ES2345930T3 - Nuevos analogos de curcumina y usos de los mismos. - Google Patents
Nuevos analogos de curcumina y usos de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2345930T3 ES2345930T3 ES03718072T ES03718072T ES2345930T3 ES 2345930 T3 ES2345930 T3 ES 2345930T3 ES 03718072 T ES03718072 T ES 03718072T ES 03718072 T ES03718072 T ES 03718072T ES 2345930 T3 ES2345930 T3 ES 2345930T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- subject
- androgen
- pharmaceutically salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/172—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
- C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR7C(O)R8, en el que R7 es alquileno de C1 a C4 y R8 es alcoxi; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro; X1 es N, o X1 es C unido a un H, alcoxi o nitro; y X2 es N, o X2 es C unido a un H, alcoxi o nitro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea curcumina, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos.
Description
Nuevos análogos de curcumina y usos de los
mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
capaces de actuar como antagonistas del receptor de andrógenos, a
formulaciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos
in vitro de uso de los mismos.
El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de
una gran familia de factores transcripcionales dependientes de
ligandos conocidos como la superfamilia de receptores de esteroides.
Chang y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 85,
7211-7215 (1988). Beato, M., Cell, 56,
335-344 (1989). Los andrógenos y el AR desempeñan
una función importante en el crecimiento de la próstata normal y
del cáncer de próstata. El cáncer de próstata representa la
malignidad masculina más común en los Estados Unidos. Landis y col.,
Cancer J. Clin., 48, 6-29 (1998). Recientemente, se
han usado ampliamente antiandrógenos tales como hidroxiflutamida
(HF) junto con la castración quirúrgica o médica para el
tratamiento del cáncer de próstata. Crawford y col., New Engl. J.
Med., 321, 419-424 (1989). Varios compuestos,
incluyendo ciprosterona, HF y bicalutamida (que se muestra a
continuación), se han usado clínicamente en el tratamiento del
cáncer de próstata.
El antiandrógeno esteroideo sintético
ciprosterona es uno de los primeros antiandrógenos usados
clínicamente en Europa, McLeod, D., G., Cancer, 71,
1046-1049 (1993) pero tiene muchos efectos
secundarios. Neumann y col., J. Clin. Oncol., 1,
41-65 (1982). Tanto HF como bicalutamida son
antiandrógenos no esteroideos. La bicalutamida es un antiandrógeno
no esteroideo más reciente que originalmente se pensaba que tenía
una actividad antiandrógena pura sin actividad agonista. Tiene una
semi-vida más prolongada (6 días) y una mayor
afinidad de unión a AR que HF. Verhelst y col., Clin. Endocrinol.,
41, 525-530 (1994). (a) Kelly y col., J. Urol.
(1993), 149, 607-609; (b) Scher y col., Prostate
Cancer. J. Clin. Oncol., 11, 1566-1572 (1993).
Aunque la terapia hormonal antiandrógena se ha
usado ampliamente para el tratamiento del cáncer de próstata,
algunos antiandrógenos pueden actuar como agonistas de AR, lo cual
puede producir "síndrome de abstinencia de antiandrógenos".
Miyamoto y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 95,
7379-7384 (1998). Una hipótesis aceptada en la
actualidad postula que mutaciones en receptores de andrógenos pueden
contribuir al porqué HF, el metabolito activo de flutamida, puede
activar los genes diana del receptor de andrógenos y estimular el
crecimiento de cáncer de próstata. Miyamoto y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. EEUU, 95, 7379-7384 (1998). Se usa el
mismo mecanismo para explicar el "síndrome de abstinencia de
flutamida", en el que los pacientes que experimentan un aumento
en el antígeno específico de próstata (PSA) mientras están tomando
flutamida tienen una disminución en el PSA después de la retirada
del tratamiento. De hecho, HF puede activar los genes diana del
receptor de andrógenos, tales como PSA y VTMR-RTL
(un gen indicador que expresa el elemento de respuesta a
andrógenos), en presencia de ARA70, el primer
co-activador del receptor de andrógenos
identificado. Yeh y col., The Lancet, 349, 852-853
(1997). Como este síndrome normalmente conduce al fracaso de la
terapia de ablación androgénica, es deseable desarrollar mejores
antiandrógenos sin actividad agonista.
La curcumina diarilheptanoide fenólica (1) es el
pigmento principal de la cúrcuma. La curcumina y sus análogos
muestran una potente actividad antioxidante, actividad
antiinflamatoria, Nurfina y col., Eur. J. Med. Chem., 32,
321-328 (1997), citotoxicidad contra células
tumorales, Syu y col., J. Nat. Prod., 61, 1531-1534
(1998), actividades promotoras antitumorales, Sugiyama y col.,
Biochem. Pharmacol., 52, 519-525 (1996). Ruby y
col., Cancer Lett., 94, 79-83 (1995) y actividad
antiangiogénica (J.L. Arbiser y col. Mol. Med.4: 376 (1998)).
Se ha informado de dos diarilheptanoides
cíclicos, 13-oxomiricanol y miricanona, que muestran
potentes efectos de promoción antitumoral sobre la carcinogénesis
cutánea de ratón iniciada por DMBA e inducida por TPA. Ishida y
col., Cancer Lett., 159, 135-140 (2000). En el
estudio de la presente invención, se han preparado varios análogos
de curcumina nuevos y se han evaluado para determinar su actividad
antagonista frente al AR en presencia del coactivador del receptor
de andrógenos, ARA70, usando dos líneas celulares de cáncer de
próstata humano, PC-3 y DU-145. Las
células PC-3 son células tumorales independientes de
andrógenos que no expresan AR funcional. Las células
DU-145 son células tumorales independientes de
andrógenos que tampoco expresan AR funcional.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
- cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino;
- cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR_{7}C(O)R_{8}, en el que
- R_{7} es alquileno de C_{1} a C_{4} y R_{8} es alcoxi;
- cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro;
- X_{1} es N, o X_{1} es C unido a un H, alcoxi o nitro; y
- X_{2} es N, o X_{2} es C unido a un H, alcoxi o nitro,
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea curcumina,
- para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto
aquejado de calvicie.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto
aquejado de hirsutismo.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto
aquejado de acné.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto
aquejado de un trastorno conductual.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en un procedimiento para inhibir la
espermatogénesis en un sujeto macho.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso
en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición
de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con
andrógenos, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto
aquejado de calvicie, para su uso en un procedimiento para tratar a
un sujeto aquejado de hirsutismo, para su uso en un procedimiento
para tratar a un sujeto aquejado de acné, para su uso en un
procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de un trastorno
conductual o para su uso en un procedimiento para inhibir la
espermatogénesis en un sujeto macho.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halógeno y nitro;
en la que R_{5} o R_{6} es nitro; en la que X_{1} es N o
X_{1} es C unido a un nitro; y X_{2} es N o X_{2} es C unido
a un nitro; en la que X_{1} o X_{2} es C unido a nitro; en la
que R_{3} o R_{4} es -OR_{7}C(O)R_{8}; en la
que el compuesto de fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que compuesto de fórmula (I)
es:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que compuesto de fórmula (I)
es:
o
en la que compuesto de fórmula (I) es:
y una formulación farmacéutica que
comprende dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un compuesto
de acuerdo con la fórmula (1) como se ha definido anteriormente en
el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por halógeno y nitro;
en la que R_{5} o R_{6} es nitro; en la que X_{1} es N o
X_{1} es C unido a un nitro; y X_{2} es N o X_{2} es C unido
a un nitro; en la que X_{1} o X_{2} es C unido a nitro; en la
que R_{3} o R_{4} es -OR_{7}C(O)R_{8}; en la
que compuesto de fórmula (I) es:
\newpage
en la que compuesto de fórmula (I)
es:
en la que compuesto de fórmula (I)
es:
o
en la que compuesto de fórmula (I) es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en
terapia.
