KR102220011B1 - 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물 - Google Patents

친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효율적인 One-pot 반응으로 핵심 중간체인 아질사탄 다이헥실아민 염을 합성한 후, 친환경 용매인 이온성 액체와 공융용매를 매개로 아질사탄 메독소밀을 합성하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 아질사탄 메독소밀 제조시 고리화 반응 및 가수분해 반응을 연속적으로 진행하여 반응 시간 단축 및 제조 단가 절감의 효과를 거두며, One-Pot 반응으로 핵심 중간체인 아질사탄 디사이클로헥실아민염을 합성하고, 유기 용매 대신 친환경 용매로 이온성 액체와 공융용매를 사용하여 50℃ 미만에서도 반응이 가능하도록 반응성을 증가시켜 유연물질의 생성을 감소시키고, 고순도, 고수율 및 경쟁력 있는 아질사탄 메독소밀을 대량 생산 할 수 있다.

Description

친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물{METHOD FOR PREPARING AZILSARTAN WITH ENVIRONMENT-FRIENDLY SOLVENT, AND KEY INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF}
본 발명은 효율적인 One-pot 반응으로 핵심 중간체인 아질사탄 다이헥실아민 염을 합성한 후, 친환경 용매인 이온성 액체와 공융용매를 매개로 아질사탄 메독소밀을 합성하는 것에 관한 것이다.
고혈압 치료제는 혈관 확장제와 교감 신경 억제제로 나뉘는데, 혈관 확장제의 한 종류인 ARB 계열의 치료제가 전체 고혈압 치료제 처방액 중 70% 이상으로 압도적으로 시장을 점유하고 있는 추세이다.
이 중에서도, 아질사탄 메독소밀은 아래 도시한 것과 같은 구조의 칸데살탄의 화학구조를 변경한 물질로서, AT1 수용체에 강력하게 결합하고 천천히 해리하는 약리학적 특성을 가지는 물질이다.
Figure 112020049169612-pat00001
즉, 안지오텐신 Ⅱ와 AT1 수용체 간의 결합을 억제시킴으로써 혈관 수축을 일으키고, 알도스테론의 분비 작용을 억제하여 혈압을 낮추는 역할을 한다. 아질사탄 메독소밀은 동일 기전의 약물들에 비해 최저 효과/최대 효과비를 가지고 있어 24시간 혈압 조절에 유리하다는 장점을 가지고 있는 물질이다. 이에 따라, 아질사탄 메독소밀에 대한 수요가 점차 늘어가고 있으며, 이에 대한 경제적이고 효율적인 다양한 제조 방법이 연구되고 있는 실정이다.
이에 대한 종래의 아질사탄 메독소밀의 제법에 대해서는, "Org . Process Res. Dev . 2013, 17, 1, 77-86" 에 하기 [반응식 1]에 따른 아질사탄 메독소밀 제조 방법을 들 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020049169612-pat00002
이 제법은 P-3 화합물을 히드록실 아민 수용액과 반응하여 아미도옥심 형태의 P-2 화합물을 제조하고, 다이메틸설폭사이드 용매 하에 N,N'-카르보닐다이이미다졸와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU)를 첨가하여 고리화 반응을 진행시켜 P-1 화합물을 제조하였다. 제조한 P-1 화합물에 수산화나트륨 수용액을 가하여 가수분해 반응을 진행하여 아질사탄을 제조하였고, 메독소밀 알코올과 4-톨루엔 술포닐 클로라이드를 반응시켜 아질사탄메독소밀을 제조하였다.
그러나, 아질사탄 메독소밀을 제조하기 위한 상기의 기술은 4단계의 긴 공정을 거쳐 아질사탄 메독소밀을 합성하였는 바, P-1 화합물을 합성할 때, 비싸고, 수분에 약한 불안정한 N,N'-카르보닐다이이미다졸(CDI) 시약을 사용한다는 문제점이 있다. 또한, 값이 저렴한 메독소밀 클로라이드를 사용하는 것이 아니라, 비싼 메독소밀 알코올을 사용하여 단가 상승의 문제를 초래하였다.
또한, EP특허 제 2 119 715호에는 아질사탄메독소밀의 제조 방법이 기재되어 있다. 하기 [반응식 2]에 따라 아질사탄과 4-Chloro-1,3-dioxolan-2-one이 DMF 용매 하에 90℃에서 12시간 이상 반응하여 아질사탄 메독소밀을 합성하고, 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하는 기술이다.
