ES2293552T3 - Derivados de bencimidazol y su uso como antagonista del receptor a ii. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) en la que R1 es un grupo representado por la fórmula en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6, o una sal suya.
Description
Derivados de bencimidazol y su uso como
antagonista del receptor A II.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado del bencimidazol que tiene las superiores propiedades de
un agente farmacéutico. Más concretamente, la presente invención se
refiere a un profármaco de un derivado del bencimidazol que tiene
una estructura concreta, que tiene una acción hipotensora y una
actividad antagonista de la agiotensina II, fuerte y de larga
duración, y una actividad sensibilizadora de la insulina, y que es
útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades del sistema circulatorio, tales como la hipertensión,
enfermedades cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiencia
cardíaca, infarto cardíaco y similares), nefritis, derrame cerebral
y similares, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y
similares, y a su uso.
La angiotensina II origina una vasoconstricción,
mediante un receptor de la angiotensina II, en la membrana celular
y eleva la presión sanguínea. Por lo tanto, un antagonista del
receptor de la angiotensina II puede ser un fármaco terapéutico
eficaz para las enfermedades del sistema circulatorio, tales como la
hipertensión y similares.
Como estructura química preferible para expresar
una fuerte actividad antagonista de la angiotensina II, se conoce
una estructura que tiene un grupo con carácter ácido tal como el
grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo, y similares, sobre una
cadena lateral bifenílica y, como un compuesto farmacéutico que
tiene tales características estructurales, se han usado
clínicamente elosartán, candesartán cilexetilo, olmesartán
medoxomilo, y similares (Ruth R. Wexler y colaboradores, Journal of
Medicinal Chemistry, volumen 39, página 625 (1996), los documentos
JP-A-4-364171,
JP-A-5-78328 y
similares). El documento JP-A-271228
describe que un compuesto en el que el grupo de carácter ácido
sobre una cadena lateral bifenílica es el grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
exhibe una actividad antagonista de la agiotensina II, fuerte y de
larga duración, y una acción hipotensora mediante su administración
oral. Además, el documento WO 03/047573 describe que, de los
derivados del bencimidazol descritos en el documento
JP-A-5-271228/, un
compuesto concreto, el ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico:
compuesto A), tiene una actividad sensibilizadora de la insulina
además de una actividad antagonista de la angiotensina II.
Como uno de los medios para potenciar el uso
práctico de un agente farmacéutico, se conoce la conversión de un
compuesto que tiene una cierta actividad farmacológica en un
profármaco. Por ejemplo, como un profármaco de un ácido carboxílico
se han usado ampliamente un éster alquilcarboniloximetílico, éster
1-alquilcarboniloxietílico, éster
1-alquiloxicarboniloxietílico y éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico,
para un compuesto que muestra, hasta ahora, una insuficiente
expresión de la actividad, mediante su administración oral, en el
desarrollo de productos farmacéuticos. Además, se conoce el éster
de Farnesol, que es una sustancia liposoluble de indometacina, y el
éster etílico como un inhibidor de la ACE para permitir la actividad
sostenida, y similares.
Como ésteres del compuesto A), en el documento
JP-A-5-271228 se
describe específicamente el éster metílico (compuesto B), el éster
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etílico (compuesto C), y el éster
acetoximetílico (compuesto
D).
D).
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo compuesto superior como agente para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio tales como la hipertensión y similares, y enfermedades
metabólicas tales como la diabetes y similares.
Los presentes inventores han dirigido estudios
intensivos para encontrar un nuevo compuesto que sea más potente y
superior en la duración de la acción mediante administración oral,
para proporcionar por ello un agente farmacéutico clínicamente más
útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades del sistema circulatorio tales como la hipertensión y
similares, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y
similares.