De acuerdo con otras realizaciones más de la
presente invención, la presente invención proporciona un
procedimiento para inducir la actividad antagonista de andrógenos,
que comprende poner en contacto una célula in vitro con una
cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente en el presente documento. En determinada realización
de la invención, el cáncer que puede tratarse con los compuestos de
fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es
un cáncer que puede incluir, pero sin limitación, cáncer de piel,
cáncer microcítico de pulmón, cáncer testicular, linfoma, leucemia,
cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de
mama, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer del sistema
nervioso central, cáncer de hígado y cáncer de próstata.
La Figura 1 ilustra estructuras de análogos de
curcumina (1-20);
la Figura 2 ilustra estructuras de análogos de
curcumina (21-44);
la Figura 3A ilustra la supresión de la
actividad de AR de transcripción de VTMR mediada por DHT por
hidroxiflutamida (HF) y compuestos seleccionados;
la Figura 3B ilustra la supresión de la
actividad de AR de transcripción de VTMR mediada por DHT por
hidroxiflutamida (HF) y compuestos seleccionados; y
la Figura 3C ilustra la supresión de la
actividad de AR de transcripción de VTMR mediada por DHT por
hidroxiflutamida (HF) y compuestos seleccionados.
La presente invención se describirá ahora más
completamente en lo sucesivo en el presente documento con referencia
a las figuras adjuntas, que ilustran adicionalmente la invención
descrita en el presente documento. Sin embargo, la presente
invención puede plasmarse de diferentes formas y no debe
considerarse como limitada a las realizaciones expuestas en el
presente documento. En su lugar, estas realizaciones se proporcionan
de manera que esta divulgación se entenderá y completará, y
expresará completamente el alcance de la invención para los expertos
en la materia.
La terminología usada en la descripción de la
invención del presente documento sólo tiene el propósito de
describir realizaciones particulares y no debe interpretarse como
una limitación de la invención. Como se usan en la descripción de
la invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares "un", "una", "el" y "la" pretenden
incluir asimismo las formas plurales, a menos que el contexto
indique claramente otra cosa.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicas y científicos usados en el presente documento
tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un
experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
El término "alquilo" o "alquilo
inferior", como se usa en el presente documento, se refiere a
alquilo de C1 a C4, C6 o C8, que puede ser lineal o ramificado.
"Cicloalquilo" se especifica como tal en el
presente documento, y es típicamente cicloalquilo C3, C4, de C5 a
C6, o C8.
"Alquenilo" o "alquenilo inferior",
como se usa en el presente documento, se refiere igualmente a
alquenilo de C2 a C4, y alcoxi o alcoxi inferior, como se usa en el
presente documento, se refiere igualmente a alcoxi de C1 a C4.
"Alcoxi", como se usa en el presente
documento, se refiere a cadenas oxo-hidrocarburo
saturadas, lineales o ramificadas, incluyendo, por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi.
El término "arilo", como se usa en el
presente documento, se refiere a grupos aromáticos cíclicos de C3 a
C10 tales como fenilo, naftilo y similares. "Halo", como se usa
en el presente documento, se refiere a cualquier grupo halógeno,
tal como cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "hidroxialquilo", como se usa en
el presente documento, se refiere a alquilo sustituido con hidroxi,
de C1 a C4, lineal o ramificado, es decir, -CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{2}OH, etc.
El término "aminoalquilo", como se usa en
el presente documento, se refiere a alquilo sustituido con amino,
de C1 a C4, lineal o ramificado, en el que el término "amino"
se refiere al grupo NR'R'', en el que R' y R'' se seleccionan
independientemente entre H o alquilo inferior como se ha definido
anteriormente, es decir, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2}, etc.
El término "oxialquilo", como se usa en el
presente documento, se refiere a alquilo sustituido con oxígeno, de
C1 a C4, es decir, -OCH_{3}, y el término "oxiarilo", como se
usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos,
cíclicos, sustituidos con oxígeno, de C3 a C10.
El término "alquilenodioxi" se refiere a un
grupo de fórmula general -OR'O-, -OR'OR'- o -R'OR'OR'- en la que
cada R' es independientemente alquilo.
"Tratar" o "para tratar", como se usa
en el presente documento, se refiere a cualquier tipo de tratamiento
que otorgue un beneficio a un paciente aquejado de una enfermedad,
incluyendo una mejora en la afección del paciente (por ejemplo, en
uno o más síntomas), retraso en la progresión de la enfermedad,
prevención o retraso del comienzo de la enfermedad, etc.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa
en el presente documento, significa que el compuesto o composición
es adecuado para la administración a un sujeto para conseguir los
tratamientos descritos en el presente documento, sin efectos
secundarios excesivamente perjudiciales en virtud de la gravedad de
la enfermedad y de la necesidad del tratamiento.
"Inhibir", como se usa en el presente
documento, significa que se elimina parcial o completamente un
efecto potencial.
"Andrógeno", como se usa en el presente
documento, se refiere a hormonas sexuales conocidas generalmente por
los expertos en la materia que incluyen, pero sin limitación,
testosterona, dihidrotestosterona y androstendiona y compuestos
conocidos que actúan en mecanismos similares a andrógenos tales como
agonistas del receptor de andrógenos. "Andrógeno" se refiere a
una hormona o compuesto, o a una combinación de los mismos.
"Síndrome de abstinencia de
antiandrógenos", como se usa en el presente documento, se refiere
a un fenómeno caracterizado bien por ausencia de cambio o bien por
un aumento en la concentración de antígeno específico de próstata
(PSA) en suero después de la administración de terapia con
antiandrógenos, y una disminución posterior de la concentración de
PSA observada después de la retirada de la terapia de
antiandrógenos.
"Antagonista del receptor de andrógenos",
como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que
inhibe parcial o completamente la actividad de un agonista del
receptor de andrógenos.
"Aflicción relacionada con andrógenos",
como se usa en el presente documento, se refiere a afecciones en las
que un andrógeno o combinación de andrógenos desempeña una función
en la afección observada.
La presente invención se refiere principalmente
al tratamiento de sujetos humanos, pero también puede emplearse
para el tratamiento de otros sujetos animales (es decir, mamíferos,
aves) para propósitos veterinarios. Se prefieren mamíferos,
prefiriéndose particularmente seres humanos.
\newpage
En general, los compuestos activos de la
presente invención comprenden una estructura de acuerdo con la
siguiente fórmula:
en la
que:
- cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino;
- cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR_{7}C(O)R_{8}, en el que R_{7} es alquileno de C_{1} a C_{4} y R_{8} es alcoxi;
- cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro;
- X_{1} es N, o X_{1} es C unido a un H, alcoxi o nitro; y
- X_{2} es N, o X_{2} es C unido a un H, alcoxi o nitro,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea
curcumina.
Los compuestos específicos dentro del alcance de
la presente invención incluyen, pero sin limitación:
Las variaciones sobre los siguientes
procedimientos sintéticos generales serán muy evidentes para los
expertos en la materia y se considera que están dentro del alcance
de la presente invención.
