JP4381477B2 - 筋膜疼痛症候群の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は筋膜疼痛源の特異的な部分的、可逆性の化学的脱神経に依る、筋膜疼痛症候群の症状の治療方法に関する。
筋膜疼痛症候群は、しばしば広範囲な疼痛の病訴、発痛点及び圧痛点を伴う慢性疼痛状態である。”発痛点”は特に本症状の特徴である。発痛点は加圧ガーゼまたは指で押すと、発症点に分布する疼痛を生じる。圧痛点は圧力を加えるとその押さえた点に疼痛を生じる筋肉領域である。圧痛点は発痛点と異なって、圧痛点に加えた圧力に再現性がないか、病訴の源に伴う疼痛の分布の”引金”にはならないことである。筋膜疼痛に罹患した筋肉は、触診でしばしば圧を加えた点に緊張したバンドを示す。疼痛は通常筋肉領域に限定され、骨構造上または腱構造に依って占められる解剖学的領域に広がる圧痛を伴わない。
筋膜疼痛症候群は、時として線維性筋肉痛または結合組織炎症状と誤診される。これらの用語は古い文献では慢性筋肉痛と同意語に扱われ、従って、筋膜疼痛は時として局所の線維性筋肉痛と見なされることがある。線維性筋肉痛は筋肉群の散在して分布する圧痛を特徴とする全身性症候群であり、睡眠障害、全身性疲労、慢性頭痛および過敏腸管症候群の様な全身性病訴を伴う。これらの特徴で、線維性筋肉痛は筋膜疼痛症候群と区別される。局所性の線維性筋肉痛も、”結合組織炎”として扱われており、線維性筋肉痛とほぼ同一と判断されている。
触診可能な発痛点は筋膜疼痛症候群の診断に重要である。発痛点の特異的な特徴が以下に挙げられる:
1.発痛点に関連する疼痛は、通常僅かに周辺がぼやけた皮下部に位置する;
2.三角筋、殿筋、下後鋸筋を含む数種の筋肉が、圧痛点に隣接して局在する疼痛に関連する;
3.四肢筋肉の発痛点は、近位より遠位に生じる;
4.時として関節炎に類似して、隣接する関節に関連する筋肉に疼痛が生じる;
5.筋膜疼痛に二次的な広頚筋の疼痛は”チクチクする”痛みと現わされる;また
6.発痛点は、疼痛の代わりに感覚鈍麻(にぶさ)または知覚麻痺に関連する可能性がある。
発痛点に依る疼痛の分類は通常予測可能である。
筋膜疼痛症候群はしばしば運動範囲の低下を伴う。疼痛の病訴は発痛点の指圧または針の穿刺に依って再現される。疼痛はそれを認識する刺激を伝える筋肉内の異常なトーヌス、緊張および求心性受容体が原因であると考えられる。これらの疼痛受容体は”侵害受容体”と呼ばれる。侵害受容体は、伸展および恐らくは疼痛を感知する筋肉内の解剖学的な微小要素である。
筋膜疼痛症候群は術後疼痛の原因と成り得る。例えば、筋膜疼痛症候群は顎関節手術または聴覚神経腫手術後に生じることがある。筋膜疼痛は通常のX線像、コンピューター断層撮影(CT)または核磁気共鳴像(MRI)で示される関節炎またはその他の関節病変がない関節および骨から生じる疼痛と特異的に区別される。筋膜疼痛の発痛点は、筋肉の触診可能な部位内にある。この特定の症候群を現わす筋肉内の緊張したバンドは触診可能であり、発痛点に関連することが多く、特徴的な症状を示す。発痛点の変化の電気生理学的測定は試みられていたが、結果は一定していなかった。Durettら、Am.J.Phys.Med.Rehabil.,70(3):154-156(1991)およびFrictonら、Arch.Phys.Med.Rehabil.,66(5):314-317(1985)。
活動的な発痛点に依って生じた筋膜疼痛症候群を診断する臨床基準の要約を以下に挙げる。
5つの主要基準は以下の通りである。
1.局所の疼痛病訴;
2.疼痛の病訴、または筋膜疼痛の発痛点からの疼痛に関して予期される感覚変化分布;
3.近位筋肉内の触知可能な緊張したバンド;
4.緊張したバンドの延長線に沿ってある圧痛の最高点;および
5.若干の運動範囲の限定。
診断の補助となる若干の基準には以下が挙げられる:
1.圧痛点を押さえると臨床的な疼痛病訴が再現され;
2.圧痛点の横断的な弾発触診、または圧痛点への穿刺に依る局所的な収縮反応の誘発;および