Como resultado, se ha descubierto que un
compuesto profármaco que tiene una estructura concreta, que se
convierte en un compuesto A en el cuerpo vivo, y que completa la
presente invención, es superior en seguridad, y tiene propiedades
muy superiores a las de un agente farmacéutico, como se pone en
evidencia mediante una acción hipotensora insospechadamente fuerte
y de larga duración, un posible control estable de la presión
sanguínea durante un largo tiempo, y similares.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a
\newpage
(1) un compuesto representado por la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
representado por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, o una sal
suya;
(2) el compuesto del anteriormente mencionado
(1), que una sal;
(3) el compuesto del anteriormente mencionado
(1), en el que R^{1} es un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se
definió
anteriormente;
(4) un compuesto seleccionado del grupo
consistente en
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
4-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo
y
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
5-oxotetrahidro-2-furanilo,
o sus sales;
(5) sal de potasio del
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
\newpage
(6) un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, o una sal suya,
que comprende hacer reaccionar un reactivo derivado del ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxílico,
o una sal suya con un compuesto representado por la
fórmula
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, o sus
sales;
(7) un medicamento que comprende el compuesto
del anteriormente mencionado (1);
(8) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un antagonista de la angiotensina II;
(9) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un sensibilizador de la insulina;
(10) el medicamento del anteriormente mencionado
(7), que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de las
enfermedades del sistema circulatorio;
(11) un medicamento que comprende el compuesto
del anteriormente mencionado (1) junto con un antagonista del
calcio o un agente diurético;
(12) el medicamento del anteriormente mencionado
(11), que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de las
enfermedades del sistema circulatorio;
(13) un método para antagonizar la angiotensina
II en un mamífero, que comprende administrar, a dicho mamífero, una
cantidad eficaz del compuesto del anteriormente mencionado (1);
(14) un método para mejorar la resistencia a la
insulina en un mamífero, que comprende administrar, a dicho
mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del anteriormente
mencionado (1);
(15) un método para prevenir o tratar
enfermedades del sistema circulatorio en un mamífero, que comprende
administrar, a dicho mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del
anteriormente mencionado (1);
(16) un método para prevenir o tratar
enfermedades del sistema circulatorio en un mamífero, que comprende
administrar, a dicho mamífero, una cantidad eficaz del compuesto del
anteriormente mencionado (1) junto con un antagonista del calcio o
un agente diurético;
(17) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un antagonista de la
angiotensina II;
(18) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un sensibilizador de la
insulina;
(19) el uso del compuesto del anteriormente
mencionado (1) para la elaboración de un agente para la profilaxis
o el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio;
y similares.
En la fórmula anteriormente mencionada, R^{1}
es un grupo representado por
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, y como el alquilo
C_{1-6} pueden mencionarse, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, isohexilo,
1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilpropilo y
similares.
Para R^{1}, es preferible un grupo
representado por la fórmula
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, y para R^{2} es preferible
metilo.
En la fórmula anteriormente mencionada, el grupo
representado por la fórmula
(grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)
incluye tres tautómeros (a', b' y c') representados por las
fórmulas
y un grupo
5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
abarca todo los anteriormente mencionados a', b' y
c'.
Como un compuesto representado por la fórmula
(I) de la presente invención, se usan preferiblemente
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
4-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo
y
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
5-oxotetrahidro-2-furanilo,
y similares. Entre ellos se usa preferiblemente, en concreto, el
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
La sal de un compuesto representado por la
fórmula (I) puede ser tan larga como sea una sal farmacéuticamente
aceptable. Como tales sales, se pueden mencionar las sales de un
compuesto representado por la fórmula (I) con una base inorgánica
(por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio y
similares; metales alcalinotérreos tales como el calcio, magnesio y
similares; etc.), una base orgánica (por ejemplo, aminas básicas
tales como
trometamina[tris(hidroximetil)metilamina],
etanolamina, trimetilamina, trietilamina,
t-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; aminoácidos
básicos tales como arginina, lisina, ornitina y similares; etc.),
amoniaco y similares.
Como una sal del compuesto representado por la
fórmula (I), son preferibles las sales de metales alcalinos del
compuesto representado por la fórmula (I). De éstas, se prefiere en
particular una sal de potasio.
El compuesto representado por la fórmula (I) se
puede marcar con un isótopo (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C,
^{35}S, ^{125}I y similares), y similares.
Como el compuesto representado por la fórmula
(I), o una sal suya, (de aquí en adelante nos referiremos algunas
veces como compuesto (I) o compuesto de la presente invención), es
preferible en particular la sal de potasio del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
El compuesto (I) se puede producir, por ejemplo,
mediante un método mostrado a continuación, o un método análogo a
él, y similares.
Mientras que la producción del compuesto (I),
obtenido mediante el método que sigue, puede variar dependiendo de
las condiciones de reacción usadas, el compuesto (I) se puede
obtener fácilmente con una alta pureza mediante un medio
convencional de separación o de purificación (por ejemplo,
recristalización, cromatografía en columna y similares) a partir
del producto mediante tales métodos.
El compuesto (I) se puede producir haciendo
reaccionar un reactivo derivado (por ejemplo, un anhídrido de un
ácido mixto, un haluro de ácido y similares) del compuesto
representado por la fórmula (II) (compuesto A) o una sal suya (de
aquí en adelante nos referiremos algunas veces como compuesto (II))
con un correspondiente alcohol (IV) (OH-R') o una
sal suya.
Método
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es un átomo de halógeno
(cloro, bromo, yodo, etc.), Et es un etilo, R^{12} es un alquilo
(por ejemplo, un alquilo C_{1-6}, como por
ejemplo metilo, etilo, propilo, t-butilo y
similares), un alcoxilo, como por ejemplo metoxilo, etoxilo,
isobutiloxilo y similares) o un fenilo opcionalmente sustituido con
un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6} o un
grupo nitro, y similares, R^{1} es como se definió
anteriormente.
