ES2331209T3 - Derivado de bencimidazol y su uso como antagonista del receptor aii. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es un grupo representado por la fórmula **(Ver fórmula)** en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6, o una sal suya para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la resistencia a la insulina.
Description
Derivado de bencimidazol y su uso como
antagonista del receptor AII.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado del bencimidazol que tiene las superiores propiedades de
un agente farmacéutico. Más concretamente, la presente invención se
refiere a un profármaco de un derivado del bencimidazol que tiene
una estructura concreta, que tiene una acción hipotensora y una
actividad antagonista de la angiotensina II, fuerte y de larga
duración, y una actividad sensibilizadora de la insulina, y que es
útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades del sistema circulatorio, tales como la hipertensión,
enfermedades cardiacas (hipertrofia cardiaca, insuficiencia
cardiaca, infarto cardiaco y similares), nefritis, derrame cerebral
y similares, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y
similares, y a su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
La angiotensina II origina una vasoconstricción,
mediante un receptor de la angiotensina II, en la membrana celular
y eleva la presión sanguínea. Por lo tanto, un antagonista del
receptor de la angiotensina II puede ser un fármaco terapéutico
eficaz para las enfermedades del sistema circulatorio, tales como la
hipertensión y similares.
Como estructura química preferible para expresar
una fuerte actividad antagonista de la angiotensina II, se conoce
una estructura que tiene un grupo con carácter ácido tal como el
grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo, y similares, sobre una
cadena lateral bifenílica y, como un compuesto farmacéutico que
tiene tales características estructurales, se han usado
clínicamente elosartán, candesartán cilexetilo, olmesartán
medoxomilo, y similares (Ruth R. Wexler y colaboradores, Journal of
Medicinal Chemistry, volumen 39, página 625 (1996), los documentos
JP-A-4-364171,
JP-A-5-78328 y
similares). El documento JP-A-271228
describe que un compuesto en el que el grupo de carácter ácido
sobre una cadena lateral bifenílica es el grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
exhibe una actividad antagonista de la angiotensina II, fuerte y de
larga duración, y una acción hipotensora mediante su administración
oral. Además, el documento WO 03/047573 describe que, de los
derivados del bencimidazol descritos en el documento
JP-A-5-271228, un
compuesto concreto, el ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico:
compuesto A), tiene una actividad sensibilizadora de la insulina
además de una actividad antagonista de la angiotensina II.
Como uno de los medios para potenciar el uso
práctico de un agente farmacéutico, se conoce la conversión de un
compuesto que tiene una cierta actividad farmacológica en un
profármaco. Por ejemplo, como un profármaco de un ácido carboxílico
se han usado ampliamente un éster alquilcarboniloximetílico, éster
1-alquilcarboniloxietílico, éster
alquiloxicarboniloximetílico, éster
1-alquiloxi-carboniloxietílico y
éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico,
para un compuesto que muestra, hasta ahora, una insuficiente
expresión de la actividad, mediante su administración oral, en el
desarrollo de productos farmacéuticos. Además, se conoce el éster de
Farnesol, que es una sustancia liposoluble de indometacina, y el
éster etílico como un inhibidor de la ACE para permitir la actividad
sostenida, y similares.
Como ésteres del compuesto A), en el documento
JP-A-5-271228 se
describe específicamente el éster metílico (compuesto B), el éster
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etílico (compuesto C), y el éster
acetoximetílico (compuesto D).
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo compuesto superior como agente para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio tales como la hipertensión y similares, y enfermedades
metabólicas tales como la diabetes y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores han dirigido estudios
intensivos para encontrar un nuevo compuesto que sea más potente y
superior en la duración de la acción mediante administración oral,
para proporcionar por ello un agente farmacéutico clínicamente más
útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades del sistema circulatorio tales como la hipertensión y
similares, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y
similares.
Como resultado, se ha descubierto que un
compuesto profármaco que tiene una estructura concreta, que se
convierte en un compuesto A en el cuerpo vivo, y que completa la
presente invención, es superior en seguridad, y tiene propiedades
muy superiores como las de un agente farmacéutico, como se pone en
evidencia mediante una acción hipotensora insospechadamente fuerte
y de larga duración, un posible control estable de la presión
sanguínea durante un largo tiempo, y similares.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a
(1) un compuesto representado por la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
representado por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, o una sal
suya;
(2) el compuesto del anteriormente mencionado
(1), que es una sal;
(3) el compuesto del anteriormente mencionado
(1), en el que R^{1} es un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se
definió
anteriormente;
(4) un compuesto seleccionado del grupo
consistente en
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
4-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo
y
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
5-oxotetrahidro-2-furanilo,
o sus sales;
(5) sal de potasio del
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
(6) un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula
en la que R^{2} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, o una sal suya,
que comprende hacer reaccionar un reactivo derivado del ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxílico,
o una sal suya con un compuesto representado por la
fórmula
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, o sus
sales;
(7) un medicamento que comprende el compuesto
del anteriormente mencionado (1);
(8) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un antagonista de la angiotensina II;
(9) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un sensibilizador de la insulina;
(10) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de las
enfermedades del sistema circulatorio;
(11) un medicamento que comprende el compuesto
del anteriormente mencionado (1) junto con un antagonista del
calcio o un agente diurético;
(12) el medicamento del anteriormente mencionado
(11), que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de las
enfermedades del sistema circulatorio;
(13) un método para antagonizar la angiotensina
II en un mamífero, que comprende administrar, a dicho mamífero, una
cantidad eficaz del compuesto del anteriormente mencionado (1);
(14) un método para mejorar la resistencia a la
insulina en un mamífero, que comprende administrar, a dicho
mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del anteriormente
mencionado (1);
(15) un método para prevenir o tratar
enfermedades del sistema circulatorio en un mamífero, que comprende
administrar, a dicho mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del
anteriormente mencionado (1);
(16) un método para prevenir o tratar
enfermedades del sistema circulatorio en un mamífero, que comprende
administrar, a dicho mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del
anteriormente mencionado (1) junto con un antagonista del calcio o
un agente diurético;
(17) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un antagonista de la
angiotensina II;
(18) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un sensibilizador de la
insulina;
(19) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un agente para la profilaxis
o el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio;
(20) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (I) junto con un antagonista del calcio o un agente
diurético para la elaboración de un agente para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio;
y similares.
En la fórmula anteriormente mencionada, R^{1}
es un grupo representado por
en los que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, y como el alquilo
C_{1-6} pueden mencionarse, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, isohexilo,
1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilpropilo y
similares.
Para R^{1}, es preferible un grupo
representado por la fórmula
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, y para R^{2} es preferible
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anteriormente mencionada, el grupo
representado por la fórmula
(grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)
incluye tres tautómeros (a', b' y c') representados por las
fórmulas
y un grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
abarca todo los anteriormente mencionados a', b' y
c'.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un compuesto representado por la fórmula
(I) de la presente invención, se usan preferiblemente
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
4-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo
y
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
5-oxotetrahidro-2-furanilo,
y similares. Entre ellos se usa preferiblemente, en concreto, el
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de un compuesto representado por la
fórmula (I) puede ser tan larga como sea una sal farmacológicamente
aceptable. Como tales sales, se pueden mencionar las sales de un
compuesto representado por la fórmula (I) con una base inorgánica
(por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio y
similares; metales alcalinotérreos tales como el calcio, magnesio y
similares; etc.), una base orgánica (por ejemplo, aminas orgánicas
tales como
trometamina[tris(hidroximetil)metilamina],
etanolamina, trimetilamina, trietilamina,
t-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; aminoácidos
básicos tales como arginina, lisina, ornitina y similares; etc.),
amoníaco y similares.
Como una sal del compuesto representado por la
fórmula (I), son preferibles las sales de metales alcalinos del
compuesto representado por la fórmula (I). De éstas, se prefiere en
particular una sal de potasio.
El compuesto representado por la fórmula (I) se
puede marcar con un isótopo (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C,
^{35}S, ^{125}I y similares), y similares.
Como el compuesto representado por la fórmula
(I), o una sal suya, (de aquí en adelante nos referiremos algunas
veces como compuesto (I) o compuesto de la presente invención), es
preferible, en particular, la sal de potasio del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) se puede producir, por ejemplo,
mediante un método mostrado a continuación, o un método análogo a
él, y similares.
Mientras que la producción del compuesto (I),
obtenido mediante el método que sigue, puede variar dependiendo de
las condiciones de reacción usadas, el compuesto (I) se puede
obtener fácilmente con una alta pureza mediante un medio
convencional de separación o de purificación (por ejemplo,
recristalización, cromatografía en columna y similares) a partir
del producto mediante tales métodos.
El compuesto (I) se puede producir haciendo
reaccionar un reactivo derivado (por ejemplo, un anhídrido de un
ácido mixto, un haluro de ácido y similares) del compuesto
representado por la fórmula (II) (compuesto A) o una sal suya (de
aquí en adelante nos referiremos algunas veces como compuesto (II))
con un correspondiente alcohol (IV) (OH-R^{1}) o
una sal suya.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es un átomo de halógeno
(cloro, bromo, yodo, etc.), Et es un etilo, R^{12} es un alquilo
(por ejemplo, un alquilo C_{1-6}, como por
ejemplo metilo, etilo, propilo, t-butilo y
similares), un alcoxilo, como por ejemplo metoxilo, etoxilo,
isobutiloxilo y similares) o un fenilo opcionalmente sustituido con
un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6} o un
grupo nitro, y similares, R^{1} es como se definió
anteriormente.
