DE69434008T2 - Botulinumtoxin zur Behandlung von mit Muskelkrankheiten verbundenen Schmerzen - Google Patents

Botulinumtoxin zur Behandlung von mit Muskelkrankheiten verbundenen Schmerzen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit einer Muskelstörung in Verbindungen stehenden Schmerzen, wobei die Muskelstörung ein spastischer Zustand infolge eines Schlaganfalls, eines cerebralvaskulären Vorfalls oder einer Rückenmarkverletzung ist.
  • Bisher wurden Botulinumtoxine, insbesondere Botulinumtoxin Typ A, zur Behandlung einer Anzahl neuromuskulärer Erkrankungen und Zustände, die muskuläre Spasmen einschliessen, verwendet; beispielsweise Strabismus, Bleopharospasmus, spastischer Schiefhals (zervikale Dystonie), oromandibuläre Dystonie und spastische Dysphonie (Kehlkopfdystonie). Das Toxin bindet rasch und stark an präsynaptische cholinerge Nervenenden und inhibiert die Exocytose von Acetylcholin durch Absenkung der Frequenz der Acetylcholinfreisetzung. Dies führt zu einer lokalen Lähmung und folglich Relaxation des von Spasmen befallenen Muskels.
  • Als ein Beispiel der Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen sei auf US-PS 5 053 005 (Borodic) verwiesen, worin die Behandlung der Krümmung der jugendlichen Wirbelsäule, d. h. Skoliose, mit einem Acetylcholin-Freisetzungsinhibitor, vorzugsweise Botulinumtoxin A, vorgeschlagen wird.
  • Zur Behandlung von Strabismus mit Botulinumtoxin Typ A siehe J. S. Elston et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718–724 und 891–896. Zur Behandlung von Blepharospasmus mit Botulinumtoxin Typ A siehe J. P. Adenis et al., J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5), Seiten 259–264. Zur Behandlung von Schielen siehe J. S. Elston, Eye, 1990, 4(4): VII. Zur Behandlung von spasmischer und oromandibulärer Dystonie und Schiefhals siehe Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616–623.
  • Spasmische Dysphonie wurde mit Botulinumtoxin Typ A behandelt, siehe Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol., 1985, 94, 591–594. Linguale Dystonie wurde gemäss Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599–608, mit Botulinumtoxin Typ A behandelt. Schliesslich offenbart Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Forts. 1), 123–4, die Behandlung von Schreibkrampf mit Botulinumtoxin Typ A.
  • WO 93/05800 offenbart die Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins, wie beispielsweise Botulinumtoxin Typ A, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung cerebraler Lähmung bei jugendlichen Patienten. Dieser Stand der Technik schweigt in bezug auf die Verwendung von Botulinumtoxin zur Behandlung von Schmerzen.
  • Der Ausdruck "Botulinumtoxin" ist ein generischer Ausdruck, der die Familie der Toxine umfasst, die durch das anaerobe Bakterium Clostridium botulinum erzeugt wird, und bisher wurden sieben immunologisch unterschiedliche Neurotoxine identifiziert. Diesen wurden die Bezeichnungen A, B, C, D, E, F und G verliehen. Bezüglich weiterer Informationen über die Eigenschaften der verschiedenen Botulinumtoxine wird auf den Artikel von Jankovic und Brin, The New England Journal of Medicine, Nr. 17, 1990, Seiten 1186–1194, sowie auf den Übersichtsartikel von Charles L. Hatheway in Kapitel 1 des Buches mit dem Titel Botulinum Neurotoxin und Tetanus Toxin, L. L. Simpson (Hg.), veröffentlicht von Academic Press Inc., San Diego, Kalifornien, 1989, verwiesen, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Die neurotoxische Komponente von Botulinumtoxin hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kD und es wird angenommen, dass sie eine kurze Polypeptidkette von etwa 50 kD umfasst, von der angenommen wird, dass sie für die toxischen Eigenschaften des Toxins verantwortlich ist, d. h. durch Eingreifen in die Exocytose von Acetylcholin mittels einer Verringerung der Frequenz der Acetylcholinfreisetzung, sowie eine grössere Polypeptidkette von etwa 100 kD, von der angenommen wird, dass sie zur Befähigung des Toxins, an die präsynaptische Membran zu binden, notwendig ist. Die "kurze" und die "lange" Kette sind mittels einer einfachen Disulfidbrücke aneinander gebunden (es wird darauf hingewiesen, dass bestimmte Botulinumtoxin-Serotypen, z. B. Typ E, anstelle einer Doppelkette in Form eines einkettigen ungeschnittenen Proteins vorliegen können. Die einkettige Form ist weniger aktiv, kann jedoch durch Zerschneiden mit einer Protease, z. B. Trypsin, in die entsprechende zweikettige Form umgewandelt werden. Sowohl die ein- als auch die doppelkettige Form sind in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbar).