El Método a comprende hacer reaccionar el
compuesto (II) con un agente acilante (III) en presencia de una
base para dar un anhídrido de ácido mixto, y hacer reaccionar el
compuesto resultante con un correspondiente alcohol (IV)
(HO-R^{1}) en presencia de una base para permitir
la esterificación.
El anhídrido de ácido mixto se produce usando
aproximadamente 1-3 moles de una base y
aproximadamente 1-3 moles de un agente acilante por
1 mol del compuesto (II) en un disolvente. A continuación, se añade
el correspondiente alcohol para permitir la reacción o, tras
separar por filtración, una vez, la sal (sal de la base con
H-X), concentrar el filtrado, diluir el residuo con
un disolvente y añadir el correspondiente alcohol y una base para
permitir que la reacción lleve a cabo la esterificación.
Como la base, se puede usar trietilamina,
diisopropiletilamina, DBU, 4-dimetilaminopiridina,
hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato
de potasio y carbonato de sodio, y similares.
Como el agente acilante, se puede usar cloruro
de pivaloilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo,
o cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloruro de
2,6-diclorobenzoilo, cloruro de
2,4,6-tribromobenzoilo, cloruro de
2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoilo
y similares, descritos en el Bulletin of the Chemical Society of
Japan (Boletín de la Sociedad Química de Japón) Vol. 52, páginas
1989-1993 (1979).
Como el disolvente, generalmente, se puede usar
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetato
de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona,
etil-metil-cetona, dioxano,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetil-sulfóxido, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para
producir un hidruro de ácido mixto varían dependiendo de la
combinación de la base, el agente acilante y el disolvente que se
van a usar, por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva
a cabo aproximadamente de -30ºC a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1-10 horas. Mientras que las
condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo de
la combinación del hidruro de ácido mixto producido y de un
disolvente, la reacción, por lo general, y preferiblemente, se
lleva a cabo aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo
del disolvente, durante aproximadamente 1-10
horas.
Método
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
El Método b comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (II), o una sal suya, con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un
catalizador, como por ejemplo DMF y similares, para dar un cloruro
de ácido, y hacer reaccionar el cloruro de ácido con un
correspondiente alcohol (IV) en presencia de una base para permitir
la esterificación.
El cloruro de ácido se produce usando
aproximadamente 1-3 moles de cloruro de tionilo o de
cloruro de oxalilo por 1 mol del compuesto (II) en presencia de una
cantidad catalítica de DMF, en un disolvente, cuando sea necesario.
Después de la subsiguiente concentración, se añade un disolvente y
luego el correspondiente alcohol (HO-R^{1}) y la
base para permitir que la reacción lleve a cabo la
esterificación.
Como base, se usan las bases similares a las
usadas en el Método a, y similares.
Como disolvente, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para
producir un cloruro de ácido varían dependiendo del disolvente que
se va a usar, por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva
a cabo aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, durante aproximadamente 10 minutos a 5 horas. Las
condiciones de reacción para la esterificación varían dependiendo
de la combinación del cloruro de ácido producido y el disolvente,
por lo general, la reacción, preferiblemente, se lleva a cabo
aproximadamente de -30ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, durante aproximadamente 1 a 10 horas.
\newpage
Método
c
en la que X' es un átomo de
halógeno (cloro, bromo, yodo, etc.) y R^{1} es como se definió
anteriormente.
El Método c comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula (II) o una sal suya (por
ejemplo una sal con un metal alcalino, como por ejemplo sodio,
potasio, y similares; un sal con un metal alcalinotérreo como por
ejemplo calcio, magnesio y similares; etc.) con un agente alquilante
(X'-R^{1}) según sea necesario, en presencia de
una base, para permitir la esterificación.
La esterificación se lleva a cabo usando
aproximadamente 1-3 moles de una base y
aproximadamente 1-3 moles de un agente alquilante
por 1 mol del compuesto (II), en un disolvente.
Como base, se usan las bases similares a las
usadas en el en Método a, y similares.
Como disolvente, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para la
esterificación varían dependiendo de la combinación de la base, el
agente alquilante y del disolvente que se va a usar, por lo general,
la reacción, preferiblemente, se lleva a cabo aproximadamente de
-30ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, durante
aproximadamente 10 minutos a 10 horas.
Método
d
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
El Método d comprende hacer reaccionar el
compuesto (II) con el correspondiente alcohol (IV), en presencia de
un agente condensador para llevar a cabo la esterificación.
La esterificación se lleva cabo usando
aproximadamente 1-3 moles del agente condensador y
aproximadamente 1-3 moles del correspondiente
alcohol (IV) por 1 mol del compuesto (II) en un disolvente.
Como agente condensador, se usan DCC
(N,N'-diciclohexil-carbodiimida),
WSC (carbodiimida soluble en agua), reactivos de Mitsunobu, y
similares.