En el análisis que se muestra a continuación en
esta sección, y más adelante en los Ejemplos, los compuestos
5-8, 10, 11-13,
14-18 y 21-44 no están dentro del
alcance de fórmula (I) y el compuesto 1 es curcumina.
Las Figuras 1 y 2 muestran las estructuras de
análogos de curcumina y derivados de
1,3-diaril-1,3-dicetopropano.
La curcumina (1), la demetoxicurcumina (2) y la
bisdemetoxicurcumina (3) se obtuvieron por cromatografía en columna
(gel de sílice, CHCl_{3}-MeOH) de curcumina
disponible en el mercado (Aldrich), que contenía 2 y 3 como
componentes minoritarios. El tratamiento de 1 con diazometano dio la
curcumina dimetilada (4) y la curcumina monometilada (9). La
metilación de 1 con yoduro de metilo y K_{2}CO_{3} formó el
derivado trimetilado 10, en el que también se introdujo un grupo
metilo en la posición C-4. Los compuestos
5-8 se sintetizaron por calentamiento de
1-4 con histidina hidrazida, AcOH y p-TsOH
durante una noche. La hidrogenación de 1 con Pd al 10%-C dio una
mezcla de 11-13. De forma análoga, los compuestos
14-16 y 17-18 se obtuvieron por
hidrogenación de 4 y 10, respectivamente. El calentamiento de 1 con
cloroacetato de metilo, NaI y K_{2}CO_{3} en acetona formó una
mezcla de monometoxicarbonilmetil éter 18 y
bis-metoxicarbonilmetil éter 19, que se separaron
por TLC preparativa (PLC). Los compuestos 21-23 se
prepararon de benceno o vanilina y
4-acetil-5-oxohexanoato
de etilo por un procedimiento conocido en la técnica. Pedersen y
col., Liebigs Ann. Chem., 1557-1569 (1985). Los
compuestos 21-23 constituyen una mezcla inseparable
de isómeros tautoméricos ceto-enol. Las síntesis de
24-38 se describen en un documento anterior. Ishida
y col., Cancer Lett., 159, 135-140 (2000). Ishida y
col., Synthesis and Evaluation of Curcumin Analogues as Cytotoxic
Agents. Unpublished data. Los compuestos 39-44 se
adquirieron en Aldrich, Inc (Milwaukee, WI).
El término "agente activo", como se usa en
el presente documento, incluye las sales farmacéuticamente
aceptables del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables
son sales que mantienen la actividad biológica deseada del
compuesto parental y no confieren efectos toxicológicos indeseados.
Son ejemplos de dichas sales (a) sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico
y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido
cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico,
ácido poligalacturónico y similares; y (b) sales formadas a partir
de aniones elementales tales como cloro, bromo y yodo.
Como alternativa, los agentes activos usados
para preparar composiciones para la presente invención pueden estar
en forma de una base libre farmacéuticamente aceptable de agente
activo. Debido a que la base libre del compuesto es menos soluble
que la sal, las composiciones de base libre se emplean para
proporcionar una liberación más sostenida del agente activo en el
área diana. El agente activo presente en el área diana que no se ha
disuelto no está disponible para inducir una respuesta fisiológica,
pero sirve como un depósito de fármaco biodisponible que se
disuelve gradualmente.
Los análogos de curcumina de la presente
invención son útiles como agentes farmacéuticamente activos y pueden
utilizarse en forma a granel. Más preferentemente, sin embargo,
estos compuestos se formulan en formulaciones farmacéuticas para la
administración. Puede utilizarse cualquiera de varias formulaciones
farmacéuticas adecuadas como un vehículo para la administración de
los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración para el tratamiento de una
diversidad de afecciones. En la fabricación de una formulación
farmacéutica de acuerdo con la invención, los compuestos de la
presente invención y las sales fisiológicamente aceptables de los
mismos, o los derivados de ácidos de cualquiera de ellos
(denominados en lo sucesivo "compuesto activo") típicamente se
mezclan, entre otros, con un transportador aceptable. Por
supuesto, el transportador debe ser aceptable en el sentido de ser
compatible con cualquier otro ingrediente de la formulación y no
debe ser perjudicial para el paciente. El transportador puede ser
un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el
compuesto como una formulación monodosis, por ejemplo, un
comprimido, que puede contener del 0,5% al 95% en peso del compuesto
activo. Uno o más de cada uno de los compuestos activos pueden
incorporarse en las formulaciones de la invención, que pueden
prepararse por cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia
que constan esencialmente de mezclar los componentes, incluyendo
opcionalmente uno o más ingredientes auxiliares.
Las formulaciones de la invención incluyen las
que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica,
bucal (por ejemplo, sublingual), parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) y
transdérmica, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado
dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que se
trate y de la naturaleza del compuesto activo particular que se
use.
Las formulaciones adecuadas para la
administración pueden estar presentes en unidades separadas, tales
como cápsulas, obleas, pastillas para chupar o comprimidos,
conteniendo cada una una cantidad predeterminada del compuesto
activo; en forma de un polvo o de gránulos; en forma de una solución
o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de
una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Dichas
formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento
adecuado de farmacia que incluya la etapa de poner en asociación el
compuesto activo y un transportador adecuado (que puede contener uno
o más ingredientes auxiliares como se ha indicado
anteriormente).
En general, las formulaciones de la invención se
preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con
un transportador líquido o sólido dividido finamente, o ambos, y
después, si es necesario, moldeando la mezcla resultante. Por
ejemplo, un comprimido puede prepararse prensando o moldeando un
polvo o gránulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente
con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados
pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, del
compuesto en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos
opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente
inerte y/o un agente o agentes tensioactivos/dispersantes. Los
comprimidos moldeados pueden fabricarse por moldeo, en una máquina
adecuada, del compuesto en polvo humedecido con un aglutinante
líquido inerte.
Las formulaciones adecuadas para la
administración bucal (sublingual) incluyen pastillas para chupar que
comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, normalmente
sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el
compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración parenteral comprenden
convenientemente preparaciones acuosas estériles del compuesto
activo, siendo las preparaciones preferentemente isotónicas con la
sangre del receptor para el que están destinadas. Estas
preparaciones pueden administrarse por medio de inyección
subcutánea, intravenosa, intramuscular o intradérmica. Dichas
preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el
compuesto con agua o un tampón de glicina y haciendo la solución
resultante estéril e isotónica con la sangre.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal se presentan preferentemente como supositorios
monodosis. Éstos pueden prepararse mezclando el compuesto activo
con uno o más transportadores sólidos convencionales, por ejemplo,
manteca de cacao, y después moldeando la mezcla resultante.
Las formulaciones adecuadas para aplicación
tópica en la piel preferentemente toman la forma de una pomada,
crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los
transportadores que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y
combinaciones de dos o más de los mismos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches
separados adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Las
formulaciones adecuadas para la administración transdérmica también
pueden suministrarse por iontoforesis (véase, por ejemplo,
Pharmaceutical Research 3(6):318 (1986)) y típicamente toman
la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del
compuesto activo. Las formulaciones adecuadas comprenden tampón
citrato o bis\tris (pH 6) o etanol/agua y contienen de 0,01 a 0,2 M
de principio activo.
Además de los compuestos de las fórmulas
descritas en el presente documento, la presente invención también
proporciona compuestos para su uso en procedimientos terapéuticos.
Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos para su
uso en un procedimiento de inducción de la citotoxicidad contra
células tumorales, actividades promotoras antitumorales y actividad
antiinflamatoria. Más específicamente, la presente invención
proporciona compuestos para su uso en un procedimiento para inducir
la actividad antagonista del receptor de andrógenos. La actividad
antagonista del receptor de andrógenos es un medio útil para inhibir
el crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con
andrógenos.
Las células cancerosas que pueden inhibirse
incluyen células de cáncer de piel, cáncer microcítico de pulmón,
cáncer testicular, linfoma, leucemia, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer endometrial,
cáncer de ovario, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de
hígado y cáncer de próstata.
La presente invención también proporciona
compuestos para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en
un sujeto aquejado de cáncer. Estos sujetos también incluyen sujetos
aquejados de síndrome de abstinencia de antiandrógenos. El
procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz para
el tratamiento del cáncer de un compuesto de las fórmulas de la
presente invención. El procedimiento es útil para el tratamiento de
una diversidad de células cancerosas que incluyen, pero sin
limitación, cáncer de piel, cáncer microcítico de pulmón, cáncer
testicular, linfoma, leucemia, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer
del sistema nervioso central, cáncer de hígado y cáncer de
próstata.
Los compuestos con actividad antiandrogénica
también tienen el potencial de ser terapéuticamente útiles para el
tratamiento de trastornos capilares potenciados por andrógenos tales
como calvicie e hirsutismo. Los compuestos antiandrogénicos también
son terapéuticamente útiles como una forma de anticoncepción
masculina ya que se sabe y se entiende generalmente por los
expertos en la materia que los andrógenos son necesarios para
mantener la espermatogénesis. Además, los compuestos con actividad
antiandrogénica pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos
conductuales que incluyen, pero sin limitación, agresividad,
comportamiento violento y agresión sexual. Los compuestos
antiandrogénicos también pueden ser terapéuticamente útiles para el
tratamiento del acné debido a los niveles modificados de hormonas,
incluyendo andrógenos, asociados con los trastornos de acné.
Los sujetos que pueden tratarse usando los
procedimientos descritos en el presente documento son típicamente
sujetos humanos, aunque los procedimientos de la presente invención
pueden ser útiles para propósitos veterinarios con otros sujetos,
particularmente sujetos mamíferos incluyendo, pero sin limitación,
caballos, vacas, perros, conejos, aves de corral, ovejas y
similares. Como se ha indicado anteriormente, la presente invención
proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en vehículos
farmacéuticamente aceptables para cualquier vía de administración
adecuada, incluyendo, pero sin limitación, administración oral,
rectal, tópica, bucal, parenteral, intramuscular, intradérmica,
intravenosa y transdérmica.
La dosificación terapéuticamente eficaz de
cualquier compuesto específico variará en cierta medida de un
compuesto a otro, de un paciente a otro, y dependerá de la afección
del paciente y de la vía de administración. Como propuesta general,
una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg
tendrá eficacia terapéutica, empleándose potencialmente
dosificaciones incluso superiores para la administración oral y/o en
aerosol. La toxicidad respecto a un nivel superior puede limitar
las dosificaciones intravenosas a un nivel inferior tal como hasta
a aproximadamente 10 mg/kg, calculándose todos los pesos basándose
en el peso de la base activa, incluyendo los casos en los que se
emplea una sal. Típicamente, se empleará una dosificación de
aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg para la
administración intravenosa o intramuscular. Puede emplearse una
dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg
para la administración oral.
La presente invención se explica con más detalle
en los siguientes ejemplos no limitantes.
Los compuestos 1-3 se obtuvieron
por cromatografía en columna (gel de sílice,
CHCl_{3}-MeOH) de curcumina disponible en el
mercado (Aldrich), que contenía 2 y 3 como componentes minoritarios.
Los compuestos 39-44 se adquirieron en Aldrich, Inc
(Milwaukee, WI).
Dimetilcurcumina (4). La curcumina (1) en
Et_{2}O y MeOH se trató con exceso de diazometano en éter durante
24 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice y PLC, produciendo
agujas de color amarillo de 4 (rendimiento del 19,8%); p.f.
129-130ºC (MeOH) (Roughley y col., J. Chem. Soc.
Perkin I, 2379-2388 (1973))
(128-130ºC); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 3,93 (12H, s, OCH_{3} x 4), 5,82 (1H, s,
1-H), 6,48 (2H, d, 16 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz),
7,08 (2H, s a), 7,15 (2H, d a), 7,61 (2H, J = 16 Hz); RMN ^{13}C
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 55,9, 56,0, 101,3, 109,8, 111,1,
122,0, 122,6, 128,1, 140,4, 149,2, 151,0, 183,2.
Preparación del derivado de pirazol (8).
A una solución de 1-4 en butanol y etanol se le
añadieron histidina hidrazida (1 equiv.), ácido acético y
p-TsOH. La solución se calentó a reflujo durante 24 h y
después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice y PLC.
Compuesto 8. Polvo de color amarillo
(rendimiento del 17,5%), p.f. 166-168ºC (MeOH); RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,92 (6H, s, OCH_{3} x
2), 3,94 (6H, s, OCH_{3} x 2), 6,62 (1H, s, 1-H),
6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 16 Hz), 7,04
(2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,06 (2H, s a), 7,05 (2H, d, J
= 16 Hz); RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 55,8, 55,9,
99,6, 108,6, 111,2, 115,8, 120,1, 129,7, 130,6, 149,1, 149,3; Anál.
calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}\cdot1\cdot1/4H_{2}O:
Teórico: C, 66,57; H, 6,44; N, 6,75. Encontrado C, 66,44; H, 6,19;
N,6,27.
Monometilcurcumina (9). La curcumina (1)
en MeOH se trató con exceso de diazometano en Et_{2}O durante 24
h. Después de la retirada de los disolventes, el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice y PLC, produciendo
un sólido amorfo de color amarillo (rendimiento del 20%); p.f.
89-91ºC, [\alpha]_{D} -3,6 (c = 1,14,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,93 (9H,
s, OCH_{3} x 3), 5,81 (1H, s, 1-H), 5,94 (1H, s
a, OH), 6,49 (2H, d a, J = 15 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8
Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (4H, m), 7,60 (2H, d a, J
= 15 Hz); EMIE m/z 382 (M^{*}), EMAR BRA 382,1396
(M+H^{+}) (calc. para C_{22}H_{22}O_{6}: 382,1416).
Hidrogenación de 1, 4 y 10
(11-18). Una solución del material de partida en
EtOAc se agitó con Pd al 10%-C en una atmósfera de H_{2} de 3,1
bar (45 psi) durante una noche usando un aparato Parr. La solución
se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice y PLC.
Tetrahidrocurcumina (11). Polvo de color
blanco, p.f. 92-93ºC (Roughley y col., J. Chem. Soc.
Perkin I, 2379-2388 (1973),
95-96ºC), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,53-2,58 (3H, m),
2,78-2,88 (5H, m), 3,87 (6H, s, OCH_{3} x 2),
5,43 (1H, s, 1-H), 5,50 (2H, s, ArOH), 6,65 (2H, d,
J = 8 Hz), 6,69 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8 Hz); RMN
^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 31,3, 40,4, 55,8, 99,8,
111,0, 114,3, 120,8, 132,6, 144,0, 146,4 y 193,2.
Hexahidrocurcumina (12). Polvo de color
blanco, p.f. 87-88ºC (Roughley, P.J. y col., J.
