CN104557496B - 单羰基类化合物、组合物及在制备药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单羰基类化合物,其特征在于,分子结构通式如下:式中:R为中的一种,同时提供了一种含有上述单羰基类化合物中的一种或几种或其可药用盐的组合物,该化合物和组合物可用于制备抗炎药物或制备与炎症相关疾病的治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于医药制备领域,具体涉及单羰基类化合物和组合物及其在制备抗炎药物和与炎症相关疾病的治疗药物中的应用。
背景技术
炎症作为一种重要的病理过程在人体中十分常见,它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时,就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生,而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重,如风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中,促炎因子如TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-6(白介素-6)、IL-1β(白介素-1β)等都起到了重要的作用。
姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。在印度、巴西、菲律宾、日本、韩国等地都有上千年的食用和药用记载。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来,药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用,姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。正是因为多生物活性,以及低分子量、无毒等特点,姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而,进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低,极大地限制了它的应用。但是,考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构,姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗炎药物筛选的先导化合物,目前,以保留其药物安全性、增加抗炎活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。通过大量的文献和专利查阅,我们发现,姜黄素苯环上的羟基和甲氧基是其活性所必须的基团,而中间连接链上的β-二酮基团这是导致其不稳定的主要因素。因此,合成一种去除导致其不稳定的基团的化合物,对提高药理活性起到积极作用。
发明内容
本发明的目的之一为提供至少6个单羰基类化合物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中的应用,同时提供一种用于治疗炎性疾病的药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的上述的单羰基类化合物中的一种或几种或其可药用盐及其药用辅料,该类化合物,保留了姜黄素一半的结构,保留姜黄素中主要的活性基团而去除导其致结构不稳定的β-二酮基团,合成得到一系列不对称的单羰基姜黄素类化合物。
本发明提供的单羰基类化合物,其分子结构通式如下:
式中:R为
中的一种。
本发明提供的一种制备上述化合物的方法,包括以下步骤:
将香草醛溶于二氯甲烷中,接着加入3,4-二氢-2H-吡喃和吡啶对甲苯磺酸盐,室温下搅拌反应液至薄层色谱监测反应原料点消失;
将反应液用水和二氯甲烷萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得无色油状液体;
将所得无色油状液体溶于丙酮中,加入氢氧化钠溶液,室温搅拌至薄层色谱监测反应原料点消失,然后浓缩用水和乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得淡黄色粉末;
取所得淡黄色粉末溶于乙醇中,加入3-溴-4-甲氧基苯甲醛、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、2,4,5-三甲氧基苯甲醛、6-溴-3,4-亚甲基二氧苯甲醛、2-硝基苯甲醛或2,4,6-三甲基苯甲醛和氢氧化钠溶液,室温搅拌,直至薄层色谱检测原料点消失,加入盐酸溶液,继续搅拌至终止反应,反应液浓缩后用水和乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得终产物。
本发明同时提供单羰基类化合物以及含有治疗有效量的作为活性成分的上述单羰基类化合物的组合物在制备抗炎药物以及制备与炎症相关疾病的治疗药物中的应用。
上述疾病的病因至少部分地是由炎症引起,所述疾病包括但不限于以下疾病:缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛;急性的轻、中度疼痛,如,手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛;缺血性再灌注,如,脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注;动脉粥样硬化。
一种用于治疗炎性疾病的药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的以上所述6种单羰基类化合物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。“药物组合物”指本发明所述6个单羰基类化合物中的任何一种或多种或其可药用盐与现已上市的抗炎药物联合使用,制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物,已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
本发明的有益效果在于:提供了至少6种单羰基类化合物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中的应用,同时提供一种用于治疗炎性疾病的药物组合物,该组合物含有治疗有效量的作为活性成分的上述的单羰基类化合物中的一种或几种或其可药用盐及其药用辅料。
附图说明
图1所示为本发明单羰基类化合物对IL-6和TNF-α释放的抑制活性图。
图2所示为本发明单羰基类化合物抑制脂多糖LPS刺激小鼠巨噬细胞系RAW 264.7释放TNF-α和IL-6的量效关系图。
图3所示为本发明单羰基类化合物对人体正常的肝细胞HL-7702的毒性测试图。