3.筋肉を伸長させるか、圧痛点への注射に依って疼痛が緩和する。
”Muscular Pain Sydromes”David Simmons著、Advances in Pain Research and Therapy,17,Raven Press Ltd.,NY(1990)。
疼痛の処置に現在用いられている方法には、感覚神経から発する刺激の伝達を遮断する局所麻酔剤、中枢神経系に作用する薬剤、脊椎および痙攣からの刺激を抑制する鎮痙剤、および筋板からカルシウムが放出されるのを遮断する薬剤を含む。筋膜疼痛症候群治療の歴史は、アスピリンおよびアセトアミノフェンの様な経口鎮痛剤の使用、イブプロフェンの様な非ステロイド性の抗炎症性全身薬剤の投与、リドカインの様な局所麻酔剤の注射、理学療法、バイオフィードバック、および疼痛感知を遮断し、運動抑制を低下させる鍼灸または経皮的通電神経刺激の様な感覚刺激方法の使用が含まれる。しかしながら、これらの治療法は、いずれも筋膜疼痛症候群に伴う疼痛を、完全に満足して緩和することはなかった。
本発明の要約
本発明は筋膜疼痛症候群に伴う疼痛およびその他の症候群を緩和する方法に関する。本方法は本症候群に罹患した患者の筋肉への、化学的脱神経剤が筋肉内の神経運動終板に於ける刺激伝達を不活化して、症候群の症状を緩和するに充分な化学的脱神経剤の局所投与から成る。本方法は長期間持続する筋膜疼痛からの、局所的な鎮痛をもたらす。
別の態様に於て、本発明は筋膜疼痛に罹患した患者の局所の筋肉に、化学的脱神経剤の鎮痛有効量を投与して鎮痛効果をもたらすことに関する。得られた鎮痛効果は、例えば少なくとも7時間、通常2〜12週間、約16週に迄の長期間持続する。
本発明に於て有用な化学的脱神経剤は、投与した筋肉の神経運動終板からのアセチルコリンの放出を特異的に遮断する薬剤である。ボツリヌス(botulinum)由来の毒素が、本目的に好適である。ボツリヌス毒素は、神経運動終板からのアセチルコリンの放出を遮断して、筋肉機能を維持しながら筋肉線維の萎縮と筋肉の脱力を生じる。ボツリヌス毒素の、感覚神経系へのに既知の作用を全く示さずに、運動神経の軸索末端に影響を及ぼす。注射3〜4週間以内に、側副の軸索の新芽形成が生じて、新規な神経筋接合部が筋肉内に、通常10〜12週間で確立する。従って、ボツリヌス毒素の作用は一時的で通常約12週間持続する。12週間後、正常な神経支配が筋肉に復帰して、筋肉線維の大きさの再生が生じる。この時点で、必要または好ましい場合には再度の治療が行える。
本発明の好ましい実施態様に於て、ボツリヌス毒素製剤の治療量を、筋膜疼痛症候群患者の筋肉に局所投与する。この毒素製剤は本症候群に罹患した単独または複数の筋肉に直接注射する。投与量はボツリヌス由来毒素の約5〜約1,000国際単位(IU)が、通常この目的に有効である。
本発明は筋膜疼痛からの局所の持続する鎮痛を数週間から数カ月に亘ってもたらす。本方法は、筋膜疼痛の従来の治療方法に比して、いくつかの利点を有する。例えば、本方法に依るとかなりの危険を伴う外科手術または侵襲的処置、および好ましくない副作用の恐れのある全身性薬剤の投与が避けられる。ボツリヌス毒素の様な化学的脱神経薬剤は、認知の合理性、睡眠形態、食欲、情動素因、またはその他の中枢神経系機能の様な中枢神経系の機能に副作用が殆どない。本発明は、神経筋伝達の遮断が、感覚および神経作用なしに本毒素の唯一の作用である神経筋伝達の遮断にあり、すべての従来の治療法と明確に異なっている。筋肉の緊張、安静時の緊張、および収縮性の減退は、中枢神経系に対する求心性”疼痛”の出力の減少を、侵害受容体に二次的にもたらす。
本発明の詳細な説明
