CN102649750B - 姜黄素水杨酰单酯及其合成方法以及其在抗肿瘤、抗炎方面的应用 - Google Patents
姜黄素水杨酰单酯及其合成方法以及其在抗肿瘤、抗炎方面的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)所示的姜黄素水杨酰单酯,
Description
技术领域
本发明涉及姜黄素水杨酰单酯及其合成方法,以及在抗肿瘤、抗炎方面的应用,属于药学领域。
背景技术
姜黄素,英文名为Curcumin(简称Cur),分子式为C21H20O6,IUPAC命名为(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮,化学式如下:
姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分,为橙黄色结晶性粉末,不溶于水和***,溶于乙醇、丙酮、冰醋酸和丙二醇,在酸性条件下呈浅黄色,溶于浓硫酸呈黄红色,可与金属离子形成螯合物而变色。姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗人类免疫缺陷病毒、抗胆固醇、抗氧化等多种药理作用,具有良好的临床应用潜力。但其性质不稳定,在体内代谢迅速,生物利用度低,体内难以达到有效浓度,制约了姜黄素在抗癌药领域是使用范围。通过结构改造合成姜黄素衍生物,提高生物利用度、延长生物消除半衰期t1/2,进而提高抗癌活性有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供姜黄素水杨酰单酯;
本发明的目的之二在于提供姜黄素水杨酰单酯的制备方法;
本发明的目的之三在于提供姜黄素水杨酰单酯在抗癌、抗炎方面的应用;
为实现本发明的目的采用的技术方案如下:
姜黄素水杨酰单酯,如式(I)所示:
如式(I)所示姜黄素水杨酰单酯制备方法,步骤如下:
将姜黄素溶于无水二氯甲烷,姜黄素的终浓度为10~200mmol/L,加入水杨酸使水杨酸的终浓度为7.5~150mmol/L、催化量的DMAP(N,N-4-二甲基氨基吡啶)1~10mmol,再缓慢滴加溶有脱水剂DCC(二环己基碳二亚胺)或EDC·HCl[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐]的二氯甲烷进行酯化反应,脱水剂的总量相当于姜黄素摩尔数的1~2倍。酯化反应温度为0℃~15℃,反应时间为4~24小时,将产物经过柱层析分离纯化。柱层析法纯化的洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯=14∶1~2∶1。
反应式如下:
如式(I)所示姜黄素水杨酰单酯在制备抗肿瘤药物的应用,所示的肿瘤是白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、***、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤或其他恶性肿瘤的药物。
如式(I)所示姜黄素水杨酰单酯在制备抗炎药物的应用。
本发明制备的姜黄素水杨酰单酯在体外对白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、***、黑色素瘤、多发性骨髓瘤细胞具有 抑制作用,且抗肿瘤功效优于姜黄素,在提高抗肿瘤作用的同时并没有增加药物的毒性。
附图说明
图1姜黄素水杨酰单酯静脉给药对小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用示意图,说明姜黄素水杨酰单酯经静脉给予后具有明显的抗肿瘤作用;
