ES2238969T3 - Neurotoxinas presinapticas para el tratamiento de cefaleas migrañosas. - Google Patents
Neurotoxinas presinapticas para el tratamiento de cefaleas migrañosas.Info
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Abstract
Uso de una neurotoxina presináptica de invertebrados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cefalea migrañosa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la neurotoxina en una formulación farmacéutica a un mamífero, estando excluido el uso de una toxina Botulinum para aplicar a uno o más músculos o a una zona extramuscular en la cara, el cráneo y el cuello.
Description
Neurotoxinas presinápticas para el tratamiento de
cefaleas migrañosas.
La invención se refiere al tratamiento
farmacológico del dolor de cabeza. Más específicamente, la invención
se refiere a la reducción del dolor asociado con las cefaleas
mediante la administración localizada de una posología
terapéuticamente eficaz de una exotoxina farmacéuticamente segura de
invertebrados.
"Cefalea" es un término que engloba un
espectro relativamente amplio de síntomas habituales y, en
ocasiones, de causas oscuras. Las cefaleas se pueden asociar con
estados emocionales, como la depresión y el estrés, así como con
problemas físicos como tensión muscular, neuralgia, neuropatía y
trastornos vasculares. Aunque un paciente puede sufrir más de un
tipo de cefalea, en general se cree que las distintas
manifestaciones del dolor de cabeza tienen distintos orígenes
anatomopatológicos (pero consúltese Olosen y cols., Pain 46:
125-132, 1991 [un modelo, si bien es cierto que no
se acepta en este campo, que propone que la cefalea tensional
comparte un componente causal miofascial con la migraña]). Por
ejemplo, se acepta generalmente que el tipo de cefalea conocido como
migraña está directamente relacionada con los cambios vasculares y
sucesos atribuibles a la contracción de los músculos lisos de los
vasos vasculares (véase, por ejemplo, Wolff y cols.
"Headache and Other Head Pain", 1963; y la Tabla 1(a),
Fila 1, mientras que la cefalea producida por estrésse origina en la
tensión del músculo esquelético (estriado) (tabla 1(a), Fila
2) y otras cefaleas derivan principalmente de los trastornos
neurológicos (véase, por ejemplo, la Tabla 1(b)).
Aunque las terapias dirigidas a aliviar los síntomas de la cefalea
son abundantes, la eficacia de este tipo de tratamientos es muy
variable.
En las Tablas 1(a) y 1(b)
siguientes se resumen los tipos más frecuentes de cefalea, junto con
el origen anatomopatológico del dolor que se supone en cada caso y
los procedimientos convencionales de tratamiento.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Tablas 1(a) y 1(b) adaptadas de
Harrison's Principles of Internal Medicine, 11 Ed., Capítulo
6, Tablas 6-1 y 6-2
(McGraw-Hill, 1987).
Una modalidad terapéutica de ciertos trastornos
neuromusculares que va ganando cada vez más adeptos en los últimos
años es la administración de exotoxinas de invertebrados en una
forma farmacéuticamente segura. Por ejemplo, en esta materia se
recomienda el serotipo A de la toxina de Botulinum para el
tratamiento de ciertas enfermedades como los trastornos de la
musculatura extraocular (por ejemplo, en el estrabismo concomitante
y el nistagmus), así como en distonías (contracciones involuntarias
de la musculatura facial) (véase, por ejemplo, The New England
Journal of Medicine, 324: 1186-1194, 1991). La
ventaja de utilizar la toxina A de Botulinum en este contexto es que
produce una parálisis reversible fláccida del músculo esquelético de
los mamíferos, presumiblemente por bloqueo de la exocitosis de
acetilcolina en los receptores colinérgicos presinápticos
periféricos con una actividad escasa en los receptores del sistema
nervioso central (Rabasseda y cols., Toxicon
26:329-326, 1988). Además, se estima que la toxina A
de Botulinum no provocaría la degeneración del tejido nervioso o
muscular y la Food and Drug Administration de los EE.UU. ha aprobado
su uso en algunos tratamientos.
Actualmente, también se está investigando la
capacidad de la toxina A de Botulinum para eliminar las líneas
hiperfuncionantes de la cara. Estas pruebas han demostrado que se
puede administrar la toxina A de Botulinum en los músculos de la
cara sin un efecto tóxico, para producir una relajación localizada
del músculo esquelético que dure hasta seis meses (Blitzer y cols.,
Otolaryngol Head and Neck Surg.