  • Im allgemeinen wird zwischen vier physiologischen C. Botulinumgruppen unterschieden (I, II, III, IV). Die Organismen, die zur Erzeugung eines serologisch eindeutigen Toxins in der Lage sind, können aus mehr als einer physiologischen Gruppe kommen. Beispielsweise können die Typ B- und F-Toxine durch die Stämme der Gruppe I oder II erzeugt werden. Darüber hinaus wurden andere Clostridiumspeziesstämme identifiziert, die Botulinumneurotoxin erzeugen können (C. baratii, Typ F; C. butyricum, Typ E; C. novyi, Typ C1 oder D).
  • Immunotoxinkonjugate von Ricin, und Antikörper, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie durch Verbesserung der Zelloberflächenaffinität eine erhöhte Cytotoxizität besitzen, sind in EP-B 0 128 434 offenbar. Die Erfinder geben an, dass Botulinumtoxin anstelle von Ricin verwendet werden kann.
  • Botulinumtoxin wird kommerziell erhalten durch Etablierung und Aufzucht von C. Botulinumkulturen in einem Fermenter und anschliessendes Abernten und Reinigen der fermentierten Mischung nach bekannten Techniken.
  • Botulinumtoxin von Typ A, dem Toxintyp, der üblicherweise zur Behandlung neuromuskulärer Zustände verwendet wird, ist gegenwärtig aus verschiedenen Quellen kommerziell erhältlich; beispielsweise von Porton Products Ltd., UK, unter dem Markennamen "DYSPORT" und von Allergan Inc., Irvine, Kalifornien, unter dem Markennamen BOTOX®.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit einer Muskelstörung in Verbindung stehenden Schmerzen, wobei die Muskelstörung ein spastischer Zustand infolge eines Schlaganfalls, eines cerebralvaskulären Vorfalls oder einer Rückenmarkverletzung ist.
  • Das Botulinumtoxin ist ausgewählt aus Botulinumtoxin Typen A, B, C, D, E, F und G.
  • Durch Verwendung spezifischer Antikörper wurden alle Botulinumtoxin-Serotypen als immunologisch unterschiedliche Proteine identifiziert. Wenn der Antikörper (das Antitoxin) beispielsweise Typ A erkennt, d. h. seine biologische Aktivität neutralisiert, so erkennt es nicht die Typen B, C, D, E, F oder G.
  • Während alle Botulinumtoxine Zinkendopeptidasen zu sein scheinen, scheint der Wirkmechanismus verschiedener Serotypen, beispielsweise A und E, innerhalb des Neurons von demjenigen von Typ B unterschiedlich zu sein. Darüber hinaus scheint der neuronale "Oberflächenrezeptor" für die Toxine für die Serotypen unterschiedlich zu sein.
  • In dem erfindungsgemässen Anwendungsbereich der Botulinumtoxine in bezug auf Organsysteme, die die Freisetzung von Neurotransmittern beinhalten, wird erwartet, dass die Toxine A, B, C, D, E, F und G direkt durch lokale Injektionen eingeführt werden.
  • Die erfindungsgemäss verwendeten Botulinumtoxine sind die Botulinumtoxine Typ A, B, C, D, E, F und G.
  • Die physiologischen Gruppen der Clostridium botulinum-Typen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Figure 00060001
  • Diese Toxintypen können durch Auswahl der geeigneten physiologischen Gruppe von Clostridium botulinum-Organismen erzeugt werden. Die als Gruppe I bezeichneten Organismen werden im allgemeinen als proteolytisch bezeichnet und erzeugen Botulinumtoxine der Typen A, B und F. Die der Gruppe II zugeordneten Organismen sind saccharolytisch und erzeugen Botulinumtoxine der Typen B, E und F. Die Organismen der Gruppe III erzeugen nur Botulinumtoxin der Typen C und D und unterscheiden sich von den Organismen der Gruppen I und II durch die Erzeugung signifikanter Mengen Propionsäure. Die Organismen der Gruppe IV erzeugen nur Neurotoxin vom Typ G. Die Erzeugung beliebiger und aller Botulinumtoxine der Typen A, B, C, D, E, F und G ist in Kapitel 1 von Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, wie oben zitiert und/oder in den darin zitierten Literaturstellen beschrieben. Botulinumtoxine der Typen B, C, D, E, F und G sind darüber hinaus aus verschiedenen Clostridiumspezies erhältlich.
