (en) | 2010-09-13 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Triazine-oxadiazoles |
| US20140088056A1 (en) | 2010-09-28 | 2014-03-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cardiac glycosides are potent inhibitors of interferon-beta gene expression |
| JP2014500277A (ja) | 2010-12-09 | 2014-01-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物 |
| CN103402997B (zh) | 2011-02-25 | 2015-08-26 | 柳韩洋行 | 二氨基嘧啶衍生物及其制备方法 |
| EP2729459B1 (en) | 2011-07-07 | 2018-08-22 | Merck Patent GmbH | Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer |
| UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
| US9695228B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-07-04 | Janssen Biotech, Inc. | EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules |
| WO2014081906A2 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors |
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