El Método a comprende hacer reaccionar el
compuesto (II) con un agente acilante (III) en presencia de una
base para dar un anhídrido de ácido mixto, y hacer reaccionar el
compuesto resultante con un correspondiente alcohol (IV)
(HO-R^{1}) en presencia de una base para permitir
la esterificación.
El anhídrido de ácido mixto se produce usando
aproximadamente 1-3 moles de una base y
aproximadamente 1-3 moles de un agente acilante por
1 mol del compuesto (II) en un disolvente. A continuación, se añade
el correspondiente alcohol para permitir la reacción o, tras
separar por filtración, una vez, la sal (sal de la base con
H-X), concentrar el filtrado, diluir el residuo con
un disolvente y añadir el correspondiente alcohol y una base para
permitir que la reacción lleve a cabo la esterificación.
Como la base, se puede usar trietilamina,
diisopropiletilamina, DBU, 4-dimetilaminopiridina,
hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato
de potasio y carbonato de sodio, y similares.
Como el agente acilante, se usa cloruro de
pivaloilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, o
cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloruro de
2,6-diclorobenzoilo, cloruro de
2,4,6-tribromobenzoilo, cloruro de
2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoilo
y similares, descritos en el Bulletin of the Chemical Society of
Japan (Boletín de la Sociedad Química de Japón) Vol. 52, páginas
1989-1993 (1979).
Como el disolvente, generalmente, se puede usar
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetato
de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona,
etil-metil-cetona, dioxano,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetil-sulfóxido, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para
producir un hidruro de ácido mixto varían dependiendo de la
combinación de la base, el agente acilante y el disolvente que se
van a usar, por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva
a cabo aproximadamente de -30ºC a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1-10 horas. Mientras que las
condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de
la combinación del hidruro de ácido mixto producido y del
disolvente, la reacción, por lo general, y preferiblemente, se
lleva a cabo aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo
del disolvente, durante aproximadamente 1-10
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
El Método b comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (II), o una sal suya, con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un
catalizador, como por ejemplo DMF y similares, para dar un cloruro
de ácido, y hacer reaccionar el cloruro de ácido con un
correspondiente alcohol (IV) en presencia de una base para permitir
la esterificación.
El cloruro de ácido se produce usando
aproximadamente 1-3 moles de cloruro de tionilo o de
cloruro de oxalilo por 1 mol del compuesto (II) en presencia de una
cantidad catalítica de DMF, en un disolvente, cuando sea necesario.
Después de la subsiguiente concentración, se añade un disolvente y
luego el correspondiente alcohol (HO-R^{1}) y la
base para permitir que la reacción lleve a cabo la
esterificación.
Como base, se usan las bases similares a las
usadas en el Método a, y similares.
Como disolvente, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para
producir un cloruro de ácido varían dependiendo del disolvente que
se va a usar, por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva
a cabo aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, durante aproximadamente 10 minutos a 5 horas. Las
condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo
de la combinación del cloruro de ácido producido y del disolvente,
por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva a cabo
aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, durante aproximadamente 1 a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X' es un átomo de
halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.) y R^{1} es como se definió
anteriormente.
El Método c comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (II) o una sal suya (por
ejemplo una sal con un metal alcalino, como por ejemplo sodio,
potasio, y similares; un sal con un metal alcalinotérreo como por
ejemplo calcio, magnesio y similares; etc.) con un agente alquilante
(X'-R^{1}) según sea necesario, en presencia de
una base, para permitir la esterificación.
La esterificación se lleva a cabo usando
aproximadamente 1-3 moles de una base y
aproximadamente 1-3 moles de un agente alquilante
por 1 mol del compuesto (II), en un disolvente.
Como base, se usan las bases similares a las
usadas en el en Método a, y similares.
Como disolvente, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para la
esterificación varían dependiendo de la combinación de la base, el
agente alquilante y el disolvente que se va a usar, por lo general,
la reacción, preferiblemente, se lleva a cabo aproximadamente de
-30ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, durante
aproximadamente 30 minutos a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
El Método d comprende hacer reaccionar el
compuesto (II) con el correspondiente alcohol (IV), en presencia de
un agente condensador para llevar a cabo la esterificación.
La esterificación se lleva cabo usando
aproximadamente 1-3 moles del agente condensador y
aproximadamente 1-3 moles del correspondiente
alcohol (IV) por 1 mol del compuesto (II) en un disolvente.
Como agente condensador, se usan DCC
(N,N'-diciclohexil-carbodiimida),
WSC (carbodiimida soluble en agua), reactivos de Mitsunobu, y
similares.
Como disolventes, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para la
esterificación varían dependiendo de la combinación del agente
condensador y el disolvente que se va a usar, por lo general, la
reacción, preferiblemente, se lleva a cabo aproximadamente de -30ºC
a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente
30 minutos a 24 horas.
El compuesto (II) se puede producir mediante el
método descrito en el documento
JP-A-5-271228, y
similares.
Cuando el compuesto (I) se obtiene como una
forma libre, se puede convertir en una sal pretendida mediante un
método conocido per se, o mediante un método análogo a él. A
la inversa, cuando se obtiene como una sal, se puede convertir en
una forma libre, o una sal pretendida diferente, mediante un método
conocido per se, o un método análogo a él.
Cuando existen isómeros ópticos del compuesto
(I), estos isómeros ópticos individuales, y una mezcla de ellos,
están todos naturalmente comprendidos en el alcance de la presente
invención.
El compuesto (I) puede ser un cristal, y puede
tener forma de un único cristal o forma de una mezcla de cristales
plurales. Los cristales se pueden producir por cristalización según
un método de cristalización conocido per se. El compuesto
(I) es preferiblemente un cristal.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por
ejemplo, una forma hidratada, etc.) y ambos, el solvato y el no
solvato (por ejemplo, una forma no hidratada, etc.), están
comprendidos en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención así
producido, muestra una toxicidad más baja, y es seguro (en otras
palabras, es más superior como agente farmacéutico desde el punto de
vista de la toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética,
toxicidad reproductora, toxicidad cardiaca, interacción de los
fármacos, carcinogénesis, y similares), y se convierte rápidamente
en un compuesto A en el cuerpo vivo de un animal, en particular de
mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, gatos, cerdos,
caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas, perros, conejos,
etc.).
Ya que el compuesto A normaliza el mecanismo de
transducción de la señal de la insulina intracelular, que
principalmente origina la resistencia a la insulina, reduciendo por
ello la resistencia a la insulina y potenciando la acción de la
insulina, y tiene una acción de mejora de la tolerancia de la
glucosa. El compuesto de la presente invención se puede usar, por
lo tanto, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, gatos,
cerdos, caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas, perros,
conejos, etc.) como un agente que produce mejoría, o un como agente
para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades en las que
esté implicada la resistencia a la insulina. Como tales
enfermedades se pueden mencionar, por ejemplo, la resistencia a la
insulina, la tolerancia de la glucosa alterada; la diabetes, como
por ejemplo diabetes dependiente de la insulina, diabetes tipo II,
diabetes tipo II asociada con la tolerancia de la glucosa alterada,
etc.; diversas complicaciones, como por ejemplo la
hiperinsulinemia, la hipertensión asociada con la resistencia a la
insulina, hipertensión asociada con la tolerancia de la glucosa
alterada, hipertensión asociada con la diabetes (por ejemplo,
diabetes tipo II, etc.), hipertensión que se produce en asociación
con la hiperinsulinemia, resistencia a la insulina que se produce
en asociación con la hipertensión, tolerancia de la glucosa alterada
que se produce en asociación con la hipertensión, diabetes que se
produce en asociación con la hipertensión, hiperinsulinemia que se
produce en asociación con la hipertensión, complicaciones
diabéticas (por ejemplo, microangiopatía, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética,
enfermedades de los grandes vasos, osteopenia, coma diabético
hiperosmolar, enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedad
respiratoria infecciosa, enfermedad infecciosa del tracto urinario,
enfermedad digestiva infecciosa, enfermedad infecciosa del tejido
dérmico blando, enfermedad infecciosa de las extremidades
inferiores, etc.), gangrena diabética, boca seca, sentido del oído
disminuido, trastorno cerebrovascular diabético, trastorno
hematógeno periférico diabético, hipertensión diabética, y
similares), caquexia diabética, y similares. El compuesto de la
presente invención se puede usar también para tratar pacientes con
diabetes y con alta presión sanguínea normal.
Ya que el compuesto A tiene una fuerte actividad
antagonista de la angiotensina II, el compuesto de la presente
invención es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de
una enfermedad (o una enfermedad cuyo comienzo se estimula)
desarrollada por la contracción o el crecimiento de los vasos
sanguíneos, o trastorno orgánico, que se expresa a través de un
receptor de la angiotensina II, o debido a la presencia de
angiotensina II, o un factor inducido por la presencia de
angiotensina II, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos,
gatos, cerdos, caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas,
perros, conejos, etc.)