119:1018-1023, 1993).
Se ha identificado otros serotipos de toxina de
Botulinum que tienen fenotipos inmunológicamente diferentes, como
son los serotipos B, C1, C2, D, F y G (Simpson y cols. Pharmacol
Rev 33:155-158, 1981). Se cree que todos los
serotipos se deben a proteínas con un peso molecular en torno a los
150 kDa que están formadas por dos cadenas polipeptídicas unidas por
puentes disulfuro. Se cree que la responsable de la toxicidad de la
toxina es la más corta de las dos cadenas, mientras que la más larga
es la responsable de la penetración de la toxina en el tejido
nervioso. Aunque son antigénicamente distintas hasta cierto punto,
se cree que los serotipos botulínicos son similares en sus acciones
farmacológicas (Brin y cols. Report of the Therapeutics and
Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 40:1332-1336,
1990).
Además, y al igual que el serotipo A, los
serotipos B y E de la toxina de Botulinum se han asociado con casos
de botulismo en el hombre. Por lo tanto, si tienen la misma
actividad anatomopatológica que el serotipo A, es razonable esperar
que los serotipos B y E tengan la misma actividad terapéutica que el
serotipo A según el procedimiento de la invención.
Se sabe, o es razonable esperar, que otras
toxinas de invertebrados compartan el mecanismo de acción de la
toxina de Botulinum o la capacidad de la toxina para producir una
parálisis fláccida reversible de los músculos en que se introduce la
toxina. Por ejemplo, los serotipos A y E de la toxina de Botulinum
comparten un grado importante de homología de secuencia con la
neurotoxina del tétanos producida por Clostridium tetani
(DasGupta y cols., Biochemie 71: 1193-1200,
1989). Además, aunque la neurotoxina del tétanos habitualmente actúa
sobre el sistema nervioso central para producir una parálisis rígida
y no una parálisis fláccida, se ha demostrado que al menos un
fragmento de digestión peptídica de la toxina tetánica (fragmento
lbc, que se produce por la escisión con papaína) actúa
periféricamente para producir parálisis fláccida (Fedinic y cols.,
Boll Ist Sieroter Milan 64:35-41, 1985; y
Gawade y cols., Brain Res
334-139-46, 1985).
Otra prometedora terapia basada en la utilización
de exotoxinas utiliza la toxina alfa del estafilococo para estimular
la producción de un componente cerebral natural que se conoce como
factor de relajación muscular (MRF). Recientemente, los
investigadores inyectaron 1 microgramo de toxina alfa estafilocócica
en ratones y detectaron niveles elevados de MRF en suero y tejido
cerebral. Asimismo, se observó la parálisis fláccida reversible del
músculo esquelético de los ratones inyectados (Harshman y cols.,
Infect Immuno 62:421-425, 1994), lo que
indica que la toxina alfa estafilocócica también comparte el modo de
acción de la toxina de Botulinum.
Además, se ha observado la parálisis fláccida
reversible después de la inyección intratecal de toxinas de
acilpoliamina, neurotoxinas anticolinérgicas presinápticas
contenidas en el veneno de muchos invertebrados (Herold y cols.,
Anesthesiology 77:507-512, 1992). En
particular, se ha demostrado que dos toxinas (AR636 y AR489) de las
arañas Argiope aurantia y Agelenopsis aperta dan lugar
a una inhibición motora cuando se utilizan en dosis de 2
microgramos, mientras que 7 microgramos fue la dosis eficaz para
producir la inhibición sensorial. A pesar de los efectos evidentes
de estas exotoxinas sobre la actividad motora y sensorial de los
mamíferos, el uso de estas toxinas en el hombre ha sido escaso hasta
la fecha. Además, las propuestas de otras aplicaciones del uso de
exotoxinas no han incluido las aplicaciones extramusculares en
general ni el uso para la reducción del dolor de cabeza en
par-
ticular.
ticular.
La invención proporciona un procedimiento para
reducir el dolor de la cefalea los síntomas asociados en mamíferos,
particularmente en el hombre. Específicamente, comprende administrar
a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una
neurotoxina presináptica segura de invertebrado, como se define en
la reivindicación 1. Las vías de administración preferidas son la
inyección extramuscular, por ejemplo en las zonas perimusculares de
la cara, cráneo y cuello, así como en las zonas de dolor localizadas
en estas zonas. Se pueden esperar otros beneficios terapéuticos
añadidos de la administración de neurotoxinas presinápticas de la
invención en uno o más músculos estriados de la cara, cráneo o
cuello (incluyendo los músculos de la zona del hombro).