Como disolventes, se usan los disolventes
similares a los usados en el Método a, y similares.
Mientras que las condiciones de reacción para la
esterificación varían dependiendo de la combinación del agente
condensador y el disolvente que se va a usar, por lo general, la
reacción, preferiblemente, se lleva a cabo aproximadamente de -30ºC
a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente
30 minutos a 24 horas.
El compuesto (II) se puede producir mediante el
método descrito en el documento
JP-A-5-271228, y
similares.
Cuando el compuesto (I) se obtiene como una
forma libre, se puede convertir en una sal pretendida mediante un
método conocido per se, o mediante un método análogo a él. A
la inversa, cuando se obtiene como una sal, se puede convertir en
una forma libre, o una sal pretendida diferente, mediante un método
conocido per se, o un método análogo a él.
Cuando existen isómeros ópticos del compuesto
(I), estos isómeros ópticos individuales, y una mezcla de ellos,
están todos naturalmente comprendidos en el alcance de la presente
invención.
El compuesto (I) puede ser un cristal, y puede
tener forma de un único cristal o forma de una mezcla de cristales
plurales. Los cristales se pueden producir por cristalización según
un método de cristalización conocido per se. El compuesto (I)
es preferiblemente un cristal.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por
ejemplo, una forma hidratada, etc.) y ambos, el solvato y el no
solvato (por ejemplo, una forma no hidratada, etc.), están
comprendidos en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención así
producido, muestra una toxicidad más baja, y es seguro (en otras
palabras, es más superior como agente farmacéutico desde el punto de
vista de la toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética,
toxicidad reproductora, toxicidad cardíaca, interacción de los
fármacos, carcinogénesis, y similares), y se convierte rápidamente
en un compuesto A en el cuerpo vivo de un animal, en particular de
mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, gatos, cerdos,
caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas, perros, conejos,
etc.).
Ya que el compuesto A normaliza el mecanismo de
transducción de la señal de la insulina intracelular, que
principalmente origina la resistencia a la insulina, reduciendo por
ello la resistencia a la insulina y potenciando la acción de la
insulina, y tiene una acción de mejora de la tolerancia de la
glucosa, el compuesto de la presente invención se puede usar, por
lo tanto, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, gatos,
cerdos, caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas, perros,
conejos, etc.) como un agente que produce mejoría, o un como agente
para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades en las que
esté implicada la resistencia a la insulina. Como tales
enfermedades se pueden mencionar, por ejemplo, la resistencia a la
insulina, la tolerancia de la glucosa alterada; la diabetes, como
por ejemplo diabetes dependiente de la insulina, diabetes tipo II,
diabetes tipo II asociada con la tolerancia de la glucosa alterada,
etc.; diversas complicaciones, como por ejemplo la
hiperinsulinemia, la hipertensión asociada con la resistencia a la
insulina, hipertensión asociada con la tolerancia de la glucosa
alterada, hipertensión asociada con la diabetes (por ejemplo,
diabetes tipo II, etc.), hipertensión que se produce en asociación
con la hiperinsulinemia, resistencia a la insulina que se produce
en asociación con la hipertensión, tolerancia de la glucosa alterada
que se produce en asociación con la hipertensión, diabetes que se
produce en asociación con la hipertensión, hiperinsulinemia que se
produce en asociación con la hipertensión, complicaciones
diabéticas (por ejemplo, microangiopatía, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética,
enfermedades de los grandes vasos, osteopenia, coma diabético
hiperosmolar, enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedad
respiratoria infecciosa, enfermedad infecciosa del tracto urinario,
enfermedad digestiva infecciosa, enfermedad infecciosa del tejido
dérmico blando, enfermedad infecciosa de las extremidades
inferiores, etc.), gangrena diabética, boca seca, sentido del oído
disminuido, trastorno cerebrovascular diabético, trastorno
hematógeno periférico diabético, hipertensión diabética, y
similares), caquexia diabética, y similares. El compuesto de la
presente invención se puede usar también para tratar pacientes con
diabetes y con alta presión sanguínea normal.
Ya que el compuesto A tiene una fuerte actividad
antagonista de la angiotensina II, el compuesto de la presente
invención es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de
una enfermedad (o una enfermedad cuyo comienzo se estimula)
desarrollada por la contracción o el crecimiento de los vasos
sanguíneos, o trastorno orgánico, que se expresa a través de un
receptor de la angiotensina II, o debido a la presencia de
angiotensina II, o un factor inducido por la presencia de
angiotensina II, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos,
gatos, cerdos, caballos, ganado bovino, ratones, ratas, cobayas,
perros, conejos, etc.)