  • Derzeit werden 14 Clostridiumspezies als pathogen angesehen. Die meisten pathogenen Stämme erzeugen Toxine, die für verschiedene pathologische Anzeichen und Symptome verantwortlich sind. Organismen, die Botulinumtoxine erzeugen, wurden aus Botulismusausbrüchen in Menschen (Typen A, B, E und F) und Tieren (Typen C und D) isoliert. Ihre Identitäten wurden durch Verwendung spezifischer Antitoxine (Antikörper) beschrieben, die gegen die früheren Toxine entwickelt wurden. Typ G-Toxin wurde im Boden gefunden und besitzt eine geringe Toxigenität. Es wurde jedoch aus Autopsieproben isoliert, obwohl bisher keine ausreichenden Anzeichen vorliegen, dass Typ G-Botulismus bei Menschen aufgetreten ist.
  • Das Toxin ist vorzugsweise durch intramuskuläre Injektion direkt in einen lokalen Bereich, wie beispielsweise einen spastischen Muskel, zu verabreichen, vorzugsweise in die Region der neuromuskulären Verbindung, obwohl auch alternative Verabreichungstypen (z. B. subkutane Injektion) angewandt werden können, durch die das Toxin direkt in die beeinträchtigte Region zugeführt werden kann, soweit dies angezeigt ist. Das Toxin kann als sterile, pyrogenfreie, wässrige Lösung oder Dispersion und als ein steriles Pulver zur Rekonstituierung zu einer sterilen Lösung oder Dispersion dargereicht werden. Soweit gewünscht, können Tonizitätseinstellmittel, wie beispielsweise Natriumchlorid, Glycerin und verschiedene Zucker, zugegeben werden. Ferner können auch Stabilisatoren, wie beispielsweise Humanserumalbumin, eingeschlossen werden. Die Formulierung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsmittels, wie beispielsweise einem Paraben, konserviert werden, obwohl sie vorzugsweise nicht konserviert wird.
  • Es ist bevorzugt, dass das Toxin in Einheitsdosierungsform formuliert wird; beispielsweise kann es als eine sterile Lösung in einer Ampulle oder als eine Ampulle oder ein Beutel bereitgestellt werden, die/der ein lyophilisiertes Pulver zur Rekonstituierung in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Kochsalzlösung für Injektionszwecke, enthält.
  • Gemäss einer Ausführungsform wird das Botulinumtoxin in einer Lösung formuliert, die Kochsalzlösung und pasteurisiertes Humanserumalbumin, das das Toxin stabilisiert und Verluste durch nichtspezifische Adsorption minimiert, enthält. Die Lösung wird steril filtriert (0,2 μm-Filter), in einzelne Ampullen abgefüllt und dann vakuumgetrocknet, wodurch ein steriles lyophilisiertes Pulver erhalten wird. Zur Anwendung kann das Pulver durch Zugabe steriler, nichtkonservierter, normaler Kochsalzlösung (0,9% Natriumchlorid für Injektionszwecke) rekonstituiert werden.
  • Die dem Patienten zu verabreichende Toxindosis hängt von der Schwere des Zustands ab; z. B. von der Anzahl der eine Behandlung erfordernden Muskelgruppen, vom Alter und der Grösse des Patienten und von der Stärke des Toxins. Die Stärke des Toxins wird ausgedrückt als ein Vielfaches des LD50-Wertes für Mäuse, wobei eine Toxineinheit (U) definiert ist als eine äquivalente Toxinmenge, die 50% einer Gruppe von 18–20 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen tötet, die jeweils 20 g wiegen.
  • Die in humantherapeutischen Anwendungen verwendeten Dosierungen sind der injizierten Muskelmasse grob proportional. Typischerweise kann die dem Patienten verabreichte Dosis von etwa 0,01 bis zu 1.000 Einheiten betragen, beispielsweise bis zu etwa 500 Einheiten, und vorzugsweise etwa 80 bis etwa 460 Einheiten pro Patient und Behandlung, obwohl unter geeigneten Umständen kleinere oder grössere Dosen verabreicht werden können, wie beispielsweise etwa 50 Einheiten zur Linderung von Schmerzen und zur Steuerung der cholinergen Sekretionen.