本発明は筋膜疼痛症候群を原因とする疼痛を、単一または複数筋肉の脱神経を化学的に誘発することに依って緩和する治療方法を提供する。ここに用いられる用語”筋膜疼痛”は、筋肉または筋肉群を含む線維性組織(”筋膜”)のシートに関連し、筋肉層または群を分離している。筋膜疼痛症候群は、さきに詳細を記した様に、特徴的な症候群を有する明確に定義された症候である。”筋膜疼痛症候群”なる用語は、局所的な線維性筋肉痛または局所的な結合組織炎と診断される病気を含む。本用語は筋膜疼痛症候群の特徴的な診断基準を満たすすべての疾患を含むことを意図している。本発明方法は筋膜疼痛症候群に罹患した患者の筋肉に、疼痛症候群を緩和するに充分量の、筋肉中の神経運動終板を特異的に脱神経する化学的脱神経剤の投与を含む。
本発明の別の観点から、本発明方法は筋膜疼痛に罹患している患者に、罹患している筋肉の神経運動終板を脱神経するに充分量の化学的脱神経剤の鎮痛有効量を局所投与して、局所的な持続性鎮痛効果を生じさせる。
本目的に有効な化学的脱神経剤は、罹患した筋肉の神経運動終板を特異的に脱神経する薬剤であり、例えば、終板からアセチルコリンの放出を遮断する。化学的脱神経剤は、筋肉中に多くの変化を誘発し、散在性の筋肉萎縮、筋線維単位の延長および治療した筋肉からの求心性インパルスの出力の低下を誘発する。脱神経剤の注射は、治療した筋肉を弛緩伸長させ、安静時緊張を低下させ、従って筋肉の受動的伸展を増加させる。理論に固執することを望まずに、筋肉内の安静時緊張を化学的脱神経で低下させることが、中枢神経系への求心性インパルスを減少させると考えられる。従って、化学的脱神経剤は筋肉の緊張と収縮性を弛緩させて、障害を受けた筋肉の侵害受容体に影響を及ぼして、疼痛インパルスの伝達を遮断する。脱神経剤の作用は長時間持続するが、投与量、筋肉内の拡散の程度、希釈剤の量と型、および患者個人の薬剤に対する反応を含めて数種の因子に依って影響を受ける。大部分の患者に於ける作用は少なくとも7日間持続し、典型的には12週間まで持続して、従って長期間の鎮痛効果が得られる。
特に好ましい化学的脱神経剤には、ボツリヌス毒素およびその製剤が含まれる。ボツリヌス毒素はClostridum botulinumから得られる毒性物質群である。ボツリヌス毒素には7種の血清型が知られており、A型からG型と定められている。薬学的に純粋なA型毒素はAllergen Pharmaceutical,Inc.から商品名Oculinumとして販売されている。しかしながら、本発明の方法は、神経筋接合部に於ける神経筋伝達に干渉するすべての生理学的に受容される注射可能な物質を用いて実施可能である。従って、蛋白質またはペプチド サブユニット、ハイブリッド、又は蛋白質またはペプチドを含むキメラ物質、遺伝子組換えで製造された物質、およびその他の所望の作用を有する、種々の製剤を含むその他の物質が、本発明の実施に用いられる。しかしながら、本発明の基礎を形成する作用は、上に定義された市販のA型ボツリヌス毒素を用いて発揮される。
本発明の化学脱神経剤は、患者例えばヒトに投与する目的の医薬品を製造する為に通常の薬学的手段に従って調製される。本薬剤は典型的には通常の医薬品賦形剤および/または希釈剤、即ち、有効成分に悪影響を及ぼさない注射に適した薬学的に許容される担体物質と混合して用いられる。適当な担体には非限定的に、水、塩溶液、および生理学的緩衝液が含まれる。非経口投与には注射可能な滅菌溶液が好ましい。
本薬剤は、例えば経皮拡散、経皮注射、筋肉内注射または本物質を所望の領域に放出する手段の移植を含む局所投与に適したすべての方法に依って投与される。罹患した筋肉中への経皮的直接注射は好ましい方法である。
本発明の好ましい実施態様に於て、ボツリヌス毒素製剤は筋膜疼痛症候群に罹患した患者の筋肉内に注射される。ボツリヌス毒素製剤の筋肉内注射は、注射部位から周辺に拡散する大量の物質を筋肉内に蓄積する。拡散距離は明確には判明しておらず、希釈剤の性状および量、毒素分子の大きさ、注射部位のシナプス前の受容体数、および患者の生理学的状態を含む多数の因子に依存する。生体内の化学的脱神経剤製剤の、投与した製剤の局所領域への影響を医師が予め知ることを可能とする、拡散の程度に基礎をおく標準的な化学的脱神経剤製剤方法は、G.E.Borodicに依る、同じく出願中の1990年8月21日に出願された米国特許出願番号第07/570,395号に記載され、その記述は参考資料としてここに挙げられている。活性毒素はシナプス前の膜上の受容体に結合して、アセチルコリンの放出を妨げ、筋肉の緊張と収縮性とを緩和することに依って疼痛シグナルに干渉する。