Como tales enfermedades se pueden mencionar, por
ejemplo, la hipertensión, anormalidad del ritmo circadiano en la
presión sanguínea, enfermedades del corazón (por ejemplo,
hipertrofia cardíaca, fallo cardíaco agudo y fallo cardíaco crónico
que incluye el fallo cardíaco congestivo, miopatía cardíaca, angina
de pecho, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia,
infracción cardíaca, etc.) trastornos cerebrovasculares (por
ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, isquemia cerebral
transitoria, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía
hipertensa, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, trastorno
circulatorio cerebral, recurrencia y secuelas de los trastornos
cerebrovasculares (por ejemplo, síntomas neuróticos, síntomas
síquicos, síntomas subjetivos, trastornos en las actividades de la
vida diaria, etc.), trastornos isquémicos de la circulación
periférica, isquemia miocárdica, insuficiencia venosa, progresión de
la insuficiencia cardíaca después del infarto cardíaco,
enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glorumelonefritis,
glorumeloesclerosis, fallo renal, vasculopatía trombótica,
complicación de la diálisis, disfunción orgánica que incluye
neuropatía por daños por radiación, etc.), arteriosclerosis que
incluye la aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, arteriosclerosis
coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica,
etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u obliteración y
trastornos orgánicos después de una intervención (por ejemplo,
angioplastia coronaria transluminal percutánea, endoprótesis
vascular (stenting) angioscopia coronaria, ultrasonido
intravascular, terapia trombolítica con homogeneizador Dounce,
etc.), reobliteración vascular y restenosis después de un
by-pass, policitemia, hipertensión, trastorno
orgánico e hipertrofia vascular después de un trasplante, rechazo
después de un trasplante, enfermedades oculares (por ejemplo
glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, trastorno orgánico
múltiple, disfunción endotelial, tinnitus por hipertensión, otras
enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, trombosis venosa
profunda, trastorno circulatorio periférico obstructivo,
arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obstructiva, trastorno
circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad
de Berger, etc.), trastornos metabólicos y/o nutricionales (por
ejemplo obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hiperuricacidemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), enfermedades
de degeneración nerviosa, (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica,
encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del sistema nervioso
central (por ejemplo, hemorragia cerebral, infarto cerebral, sus
secuelas y complicaciones, lesiones en la cabeza, lesiones
espinales, edema cerebral, malfunción sensorial, trastornos
funcionales sensoriales, trastorno del sistema nervioso autónomo,
malfunción del sistema nervioso autónomo, esclerosis múltiple,
etc.), demencia, defectos de la memoria, trastornos de consciencia,
amnesia, síntomas de ansiedad, síntomas catatónicos, estado mental
de turbación, sicopatías (por ejemplo, depresión, epilepsia,
alcoholismo, etc.) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis,
tal como artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide,
periostitis, etc.; inflamación posterior a una operación y herida;
remisión de una hinchazón; faringitis; cistitis; neumonía;
dermatitis atópica; enfermedades intestinales inflamatorias como por
ejemplo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.; meningitis;
enfermedad ocular inflamatoria; enfermedad pulmonar inflamatoria,
como por ejemplo neumonía, silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar,
tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades alérgicas (por ejemplo,
rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal,
polinosis, anafilaxis, etc.), enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, neumonía intersticial, neumonía por Pneumocystis
carinii, enfermedades del colágeno (por ejemplo, lupus
eritomatoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, etc.),
enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis que incluye hepatitis
crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión portal, trastornos
del sistema digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica,
cáncer gástrico, trastorno gástrico después de una operación,
dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipos en el colon,
colelitiasis, enfermedad hemorroidal, ruptura de varices del esófago
y el estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o hemopoyéticas
(por ejemplo, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica
autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada,
mielopatía múltiple, etc.), enfermedades óseas, (por ejemplo,
fractura, fractura reincidente, osteoporosis, osteomalacia,
enfermedad ósea de Pager, mielitis esclerosante, artritis
reumatoide, osteoartritis de la rodilla y disfunción de los tejidos
de una articulación y similares originadas por enfermedades
similares a éstas, etc.), tumores sólidos, tumores, (por ejemplo,
melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de los órganos digestivos
(por ejemplo, estómago, intestinos, etc.), etc.), cáncer y caquexia
que sigue al cáncer, metástasis del cáncer, endocrinopatías (por
ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing,
feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedades del órgano urinario
y/o genital del hombre (por ejemplo, cistitis, hipertrofia
prostática, cáncer de próstata, enfermedad sexual infecciosa,
etc.), trastornos en la mujer (por ejemplo trastorno climatérico,
gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad de los ovarios,
enfermedad del pecho, enfermedad sexual infecciosa, etc.),
enfermedad relacionados con el medio ambiente y con factores
ocupacionales (por ejemplo, riesgo por radiación, riesgo por haz
ultravioleta, infrarrojo o láser, mal de altura, etc.), enfermedades
respiratorias (por ejemplo, síndrome de resfriado, neumonía, asma,
hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar y embolismo pulmonar,
etc.), enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades virales
infecciosas con citomegalovirus, virus de la gripe, virus del
herpes, etc., ricketsiosis, enfermedad bacteriana infecciosa, etc.),
toxemia (por ejemplo sepsis, choque séptico, choque inducido por
endotoxinas, sepsis Gram-negativo, síndrome de
choque tóxico, etc), enfermedades otorrinolaringológicas (por
ejemplo, síndrome de Menier, tinnitus, disgeusia, vértigo,
desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (por ejemplo
queloide, hemangioma, soriasis, etc.), hipotensión intradialítica,
miastenia gravis, enfermedades sistémicas, como por ejemplo síndrome
de fatiga crónica y similares.