Las neurotoxinas presinápticas utilizadas en la
invención serán aquellas neurotoxinas que se pueden administrar a un
mamífero para producir una parálisis localizada de la musculatura
que es reversible (aunque esta parálisis no debe ser necesariamente
inducida en la práctica de la invención) y que no provoca la
degeneración del tejido muscular o nervioso.
Sorprendentemente, no sólo es posible reducir el
dolor de cabeza asociado con el espasmo o contracción muscular, sino
que también es posible reducir el dolor de cabeza asociado con los
trastornos vasculares, la neuralgia y la neuropatía. Aún más
sorprendente resulta el descubrimiento de que la reducción del dolor
de cabeza (en particular, el dolor de la cefalea vascular) se puede
conseguir mediante la administración extramuscular de las
neurotoxinas presinápticas; siempre sin producir una parálisis
fláccida del músculo. El procedimiento también se puede usar para
reducir los síntomas asociados con ciertas clases de dolor de
cabeza, como el aura premonitoria que experimentan muchos sujetos
afectados por la migraña.
La Figura 1 muestra una representación anatómica
de la musculatura de la cara, cráneo y cuello del hombre.
Las áreas diana habituales (es decir, las áreas
de dolor localizado en la cefalea) se muestran rodeadas por un
círculo. (1) indica la región frontal y suboccipital.
La "neurotoxina presináptica", tal como se
usa en este documento, se refiere tanto a las toxinas de
invertebrados como a los fragmentos peptídicos biológicamente
activos de las toxinas proteináceas de los invertebrados. Las
neurotoxinas presinápticas de la invención serán aquellas
neurotoxinas conocidas por producir una parálisis fláccida
localizada de la musculatura en los mamíferos que es reversible y
que no provoca la degeneración del tejido muscular o nervioso.
No obstante, se apreciará que la reducción del
dolor de la cefalea migrañosa que se puede conseguir de acuerdo con
el procedimiento de la invención es aparentemente independiente de
la inducción de una parálisis fláccida que producirán las
neurotoxinas presinápticas de la invención. Específicamente, y tal
como describiremos a continuación, se puede lograr la reducción del
dolor de la cefalea con dosis de neurotoxina presináptica que son
más bajas que la mayor de la dosis necesaria para producir parálisis
fláccida en el músculo esquelético y sin introducir la neurotoxina
en los tejidos musculares.
Existen toxinas del tétanos comercializadas para
su so como vacunas (suministrados por, por ejemplo, Lederle
Laboratorios of Wayne, New Jersey, con la marca "TETANUS TOXOID
PUROGENATED"). Como se ha analizado anteriormente, se piensa que
el fragmento lbc de la toxina del tétanos actúa de forma periférica
y, por tanto, es muy probable que posea una actividad similar a al
de la toxina de Botulinum. Por tanto, el procedimiento de la
invención abarcará, preferentemente, el uso de formas
farmacéuticamente seguras del fragmento lbc de la toxina del tétanos
en lugar del uso de la toxina del tétanos intacta.
Las personas expertas en la técnica sabrán o
podrán conocer con facilidad, cómo se obtienen las neurotoxinas
presinápticas de la invención, incluyendo los toxoides botulínicos y
del tétanos, con una formulación farmacéutica segura;
preferiblemente, una formulación que no sea teratógena y que no
induzca una respuesta inmune detectable frente al antígeno de la
toxina. En la mayoría de las neurotoxinas presinápticas de la
invención, la seguridad farmacéutica dependerá de la dosis, de forma
que dosis relativamente bajas de toxina serán "seguras"
comparadas con las dosis que son suficientes para producir la
enfermedad.
