SK279476B6 - Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a - Google Patents

Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a Download PDF

Info

Publication number
SK279476B6
SK279476B6 SK2328-90A SK232890A SK279476B6 SK 279476 B6 SK279476 B6 SK 279476B6 SK 232890 A SK232890 A SK 232890A SK 279476 B6 SK279476 B6 SK 279476B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydroxy
mmol
product
formula
Prior art date
Application number
SK2328-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK232890A3 (en
Inventor
Bertrand L. Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK279476B6 publication Critical patent/SK279476B6/sk
Publication of SK232890A3 publication Critical patent/SK232890A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka neuroprotektívne účinných (antiischemicky účinných a blokujúcich excitačné receptory aminokyselín) derivátov 2-piperidino- a 2-pyrolidino 1-alkanolov, definovaných uvedeným všeobecným vzorcom (II), jeho farmaceutický použiteľných solí, spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečení mŕtvice alebo degeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému, ako sú Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba.
Doterajší stav techniky
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erytro-zlúčenina s relatívnou stereochemickou konfiguráciou zodpovedajúcou vzorcu (A),
ktorá sa nachádza na trhu ako hypotenzívne činidlo, čo je použiteľnosť spoločná pre rad príbuzných analógov (Carron a spol., americký patentový spis č. 3 509 164, Carron a spol., Druh Res., 21, str. 1992 - 1999 (1991)). V poslednom čase sa zistilo, že ifenprodil pôsobí antiischemicky a blokuje excitačné receptory aminokyselín (Gotti a spol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, str. 1211 - 1221 (1988), Carter a spol., ibid., str. 1222 - 1232 (1988) a rovnako francúzsky patentový spis č. 2 546 166). Vynález si v podstate kladie za cieľ nájsť zlúčeniny, ktoré by mali dostatočne dobrý neuroprotektívny účinok a súčasne by mali buď nižší, alebo nevýznamný hypotenzívny účinok.
Určité štruktúrne príbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxy-piperidino)-l-propanoly už boli opísané ako užitočné analgetiká (americký patentový spis č. 3 294 804). Ďalej boli opísané l-[4-(amino- a hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolyl-piperazino)-l-alkanoly a -alkanóny majúce analgetickú, antihypertenzívnu, psychotrópnu a protizápalovú účinnosť (zverejnená japonská patentová prihláška č. 53-02 474 (CA 89:43498y, Derwent Abs. 14858A) a zverejnená japonská patentová prihláška č. 53-59 675 (CA 89:146938w, Derwent Abs. 48671 A)).
Podstata vynálezu
Vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
R znamená atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov alebo alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka,
Q je atóm síry alebo skupina CH=CH,
X je atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupina OR1, OCOR1, CO2R1, SR1, NHR1, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
R1 je atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, γ2 a Y 3 sú spoločné a predstavujú skupinu
alebo sú γ2 a Y^ oddelené a znamenajú:
Y2 skupinu OH a
Y3 skupinu
-(CHjím—t?
^Q1
Q1 predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre Q, pozri vyššie,
X' predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X, pozri vyššie, n je 0,1, 2 alebo 3 a m je 0, 1,2, 3 alebo 4, alebo izoméry týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.
Výrazom farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami sa myslia (bez akéhokoľvek obmedzenia) také soli ako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogénsulfáty, dihydrogénfosfáty, mezyláty, maleáty a sukcináty. Tieto soli sa bežne pripravujú reakciou bázickej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s príslušnou kyselinou (zvyčajne s 1 mólekvivalentom tejto kyseliny) v rozpúšťadle. Tie soli, ktoré sa priamo nevyzrážajú, sa zvyčajne izolujú zahustením rozpúšťadla a/alebo pridaním nerozpúšťadla.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu všeobecne obsahujú vo význame symbolu R metylovú skupinu a v polohách 1 a 2 propanolového reťazca majú relatívne stereochemické usporiadanie, 1S*, 2S* alebo treo, t.j. usporiadanie zodpovedajúce vzorcu
OH
D
OH
CH3 v ktorom D skupiny
Ďalej potom, bez ohľadu na význam symbolu R sú výhodnými látkami podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých symboly γ2 a Y^ nie sú spolu spojené, ďalej potom tie, v ktorých γ2 znamená hydroxylovú skupinu.
Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť účinnou látkou vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie mŕtvice, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a príbuzných porúch centrálneho nervového systému.
Vynález ďalej opisuje medziprodukty všeobecného
v ktorom
E znamená zvyšok vzorca
X2 znamená atóm vodika, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu ORl, OR2, COOR1, OCOR1, SR1, SR2, NHRÍ, NR1r3, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
Q, R a R1 majú rovnaký význam ako bolo uvedené,
R2 je bežná chrániaca skupina hydroxyskupiny alebo merkaptánovej skupiny,
R 3 je bežná chrániaca skupina aminoskupiny, γ7 a γ8 sú spoločné a znamenajú skupinu
alebo sú Y7 a γ8 oddelené, pričom znamenajú: Y7 hydroxyskupinu, a γ8 skupinu
χ3 má nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X2, pozri vyššie, a
Ql, n a m majú rovnaký význam ako bolo uvedené, redukuje hydridovou zlúčeninou a potom nasleduje bežné odstránenie uvedenej chrániacej skupiny R2 alebo r3 v prípade, že X alebo χΐ predstavujú hydroxylovú skupinu, skupinu SH alebo skupinu NHRl a X2 alebo χ3 predstavujú skupiny OR2, SR2 alebo NR1r3.
Všetky tieto zlúčeniny je napríklad v zásade možné rozštiepiť frakčnou kryštalizáciou ich diastereomémych adičných solí s opticky aktívnymi kyselinami, ako je uvedené v nasledujúcich príkladoch, zatiaľ čo alkoholy možno rovnako rozštiepiť chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou esterov odvodených od nich reakciou s aktivovanými formami opticky aktívnych kyselín alebo s opticky aktívnymi izokyanátmi. Alternatívne možno opticky aktívne formy niektorých opisovaných zlúčenín získať reakciou príslušného amínu s opticky aktívnym epoxidom, ako je rovnako uvedené v nasledujúcich príkladoch. Vynález teda nie je nijako obmedzený iba na racemické formy opisovaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu, zodpovedajúce uvedenému všeobecnému vzorcu (II) sa všeobecne pripravujú ľahko uskutočniteľnou nukleofilnou substitúciou nasledovanou redukciou vzniknutého protónu na alkohol, ako je detailne opísané.
Východiskové ketóny sa všeobecne pripravujú tak, aby obsahovali skupiny -OH, -SH- a -NHRI už v chránenej forme, t.j. vo forme skupín -OR2, -SR2 alebo -NRIr2, ako sa vyskytujú v zlúčeninách všeobecného vzorca (V), v ktorom A a B spoločne predstavujú atóm kyslíka vytvárajúci karbonylovú skupinu. Tieto chránené ketóny sa zvyčajne získavajú nukleofilnou substitúciou príslušne substituovaného 2-halogén-, 2-alkánsulfonyloxy- alebo 2-arylsulfonyloxy -1-alkanónu príslušne substituovaným piperidínovým derivátom, napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
X2
V tejto reakčnej schéme predstavuje X2* typicky atóm chlóru, atóm brómu, mezyloxyskupinu alebo tozyloxyskupinu. Táto reakcia sa vykonáva za všeobecných podmienok typických pre nukleofilnú substitučnú reakciu. Ak sú obidve reakčné zložky zhruba rovnako ľahko dostupné, je možné použiť zhruba ekvimoláme množstvá týchto látok, ak však niektorá z východiskových zlúčenín je ľahšie dostupná, je zvyčajne výhodné použiť túto látku v nadbytku a priviesť tak túto bimolekulámu reakciu k ukončeniu v krátkom čase. Reakcia sa všeobecne vykonáva v prítomnosti najmenej 1 mólekvivalentu bázy, ktorý môže byť samotný piperidínový derivát, ak je ľahko dostupný, bežnejšie však ňou je terciámy amín, ktorého bazicita je prinajmenšom zhodná s východiskovým piperidínom a v inertnom rozpúšťadle, ako v etanole. Ak jc to žiaduce, možno reakciu katalyzovať pridaním do 1 mólekvivalentu alebo viac soli jódu, napríklad jodidu sodného alebo jodidu draselného. Teplota nemá rozhodujúcu úlohu, všeobecne sa však pracuje pri trochu zvýšenej teplote, reakcia prebehla v kratšom časovom intervale, nie však pri tak vysokej teplote, aby dochádzalo k nežiaducemu rozkladu. Všeobecne vyhovuje teplota v rozmedzí od 50 do 120 °C. Účelne sa pracuje za varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Výrazom inertné rozpúšťadlo, používaným v predchádzajúcom odseku a kdekoľvek v tomto texte, sa myslí ľubovoľné rozpúšťadlo nereagujúce s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi takým spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval výťažok žiadaného produktu.
Ak je to žiaduce, možno intermediáme ketóny obsahujúce skupiny OH, SH alebo NHRÍ v chránenej forme (OR2, SR2 alebo NR1R3) zbaviť chrániacich skupín bežným spôsobom v tomto reakčnom stupni. Tak napríklad ak znamená R2 triizopropylsilylovú skupinu alebo terc.-butyldimetylylsilylovú skupinu, možno takúto chrániacu skupinu účelne odstrániť reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom (všeobecne v podstate s 2 molekvivalentmi tohto činidla) v inertnom rozpúšťadle, ako v tetrahydrofuráne. Ak znamená R2 benzylovú skupinu alebo R3 benzyloxykarbonylovú skupinu, odštiepuje sa takáto chrániaca skupi na zvyčajne konvenčnou hydrogenolýzou s použitím katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v inertnom rozpúšťadle, napríklad s použitím 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore, výhodne za nízkych tlakov (napríklad 0,1 až 1,0 MPa) a teplôt (napríklad v rozmedzí 20 až 75 °C) a všeobecne v inertnom rozpúšťadle, ako v rnetanole.