图2姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠肝癌H22移植瘤的抑制作用,可见姜黄素水杨酰单酯经口服给予后抗肿瘤作用强于姜黄素,且大剂量未见有小鼠死亡,提示化合物较安全;
图3姜黄素水杨酰单酯静脉给药对小鼠肉瘤S180移植瘤的抑制作用,随给药剂量的增加,肿瘤重量逐渐下降,抑瘤率明显提高,呈现良好的量效关系。可见化合物经静脉给予后具有显著的抗肿瘤作用;
图4姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠肉瘤S180移植瘤的抑制作用,姜黄素对照组(与化合物400mg/kg等摩尔)抑瘤率仅为4.92%,可见化合物经口服给予后抗肿瘤作用比姜黄素强;
图5姜黄素水杨酰单酯对Burkitts淋巴瘤CA46裸鼠移植瘤荷瘤生长曲线,说明给药组肿瘤的生长受到明显抑制;
图6姜黄素水杨酰单酯对Burkitts淋巴瘤CA46裸鼠移植瘤的作抑制用,结果显示,随给药剂量的增加,肿瘤重量逐渐下降,抑瘤率明显提高,呈现良好的量效关系。可见化合物经静脉给予后对Burkitts淋巴瘤较为敏感,具有显著的抗肿瘤作用;
图7姜黄素水杨酰单酯对人慢粒白血病K562裸鼠移植瘤生长曲线,说明给药组肿瘤的生长受到明显抑制;
图8姜黄素水杨酰单酯对人慢粒白血病K562裸鼠移植瘤的抑制作用,说 明姜黄素水杨酰单酯经静脉给药后具有明显抗肿瘤作用。
具体实施方式
下列结合附图和实例对本发明进行详细说明
实施例1姜黄素水杨酰单酯的合成
冰浴下将姜黄素10mmol(3.68g),溶于80mL无水二氯甲烷,加入水杨酸7.5m mol(1.035g)、催化剂DMAP(0.5g)。再缓慢滴加溶有DCC 2.22g的无水二氯甲烷10ml,继续搅拌反应24小时,回收溶剂得固态产物,产物溶于乙酸乙酯,用硅胶柱层析法纯化,洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯=14∶1,得黄色姜黄素水杨酰单酯纯品。
分子式C28H24O8,熔点166℃,黄色晶体,1H NMR(D6-DMSO):3.85(s,6H,2Ar-OCH3),6.15(s,1H),6.80(d,2H,J=16Hz,-CH=CH-Ar),6.83-7.19(m,3H,Ar),7.33(d,1H,J=8Hz,),7.38-7.61(m,5H,Ar),7.64(d,2H,J=16Hz,-CH=CH-Ar)8.01(d,1H,Ar),9.69(s,1H,Ar-OH),10.24(s,1H,Ar-OH),13C NMR(D6-DMSO):56.19,56.89,110.83,111.96,112.56,113.11,116.21,118.14,120.06,121.63,121.79,123.82,123.96,125.26,126.70,131.38,134.70,136.70,139.39,140.75,142.06,148.49,150.05,151.67,160.72,166.45,181.81,185.43HPLC-MZ(M+1)489
实施例2姜黄素水杨酰单酯的体外抗肿瘤活性的验证
2.1材料说明
肿瘤细胞株:人慢性粒细胞白血病细胞株K562;人急性白血病细胞株HL60;人多发性骨髓瘤细胞株U266;Burkitts淋巴瘤细胞株CA46;人胃癌细胞株SGC7901;人结肠癌细胞株SW1116;人肝癌细胞株SMMC7721;人胰腺癌细胞株PANC-1;人***细胞株Hela;人乳腺癌细胞株MCF-7;人鼻咽癌CNE2;人鼻咽癌CNE1;小鼠黑色素瘤细胞株B16,以上细胞均来源于中科院上海细胞库。
2.2实验方法