Preferiblemente, las neurotoxinas presinápticas
se administrarán dentro de una composición con un portador
farmacéuticamente aceptable. En ese punto, las composiciones de
neurotoxina presináptica se preparan para su administración
mezclando una toxina con el grado deseado de pureza con portadores
estériles fisiológicamente aceptables. Este tipo de portadores no
será tóxicos para el receptor en las dosis y concentraciones
empleadas. Habitualmente, la preparación de este tipo de compuestos
implica combinar la neurotoxina presináptica con tampones,
antioxidantes como el ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso
molecular (menor de 10 residuos), proteínas, aminoácidos, hidratos
de carbono, incluidas la glucosa y las dextrinas, sustancias
quelantes como el EDTA, glutatión y otros estabilizantes y
excipientes. Este tipo de composiciones también se pueden liofilizar
y serán farmacéuticamente aceptables, es decir, adecuadamente
preparadas para su aprobación para el uso en la aplicación
deseada.
Preferentemente, la neurotoxina presináptica se
formulará en unidosis para facilitar la administración. Por ejemplo,
la neurotoxina presináptica se puede suministrar en un vial como una
solución estéril o como polvo liofilizado.
En general, la dosis de neurotoxina presináptica
a administrar variará con la edad, la afección correspondiente y el
peso del mamífero a tratar. También se tendrá en cuenta la potencia
de la neurotoxina presináptica. Dicha potencia se expresa como un
múltiplo del valor DL_{50} para un mamífero de referencia,
habitualmente el ratón. Cuando el ratón es el mamífero de
referencia, una "unidad" de toxina es la cantidad de la misma
que mata al 50% de animales de un grupo que no tenían enfermedad
alguna antes de la inoculación con la toxina. Por ejemplo, la toxina
A de Botulinum comercial tiene habitualmente una potencia tal que un
nanogramo contiene unas 40 unidades de ratón.
Se estima que la potencia en el hombre de la
toxina A de Botulinum suministrada por Allergan Inc. bajo la marca
registrada BOTOX tiene una DL_{50} = 2730 unidades.
Asumiendo una potencia que sea sustancialmente
equivalente a una DL_{50}= 2730 unidades, la neurotoxina
presináptica se puede administrar con una dosis hasta 1000 unidades,
aunque se prefieren dosis habituales en torno a las
15-30 unidades y dosis tan bajas como
2,5-5 unidades tendrán eficacia terapéutica. En
general, la neurotoxina presináptica se administrará en forma de una
composición con una dosis que es proporcionalmente equivalente a
unos 2,5 ml (cm^{3})/100 unidades. Aquellos que conozcan este tema
sabrán o podrán comprobar fácilmente cómo se ajustan estas dosis
según la mayor o menor potencia de la neurotoxina presináptica.
Preferiblemente, se inyectará la dosis
terapéuticamente eficaz más baja (es decir, la dosis que permite que
el paciente detecte una reducción en la ocurrencia o magnitud del
dolor de cefalea que experimenta, incluso aunque puedan persistir
otros síntomas asociados con el dolor, como el aura premonitoria
asociada con la cefalea vascular). En el tratamiento inicial, se
puede administrar una dosis baja en una zona para determinar la
sensibilidad y tolerancia del paciente a la neurotoxina. Según sea
necesario se administrarán más inyecciones con la misma dosis o
diferentes. Por ejemplo, si el dolor de tipo cefalea predomina en la
región craneal frontal (véase la Figura 1), el paciente puede
recibir hasta 40 unidades en la región del entrecejo y puede recibir
también hasta 40 unidades de la neurotoxina en la zona media de la
frente. En caso de un dolor de cabeza que predomine en la zona
temporal, lateral o suboccipital, la dosis inicial (que se
administrará extramuscularmente) será habitualmente algo menor, por
ejemplo, 10 unidades por zona, seguidas por hasta 40 unidades por
zona.
Para muchas indicaciones (en particular para las
cefaleas vasculares), la inyección extramuscular será la vía más
eficaz de administración, así como la vía que evita el riesgo de
trauma sobre el tejido muscular. Este tipo de inyección puede, por
ejemplo, hacerse por vía subcutánea o, preferiblemente, perivascular
(para infiltrar la neurotoxina en el tejido en la zona diana). Si es
posible, este tipo de inyecciones se hará en la zona localizada del
dolor relacionada con la situación que presente el paciente en ese
momento ("zona diana"), como pueden ser las zonas temporal,
frontal o suboccipital en las cefaleas vasculares.