Všeobecne s výnimkou ketonických medziproduktov obsahujúcich esterové skupiny alebo také chrániace skupiny, ako benzyloxykarbonylovú skupinu (ktoré sa všeobecne odštiepujú pred redukciou ketónu), sa buď po predchádzajúcom odštiepení chrániacich skupín alebo bez tohto odštiepenia ketonické medziprodukty účelne prevádzajú na zodpovedajúce alkoholy zvyčajnou redukciou litiumalumíniumhydridom, zvyčajne v nadbytku (napríklad v molárnom pomere 1 : 1) v inertnom rozpúšťadle, ako v tetrahydrofuráne, pri zníženej teplote (napríklad pri teplote v rozmedzí od -15 °C do 15 °C). Alternatívne sa ketonické medziprodukty, hlavne tie, ktoré obsahujú esterové skupiny, redukujú pôsobením miernejšieho redukčného činidla hydridového typu, ako nátriumborohydridu, ktoré sa rovnako zvyčajne používa v nadbytku. V tomto prípade sa všeobecne pracuje v protickom rozpúšťadle, ako v rnetanole či etanole a zvyčajne pri trochu vyššej teplote, napríklad pri teplote 15 až 45 °C.
Všetky chrániace skupiny, ktoré sú v molekule ešte prítomné po redukcii ketónu, sa potom odštiepia opísanými metódami. Počas syntetického postupu, napríklad po príprave ketónu, po odštiepení chrániacich skupín (ako nechránené skupiny nie sú na škodu uvedeným transformáciám) a/alebo po redukcii ketónu na alkohol, možno uskutočniť i niektoré ďalšie transformácie, ako hydrogenáciu olefinickej väzby, epoxidáciu a redukciu epoxidov sodíkom v kvapalnom amoniaku, ako je naznačené v nasledujúcej reakčnej schéme:
Uvedená epoxidácia sa ľahko uskutočňuje napríklad reakciou metylénderivátu s prakticky 1 mólekvivalentom m-chlórperbenzoovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako v dichlórmetáne. Redukcia epoxidu na alkohol sa ľahko vykoná zvyčajným pôsobením sodíka v kvapalnom amoniaku, pričom sa všeobecne pracuje pri teplote pod teplotou varu kvapalného amoniaku (napríklad pri teplote -78 °C. čo je teplota chladiaceho kúpeľa tvoreného pevným oxidom uhličitým v acetóne), v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako tetrahydrofuráne.
Východiskové látky a činidlá potrebné na syntézu zlúčenín podľa vynálezu sú ľahko dostupné, a to buď komerčne, postupom podľa metód opísaných v literatúre, alebo použitím metód opísaných v uvedených prípravách.
Opisované zlúčeniny všeobecného vzorca (II) majú selektívnu neuroprotektívnu aktivitu spočívajúcu v ich antiischemickej účinnosti a schopnosti blokovať excitačné receptory aminokyselín, pričom súčasne majú všeobecne známu alebo vôbec žiadnu významnú hypotenzívnu účinnosť. Antiischemická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanovuje použitím jednej alebo niekoľkých metód, ktoré detailne opísali Gotti a spol. a Carter a spol. v citovaných prácach alebo metód analogických. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu blokovať excitačné receptoiy aminokyselín dokladá ich schopnosť blokovať zvýšenie cGMP v malom mozgu neonatálnych krýs, vyvolanej N-metyl-D-asparágovou kyselinou (NMDA), ktorá sa zisťuje nasledujúcim spôsobom.
Krysím mláďatám (Wistar, vek 8 až 14 dní) sa rýchlo vyberú malé moľgy, ktoré sa vložia do Krebsovho roztoku s hydrogénuhličitanovým pufrom s pH 7,4, ochladeného na 4 °C, načo sa s pomocou McILvainovej rezačky (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, GB) rozrežú na častice s rozmermi 0,5 mm x 0,5 mm. Získané kúsky malého mozgu sa prenesú do 100 ml Krebsovho roztoku s hydrogénuhličitanovým pufrom, s teplotou 37 °C, do ktorého sa kontinuálne uvádza zmes kyslíka a oxidu uhličitého v pomere 95 : 5. Kúsky malého mozgu sa týmto spôsobom inkubujú 90 minút, počas ktorých sa pufer trikrát vymení. Pufer sa potom oddekantuje, tkanivo sa odstreďuje 1 minútu pri 3 200 tr 1, načo sa znova suspenduje v 20 ml Krebs/bikarbonátového pufra. Z tejto suspenzie sa odoberajú vzorky s objemom 250 μΐ (cca 2 mg), ktoré sa prenesú do mikroskúmaviek s obsahom 1,5 ml. Do skúmaviek sa potom zo zásobného roztoku odmeria vždy 10 μΐ testovanej zlúčeniny a po 10 minútach inkubácie sa reakcia naštartuje pridaním 10 μΐ 2,5 mM roztoku NMDA. Finálna koncentrácia NMDA je 100 pmól V prípade kontrolných kusov sa NMDA nepridáva. Skúmavky sa 1 minútu inkubujú za trepania vo vodnom kúpeli s teplotou 37 °C, načo sa reakcia preruší pridaním 750 μΐ roztoku 50 mM tris-Cl a 5 mM EDTA (etyléndiamíntetraoctová kyselina). Skúmavky sa okamžite vložia do vriaceho vodného kúpeľa, kde sa nechajú 5 minút, načo sa 15 minút miešajú v ultrazvukovej miešačke. Z každej skúmavky sa odoberie vzorka s objemom 10 μΙ, v ktorom sa pomocou metódy, ktorú opísal Lowry v An. Biochem. 100, 201 - 220 (1979) stanoví obsah bielkovín. Skúmavky sa potom 5 minút odstreďujú pri 10 000 g, 100 μΐ kvapaliny nad usadeninou sa odoberie a použitím metódy New England Nuclear (Boston Massachusetts) cGMP RIA sa postupom, ktorý udáva dodávateľ, zistí hladina cyklickej GMP (cGMP). Výsledky sa uvádzajú ako pmól cGMP vznikajúcej z mg proteínu. Nežiaduca hypotenzívna účinnosť sa rovnako zisťuje známymi metódami, napríklad postupom, ktorý opísali Carron a spol. v uvedenej citácii.
Táto selektívna neuroprotektívna antiischemická účinnosť a účinnosť na blokovanie exitačných receptorov aminokyselín naznačuje použiteľnosť zlúčenín podľa vynálezu na liečenie degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému, ako sú mŕtvica, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba bez toho, aby súčasne dochádzalo k nežiaducemu poklesu krvného tlaku. Pri systemickom liečení týchto ochorení s použitím neuroprotektívneho množstva zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa dávkovanie pohybuje zvyčajne zhruba od 0,02 do 10 mg/kg/deň (1 až 50 mg/deň v prípade človeka s hmotnosťou 50 kg), a to bez ohľadu na spôsob podania. Túto celkovú dennú dávkuje možné podať jednorazovo alebo v niekoľkých čiastkových dávkach. Ošetrujúci lekár môže pochopiteľne, v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny a od individuálnej choroby, predpísať dávky nespadajúce do tohto rozmedzia. Všeobecne výhodné je orálne podanie. Ak však pacient nemôže hltať alebo je inak poškodená orálna absorpcia, dáva sa prednosť podaniu parenterálnemu (mtramuskulámemu alebo intravenóznemu) alebo podaniu miestnemu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne aplikujú vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (II) spolu s farmaceutický použiteľným nosičom alebo riedidlom. Tieto prostriedky sa zvyčajne vyrábajú bežným spôsobom s použitím pevných alebo kvapalných riedidiel, či nosných látok tak, ako to vyhovuje zamýšľanému spôsobu podania. Na orálne podanie sa vyrábajú tabletky, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, suspenzie, granuláty, prášky a podobne, na parenterálne podanie injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne, a na miestne podanie roztoky, lotióny, masti, krémy a podobne.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady vyhotovenia, ktorým sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.
Všetky reakcie uskutočňované v nevodnom prostredí sa z hľadiska účelnosti a k všeobecnej maximalizácii výťažkov vykonávajú pod dusíkom. Všetky rozpúšťadlá, resp. riedidlá sa vysúšajú štandardnými postupmi alebo sa nakupujú v predsušenom stave. Miešanie reakčných zmesí sa vykonáva magnetickými alebo mechanickými miešadlami. NMR spektrá sa merajú pri 300 MHz a jednotlivé chemické posuny sa udávajú v ppm. Ak nie je uvedené inak, používa sa pri meraní NMR spektier ako rozpúšťadlo deuterochloroform. Spektrá v infračervenej oblasti (IČ) sa udávajú v cm'l, pričom sa zvyčajne uvádzajú iba silné signály.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(3 -F enylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl)- l-(4-triizopropylsilyloxy)fenyl)-1 -propanón
Zmes 1,09 g (4,87 mmól) 3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1 ] oktánu, 1,88 g (4,88 mmól) 4-(triizopropylsilyloxy)-a-brómpropiofenónu a 1,5 ml (10,76 mmól) trietylamínu v 75 ml etanolu sa 22 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 50 ml éteru a zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu (cca 5x15 cm, eluácia najprv hexánom a potom gradientová eluácia etylacetátom v hexáne). Získa sa 0,56 g (23 %) žiadaného produktu vo forme oranžovo sfarbeného oleja.