Chem. Soc. Perkin I, 2379-2388 (1973),
78-80ºC), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,60-1,81 (2H, m),
2,53-2,97 (8H, m), 3,85 (6H, s, OCH_{3} x 2),
4,06 (1H, m, 2-H), 6,70 (4H, m), 6,80 (2H, d, J = 8
Hz); RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 29,7, 31,7, 38,8,
45,8, 49,8, 56,3, 67,4, 111,5, 111,6, 114,8, 114,9, 121,2, 121,4,
133,0, 134,2, 144,2, 144,5, 146,9, 147,9 y 211,9.
Octahidrocurcumina (13). Aceite incoloro,
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,61 (2H, m), 1,75 (4H,
m), 2,53-2,70 (4H, m), 3,80 (6H, s, OCH_{3} x 2),
3,91 (2H, s a), 6,13 (2H, s, ArOH), 6,65 (2H, d, J = 8 Hz), 6,69
(2H, s a) 6,82 (2H, d a, J= 8 Hz), RMN ^{13}C (300 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 31,1, 39,8, 42,6, 35,6, 72,0,
111,0, 114,3, 120,6, 133,6, 143,6 y 146,4.
Compuesto 14. Polvo de color blanco
(rendimiento del 26,0%), p.f. 60-61ºC, RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,56 (3H, m), 2,86 (5H, m), 3,85
(12H, s, OCH_{3} x 4), 5,44 (1H, s, 1-H), 6,71
(4H, m), 6,78 (2H, d a); Anál. calc. para
C_{23}H_{28}O_{6}\cdot1/4H_{2}O: Teórico: C, 68,21; H,
7,09. Encontrado C, 68,25; H, 7,06.
Compuesto 15. Polvo de color blanco
(rendimiento del 20,0%), p.f. 94-95ºC, RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,65-1,80 (2H, m),
2,53-2,84 (8H, m), 3,85 (12H, s, OCH_{3} x 4),
4,05 (1H, s a, 2'-H), 6,68-7,23
(4H, m), 6,79 (2H, d a), Anál. calc. para
C_{23}H_{30}O_{6}\cdot1/4H_{2}O: Teórico: C, 67,88; H,
7,55. Encontrado C, 67,73; H, 7,49.
Compuesto 16. Aceite incoloro
(rendimiento del 4,2%), p.f. 60-61ºC, RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,55-1,65 (4H, m),
1,73-1,82 (3H, m), 2,60-2,72 (3H,
m), 3,86 (6H, s, OCH_{3} x 2), 3,87 (8H, s a, OCH_{3} x 2,
2,2'-H), 6,72-6,78 (4H, m), 6,79
(2H, d a), 7,27 (2H, s, OH x 2), EMIE m/z: 404 (M^{+}),
EMAR BRA m/z 404,219070 (M+H)^{+} (calc. para
C_{23}H_{32}O_{6}: 404,2198891).
Compuesto 17. Aceite incoloro
(rendimiento del 5,9%), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,10 (3H, d), 1,80 (1H, m), 2,43-2,82 (8H, m), 3,86
(6H, s, OCH_{3} x 2), 3,87 (6H, s, OCH_{3} x 2), 3,94 (1H, s a,
2'-H), 6,70-6,78 (6H, m), EMIE
m/z 416 (M^{+}).
Compuesto 18. Aceite incoloro
(rendimiento del 6,95%), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,95 (3H, d, 1-CH_{3}), 1,52 (1H, m), 1,84 (2H,
m), 2,67 (6H, m), 3,83 (14H, s a, OCH_{3} x 4, 2,
2'-H), 6,78 (6H, m); EMIE m/z: 418
(M^{+}), EMAR BRA m/z 418,236618 (M+H)^{+} (calc.
para C_{24}H_{34}O_{6}: 418,2355392).
Preparación de 19 y 20. Una mezcla de
curcumina (1, 100 mg, 0,81 mmol) en acetona (20 ml) con cloroacetato
de metilo (2 ml) y NaI (20 mg) se calentó a reflujo con carbonato
potásico anhidro (176 mg) durante 24 h con agitación. Después de la
filtración y la retirada del disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo los
acetatos de etilo correspondientes 19 y 20.
Compuesto 19: Polvo de color amarillo
(rendimiento del 20,0%), p.f. 60-61ºC, p.f.
66-67ºC, [\alpha]_{D} -2,4 (c = 2,08,
CHCl_{3}); RMN ^{1}H (300 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 3,73 (3H, s, -COOCH_{3}), 3,86 (6H, s, OCH_{3} x 2),
4,79 (2H, s, O-CH_{2}-COO), 5,99
(1H, s, 1-H), 6,70 y 6,73 (ambos 1H, d, J = 15,3
Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz),
7,17 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,59 y 7,61 (ambos 1H, d, J = 15,3 Hz),
RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 51,8, 55,9, 55,9, 65,9,
101,4, 111,2, 111,6, 114,3, 115,9, 121,8, 122,6, 123,0, 123,5,
127,6, 128,7, 129,8, 140,3, 141,3, 148,4, 149,8, 150,0, 150,4,
169,4, 183,4, 184,6; Anál. calc. para
C_{24}H_{24}O_{8}\cdot3/4H_{2}O: Teórico: C, 63,50; H,
5,66. Encontrado C, 63,53; H, 5,65.
Compuesto 20: Polvo de color amarillo
(rendimiento del 20,0%), p.f. 141-142ºC (MeOH),
[\alpha]_{D} -0,29 (c = 5,86, CHCl_{3}); RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,80 (6H, s), 3,93 (6H, s), 4,73
(4H, s, O-CH_{2}-COO x 2), 5,82
(1H, s, 1-H), 6,50 (2H, d, J = 16 Hz), 6,79 (2H, d,
J = 8 Hz), 7,09 (4H, s a), 7,58 (2H, d, J = 16 Hz), ^{13}C RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 52,3, 56,0, 66,0, 101,4, 110,7,
113,6, 122,0, 122,7, 129,5, 140,1, 149,0, 149,7, 169,0, 183,1;
Anál. calc. para C_{27}H_{28}O_{10}\cdot1/2H_{2}O:
Teórico: C, 62,18; H, 5,60. Encontrado C, 62,31; H, 5,57.
Compuesto 21: Sólido amorfo de color
amarillo (rendimiento del 3,0%), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,58 (2H, m), 2,95 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 15 Hz), 7,40
(6H, m), 7,60 (4H, m), 7,81 (2H, d, J = 15H), 12,65 (1H, s a);
Anál. calc. para C_{22}H_{20}O_{4}: Teórico: C, 75,84, H,
5,79. Encontrado C, 75,56, H, 5,74.
Compuesto 22: Sólido amorfo de color
amarillo (rendimiento del 25,0%), Anál. calc. para
C_{26}H_{28}O_{8}: Teórico: C, 66,66, H, 6,02. Encontrado C,
66,38, H, 6,16.
Compuesto 23: Polvo de color amarillo
(rendimiento del 45,0%), p.f. 144-146ºC (MeOH)
(Pedersen y col., Liebigs Ann. Chem. 1557-1569
(1985), 71-73ºC (CH_{2}Cl_{2})) Anál. calc. para
C_{24}H_{26}O_{8}\cdot2\cdot1/2H _{2}O: Teórico: C,
59,87; H, 5,23. Encontrado C, 59,94; H, 5,11.
Las estructuras de 1-4,
10-13, 22 y 23 se confirmaron por comparación de sus
datos espectrales físicos con los indicados en la bibliografía.
