CN101570515B - 姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐如式(I)所示：式(I)所示化合物是β-二羰基与脲类、硫脲类或胍类化合物缩合所得，其中当R2为氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基时，R1则代表氢、氨基、巯基、羟基、烷氨基、烷硫基、烷氧基、酰氨基、酰硫基或酰氧基；其主要用途体现在：用作光敏材料和抗菌性多功能染料；在农用或兽用中作为杀菌或杀虫剂；在医药方面用于杀菌、抗炎、抗肿瘤、防癌、抗癌、抗HIV及降血脂。
Description
技术领域
本发明涉及一类姜黄素的结构类似物，特别是涉及姜黄素β-二羰基缩合所得的新型姜黄素取代嘧啶类衍生物和它们的盐，及其制备方法以及它们在光敏材料或抗菌性功能染料，含有它们的药物制剂在农用及兽用杀菌、杀虫，医药用杀菌、抗炎和抗肿瘤方面的用途。
背景技术
姜黄作为传统药物已使用了上千年。它主要用于治疗内外伤、肝病(特别是黄疸)、解毒、关节疼痛(类风湿性关节炎)等。姜黄素[1，7-二(4-羟基-3-甲氧基)苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮]是中药姜黄的主要成分。姜黄素又是一种食用色素，研究发现，其具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗癌、降血脂、抗菌以及抑制HIV-1整合酶活性。
近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用；姜黄素的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长；其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的抑制。还因姜黄素的低分子量、毒性小，被认为是非常安全的、理想的化学治疗药物之一，但是，在新的研究中发现姜黄素水溶性差，在体外容易被氧化，口服给药的姜黄素吸收率很低，大部分在胃肠道内被代谢，因而其体内的生物利用度低。为了充分利用其药物安全性，增加其抗菌、抗肿瘤、杀虫等活性，以姜黄素为先导化合物，通过进行结构修饰合成姜黄素衍生物，以及对其进行的大量评估和筛选研究，正成为当前新药研究的热点之一。
目前在姜黄素各种构效关系的研究中，有影响力的主要有：
一、通过姜黄素酚羟基和β-二酮部分产生质子自由基，以阻断体内的氧化自由基反应，从而起到抗氧化作用；二、酚羟基的抗氧化活性主要是由于芳环上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应；三、β-二酮部分的活性主要由中间亚甲基的质子容易失去而产生的。因此，目前姜黄素的改性主要在这两个基团上：1，7-位芳环取代基的位置和种类，β-二酮结构的变化及4-亚甲基上的取代。以下将有代表性的改造及公开文献列举如下：CN 16464734；WO2003/088927；Liebigs Ann.Chem.，1557-1569(1985)；Roughley J.Chem.Soc.Perkin，I.2379-2388(1973)；Ishida，Cancer Lett.，159，135-140(2000)；J.Med.Chem.，49，3963-3972(2006)；CN 101003470A(2007)；J.Bioorg.Med.Chem.，2894-2902(2008)；WO 017874 A2(2009)。
通过大量的文献和专利查阅，我们发现姜黄素结构中的活性基团是酚羟基和β-二酮基团。本发明的目的就在于提供一类以姜黄素为先导物，通过β-二羰基与脲类或胍类化合物经缩合制备得到的新型姜黄素取代嘧啶类衍生物。
发明内容
一种姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐如式(I)所示：
式(I)所示化合物是β-二羰基与脲类、硫脲类或胍类化合物缩合所得，其中
当R2为氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基时，R1则代表氢、氨基、巯基、羟基、烷氨基、烷硫基、烷氧基、酰氨基、酰硫基或酰氧基；
特别是
当R1为氨基时，R2则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基；
或者当R1为巯基时，R2则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基；
亦或者当R1为羟基时，R2则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基、芳杂环乙酰基。