[반응식 2]
Figure 112020049169612-pat00003
그러나, 이는 고온에서 반응이 진행되므로 불순물이 발생할 가능성이 농후하며, 컬럼크로마토그래피를 사용한 정제 공정을 포함하므로 대량 생산이 불가능하며, 상업적으로 용이하지 않다는 문제점을 가지고 있다.
또한, EP 특허 제 0 520 423호에는 하기 [반응식 3]에 따라 P-4 화합물을 디메틸설폭사이드 용매 하에 히드록실 아민과 메톡사이드나트륨 또는 트리에틸아민을 반응시켜 P-3 화합물을 합성하고, 에틸클로로포메이트와 트리에틸아민 또는 피리딘을 반응시켜 P-2화합물을 합성한다. 또한, 자일렌 용매 하에서 환류하여 화합물 P-1을 제조하고, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 아질사탄을 합성한다. 이 후, 메독소밀을 알코올을 사용하여 아질사탄 메독소밀을 합성한다.
[반응식 3]
Figure 112020049169612-pat00004
그러나, 이 제법은 5단계의 긴 공정을 거쳐서 아질사탄 메독소밀까지 합성을 진행해야 하며, 인체에 유해한 발암물질인 자일렌을 고온에서 반응시켜야 하므로, 대량생산에 적합하지 않은 프로세스이다.
또한, 에틸클로로포메이트 시약은 발암물질로 인체에 유해한 시약을 사용한다는 문제점을 가지고 있으며, 메독소밀 알코올을 사용하여 제조 단가상승의 문제를 초래하였다.
그러므로 안전하고, 효율적인 대량생산에 적합한 고순도 고수율의 아질사탄 메독소밀을 제조하는 공정 개발 연구가 필요하다.
EP2119715 A1 (2009. 11. 18.) EP0520423 A2 (1992. 12. 30.)
Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1, 77-86.
본 발명의 목적은 대량생산이 가능한 고순도 고수율의 아질사탄 메독소밀을 합성하는 방법을 제공하기 위함으로, 단계별로 진행되던 기존의 방법과 달리 효율적인 One-pot 반응으로 핵심 중간체인 Azilsartan dicyclohexylamine salt를 합성하고, 친환경 용매인 이온성 액체와 공융용매를 매개체로 사용하여 고순도, 고수율의 효율적인 Azilsartan Medoxomil을 제조하는 것이다.
본원발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
하기 화학식 1로 표현되는 아질사탄 디시클로헥실아민염 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020049169612-pat00005
또한, 1) 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 아민 화합물을 반응시켜 아질사탄 아민염을 제조하는 제1단계; 및
2) 상기 제조된 아질사탄 아민염을, 이온성 액체 또는 공융용매 하에서, 하기 화학식 5의 메독소밀 할라이드와 반응시키는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 아질사탄 메독소밀의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112020049169612-pat00006
[화학식 3]
Figure 112020049169612-pat00007
[화학식 4]
Figure 112020049169612-pat00008
여기서, R1, R2, 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 알킬, 또는 그의 1가 알코올이며, R1, R2, 및 R3가 동시에 모두 수소인 경우는 제외한다.
[화학식 5]
Figure 112020049169612-pat00009
여기서, X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
또한, 하기 화학식 6으로 표현되고, 이온성 액체 또는 공융용매 하에서, 메독소밀 할라이드와 반응시켜 아질사탄 메독소밀의 합성에 사용되는 중간체 화합물을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112020049169612-pat00010
여기서, R1, R2, 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 알킬, 또는 그의 1가 알코올이며, R1, R2, 및 R3가 동시에 모두 수소인 경우는 제외한다.
본 발명은 아질사탄 메독소밀 제조시 고리화 반응 및 가수분해 반응을 연속적으로 진행하여 반응 시간 단축 및 제조 단가 절감의 효과를 거두며, One-Pot 반응으로 핵심 중간체인 아질사탄 디사이클로헥실아민염을 합성하고, 유기 용매 대신 친환경적인 용매인 이온성 액체와 공융용매를 사용하여 50℃ 미만에서도 반응이 가능하도록 반응성을 증가시켜 유연물질의 생성을 감소시키고, 고순도, 고수율 및 경쟁력 있는 아질사탄 메독소밀을 대량 생산 할 수 있다.