Ya que el compuesto de la presente invención
puede mantener una acción hipotensora constante tanto de día como
de noche, es posible la reducción de la dosis y la frecuencia, si se
compara con la administración del compuesto A. Además, se puede
suprimir de forma eficaz el aumento particularmente problemático de
la presión sanguínea antes y después de que surja en pacientes con
hipertensión.
Además, mediante la supresión mantenida a largo
plazo de la acción de la angiotensina II, el compuesto de la
presente invención mejora el trastorno o la anormalidad, o suprime
su promoción en biofunción y en la acción fisiológica, que origina
trastornos en adultos y diversas enfermedades relacionadas con el
envejecimiento y similares, que, a su vez, conducen a la profilaxis
primaria y secundaria de enfermedades o condiciones clínicas
originadas por ello, o la supresión de su progreso. Como trastornos
o anormalidades en la biofunción y en la acción fisiológica se
pueden mencionar, por ejemplo, el trastorno o anormalidad en la
capacidad de controlar automáticamente la circulación cerebral y/o
la circulación renal, trastornos de circulación (por ejemplo,
periférica, cerebral, microcirculación, etc.), trastornos de la
barrera sanguínea cerebral, susceptibilidad a la sal, estado
anormal del sistema de coagulación y fibrinolisis, estado anormal de
la sangre y de los componentes de las células sanguíneas (por
ejemplo, acentuación de la actividad de la agregación plaquetaria,
capacidad de deformación de los eritrocitos, acentuación de la
adherencia de los leucocitos, elevación de la viscosidad de la
sangre, etc.), producción y acentuación de la función del factor del
crecimiento y las citoquinas (por ejemplo, PDGF, VEGF, FGF,
interleuquina, TNF-\alpha,
MCP-1,etc.), acentuación de la proliferación e
infiltración de células inflamatorias, acentuación de la producción
de radicales libres, acentuación de la lipoesteatosis, trastorno de
la función endotelial, disfunción del endotelio, células y órganos,
edema, cambio de la morfogénesis celular del músculo liso, etc.
(tipo de morfogénesis para la proliferación, etc.), acentuación de
la producción y función de sustancias vasoactivas e inductores de
la trombosis (por ejemplo, endotelina, tromboxano A_{2},
etc.),
constricción anormal de los vasos sanguíneos, etc., trastornos metabólicos (por ejemplo, anormalidades de lípidos en suero, disglicemia, etc.), crecimiento anormal de células, etc., angiogénesis (incluyendo la vasculogénesis durante la formación reticular anormal de la capilaridad en el recubrimiento fortuito de la arteriosclerosis) y similares. De estos, la presente invención se puede usar como un agente para la profilaxis primaria y secundaria o el tratamiento de trastornos orgánicos asociados con diversas enfermedades (por ejemplo, trastornos cerebrovasculares y trastornos orgánicos asociados con ellos, trastornos orgánicos asociados con enfermedades cardiovasculares, trastornos orgánicos asociados con la diabetes, trastornos orgánicos después de una intervención, etc.). En particular, ya que el compuesto A tiene una actividad de inhibición de la proteinuria, el compuesto de la presente invención se puede usar como un agente para proteger el riñón. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar de forma ventajosa cuando los pacientes con resistencia a la insulina, que altera la tolerancia de la glucosa, diabetes o hiperinsulinemia han desarrollado, al mismo tiempo, la condición clínica o las enfermedades anteriormente mencionadas.
constricción anormal de los vasos sanguíneos, etc., trastornos metabólicos (por ejemplo, anormalidades de lípidos en suero, disglicemia, etc.), crecimiento anormal de células, etc., angiogénesis (incluyendo la vasculogénesis durante la formación reticular anormal de la capilaridad en el recubrimiento fortuito de la arteriosclerosis) y similares. De estos, la presente invención se puede usar como un agente para la profilaxis primaria y secundaria o el tratamiento de trastornos orgánicos asociados con diversas enfermedades (por ejemplo, trastornos cerebrovasculares y trastornos orgánicos asociados con ellos, trastornos orgánicos asociados con enfermedades cardiovasculares, trastornos orgánicos asociados con la diabetes, trastornos orgánicos después de una intervención, etc.). En particular, ya que el compuesto A tiene una actividad de inhibición de la proteinuria, el compuesto de la presente invención se puede usar como un agente para proteger el riñón. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar de forma ventajosa cuando los pacientes con resistencia a la insulina, que altera la tolerancia de la glucosa, diabetes o hiperinsulinemia han desarrollado, al mismo tiempo, la condición clínica o las enfermedades anteriormente mencionadas.