Pedersen y col., Liebigs Ann. Chem. 1557-1569
(1985), Roughley y col., J. Chem. Soc. Perkin I,
2379-2388 (1973).
Cultivo y Transfecciones Celulares. Se
mantuvieron células DU145 y PC-3 de cáncer de
próstata humano en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) que
contenía penicilina (25 unidades/ml), estreptomicina (25 \mug/ml)
y suero bovino fetal (FCS) al 10%. Para el ensayo de transactivación
de AR, las células PC-3 se transfectaron con un
plásmido de expresión de Ar y gen indicador. Debido al bajo
contenido de coactivadores de AR endógenos, las células
DU-145 se transfectaron con plásmidos de expresión
para AR y ARA70, y un gen indicador. Las condiciones se siguieron
como se ha descrito previamente en Miyamoto y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. EEUU, 95, 7379-7384 (1998), con
modificaciones mínimas.
Las transfecciones se realizaron usando el kit
SuperFect de acuerdo con los procedimientos del fabricante (Qiagen,
Chats-worth, CA). En resumen, se sembraron en placas
de cultivo de 35 mm 1 x 10^{5} células 24 h antes de la
transfección, y después se cotransfectó un plásmido indicador,
VTMR-Luciferasa, que contenía el promotor de
VTMR-RTL y un elemento de unión a AR, con un
plásmido de expresión de AR (de tipo silvestre o mutante), o
pSG5ARA70. Se usó PRL-TK como control interno para
determinar la eficacia de la transfección. La cantidad total de ADN
se ajustó a 3,0 g con pSG5 en todos los ensayos de activación
transcripcional. Después de una transfección de 2 h, el medio se
cambió a medio DMEM-suero tratado con carbón
vengetal al 10%, y 14-16 h después, las células se
trataron con DHT, antiandrógeno o compuestos de ensayo. Después de
14-16 h más, las células se recolectaron y se
ensayaron para la actividad de luciferasa en ensayos de luciferasa
(Promega, Dual Luciferase Assay System, Madison, WI). Los datos se
expresaron en actividad de luciferasa relativa en comparación con
un control positivo interno de luciferasa.
El objetivo de este trabajo fue investigar
nuevos análogos de curcumina para actividad antagonista del receptor
de antiandrógenos. La síntesis y la evaluación de nuevos análogos
de curcumina como antagonistas del receptor de antiandrógenos y
agentes antitumorales se informan en el presente documento.
Se ensayaron 47 derivados de curcumina
(1-47) para determinar su actividad antagonista
contra AR usando dos tipos de células de cáncer de próstata humano
diferentes, PC-3 y DU-145 (Figuras
3A-C). El compuesto parental, curcumina (1), fue
inactivo en todos los casos. Sin embargo, la curcumina dimetilada
(4) mostró una actividad antagonista significativa (reduciendo el
70% de la actividad de AR inducida por DHT) cuando se ensayó en
células PC-3 transfectadas con AR de tipo silvestre
y fue más potente que HF (que reducía un 16% la actividad de AR
inducida por DHT, Figura 3A). El compuesto 4 también mostró la
actividad antagonista más elevada cuando se ensayó en células
DU-145 transfectadas con un LNCaP AR mutante y ARA70
(mostrando una reducción del 45% en la actividad de AR inducida por
DHT, Figura 3B), indicando que el compuesto 4 es un antagonista
eficaz tanto para AR normal como mutante.
Para determinar los requisitos estructurales
para la actividad antagonista de AR en esta serie de compuestos, se
realizó un estudio de relación estructura-actividad
(SAR) en un sistema de ensayo con células PC-3. En
comparación con 4, la curcumina monometilada (9) carece de uno de
los grupos O-metilo en la posición p en un
anillo benceno, y fue significativamente menos activa que 4 (Figura
3B). Por lo tanto, los grupos
bis(3,4-dimetoxifenilo) de 4 son importantes
para la actividad. Introduciendo un grupo metilo en
C-4 de 4 (10) se produce una disminución de la
actividad (Figura 3B). Los compuestos 14 y 15, que se obtuvieron por
hidrogenación de 4, fueron tan potentes como HF con una reducción
del 18% en la actividad de AR inducida por DHT, pero fueron
considerablemente menos activos en comparación con 4 (Figura 3A).
La conversión del resto \beta-dicetona de 4 en el
derivado de pirazol correspondiente 8 redujo enormemente la
actividad. Además, la
1,3-bis(3,4-dimetoxifenil)-1,3-propanodiona
(39), que contiene los grupos bis-arilo encontrados
en 4 pero que carece de los dobles enlaces conjugados, fue menos
activa que 4 (Figura 3A y 3B), indicando que los dobles enlaces
conjugados también contribuyen a la actividad de 4. Estas
observaciones sugieren que los grupos
bis(3,4-dimetoxifenilo) y el resto
\beta-dicetona conjugado son cruciales para la
actividad.
Los datos de la Figura 3C muestran un sistema de
ensayo celular algo diferente en el que se ensayó la actividad
antiandrogénica en células DU-145 transfectadas con
AR de tipo silvestre y ARA70. Los compuestos 4, 20, 22, 23 y 39
mostraron una actividad antiandrogénica comparable o más potente que
HF en este sistema de ensayo. Los compuestos 20 y 22 fueron casi
equipotentes (reducción del 54% y 53,8%, respectivamente) y fueron
ligeramente más activos que 4 (49,9%). Como la curcumina (1) por sí
misma no era activa, la introducción de grupos metoxicarbonilmetilo
en los hidroxilos fenólicos (20) o de un grupo etoxicarboniletilo en
C-4 (22) contribuyó enormemente a la actividad
anti-AR en células DU-145 en
presencia de AR de tipo silvestre y ARA70.
En este estudio, los inventores también
examinaron la actividad antiandrogénica de los
fluorodiarilheptanoides 24-29 y diarilheptanoides
cíclicos 30-38. Los compuestos 24-29
tienen sustituyentes flúor o trifluorometilo en los dos anillos
benceno, pero mostraron una actividad débil o fueron inactivos.
Entre los diarilheptanoides cíclicos 30-38, el
compuesto 30 fue el más activo y fue casi tan activo como HF (Figura
3A y 3C). Los diarilheptanoides cíclicos restantes mostraron una
débil actividad antagonista.
En conclusión, los inventores prepararon varios
análogos de curcumina y evaluaron su posible actividad
antiandrogénica en tres condiciones de ensayo diferentes usando
líneas celulares de cáncer de próstata humano. El compuesto 4
mostró actividades antiandrogénicas prometedoras en todos los
ensayos. Los compuestos 4, 20, 22, 23 y 39 se han identificado como
una nueva clase de agentes antiandrógenos. El estudio SAR reveló que
los restos bis(3,4-dimetoxifenilo), una
\beta-dicetona conjugada y un grupo
etoxicarboniletilo en la posición C-4 desempeñan
funciones importantes en la actividad antagonista.
Lo descrito anteriormente es ilustrativo de la
presente invención, y no debe interpretarse como un limitación de
la misma. La invención se define por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino;
- cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR_{7}C(O)R_{8}, en el que R_{7} es alquileno de C_{1} a C_{4} y R_{8} es alcoxi;
- cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro;
- X_{1} es N, o X_{1} es C unido a un H, alcoxi o nitro; y
- X_{2} es N, o X_{2} es C unido a un H, alcoxi o nitro,
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea curcumina,
- para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
halógeno y nitro.
3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{5} o R_{6} es nitro.
