ES2355491T3 - Uso de toxinabotulínica tipo b para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de espasmos musculares. - Google Patents
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Abstract
Toxina botulínica tipo B para usar en el tratamiento de enfermedad de la articulación temporomandibular, temblor esencial, disfonía espasmódica, espasmos musuculares asociados a lesiones deportivas, discinesia tardía, espamos musculares derivados del accidente cardiovascular, o lesión traumática del cerebro o médula espinal, espasmos de los músculos de la garganta o espasmos musculares en trastornos del músculo liso.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona toxina botulínica tipo B para el tratamiento de varias alteraciones y afeccio-nes como se indica en las reivindicaciones 1-6. Fundamentalmente, la presente invención proporciona métodos útiles en el alivio del dolor relacionado con la actividad o contractura muscular y por lo tanto es una mejora en el tratamiento de, 5 por ejemplo, el espasmo muscular tal como la enfermedad de la articulación temporomandibular, el dolor lumbar, el dolor miofacial, el dolor relacionado con espasticidad y distonía, así como lesiones deportivas, y el dolor relacionado con las contracturas de la artritis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Previamente, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamien-10 to de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefa-roespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía larín-gea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una paráli-sis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo. 15
Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de Estados Unidos Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Opht-halmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase 20 Adenis, J. P., et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del estrabismo, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Janko-vic, et al, Neurology, 1987, 37, 616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. La-ryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. 25 Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escritor con la toxina botulínica tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades 30 de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medi-cine, Nº. 17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botu-linum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, cuyas descripciones se incorporan a esta como referencia.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de alrededor de 150 kiloDaltons y se 35 piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las pro-piedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuir la frecuencia de libera-ción de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas “corta” y “larga” están unidas entre sí por medio de puentes sencillos de disulfuro. (Cabe destacar 40 que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cade-na y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de 45 producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C1 o D) que pueden producir neurotoxinas botulíni-cas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxi-50 cidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial “DYSPORT”, y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos para las alteraciones y afecciones neuromuscu-lares con toxina botulínica tipo B. 5
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona toxina botulínica tipo B para usar en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en la reivindicación 1.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad 10 biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el “receptor” de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas 15 orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F, y G directa-mente mediante inyecciones locales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA.
Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo con la presente invención es la toxina botulínica tipo B.
Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I. 20
Tabla I. Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum
- Grupo
- Serotipo de la toxina Bioquímica Digestión láctea Fermentación en glucosa Lipasa Fagos y plásmidos Clostridium relacionados fenotípicamente (no toxigénicas)
- I
- A, B, F proteolítica sacarolítica + + + + C. sporogenes
- II
- B, E, F no protolítica sacarolítica psicotrófica - + + +
- III
- C, D no proteolítica sacarolítica ± + + + C. novyi
- IV
- G proteolítica no sacarolítica + - - - C. subterminale
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxi-25 nas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está descrita en el Capítulo I de “Botulinum Neurotoxin and Teta-nus Toxin”, citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también 30 se pueden obtener de varias especies de clostridia.
Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han sido aislados organismos que
producen toxinas botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas, desarrolladas contra unas primeras toxinas.
La toxina tipo G se encontró en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo, ha sido aislada en muestras de autopsia, pero hasta ahora no ha habido evidencia adecuada de que el botulismo tipo G ocurra en humanos. 5
Preferentemente, la toxina se administra por medio de inyección intramuscular, directamente en una zona local tal como el músculo espástico, preferentemente en la región de unión neuromuscular, aunque puedan ser empleadas cuando se considere apropiado, formas alternativas de administración (por ejemplo, inyección subcutánea), que pueden transportar la toxina directamente a la región afectada. La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión acuosa estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una solución o dispersión estéril. 10
Si se desea, pueden ser añadidos agentes ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y distin-tos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente aceptable, tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga conservantes.
Es preferible que la toxina se formule en una única dosis; por ejemplo, se puede proporcionar en forma de una 15 solución estéril en un vial o como un vial o sobres que contengan polvo liofilizado para reconstituir con un vehículo ade-cuado tal como solución salina para inyección.
En una realización, la toxina botulínica se formula en una solución que contiene albúmina sérica humana pas-teurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se carga en viales individuales y se seca al vacío, 20 para dar un polvo liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9% para inyección).
La dosis de toxina administrada al paciente dependerá de la gravedad de los estados; por ejemplo del número de grupos de músculos que requieren tratamiento, de la edad y talla del paciente y de la potencia de la toxina. La poten-cia de la toxina se expresa como múltiplo del valor DL50 para el ratón, definiéndose una unidad (U) de la toxina como la 25 cantidad de toxina equivalente que provoca la muerte del 50% de un grupo de 18 a 20 ratones Swiss-Webster hembras, que pesan aproximadamente 20 gramos cada uno.