化学的脱神経剤の治療および鎮痛効果は、約5〜約1,000国際単位(IU)の用量範囲で得られる。本目的に好ましい用量は500 IU未満であり、最も好ましくは約300 IU以下である。本用量は好ましくは複数回の注射を、罹患した単一または複数の筋肉群の発痛点周辺に投与する。国際単位は標準体重20gの白色マウスのLD50と定義されている。投与量は、上記に参照した米国特許出願番号第07/570,395に号に記載された化学的脱神経剤の単位用量に依る筋肉の脱神経剤の用量に基づいて定められる。特定症例の活性成分の実際に好ましい用量は、使用された薬剤、製剤化した特定成分および特定部位、並びに治療すべき患者に依って変動する。実際の患者の用量は慣行および臨床実務で定められる。
ボツリヌス毒素製剤は過去に於て、筋肉の或種の痙攣状態の治療に用いられていた。しかしながら、これらの製剤は特定の疼痛症候群の治療には適応とされていなかった。本発明はボツリヌス毒素の様な化学的脱神経剤が、筋膜疼痛症候群に依る局所の疼痛の持続性緩和に適応出来ることを示す。
本発明方法は筋膜疼痛症候群に罹患した患者の全ての筋肉または筋肉群の治療に用いられる。筋膜疼痛症候群が知られた解剖学的領域には、運動範囲の制限を伴う筋肉および/または関連する疼痛であるが限定的ではない。
本発明方法は術後の筋膜疼痛に適用可能である。筋膜疼痛症候群は術後の主病訴である。術後疼痛の従来の治療には、種々の程度の効果が得られる物理療法および非ステロイド抗炎症剤投与を含む。本発明方法は術後の筋膜疼痛症候群の緩和に有効で、好ましくない副作用を誘発する可能性のある全身性薬剤の投与なしに、疼病源の局所的緩和をもたらす利点がある。本発明方法の術後筋膜疼痛に於ける有効性の例を実施例2に示す。
本発明を以下の実施例に示すが、如何なる意味でも限定的を意図するものではない。
実施例
症例報告および臨床実証
実施例1
E.C.は、慢性疼痛の病歴を有する他は、健常な26歳の女性である。疼痛は主として左肩領域内の鈍痛を特徴とし、頭蓋骨の後部に昇って、また腰の背部の中央に下って放射するのを特徴とした。疼痛は非常に激しく、約2年間充分な勤務の維持が出来なかった。患者はマサチューセッツ大学病院、マサチューセッツ総合病院およびスポールディング(Spaulding)リハビリテーション病院の疼痛診療部で詳細な診断を受けた。疼痛は頚部の左部分の領域と同様に、腕の内部に放射するのを特徴とする。疼痛に伴う***異常はなかったが、患者は左右に頚を回転させようとすると硬さを感じた。筋肉の緊張異常または不随意運動の存在の徴候はなかった。
患者に常に存在する発痛点の領域には、左僧帽筋内に硬いバンドが触診された。若干の筋肉緊張の全身性増加も、この領域に認められた。発痛点を押すと、疼痛が自発している同一領域に疼痛を感じた。発痛点を押すと、患者が経験していると同様な疼痛も生じた。頚椎、頚椎背部および腰椎の詳細な神経放射線学的検討は骨および関節に実質的な病変を見いださなかった。
他の臨床検査者の検討に依る最も顕著な所見では、左僧帽筋内に位置する数個の発痛点があった。明らかに増加した緊張点があり、右方と比較して左僧帽筋領域内に恐らく”線維性索”の増加が認められた。同様に左僧帽筋には、右方に比して肥厚の徴候が存していた。肥厚した筋肉が存在する為に、高度の疼痛症候群に含まれる筋肉内の緊張が増加している様であり、筋膜疼痛症候群の診断の根拠となった。
患者は先に経口鎮痛剤の投与、理学療法、神経刺激、および麻酔剤リドカインの発痛点注射を、入院期間の延長の間のバイオフィードバックと同様に受けていたが、これらの治療はいずれも成功しなかった。従って患者の疼痛症候群の実験治療を妥当とした。患者にボツリヌスA型毒素(Allergen Pharmaceuticals,Inc.)の40 IUを3個所、合計120 IUを左僧帽筋内の発痛点に投与した。ボツリヌス毒素は生理食塩液で、0.1 ml中5 IU濃度に希釈して、25ゲージの注射針で、発痛点に直接注射した。