所述烷基是指C1-C8烷基，其可以是直链的、支链的或环状的，以及饱和的或不饱和的，如甲基、乙基、异丙基或烯丙基等。
所述卤代烷基是指直链的、支链的或环状的，以及饱和的或不饱和的卤代烷基链，如三氟甲基、三氯甲基、氯乙基或溴乙基等。
所述芳杂环乙酰基是指五元杂环乙酰基、六元杂环乙酰基或双环杂环乙酰基。如1-咪唑乙酰基、2-吡啶乙酰基或1-苯并咪唑乙酰基等。
所述烷氨基是指单取代或二取代的直链的或支链的烷氨基，或者是环状的烷基氨链，以及饱和的或不饱和的烷氨基链，如甲氨基或二乙基氨基等。
本发明所说的药学上可接受的盐是指与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸等；或者是与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸或抗坏血酸等；或者是由元素阴离子形成的盐，如氯、溴或碘。
本发明所述的由式(I)表示的化合物的制备方法是：
方法一：(2.1mmol)金属钠溶于30mL无水乙醇中，依次加入(2.1mmol)脲类或胍类化合物、(2mmol)姜黄素或二-O-取代姜黄素的20mL无水乙醇溶液，于35℃搅拌反应3h，再加热回流搅拌反应10～24h，薄层色谱(TLC)检测反应，反应后自然冷却，减压蒸除溶剂，残余物加入30mL水，用10％(重量百分比)盐酸调节pH至6～7，析出沉淀，静置，抽滤，洗涤，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析法分离纯化得到产物(纯度98％以上)。
方法二：(2.1mmol)硫脲类化合物加入15mL无水乙醇中，边搅拌边升温至50℃使之完全溶解，再加人(2.0mmol)姜黄素或二-O-取代姜黄素20mL无水乙醇溶液，在15min内滴加1mL37％(重量百分比)浓盐酸，然后继续回流反应12～24h，TLC检测反应，反应后减压蒸除大部分溶剂，冷却，残余物加入30mL水，用10％(重量百分比)碳酸氢钠调pH至6～7，抽滤，再用10mL水洗两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析法分离纯化得到产物(纯度98％以上)。
本发明所述的式(I)表示的化合物可经口或不经口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天100～150mg比较适合。
在制药中通常需与可接受的载体进行混合，所述载体可以是固体或液体，优选与化合物配制成单位剂量和制剂。制备制剂时，可使用常规的制剂技术。尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性，以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
本发明制剂中可以包含0.5～95％重量比的活性化合物。所述活性化合物还可以是除式(I)所表示的化合物以外的其它活性化合物。
本发明式(I)所表示的姜黄素取代嘧啶类衍生物的用途主要体现在以下几方面：
1、用作光敏材料和抗菌性多功能染料；
2、在农用或兽用中作为杀菌或杀虫剂；
3、在医药方面用于杀菌、抗炎、抗肿瘤、防癌、抗癌、抗HIV及降血脂。
具体实施方式
实施例1 化合物1的制备
(2.1mmol)金属钠溶液于30ml无水乙醇中，依次加入(2.1mmol)硝酸胍、(2.0mmol)姜黄素20mL无水乙醇溶液，35℃搅拌反应3h，再加热回流搅拌反应12～18h，TLC检测反应，反应结束后，10％盐酸调pH至6～7，减压蒸除大部分溶剂，残余物加入30mL水，抽滤，用10mL水洗涤两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1～4，体积比)分离纯化得到化合物1(纯度98％以上)。
化合物1 3，5-二(4-羟基-3-甲氧基苯基乙烯基)-2-氨基嘧啶
深红色结晶(63.1％收率)，m.p.199-201℃；IR(KBr)v max/cm-1：3512，3392，3068，3008，2960，2937，2847，1634，1598，1510，1463，1450，1375，1290，1273，1205，1161，1031，984，862，805，642.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.671(s，2H，Ar-OH)，7.571-7.302，6.731(m，6H，Ar-H)，7.324(s，1H，嘧啶环＝CH-)，7.167，7.140(d，2H，J＝8.1Hz，C1-H，C7-H)，6.843，6.816(d，2H，J＝8.1Hz，C2-H，C6-H)，6.060(s，2H，-NH2)，3.840(s，6H).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：168.460，163.974，147.956，142.126，129.867，128.562，121.148，119.116，115.734，109.262，99.651，55.886.ESI-MS m/z(％)：391.1(M+，19)。