NMR: 8,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,72 (m, 4H), 1,6 (m, 1H, sčasti pod píkom vody z rozpúšťadla), 1,40 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,09 (d, 18H).
Príklad 2
Zmes (1R*,2S*)- a (lS*,2S*)-2-(3-fenylmetylén-8-azab icykl o [3,2,1 ]okt-8-y 1)-1 -(4-triizopropylsilyloxy) fenyl)-1 -propanol
K suspenzii 0,61 g (16,07 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C počas 15 minút pridá 8,04 g (15,96 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 15,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa reakcia preruší opatrným pridaním 1,2 ml vody, zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa zahustí. Získa sa 7,15 g (89 %) produktu vo forme žltého oleja. Táto zmes racemických produktov uvedených v názve sa bez čistenie priamo používa k nasledujúcej reakcii.
Príklad 3 (1S*, 2S*) - a (ÍR* , 2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylmetylén - 8 -azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl) -1-propanol
7,15 g (14,14 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 250 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 28,5 ml 1 M tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (28,5 mmól). Reakčný roztok sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (cca 10 x 15 cm) s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne a potom gradientovej eluácie metanolom v etylacetáte. Najprv sa získa 1,58 g racemickej (lS*,2S*)-zlúčeniny uvedenej v názve a potom 2,88 g polámejšej racemickej (1R*,2S*)- zlúčeniny uvedenej v názve (vzhľadom na výskyt asymetrie v 3-fény 1metylén-8-azabicyklo [3,2,l]okt-8-ylovom bočnom reťazci je každý z týchto produktov v skutočnosti tvorený zmesou dvoch racemátov).
Získaný (1S*,2S*)- produkt poskytne po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu 0,923 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 177 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H). Analýza: vypočítané: 79,05 % C, 7,90 %H, 3,92 %N, nájdené: 78,77 % C, 7,90 % H, 3,92 % N.
(1R*,2S*) - produkt sa ďalej čistí radiálnou chromatografiou s použitím 60 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 0,24 g bezfarebného olejovitého materiálu, ktorý po kryštalizácii zo zmesi éteru a hexánu poskytne 0,17 g chumáčovitej pevnej látky s teplotou topenia
78,5 až 85 °C. Tento produkt sa prevedie na hydrochlorid tak, že sa rozpustí v étere a do roztoku sa 3 minúty uvádza plynný chlorovodík. Vylúčená biela zrazenina sa zhromaždi a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa hemihydrát hydrochloridu (lR*,2S*)-produktu s teplotou topenia 215 až 218 °C. NMR spektrum produktu, merané v perdeuterodimetylsulfoxide, obsahuje piky pri 5,17 (s, 1H) a 4,60 - 3,93 (m, 2H).
Analýza: pre hemihydrát vypočítané: 69,85 % C, 7,40 % H, 3,54 % N, nájdené: 70,00 % C, 7,45 % H, 3,35 % N.
Príklad 4 2-(4-(Fenyltio)piperidino)-l-(4-terc.butyldimetylsilyloxy-fenyl)-1 -propanón
Tento produkt sa pripraví postupom opísaným v príklade 1, s použitím 1,13 g (5,85 mmól) 4-fenyltiopiperidínu, 0,82 ml (5,88 mmól) trietylamínu a 2,0 g (5,83 mmól) 4-(terc. butyldimetylsilyloxy)-a-brómpropiofenónu, pričom sa reakčná zmes 21,5 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Produkt sa izoluje veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 1,29 g produktu uvedeného v názve, vo forme žltého oleja.
NMR: 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,44 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H, sčasti pod píkom vody pochádzajúcej z rozpúšťadla), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
Z neskôr vymytých chromatografických frakcií sa získa ďalších 0,51 g produktu, pri ktorom došlo v priebehu reak cie k desilylácii. Tento materiál možno rovnako previesť opísanými postupmi na žiadané finálne zlúčeniny.
Rovnakým spôsobom sa 9,97 g (25,9 mmól) 4-(tri-izopropylsilyloxy)-a-brómpropiofenónu prevedie na 2-(4-(fenyltio)piperidino)-1 -(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-1 -propán rezultujúci po chromatografii vo forme svetlo oranžového oleja. Výťažok produktu je 8,32 g.
NMR: 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 26,2, 1H), 2,75 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,45 (dt, J = 11, 2,6 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,8, 2,5 Hz, IH), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,71 - 1,50 (m, 5H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Príklad 5 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-(fenyltio)piperidino)-l-(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 2, s použitím chromatografie na silikagéli s gradientovou eluáciou etylacetátom v hexáne, sa 8,32 g (16,7 mmól) triizopropylsilyloxyzlúčeniny vyrobenej v predchádzajúcom príklade prevedie na 6,06 g menej polárneho (lS*,2S*)-produktu uvedeného v názve, rezultujúceho vo forme oleja.
NMR: 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = = 9,7, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 2H), 1,23 (d, J = 15 Hz, 18H), 1,07 (d, J = 7Hz,3H).
Ďalej sa získa 0,2 g polámejšieho (lR*,2S*)-produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 11 Hz, 1H),
1,91 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m,4H), 1,06 (d, J = 9Hz, 18H), 0,88 -0,78 (m, 3H).
Príklad 6 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenyltio)piperidino)-1 -propanol
Metóda A
K suspenzii 0,11 g (2,9 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 25 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na 0 °C, sa pridá 1,29 g (2,83 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 4, v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu miestnosti, potom sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, načo sa mieša ešte 72 hodín. Reakcia sa preruší pridaním vody a zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí na vlhký pevný zvyšok, ktorý sa vyberie etylacetátom. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 0,41 g bieleho pevného materiálu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi éteru a hexánu poskytne 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 155 až 157 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,12 (d, 1H).
Analýza:
vypočítané: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nájdené: 69,57 % C, 7,28 % H, 3,95 % N.
Hlinité soli sa z reakčnej zmesi odstraňujú extrakciou etylacetátom v Soxhletovom extraktom, trvajúcou 24 hodín. Po zahustení sa získa ďalších 0,3 g produktu.
Metóda B
Postupom podľa príkladu 3 sa z (lS*,2S*)-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu získa rovnaký produkt.
Príklad 7 (1 R*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenyltio)piperidino)-1-propanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom opísaným v príklade 3 z 0,2 g (0,4 mmól) (lR*,2S*)-produktu uvedeného v názve príkladu 5 a 0,8 ml 1 M tetrahydrofuránového roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (0,8 mmól). Reakcia sa vykonáva v 5 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Produkt sa získa veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (cca 15 x 2,5 cm) s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,14 g polotuhého materiálu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu poskytne 0,056 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 124,5 až 126 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Analýza: vypočítané: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nájdené: 69,68 % C, 7,24 % H, 4,14 % N.
Príklad 8 (1 S* ,2S* )-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfonyl)piperidino)-l-propanol
0,13 g (0,378 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 6 sa rozpusti v 20 ml dichlórmetánu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 0,23 g (1,133 mmól) m-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Reakčný roztok sa 23 hodín mieša a potom sa vyzrážaný materiál odfiltruje. Získa sa 0,154 g bielej pevnej látky tvorenej surovým intermediárnym N-oxidom. Tento materiál sa podrobí hydrogenácii v Parrovej aparatúre v 20 ml metanolu s použitím 0,03 g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore, za tlaku vodíka 350 kPa. Hydrogenácia je skončená za 6 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a zahustí sa, čím sa získa 0,166 g žltého olejovitého zvyšku, ktorý sa vyberie dichlórmetánom. Roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa 0,106 g žltého olej ovitého materiálu, ktorý po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu poskytne 0,076 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 169 až 175 °C. Časť tohto produktu (0,045 až 0,050 g) sa ďalej čistí pätnásťminútovým intenzívnym miešaním s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátom. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom vápenatým a zahustia sa na bezfarebný olejovitý zvyšok, ktorý po kryštalizácii poskytne 0,02 g bieleho práškovitého produktu s teplotou topenia 195 až 196 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Analýza: vypočítané: 63,98 % C, 6,71 % H, 3,73 %N, nájdené: 63,77 % C, 6,61 % H, 3,61 % N.
Príklad 9 (1S * ,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfinyl)piperidino)-l-propanol
0,5 g (1,46 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 6 sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a k roztoku sa v je dinej dávke pridá 0,3 g (1,48 mmól) chlórperoxybenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa priamo zahustí so silikagélom a podrobí sa veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli (cca 15 x 2,5 cm) s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,34 g surového produktu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa ďalej čistí roztrepaním medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu, pričom sa zmes intenzívne mieša 20 minút. Fázy sa oddelia a organická fáza sa zahustí na mazľavý zvyšok, ktorý po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a hexánu poskytne 0,122 g bieleho pevného produkte s teplotou topenia 110 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,16 (široký d, J = 9,7 Hz, IH).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 360,1626 nájdené: 360,1635.
Príklad 10 l-(4-(Benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 2,0 g (10,46 mmól) 4-hydroxy-4-benzylpiperidínu, 1,46 ml (10,47 mmól) trietylamínu a 3,33 g (10,43 mmól) 4-benzyloxy-cc-brómpropiofenónu v 50 ml etanolu, pričom reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Žiadaný racemický produkt sa získa veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Výťažok produktu, rezultujúceho vo forme žltej pevnej látky, je 2,88 g (64 %).
NMR: 8,06 (d, 2H), 7,52 - 7,08 (m, 10H), 6,97 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,00 (q, IH), 2,72 (s, 2H), 2,72 - 2,53 (m, 2H), 2,43 (t, IH), 1,85 - 1,39 (m, 6H), 1,23 (d, 3H). Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 412,2273 (-OH) nájdené: 412,2348.