治療2週間後に、患者は疼痛がだいぶ緩和したが、まだかなりの疼痛が残っていると報告した。初回投与から2週間後、ボツリヌスA型毒素80 IUの追加抗原注射を行なった。注射終了約1ヶ月後、患者は明瞭な脊椎の運動範囲の拡張を認め、疼痛は主観的評価では、約80%の改善を示した。活動耐容性が大きくなり、勤務に復帰を考慮した。
注射12週間後、ボツリヌス毒素の生物学的作用が低下し、疼痛が増して再度の注射を希望した。ボツリヌス毒素の作用が低下した際に、患者に疼痛増加の病訴があった。
患者の左僧帽筋に、再度総用量100 IUのボツリヌス毒素の注射を5個所に行なった。治療期間中、患者はパートタイム勤務が出来る様に活動性が増加して、理学療法の希望が多くなった。
患者の理学療法士は機能能力の明瞭な改善を、注射後には明瞭な進歩があると認めた。患者は筋力の増加と、頭痛の低下を認めた。
当初の注射2ヶ月後、患者の理学療法士は上部僧帽筋および頚椎付近の筋肉痙攣の減少、マッサージに対する反応性の低下、および頚部運動範囲の20%増加を認めた。患者は疼痛の低下および頚の動き易さの増加を報告した。
実施例2
L.F.は側頭下顎関節疾患並びに咬筋および側頭筋の慢性疼痛の15年間の病歴を有する不運な36歳の女性である。検査15年前、患者は疼痛を伴って顎が動かず、口の開閉が出来ず、顔面の両側に沿って圧痛を認めた。当初左側が右側より悪化していた。関節の亜脱臼を伴う側頭下顎関節(TMJ)機能不全と診断され、整形外科的に半月板切除および顆状突起切除を受けた。
外科手術後も口の開閉が困難であり、その為に数年後に、両側の補綴関節を設置した。手術後、進行性の痙攣および顎の偏位が生じた。再度外科手術を施行して補綴関節の緩みを補正したが、これら術後に顎にかなりの疼痛と硬直が持続した。TMJには筋肉の疼痛と同様に圧痛が残った。咬筋と側頭筋におよぶ圧痛点および側頭下顎関節の圧痛が、全筋肉に進行した緊張と同様に存した。患者は術後筋膜疼痛症候群と診断され、試みにボツリヌス毒素60 IUを咬筋と側頭筋に注射した。
注射数日後、患者は疼痛にかなりの改善を認めて、顎が緩やかに感じると報告した。2〜3週間に及ぶ緩やかな改善は、顎を開く能力が増して、疼痛の消失を認めた。患者は過去の全4年間より疼痛の改善があったとした。
同等物
当業者はここに挙げた特定の実施態様に、多くの均等物の存在を、通常の実験方法に依って認めるであろう。この様な均等物は以下の特許請求の範囲に依って本発明に含められる。
Claims (9)
- 筋膜疼痛症候群に罹患した筋肉の緊張異常や不随意運動を伴わない患者の筋肉に、鎮痛に有効量の薬剤が局所的に投与されたときに、該痛みを約2週間から約12週間持続して緩和することができる薬剤であって、ボツリヌス毒を、該痛みを緩和するための薬剤の有効成分として使用する薬剤。
- 該薬剤における毒が、萎縮を誘発し、筋肉繊維を伸長させ、かつ、該筋肉からの求心性出力を低下させる効果を有する、請求項1記載の薬剤。
- 薬剤が、該筋肉に直接経皮的注射により投与されるための、請求項1記載の薬剤。
- 注射薬剤中の毒の量が、約5〜約1,000国際単位の範囲である請求項3記載の薬剤。
- 筋膜疼痛症候群に罹患した筋肉の緊張異常や不随意運動を伴わない患者の筋肉に、鎮痛に有効量の薬剤が局所的に投与されたとき、該痛みに、局所的、持続的に鎮痛効果をもたらす薬剤を製造するための有効成分としてのボツリヌス毒の使用方法。
- 薬剤が、該筋肉に直接経皮注射により投与されるためのものである請求項5の使用方法。
- 注射薬剤中の毒の量が、約5〜約1,000国際単位の範囲である請求項6の使用方法。
- 該痛みが外科処置が原因である、請求項5の使用方法。
- 該外科処置が顎関節手術または聴神経膿手術である、請求項8の使用方法。
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