实施例2 化合物2的制备
(2.1mmol)硫脲加入15mL无水乙醇中，边搅拌边升温至50℃使硫脲完全溶解，再加人(2.0mmol)姜黄素20mL无水乙醇溶液，在15min内滴加1mL37％浓盐酸，然后继续回流反应18～24h，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，冷却，残余物加入30mL水，用10％(重量百分比)碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，过滤，用10mL水洗涤两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1～4，体积比)分离纯化得到化合物2(纯度98％以上)。
化合物2 3，5-二(4-羟基-3-甲氧基苯基乙烯基)-2-巯基嘧啶
黄褐色粉末(50.4％收率)，mp195-197℃；IR(KBr)v max/cm-1：3433，3380，3032，2962，2843，1639，1511，1455，1439，1367，1279，1207，1158，1126，1030，862，822，758，678，558.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.176(s，2H，Ar-OH)，7.679-6.501(m，6H，Ar-H)，6.893(s，H，嘧啶环＝CH-)，7.168，7.141(d，2H，J＝8.1Hz，C1-H，C7-H)，6.843，6.816(s，2H，J＝8.1Hz，C2-H，C6-H)，5.827(s，1H，SH)，3.951(s，6H，C3-OCH3).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：178.460，161.274，147.944，142.116，129.869，128.554，121.159，119.110，115.744，109.263，106.651，55.878.ESI-MS m/z(％)：413(M++5，53)，408(M+，8)，377(M+-OCH3，53)。
实施例3 化合物3的制备
(2.1mmol)硫脲加入15mL无水乙醇中，边搅拌边升温至50℃使硫脲完全溶解，再加人(2.0mmol)二-O-甲基姜黄素20mL无水乙醇溶液，在15min内滴加1mL37％浓盐酸，然后继续回流反应18～24h，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，冷却，残余物加入30mL水，用10％(重量百分比)碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，抽滤，用10mL水洗两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1～4，体积比)分离纯化得到化合物3(纯度98％以上)。
化合物3 3，5-二(4-甲氧基-3-甲氧基苯基乙烯基)-2-巯基嘧啶，
棕黄色粉末(58.2％收率)，mp172-174℃；IR(KBr)v max/cm-1：3451，3340，3071，3017，2947，2842，1600，1519，1375，1279，1255，1166，1134，1038，1030，926，862，830，742，574.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.176(s，2H，Ar-OH)，7.679-7.606，7.285-6.933(m，6H，Ar-H)，7.554，7.525(d，2H，J＝8.7Hz，C1-H，C7-H)，7.109(s，1H，嘧啶环＝CH-)，6.922，6.893(d，2H，J＝8.7Hz，C2-H，C6-H)，5.829(s，1H，-SH)，3.875(s，6H，C3’-OCH3)，3.801(s，6H，C4-OCH3).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：178.487，161.267，147.423，146.112，129.854，128.117，121.157，119.132，115.041，109.253，106.656，55.783，53.744.ESI-MS m/z(％)：437.2(M++1，11)。
实施例4 化合物4的制备
