CN101805285B - 含烟酸姜黄素酯衍生物及其制造方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种含烟酸姜黄素酯衍生物及其制造方法和用途。姜黄素具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、降血压、防治气管炎、抗氧化和神经保护等多种生理活性和药理作用。本发明的化合物及其盐可用于制备抗炎、调血脂、抗癌、降压、降血糖、抗菌、抗病毒的药物。本发明的化合物具有优良的降血脂、降血糖、抗癌、降压、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，特别是一种具有抗炎、调血脂、降血糖、抗癌、降压、抗菌、抗病毒作用的含烟酸姜黄素酯衍生物及其制造方法和用途。
背景技术
姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。姜黄素具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、降血压、防治气管炎、抗氧化和神经保护等多种生理活性和药理作用。姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。但是，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，这些特性极大地限制了它的应用。目前对姜黄素进行结构修饰主要集中在以下几个方面：CN101003470A；CN1646473A；WO 2003/088927；Cancer Lett.，2000(159)：135-140。但是上述专利、文献报道的技术均未能有效地解决问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的含烟酸姜黄素酯衍生物，以满足医药领域的需要。
实现本发明上述目的的技术方案是：为了增强姜黄素类化合物的活性，发明人将烟酸基团引入姜黄素类化合物中，以获得一种新型的含烟酸姜黄素酯衍生物，以提高姜黄素类化合物的生物活性，以满足临床用药的需要。
本发明的含烟酸姜黄素酯衍生物为具有结构通式I的一类化合物。
其中：通式I中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14可以相同或不同：可以是氢、卤素、羟基或者是含有1-8个碳原子的烷基、烷氧基、酰烷氧基或者含有2-6个碳原子的炔基、烯基或者含有3-9个碳原子的环烷基或者芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、磺酸基，但R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为R。
本发明进一步的技术方案是：本发明优选的化合物包括：
4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)
4′-甲氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号102)
4′-乙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号103)
4′-丙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号104)
4′-苄氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号105)
4′-庚氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号106)
4′-辛氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号107)
4′-癸氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号108)
4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)
4″-烯丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号110)
4″-甲氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号111)
4″-乙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号112)
4″-丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号113)
4″-苄氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号114)
4″-庚氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号115)
4″-辛氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号116)
4″-癸氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号117)
4′，4″-二烟酸姜黄素酯(代号118)
本发明再进一步的技术方案是：还包括含烟酸姜黄素酯衍生物类化合物在药学上可接受的盐和它们的药物制剂。
本发明更进一步的技术方案是：还包括化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118在药学上可接受的盐和它们的药物制剂。
本发明的目的之二是提供一种含烟酸姜黄素酯衍生物的制造方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：以本领域公知的方法制备的姜黄素及其衍生物(II、IV、VI)在溶剂中于60~75℃下与以本领域公知的方法制备的烟酸及其衍生物反应4~10小时，获得目标产物(III、V、VII)；反应式如下：
本发明进一步的技术方案是：将具有结构通式III、V或VII的化合物与酸在5~85℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐。
本发明更进一步的技术方案是：所说的酸包括盐酸、氢溴酸或氢碘酸，优选盐酸。
本发明再进一步的技术方案是：所说的溶剂为氯化亚砜或丙酮。
本发明的目的之三是提供一种含烟酸姜黄素酯衍生物的用途。
实现本发明上述目的的技术方案是：含烟酸姜黄素酯衍生物在制备治疗炎症、高血脂、高血糖、高血压、癌症、菌类或者病毒感染等疾病的药物中的应用。
本发明进一步的技术方案是：含烟酸姜黄素酯衍生物类化合物在药学上可接受的盐和它们的药物制剂，以及它们在药学上的用途。
本发明再进一步的技术方案是：含烟酸姜黄素酯衍生物类化合物的用途包括作为抗炎药、抗菌药、抗癌药、降血压药、调血脂药、抗病毒药和神经保护药。
对本发明的化合物进行了如下的药理实验：
抗炎方面：
抗炎方面包括在体和离体实验。在体实验采用高脂大鼠模型，用ELISA法检测具有通式I结构的化合物101、化合物109、化合物118对血清中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin，IL-6)、IL-10等炎症因子释放的影响。口服25mg/Kg/天(混入饲料中)，连续给药4周，显著降脂的同时，能明显降低血清CRP、IL-6、IL-10的含量，其效能与洛伐他汀相仿。离体实验采用高脂动物或正常动物脾脏分离的CD4+T细胞，用CD3抗体刺激炎症反应，仍然用ELISA法检测化合物孵育的T细胞培养基中IL-4，IL-10的释放情况，同样观察到这些化合物抑制炎症因子的释放。