4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X_{1} es N o X_{1} es C unido a un
nitro; y X_{2} es N o X_{2} es C unido a un nitro.
5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que X_{1} o X_{2} es C unido a
nitro.
6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{3} o R_{4} es
-OR_{7}C(O)R_{8}.
7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:
9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:
10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:
11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
cáncer relacionado con andrógenos se selecciona entre el grupo
constituido por cáncer de piel, cáncer microcítico de pulmón, cáncer
testicular, linfoma, leucemia, cáncer de esófago, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer endometrial,
cáncer de ovario, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de
hígado y cáncer de próstata.
13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento
de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células
tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que: en el
que dicho sujeto está aquejado de síndrome de abstinencia de
antiandrógenos.
14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar
a un sujeto aquejado de calvicie.
15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar
a un sujeto aquejado de hirsutismo.
16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar
a un sujeto aquejado de acné.
17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar
a un sujeto aquejado de un trastorno conductual.
18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para inhibir
la espermatogénesis en un sujeto macho.
19. Uso de un compuesto, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la
fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 10.
21. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.
22. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 21, en la que dicho vehículo es un vehículo
acuoso.
23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 10, para su uso en terapia.
24. Un procedimiento para inducir la actividad
antagonista del receptor de andrógenos, que comprende poner en
contacto una célula in vitro con una cantidad eficaz de un
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/124,642 US6790979B2 (en) | 2002-04-17 | 2002-04-17 | Curcumin analogues and uses thereof |
US124642 | 2002-04-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2345930T3 true ES2345930T3 (es) | 2010-10-06 |
Family
ID=29248380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03718072T Expired - Lifetime ES2345930T3 (es) | 2002-04-17 | 2003-03-27 | Nuevos analogos de curcumina y usos de los mismos. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6790979B2 (es) |
EP (1) | EP1494993B1 (es) |
JP (2) | JP5108198B2 (es) |
KR (2) | KR100984512B1 (es) |
CN (1) | CN1646473B (es) |
AT (1) | ATE466832T1 (es) |
AU (1) | AU2003222087B8 (es) |
CA (1) | CA2482002C (es) |
DE (1) | DE60332445D1 (es) |
DK (1) | DK1494993T3 (es) |
ES (1) | ES2345930T3 (es) |
HK (1) | HK1078846A1 (es) |
MX (1) | MXPA04010180A (es) |
NZ (1) | NZ535773A (es) |
WO (1) | WO2003088927A2 (es) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7355081B2 (en) * | 2002-04-17 | 2008-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
US6790979B2 (en) * | 2002-04-17 | 2004-09-14 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
WO2003105751A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Ho-Jeong Kwon | Novel curcumin derivatives |
CA2503549C (en) * | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
ATE340580T1 (de) * | 2003-05-22 | 2006-10-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen |
WO2005020908A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Research Development Foundation | Selective inhibitors of stat-3 activation and uses thereof |
CA2549518A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-14 | University Of Rochester | Non-androgen dependent roles for androgen receptor and non-androgen related inhibitors of androgen receptor |
US20060084704A1 (en) * | 2004-01-28 | 2006-04-20 | Charles Shih | Methods and compositions for enhancing degradation of nuclear receptor transcription factors and uses thereof |
EP1765346A4 (en) * | 2004-01-28 | 2008-10-15 | Androscience Corp | STRENGTHENING ANTI-ANDROGEN ACTIVITY BY COMBINING INHIBITORS TARGETING DIFFERENT STEROID DEPENDENCE GENE ACTIVATION PATH PATTERNS, AND USES THEREOF |
EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
JP2008540327A (ja) * | 2004-09-02 | 2008-11-20 | シー.ワイ. シー,チャールズ | 核内受容体転写因子の分解を増強するための方法及び組成物並びにその使用 |
US8710038B2 (en) | 2004-09-17 | 2014-04-29 | Exelixis, Inc. | Pyrazole kinase modulators and methods of use |
FR2880276A1 (fr) * | 2005-01-05 | 2006-07-07 | Lefebvre Dominique Caparros | Utilisation des anti-androgenes dans le traitement des comportements agressifs ou impulsifs induits par des maladies du systeme nerveux central |
AU2007254134A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | University Of Rochester | Prostate epithelial androgen receptor suppresses prostate growth and tumor invasion |
US7507864B2 (en) * | 2006-08-01 | 2009-03-24 | Salisbury University | Method for the synthesis of curcumin analogues |
CA2665916C (en) * | 2006-10-12 | 2015-12-08 | The Research Foundation Of The City University Of New York | Novel curcumin and tetrahydrocurcumin derivatives |
US8710272B2 (en) | 2007-01-08 | 2014-04-29 | Androscience Corporation | Compounds with (1 E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
US9000222B2 (en) | 2007-01-08 | 2015-04-07 | Androscience Corporation | Compounds with (1E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
EP2104659B1 (en) | 2007-01-08 | 2015-07-29 | AndroScience Corporation | Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and uses thereof |
CN102432447B (zh) * | 2007-01-22 | 2014-01-08 | 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 | 含环戊酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途 |
CN101003470B (zh) * | 2007-01-22 | 2011-11-02 | 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 | 姜黄素单羰基结构类似物及其用途 |
CN102381951B (zh) * | 2007-01-22 | 2013-09-04 | 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 | 含环己酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途 |
US8383865B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-02-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin derivatives |
EP2136797A4 (en) * | 2007-04-17 | 2013-08-21 | Codman & Shurtleff | INTRANASAL ADMINISTRATION OF CURCUMINE IN A HELIUM GAS BOLUS FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER |
CA2694953C (en) | 2007-07-31 | 2015-12-01 | Androscience Corporation | Compositions including androgen receptor degradation (ard) enhancers and methods of prophylactic or therapeutic treatment of skin disorders and hair loss |
CN101255119B (zh) * | 2008-01-07 | 2014-05-21 | 沈阳药科大学 | 四氢姜黄素衍生物及盐类 |
US20090282496A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-11-12 | University Of Rochester Medical Center | Androgen Receptor Related Methods for Treating Bladder Cancer |
EP2305629A4 (en) * | 2008-05-30 | 2012-12-12 | Tokyo Inst Tech | THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE |
CN101434525B (zh) * | 2008-06-05 | 2012-07-04 | 福建医科大学 | 4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素及其用于制备抗肿瘤药物的应用 |
US7985776B2 (en) * | 2008-06-27 | 2011-07-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease |
US9221877B2 (en) * | 2008-09-19 | 2015-12-29 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Curcumin conjugates for treating and preventing cancers |
US7723515B1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-05-25 | Codman & Shurtleff, Inc. | Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease |
US20100286585A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-11-11 | Codman & Shurtleff, Inc. | Shunt Delivery of Curcumin |