Príklad 11 (lS*,2S*)-l-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -propanol
K roztoku 2,88 g (6,70 mmól zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10 v 50 ml etanolu sa v jedinej dávke pridá 0,25 g (6,61 mmól) nátriumbórohydridu. Zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa z nej vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,60 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 147 až 148 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,17 (d, J = 10 Hz, IH).
IČ (KBr-technika): 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1239, 1026, 1011,695.
Získaný filtrát sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa ďalších 2,82 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 12 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -propanol
Do zmesi 0,49 g (1,14 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu a 30 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na -78 °C sa nakondenzuje 30 ml plynného amoniaku. V štyroch podieloch sa pridá 0,082 g (3,57 mmól) sodíka a reakčná zmes, ktorá postupne zmodrie, sa 15 minút mieša. Reakcia sa preruší pridaním 0,29 g chloridu amónneho, zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa amoniak vyvarí, potom sa zahustí a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 0,39 g bielej pevnej látky, ktorá po prekryštalizovani z hexánu poskytne 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (perdueterodimetylsulfoxid): 7,25 - 7,11 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (s, IH), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, IH), 3,33 (s, 2H), 3,30 (s, IH), 2,74 (m, IH, čiastočne pod píkom vody pochádzajúcej z rozpúšťadla), 2.60 - 2,35 (m, 4H, čiastočne pod píkom rozpúšťadla), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 0,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Deutériumoxidom sa vymyjú singlety pri 4,14 a 3,30 ppm.
Tento materiál poskytne po prekryštalizovani z etylacetátu vyčistený produkt uvedený v názve, s teplotou topenia 213 až 214 °C.
IČ (KBr-technika): 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453, 1273, 1221, 1186, 1020, 1011,831,687.
Analýza:
vypočítané: 73,87 % C, 7,97 % H, 4,10 % N, nájdené: 73,73 % C, 8,03 % H, 4,01 % N.
Príklad 13 l-(4-(Terc.butyldimetylsilyloxy)fenyl)-2-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 z 1,25 g (3,65 mmól) 4-terc.-butyldimetylsilyloxy-a-brómpropiofenónu, 0,8 g (3,65 mmól) 3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,l] oktánu a 0,51 ml (3,65 mmól) trietylamínu v 30 ml etanolu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom. Produkt sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli s použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 0,889 g (51 %) žiadaného produktu.
NMR: 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7 Hz, IH), 3,42 - 3,28 (m, 3H), 2,05 - 1,56 (m, 9H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,25 (s, 6H).
IČ: 2940, 2840, 1600, 1390 - 1290 (široký pás), 910.
Príklad 14
Zmes (1R*,2S*)- a (lS*,2S*)-l-(4-(terc.butyldimetyl-silyloxy)fenyl)-2-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl)-1 -propanolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 2 z 0,85 g (1,77 mmól) produktu z predchádzajúceho príkladu a 0,153 g (4,0 mmól) lítiumalumíumhydridu v 24 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Izoluje sa 0,78 g (91 %) žltého olej ovitého produktu tvoreného zmesou racemických látok uvedených v názve.
Príklad 15 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1)-1 -propanol
0,78 g (1,6 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúceho príkladu sa desilyluje postupom podľa príkladu 3 päťminútovou reakciou s 1,6 ml 1 M tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (1,6 mmól). Vzniknutá zmes racemátov sa rozdelí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako elu ačného činidla. Najprv sa vymyje 0,133 g (1S*,2S*)produktu uvedeného v názve.
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 7,40 - 7,21 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, IH), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (št, IH), 2,50 (m, IH), 1,80 - 1,54 (m, 6H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ďalšou eluáciou sa získa 0,102 g (lR*,2S*)-produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,80 (d, IH), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,51
- 3,38 (m, IH), 2,80 - 2,72 (m, IH), 2,00 - 1,55 (m, 8H), 0,68 (d, 3H).
mg tohto produktu sa prevedie na hydrochlorid tak, že sa rozpustí v 15 ml éteru, do roztoku sa 2 minúty uvádza suchý chlorovodík a výsledný mazľavý materiál sa trituruje s éterom. Získa sa 30 mg žiadanej soli vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 16
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-(triizopropyl-sily loxy)-fenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 z 2,72 g (14,22 mmól) 4-hydroxy-4-benzylpiperidínu, 5,48 g (14,22 mmól) 4-triizopropylsilyloxy-a-brómpropiofenónu a 2,0 ml (14,35 mmól) trietylamínu v 50 ml etanolu. Reakčná zmes sa 17 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Získa sa 4,92 g (70 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po chromatografíi rezultuje vo forme oranžovo sfarbeného oleja.
NMR: 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,18 -
- 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, IH), 2,72 (s, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 3H), 2,45 (dt, IH), 1,78 - 1,42 (m, 4H), 1,40 - 1,25 (m, 7H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Príklad 17 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-(triizopropyl-silyloxy)fenyl)-l-propanol
4,92 g (9,33 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 100 ml etanolu, k roztoku sa v jedinej dávke pridá 0,38 g (10 mmól) nátriumborohydridu a rekčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje 2,11 g (1S*,2S*)produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,46 - 7,17 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 11 Hz, IH), 2,86 (št, IH), 2,77 (s, 2H), 2,70 - 2,42 m, 4H), 1,89 - 1,55 (m, 6H), 1,30-1,13 (m, 3H), 1,10 (d, J = = 8,6 Hz, 18H), 0,75 (d, J = 6 Hz, 3 H).
Filtrát sa zahusti, odparok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa extrahuje dvakrát vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 2,33 g svetlo žltého pevného materiálu, ktorý pri veľmi rýchlej chromatografíi na silikagéli (cca 5x15 cm) s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne poskytne najprv 1,4 g (lS*,2S*)-produktu a potom 0,46 g (1 R*,2S*)-produktu.
NMR: 7,33 - 7,11 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 4 Hz, IH), 2,80 - 2,39 (m, 5H), 1,88 - 1,43 (m, 6H),
1,31 - 1,13 (m, 8H), 1,08 (d,J = 6,7 Hz, 18H), 0,84 (d, J = = 6,9 Hz, 3H).
Príklad 18 (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-(hydroxyfenyl)-l -propanol
Postupom podľa príkladu 3, s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne pri chromatografíi, sa 0,46 g (0,92 mmól) (lR*,2S*)-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu prevedie na 0,24 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá rezultuje vo forme monohydrátu s teplotou topenia 173 až 174 °C.
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + deutériumoxid): 7,21 -7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,6 Hz, IH), 2,59 (s, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 5H, sčasti pod píkom rozpúšťadla), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 0,82 (d, J = 7 Hz, 3H).
Analýza: pre monohydrát vypočítané: 70,17 % C, 8,13 % H, 3,90 %N, nájdené: 70,26 % C, 7,96 % H, 3,85 % N.
Príklad 19
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom opísaným v príklade 10, vo výťažku 80 %. Po prekryštalizovaní z éteru sa topí produkt pri 119,5 až 120 °C. Analýza:
vypočítané: 73,87 % C, 7,09 % H, 4,10 % N, nájdené: 73,41 % C, 7,08 % H, 4,03 % N.
Príklad 20 (1 S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -propanol
Zlúčeniny uvedené v názve, pripravené postupom podľa príkladu 17, sa rozdelia veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej eluácie najprv etylacetátom v hexáne a potom metanolom v etylacetáte. Najprv sa vo výťažku 84 % vymyje (lS*,2S*)-produkt, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu v éteru sa topí pri 153,5 až 154,5 °C.
Analýza: vypočítané: 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N, nájdené: 73,53 % C, 7,67 % H, 4,08 % N.
Ako druhý sa vo výťažku 15 % vymyje (1R*,2S*)produkt, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri 145 až 146 °C.
Analýza: vypočítané: 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N, nájdené: 73,18 % C, 7,59 % H, 4,06 % N.
Príklad 21 2-(3-Fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-benzyloxyfenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 zo 4-benzyloxy-a-brómpropiofenónu. Produkt rezultuje po veľmi rýchlej chromatografíi na silikagéli vo výťažku 40 až 60 %.
NMR: 8,34 (d, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 7H), 7,20 (d, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,36 (s, IH), 5,14 (s, 2H), 4,13 (q, IH), 3,56 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, IH), 2,70 - 2,40 (m, 2H), 2,10 -1,76 (m, 3H), 1,66 (m, IH), 1,45 (d, 3H).
Príklad 22 (lS*,2S*)-2-(3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-1 -(4-benzyloxyfenyl)-1 -propanol
SK 279476 Β6
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom opísaným v príklade 3, pričom reakcia sa nechá prebiehať 1,25 hodiny. Po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli sa získa žiadaný produkt v čistej forme, s teplotou topenia 145 až 148 °C.
Analýza: vypočítané: 81,97 % C, 7,57 % H, 3,19 % N, nájdené: 81,69 % C, 7,46 % H, 3,02 % N.
Príklad 23 (lS*,2S*)-2-(3-benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-1 -propanol
0,23 g (0,523 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -78 °C a nakondenzuje sa do neho 30 ml amoniaku. K vzniknutému roztoku sa v 3 podieloch pridá 0,06 g (2,6 mmól) sodíka, pričom roztok postupne zmodrie. Po 10 minútach sa reakcia preruší pridaním nadbytku chloridu amónneho a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa amoniak odparí. Zvyšná zmes sa zahustí, odparok sa extrahuje etylacetátom, roztok sa sfiltruje a zahustí. Získa sa 0,24 g mazľavého zvyšku, ktorý sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli (cca 15 x 2,5 cm). Stĺpec sa najprv gradientovo vymýva etylacetátom v hexáne a potom metanolom. Najprv sa vymyje nezreagovaný východiskový materiál a potom 0,071 g produktu. Tento produkt sa ďalej čistí prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu. Počas tohto spracovania došlo síce k strate časti produktu, získalo sa však 0,005 g bielej pevnej látky tvorenej zmesou epimérov na benzylovej skupine (1 : 3).