Los expertos en la técnica están familiarizados
con este tipo de zonas diana y con su relación anatomopatológica con
el dolor de la cefalea. Por ejemplo, las zonas localizadas de dolor
que se asocian con el inicio de la migraña son la zona
óculo-fronto-temporal de la cara y
la frente, predominando la zona ocular en las etapas precoces del
inicio de la migraña (ver Sjaastad y cols., Func Neurol
8:27-32, 1993 [el dolor frontotemporal es un rasgo
típico de la migraña clásica]; esta referencia se incorpora en este
documento para ilustrar el conocimiento actual de la materia sobre
las zonas localizadas del dolor de cabeza). Las zonas diana
habituales se identifican en la Figura 1.
La zona diana preferida para la inyección de la
neurotoxina presináptica será sobre las regiones extramusculares o
cerca de ellas, en particular, las zonas diana de la cara, el cráneo
o el cuello (véase la Figura 1). Aunque se desconoce el mecanismo
preciso por el cual se reduce el dolor de la cefalea migrañosa, se
cree que la eficacia no depende necesariamente de si el espasmo o
tensión muscular está presente en el paciente o está relacionado
causalmente con el dolor de cabeza que el paciente experimenta.
Por ejemplo, como se muestra en los datos
presentados en los Ejemplos, el procedimiento de la invención redujo
eficazmente el dolor de la cefalea migrañosa incluso en personas que
sólo recibieron una inyección extramuscular de la neurotoxina
presináptica. Además, se observó inesperadamente la reducción del
dolor de cabeza incluso en pacientes cuyo dolor estaba causalmente
relacionado con componentes vasculares o neurológicos, como la
migraña clásica, la neuralgia del trigémino o la cefalea traumática.
Sin embargo, los expertos en el tema reconocerán que se pueden
conseguir otras ventajas terapéuticas añadidas mediante la
introducción de las neurotoxinas presinápticas de la invención en la
musculatura (particularmente de la espalda) que experimenta espasmo
o tensión muscular. Las zonas diana más preferidas son las regiones
bilateral temporal, frontal, glabela y suboccipital de la cara. Los
músculos superciliar, procerus, temporal y frontal también son zonas
diana adecuadas para la introducción de las neurotoxinas
presinápticas de la invención. La parálisis localizada en cualquier
músculo inyectado se puede monitorizar visualmente, por la
descripción del paciente de la movilidad lograda después de la
inyección en la musculatura de la zona elegida y por las señales del
electromiograma obtenido en el momento de la administración de la
neurotoxina. Para la introducción en zonas diana extramusculares,
las neurotoxinas presinápticas de la invención se administrarán
convenientemente por inyección.
En cuanto a las inyecciones intramusculares, se
recomienda el uso de la inyección con electromiografía (EMG) para
garantizar que la neurotoxina presináptica se libere en la zona
diana sin una distribución sistémica sustancial. Una de las técnicas
preferidas para la inyección EMG consiste en introducir la
neurotoxina presináptica a través de una aguja monopolar hueca
(habitualmente, una recubierta con una superficie no punzante del
tipo TEFLÓN, una marca comercial de DuPont Nemours, de
Massachussetts). La aguja se introduce a través de la piel y entra
en la zona elegida del músculo, preferiblemente en la unión
neuromuscular. Una vez insertada la aguja, se puede determinar la
zona más activa del músculo mediante la observación de la señal EMG.
Los expertos en la técnica conocerán o podrán determinar fácilmente
otras técnicas adecuadas para administrar las inyecciones EMG.
Una vez descrita completamente la invención, se
muestran a continuación algunos ejemplos que ilustran su aplicación.
Sin embargo, no debe considerarse que tales ejemplos limitan el
ámbito de aplicación de la invención, que se define en las
reivindicaciones anexas.
En los ejemplos, la abreviatura "min" se
refiere a minutos, "h" a horas, "m" a meses, "a" a
años, y para las unidades de medida (como ml) se utilizan las
abreviaturas estándar. Además, "V" se refiere a varón y
"M" a mujer. Asimismo, en los ejemplos I y II se utilizan los
símbolos siguientes, que indican las marcas comerciales de las
compañías correspondientes:
\sqbullet Marca comercial de Sandoz
Pharmaceuticals.