Como tales enfermedades se pueden mencionar, por
ejemplo, la hipertensión, anormalidad del ritmo circadiano en la
presión sanguínea, enfermedades del corazón (por ejemplo,
hipertrofia cardiaca, fallo cardiaco agudo y fallo cardiaco crónico
que incluye el fallo cardiaco congestivo, miopatía cardiaca, angina
de pecho, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia,
infarto cardiaco, etc.) trastornos cerebrovasculares (por ejemplo,
trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral
transitoria, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía
hipertensa, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, trastorno
circulatorio cerebral, recurrencia y secuelas de los trastornos
cerebrovasculares (por ejemplo, síntomas neuróticos, síntomas
síquicos, síntomas subjetivos, trastornos en las actividades de la
vida diaria, etc.), trastornos isquémicos de la circulación
periférica, isquemia miocárdica, insuficiencia venosa, progresión de
la insuficiencia cardiaca después del infarto cardiaco,
enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis,
glomeruloesclerosis, fallo renal, vasculopatía trombótica,
complicación de la diálisis, disfunción orgánica que incluye
neuropatía por daños por radiación, etc.), arteriosclerosis que
incluye la aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, arteriosclerosis
coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica,
etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u obliteración y
trastornos orgánicos después de una intervención (por ejemplo,
angioplastia coronaria transluminal percutánea, endoprótesis
vascular (stenting) angioscopia coronaria, ultrasonido
intravascular, terapia trombolítica con homogeneizador Dounce,
etc.), reobliteración vascular y restenosis después de un
by-pass, policitemia, hipertensión, trastorno
orgánico e hipertrofia vascular después de un trasplante, rechazo
después de un trasplante, enfermedades oculares (por ejemplo
glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, trastorno orgánico
múltiple, disfunción endotelial, tinnitus por hipertensión, otras
enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, trombosis venosa
profunda, trastorno circulatorio periférico obstructivo,
arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obstructiva, trastorno
circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad
de Berger, etc.), trastornos metabólicos y/o nutricionales (por
ejemplo obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hiperuricacidemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), enfermedades
degenerativas del sistema nervioso, (por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica,
encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del sistema nervioso
central (por ejemplo, hemorragia cerebral, infarto cerebral, sus
secuelas y complicaciones, lesiones en la cabeza, lesiones
espinales, edema cerebral, malfunción sensorial, trastornos
funcionales sensoriales, trastorno del sistema nervioso autónomo,
malfunción del sistema nervioso autónomo, esclerosis múltiple,
etc.), demencia, defectos de la memoria, trastornos de consciencia,
amnesia, síntomas de ansiedad, síntomas catatónicos, estado mental
de turbación, sicopatías (por ejemplo, depresión, epilepsia,
alcoholismo, etc.) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis,
tal como artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide,
periostitis, etc.; inflamación posterior a una operación y herida;
remisión de una hinchazón; faringitis; cistitis; neumonía;
dermatitis atópica; enfermedades intestinales inflamatorias como
por ejemplo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.;
meningitis; enfermedad ocular inflamatoria; enfermedad pulmonar
inflamatoria, como por ejemplo neumonía, silicosis pulmonar,
sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades
alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia
gastrointestinal, polinosis, anafilaxis, etc.), enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonía por
Pneumocystis carinii, enfermedades del colágeno (por ejemplo, lupus
eritomatoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, etc.),
enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis que incluye hepatitis
crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión portal, trastornos
del sistema digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica,
cáncer gástrico, trastorno gástrico después de una operación,
dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipos en el colon,
colelitiasis, enfermedad hemorroidal, ruptura de varices del esófago
y el estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o mielopoyéticas
(por ejemplo, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica
autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada,
mielopatía múltiple, etc.), enfermedades óseas, (por ejemplo,
fractura, fractura reincidente, osteoporosis, osteomalacia,
enfermedad ósea de Pager, mielitis esclerosante, artritis
reumatoide, osteoartritis de la rodilla y disfunción de los tejidos
de una articulación y similares originadas por enfermedades
similares a éstas, etc.), tumores sólidos, tumores, (por ejemplo,
melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de los órganos digestivos
(por ejemplo, estómago, intestinos, etc.), etc.), cáncer y caquexia
que sigue al cáncer, metástasis del cáncer, endocrinopatías (por
ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing,
feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedades del órgano urinario
y/o genital del hombre (por ejemplo, cistitis, hipertrofia
prostática, cáncer de próstata, enfermedad sexual infecciosa,
etc.), trastornos en la mujer (por ejemplo trastorno climatérico,
gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad de los ovarios,
enfermedad del pecho, enfermedad sexual infecciosa, etc.),
enfermedad relacionados con el medio ambiente y con factores
ocupacionales (por ejemplo, riesgo por radiación, riesgo por haz
ultravioleta, infrarrojo o láser, mal de altura, etc.), enfermedades
respiratorias (por ejemplo, síndrome de resfriado, neumonía, asma,
hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar y embolismo pulmonar,
etc.), enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades virales
infecciosas con citomegalovirus, virus de la gripe, virus del
herpes, etc., ricketsiosis, enfermedad bacteriana infecciosa, etc.),
toxemias (por ejemplo sepsis, choque séptico, choque inducido por
endotoxinas, sepsis Gram-negativo, síndrome de
choque tóxico, etc), enfermedades otorrinolaringológicas (por
ejemplo, síndrome de Menier, tinnitus, disgeusia, vértigo,
desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (por ejemplo
queloide, hemangioma, soriasis, etc.), hipotensión intradialítica,
miastenia gravis, enfermedades sistémicas, como por ejemplo síndrome
de fatiga crónica y similares.
Ya que el compuesto de la presente invención
puede mantener una acción hipotensora constante tanto de día como
de noche, es posible la reducción de la dosis y la frecuencia, si se
compara con la administración del compuesto A. Además, se puede
suprimir de forma eficaz el aumento particularmente problemático de
la presión sanguínea antes y después de que surja en pacientes con
hipertensión.
Además, mediante la supresión mantenida a largo
plazo de la acción de la angiotensina II, el compuesto de la
presente invención mejora el trastorno o la anormalidad, o suprime
su promoción en la biofunción y en la acción fisiológica, que
origina trastornos en adultos y diversas enfermedades relacionadas
con el envejecimiento y similares, que, a su vez, conducen a la
profilaxis primaria y secundaria de enfermedades o condiciones
clínicas originadas por ello, o la supresión de su progreso. Como
trastornos o anormalidades en la biofunción y en la acción
fisiológica se pueden mencionar, por ejemplo, el trastorno o
anormalidad en la capacidad de controlar automáticamente la
circulación cerebral y/o la circulación renal, trastornos de
circulación (por ejemplo, periférica, cerebral, microcirculación,
etc.), trastornos de la barrera sanguínea cerebral, susceptibilidad
a la sal, estado anormal del sistema de coagulación y fibrinolisis,
estado anormal de la sangre y de los componentes de las células
sanguíneas (por ejemplo, acentuación de la actividad de la
agregación plaquetaria, capacidad de deformación de los
eritrocitos, acentuación de la adherencia de los leucocitos,
elevación de la viscosidad de la sangre, etc.), producción y
acentuación de la función del factor del crecimiento y las
citoquinas (por ejemplo, PDGF, VEGF, FGF, interleuquina,
TNF-\alpha, MCP-1,etc.),
acentuación de la proliferación e infiltración de células
inflamatorias, acentuación de la producción de radicales libres,
acentuación de la lipoesteatosis, trastorno de la función
endotelial, disfunción del endotelio, células y órganos, edema,
cambio de la morfogénesis celular del músculo liso, etc. (tipo de
morfogénesis para la proliferación, etc.), acentuación de la
producción y función de sustancias vasoactivas e inductores de la
trombosis (por ejemplo, endotelina, tromboxano A_{2}, etc.),
constricción anormal de los vasos sanguíneos, etc., trastornos
metabólicos (por ejemplo, anormalidades de lípidos en suero,
disglicemia, etc.), crecimiento anormal de células, etc.,
angiogénesis (incluyendo la vasculogénesis durante la formación
reticular anormal de la capilaridad en el recubrimiento fortuito de
la arteriosclerosis) y similares. De estos, la presente invención
se puede usar como un agente para la profilaxis primaria y
secundaria o el tratamiento de trastornos orgánicos asociados con
diversas enfermedades (por ejemplo, trastornos cerebrovasculares y
trastornos orgánicos asociados con ellos, trastornos orgánicos
asociados con enfermedades cardiovasculares, trastornos orgánicos
asociados con la diabetes, trastornos orgánicos después de una
intervención, etc.). En particular, ya que el compuesto A tiene una
actividad de inhibición de la proteinuria, el compuesto de la
presente invención se puede usar como un agente para proteger el
riñón. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede
usar de forma ventajosa cuando los pacientes con resistencia a la
insulina, tolerancia de la glucosa alterada, diabetes o
hiperinsulinemia han desarrollado, al mismo tiempo, la condición
clínica o las enfermedades anteriormente mencionadas.