肿瘤细胞培养于含10%小牛血清、青霉素100IU/ml和链霉素100μg/ml的RPMI 1640培养液中,置37℃,5%CO2饱和湿度孵育箱中培养。取对数生长期细胞进行增殖抑制实验。用MTT法检测姜黄素水杨酰单酯对各种肿瘤细胞的增殖抑制作用:取对数生长期的肿瘤细胞,按一定的密度(悬浮细胞1×105/ml,贴壁细胞4×104/ml)接种于96孔培养板中,每孔190μL;实验组(贴壁细胞待其贴壁后)加入不同浓度药物10μL,使药物终浓度为:1、5、10、25、50、75、100μmol/L,每个实验孔终体积为200μL。每个浓度设三个复孔;对照组加入等体积(含0.5%DMSO)培养液;37℃培养48h后,每孔加入20μL MTT,继续培养4h。离心,弃上清液;每孔加入150μL DMSO,微量振荡仪振荡10min,立即用酶标仪测其在490nm波长处吸光度值。根据公式计算抑制率=1-(实验组OD值/对照组OD值)×100%,以药物的浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图,可得到量效曲线。根据线性回归方程求出该药物的半数抑制浓度IC50。
2.3结果说明
姜黄素水杨酰单酯对各种肿瘤细胞的增殖抑制的半数抑制浓度IC50见表1所示,作用48h之后,姜黄素水杨酰单酯对实验的肿瘤细胞有一定的生长抑制作用,且随着姜黄素水杨酰单酯浓度的增加,细胞存活率显著下降,生长抑制率显著上升;而且姜黄素水杨酰单酯的体外抗肿瘤作用强于母体化合物姜黄素。
表1姜黄素水杨酰单酯和姜黄素对不同肿瘤细胞的增殖抑制效果比较表
实施例3姜黄素水杨酰单酯对小鼠肝癌H22移植瘤模型的作用
3.1材料8~12周龄昆明种健康小鼠,体重为(20±2)g;小鼠由福建医科大学实验动物中心提供。小鼠肝癌细胞株H22。
3.2方法
3.2.1荷瘤小鼠模型的建立
H22肿瘤细胞传两代以上,调整细胞数至107/ml,0.2mL/只接种于小鼠腹腔,接种6只,待约两周,无菌操作抽取腹水,加入无菌生理盐水调整细胞数后,再接种(每只接种细胞约2×106)。
3.2.2分组
共分为5组:接种瘤株24h后的小鼠随机分成5组:生理盐水对照组,实施例1制得的姜黄素水杨酰单酯(以下实施例同),环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg,3天/次),姜黄素水杨酰单酯低剂量组(50mg/kg),姜黄素水杨酰单酯中剂量组(100mg/kg),姜黄素水杨酰单酯高剂量组(200mg/kg),给药方法为尾静脉注射或灌胃,0.1ml/10g,每天一次。
3.2.3抑瘤率
处死小鼠后剥瘤称瘤质量,计算抑瘤率.肿瘤抑制率(%)=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。
3.3结果
3.3.1姜黄素水杨酰单酯静脉给药对小鼠肝癌H22的抑瘤作用
观察给药9天的抑瘤作用。给药组200mg/kg,抑瘤率可达69%,略低于阳性对照组,可见姜黄素水杨酰单酯对小鼠肝癌H22移植瘤率具有明显的抑制作用,给药组小鼠均未出现体质量明显下降、腹泻、松毛等中毒症状;提示该药毒性比较低,使用较安全。(见表2、图1)。
表2姜黄素水杨酸单酯静脉给药对小鼠肝癌H22移植瘤抑制作用
环磷酰胺组:1,4,8d给药;与阴性对照组比较,*:P<0.001。
3.3.2姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠肝癌H22的抑瘤作用
观察口服给药9天的抑瘤作用。抑瘤作用见表3及图2,姜黄素对照组(0.81mM与姜黄素水杨酰单酯400mg/kg等摩尔)抑瘤率为37.2%,可见口服姜黄素水杨酰单酯也有效,而且体内抗肿瘤作用强于等摩尔姜黄素,但弱于静脉给药。
表3姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠肝癌H22移植瘤抑制作用