调血脂方面：采用ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化模型，用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C，et al.J Lipid Res.2006；47(9)：2055-63)测定了具有通式I结构的化合物101、化合物109、化合物118的调血脂作用与抗动脉粥样硬化作用。口服25mg/Kg/天(混入饲料中)，连续给药8周，可显著降低血浆LDL-C、TC水平，对TG也有一定降低作用；同时，还有升高HDL-C的作用，其效能与洛伐他汀相当；且明显抑制粥样斑块形成。
抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB法检测了化合物101、化合物109、化合物118的细胞毒作用，其IC50值为0.05~25.0nM。体内实验是这样进行的：给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式I的化合物，连续9天，可显著抑制Lewis肺瘤的生长，抑制率为91.3％。若腹腔注射0.5-25mg/kg化合物101、化合物109、化合物118，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180瘤生长。
抗菌方面：具有通式I结构的化合物101、化合物109、化合物118具有显著的抗菌作用。
降血糖方面：口服0.1-40mg/Kg化合物101、化合物109、化合物118，7天后检测血糖浓度发现化合物101、化合物109、化合物118具有显著降血糖作用。
降血压方面：口服1.0-25mg/Kg化合物101、化合物109、化合物118，14天后检测血压发现化合物101、化合物109、化合物118具有显著降血压作用。
抗病毒方面：化合物101、化合物109、化合物118能显著抑制HIV-1病毒的生长繁殖。
急性毒性实验：以1次大剂量给小白鼠灌胃化合物101、化合物109、化合物118，连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度，并在实验结束时处死小白鼠进行剖解，以获得化合物101、化合物109、化合物118毒性资料。连续观察14天，小白鼠无明显行为异常，也未出现死亡，实验设定的最高剂量1000mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明，本发明的化合物具有不同程度的抗炎、调血脂、抗癌、降压、降血糖、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较低。
因此，本发明的化合物及其盐可用于制备抗炎、调血脂、抗癌、降压、降血糖、抗菌、抗病毒的药物。
本发明的化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体包括稀释剂(如水)、填充剂(如淀粉)、润湿剂(如甘油)、粘合剂(如纤维素衍生物)等，并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液，按常规给药，优先口服给药，剂量为0.001~25mg/kg体重。
本发明的化合物具有优良的降血脂、降血糖、抗癌、降压、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
以下结合具体实施方式对本发明的详细内容作进一步描述。
具体实施方式
实施例1
4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)、4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)与4′，4″-二烟酸姜黄素酯(代号118)制备：
将0.01mol姜黄素在10ml氯化亚砜中于75℃下与0.03mol烟酸反应10小时，倒入冰水浴中，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，然后用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3柱层析，获得目标产物4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)、4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)与4′，4″-二烟酸姜黄素酯(代号118)。相关数据如下：
4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)：MS(EI，70ev)m/z：473；Anal.Calcd.for C27H23NO7：C，68.49，H，4.90，N 2.96；Found C，68.22，H，4.80，N 2.95。
4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)：MS(EI，70ev)m/z：473；Anal.Calcd.for C27H23NO7：C，68.49，H，4.90，N 2.96；Found C，68.27，H，4.67，N 2.96。
4′，4″-二烟酸姜黄素酯(代号118)：MS(EI，70ev)m/z：578；Anal.Calcd.for C33H26N2O8：C，68.51，H，4.53，N 4.84；Found C，68.41，H，4.52，N 4.85。
实施例2
4′-甲氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号102)的制备：
将0.03mol碘甲烷与0.01mol 4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)溶解于25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在60℃下反应4小时得目标产物4′-甲氧基-4″-烟酸姜黄素酯。相关数据如下：
MS(EI，70ev)m/z：487；Anal.Calcd.for C28H25NO7：C，68.98，H，5.17，N 2.87；Found C，68.93，H，5.19，N 2.86。
实施例3
4′-乙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号103)、4′-丙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号104)、4′-苄氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号105)、4′-庚氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号106)、4′-辛氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号107)、4′-癸氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号108)的制备：