도 1은, 아질사탄의 XRD 그래프이다.
도 2는, 아질사탄 디사이클로헥실아민염의 XRD 그래프이다.
도 3은, 아질사탄 에탄올아민염의 XRD 그래프이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은,
1) 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 아민 화합물을 반응시켜 아질사탄 아민염을 제조하는 제1단계; 및
2) 상기 제조된 아질사탄 아민염을, 이온성 액체 또는 공융용매 하에서, 하기 화학식 5의 메독소밀 할라이드와 반응시키는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 아질사탄 메독소밀의 제조방법이다:
[화학식 2]
Figure 112020049169612-pat00011
[화학식 3]
Figure 112020049169612-pat00012
[화학식 4]
Figure 112020049169612-pat00013
여기서, R1, R2, 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 알킬, 또는 그의 1가 알코올이며, R1, R2, 및 R3가 동시에 모두 수소인 경우는 제외한다.
[화학식 5]
Figure 112020049169612-pat00014
여기서, X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
본 발명은 상술한 종래 기술들의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 하기 [반응식 4]에서 보는 바와 같이 P-1 화합물에서 One-Pot 반응으로 수산화나트륨과 디메틸카보네이트를 적가한 후, 디사이클로헥실아민을 가하여 핵심중간체인 아질사탄 디사이클로헥실아민염을 합성하고, 친환경 용매인 이온성 액체와 공융용매를 사용하여 메독소밀 클로라이드를 효율적이고 간단한 방법으로 고순도, 고수율로 합성하는 것을 주된 특징으로 한다.
[반응식 4]
Figure 112020049169612-pat00015
특히, 본 발명에 있어서, 이온성 액체 또는 공융용매 하에서, 메독소밀 할라이드와 반응시켜 아질사탄 메독소밀의 합성에 사용되는 중간체는 하기 화학식 6으로 표현되는 화합물을 사용할 수 있다:
[화학식 6]
Figure 112020049169612-pat00016
여기서, R1, R2, 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 알킬, 또는 그의 1가 알코올이며, R1, R2, 및 R3가 동시에 모두 수소인 경우는 제외한다.
아질사탄에 관한 염에 대해서는, 리튬, 나트륨 등의 무기염과, 이소프로필 알코올 등의 탄화수소 기반의 유기염 등이 있지만, 유기아민염은 높은 안정성 및 용해도, 반응성 등등과 같이 물성적인 측면에서 여러 장점이 있다.
상기 메독소밀 할라이드와 반응시켜 아질사탄 메독소밀의 합성에 사용되는 중간체로 가장 바람직한 것은, 하기 화학식 1로 표현되는 아질사탄 디시클로헥실아민염인 것이다.
[화학식 1]
Figure 112020049169612-pat00017
합성과정에 아질사탄 디시클로엑실아민염은 수율이 높고, 무엇보다, 결정성을 나타내기 때문에, 안정성이 높은 이점이 있다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 등을 통하여 행하여질 수 있을 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 제1단계는 상온에서 이루어질 수 있으며, 상기 제2단계 조차도 약 60℃ 이하, 약 50℃ 이하, 또는 더 나아가 그 이하의 저온 범위에서도 이루어질 수 있다.
이러한 저온 범위 합성은 유연물질 생성이 감소되어 고순도, 고수율의 아질사탄 메독소밀 생산을 가능케 하며, 에너지 비용도 절감되어 대량생산 시 경제적으로도 매우 유리하다. 이러한 저온 합성이 가능한 것은 핵심 중간체로서 아질사탄 유기아민염이 메독소밀 할라이드와 이온성 액체 또는 공융용매 하에서 높은 반응성을 나타내는 것에 기인한다.
상기 이온성 액체 화합물은, 당해 기술분야에 널리 알려진 이온성 액체 화합물을 비제한적으로 사용할 수 있고, 이에 대한 예시로, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 브로마이드, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트, N-부틸-N- 메틸피롤리디움 브로마이드, N-부틸-N-메틸피롤리디움 헥사플루오로포스페이트, N-부틸-3-메틸피리디움 브로마이드, N-부틸-3-메틸피리디움 헥사플루오로포스페이트, 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-N-부틸암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라-N-부틸포스포늄 브로마이드, 테트라-N-부틸포스포늄 헥사플루오로포스페이트에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있으며, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트인 것이 바람직하다.