环磷酰胺组:1,4,8d给药;与阴性对照组比较,*:P<0.001。
实施例4姜黄素水杨酰单酯对小鼠肉瘤S180移植瘤模型的作用
4.1材料
8~12周龄昆明种健康小鼠,体重为(20±2)g;小鼠由福建医科大学实验动物中心提供。小鼠肉瘤S180。
4.2方法
4.2.1荷瘤小鼠模型的建立
S180肿瘤细胞传两代以上,调整细胞数至107/ml,0.2mL/只接种于小鼠右前肢皮下,接种6只,待约两周,剥瘤,匀浆,再接种。
4.2.2分组
共分为5组:接种瘤株24h后的小鼠随机分成5组:生理盐水对照组,姜黄素水杨酰单酯采用上述实施例1方法制得的,以下同,环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg,3天/次),姜黄素水杨酰单酯低剂量组(50mg/kg),姜黄素水杨酰单酯中剂量组(100mg/kg),姜黄素水杨酰单酯高剂量组(200mg/kg),给药方法为尾静脉注射或灌胃,0.1ml/10g,每天一次。
4.2.3抑瘤率
处死小鼠后剥瘤称瘤质量,计算抑瘤率.肿瘤抑制率(%)=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。
4.3结果
4.3.1姜黄素水杨酰单酯静脉给药对小鼠肉瘤S180的抑瘤作用
观察尾静脉注射给药7天抑瘤作用。见表4及图3,随给药组剂量的增加,抑瘤率明显提高,呈现良好的量效关系。且高剂量组的抑瘤率接近阳性对照组。姜黄素对照组(与化合物400mg/kg等摩尔)抑瘤率仅为4.92%,可见化合物经静脉给予后具有显著的抗肿瘤作用。
表4姜黄素水杨酰单酯静脉给药对小鼠肉瘤S180移植瘤抑制作用
环磷酰胺组:第1、4、7天给药;*:与阴性对照组比较,P<0.05。
4.3.2姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠肉瘤S180的抑瘤作用
观察口服给药6天抑瘤作用。抑瘤作用见表5及图4,姜黄素对照组(与化合物400mg/kg等摩尔)抑瘤率仅为4.92%,可见姜黄素水杨酰单酯口服也有效,但抑瘤率低于静脉给药。
表5姜黄素水杨酰单酯口服给药对小鼠纤维肉瘤S180移植瘤抑制作用
环磷酰胺组:第1、4天给药;*:与阴性对照组比较,P<0.05;
实施例5姜黄素水杨酰单酯对Burkitts淋巴瘤CA46细胞裸鼠移植瘤模型的作用
5.1材料
SPF级BALB/C裸鼠由北京华阜康生物技术股份有限公司提供,许可证号:SCXK(京)2009-0004,雄性,4-5周龄。在SPF实验室饲养。Burkitts淋巴瘤CA46细胞由本实验室培养传代。
5.2方法
5.2.1荷瘤小鼠模型的建立
取对数生长期的CA46细胞,传两代以上,调整细胞数至2×107/mL,,0.2mL/只接种于裸鼠右侧背部肩胛皮下,约4周后成瘤直径达1cm左右。无菌条件下,取生长良好的瘤组织,剪成直径约2mm的小块,用无菌套管针抽吸,接种于实验裸鼠的右肩胛背部皮下,接种30只。
5.2.2分组
共分为5组:待肿瘤体积长至约100mm3后按肿瘤体积随机分成5组:生理盐水对照组,环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg,3天/次),姜黄素水杨酰单酯低 剂量组(50mg/kg),姜黄素水杨酰单酯中剂量组(100mg/kg),姜黄素水杨酰单酯高剂量组(200mg/kg),给药方法为尾静脉注射,0.1ml/10g,每天一次。
5.2.3瘤增长百分率
于第0、1、3、5、7、9天用游标卡尺测小鼠瘤的长、宽、高,计算瘤体积=长×宽×高×1/2,相对肿瘤体积RTV=Vt/V0×100%(其中V0为给药前裸鼠肿瘤平均体积,Vt为每次测量的肿瘤体积),以平均RTV值绘制肿瘤生长曲线。