Ya que el compuesto A tiene una actividad de
inhibir la ganancia de peso corporal, el compuesto de la presente
invención se puede usar como un inhibidor de la ganancia de peso
corporal en los mamíferos. Los mamíferos a los que va dirigido
pueden ser cualquier mamífero al que se le va a evitar la ganancia
de peso corporal. Los mamíferos pueden tener genéticamente un
riesgo de ganancia de peso corporal o lo pueden sufrir a partir de
enfermedades relacionadas con el estilo de vida, como por ejemplo la
diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia, etc. La ganancia de peso
corporal puede estar originada por una excesiva alimentación o dieta
sin equilibrio de nutrientes, o puede derivarse de una combinación
de fármacos, por ejemplo sensibilizadores de la insulina que tienen
una actividad agonista del PPAR\gamma, como por ejemplo la
troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona,
pioglitazona, etc., y similares. Además, la ganancia de peso
corporal puede ser preliminar a la obesidad, o puede ser ganancia
de peso corporal de pacientes con obesidad. Aquí, la obesidad se
define como que el BMI (índice de masa corporal; peso del cuerpo
(kg)/[altura (m)]^{2}) es al menos veinticinco para los japoneses
(criterio de la Japan Society for the Study of Obesity) (Sociedad
Japonesa para el Estudio
de la Obesidad), o al menos treinta para los occidentales (criterio de la OMS (Organización Mundial de la Salud)).
de la Obesidad), o al menos treinta para los occidentales (criterio de la OMS (Organización Mundial de la Salud)).
Los nuevos criterios fueron presentados en un
informe sobre los criterios diabéticos en 1999 por la Japan
Diabetes Society (Sociedad Japonesa de Diabetes).
Según este informe, la diabetes es una condición
en la que el nivel de glucosa en sangre, en ayunas, (concentración
de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor a
las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la
prueba oral de la tolerancia de la glucosa (75 g) (OGTT 75 g) no es
inferior a 200 mg/dl o el nivel fortuito de glucosa en sangre
(concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 200
mg/dl. Además, una condición que no cae bajo la diabetes
anteriormente mencionada, y que no es una "condición donde el
nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del
plasma venoso) es inferior a 110 mg/dl o el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de la
tolerancia de la glucosa (75 g) (OGTT 75 g) es inferior a 140
mg/dl" (tipo normal), se denomina un tipo "tipo
límite".
Además, en relación con los criterios de
diagnóstico para la diabetes, se presentan informes de nuevos
criterios de diagnóstico por parte de la ADA (The American Diabetes
Association) (La Asociación Americana de Diabetes) en 1997 y por la
OMS en 1998.
Según estos informes, la diabetes es una
condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas
(concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 126
mg/dl, y el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del
plasma venoso) de la prueba oral de la tolerancia de la glucosa (75
g) no es inferior a 200 mg/dl.
Además, según los informes anteriores, la
tolerancia de la glucosa alterada es una condición donde el nivel
de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma
venoso) es inferior a 126 mg/dl, y el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de la
tolerancia de la glucosa (75 g) no es inferior a 140 mg/dl e
inferior a 200 mg/dl. Además, según el informe de la ADA, una
condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas
(concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 110
mg/dl e inferior a 126 mg/ml, se denomina IFG (Impaired Fasting
Glucose) (glucosa en ayunas alterada). Por otro lado, según el
informe de la OMS, de las condiciones de la IFG (glucosa en ayunas
alterada), una condición donde el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de
la tolerancia de la glucosa (75 g) es inferior a 140 mg/dl, se
denomina GAA) (glucemia en ayunas alterada).
El compuesto de la presente invención se puede
usar como un agente para la mejora, o un agente para la profilaxis,
o para el tratamiento, de la diabetes tipo límite, tolerancia de la
glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada), y GAA (glucemia
en ayunas alterada) como se definen mediante los nuevos criterios de
diagnóstico anteriormente mencionados. Además, el compuesto de la
presente invención se puede usar también como un agente terapéutico
para la hipertensión de pacientes hipertensos que muestran un nivel
no inferior al de los criterios de diagnóstico anteriormente
mencionados (por ejemplo, nivel de glucosa en sangre en ayunas de
126 mg/dl). Además, el compuesto de la presente invención se puede
usar también para evitar el progreso del tipo límite, la tolerancia
de la glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada), y GAA
(glucemia en ayunas alterada) a la diabetes.
El compuesto de la presente invención es útil
como un agente para la profilaxis o el tratamiento del síndrome
metabólico. Debido a que pacientes con síndrome metabólico tienen
una extremadamente alta incidencia de enfermedades cardiovasculares
comparada con los pacientes con enfermedades que solamente están
relacionadas con el estilo de vida, la profilaxis o el tratamiento
del síndrome metabólico es bastante importante para prevenir las
enfermedades cardiovasculares.
Los criterios para el diagnóstico del síndrome
metabólico se anunciaron por OMS en 1999, y por NCEP (National
Cholesterol Education Program) (Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol) en 2001. Según el criterio de OMS, los pacientes
con, al menos dos de entre, obesidad abdominal, dislipidemia
(triglicéridos altos en el suero o bajo colesterol HDL),
hipertensión además de la hiperinsulinemia o la glucosa en sangre en
ayunas son diagnosticados como síndrome metabólico (World Health
Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification
of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)
(Organización Mundial de la Salud: definición, diagnóstico y
clasificación de la Diabetes Mellitus y sus complicaciones,
Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999). Según el criterio
del Equipo de Trabajo III del tratamiento para adultos del National
Cholesterol Education Program, que es un indicador para la atención
de enfermedades coronarias isquémicas en América, los pacientes con,
al menos tres de entre, obesidad abdominal, triglicéridos altos,
bajo colesterol HDL, hipertensión y la glucosa en sangre en ayunas
son diagnosticados como síndrome metabólico (National Cholesterol
Education Program: Executive Summary of the Third Report of
National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adults Tratment Panel III). (Programa Nacional de Educación
sobre el Colesterol: Resume ejecutivo del tercer informe del
Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) Equipo de
trabajo de expertos sobre la detección, evaluación y tratamiento del
alto colesterol en sangre en adultos (Equipo de Trabajo III para el
tratamiento de adultos). The Journal of the American Medical
Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
El compuesto de la presente invención se puede
usar para tratar pacientes de alta presión sanguínea con síndrome
metabólico.
Debido a que el compuesto A tiene una acción
anti-inflamatoria, el compuesto de la presente
invención se puede usar como un agente
anti-inflamatorio para prevenir o tratar
enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades
inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias debidas a diversas
enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, mielitis reumatoide, artritis gotosa, sinovitis),
asma, enfermedades alérgicas, arteriosclerosis que incluye la
aterosclerosis (aneurisma, esclerosis coronaria, esclerosis arterial
cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), enfermedad del
tracto digestivo, como por ejemplo enfermedades intestinales
inflamatorias (por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa),
complicaciones diabéticas (trastorno nervioso diabético, trastorno
vascular diabético), dermatitis atópica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad
visceral inflamatoria (nefrítica, hepatitis, anemia hemolítica
autoinmune, soriasis, enfermedad nerviosa degenerativa (por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrópica, encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del
sistema nervioso central (por ejemplo, trastorno cerebrovascular
como por ejemplo hemorragia cerebral e infarto cerebral, trauma en
la cabeza, lesión espinal, edema cerebral, esclerosis múltiple),
meningitis, angina, infarto cardiaco, fallo cardiaco congestivo,
hipertrofia u oclusión vascular y trastornos orgánicos después de
una intervención (plastia coronaria transdérmica, inserción de una
endoprótesis vascular (stent), endoscopia coronaria, ultrasonido
intravascular, trombolisis intracoronaria, etc.), reoclusión
vascular o restenosis después de una operación de
by-pass, trastorno funcional del endotelio, otras
enfermedades del sistema circulatorio (claudicación intermitente,
trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis
obstructiva, angitis trombótica obstructiva, trastorno circulatorio
cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger),
enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad pulmonar inflamatoria
(por ejemplo neumonía crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
tuberculosis pulmonar), endometritis, toxemia (por ejemplo sepsis,
choque séptico, choque inducido por endotoxinas, sepsis
Gram-negativo, síndrome de choque inducido por
toxinas), caquexia (por ejemplo caquexia debida a infección,
caquexia carcinomatosa, caquexia debida al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida), cáncer, enfermedad de Addinson,
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, infección por virus
(por ejemplo infección por virus, como por ejemplo citomegalovirus,
virus de la gripe, herpes, etc.), coagulación intravascular
diseminada.
Además, debido a que el compuesto A tiene una
acción analgésica, el compuesto de la presente invención se puede
usar también como un agente analgésico para prevenir o tratar el
dolor. Ejemplos de enfermedades dolorosas incluyen el dolor agudo
debido a una inflamación, dolor asociado con una inflamación
crónica, dolor asociado con una inflamación aguda, dolor posterior
a una operación (dolor debido a una incisión, dolor profundo, dolor
orgánico, dolor crónico posterior a una operación, etc.), dolor
muscular (dolor muscular asociado a una enfermedad con dolor
crónico, rigidez de hombro, etc.), artralgia, dolor de muelas,
artralgia gnática, dolor de cabeza (migraña, dolor de cabeza debido
a un estado catatónico, dolor de cabeza asociado con fiebre, dolor
de cabeza asociado con hipertensión), dolor orgánico (dolor
cardiaco, dolor de angina, dolor abdominal, dolor renal, dolor del
uréter, dolor de la vejiga), dolor en el área obstétrica
(mittelschmerz (dolor del bajo abdomen en época de
ovulación), dismenorrea, dolor de parto), neuralgia (hernia de
disco, dolor de la raíz nerviosa, neuralgia posterior al herpes
zoster, neuralgia del trigémino), dolor carcinomatoso, atropía
simpático refleja, síndrome de dolor local complejo, y similares.