用0.03mol卤代烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4′-乙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号103)、4′-丙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号104)、4′-苄氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号105)、4′-庚氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号106)、4′-辛氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号107)、4′-癸氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号108)。相关数据如下：
4′-乙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号103)：MS(EI，70ev)m/z：501；Anal.Calcd.for C29H27NO7：C，69.45，H，5.43，N 2.79；Found C，69.46，H，5.42，N 2.59。
4′-丙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号104)：MS(EI，70ev)m/z：515；Anal.Calcd.for C30H29NO7：C，69.89，H，5.67，N 2.72；Found C，69.73，H，5.66，N 2.68。
4′-苄氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号105)：MS(EI，70ev)m/z：465；Anal.Calcd.for C34H30NO7：C，72.33，H，5.36，N 2.48；Found C，72.31，H，5.39，N 2.50。
4′-庚氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号106)：MS(EI，70ev)m/z：571；Anal.Calcd.for C34H37NO7：C，71.44，H，6.52，N 2.45；Found C，71.42，H，6.51，N 2.47。
4′-辛氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号107)：MS(EI，70ev)m/z：585；Anal.Calcd.for C35H39NO7：C，71.78，H，6.71，N 2.39；Found C，71.77，H，6.73，N 2.36。
4′-癸氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号108)：MS(EI，70ev)m/z：613；Anal.Calcd.for C37H43NO7：C，72.41，H，7.06，N 2.28；Found C，72.39，H，7.07，N 2.29。
实施例4
4″-烯丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号110)的制备：
将0.03mol烯丙基溴与0.01mol 4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)溶解于25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在60℃下反应4小时得目标产物4″-烯丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号110)。相关数据如下：
MS(EI，70ev)m/z：513；Anal.Calcd.for C30H27NO7：C，70.16，H，5.30，N 2.73；Found C，70.15，H，5.29，N2.75。
实施例5
4″-甲氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号111)、4″-乙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号112)、4″-丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号113)、4″-苄氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号114)、4″-庚氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号115)、4″-辛氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号116)、4″-癸氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号117)的制备：
用0.03mol卤代烷代替烯丙基溴按照实施例4操作可以得到化合物4″-甲氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号111)、4″-乙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号112)、4″-丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号113)、4″-苄氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号114)、4″-庚氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号115)、4″-辛氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号116)、4″-癸氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号117)。相关数据如下：
4″-甲氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号111)：MS(EI，70ev)m/z：487；Anal.Calcd.for C28H25NO7：C，68.98，H，5.17，N 2.87；Found C，68.92，H，5.29，N 2.89。
4″-乙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号112)：MS(EI，70ev)m/z：501；Anal.Calcd.for C29H27NO7：C，69.45，H，5.43，N 2.79；Found C，69.47，H，5.52，N 2.63。
4″-丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号113)：MS(EI，70ev)m/z：515；Anal.Calcd.for C30H29NO7：C，69.89，H，5.67，N 2.72；Found C，69.85，H，5.64，N 2.71。
4″-苄氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号114)：MS(EI，70ev)m/z：465；Anal.Calcd.for C34H30NO7：C，72.33，H，5.36，N 2.48；Found C，72.40，H，5.42，N 2.47。
4″-庚氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号115)：MS(EI，70ev)m/z：571；Anal.Calcd.for C34H37NO7：C，71.44，H，6.52，N 2.45；Found C，71.39，H，6.48，N 2.52。