Ya que el compuesto A tiene una actividad de
inhibir la ganancia de peso corporal, el compuesto de la presente
invención se puede usar como un inhibidor de la ganancia de peso
corporal en los mamíferos. Los mamíferos a los que va dirigido
pueden ser cualquier mamífero al que se le va a evitar la ganancia
de peso corporal. Los mamíferos pueden tener genéticamente un
riesgo de ganancia de peso corporal o lo pueden sufrir a partir de
enfermedades relacionadas con el estilo de vida, como por ejemplo la
diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia, etc. La ganancia de peso
corporal puede estar originada por una excesiva alimentación o dieta
sin equilibrio de nutrientes, o puede derivarse de una combinación
de fármacos, por ejemplo sensibilizadores de la insulina que tienen
una actividad agonista del PPAR\gamma, como por ejemplo la
troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona,
pioglitazona, etc., y similares. Además, la ganancia de peso
corporal puede ser preliminar a la obesidad, o puede ser ganancia
de peso corporal de pacientes con obesidad. Aquí, la obesidad se
define como que el BMI (índice de masa corporal, peso del cuerpo
(kg)/[altura (m)]^{2}) es al menos veinticinco para los japoneses
(criterio de la Japan Society for the Study of Obesity) (Sociedad
Japonesa para el Estudio de la Obesidad), o al menos treinta para
los occidentales (criterio de la OMS (Organización Mundial de la
Salud)). Los nuevos criterios fueron presentados en un informe sobre
los criterios diabéticos en 1999 por la Japan Diabetes Society
(Sociedad Japonesa de Diabetes).
Según este informe, la diabetes es una condición
en la que el nivel de glucosa en sangre, en ayunas, (concentración
de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor a
las 2 horas (concentración de glucosa del plasma venoso) de la
prueba oral de la tolerancia de la glucosa (75 g) (OGTT 75 g) no es
inferior a 200 mg/dl o el nivel causal de glucosa en sangre
(concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 200
mg/dl. Además, una condición que no cae bajo las diabetes
anteriormente mencionadas, y que no es una "condición donde el
nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del
plasma venoso) es inferior a 110 mg/dl o el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de
la tolerancia de la glucosa (75 g) (OGTT 75 g) es inferior a 140
mg/dl" (tipo normal), se denomina un tipo "tipo límite".
Además, en relación con los criterios de
diagnóstico para la diabetes, se presentan informes de nuevos
criterios de diagnóstico por parte de la ADA (The American Diabetes
Association) (La Asociación Americana de Diabetes) en 1997 y por la
OMS en 1998.
Según estos informes, la diabetes es una
condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas
(concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 126
mg/dl, y el valor a las 2 horas (concentración de glucosa del
plasma venoso) de la prueba oral de la tolerancia de la glucosa (75
g) no es inferior a 200 mg/dl.
Además, según los informes anteriores, la
tolerancia de la glucosa alterada es una condición donde el nivel
de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma
venoso) es inferior a 126 mg/dl, y el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de la
tolerancia de la glucosa (75 g) no es inferior a 140 mg/dl e
inferior a 200 mg/dl. Además, según el informe de la ADA, una
condición donde el nivel de glucosa en sangre en ayunas
(concentración de glucosa del plasma venoso) no es inferior a 110
mg/dl e inferior a 126 mg/ml, se denomina IFG (Impaired Fasting
Glucose) (glucosa en ayunas alterada). Por otro lado, según el
informe de la OMS, de las condiciones de la IFG (glucosa en ayunas
alterada), una condición donde el valor a las 2 horas
(concentración de glucosa del plasma venoso) de la prueba oral de
la tolerancia de la glucosa (75 g) es inferior a 140 mg/dl, se
denomina GAA) (glucemia en ayunas alterada).
El compuesto de la presente invención se puede
usar como un agente para la mejora, o un agente para la profilaxis,
o para el tratamiento, de la diabetes tipo límite, tolerancia de la
glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada), y GAA (glucemia
en ayunas alterada) como se definen mediante los nuevos criterios de
diagnóstico anteriormente mencionados. Además, el compuesto de la
presente invención se puede usar también como un agente terapéutico
para la hipertensión de pacientes hipertensos que muestran un nivel
no inferior al de los criterios de diagnóstico anteriormente
mencionados (por ejemplo, nivel de glucosa en sangre en ayunas de
126 mg/dl). Además, el compuesto de la presente invención se puede
usar también para evitar el progreso del tipo límite, la tolerancia
de la glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada), y GAA
(glucemia en ayunas alterada) a la diabetes.