El compuesto de la presente invención es eficaz para aliviar
directa y rápidamente diversos dolores tales como dolor nervioso,
dolor carcinomatoso y dolor inflamatorio, y exhibe el efecto
analgésico particularmente excelente en pacientes y patologías en
las que el umbral de sensación de dolor disminuye.
El compuesto de la presente invención es
particularmente útil como un agente analgésico para el dolor
asociado con la inflamación crónica o el dolor asociado con la
hipertensión, o como un agente para prevenir o tratar enfermedades
inflamatorias o dolor debido a (1) arteriosclerosis que incluyen
aterosclerosis, (2) hipertrofia vascular, oclusión o trastorno
orgánico posterior a una intervención, (3) reoclusión, restenosis o
trastorno funcional del endotelio posterior a una operación de
by-pass, (4) claudicación intermitente, (5)
trastorno circulatorio periférico oclusivo, (6) arteriosclerosis
oclusiva.
El compuesto de la presente invención se puede
usar como un agente farmacéutico seguro para los mamíferos (por
ejemplo, seres humanos, monos, gatos, cerdos, caballos, ganado
bovino, ratones, ratas, cobayas, perros, conejos y similares) en la
forma del compuesto tal y como es o como una composición
farmacéutica después de mezclarlo con un vehículo
farmacológicamente aceptable según un método conocido per
se.
Según se usa en esta memoria descriptiva, como
vehículo farmacológicamente aceptable, se pueden usar diversas
sustancias vehículos orgánicos e inorgánicos usados
convencionalmente como materiales para preparaciones. Se pueden
mencionar, por ejemplo, excipientes, lubricantes, aglomerantes y
disgregantes para preparaciones sólidas; disolventes, adyuvantes de
disolución, agentes que favorecen la formación de suspensiones,
agentes que favorecen la formación de preparaciones isotónicas y
tampones para preparaciones líquidas; y similares. También se
pueden usar, donde sea necesario, aditivos para la preparación,
como por ejemplo conservantes, antioxidantes, agentes colorantes,
agentes edulcorantes y similares.
Ejemplos preferibles de excipientes incluyen
lactosa, sacarosa, D-manitol,
D-sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado,
dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano,
anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético,
aluminometasilicato de magnesio y similares.
Ejemplos preferibles de lubricantes incluyen
estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal,
y similares.
Ejemplos preferibles de aglomerantes incluyen
almidón pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
celulosa cristalina, D-manitol, trealosa, dextrina,
pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona y similares.
Ejemplos preferibles de disgregantes incluyen
lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio,
carboximetilalmidón de sodio, anhídrido silícico ligero,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y similares.
Ejemplos preferibles de disolvente incluyen agua
para inyección, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol,
propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz,
aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, y similares.
Ejemplos preferibles de adyuvantes de disolución
incluyen polietilenglicol, propilenglicol,
D-manitol, trealosa, benzoato de bencilo, etanol,
tris-aminometano, colesterol, trietanolamina,
carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato
de sodio, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes que favorecen la
formación de suspensiones incluyen agentes tensioactivos, como por
ejemplo esteariltrietanolamina, lauril-sulfato de
sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol, etc.;
polímeros hidrófilos, como por ejemplo poli(alcohol
vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etc.; polisorbatos, polioxietileno, aceite de
ricino hidrogenado, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes que favorecen la
formación de preparaciones isotónicas incluyen cloruro de sodio,
glicerina, D-manitol, D-sorbitol,
glucosa, y similares.
Ejemplos preferibles de tampones incluyen
tampones tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc., y
similares.
Ejemplos preferibles de conservantes incluyen
p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico,
alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y
similares.
Ejemplos preferibles de antioxidantes incluyen,
sulfito, ascorbato, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes colorantes
incluyen tintes de alquitrán comestibles y solubles en agua (por
ejemplo, colorantes alimenticios tales como Rojo alimentario,
números 2 y 3, Amarillo alimentario, números 4 y 5, Azul
alimentario, números 1 y 2, etc.), tintes Lake insolubles en agua
(por ejemplo, sales de aluminio de los anteriormente mencionados
tintes de alquitrán comestibles y solubles en agua, etc.), colores
naturales (por ejemplo, \beta-caroteno,
clorofila, óxido de hierro rojo, etc.), y similares.
Ejemplos preferibles de agentes edulcorantes
incluyen sacarina de sodio, glicirricinato de dipotasio, aspartamo,
estevia, y similares.
\newpage
La forma de dosificación de la composición
farmacéutica incluye, por ejemplo, agentes orales como por ejemplo,
pastillas, cápsulas, (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas),
gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, preparaciones de liberación
prolongada y similares, que se puede administrar cada una de ellas
oralmente de una forma segura.
La composición farmacéutica se puede preparar
mediante métodos convencionales en el campo técnico de las
elaboraciones farmacéuticas, como por ejemplo los métodos descritos
en la Japanese Pharmacopoeia (Farmacopea Japonesa) y similares. De
aquí en adelante se describen con detalle métodos específicos de
producción de estas preparaciones.
Por ejemplo, se produce una pastilla añadiendo
al ingrediente activo, por ejemplo, excipientes (por ejemplo,
lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol, etc.),
disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.),
aglomerantes (por ejemplo, almidón pregelatinizado, goma arábiga,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
etc.), lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de magnesio,
polietilenglicol 6000, etc.), y similares, dándoles forma por
compresión y, donde sea necesario, aplicando un recubrimiento
mediante un método conocido per se, usando una base de
recubrimiento conocida per se con el fin de conseguir
enmascarar el sabor, la disolución entérica o una liberación
prolongada.
La cápsula puede hacerse como una cápsula dura
rellena con un polvo o agente farmacéutico granular, o una cápsula
blanda rellena con un líquido o un líquido en suspensión. La cápsula
dura se produce mezclando y/o granulando un ingrediente activo con,
por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón,
celulosa cristalina, D-manitol y similares), un
disgregante (hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa de
calcio, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio y similares), un
aglomerante (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y similares), un aglomerante
(hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y similares), un lubricante (estearato
de magnesio y similares), y similares, y llenando con la mezcla o
gránulos una cápsula formada a partir de la gelatina anteriormente
mencionada, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. La cápsula
blanda se produce disolviendo o poniendo en suspensión el
ingrediente activo en una base (aceite de semilla de soja, aceite
de semilla de algodón, triglicéridos de ácidos grasos de cadena
media, cera de abeja, y similares) y cerrando herméticamente la
solución preparada o la suspensión en una lámina de gelatina
usando, por ejemplo, una máquina rotativa de llenado y
similares.
Cuando el compuesto (I) es una sal, y es
preferible evitar el contacto del compuesto (I) en forma de sal con
el agua, se mezcla en seco preferiblemente con un excipiente, y
similares, para dar una cápsula dura.
El contenido de compuesto (I) en una composición
farmacéutica es generalmente desde aproximadamente el 0,01 hasta
aproximadamente el 99,9% en peso, preferiblemente desde
aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 50% en peso, con
respecto a la preparación completa. La dosis de compuesto (I) se
determina teniendo en consideración la edad, peso corporal,
condición de salud general, sexo, alimentación, tiempo de
administración, método de administración, velocidad de eliminación,
combinación de fármacos, el nivel de la enfermedad por la que el
paciente está entonces bajo tratamiento, y otros factores.
Mientras que la dosis varía dependiendo de la
enfermedad en cuestión, la condición, el sujeto de la
administración, el método de administración, y similares, para su
administración oral como un agente terapéutico para la hipertensión
esencial en adultos, la dosis diaria de 0,1-100 mg
se administra, preferiblemente, en una única dosis o en 2 ó 3
porciones.
Además, debido a que el compuesto de la presente
invención es superior en seguridad, se puede administrar durante un
largo periodo de tiempo.
El compuesto de la presente invención se puede
usar junto con agentes farmacéuticos tales como un agente
terapéutico para la diabetes, una agente terapéutico para
complicaciones diabéticas, un agente
anti-hiperlipidemia, un agente
anti-arteriosclerótico, un agente
anti-hipertensión, un agente
anti-obesidad, un diurético, un agente antigotoso,
un agente antitrombótico, un agente
anti-inflamatorio, una agente quimioterapéutico, un
agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para la
osteoporosis, una agente anti-demencia, un agente
para la mejora de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para
la incontinencia urinaria/frecuencia urinaria, y similares (de aquí
en adelante se abreviará como un fármaco en combinación). En tales
ocasiones, el momento de la administración del compuesto de la
presente invención y el del fármaco en combinación no están
limitados, siempre que el compuesto de la presente invención y el
fármaco en combinación estén combinados. Como modo de esta
administración, se puede mencionar por ejemplo, (1) administración
de una única preparación obtenida mediante la formulación
simultánea del compuesto de la presente invención y un fármaco en
combinación, (2) administración simultánea de dos clases de
preparaciones obtenidas mediante la formulación, por separado, del
compuesto de la presente invención y de un fármaco en combinación,
mediante una única vía de administración, (3) administración,
escalonada en el tiempo, de dos clases de preparaciones obtenidas
mediante la formulación, por separado, del compuesto de la presente
invención y de un fármaco en combinación, mediante la misma vía de
administración, (4) administración simultánea de dos clases de
preparaciones obtenidas mediante la formulación, por separado, del
compuesto de la presente invención y de un fármaco en combinación,
mediante diferentes vías de administración, (5) administración,
escalonada en el tiempo, de dos clases de preparaciones obtenidas
mediante la formulación, por separado, del compuesto de la presente
invención y de un fármaco en combinación, mediante diferentes vías
de administración, como por ejemplo la administración en el orden
del compuesto de la presente invención y luego el fármaco en
combinación, o la administración en orden inverso, y similares. La
dosis del fármaco en combinación se puede determinar
apropiadamente basándose en la dosis clínicamente empleada. La
relación de mezcla del compuesto de la presente invención y del
fármaco en combinación se puede seleccionar de forma apropiada
según el sujeto de la administración, la vía de administración, la
enfermedad en cuestión, la condición, combinación, y otros
factores. En casos en donde el sujeto de la administración es un ser
humano, por ejemplo, el fármaco en combinación puede usarse en una
cantidad de 0,01 a 100 partes en peso, por parte en peso del
compuesto de la presente invención.