4″-辛氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号116)：MS(EI，70ev)m/z：585；Anal.Calcd.for C35H39NO7：C，71.78，H，6.71，N 2.39；Found C，71.74，H，6.70，N 2.35。
4″-癸氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号117)：MS(EI，70ev)m/z：613；Anal.Calcd.for C37H43NO7：C，72.41，H，7.06，N 2.28；Found C，72.43，H，7.13，N 2.27。
实施例6
采用ELISA法检测化合物101、化合物109与化合物118的抗炎作用。作为实例，所获的一些结果见下表1：
表1：化合物101、化合物109与化合物118对高脂大鼠血清炎症因子分泌的影响(n＝10)
分组 IL-6(pg/ml)
IL-10(pg/ml)
正常组 77.62±19.91
126.33±13.10
高脂组 288.33±17.10
333.69±28.10
化合物101 156.28±27.78*
278.69±14.67*
化合物109 209.73±43.56*
225.34±19.98*
化合物118 226.73±36.74*
199.56±38.52*
洛伐他汀 192.23±19.56*
231.91±24.55*
*p＜0.05vs高脂组
实施例7
采用HITACHI7060全自动生物化学分析仪酶法(Zhang C，et al.J Lipid Res.2006；47(9)：2055-63)测定了本发明部分化合物的降血脂作用。作为实例，所获的一些结果见表2。
表2化合物101、化合物109、化合物110与化合物118对动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)血脂的影响
TC＝总胆固醇；TG＝三酰甘油；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇；
DL-C＝低高密度脂蛋白胆固醇；*，p＜0.05；**，p＜0.01vs模型组
实施例8
参照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通过MTT比色法测定了本发明部分化合物的细胞毒作用，结果见表3。
表3
| 活性化合物 | IC50nM抗胃癌 | IC50nM抗***癌 | IC50nM抗*** | IC50nM抗肺癌 | IC50nM抗乳腺癌 |
| 代号 | |||||
| 101 | 0.22 | 1.63 | 8.86 | 5.03 | 22.12 |
| 109 | 0.05 | 16.31 | 20.16 | 1.04 | 8.42 |
| 118 | 5.52 | 3.33 | 3.42 | 1.05 | 2.87 |
实施例9
参照文献(张均田主编，现代药理实验方法。)研究不同剂量本发明部分化合物对细菌、真菌的作用。其结果见表4。
表4
| 活性化合物 | 葡萄球菌MICμg/ml | 链球菌MICμg/ml | 大肠杆菌MICμg/ml | 白色念珠菌MICμg/ml | 新型隐球菌MICμg/ml |
| 化合物101 | 5.21 | 2.78 | 0.0026 | 0.0030 | 0.18 |
| 化合物109 | 0.12 | 0.011 | 7.22 | 16.33 | 2.54 |
| 化合物110 | 1.32 | 11.02 | 2.25 | 5.01 | 0.0074 |
| 化合物118 | 0.10 | 7.10 | 1.46 | 3.17 | 0.028 |
实施例10
参照文献(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9：869)的方法研究本发明部分化合物的降血糖作用。其结果见表5。
表5
| 活性化合物 | 剂量mg/Kg | 血糖降低(％) |
| 化合物101 | 0.2 | 82.3 |
| 化合物109 | 0.4 | 60.2 |
| 化合物110 | 0.8 | 84.1 |
| 化合物118 | 40 | 99.6 |
实施例11
含有通式(I)的化合物的片剂，可由本领域公知的方法制备。
通式(I)的化合物 125mg
硬脂酸镁 4mg
滑石粉 6mg
乳糖 45mg
淀粉 50mg
实施例12
含有通式(I)的化合物的胶囊剂，可由本领域公知的方法制备。
通式(I)的化合物 120mg
硬脂酸镁 20mg
滑石粉 20mg
乳糖 45mg
淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 10mg
Claims (3)
1.一种含烟酸姜黄素酯衍生物，其特征是该衍生物为：
4′-羟基-4″-烟酸姜黄素酯(代号101)
4′-甲氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号102)
4′-乙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号103)
4′-丙氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号104)
4′-苄氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号105)
4′-庚氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号106)
4′-辛氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号107)
4′-癸氧基-4″-烟酸姜黄素酯(代号108)
4″-羟基-4′-烟酸姜黄素酯(代号109)
4″-烯丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号110)
4″-甲氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号111)
4″-乙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号112)
4″-丙氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号113)
4″-苄氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号114)
4″-庚氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号115)
4″-辛氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号116)
4″-癸氧基-4′-烟酸姜黄素酯(代号117)
4′，4″-二烟酸姜黄素酯(代号118)。
2.一种如权利要求1所述的含烟酸姜黄素酯衍生物的用途，其特征是在制备治疗炎症、高血脂、高血糖、高血压、癌症、菌类疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的含烟酸姜黄素酯衍生物的用途，其特征是用于制备抗炎药、抗菌药、抗癌药、降血压药、调血脂药。
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