图4所示为本发明化合物W35对LPS刺激小鼠的生存率改善实验图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1
将10mmol香草醛溶于15mL二氯甲烷中,接着加入30mmol 3,4-二氢-2H-吡喃和5mmol吡啶对甲苯磺酸盐,室温下搅拌2小时。薄层色谱TLC监测反应过程,原料点消失后,反应液用水和二氯甲烷萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得无色油状液体。
将10mmol所得的无色油状液体溶于20mL丙酮中,接着加入1mL 5%氢氧化钠溶液,室温搅拌2小时。TLC监测反应过程,原料点消失后,反应液浓缩后用水和乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得淡黄色粉末。
取0.2mmol上述淡黄色粉末溶于5mL乙醇中,接着加入0.2mmol的3-溴-4-甲氧基苯甲醛和1mL10%氢氧化钠溶液,室温搅拌3小时。直至TLC检测原料点消失,加入2mL 10%盐酸溶液,继续搅拌15分钟终止反应。反应液浓缩后用水和乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩,过硅胶柱后得终产物,最终产物记为WZ08。
对WZ08进行表征,结果为:产率76%,mp 133.2-135.4℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=7.86(s,1H,Ar2-H2),7.68(d,J=15.6Hz,1H,Ar2-CH=C),7.62(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),7.51(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.18(d,J=7.8Hz,1H,Ar2-H6),7.12(s,1H,Ar1-H2),6.98(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-C=CH),6.95(d,J=7.8Hz,1H,Ar2-H5),6.92(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H6),6.90(d,J=15.6Hz,1H,Ar2-C=CH),5.90(s,1H,Ar1-OH),3.96(s,3H,Ar2-OCH3),3.95(s,3H,Ar1-OCH3).ESI-MS m/z:388.1,calcd for C19H17BrO4:388.03。
实施例2
本实施例步骤及实验条件同实施例1,将实施例1中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛更换为2-氟-4-甲氧基苯甲醛,所得最终产物记为WZ12。产率72%,mp 92.8-95.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.01(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-CH=C),7.69(d,J=16.2Hz,1H,Ar1-CH=C),7.52(d,J=8.4Hz,1H,Ar2-H6),7.21(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.20(s,1H,Ar2-H3),7.12(s,1H,Ar1-H2),6.96(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H6),6.95(d,J=16.2Hz,2H,Ar1-C=CH,Ar2-C=CH),6.82(d,J=8.4Hz,1H,Ar2-H5),5.90(s,1H,Ar1-OH),3.97(s,3H,Ar1-OCH3),3.85(s,3H,Ar2-OCH3).ESI-MS m/z:329.4(M+1)+,calcd for C19H17FO4:328.11。
实施例3
本实施例步骤及实验条件同实施例1,将实施例1中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛更换为2,4,5-三甲氧基苯甲醛,所得最终产物记为WZ19。产率87%,mp 165.7-167.4℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.04(d,J=15.6Hz,1H,Ar2-CH=C),7.66(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),7.19(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.11(s,2H,Ar1-H2,Ar2-H6),6.98(d,J=15.6Hz,2H,Ar1-C=CH,Ar2-C=CH),6.94(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H6),6.52(s,1H,Ar2-H3),5.91(s,1H,Ar1-OH),3.96(s,3H,Ar1-OCH3),3.94(s,3H,Ar2-OCH3),3.91(s,3H,Ar2-OCH3),3.89(s,3H,Ar2-OCH3).ESI-MS m/z:371.1(M+1)+,calcd for C21H22O6:370.14。
实施例4
本实施例步骤及实验条件同实施例1,将实施例1中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛更换为6-溴-3,4-亚甲基二氧苯甲醛,所得最终产物记为WZ32。产率69%,1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=7.72(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-CH=C),7.68(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),7.56(s,1H,Ar2-H3),7.54(s,1H,Ar2-H6),7.28(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.18(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H6),7.12(s,1H,Ar1-H2),7.05(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),6.93(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-CH=C),6.91(s,2H,Ar2-O-CH2-),5.93(s,1H,Ar1-OH),3.96(s,3H,Ar1-OCH3).ESI-MSm/z:403.5(M+1)+,calcd for C19H15BrO5:402.01。