NMR: 7,30 - 7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) a 6,71 (J = 8,6 Hz) (pár prekrývajúcich sa dubletov, celkovo 2H), 4,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,31 a 3,24 (pár singletov, 1H), 2,73 (J = 7,3 Hz) a 2,48 (J = 7,2 Hz) (pár dubletov, 2H), 2,61 (kvintet, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86 - 1,17 (m, 10H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 352,2278 (pre MH+) nájdené: 352,2276.
Príklad 24
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve, pripravená zo 4-chlór-a-brómpropiónfenónu postupom podľa príkladu 10 vo výťažku 72 % sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografíou na silikagéli a prekryštalizovaním z éteru. Produkt sa topí pri
135.5 až 136 °C.
Analýza: vypočítané: 70,48 % C, 6,76 % H, 3,91 %N, nájdené: 70,11 % C, 6,70 % H, 3,85 % N.
Príklad 25 (1 S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)-1 -propanol
Zlúčeniny uvedené v názve, pripravené postupom podľa príkladu 17, sa oddelia rovnakým chromatografickým postupom. (1S*,2S*)- produkt sa získa vo výťažku 70 % a po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri
159.5 až 160,5 °C.
Analýza: vypočítané: 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 %N, nájdené: 70,13 % C, 7,50 % H, 3,91 %N.
(lR*,2S*)-produkt sa získa vo výťažku 7 % a po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri 150,5 až
151,5 °C.
Analýza: vypočítané: 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N, nájdené: 69,92 % C, 7,38 % H, 3,92 % N.
Príklad 26
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)-1 -etanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 10 vo výťažku 76 % zo 4-chlór-a-brómacetofenónu.
NMR: 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,31 - 7,16 (m, 5H), 3,74 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 2H), 1,50 (šd, J= 13,8 Hz, 2H).
Príklad 27
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 4-chlór-a-brómacetofenónu postupom podľa príkladu 17 vo výťažku 83 %. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí produkt pri 151 až 152 °C.
NMR: 7,34 - 7,18 (m, 9H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (šs, 1H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 1H).
Príklad 28
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -etanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 10 zo 4-fluór-a-brómacetofenónu. Výťažok produktu je 59 %.
NMR: 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,33 - 7,04 (m, 7H), 3,76 (s, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 4H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 2H), 1,82 (dt, J = 12,7,4,3 Hz, 3H), 1,51 (šd, J = 11,5 Hz, 2H).
Príklad 29
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 17 vo výťažku 85 %. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí produkt pri 144,5 až 146 °C. NMR: 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (šs, 1H), 2,88 (šd, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 - 2,31 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H),
1.28 (s, 1H).
Príklad 30 Endo-l-(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-2-(3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1 -propanón
V 80 ml tetrahydrofúránu sa zmieša 0,72 g (3,34 mmól) produktu uvedeného v názve uvedenej prípravy 13,
1.29 g (3,35 mmól) produktu uvedeného v názve uvedenej prípravy 10 a 0,93 g (6,7 mmól) uhličitanu draselného, zmes sa 30 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,77 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme zmesi diastereomérov. V NMR spektre produktu boli zistené piky pre epoxidové protóny pri hodnotách d
3.65 a 3,60 ppm.
Zodpovedajúci exo-izomér sa pripraví podobným spôsobom z druhého izoméru získaného v príprave 13, vo výťažku 37 %. V NMR spektre zmesi diastereomémych produktov boli zistené piky pre epoxidové protóny pri hodnotách d 3,80 a 3,86 ppm.
Príklad 31
Endo- a exo-(lS*,2S*)- a (lR*,2S*)-l-(4-triizopropyl-silyloxy)fenyl)-2-(3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1 ] oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1 -propanol
Z endo-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa postupom podľa príkladu 17 získa vo výťažku 82 % zmes endo-produktov uvedených v názve tohto príkladu. Po veľmi rýchlej chromatografii sa získa čistý, rýchlejšie postupujúci (1S*,2S*)- izomér.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, IH), 3,65 (s, IH), 3,45 (šs, IH), 3,28 (šs, IH), 2,65 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH), 2,54 (dd, J = 13,8, 3,2 Hz, IH), 2,15 (q, J = 8,6 Hz, 2H),
1,93 - 1,72 (m, 4H), 1,40 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
Pomalšie postupujúci (lR*,2S*)-izomér, ktorý má v NMR spektre má charakteristický pík pri 4,81 ppm (široký singlet, IH), sa získa vo forme zmesi s (1S*,2S*)izomérom.
Zodpovedajúce exo-izoméry sa pripravia podobným spôsobom z exo-izoméru z predchádzajúceho príkladu. Produkt rezultujúci vo výťažku 82 % sa získa ako zmes (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-izomérov v pomere 3 : 1. V NMR spektre tohto produktu sú obsiahnuté piky epoxidových protónov pri 3,86 a 3,82 ppm.
Príklad 32
Endo-(1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa endo-(lS*,2S*)- produkt uvedený v názve predchádzajúceho príkladu prevedie vo výťažku 62 % na zlúčeninu uvedenú v názve, ktorá po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu a hexánu sa topí pri
204,5 až 205 °C.
NMR: 7,32 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,25 (šs, IH), 4,01 (d, J = 8,2 Hz, IH),
3.66 (s, IH), 3,47 (šs, IH), 3,31 (šs, IH), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,44 (šd, J= 13,9 Hz, IH), 1,24 (šd, J = 14 Hz, IH), 0,83 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Príklad 33 Endo-( 1S * ,2S *)-2-(3-benzyl-3 -hydroxy-8-azabicyklo [3,2, l]okt-8-yl)-1 -(4-triizo-propylsilyloxy)fenyl-1 -propanol
0,19 g (0,36 mmól) endo-(lS*,2S*)/(lR*,2S*)-zmesi z príkladu 31 sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -78 °C, nakondenzuje sa do neho 30 ml amoniaku a potom sa k nemu v priebehu 1 hodiny po malých častiach pridá 0,08 g kovového sodíka, pričom zmes nadobudne tmavomodré farby. Reakčná zmes sa mieša ešte 10 minút, potom sa reakcia preruší pridaním pevného chloridu amónneho, amoniak sa nechá odpariť a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje čerstvým etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa 0,18 g (95 %) slabo žltého olejovi tého materiálu, ktorý sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Gradientovou eluáciou etylacetátom v hexáne sa získa 0,1 g bezfarebnej olejovitej látky tvorenej (lS*,2S*)-produktom uvedeným v názve.
NMR: 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,5 Hz, IH), 3,42 (šs, IH), 3,13 (šs, IH), 2,70 - 2,58 (m, 3H), 2,11 - 1,91 (m, 4H), 1,73 - 1,51 (m, 4H), 1,30 - 1,16 (m, 5H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 18H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Príklad 34
Endo - (lS*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-8-y 1)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa zlúčenina uvedená v názve predchádzajúceho príkladu prevedie na produkt uvedený v názve tohto príkladu, ktorý po veľmi rýchlej chromatografii a prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa topí pri 162 až 163 °C. Výťažok je 38 %.
•3C-NMR: 156,97, 138,80, 135,86, 131,73, 129,11, 128,70, 127,07, 115,58, 76,09, 71,74, 64,64, 62,36, 54,62, 52,97, 45,82, 45,68, 29,28, 28,85, 14,50.
Postupom podľa predchádzajúceho príkladu sa zlúčenina uvedená v názve príkladu 32 prevedie na rovnaký produkt.
Príklad 35
Exo-(1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3'-fenyl-spiro[8-azabicyklo [3,2,1] oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa exo-(1S*,2S*)/(1R*,2S*)- zmes z príkladu 31 prevedie vo výťažku 93 % na zmes produktov uvedenú v názve. (lS*,2S*)-izomér sa oddelí veľmi rýchlou chromatografiou a po prekryštalizovaní zo zmesi éteru a hexánu sa topí pri 115 až 117 °C. (lR*,2S*)-izomér, získaný ako minoritný komponent (cca 25 %) v neskôr vymytých frakciách pri chromatografii sa rovnako prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a topí sa potom pri 107 až 110 °C.
Príklad 36 l-(4-(Triizopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1 -propanón
Postupom podľa príkladu 1 sa 4-hydroxy-4-fenylpiperidín prevedie vo výťažku 37 % na zlúčeninu uvedenú v názve, rezultujúcu vo forme číreho oleja.
NMR: 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 H, 2H), 7,26 - 7,24 (m, IH), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, IH), 2,90 - 2,60 (m, 2H), 2,25 -
- 2,10 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H),
1,32 - 1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príklad 37 (1 S* ,2S*)-1 -(4-(triizopropy lsilyloxy)feny 1)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 17 sa produkt uvedený v názve predchádzajúceho príkladu prevedie vo výťažku 87 % na zlúčeninu uvedenú v názve, topiacu sa pri 148 až 151 °C.
NMR: 7,52 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,30 -
- 7,25 (m, IH), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 9,5 Hz, IH), 3,13 - 3,02 (m, IH), 2,80 - 2,58 (m, 3H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,79 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
Príklad 38 (1S * ,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1 -propanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 3 vo výťažku 65 % z produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu. Po kryštalizácii z etanolu sa topí získaná zlúčenina pri 202 až 204 °C.
Analýza: pre solvát s 0,5 mól etanolu vypočítané: 71,97 % C, 8,05 % H, 4,00 % N, nájdené: 71,95 % C, 8,09 % H, 4,26 % N.