5.2.4抑瘤率
处死小鼠后剥瘤称瘤质量,计算抑瘤率.肿瘤抑制率(%)=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。
5.3结果
5.3.1对肿瘤生长的影响
观察各组荷瘤小鼠肿瘤生长的动态变化,可见阴性对照组随着时间的延长,肿瘤相对体积明显增大;给药组的肿瘤生长速率明显较阴性对照组慢,特别是200mg/kg和100mg/kg两组,整个试验期间肿瘤体积生长均处于较低水平。(见图5)
5.3.2对瘤重的抑制作用
观察静脉给药10天的抑瘤作用。姜黄素水杨酰单酯能明显抑制CA46细胞裸鼠移植瘤的生长,且具有一定的量效关系。200mg/kg和100mg/kg剂量下,对瘤重的抑瘤率高达66.99%、65.55%,均超过阳性对照组,提示该药可能对Burkitts淋巴瘤较为敏感,治疗效果好。与生理盐水组比较,给药组裸鼠无体重明显下降,无动物发生死亡,提示姜黄素水杨酰单酯在提高药物抗肿瘤作用的同时并没有增加药物的毒性。(见表6及图6)
表6静脉给药对Burkitts淋巴瘤CA46细胞裸鼠移植瘤的抑制作用
环磷酰胺组:第1、4、7天给药;*:与阴性对照组比较,P<0.05。
实施例6姜黄素水杨酰单酯对人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠移植瘤模型的作用
6.1材料
4-6周龄SPF级裸鼠,雄性,购自由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供(许可证号:SCXX(沪)2007-0005),在SPF实验室饲养。人类慢性粒细胞白血病K562细胞由本实验室培养传代。
6.2方法
6.2.1荷瘤小鼠模型的建立
取对数生长期的K562细胞,传两代以上,调整细胞数至2×107/mL,,0.2mL/只接种于裸鼠右侧背部肩胛皮下,约4周后成瘤直径达1cm左右。无菌条件下,取生长良好的瘤组织,剪成直径约2mm的小块,用无菌套管针抽吸,接种于实验裸鼠的右肩胛背部皮下,接种18只。
6.2.2分组共分为3组:待肿瘤体积长至约100mm3后按肿瘤体积随机分成3组:生理盐水对照组,姜黄素水杨酰单酯低剂量组(120mg/kg),姜黄素 水杨酰单酯高剂量组(240mg/kg),给药方法为尾静脉注射,0.1ml/10g,每天一次。
6.2.3瘤增长百分率
于第0、5、8、11、15天用游标卡尺测小鼠瘤的长、宽、高,计算瘤体积=长×宽×高×1/2,相对肿瘤体积RTV=Vt/V0×100%(其中V0为给药前裸鼠肿瘤平均体积,Vt为每次测量的肿瘤体积),以平均RTV值绘制肿瘤生长曲线。
6.2.4抑瘤率
处死小鼠后剥瘤称瘤质量,计算抑瘤率.肿瘤抑制率(%)=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。
6.3结果
6.3.1对肿瘤生长的影响
观察各组荷瘤小鼠肿瘤生长的动态变化,可见阴性对照组随着时间的延长,肿瘤相对体积明显增大;给药组的肿瘤生长速率明显较阴性对照组慢,整个试验期间肿瘤体积生长均处于较低水平。(见说明书附图的图7)
6.3.2对瘤重的抑制作用
观察给药15天的抑瘤作用。姜黄素水杨酰单酯能明显抑制K562细胞裸鼠移植瘤的生长,且具有一定的量效关系。120、240mg/kg剂量下,抑瘤率高达61.4%、50.6%,可见化合物抑瘤作用明显。与生理盐水组比较,给药组裸鼠无体重明显下降,无动物发生死亡,提示姜黄素水杨酰单酯在提高药物抗肿瘤作用的同时并没有增加药物的毒性。(见表7及图8)
表7静脉给药对人慢性粒细胞白血病K562细胞裸鼠的抑制作用
注:与阴性对照组相比,*P<0.05;**P<0.01.