상기 공융용매 화합물은, 콜린 클로라이드 및 우레아 혼합용매, 콜린 클로라이드 및 구연산 혼합용매, 또는 구연산 및 글루코스 혼합용매 등인 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 콜린 클로라이드와 우레아를 1:2 비율로 섞은 용매, 콜린 클로라이드와 구연산을 1:1 또는 2:1 비율로 섞은 용매, 구연산과 글루코스를 1:1 비율로 섞은 용매, 또는 콜린 클로라이드와 글루코스를 1:1 비율로 섞은 용매 등인 것을 사용할 수 있으며, 더 바람직하게는, 콜린 클로라이드와 우레아를 1:2 비율로 섞은 용매를 사용할 수 있다.
이와 같이 본원발명은 유기용매 대신에 이온성 액체 화합물이나 공융용매 화합물을 사용하므로, 환경적인 측면에서도 바람직하며, 종래에 알려진 물질의 합성방법을 보다 친환경적으로 바꾸려는 녹색 화학(green chemistry)의 하나가 될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일뿐 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
아질사탄 아민염의 합성
1-1. 2- 에톡시 -1-((2'-(5- oxo -4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)비페닐-4-일)메틸)- 1H -벤조[ d ]이미다졸-7-카르복실 엑시드 다이사이클로헥실아민 염의 합성
Figure 112020049169612-pat00018
플라스크에 메틸-2-에톡시-1-((2'-N'-하이드록시카바미미도일)비페닐-4-일-메틸)-1H-벤조[d]-이미다졸-7카르복실레이트 4.8g, 다이메틸설폭사이드 24ml, 다이메틸카보네이트 1.36ml를 가한 후, 상온(23~28℃)에서 30분간 교반하고, 소듐하이드록사이드 2.81g을 가한다. 이 반응액을 상온(23~28℃)에서 2시간 교반한 후, 반응이 완료 되면 에틸아세테이트 24ml, 정제수 24ml 가한 후, 염산 24ml를 적가하여 pH를 2~3으로 조절한다. 유기층을 분리한 후, 다이사이클로헥실아민 2.37ml를 투입한다. 이 반응액을 상온(23~28℃)에서 15시간 이상 교반한 후, 여과하여 실온에서 진공건조하여 2-에톡시-1-((2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실 엑시드 다이사이클로헥실아민 염 5.8g(84.2%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO)(ppm):13.17 (bs, 1H, OH or NH), 12.42 (bs, 1H, OH or NH), 7.70-7.60 (m, 3H, Ar), 7.57-7.50 (m, 2H,Ar), 7.50-7.44 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar), 5.68 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H, OCH2CH3
1-2. 2- 에톡시 -1-((2'-(5- oxo -4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)비페닐-4-일)메틸)- 1H -벤조[ d ]이미다졸-7-카르복실 엑시드 디에틸아민 염의 합성
상기 1-1에서, 다이시클로헥실아민을 디에틸아민으로 대체한 것 이외에 모두 동일한 절차와 과정을 거쳐 아질사탄 아민염을 합성하였다.
1-3. 2- 에톡시 -1-((2'-(5- oxo -4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)비페닐-4-일)메틸)- 1H -벤조[ d ]이미다졸-7-카르복실 엑시드 에탄올아민 염의 합성
상기 1-1에서, 다이시클로헥실아민을 에탄올아민으로 대체한 것 이외에 모두 동일한 절차와 과정을 거쳐 아질사탄 아민염을 합성하였다.
1-4. 2- 에톡시 -1-((2'-(5- oxo -4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)비페닐-4-일)메틸)- 1H -벤조[ d ]이미다졸-7-카르복실 엑시드 디이소프로필에틸아민 염의 합성
상기 1-1에서, 다이시클로헥실아민을 디이소프로필에틸아민으로 대체한 것 이외에 모두 동일한 절차와 과정을 거쳐 아질사탄 아민염을 합성하였다.
1-4. 2- 에톡시 -1-((2'-(5- oxo -4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)비페닐-4-일) 메 틸)- 1H -벤조[ d ]이미다졸-7-카르복실 엑시드 디메틸에탄올아민 염의 합성
상기 1-1에서, 다이시클로헥실아민을 디메틸에탄올아민으로 대체한 것 이외에 모두 동일한 절차와 과정을 거쳐 아질사탄 아민염을 합성하였다.