Príklady 39 až 76
Použitím metód opísaných v predchádzajúcich príkladoch sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny. Uvádzané výťažky sa vzťahujú na vyčistené produkty vo finálnom reakčnom stupni.
39. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-l -(4-hydroxyfenyl)etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 98 až 99 °C. Výťažok je 42 %.
40. (1 S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-metoxyfenyl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 145,5 až 146 °C. Výťažok je 36 %.
41. (lS*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4 hydroxyfenyl)-l-pentanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 158 až 159 °C. Výťažok je 55 %.
42. (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-pentanol topiaci sa po kryštalizácii z éteru pri 156 až 157 °C. Výťažok je 37 %.
43. (1S * ,2S* )-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-l-butanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 190 až 191 °C. Výťažok je 53 %.
44. (1S * ,2S *)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-metoxyfenyl)-l-butanol, ktorý sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Produkt rezultujúci vo výťažku 61 % sa topí pri 143 až 144 °C.
45. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-kyánfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu, éteru a hexánu pri 142 až 143 °C. Výťažok je 52 %.
46. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(2-hydroxyfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 172 až 173,5 °C. Výťažok je 43 %.
47. 2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidino)-1 -(3-hydroxyfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 198 až 199 °C. Výťažok je 76%.
48. 1 -(4-Chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri
155,5 až 157 °C. Výťažok je 63 %.
49. (lS*,2S*)-2-(4-(4-chlórfenyl)-4-(hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l -propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 204 až 206 °C. Výťažok je 58 %.
50. 2-(4-Hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-(2-tienyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 167 až 168 °C. Výťažok je 54 %.
51. (lS*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-tienyltio)-[8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 127,5 až 129 °C. Výťažok je 38 %.
52. (1 R* ,2S*)-exo-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(3 -(2-tienyltio)-[8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 141 až 142,5 °C. Výťažok je 19%.
53. (lS*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlórfenyltio)-[8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 181 až 182,5 °C. Výťažok je 84%.
54. (lR*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlórfenyltio)-[8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 154 až 156 °C. Výťažok je 94%.
55. (lS*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-metoxy-fenyltio)-[8-azabicyklo [3,2,l]okt-8-yl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 118 až 119°C. Výťažok je 55%.
56. (lR*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-metoxy-fenyltio)-[8-azabicyklo [3,2,l]okt-8-yl)-l-propanol topiaci sa po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne a po triturácii s hexánom pri 72 až 75 °C. Výťažok je 37 %.
57. 1 -(4-Trifluórmetylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-(fenylpiperidinojetanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 152 až 153 °C. Výťažok je 34 %.
58. 1 -(4-Acetamidofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinojetanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 217,5 až 218 °C. Výťažok je 34 %.
59. (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-fenyletyl)piperidino]-l -propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 200 až 201 °C. Výťažok je 51 %.
60. (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(3-fenylpropyl) piperidino]-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 200,5 až 201 °C. Výťažok je 46 %.
61. (1 S*,2S*)-2-[4-(4-fluórfenyl)-4-hydroxypiperidino]-l-(4-hydroxyfenyl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 197 až 198 °C. Výťažok je 37 %.
62. 1 -(4-Kyánfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 140 až 140,5 °C. Výťažok je 51 %.
63. (1 S* ,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-metylfcnyl) piperidino]-l-propanol topiaci sa pri 188 až 189 °C. Výťažok je 41 %.
64. 1 -(4-Karbamoylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidi no)etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 213,5 až 215 °C. Výťažok je 23 %.
65. (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-endo-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-yl)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 216 až 217 °C. Výťažok je 60 %.
66. (1 S*,2S*)-l-(4-fluórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 177 až 179 °C. Výťažok je 44 %.
67. (1R*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino) -1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 152 až 155 °C. Výťažok je 25 %.
68. (1 S*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1 -fenyl-1 -propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 149 až 152 °C. Výťažok je 50 %.
69. (1S*,2S*)-1 -(4-chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) 1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 192 až 194 °C. Výťažok je 38 %.
70. 1 -(4-Aminofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a éteru pri 156,5 až 158 °C. Výťažok je 47 %.
71. (1 S *,2S *)-2-(3-benzyl-3 -hydroxypyrolidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1-propanol topiaci sa pri 134 až 136 °C. Výťažok je 71 %.
72. (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxy-3-fenylpyrolidino)-1-propanol topiaci sa pri 74 až 78 °C. Výťažok je 56 %.
73. (1S * ,2S *)-1 -(4-chlórfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-fenyletyl) piperidino]-l-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 152 až 154 °C. Výťažok je 33 %.
74. (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-fenylbutyl) piperidino]-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 191 až 192 °C. Výťažok je 44 %.
75. 1 -(4-Karboxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-feny lpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z vody pri 254,5 až 255 °C. Výťažok je 98 %.
76. 2-(4-Hydroxy-4-fenylpiperidino)- l-[4-(metoxykarbonyljfenyl]etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 138,5 až 139,5 °C. Výťažok je 57 %.
Príklad 77 (R)-1 -(4-chlórfeny l)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)etanol
177 mg (1 mmól) 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu sa rozpustí v 13 ml suchého tetrahydrofúránu, roztok sa ochladí na -15 °C a za miešania v dusíkovej atmosfére sa k nemu v priebehu 3 minút prikvapká 0,8 ml 2,5 N butyllítia (2 mmól). 155 mg (1 mmól) (-)-R-l-(4-chlórfenyl)etylénoxidu (pozri J. Am. Chem. Soc. 109, 7925 (1987), J. Org. Chem. 53,2861 (1988)) sa rozpustí v 1 ml tetrahydrofuránu a roztok sa pridá k studenej reakčnej zmesi a spláchne sa 1 ml tetrahydrofúránu. Výsledná zmes sa za hreje na teplotu miestnosti, cez noc sa zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakcia sa preruší pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného. Surová reakčná zmes sa priamo chromatografuje na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sa starostlivo rechromatografujú na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 112 mg (33 %) produktu vo forme penovitého materiálu. Tento materiál poskytne po triturácii so zmesou éteru a hexánu 12,5 mg krémovo sfarbeného produktu s teplotou topenia 110 až 113 °C a optickou rotáciou [a]p = -18°.
Rovnakým spôsobom sa z (+)-S-l -(4-chlórfenyl)etylénoxidu pripraví (S)-l-(4-(chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) etanol, ktorý má rovnaké fyzikálne vlastnosti s výnimkou opačného znamienka optickej rotácie.
Príklad 78
Enantiomémc (1 S,2S)- a(lR,2R)-l-(4-hydroxyfcnyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1 -propanoly
300 mg (2 mmól) (+)-vinnej kyseliny sa rozpustí v 30 ml teplého metanolu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 655 mg (2 mmól) racemického (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinyl)propanolu. Za miešania a mierneho záhrevu prejde zmes na bezfarebný homogénny roztok, z ktorého sa státím pri teplote miestnosti počas 24 hodín vyzráža 319 mg (66 %) chumáče vitej bielej zrazeniny. Tento materiál poskytne po prekryštalizovaní z metanolu 263 mg soli pravotočivého produktu uvedeného v názve s (+)-vínnou kyselinou, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206,5 až 207,5 °C a optickou rotáciou [a]d = -36,2°. 115 mg tejto soli sa vnesie do 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, pridá sa 5 ml etylacetátu a zmes sa 30 minút intenzívne mieša. Vodná fáza sa opakovane extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom vápenatým sa zahustia. Žltohnedo sfarbený zvyšok poskytne po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu 32 mg (39 %) pravotočivého produktu uvedeného v názve, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 204 °C a optickou rotáciou [a]D = +56,9°.
Analýza: pre C20H25NO3 vypočítané: 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N, nájdené: 72,61 % C, 7,45 % H, 4,21 % N.
K filtrátu z opísanej prípravy soli s (+)-vinnou kyselinou sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa dôkladne extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa, čím sa regeneruje 380 mg čiastočne rozštiepeného východiskového materiálu. Na tento materiál sa v 30 ml metanolu rovnakým spôsobom pôsobí 174 mg (-)-vínnej kyseliny. Zmes sa nechá 24 hodín stáť, načo sa z nej filtráciou získa 320 mg (66 %) produktu, ktorý po ďalšom prekryštalizovaní z metanolu poskytne 239 mg soli ľavotočivej zlúčeniny uvedenej v názve s (-)-vínnou kyselinou, s teplotou topenia 206,5 až 207,5 °C a optickou rotáciou [a]o ~ +33,9°. Táto soľ sa opísaným spôsobom prevedie vo výťažku 49 % na ľavotočivý produkt uvedený v názve, s teplotou topenia 204 až 205 °C a optickou rotáciou [a]D =-58,4°.
Analýza: nájdené: 72,94 % C, 7,64 % H, 4,24 % N.
Príklad 79 (1S *,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyrido)-1 -propanol
Postupmi podľa príkladov 1, 2 a 3 sa 4-(triizopropylsilyloxyj-ct-brómpropiofenón a l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín prevedú vo výťažku 14 % (v poslednom stupni) na zlúčeninu uvedenú v názve, topiacu sa za rozkladu pri 208 až 211 °C.
Príprava 1 8-(2,2,2-Trichlóretoxykarbonyl)-3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,l]oktán
Roztok 13,26 g (34,1 mmól) benzyltrifenylfosfóniumchloridu v 40 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu 13,6 ml 2,5 M butyllítia v hexáne (34 mmól). Vznikne heterogénna oranžovo sfarbená zmes, ktorá sa najprv 5 minút mieša pri teplote -78 °C a potom sa ohreje na 0 °C. Vznikne takmer homogénny červeno sfarbený roztok, ku ktorému sa pridá 7,1 g (23,3 mmól) N-2,2,2-trichlóretoxykarbonyltropinónu (Montzka a spol., Tetrahedron Letters, 14, str. 1325, 1974) v 20 ml tetrahydrofuránu a spláchne sa ďalšími 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 4 dni zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, sfiltruje sa a filtrát sa zahustí. Viskózny hnedý olejovitý zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografíi na silikagéli (cca 2,5 x 15 cm) s použitím najprv hexánu ako eluačného činidla a potom gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 7,87 g (74 %) bieleho pevného produktu s teplotou topenia 88 až 89 °C.