Como un agente terapéutico para la diabetes, se
puede mencionar, por ejemplo, preparaciones de insulina (por
ejemplo, preparaciones de insulina animal extraída de del páncreas
del cerdo o de ganado bovino; preparaciones de insulina humana
sintetizadas mediante una técnica de ingeniería genética usando
E. coli o una levadura, y similares), otros sensibilizadores
de la insulina (por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona,
troglitazona, rosiglitazona, GI-262570,
JTT-501, MCC-555,
YM-440, KRP-297,
CS-011, FK-614, etc.), inhibidores
de la \alpha-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa,
acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo,
fenformina, metformina, buformina, etc.), secretagogos de insulina
[por ejemplo sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida,
gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.),
repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, o su hidrato de
sal de calcio, GLP-1, etc.], agonistas de la
amirina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de la
fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.),
inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo,
NVP-DPP-278, PT-100,
P32/98, etc.), agonistas \beta3 (por ejemplo,
CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140, etc.), inhibidores de la
gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidor de la glicógeno fosforilasa,
inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, antagonista del
glucagón, etc.), inhibidores del SGLT
(co-transportador de sodio-glucosa)
(por ejemplo, T-1095, etc.), y similares.
Como agentes terapéuticos para las
complicaciones diabéticas se pueden mencionar, por ejemplo,
inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat,
epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat,
SNK-860, CT-112, etc.), factores
neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, etc.),
inhibidores de la PKC (por ejemplo, LY-333531,
etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina,
piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio
(ALT766), EXO-226, etc.), eliminadores del oxígeno
activo (por ejemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores
cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletina, etc.), y
similares.
Como agentes anti-hiperlipidemia
se pueden mencionar, por ejemplo, compuestos de la estatina que son
inhibidores de la síntesis del colesterol (por ejemplo,
cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, o sus sales (por
ejemplo, sales de sodio, etc.), etc.), inhibidores de la escualeno
sintetasa (por ejemplo, TAK-475, etc.), o compuestos
de fibrato que tienen un efecto disminuyente de los triglicéridos
(por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato,
etc.) y similares.
Como agentes
anti-arterioscleróticos se pueden mencionar, por
ejemplo, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol transferasa (ACAT) (por ejemplo, melinamida,
CS-505, etc.), y un agente regresante de las placas
ricas en lípidos (por ejemplo, compuestos descritos en los
documentos WO 02/06264, WO 03/059900, etc.), y similares.
Como agentes anti-hipertensión
se pueden mencionar, por ejemplo, inhibidores de la enzima que
convierte la angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo,
delaprilo, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo,
candesartán cilexetilo, candesartán, losartán, losartán de potasio,
eprosartán, valsartán, termisartán, irbesartán, tasosartán,
olmesartán, olmesartán medoxomilo, etc.), antagonistas del calcio
(por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina,
nicardipina, etc.), \beta-bloqueantes (por
ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol,
etc.), clonidina, y similares.
Como agentes anti-obesidad se
pueden mencionar, por ejemplo, agentes anti-obesidad
que actúan a nivel central (por ejemplo, dexfenfluramina,
fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina,
mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la
lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etc.), agonistas
\beta3 (por ejemplo, CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anoréxicos
(por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.),
agonistas de la colecistoquinina (por ejemplo, lintitript,
FPL-15849, etc.), y similares.
Como diuréticos se pueden mencionar, por
ejemplo, derivados de la xantina (por ejemplo, salicilato de sodio
y teobromina, salicilato de calcio y teobromina, etc.),
preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida,
triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida 5,
metilclotiazida, etc.), preparaciones de
anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona,
triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por
ejemplo, acetazolamida, etc), preparaciones de
clorobenicenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida,
indapamida, etc.), azosamida, isosorbida, ácido etacrínico,
piretanida, bumetanida, furosemida, y similares.
Como agentes antigotosos se pueden mencionar,
por ejemplo, alopurinol, probenecid, colchicina, benzbromarona,
febuxostat, citrato y similares.
Como agentes antitrombóticos se pueden
mencionar, por ejemplo, agentes anticoagulantes [por ejemplo,
heparina de sodio, heparina de potasio, warfarina de potasio
(warfarina), inhibidor del factor X de la coagulación sanguínea
activado (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO
2004/048363, etc.)], agentes trombolíticos [por ejemplo, tPA,
uroquinasa], agentes antiplaquetarios [por ejemplo, aspirina,
sulfinpirazona (anturán), dipiridamol (persantín), ticlopidina
(panaldina), cilostazol (pletal), antagonistas de las GPIIb/GPIIIa
(ReoPro), clopidogrel, etc.], y similares.
Como agentes anti-inflamatorios
se pueden mencionar, por ejemplo, agentes
anti-inflamatorios no esteroideos, como por ejemplo
acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina,
migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico,
diclofenaco de sodio, loxoprofeno de sodio, fenilbutazona,
indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina,
flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol,
hidrocloruro de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato,
mesilato de camostat, ulinastatina, colchicina, probenecid,
sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato de sodio y oro,
hialuronato de sodio, salicilato de sodio, hidrocloruro de morfina,
ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina,
levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona y sus sales, etc., y
similares.
Como agentes quimioterapéuticos se pueden
mencionar, por ejemplo, agentes alquilantes (por ejemplo,
ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por
ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.),
antibióticos anticáncer (por ejemplo, mitomicina, adriamicina,
etc.), agentes anticáncer derivados de las plantas (por ejemplo,
vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatino, carboplatino,
etoposida, y similares. De estos, son preferibles el furtulón,
neofurtulón, etc., que son derivados del
5-fluorouracilo, y similares.
Como agentes inmunoterapéuticos se pueden
mencionar microorganismos o componentes bacterianos (por ejemplo,
derivados de muramil dipéptido, picibanil, etc.), polisacáridos que
tienen actividad inmunoestimulante (por ejemplo, lentinán,
esquizofilán, crespina, etc.), citoquinas obtenidas mediante
técnicas de ingeniería cinética (por ejemplo, interferón,
interleuquina (IL), etc.), factor estimulante de colonias,
eritropoyetina, etc.), y similares, con preferencia dada a la
IL-1, IL-2, IL-12, y
similares. Como agentes terapéuticos para la
osteoporosis, se pueden mencionar, por ejemplo, alfacalcidol,
calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol,
ipriflavona, pamidronato de disodio, alendronato de sodio hidratado,
incadronato de disodio, y similares.
Como agentes anti-demencia se
pueden mencionar, por ejemplo, tacrina, donepezilo, rivastigmina,
galantamina, y similares.
Como agentes para la mejora de la disfunción
eréctil se pueden mencionar, por ejemplo, apomorfina, citrato de
sildenafilo y similares.
Como agentes terapéuticos para la frecuencia
urinaria/incontinencia urinaria se pueden mencionar, por ejemplo,
hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro
de propiverina, y similares.
Además, también se pueden usar junto con los
agentes farmacéuticos de la presente invención, agentes
farmacéuticos que tienen un efecto reconocido que mejora la
caquexia en modelos animales y situaciones clínicas, que incluyen
inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, etc.),
[Cancer Research, Vol. 49, páginas 5935-5939,
1989], derivados de la progesterona (por ejemplo, acetato de
magestrol) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, páginas
213-225, 1994], glucoesteroides (por ejemplo,
dexametasona, etc.), agentes farmacéuticos de metoclopramida,
agentes farmacéuticos de tetrahidrocarbinol (las publicaciones son
las mismas que las anteriores), agentes que mejoran el metabolismo
de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico, etc.),
[British Journal of Cancer], Vol. 68, páginas
314-318, 1993], hormona del crecimiento,
IGF-I, y anticuerpos contra el
TNF-\alpha, LIF, IL-6 y
oncostatina M, que induce caquexia, y similares.
El fármaco en combinación incluye
preferiblemente un diurético, una preparación de insulina, un
sensibilizador de la insulina, un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa, un agente de biguanida, un
secretagogo de insulina (preferiblemente una agente de
sulfonilurea) y similares. En particular, son preferibles un
diurético, como por ejemplo hidroclorotiazida y similares, y un
sensibilizador de la insulina, como por ejemplo el hidrocloruro de
pioglitazona, y similares.
El fármaco de combinación anteriormente
mencionado puede ser una combinación de dos o más clases suyas
combinadas en relaciones apropiadas.