实施例5
本实施例步骤及实验条件同实施例1,将实施例1中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛更换为2-硝基苯甲醛,所得最终产物记为WZ35。产率61%,mp 99.0-111.4℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.10(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-CH=C),8.00(d,J=9.6Hz,1H,Ar2-H3),7.72(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),7.71-7.67(m,3H,Ar2-H4,5,6),7.56(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-C=CH),7.20(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.12(s,1H,Ar1-H2),6.96(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H6),6.91(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-C=CH),5.93(s,1H,Ar1-OH),3.96(s,3H,Ar1-OCH3).ESI-MS m/z:326.7(M+1)+,calcd for C18H15NO5:325.10。
实施例6
本实施例步骤及实验条件同实施例1,将实施例1中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛更换为2,4,6-三甲基苯甲醛,所得最终产物记为WZ37。产率78%,mp 123.2-125.5℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.00(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-CH=C),7.65(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-CH=C),7.44(d,J=15.6Hz,1H,Ar1-C=CH),7.17(d,J=8.4Hz,1H,Ar1-H5),7.10(s,1H,Ar1-H2),6.92(s,2H,Ar2-H3,5),6.88(d,J=84Hz,1H,Ar1-H6),6.71(d,J=16.2Hz,1H,Ar2-C=CH),5.892(s,1H,Ar1-OH),3.96(s,3H,Ar1-OCH3),2.29(s,6H,Ar2-CH3 2,6),2.21(s,3H,Ar2-CH3 4).ESI-MS m/z:323.6(M+1)+,calcd for C21H22O3:322.16。
实施例7
化合物对LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)的抑制。
图1所示为化合物对IL-6和TNF-α释放的抑制活性图,图2所示为化合物抑制脂多糖LPS刺激小鼠巨噬细胞系RAW 264.7释放TNF-α和IL-6的量效关系图,图3所示为化合物对人体正常的肝细胞HL-7702的毒性测试图,图4所示为化合物W35对LPS刺激小鼠的生存率改善实验图。
采用化合物对LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子抑制的方法,详细步骤如下:1.2×106个RAW 264.7巨噬细胞用杜尔伯科改良伊格尔培养基(DMEM)培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测化合物(其终浓度为10μmol/L)预处理2小时,再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时,收集培养液,用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量;收集细胞检测总蛋白浓度,酶联免疫吸附实验(ELISA)结果用相应的总蛋白浓度相除较准,以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100;每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值。测试时用阳性药物姜黄素(curcumin,cur)做对照。化合物对IL-6和TNF-α释放的抑制活性分别见图1。
同进,我们还进一步测试了化合物抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的量效关系,方法同上。化合物的浓度梯度为1.1、3.3、10.0μmol/L。实验数据见图2。这三个化合物均呈现出较好的量效关系,见图2。
化合物对人体正常的肝细胞HL-7702的毒性测试。
用10μmol/L的化合物处理24小时后,用MTT(噻唑蓝)检测人体正常肝细胞细胞HL-7702的细胞存活率,用于表征化合物对肝细胞HL-7702的毒性,见图3。
化合物W35对LPS刺激小鼠的生存率改善实验。
小鼠服用10mg/kg化合物W35 15min,注射致命量的15mg/kg的LPS。每两天注射一次,观察7天内老鼠的生存率情况,每天观察一次。与不加药的空白组进行对比实验,每组分别取9只老鼠进行实验。实验结果如图4所示。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例,但是本领域的技术人员应当理解,在不脱离本发明精神的情况下,可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的,不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
Claims (4)
1.一种单羰基类化合物在制备抗炎药物中的应用,其特征在于,所述单羰基类化合物为WZ08、WZ12或WZ35中的一种;
其中,WZ35的结构式如下:
其中,WZ12的结构式如下:
其中,WZ08的结构式如下:
2.一种如权利要求1所述的单羰基类化合物在制备与炎症相关疾病的治疗药物中的应用。
3.一种单羰基类组合物在在制备抗炎药物中的应用,其特征在于,所述的单羰基类组合物含有如权利要求1所述的单羰基类化合物中的任意一种或几种或其可药用盐。
4.一种如权利要求3所述的单羰基类组合物在制备与炎症相关疾病的治疗药物中的应用。
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