Las dosis utilizadas en aplicaciones terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa del músculo que se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al paciente puede ser desde alrededor de 0,01 hasta alre-dedor de 1.000 unidades; por ejemplo, hasta alrededor de 500 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde alre-30 dedor de 80 hasta alrededor de 460 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales como hasta 50 unidades para el alivio del dolor y el control de las secreciones colinérgicas.
Conforme los médicos se familiaricen más con el uso de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica tipo A, disponible de Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene 40 unidades. 1 ng de toxina botulínica 35 tipo A, disponible de Allergan, Inc., es decir, BOTOX®, contiene 4 unidades. La potencia de la toxina botulínica y su larga duración, hacen que las dosis tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. Finalmente, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la frecuencia de su administración será responsabilidad del médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina.
En algunas circunstancias, particularmente en el alivio del dolor asociado con lesiones deportivas, tales como, 40 por ejemplo, afecciones derivadas de lesiones deportivas (charleyhorse), se prefiere el tipo F de botulinum que tiene una corta duración de acción.
El invento será ilustrado ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
En cada ejemplo, las zonas apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la toxina botulínica de presencia confirmada. Las dosis totales del paciente varían desde alrededor de 0,01 unidades 45 hasta 460 unidades. Antes de inyectar en cualquier grupo de músculos, se considera cuidadosamente la anatomía del grupo de músculos, con el propósito de inyectar, si se conoce, en la zona con la mayor concentración de uniones neu-romusculares. Antes de inyectar en el músculo, la posición de la aguja en el músculo se confirma poniendo el músculo en toda su gama de movimientos, y observando el movimiento resultante del extremo de la aguja. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que serán inyecta-50 dos, y las necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyec-ción para alcanzar el resultado deseado. Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas, huecas y revestidas con teflón, guiadas por electromiografía.
Tras la inyección, cabe destacar que no hay efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los pa-cientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en 55 la función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también objetivamente.
Se trata un paciente masculino, de 45 años de edad que sufría de discinesia tardía como consecuencia del tra-tamiento con un fármaco antipsicótico tal como Toracina o Aldol, con 150 unidades de toxina botulínica tipo B por inyec-ción directa de dicha toxina en los músculos faciales. Después de 1-3 días, los síntomas de discinesia tardía por ejem-5 plo, discinesia oro facial, atetosis, distonía, corea, tics y muecas faciales etc. se redujeron marcadamente.
Ejemplo 2
Se trata un hombre, de 45 años de edad, que sufría de temblor esencial, que se manifiesta como una oscila-ción rítmica de los músculos de la cabeza o de la mano y se provoca manteniendo una postura o un movimiento por 10 inyección con 50-1000 unidades de toxina botulínica tipo B. Después de dos a ocho semanas los síntomas están sus-tancialmente aliviados; por ejemplo, la cabeza del paciente o la mano cesan de oscilar.
Ejemplo 3
El uso de la toxina botulínica en el tratamiento de la disfonía espasmódica
Se trata un hombre, de 45 años de edad, incapaz de hablar claramente, debido a un espasmo de las cuerdas 15 vocales, por inyección de las cuerdas vocales con toxina botulínica tipo B, con una actividad de 80-500 unidades. Des-pués de 3-7 días, el paciente es capaz de hablar claramente.
Ejemplo 4
Uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de espasmos musculares en trastornos del músculo liso tales como esfínteres de la arteriola cardiovascular, del sistema gastrointestinal, urinario o la vesícula biliar, 20 rectal, etc.
Un paciente varón, de 30-40 años de edad, con la válvula pilórica contraída lo que previene el vaciamiento de su estómago, es tratado mediante la administración de 1-50 unidades de toxina botulínica. La administración se hace a la válvula pilórica (que controla el vaciamiento del contenido del estómago en el intestino) dividida en de 2 a 4 cuadran-tes, las inyecciones fueron hechas con un aparato endoscopio o durante operación. En alrededor de 1-7 días, ocurre el 25 vaciamiento normal del estómago, la eliminación o la reducción drástica de la regurgitación.
Ejemplo 5
Uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor aso-ciado con espasmos musculares en alteraciones de la articulación mandibular temporal.