(2.1mmol)硫脲加入15mL无水乙醇中，边搅拌边升温至50℃使硫脲完全溶解，再加人(2.0mmol)二-O-乙酰基姜黄素20mL无水乙醇溶液，在15min内滴加1mL37％浓盐酸，然后继续回流反应18～24h，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，冷却，残余物加入30mL水，用10％(重量百分比)碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，抽滤，用10mL水洗两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1～4，体积比)分离纯化得到化合物4(纯度98％以上)。
化合物4 3，5-二(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基乙烯基)-2-巯基嘧啶
棕红色结晶(55.7％收率)，mp 167-169℃；IR(KBr)v max/cm-1：3428，3378，3034，2945，2847，1677，1639，1596，1575，1519，1471，1431，1375，1279，1118，1030，1000，862，822，736，678，550.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.176(s，2H，Ar-OH)，7.818-6.746(m，6H，Ar-H)，6.724(s，1H，嘧啶环＝CH-)，7.167，7.140(d，2H，J＝8.7Hz，C1-H，C7-H)，6.842，6.815(d，2H，J＝8.7Hz，C2-H，C6-H)，5.460(s，H，-SH)，3.801(s，6H，OCH3)，1.832(s，6H，CH3CO).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：180.489，167.032，161.363，149.426，136.132，129.853，128.115，121.164，119.237，116.042，109.264，104.651，55.773，17.463.ESI-MS m/z(％)：515.4(M++Na，27)，493.3(M++1，9)。
实施例5化合物5的制备
(2.1mmol)金属钠溶液于30mL无水乙醇中，依次加入(2.1mmol)尿素、(2mmol)姜黄素20mL无水乙醇溶液，加热回流，搅拌反应24h，TLC检测反应，反应结束后，自然冷却，减压蒸除溶剂，残余物加入30mL水，用10％盐酸调节pH至6～7，析出沉淀，静置，抽滤，用10mL水洗涤两次，真空干燥得到粗产物，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1～4，体积比)分离纯化得到化合物得到化合物5(纯度98％以上)。
化合物5 3，5-二(4-羟基-3-甲氧基苯基乙烯基)-2-羟基嘧啶
红棕色粉末(41.9％收率)，mp 134-136℃；IR(KBr)v max/cm-1：3412，3361，3234，3186，3064，3010，2968，2938，2842，1591，1511，1471，1423，1375，1279，1215，1166，1126，1038，974，854，822，670.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.276(s，2H，Ar-OH)，7.678，7.625(d，2H，J＝15.9Hz，C1-H，C7-H)，7.424-6.615(m，6H，Ar-H)，6.945(s，1H，嘧啶环＝CH-)，6.843，6.790(d，2H，J＝15.9Hz，C2-H，C6-H)，6.577(s，1H，PyC2-OH)，3.764(s，6H，OCH3).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：168.461，153.675，147.921，142.034，129.845，128.014，121.057，119.133，115.733，109.549，99.211，55.878.ESI-MS m/z(％)：393.1(M++1，12)。
实施例6 可见光谱性质特征吸收试验
使用仪器：紫外/可见分光光度计UV762，上海精密科学仪器有限公司生产，若用其它型号仪器表征，其充许误差可在±2nm。
用二甲亚砜作溶剂，分别将上述化合物1、2、3、4和5配制成0.1g/L的溶液，测定其在可见光区存在的最大吸收波长λmax，其中至少存在的一个最大吸收波长λmax，结果见如下表(一)：
表(一) 姜黄素及其化合物1～5的最大吸收波长λmax
| 化合物 | λmax(nm) |
| 姜黄素(比较样品) | 481 |
| 化合物1 | 473.5 |