IČ (KBr technika): 3437, 2958, 1700, 1445, 1425, 1321, 1125,711 cnr1.
Analýza: vypočítané: 54,49 % C, 4,84 % H, 3,74 % N, nájdené: 54,89 % C, 4,82 % H, 3,77 % N.
Príprava 2
3-Fenylmetylén-8-azabicyklo3,2,1 joktán
Zmes 1,0 g (2,67 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúcej prípravy, 0,88 g (13,46 mmól) zinkového prachu a 50 ml kyseliny octovej sa cez noc mieša. Reakčná zmes sa 22 hodín zahrieva na 70 °C, potom sa ochladí a zahustí sa. Zvyšok sa roztrepe medzi zmes éteru a etylacetátu a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Vodná fáza sa oddelí a ešte dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa 0,5 g svetložltého olejovitého materiálu, ktorý sa ďalej čistí tak, že sa vyberie 10 % kyselinou chlorovodíkovou a kyslý roztok sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Kyslá vrstva sa v prítomnosti ľadu neutralizuje hydroxidom sodným a znova sa extrahuje etylacetátom. Táto organická fáza sa vysuší síranom vápenatým a zahustí sa, čím sa získa 0,24 g (48 %) svetložltej olejovitej látky.
NMR: 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,52 (šd, J = 28,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 15,4 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,9 Hz, JH), 1,64 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Alternatívne možno produkt previesť na hydrochlorid rozpustením v acetóne a uvádzaním plynného chlorovodíka do tohto roztoku.
Príprava 3
4-(Terc.-butyldimetylsilyloxy)propiofenón g (100 mmól) 4-hydroxypropiofenónu a 17 g (250 mmól) imidazolu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká 19,6 g (130 mmól) terc.-butyldimetylsilylchloridu v 40 ml dimetylformamidu. Zmes sa 18 hodín mieša, potom sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 200 ml éteru. Spojené éterické vrstvy sa premyjú 1 M roztokom chloridu lítneho a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Mazľavý zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexán (1 : 10) ako eluačného činidla. Získa sa 26 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po vyčistení molekulovou destiláciou poskytne 23,2 g (88 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hygroskopického bieleho pevného produktu s teplotou topenia 30 až 31 °C.
NMR: 7,76 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (d, J = Hz, 2H), 2,82 (q, J = Hz, 2H), 1,09 (t, J = Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Príprava 4 4-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-a-brómpropiofenón g (75,8 mmól) 4-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-propiofenónu sa rozpusti v 300 ml kyseliny octovej a k roztoku sa prikvapká 3,9 ml (75,8 mmól) brómu v 30 ml kyseliny octovej. Oranžové sfarbenie spôsobené brómom trvá zhruba 1 minútu, načo sa reakčná zmes rýchlo odfarbí v dôsledku zreagovania brómu. Výsledná zmes sa ešte 1 hodinu mieša, potom sa zahustí a zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografíi na silikagéli. Eluáciou stĺpca hexánom sa získa 7,12 g olejovitého produktu.
NMR: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
13C-NMR: 76,73, 59,55, 40,47, 38,59, 37,68, 25,42.
Príprava 5
O-metánsulfonyltropín
14,2 g (100 mmól) tropínu sa rozpustí v 210 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 23 ml (160 mmól) trietylaminu. K roztoku sa rýchlo pridá 9,3 ml (120 mmól) metánsulfonylchloridu, čím sa metylénchloridový roztok uvedie do mierneho varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa mieša ešte 1 hodinu, potom sa extrahuje studeným 0,5 M hydroxidom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa filtráciou cez filtračný papier umožňujúci separáciu fáz a potom sa zahustí. Získa sa 13,8 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky.
NMR: 4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 6H).
Príprava 6
3-Fenyltio-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktán
2,77 g (69 mmól) 60 % disperzie nátriumhydridu v oleji sa trikrát premyje hexánom a nátriumhydrid sa suspenduje v 300 ml tetrahydrofuránu. K suspenzii sa v priebehu 5 minút prikvapká 6,5 ml (63 mmól) tiofenolu v 25 ml tetrahydrofuránu, čo je spojené s vývojom vodíka a vznikom mliečne bielej suspenzie. Táto suspenzia sa 10 minút mieša, načo sa k nej v jedinej dávke pridá 13,8 g (63 mmól) O-metánsulfonyltropínu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny, ktorá sa premyje éterom. Filtrát sa zriedi etylacetátom, premyje sa studeným 1 M lúhom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 11,48 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky.
NMR: 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,21 (m, IH), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H).
13C-NMR: 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38,37,72, 26,42.
Príprava 7 3-Fenyltio-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán
11,48 g (49,3 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúcej prípravy a 0,75 g (5,4 mmól) uhličitanu draselného sa zmieša s 200 ml benzénu a k zmesi sa rýchlo pridá 7,5 ml (54,4 mmól) 2,2,2-trichlóretyl-chlórformiátu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, sfiltruje a zahustí. Oranžovo sfarbený olejovitý odparok sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Eluáciou stĺpca najprv hexánom a potom 5 % etylacetátom v hexáne sa získa najprv nezreagovaný tiofenol z predchádzajúcej reakcie a potom 13 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltého oleja.
NMR: 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, IH), 2,05 -1,68 (m, 6H).
Po triturácii s hexánom tento olejovitý materiál stuhne a topí sa pri 83 až 84,5 °C.
Analýza: vypočítané: 48,68 % C, 4,60 % H, 3,55 % N, nájdené: 48,47 % C, 4,58 % H, 3,49 % N.
Príprava 8 3-Fenyltio-8-azabicyklo3,2,l]oktán
13,0 g (33 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 400 ml kyseliny octovej a k roztoku sa pridá 11 g (168 mmól) zinkového prachu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 100 °C, potom sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá emulzia sa vyčíri filtráciou cez vrstvu kremeliny, fázy sa oddelia, organická fáza sa vysuší filtráciou cez filtračný papier umožňujúci separáciu fáz a zahustí sa. Získa sa 6,1 g (84 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltého oleja, ktorý státím stuhne.
NMR: 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet, J = 6 Hz, IH), 1,94 - 1,54 (m, 8H). 13C-NMR: 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01, 28,98.
Príprava 9
4-(Triizopropylsilyloxy)propiofenón
Postupom podľa prípravy 3 sa 4-hydroxypropiofenón a triizopropylsilylchlorid prevedú v 100 % výťažku na zlúčeninu uvedenú v názve, rezultujúcu vo forme číreho oleja. NMR: 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
2,94 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príprava 10
4-(Triizopropylsilyloxy)-a-brómpropiofenón
60,63 g (198 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 1 100 ml tetrachlórmetánu a k roztoku sa prikvapká 11 ml (210 mmól) brómu rozpusteného v 60 ml tetrachlórmetánu. Po pridaní časti roztoku brómu nedochádza k žiadnemu pozorovateľnému odfarbovaniu. Po 15 minútach sa teda pridá v dvoch podieloch 1,0 ml kyseliny octovej. Roztok sa počas 20 minút odfarbí a zvyšnú časť roztoku brómu potom možno už pridať pomerne rýchlo. Zmes sa mieša ešte 15 minút, potom sa prchavý bromovodík čiastočne odstráni prefúkaním zmesi prúdom dusíka, reakčná zmes sa vyleje do 600 ml vody a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, znova vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 76,2 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme číreho žltého oleja.
NMR: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, IH), 1,87 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,33-1,17 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príprava 11
4-Fluór-a-brómpropiofenón
Zlúčenina uvedená v názve, získaná postupom opísaným v príprave 4 vo výťažku 86 % (po destilácii) sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa biela kryštalická látka s teplotou topenia 33 až 34 °C.
Analýza: vypočítané: 46,78 % C, 3,49 % H, nájdené: 46,67 % C, 3,38 % H.
Príprava 12
4-Chlór-a-brómpropiofenón
Zlúčenina uvedená v názve, pripravená postupom opísaným v príprave 10 vo výťažku 98 %, sa prekryštalizuje z etanolu. Získaný produkt sa topí pri 78 až 79 °C. Analýza: vypočítané: 43,67 % C, 3,26 % H, nájdené: 43,74 % C, 3,17 % H.
Príprava 13
Endo- a exo-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-3'-fenyl-spiro-[8-azabicyklo [3,2,1] oktán-3,2'-oxiran]
5,0 g (13,34 mmól) produktu uvedeného v názve prípravy 2 sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 2,71 g (13,35 mmól) m-chlórperbenzoovej kyseliny s čistotou 85 %. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa postupne extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa filtráciou cez papier umožňujúci separáciu fáz a zahustí sa. Získa sa 5,3 g žltého olejovitého materiálu, ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Najprv sa izoluje nezreagovaný východiskový materiál a po tom sa vymyje rýchlejšie postupujúci endo-epoxid. Tento produkt sa topí pri 78 až 79 °C a rezultuje vo výťažku 2,23 g (42,8 %).
Analýza: vypočítané: 52,26 % C, 4,64 % H, 3,59 % N, nájdené: 52,75 % C, 4,44 % H, 3,20 % N.
Nakoniec sa vymyje 2,32 g (44,5 %) pomalšie postupujúceho exo-epoxidu s teplotou topenia 107 až 108 °C. Analýza: (výpočet je rovnaký ako pre endo-izomér) nájdené: 52,34 % C, 4,40 % H, 3,54 % N.