实施例7姜黄素水杨酰单酯对小鼠炎症模型的作用
7.1材料
普通级昆明小鼠,雄性,体重约18~22g,由福建医科大学实验动物中心提供(合格证号:SCXK(闽)200420002。鼠用耳肿打耳器(山东省医学科学院设备站)。
7.2方法
取雄性昆明种小鼠50只,按体重随机分为阴性对照组、阳性对照药物阿司匹林组,姜黄素水杨酰单酯低、中、高剂量组,共5组,每组10只。口服给药,每天1次,共7天。末次给药1h后,各组小鼠于右耳正反两面涂上二甲苯50μL致炎,40min后脱颈椎处死小鼠,用直径9mm打孔器冲下左右耳同一部位的圆片,于分析天平上称重,以两耳片重差值为炎症肿胀度。
另取雄性昆明种小鼠50只,按体重随机分为阴性对照组、阳性对照药物阿司匹林组,姜黄素水杨酰单酯低、中、高剂量组,共5组,每组10只。无菌条件下,每鼠于左右腹股沟皮下埋灭菌棉球各一个。切口用灭菌手术针线缝合并用消毒。植入当天开始口服给药,每天1次,共7天。第8天处死小鼠,剥出棉球肉芽组织,于分析天平称湿重。置60℃烤箱烘干24h后分析天平称重,减去棉球重5mg,即为肉芽肿干重。抑制率按以下公式计算:(阴性组肉芽肿均重-各实验组肉芽肿均重)/阴性组肉芽肿均重×100%。
7.3结果
7.3.1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
结果见表8,口服姜黄素水杨酰单酯对二甲苯致小鼠耳廓肿胀具有显著的抑制作用,200mg/kg/d的抑制作用与阿司匹林200mg/kg/d相当。由于阿司匹林分子量为180,200mg/kg/d换算成摩尔剂量为1.1mM/kg/d,而姜黄素水杨酰单酯分子量为488,200mg/kg/d换算成摩尔剂量为0.41mM/kg/d,因此姜黄素水杨酰单酯只要以低于阿司匹林的摩尔剂量给药,就能达到同样的效果。
表8姜黄素水杨酰单酯对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
与阴性对照组比较,*:P<0.001;**:P<0.01。
7.3.2对棉球植入法诱发小鼠慢性肉芽肿的影响
结果见表9,口服姜黄素水杨酰单酯对棉球植入法诱发小鼠慢性肉芽肿具有显著的抑制作用,200mg(0.41mM)/kg/d的抑制作用强于阿司匹林200mg(1.1mM)/kg/d。因此姜黄素水杨酰单酯0.41mM/kg/d对代表慢性炎症的棉球植入法诱发小鼠慢性肉芽肿模型的抑制作用,强于阿司匹林1.1mM/kg/d的作用。提示姜黄素水杨酰单酯对慢性炎症可能具有比阿司匹林更强的防治作用。
表9姜黄素水杨酰单酯对棉球植入法诱发小鼠慢性肉芽肿的影响
与阴性对照组比较,*:P<0.001。
实施例8-10姜黄素水杨酰单酯的合成条件如表10
表10
实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | |
姜黄素mmol | 50 | 100 | 200 |
水杨酸mmol | 37.5 | 75 | 150 |
DMAP mmol | 2.5 | 7 | 10 |
DCC或EDC·HCl mmol | 100 | 150 | 240 |
反应温度℃ | 15 | 10 | 5 |
反应时间h | 4 | 8 | 16 |
Claims (3)
1.姜黄素水杨酰单酯在制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于所述的肿瘤包括白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、***、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤。
2.姜黄素水杨酰单酯在制备抗炎药物的应用。
3.权利要求2所述的姜黄素水杨酰单酯在制备抗炎药物的应用,其特征在于所述的抗炎包括急性炎症与慢性炎症。
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CN201210104507.2A CN102649750B (zh) | 2012-04-11 | 2012-04-11 | 姜黄素水杨酰单酯及其合成方法以及其在抗肿瘤、抗炎方面的应用 |
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Title |
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李前荣等.用DCC/DMAP合成N-苄氧羰基氨基酸薄荷酯.《有机化学》.2005,第25卷(第11期),第1416-1419页. |
用DCC/DMAP合成N-苄氧羰基氨基酸薄荷酯;李前荣等;《有机化学》;20051125;第25卷(第11期);第1416-第1419页,2.3 N-Cbz-氨基酸薄荷酯(3a-3e)的合成 * |
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