각 아민염 합성 수율은 하기 표1에서 보는 바와 같았고, 그 중 디사이클로헥실아민염이 가장 높은 수율로 확보되었다.
Figure 112020049169612-pat00019
XRD 분석 결과, 기존 아질사탄의 경우 도 1과 같은 결정형을 가지며, 회절각(2Θ)은 8.85, 9.19, 21.53, 23.59인 것을 특징으로 하는 결정형화물이었다.
아질사탄 디사이클로헥실아민염의 경우, 도 2와 같은 결정형을 가지며, 회절각(2Θ)은 7.34, 8.89, 19.05, 19.78, 20.74, 21.92인 것을 특징으로 하는 결정형화물이 생성된 것을 확인하였다.
아질사탄 에탄올아민염의 경우, 도 3과 같은 비정질 형태를 갖는 무정형화물이 생성된 것을 확인하였다.
이에 따라, 결정형 아질사탄 디사이클로헥실아민염이 무정형의 아질사탄 에탄올아민염 보다 안정성이 좋을 것은, 당해 기술분야 상식에 비추어 자명할 것이다.
아질사탄 메독소밀의 합성
2-1. (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 다이옥솔 -4-일) 메틸 2-에톡시-1-[[2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트의 합성
Figure 112020049169612-pat00020
플라스크에 2-에톡시-1-((2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실 엑시드 다이사이클로헥실아민 염 5.8g, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트 34.8ml, 소디움카보네이트 1.54g을 가한 후, 상온(23~28℃)에서 30분 교반한다. 메독소밀클로라이드 1.41ml, 포타슘아이오다이드 0.21g을 가한 후, 50℃에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 에틸아세테이트 34.8ml, 정제수 34.8ml를 가하여 10분간 교반하고 유기층을 분리한다. 분리한 유기층에 소듐설페이트를 가하여 탈수한 후, 여과한다. 감압농축하고, 결정화하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-[[2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 3.93g(76.0%)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO)(ppm): 12.37 (bs, 1H, NH), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H, Ar), 7.69-7.62 (m, 2H, Ar), 7.55(dd, J = 7.6, 1.2, 1H, Ar), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H, Ar), 7.50-7.44 (m, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 8.2Hz, 2H, Ar), 7.24-7.19 (m, 1H, Ar), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 5.55 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5.12(s, 2H, COOCH2-R), 4.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OCH2CH3).
2-2. (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 다이옥솔 -4-일) 메틸 2-에톡시-1-[[2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트의 합성
Figure 112020049169612-pat00021
플라스크에 2-에톡시-1-((2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실 엑시드 다이사이클로헥실아민 염 5.8g, 콜린 클로라이드와 우레아를 1:2 비율로 섞은 용매 34.8ml, 소디움카보네이트 1.54g을 가한 후, 상온(23~28℃)에서 30분 교반한다. 메독소밀클로라이드 1.41ml, 포타슘아이오다이드 0.21g을 가한 후, 50℃에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 에틸아세테이트 34.8ml, 정제수 34.8ml를 가하여 10분간 교반하고 유기층을 분리한다. 분리한 유기층에 소듐설페이트를 가하여 탈수한 후, 여과한다. 감압농축하고, 결정화하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-[[2'-(5-oxo-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 3.78g(73.2%)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO)(ppm): 12.37 (bs, 1H, NH), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H, Ar), 7.69-7.62 (m, 2H, Ar), 7.55(dd, J = 7.6, 1.2, 1H, Ar), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.2, 1H, Ar), 7.50-7.44 (m, 1H, Ar), 7.22 (d, J = 8.2Hz, 2H, Ar), 7.24-7.19 (m, 1H, Ar), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar), 5.55 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5.12(s, 2H, COOCH2-R), 4.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OCH2CH3).
2-1, 및 2-2에서 상술한 것과 같은 방법으로, 다양한 용매를 사용하여 아질사탄 메독소밀을 합성한 방법을 하기 표 2와 같은 용매를 사용하여 아질사탄 메독소밀을 합성하였고, 수율 및 순도 결과는 하기 표 2와 같았다.