Príprava 14
Endo- a exo-3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,l]oktán-3,2'-oxiran]
1,55 g (3,97 mmól) rýchlejšie postupujúceho endo-produktu z predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 9,3 g (142 mmól) zinkového prachu a 10 ml 1 M dihydrogénfosforečnanu draselného. Zmes sa cez noc mieša, potom sa zriedi 10 ml vody, pH sa uhličitanom sodným upraví na hodnotu 10 až 11 a výsledná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny, ktorá sa premyje etylacetátom a vodou. Vodná fáza z filtrátu a premývacej kvapaliny sa oddelí a premyje sa čerstvým etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí. Vo forme žltého oleja sa získa 0,85 g (100 %) endo-zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po molekulárnej destilácii (teplota kúpeľa 110 až 115 °C, 67 Pa) poskytne endo-produkt uvedený v názve vo forme číreho bezfarebného oleja.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 2,36 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, IH), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,83 - 1,81 (m, 2H), 1,70- 1,61 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, IH), 1,18 (dt, J= 14,5, 2,3 Hz, IH).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 215,1308 nájdené: 215,1301.
Rovnakým spôsobom sa pomalšie postupujúci izomér z predchádzajúcej prípravy prevedie vo výťažku 96 % na zodpovedajúci exo-izomér uvedený v názve. Produkt sa vyčistí molekulovou destiláciou (teplota kúpeľa 110 až 125 °C, 107 Pa). Vyčistený produkt sa topí pri 114 až 116 °C.
Analýza: vypočítané: 78,10 % C, 7,96 % H, 6,51 %N, nájdené: 77,97 % C, 8,05 % H, 6,44 % N.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1.Deriváty 2 piperidino- a 2-pyrolidino-l-alkanolov všeobecného vzorca (II) :
R znamená atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov alebo alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka,
Q je atóm síry alebo skupina CH=CH,
X je atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupina ORl, OCORÉ CO2R1, SR1, NHR1, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
Rl je atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka,
Y2 a γ3 sú spoločné a predstavujú skupinu alebo sú Y2 a Y^ oddelené a znamenajú: Y2 skupinu OH a γ3 skupinu
Q1 predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre Q, pozri vyššie,
X* predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X, pozri vyššie, n je 0, 1, 2 alebo 3 a m je 0, 1, 2, 3 alebo 4 a alebo izoméry týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.
2. Deriváty všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1, v ktorom znamená:
Q skupinu CH=CH,
X je substituovaný v 4. polohe fenylového kruhu, pričom predstavuje hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo chlóru,
D znamená skupiny a Y2 a γ3 sú oddelené.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 2, v ktorom znamená
R atóm vodíka,
X predstavuje 4 hydroxyskupinu a
Y 3 je benzylovú skupina, 2-fenyletylová skupina alebo 3-fenylpropylová skupina.
4. Deriváty všeobecného vzorca (II) podľa nároku 3, v ktorom R predstavuje metylovú skupinu, ktorá má 1S+, 2S+ relatívne stereochemické usporiadanie v ktorom znamená:
D skupiny
OH
CH3 v ktorom znamená
5. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (II) podl á nároku 1 a farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodených od týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza lítiumalumíniumhydrid alebo bórohydridová soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca (V),
E zvyšky v ktorom znamená
E zvyšky
Q skupinu CH=CH,
X je substituovaný v 4. polohe fenylového kruhu, pričom predstavuje hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo chlóru a symboly Y7 a Y® sú oddelené.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa do reakcie uvádza lítiumalumíniumhydrid alebo borohydridová soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v ktorom znamená:
γ8 benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu alebo 3-fenylpropylovú skupinu a
R znamená metylovú skupinu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca :
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa lítiumaluiníniumhydrid alebo borohydridová soľ uvádzajú do reakcie so zlúčeninou všeobecných vzorcov :
X2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR1, OR2, COOR1, 0C0R1, SR1, SR2, NHR1, NR1 R3, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
Q, R a R1 majú rovnaký význam ako bolo uvedené,
R2 je bežná chrániaca skupina hydroxyskupiny alebo merkaptánovej skupiny,
R3 je bežná chrániaca skupina aminoskupiny,
Y7 a γ8 sú spoločné a znamenajú skupinu alebo sú Y2 a Y11 oddelené, pričom znamenajú: Y7 hydroxyskupinu a γ8 skupinu v ktorých znamená
R atóm vodíka alebo metylovú skupinu
X je 4-hydroxyskupina a
Y11 je benzylová skupina, 2-fenyletylová skupina alebo 3-fenylpropylová skupina.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa borohydrid sodný uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca:
alebo
X3 má nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X2, pozri vyššie, a
Q1, n a m majú rovnaký význam ako bolo uvedené, a potom nasleduje bežné odstránenie uvedenej chrániacej skupiny R2 alebo R3 v prípade, že X alebo X1 predstavujú hydroxylovú skupinu, skupinu SH alebo skupinu NHR1, a X2 alebo X3 predstavujú skupiny OR2, SR2 alebo NFUR3, pričom táto reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0°C do teploty miestnosti.
9. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (+)-(1 S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidin)-1 -propanol.
10. Derivát podľanároku 1, ktorou je (-)-(lR,2R)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidin)-l-propanol.
SK2328-90A 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof SK232890A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/002176 WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279476B6 true SK279476B6 (sk) 1998-11-04
SK232890A3 SK232890A3 (en) 1998-11-04

Family

ID=22215027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2328-90A SK232890A3 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5185343A (sk)
JP (1) JPH0735368B2 (sk)
KR (1) KR920004138B1 (sk)
CN (1) CN1032209C (sk)
AT (1) ATE150021T1 (sk)
BR (1) BR1101053A (sk)
CZ (1) CZ284342B6 (sk)
DE (1) DE69030134T2 (sk)
DK (1) DK0398578T3 (sk)
FI (1) FI113645B (sk)
HK (1) HK1000468A1 (sk)
IL (2) IL94357A (sk)
NO (1) NO180268C (sk)
PH (1) PH31464A (sk)
PL (1) PL163580B1 (sk)
RU (1) RU2029769C1 (sk)
SK (1) SK232890A3 (sk)
WO (2) WO1990014087A1 (sk)
ZA (1) ZA903741B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JPH0788355B2 (ja) * 1991-04-18 1995-09-27 フアイザー・インコーポレイテツド フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
JP2866743B2 (ja) * 1994-01-31 1999-03-08 フアイザー・インコーポレイテツド 神経保護化合物
CA2197451C (en) * 1994-08-18 2001-01-23 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
RU2140910C1 (ru) * 1995-08-11 1999-11-10 Пфайзер Инк. Тригидрат метансульфоната (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ES2312603T3 (es) 2001-07-24 2009-03-01 Richter Gedeon Nyrt Derivados de piperidina como antagonistas del receptor nmda.
US7786140B2 (en) * 2003-09-25 2010-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US7713990B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-11 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-AZA-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monomine neurotransmitter re-uptake inhibitors
FR2919353B1 (fr) 2007-07-23 2014-02-14 Alstom Power Hydraulique Machine hydraulique comprenant des moyens d'injection d'un ecoulement preleve d'un ecoulement principal
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
US20140322315A1 (en) 2011-11-22 2014-10-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (sk) * 1961-03-22
FR5733M (sk) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
DK0398578T3 (da) 1997-10-13
DE69030134T2 (de) 1997-06-19
ATE150021T1 (de) 1997-03-15
CZ284342B6 (cs) 1998-10-14
NO180268C (no) 1997-03-19
NO180268B (no) 1996-12-09
RU2029769C1 (ru) 1995-02-27
US5338754A (en) 1994-08-16
WO1990014087A1 (en) 1990-11-29
DE69030134D1 (de) 1997-04-17
HK1000468A1 (en) 1998-03-27
KR900018085A (ko) 1990-12-20
NO914485L (no) 1991-11-15
WO1990014088A1 (en) 1990-11-29
ZA903741B (en) 1991-12-24
JPH0735368B2 (ja) 1995-04-19
PL285190A1 (en) 1991-03-25
US5185343A (en) 1993-02-09
IL114174A0 (en) 1995-10-31
NO914485D0 (no) 1991-11-15
PH31464A (en) 1998-11-03
PL163580B1 (pl) 1994-04-29
KR920004138B1 (ko) 1992-05-25
BR1101053A (pt) 2000-03-28
US5391742A (en) 1995-02-21
CN1032209C (zh) 1996-07-03
CN1047291A (zh) 1990-11-28
JPH035478A (ja) 1991-01-11
FI915403A0 (fi) 1991-11-15
IL114174A (en) 1996-06-18
IL94357A (en) 1996-08-04
SK232890A3 (en) 1998-11-04
FI113645B (fi) 2004-05-31
CZ232890A3 (cs) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279476B6 (sk) Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
AU618191B2 (en) 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5272160A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FI109121B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(1-hydroksi-2-piperidinopropyyli)-2-(1H,3H)-indolonianalogien valmistamiseksi
CA2003422C (en) Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
EP0441506B1 (en) Neuroprotective 3-piperidino-4-hydrosychroman derivatives
EP0301729A1 (en) Pro-drugs for oxadiazole muscarinic agonists
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
EP0515240A1 (fr) Nouveaux composés N-alkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0559538A1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH09509189A (ja) 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体
NO177711B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer
US5710168A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
IE921215A1 (en) Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5527912A (en) Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
NZ241346A (en) Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents
CA2197599A1 (en) Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their therapeutic and prophylactic uses
Clarke et al. Absolute configuration of (+)-methyl 8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] oct-2-ene-3-carboxylate