Ya que el compuesto de la presente invención
potencia la actividad hipoglicémica de otros sensibilizadores de la
insulina, un uso combinado del compuesto de la presente invención y
otros sensibilizadores de la insulina (preferiblemente hidrocloruro
de piogluitazona) aumenta notablemente un efecto profiláctico y/o
terapéutico contra las enfermedades en las que está implicada la
resistencia a la insulina, como por ejemplo la diabetes tipo II y
similares.
El compuesto de la presente invención muestra un
efecto profiláctico o terapéutico superior contra enfermedades del
sistema circulatorio, como por ejemplo hipertensión y similares, y
enfermedades metabólicas, como por ejemplo diabetes y
similares.
La presente invención se explica con detalle
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos de
Preparación y Ejemplos Experimentales. Sin embargo, estos Ejemplos
son realizaciones meramente prácticas y no limitan la presente
invención. La presente invención se puede modificar siempre que no
se desvíe el alcance de la invención.
La elución mediante cromatografía de columna en
los Ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía
de capa fina; del inglés, thin-layer
chromatography). En la observación TLC se usó 60F_{254} (Merck)
como placa para la TLC, el disolvente usado como un disolvente de
elución en la cromatografía de columna se usó como disolvente de
desarrollo, y para la detección se usó un detector UV. Como gel de
sílice para la columna se usó Kieselgel 60 (malla
70-230) o Kieselgel 60 (malla
230-400) fabricado por Merck. El espectro de RMN se
midió usando tetrametilensilano como un patrón interno o externo, y
el desplazamiento químico se expresa en el valor \delta y la
constante de acoplamiento se expresa en Hz. Los símbolos en los
Ejemplos significan lo siguiente.
- s:
- singlete
- d:
- doblete
- t:
- triplete
- q:
- cuartete
- dd:
- doblete de dobletes
- m:
- multiplete
- J:
- constante de acoplamiento
- THF:
- tetrahidrofurano
- DMF:
- dimetilformamida
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- DBU:
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(0,99 g) a una solución de
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de disodio (2,0 g) en DMF (20 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la mezcla de
reacción y el residuo se disolvió en cloroformo y ácido clorhídrico
1N. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del
título (0,26 g, 14%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3})\delta: 1,43(3H, t, J = 7,1 Hz),
2,14(3H, s), 4,46(2H, q, J = 7,1 Hz), 4,87(2H,
s), 5,63(2H, s), 6,93(2H, d, J = 8,3 Hz),
7,07(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,16(2H, d, J = 8,1 Hz),
7,32-7,37(2H, m),
7,53-7,64(3H, m), 7,83(1H, dd, J = 1,4
Hz, 7,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió, gota a gota, bajo enfriamiento con
hielo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,81 ml) a
una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(5,0 g) y trietilamina (1,69 ml) en THF (50 ml). Después de agitar
la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente, se separó por
filtración el material insoluble y se concentró el filtrado. Se
disolvió el residuo en cloruro de metileno (50 ml), y se añadió,
bajo enfriamiento con hielo,
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(1,72 g) y N,N-dimetilaminopiridina (1,61 g).
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas,
se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (150 ml), se lavó con
agua, solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio,
ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó en éter
diisopropílico para dar cristales crudos. Se disolvieron los
cristales crudos en etanol (18 ml) a reflujo. Se añadió carbono
activado (0,1 g) a la solución y se agitó la mezcla a reflujo
durante 30 minutos. Se separó por filtración el material insoluble y
se dejó enfriar el filtrado a temperatura ambiente. Después de 12
horas, se recogieron mediante filtración los cristales precipitados
y los cristales se lavaron con etanol enfriado en hielo y se secó a
presión reducida, a temperatura ambiente, para dar el compuesto del
título (3,0 g, 50%). Se sintetizó
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
mediante el método descrito por Alpegiani, M.; Zarina, F.; Perrone,
E. Synthetic Communication, Vol. 22, páginas
1277-1282 (1992).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,37(3H, t, J =
7,2 Hz), 2,14(3H, s), 4,58(2H, q, J = 7,2 Hz),
5,10(2H, s), 5,53(2H, s), 6,97(2H, d, J = 7,8
Hz), 7,17-7,22(3H, m),
7,44-7,53(3H, m),
7,61-7,73(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 90ºC, durante 12 horas, una solución
de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(1,0 g),
4-coloro-1,3-dioxolan-2-ona
(0,41 g) y trietilamina en DMF. Se concentró la mezcla de reacción,
y el residuo se disolvió en cloroformo y ácido clorhídrico 1N. Se
separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,20 g,
22%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,39(3H, t, J =
7,1 Hz), 4,52-4,65(3H, m), 4,78(1H,
dd, J = 5,8 Hz, 10,1 Hz), 5,55(2H, d, J = 2,6 Hz),
6,84(1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,6 Hz), 7,03(2H, d, J = 8,3
Hz), 7,20-7,25(3H, m),
7,43-7,57(2H, m),
7,60-7,69(3H, m), 7,77(1H, dd, J = 1,0
Hz, 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,21 g, 11%) se obtuvo
a partir de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(2,0 g) y
4-cloro-4-metil-1,3-dioxolan-2-ona
(1,2 g) según un método similar al método del Ejemplo 3. La
4-cloro-4-metil-1,3-dioxolan-2-ona
se sintetizó según el método descrito en el documento
JP-A-62-290071.
RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3})\delta: 1,41(3H, t, J = 7,1 Hz),
1,81(3H, s), 4,53(2H, d, J = 3,6 Hz), 4,63(2H,
q, J = 7,1 Hz), 5,57(2H, d, J = 6,4 Hz), 6,96(2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,20-7,28(3H, m), 7,46(1H,
d, J = 7,9 Hz), 7,54-7,69(4H, m),
7,78(1H, d, J = 7,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (0,55 g) obtenido en el Ejemplo 1 ó
2, se disolvió en acetona (10 ml) a 50ºC. La solución se enfrió con
hielo y se añadió, gota a gota, una solución de
2-etilhexanoato de potasio (0,17 g) en acetona (2
ml). Se dejó reposar la mezcla durante una noche en un refrigerador,
y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, y
se secaron a presión reducida y a temperatura ambiente para dar el
compuesto del título (0,37 g, 63%), punto de fusión: 196ºC
(dism.)
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,42(3H, t, J =
7,1 Hz), 2,17(3H, s), 4,62(2H, q, J = 7,1 Hz),
5,11(2H, s), 5,51(2H, s), 6,85(2H, d, J = 8,3
Hz), 7,16-7,27(4H, m),
7,30-7,42(2H, m),
7,44-7,52(2H, m), 7,72(1H, dd, J =
1,1 Hz, 7,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido (10 g) en el Ejemplo 1 ó 2
se disolvió en THF (200 ml) a 50ºC. Se enfrió la solución con hielo
y se añadió, gota a gota, una solución de
2-etilhexanoato de sodio (2,93 g) en THF (2 ml). Se
concentró la mezcla de reacción y el residuo se lavó con éter
dietílico y los cristales se recogieron por filtración. Se secaron
los cristales a presión reducida, a 50ºC, para dar el compuesto del
título (8,52 g, 82%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,41(3H, t, J =
7,1 Hz), 2,16(3H, s), 4,61(2H, q, J = 7,1 Hz),
5,11(2H, s), 5,53(2H, s), 6,91(2H, d, J = 8,4
Hz), 7,19-7,28(4H, m),
7,29-7,68(4H, m), 7,76(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido (1,0 g) en el Ejemplo 6 se
disolvió en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
a la solución, gota a gota, a temperatura ambiente una solución de
acetato de calcio monohidratado (0,26 g) en acetonitrilo (10 ml).
Se agitó la mezcla de reacción durante una noche y los cristales
precipitados se recogieron por filtración. Se secaron los cristales
a presión reducida, a 50ºC, para dar el compuesto del título (0,78
g, 56%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,42(3H, t, J =
7,2 Hz), 1,78(9H, s), 2,17(3H, s), 4,62(2H, q,
J = 7,2 Hz), 5,11(1H, s), 5,51(1H, s), 6,84(2H,
d, J = 7,4 Hz), 7,18-7,23(4H, m),
7,28-7,40(2H, m),
7,47-7,50(2H, m),
7,69-7,74(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(4,0 g) y trietilamina (1,3 ml) en THF (50 ml) se añadió, gota a
gota, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,4 ml)
enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 12 horas, se separó por filtración el material insoluble y
se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en cloruro de
metileno (50 ml) y se añadió enfriando con hielo
5-oxotetrahidro-2-furanilo
(0,67 g) y N,N-dimetilaminopiridina (1,0 g). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó la
mezcla de reacción con cloroformo (150 ml), se lavó con agua,
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, ácido
clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del
título (0,16 g, 3,3%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3})\delta: 1,48(3H, t, J = 7,1 Hz),
2,31-2,39(1H, m),
2,45-2,66(2H, m),
2,67-2,79(1H, m), 4,63(2H, q, J = 7,1
Hz), 5,61(1H, d, J = 18 Hz), 5,81(1H, d, J = 18 Hz),
6,71-6,73(1H, m),
6,98-7,01(2H, m),
7,16-7,25(3H, m),
7,36-7,38(1H, m),
7,48-7,59(3H, m),
7,69-7,80(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(9,0 g) y
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(3,08 g) en N,N-dimetilacetamida (100 ml) se añadió
cloruro de p-toluenosulfonilo (4,13 g),
N,N-dimetilaminopiridina (0,48 g) y carbonato de
potasio (3,54 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a
aproximadamente 10ºC durante 3 horas. Después de ajustar el pH de la
mezcla a aproximadamente 5, se cristalizó la mezcla añadiendo agua
(72 ml) para dar cristales como un solvato. Se pusieron en
suspensión los cristales en una mezcla de agua (63 ml) y acetona (27
ml), y la suspensión se agitó a aproximadamente 35ºC durante 2
horas. Después de agitar con enfriamiento con hielo durante 2 horas,
se recogieron los cristales mediante filtración y los cristales se
lavaron con agua (18 ml) y se secaron a presión reducida, a 40ºC,
para dar el compuesto del título (10,6 g, 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta: 1,39(3H, t, J =
6,4 Hz), 2,17(3H, s), 4,60(2H, q, J = 6,4 Hz),
5,12(2H, s), 5,56(2H, s), 7,00(2H, d, J = 7,0
Hz), 7,22-7,24(3H, m),
7,46-7,57(3H, m),
7,64-7,75(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como un agente terapéutico para las enfermedades del sistema
circulatorio, como por ejemplo la hipertensión, enfermedad cardiaca,
derrame cerebral, nefritis y similares, por ejemplo, se puede usar
la siguiente formulación.