Figure 112020049169612-pat00022
(MEK: Methyl Ethyl Ketone; DMAC: Dimethylacetamide; EMIES: 1-ethyl-3-methylimidazolium ethylsulfate; EMIB: 1-ethyl-3-methylimidazolium bromide; EMIA:: 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate; BMIA: 1-butyl-3-methylimidazolium acetate)
동일한 조건에서 유기용매를 사용한 경우 아질사탄 메독소밀이 합성되지 않았지만, 이온성 액체들 중 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸설페이트, 공융용매로 콜린 클로라이드와 우레아를 1:2로 섞어 사용한 경우 50℃ 미만의 반응 조건에서 고순도, 고수율로 아질사탄 메독소밀이 합성됨을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 아질사탄 메독소밀의 합성에 사용되는 중간체 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112020139101742-pat00023
  2. 1) 하기 화학식 3의 화합물로부터 아질사탄을 제조하고, 이를 하기 화학식 4의 아민 화합물을 반응시켜 아질사탄 아민염을 제조하는 제1단계; 및
    2) 상기 제조된 아질사탄 아민염을, 이온성 액체 또는 공융용매 하에서, 하기 화학식 5의 메독소밀 할라이드와 반응시키는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 아질사탄 메독소밀의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112020139101742-pat00024

    [화학식 3]
    Figure 112020139101742-pat00025

    [화학식 4]
    Figure 112020139101742-pat00026

    여기서, R1, R2, 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 C1 내지 C6의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 알킬, 또는 그의 1가 알코올이며, R1, R2, 및 R3가 동시에 모두 수소인 경우는 제외한다.
    [화학식 5]
    Figure 112020139101742-pat00027

    여기서, X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 아질사탄 아민염은 하기 화학식 1로 표현되는 아질사탄 디시클로헥실아민염인 것을 특징으로 하는 아질사탄 메독소밀의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112020049169612-pat00028
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 제1단계는 상온에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 아질사탄 메독소밀의 제조방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 제2단계는 60℃ 이하의 저온 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 아질사탄 메독소밀의 제조방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트인 것을 특징으로 하는 아질사탄의 제조방법.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 브로마이드, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트, N-부틸-N- 메틸피롤리디움 브로마이드, N-부틸-N-메틸피롤리디움 헥사플루오로포스페이트, N-부틸-3-메틸피리디움 브로마이드, N-부틸-3-메틸피리디움 헥사플루오로포스페이트, 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-N-부틸암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라-N-부틸포스포늄 브로마이드, 테트라-N-부틸포스포늄 헥사플루오로포스페이트에서 선택되는 1종 이상인 것인 아질사탄의 제조방법.
  8. 청구항 2에 있어서, 상기 공융용매 화합물은, 콜린 클로라이드 및 우레아 혼합용매, 콜린 클로라이드 및 구연산 혼합용매, 또는 구연산 및 글루코스 혼합용매인 것인 아질사탄의 제조방법.
  9. 청구항 2에 있어서, 상기 공융용매 화합물은, 콜린 클로라이드 및 우레아를 1 : 2 당량비로 혼합한 것인 아질사탄의 제조방법.
  10. 삭제
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240039252A (ko) 2022-09-19 2024-03-26 대봉엘에스 주식회사 안지오텐신 ⅱ 길항제로서의 아질사르탄 디시클로헥실아민 및 이를 유효성분으로 하는 심혈관질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520423A2 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
EP2119715A1 (en) 2004-02-25 2009-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and its use as aii receptor antagonist
US20120238606A1 (en) * 2009-11-30 2012-09-20 Jiangsu Hans Pharmaceutial Group Co., Ltd. Azilsartan organic amine salts, preparation method and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9233955B2 (en) * 2011-02-08 2016-01-12 Jubilant Life Sciences, Ltd. Process for the preparation of azilsartan medoxomil
US20140113942A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520423A2 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
EP2119715A1 (en) 2004-02-25 2009-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and its use as aii receptor antagonist
US20120238606A1 (en) * 2009-11-30 2012-09-20 Jiangsu Hans Pharmaceutial Group Co., Ltd. Azilsartan organic amine salts, preparation method and use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1, 77-86.
Organic Process Research and Development, 2013, 제17권, 페이지 77-86* *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240039252A (ko) 2022-09-19 2024-03-26 대봉엘에스 주식회사 안지오텐신 ⅱ 길항제로서의 아질사르탄 디시클로헥실아민 및 이를 유효성분으로 하는 심혈관질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물

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