CN101805285B (zh) * | 2009-02-13 | 2012-02-22 | 南华大学 | 含烟酸姜黄素酯衍生物及其制造方法和用途 |
WO2010132815A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | Curcumin analogues as zinc chelators and their uses |
CN101570515B (zh) * | 2009-06-12 | 2011-10-19 | 乐山师范学院 | 姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法与用途 |
CN102091060A (zh) * | 2009-12-10 | 2011-06-15 | 温州医学院 | 治疗或预防糖皮质激素介导的性腺功能减退性功能障碍和/或不育的药物及其应用 |
US8575221B2 (en) | 2010-03-17 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of dimethylcurcumin |
CN102126938B (zh) * | 2010-12-15 | 2013-03-27 | 厦门大学 | 一种姜黄素类似物及其制备方法和应用 |
CA2832650C (en) * | 2011-04-11 | 2019-05-07 | Pharma Eight Co. Ltd. | Pyrazole derivative |
WO2013076275A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy & Undiv.Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Androgen receptor ligands |
CN102649750B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-01-22 | 福建医科大学 | 姜黄素水杨酰单酯及其合成方法以及其在抗肿瘤、抗炎方面的应用 |
KR102171469B1 (ko) * | 2012-06-18 | 2020-10-30 | 알리안츠 파마사이언스 리미티드 | (1e,6e)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도 |
WO2014005089A2 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Polyenolic zinc-binding agents (pezbins) actively promote inactivation of cancer stem cells and potentiate cytotoxic anti-tumor drug substances |
WO2012143576A2 (en) * | 2012-08-23 | 2012-10-26 | Symrise Ag | Compounds for preventing, reducing and/or alleviating itchy skin condition(s) |
CA2888140A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Green Tech Co., Ltd. | Novel pyrazole derivative |
CN103159644B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-04-15 | 唐山师范学院 | 类姜黄素缩芳香胺希夫碱衍生物及其在制备抗菌药物的应用 |
CN103222970B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-03-26 | 温州医科大学 | 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN103254051B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-08-12 | 常州大学 | 一种二烷基姜黄素的制备方法 |
JP6369751B2 (ja) * | 2014-09-05 | 2018-08-08 | 二村 芳弘 | ケラチン産生作用を呈するクルクミン誘導体及びその製造方法 |
US9907786B2 (en) | 2014-10-21 | 2018-03-06 | Ions Pharmaceutical S.À R.L. | Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof |
US10092550B2 (en) | 2014-10-21 | 2018-10-09 | Ions Pharmaceutical S.À R.L. | Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof |
US9402834B2 (en) | 2014-10-21 | 2016-08-02 | Ions Pharmaceutical S.À R.L. | Human therapeutic agents |
CN104557496B (zh) * | 2015-01-21 | 2018-03-16 | 温州医科大学 | 单羰基类化合物、组合物及在制备药物中的应用 |
US11135318B2 (en) * | 2016-06-29 | 2021-10-05 | The General Hospital Corporation | Half-curcuminoids as amyloid-beta PET imaging agents |
US10300000B2 (en) | 2016-09-12 | 2019-05-28 | The Research Foundation For The State University Of New York | Inhibition of melanogenesis by chemically modified curcumins |
CN106800547B (zh) * | 2017-01-03 | 2019-07-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种双取代芳基类化合物及其应用 |
BR112019013400B1 (pt) * | 2017-02-15 | 2022-10-04 | Unilever Ip Holdings B.V | Composição para cuidados pessoais, método não terapêutico para o fornecimento do antiperspirante e usos de um composto |
CA3062161A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Spg Therapeutics, Inc. | Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof |
WO2020024078A1 (zh) * | 2018-07-28 | 2020-02-06 | 苏州沪云新药研发股份有限公司 | 一种具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用 |
EP4045071A4 (en) * | 2019-10-15 | 2023-11-29 | Sami-Sabinsa Group Limited | CUCUMINOID COMPOSITION FOR THERAPEUTIC MANAGEMENT OF METABOLIC SYNDROME |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07165724A (ja) * | 1993-12-13 | 1995-06-27 | Nkk Corp | ピラゾール誘導体及び血液凝固阻害剤 |
IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
US5565491A (en) * | 1994-01-31 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of phosphotyrosine phospatase inhibitors for controlling cellular proliferation |
US5679864A (en) * | 1995-11-03 | 1997-10-21 | Gene Print Inc. | Process for the synthesis of curcumin-related compounds |
AU1289899A (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
JP2000258904A (ja) * | 1999-03-04 | 2000-09-22 | Fujifilm Olin Co Ltd | ネガ型化学増幅系感光性組成物 |
US6673843B2 (en) * | 1999-06-30 | 2004-01-06 | Emory University | Curcumin and curcuminoid inhibition of angiogenesis |
AU2300001A (en) | 1999-10-22 | 2001-05-08 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Pharmaceutical compositions useful in the prevention and treatment of beta-amyloid protein-induced disease |
AU779230C (en) | 1999-12-03 | 2006-05-25 | Emory University | Curcumin analogues for treating cancer |
US6790979B2 (en) * | 2002-04-17 | 2004-09-14 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
WO2004052351A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Novel use of lycopene |
WO2004080396A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | The University Of Texas Md Anderson Cancer Center | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
-
2002
- 2002-04-17 US US10/124,642 patent/US6790979B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-27 MX MXPA04010180A patent/MXPA04010180A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 ES ES03718072T patent/ES2345930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 NZ NZ535773A patent/NZ535773A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 KR KR1020047016357A patent/KR100984512B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-27 DE DE60332445T patent/DE60332445D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/009350 patent/WO2003088927A2/en active Search and Examination
- 2003-03-27 DK DK03718072.6T patent/DK1494993T3/da active
- 2003-03-27 AU AU2003222087A patent/AU2003222087B8/en not_active Revoked
- 2003-03-27 CN CN038086506A patent/CN1646473B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 JP JP2003585680A patent/JP5108198B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 AT AT03718072T patent/ATE466832T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 EP EP03718072A patent/EP1494993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 KR KR1020097018211A patent/KR101025226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 CA CA2482002A patent/CA2482002C/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-23 HK HK05110609.7A patent/HK1078846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-25 JP JP2010012930A patent/JP2010150266A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101025226B1 (ko) | 2011-04-01 |
CN1646473B (zh) | 2010-10-13 |
CA2482002C (en) | 2012-07-17 |
HK1078846A1 (en) | 2006-03-24 |
EP1494993B1 (en) | 2010-05-05 |
AU2003222087B2 (en) | 2008-08-21 |
DE60332445D1 (de) | 2010-06-17 |
WO2003088927A2 (en) | 2003-10-30 |
CN1646473A (zh) | 2005-07-27 |
US6790979B2 (en) | 2004-09-14 |
AU2003222087A1 (en) | 2003-11-03 |
NZ535773A (en) | 2007-01-26 |
KR100984512B1 (ko) | 2010-09-30 |
EP1494993A4 (en) | 2005-09-14 |
ATE466832T1 (de) | 2010-05-15 |
MXPA04010180A (es) | 2005-02-03 |
CA2482002A1 (en) | 2003-10-30 |
JP5108198B2 (ja) | 2012-12-26 |
JP2010150266A (ja) | 2010-07-08 |
JP2005534626A (ja) | 2005-11-17 |
DK1494993T3 (da) | 2010-08-23 |
WO2003088927A3 (en) | 2004-04-01 |
US20030203933A1 (en) | 2003-10-30 |
KR20090132590A (ko) | 2009-12-30 |
EP1494993A2 (en) | 2005-01-12 |
AU2003222087B8 (en) | 2008-09-04 |
KR20050009989A (ko) | 2005-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2345930T3 (es) | Nuevos analogos de curcumina y usos de los mismos. | |
US7355081B2 (en) | Curcumin analogues and uses thereof | |
AU2016228233A1 (en) | Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use | |
JP7443414B2 (ja) | アンドロゲン受容体のn末端ドメインの阻害剤 | |
AU2008243284B2 (en) | Novel curcumin analogues and uses thereof | |
EP4397652A2 (en) | 3-(phenyl)-2-(aminomethyl)-1-phenyl-2-propen-1-one derivatives as inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor for treating prostate cancer |