\sqbullet\sqbullet Marca comercial de
Bristol-.Myers Laboratories
\sqbullet\sqbullet\sqbullet Marca comercial
de Stuart Pharmaceuticalus
\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet
Marca comercial de Syntex Pharmaceuticals
\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet
Marca comercial de Merck, Sharp & Dohme Pharmaceuticals
\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet\sqbullet
Marca comercial de Schering Drug
\bullet Marca comercial de
Winthrop-Breon
\bigcirc Marca comercial de
Eli-Lilly Pharmaceuticals
\text{*} Marca comercial de Roche Products
\ding{61} Marca comercial de DuPont
\ding{116} Marca comercial de Ayerst
Pharmaceuticals
¡ Marca comercial de Cerenex Pharmaceuticals
Durante un periodo de 6 meses, 162 pacientes
recibieron 1 ó 2 inyecciones de toxina A de Botulinum ("BOTOX")
reconstituida con solución salina hasta una concentración de 2,5
cc/10 unidades. La toxina se administró por vía intramuscular por
inyección EMG en los músculos frontal, corrugador, piramidal o
cutáneo de la cara. Los pacientes participaban en un ensayo clínico
sobre le uso de la toxina A de Botulinum para eliminar temporalmente
las arrugas faciales.
De los pacientes que recibieron las inyecciones,
11 describieron espontáneamente una historia previa de dolor de
cefaleas (grupo "cefaleas"). Entre ellos, 5 tenían historia
previa de migraña, 1 había sido diagnosticado previamente de
neuralgia del trigémino y el resto sufría cefaleas
"tensionales" frecuentes (es decir, con una frecuencia de al
menos de 3 veces por semana). De los pacientes que habían descrito
una historia previa de migraña, dos describieron que padecían un
ataque en el momento en que se administró la inyección. Uno de estos
pacientes estaba experimentando un dolor de tipo cefalea mientras
que el otro experimentó síntomas premonitorios de migraña, es decir,
un aura visual. La paciente con neuralgia del trigémino había
recibido tratamiento farmacológico sin conseguir una reducción
sustancial de sus síntomas.
Los 11 pacientes del grupo cefalea comunicaron
que quedaron libres de las cefaleas o que sufrieron un dolor de
cefalea sustancialmente reducido (evaluado subjetivamente por el
paciente) durante periodos de tiempo hasta 6 meses después del
tratamiento. Los dos pacientes que habían descrito que
experimentaban los síntomas de migraña en el momento del tratamiento
comunicaron que los síntomas habían desaparecido completamente
después de 1 hora u hora y media.
En la siguiente Tabla 2 se incluyen otros
detalles de la historia de los casos, de su tratamiento y de la
evolución de los pacientes después del tratamiento en el grupo
cefalea que aceptaron proporcionar esta información.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Otros pacientes ("PT") recibieron
tratamiento usando el procedimiento descrito en el Ejemplo I, con
atención especial en las inyecciones extramusculares de la toxina A
de Botulinum en las regiones frontal, suboccipital y temporal de la
cara (el uso de la toxina A de Botulinum en dichas localizaciones no
es según la invención). El único acontecimiento adverso de la
inyección que refirieron los pacientes fue el dolor en la zona de la
inyección, en particular en las zonas de inyección intramuscular.
Los resultados del tratamiento recibido por cada paciente se
describen en la Tabla 3 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Uso de una neurotoxina presináptica de
invertebrados para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una cefalea migrañosa en un mamífero mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la
neurotoxina en una formulación farmacéutica a un mamífero, estando
excluido el uso de una toxina Botulinum para aplicar a uno o más
músculos o a una zona extramuscular en la cara, el cráneo y el
cuello.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
tratamiento comprende la reducción de los síntomas asociados con el
inicio o la presencia de una cefalea migrañosa.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el medicamento es para administración.
4. Uso según las reivindicaciones
1-3, en el que el medicamento se administra en uno o
más músculos frontal, superciliar, procerus y temporal
bilateral.
5. Uso según las reivindicaciones
1-4, en el que el medicamento se encuentra en una
forma para administrar mediante inyección electromiográfica en un
músculo.
6. Uso según las reivindicaciones
1-4, en el que el medicamento se administra mediante
inyección en una zona de una unión neuromuscular.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que la neurotoxina presináptica es un fragmento
biológicamente activo de una toxina proteinácea.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el
fragmento biológicamente activo es el fragmento lbc de una toxina
del tétanos.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento se utiliza para administrar en
una o más zonas diana del dolor de cefalea migrañosa experimentado
por el mamífero.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento se administra en una o más
zonas frontal, temporal y suboccipital de la cara.
11. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se administra
mediante inyección perivascular.
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