| 化合物2 | 480.5 |
| 化合物3 | 474 |
| 化合物4 | 449 |
| 化合物5 | 482 |
从姜黄素及其化合物1-5的最大吸收波长λmax看出：本发明由式(I)表示的化合物1-5均有光学活性。由此表明，本发明由式(I)表示的新型姜黄素取代吡啶类衍生物可用作光敏材料和抗菌性多功能染料。
实施例7 抗菌与防霉性能测试
实验方法及步骤：
(1)用二甲亚砜作溶剂，分别将上述化合物1、2、3、4和5按0.1g/L、0.05g/L及0.025g/L配制成三组溶液，取金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌(四川大学生命科学学院提供)、青霉菌及黑曲霉菌(四川大学轻纺与食品学院提供)，进行抑菌圈测定。
(2)取直径5mm的圆形滤纸，放入培养皿中，以121℃高压蒸气灭菌30min，烘干，分别于步骤(1)配制的21组溶液中浸泡6h。配制营养肉汁琼脂培养基，灭菌后倒平板，用无菌吸管分别吸取用营养肉汤制得的新鲜带菌液(分别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌107个/mL)各0.5mL于平板上，用三角涂棒涂布均匀，用镊子取有药液的圆形滤纸轻贴于平板中上，在37℃下培养24h，测定抑菌圈大小。
(3)青霉菌及黑霉菌选用察氏培养基倒平板，取新鲜带菌量107个/mL各0.5mL于平板上，用镊子取有药液的圆形滤纸轻贴于平板中上，用三角涂棒涂布均匀，在28℃下培养72h，测定抑菌圈大小。
(4)以上操作均平行三次，取其平均值作为抑菌圈的大小(cm)。
抗菌药物在琼脂内向四周扩散，其浓度呈梯度递减，在纸片周围一定距离内的细菌生长受到抑制。抑菌圈的相对大小反应了药物对细菌抑菌活性的大小。
结果分别见如下表1～5：
表1 姜黄素及其化合物1-5对金黄色葡萄球菌的抑菌圈(cm)
表2 姜黄素及其化合物1-5对大肠杆菌的抑菌圈(cm)
表3 姜黄素及其化合物1-5对枯草杆菌的抑菌圈(cm)
表4姜黄素及其化合物1-5对青霉的抑菌圈(cm)
表5姜黄素及其化合物1-5对黑曲霉菌的抑菌圈(cm)
表1～5结果表明：本发明由式(I)表示的所有新型姜黄素取代嘧啶类衍生物(化合物1-5)都有抗菌活性，具有广谱抗菌效果，且大多数新型姜黄素取代嘧啶类衍生物比姜黄素抗菌效果更明显。这可为新药物筛选及临床应用提供依据。如新型姜黄素取代嘧啶类衍生物有更好的药理性质：如抗炎、防癌、抗癌、抗HIV、降血脂等均属保护范围。
Claims (6)
1.一种如式(I)所示的姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐
其中，R2为氢或甲基；R1为氨基、巯基或羟基。
2.根据权利要求1所述的姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐，其特征在于；所述式(I)的R1为氨基，R2为氢。
3.根据权利要求1所述的姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式(I)的R1为巯基，R2为氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式(I)的R1为羟基，R2为氢。
5.根据权利要求1所述的姜黄素取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
方法一：2.1mmol金属钠溶于30mL无水乙醇中，依次加入2.1mmol脲类或胍类化合物，2mmol姜黄素或二-O-取代姜黄素的20mL无水乙醇溶液，35℃搅拌反应3h，再加热回流搅拌反应10～24h，TLC跟踪反应，反应后自然冷却，减压蒸除溶剂，残余物加入30mL水，用10％盐酸调节pH至6～7，析出沉淀，静置，抽滤，洗涤，干燥得到粗产物，硅胶柱层析法分离纯化得到纯度98％以上产物；
方法二：2.1mmol硫脲类化合物加入15mL无水乙醇中，边搅拌边升温至50℃使之完全溶解，再加人2.0mmol姜黄素或二-O-取代姜黄素20mL无水乙醇溶液，在15min内滴加1mL 37％浓盐酸，然后继续回流反应12～24h，TLC检测反应，反应后减压蒸除溶剂，冷却，残余物加入30mL水，用10％碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，抽滤，水洗，干燥得到粗产物，硅胶柱层析法分离纯化得到纯度98％以上产物。
6.一种权利要求1所述的姜黄素取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐制成的农用或兽用杀菌剂。
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