Una mujer, de 35 años de edad, es tratada con la administración de 0,1-50 unidades en total de toxina botulíni-30 ca. La administración es en los músculos que controlan el cierre de la mandíbula. Los músculos hiperactivos pueden identificarse mediante la ayuda de EMG (electromiografía). El alivio del dolor asociado con los espasmos musculares y la posible reducción del movimiento involuntario de la madíbula ocurren en 1 - 3 días.
Ejemplo 6
Uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor aso-35 ciado con espasmos musculares en afecciones derivadas de lesiones deportivas (charleyhorse)
Un hombre, de 20 años de edad, con calambres severos en la cadera derivados de una lesión deportiva, se tra-ta con la aministración de una toxina de corta duración, dosis baja posible (0,1-25 unidades) del tipo F preferiblemente al músculo y músculos adyacentes que están contraídos (“cramping”). El alivio del dolor ocurre en 1-7 días.
Ejemplo 7 40
Uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor aso-ciado con espasmos musculares en alteraciones del músculo liso tales como los músculos gastrointestinales
Una mujer, de 35 años de edad, con colitis espástica, es tratada con 1-100 unidades de toxina botulínica dividi-da en varias áreas, el enema (1-5 unidades) administrado en el volumen de enema estándar, para valorar la dosis, co-menzando con la dosis más baja. La inyección es al recto o a la parte inferior del colon o puede emplearse un enema de 45 dosis baja. Los calambres y el dolor asociado con colon espástico se alivian en 1-10 días.
Ejemplo 8
Uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de los espasmos musculares y en el control del dolor aso-ciado con espasmos musculares en las afecciones de espasticidad derivadas del accidente cardiovascular, o lesión traumática del cerebro o médula espinal
Un hombre, de 70 años de edad, después de un accidente cardio o cerebrovascular, es inyectado con 50-300 5 unidades de toxina botulínica en los músculos principales implicados en el cierre con fuerza de la mano y el retorcimien-to de la muñeca y el antebrazo o los músculos implicados en el retorcimiento de las piernas de tal forma que el paciente y el enfermero tienen dificultad con la higiene del paciente. El alivio de estos síntomas ocurre en 7-21 días.
El uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de pacientes con trastornos de ingestión 10
Un paciente con un trastorno de ingestión causado por espasmos musculares excesivos de la garganta es inyectado con alrededor de 1 a alrededor de 300 unidades de toxina botulínica en los músculos de la garganta. El alivio del trastorno de ingestión ocurre en alrededor de 7 a alrededor de 21 días.
El uso de la toxina botulínica tipo B en el tratamiento de pacientes con cefalea tensional 15
Un paciente con cefalea tensional causada por espasmos excesivos de los músculos de la garganta fue inyectado con alrededor de 1 a alrededor de 300 unidades de toxina botulínica en músculos de la cabeza y cuello superior. El alivio en la cefalea tensional aparece en alrededor de 1 a alrededor de 7 días.
Aunque en lo que antecede se ha descrito el uso de toxinas botulínicas para el tratamiento de diversas altera-ciones, afecciones y dolores, de acuerdo con la presente invención, para los propósitos de ilustrar la manera en la que 20 la invención puede ser utilizada ventajosamente, debe apreciarse que la invención no se limita a ello pues pueden hacerse muchas modificaciones obvias, y que se pretende que esté incluida dentro de esta invención cualquiera de tales modificaciones que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Consecuentemente, cualquier y todas las modificaciones, variaciones o disposiciones equivalentes que se les puedan ocurrir a los expertos en la técnica debe considerarse que están dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones 25 adjuntas.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Toxina botulínica tipo B para usar en el tratamiento de enfermedad de la articulación temporomandibu-lar, temblor esencial, disfonía espasmódica, espasmos musuculares asociados a lesiones deportivas, discinesia tardía, espamos musculares derivados del accidente cardiovascular, o lesión traumática del cerebro o médula espinal, espas-mos de los músculos de la garganta o espasmos musculares en trastornos del músculo liso. 5
- 2. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, que se formula para la inyección intra-muscular o inyección subcutánea.
- 3. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde la administración de la toxina bo-tulínica tipo B da como resultado un alivio de los espasmos musculares dentro de 1 día a alrededor de 7 días.
- 4. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, que es para administración a un pacien-10 te en una cantidad de al menos 1000 unidades de la toxina botulínica tipo B.
- 5. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde el espasmo muscular asociado a lesiones deportivas es charleyhorse.
- 6. Toxina botulínica tipo B para el uso según la reivindicación 1, donde el espasmo muscular en una afección del músculo liso es un espasmo en el esfínter de la arteriola cardiovascular, del sistema gastrointestinal, 15 músculos gastrointestinales, urinario, vesícula biliar y recto.
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