  • Wenn die Ärzte mit der Verwendung dieses Produkts vertrauter werden, kann die Dosierung verändert werden. In dem von Porton erhältlichen Botulinumtoxin Typ A, DYSPORT, enthält 1 Nanogramm (ng) 40 Einheiten. 1 ng des Botulinumtoxins Typ A, das von Allergan Inc. erhältlich ist, d. h. BOTOX®, enthält 4 Einheiten. Die Stärke des Botulinumtoxins und dessen lange Wirkungsdauer legen nahe, dass eine Neigung dazu besteht, die Dosen auf unregelmässiger Basis zu verabreichen. Schlussendlich ist jedoch sowohl die Menge des verabreichten Toxins als auch die Häufigkeit der Verabreichung im Ermessen des für die Behandlung verantwortlichen Arztes und wird den Fragen der Sicherheit und der durch das Toxin hervorgebrachten Wirkungen entsprechen.
  • In einigen Fällen ist Botulinum Typ F bevorzugt, das eine geringe Aktivitätsdauer besitzt.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch Bezugnahme auf das folgende, nicht beschränkende Beispiel dargestellt.
  • In dem Beispiel werden geeignete Bereiche jedes Patienten mit einer sterilen Lösung injiziert, die das verschriebene Botulinumtoxin (confirmation of botulinum toxin) enthält. Insgesamt liegen die Patientendosen im Bereich von 0,01 bis 460 Einheiten. Vor der Injektion in irgendeine Muskelgruppe wird die Anatomie der Muskelgruppe sorgfältig in Betracht gezogen, wobei das Ziel die Injektion in den Bereich mit der höchsten Konzentration neuromuskulärer Verbindungen ist, sofern diese bekannt ist. Vor der Injektion in den Muskel wird die Nadelposition in dem Muskel dadurch festgestellt, dass der Muskel seinen Bewegungsbereich durchläuft und die resultierende Bewegung des Nadelendes beobachtet wird. In Abhängigkeit vom Alter des Patienten, der Anzahl der zu injizierenden Stellen und den besonderen Bedürfnissen des Patienten werden Vollnarkose, Lokalanästhesie und Ruhigstellung angewandt. Zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses können mehr als eine Injektion und/oder Injektionsorte erforderlich sein. Ferner können in Abhängigkeit von dem zu injizierenden Muskel einige Injektionen die Verwendung feiner teflonbeschichteter Hohlnadeln erfordern, die durch Elektromyografie geführt werden.
  • Nach der Injektion werde festgestellt, dass keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen auftreten und keiner der Patienten entwickelte eine extensive lokale Hypotonizität. Die Mehrzahl der Patienten zeigt sowohl subjektiv als auch objektiv gemessen eine Funktionsverbesserung.
  • BEISPIEL
  • Verwendung von Botulinumtoxin Typen A bis G zur Behandlung von Muskelkrämpfen und zur Schmerzbekämpfung, die mit Muskelkrämpfen bei spastischen Bedingungen infolge von Schlaganfall oder Rückenmarkverletzungen einhergehen:
  • Einem 70-jährigen Mann werden nach einem Schlaganfall oder einen cerebralvaskulären Vorfall 50–300 Einheiten Botulinumtoxin in die Hauptmuskeln, die am festen Schliessen der Hand und Anwinkeln von Handgelenk und Unterarm beteiligt sind, oder in die Muskeln, die am Schliessen der Beine beteiligt sind, so dass der Patient und das Pflegepersonal Schwierigkeiten mit der Hygiene haben, injiziert. Eine Linderung dieser Symptome tritt nach 7–21 Tagen auf.

Claims (4)

  1. Verwendung eines Botulinumtoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit einer Muskelstörung in Verbindung stehenden Schmerzen, wobei die Muskelstörung ein spastischer Zustand infolge eines Schlaganfalls, eines cerebralvaskulären Vorfalls oder einer Rückenmarkverletzung ist.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin das Medikament zur Verabreichung durch intramuskuläre Injektion vorgesehen ist.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin ausgewählt ist aus den Botulinumtoxintypen A, B, C, E, F und G.
  4. Verwendung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament zur Verabreichung bei einem menschlichen Patienten vorgesehen ist.
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