En la siguiente formulación, como componentes
(aditivos) distintos del ingrediente activo, se pueden usar los
listados en la Farmacopea Japonesa, los
cuasi-fármacos o aditivos estándar de los productos
farmacéuticos de la Farmacopea Japonesa, y similares
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3) y 2/3 de
(4). A ello se le añade el resto de (4) y (5), y la mezcla se
conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2), (3) y (4) se mezclaron en seco y se
llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3), (4) y
2/3 de (5). A ello se le añade el resto de (5) y (6), y la mezcla
se conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron (1), (2), (3), (4) y (5) en seco y
se llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3), (4) y
2/3 de (5). A ello se le añade el resto de (5) y (6), y la mezcla
se conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2), (3), (4) y (5) se mezclaron en seco y
se llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
Se anestesiaron ratas machos
Sprague-Dawley (9-11 semanas de
edad, CLEA Japan, Inc.) con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) y se
aislaron la vena y la arteria femoral y se canalizaron con tubos de
polietileno rellenos con solución salina que contenía heparina (200
U/ml). Los catéteres se insertaron subcutáneamente en un punto en
la parte trasera del cuello y se fijaron. Después de un periodo de
recuperación, la rata fue sometida al experimento. Se conectó el
catéter arterial a un transductor de presión acoplado a un
amplificador de vigilancia de la presión sanguínea (2238, NEC
San-ei Instruments) y se registró la presión en un
registrador (RECTI-HORIZ 8K, NEC
San-ei Instruments). Después de estabilizar las
respuestas en la presión inducidas por la angiotensina II (AII, 100
ng/Kg, i.v.), se administró un compuesto de prueba en una dosis que
correspondía a una cantidad equimolar del compuesto A (ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico).
Se administró AII 24 más tarde y se midió el aumento de la presión
sanguínea, basándose en lo cual se calculó la velocidad de
inhibición a partir del valor anterior a la administración. Todos
los compuestos se pusieron en suspensión en metilcelulosa al 0,5% y
se administró oralmente en un volumen de 2 ml/kg.
Los resultados se muestran en promedio \pm SEM
(Tabla 1). Se analizó el significado entre el grupo administrado
con el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 y los otros grupos, usando
la prueba t de Student (**: p > 0,01, *: p >
0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta claro a partir de los resultados,
el compuesto de la presente invención muestra una duración
significativamente larga y una potente acción farmacológica mediante
administración oral, si se compara con los ésteres descritos en el
documento
JP-A-5-271228.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
Para el experimento, se usaron perros machos de
raza beagle (peso corporal 12,0 - 14,7 kg, KITAYAMA LABES,
CO., LTD.). Se anestesiaron con pentobarbital sódico (50 mg/kg
i.p.), y se insertó un tubo traqueal para la gestión de la
ventilación. Se afeitó la región femoral y la parte posterior del
cuello, y se aplicó un desinfectante (solución de yodo, MEIJI SEIKA
KAISHA, LYD.). El perro fue sujetado en la posición dorsal y se hizo
una incisión en la región femoral derecha. Se insertó un catéter
con espejo (5F, MILLER INDUSTRIES) y se colocó en la arteria
femoral y un tubo de poliuretano en la vena femoral. Se hizo pasar
subcutáneamente el catéter y el tubo y se sujetó en la región
posterior. Después de eso, se suturó la región en la que se había
hecho la incisión y se administró intramuscularmente penicilina G
potásica (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 unidades) para prevenir
infecciones. Empezando a contar a partir del día siguiente, se
administró penicilina G potásica (40000 unidades), una vez al día,
y durante 3 días. Después de 3 días de recuperación, el perro fue
sometido al experimento.
Durante el experimento, se situó al perro en una
pequeña jaula metabólica. Para las medidas, se conectó el catéter
con espejo insertado en la arteria femoral en una unidad
transductora (MILLER INDUSTRIES), y se registró la presión
sanguínea sistémica (presión sanguínea media) en un registrador
(RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei
Instruments) mediante un amplificador DC (N4777, NEC
San-ei Instruments) y un amplificador de vigilancia
de la presión sanguínea (N4441, NEC San-ei
Instruments). Se sujeto el tubo de poliuretano insertado en la vena
femoral fuera de la jaula y se usó para la administración de AII
(PEPTIDE INSTITUTE, INC.). El experimento se llevó a cabo en ayunas
y se administró AII (100 ng/kg, i.v.) 3 ó 4 veces antes de la
administración de un compuesto de prueba para confirmar la
estabilización de la respuesta vasopresora. Se puso en suspensión
una dosis del compuesto de prueba correspondiente a una cantidad
equimolar del compuesto A en metilcelulosa al 0,5% y se administró
oralmente en un volumen de 2 ml/kg. Después de la administración del
fármaco, se administró AII en cada momento de la medida y se midió
el aumento de la presión sanguínea, basándose en lo cual se calculó
la velocidad de inhibición a partir del valor anterior a la
administración.
Los resultados se muestran en promedio \pm SEM
(Tabla 2). Se analizó el significado entre el grupo administrado
con el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 y el grupo al que se le ha
administrado el compuesto A, usando la prueba t de Student
con la corrección de Bonferroni (**: p > 0,01, *: p >
0,05).
Como resulta claro a partir de los resultados,
el compuesto de la presente invención muestra una larga duración y
una potente acción farmacológica mediante administración oral.
El compuesto de la presente invención es útil
como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades
del sistema circulatorio, como por ejemplo la hipertensión y
similares, y enfermedades metabólicas, como por ejemplo la diabetes
y similares.
Esta solicitud se basa en la solicitud de
patente Nº 2004-048928 presentada en Japón y la
solicitud de patente de EE.UU. SN. 11/031057, cuyos contenidos se
incorporan aquí como referencia.
Claims (34)
1. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
representado por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6},
o una sal suya para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades en las que está implicada la resistencia
a la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un antagonista del
calcio, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las
que está implicada la resistencia a la insulina.
4. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un antagonista del
calcio, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades
degenerativas del sistema nervioso.
5. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un sensibilizador de
la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El medicamento de la reivindicación 5, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio.
7. El medicamento de la reivindicación 5, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
8. El medicamento de la reivindicación 5, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un medicamento que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con una biguanida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El medicamento de la reivindicación 9, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio.
11. El medicamento de la reivindicación 9, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
12. El medicamento de la reivindicación 9, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un sensibilizador de
la insulina, para la elaboración de un agente para la profilaxis o
el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con una biguanida, para la
elaboración de un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades del sistema circulatorio.
15. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, para la elaboración de un agente
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
16. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un antagonista del
calcio, para la elaboración de un agente para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades en las que está implicada la resistencia
a la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un sensibilizador de
la insulina, para la elaboración de un agente para la profilaxis o
el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la
resistencia a la insulina.
18. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con una biguanida, para la
elaboración de un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades en las que está implicada la resistencia a la
insulina.
19. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, para la elaboración de un agente
para prevención o el tratamiento de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un antagonista del
calcio, para la elaboración de un agente para la prevención o el
tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
21. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con un sensibilizador de
la insulina, para la elaboración de un agente para la prevención o
el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema
nervioso.
22. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en el que R^{1} es como se
definió en la reivindicación
1,
o una sal suya, junto con una biguanida, para la
elaboración de un agente para la prevención o el tratamiento de
enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
24. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades degenerativas
del sistema nervioso.
25. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
junto con un antagonista del calcio, para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades en las que está implicada la
resistencia a la insulina.
26. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
junto con un antagonista del calcio, para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
27. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
junto con un sensibilizador de la insulina.
28. El medicamento de la reivindicación 27, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio.
29. El medicamento de la reivindicación 27, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
30. El medicamento de la reivindicación 27, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso.
31. Un medicamento que comprende una sal
potásica del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
junto con una biguanida.
32. El medicamento de la reivindicación 31, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio.
33. El medicamento de la reivindicación 31, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que está
implicada la resistencia a la insulina.
34. El medicamento de la reivindicación 31, para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso.
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