El compuesto de la presente invención es útil
como un agente para la profilaxis o el tratamiento del síndrome
metabólico. Debido a que pacientes con síndrome metabólico tienen
una extremadamente alta incidencia de enfermedades cardiovasculares
comparada con los pacientes con enfermedades que solamente están
relacionadas con el estilo de vida, la profilaxis o el tratamiento
del síndrome metabólico es bastante importante para prevenir las
enfermedades cardiovasculares.
Los criterios para el diagnóstico del síndrome
metabólico se anunciaron por OMS en 1999, y por NCEP (National
Cholesterol Education Program) (Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol) en 2001. Según el criterio de OMS, los pacientes
con, al menos dos de entre, obesidad abdominal, dislipidemia
(triglicéridos altos en el suero o bajo colesterol HDL),
hipertensión además de la hiperinsulinemia o la glucosa en sangre en
ayunas son diagnosticados como síndrome metabólico (World Health
Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification
of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)
(Organización Mundial de la Salud: definición, diagnóstico y
clasificación de la Diabetes Mellitus y sus complicaciones,
Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1999). Según el criterio
del Equipo de Trabajo III del tratamiento para adultos del National
Cholesterol Education Program, que es un indicador para la atención
de enfermedades coronarias isquémicas en América, los pacientes con,
al menos tres de entre, obesidad abdominal, triglicéridos altos,
bajo colesterol HDL, hipertensión y la glucosa en sangre en ayunas
son diagnosticados como síndrome metabólico (National Cholesterol
Education Program: Executive Summary of the Third Report of
National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adults Tratment Panel III). (Programa Nacional de Educación
sobre el Colesterol: Resume ejecutivo del tercer informe del
Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) Equipo de
trabajo de expertos sobre la detección, evaluación y tratamiento del
alto colesterol en sangre en adultos (Equipo de Trabajo III para el
tratamiento de adultos). The Journal of the American Medical
Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
El compuesto de la presente invención se puede
usar para tratar pacientes de alta presión sanguínea con síndrome
metabólico.
Debido a que el compuesto A tiene una acción
anti-inflamatoria, el compuesto de la presente
invención se puede usar como un agente
anti-inflamatorio para prevenir o tratar
enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades
inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias debidas a diversas
enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, mielitis reumatoide, artritis gotosa, sinovitis),
asma, enfermedades alérgicas, arteriosclerosis que incluye la
aterosclerosis (aneurisma, esclerosis coronaria, esclerosis arterial
cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), enfermedad del
tracto digestivo, como por ejemplo enfermedades intestinales
inflamatorias (por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa),
complicaciones diabéticas (trastorno nervioso diabético, trastorno
vascular diabético), dermatitis atópica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, lupus sistémico eritematoso, enfermedad
visceral inflamatoria (nefrítica, hepatitis, anemia hemolítica
autoinmune, soriasis, enfermedad nerviosa degenerativa (por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrópica, encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del
sistema nervioso central (por ejemplo, trastorno cerebrovascular
como por ejemplo hemorragia cerebral e infarto cerebral, trauma en
la cabeza, lesión espinal, edema cerebral, esclerosis múltiple),
meningitis, angina, infarto cardíaco, fallo cardíaco congestivo,
hipertrofia u oclusión vascular y trastornos orgánicos después de
una intervención (plastia coronaria transdérmica, inserción de una
endoprótesis vascular (stent), endoscopia coronaria, ultrasonido
intravascular, trombolisis intracoronaria, etc.), reoclusión
vascular o restenosis después de una operación de
by-pass, trastorno funcional del endotelio, otras
enfermedades del sistema circulatorio (claudicación intermitente,
trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis
obstructiva, angitis trombótica obstructiva, trastorno circulatorio
cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger),
enfermedad ocular inflamatoria, enfermedad pulmonar inflamatoria
(por ejemplo neumonía crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
tuberculosis pulmonar), endometritis, toxemia (por ejemplo sepsis,
choque séptico, choque inducido por endotoxinas, sepsis
Gram-negativo, síndrome de choque inducido por
toxinas), caquexia (por ejemplo caquexia debida a infección,
caquexia carcinomatosa, caquexia debida al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida), cáncer, enfermedad de Addinson,
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, infección por virus
(por ejemplo infección por virus, como por ejemplo citomegalovirus,
virus de la gripe, herpes, etc.), coagulación intravascular
diseminada.
Además, debido a que el compuesto A tiene una
acción analgésica, el compuesto de la presente invención se puede
usar también como un agente analgésico para prevenir o tratar el
dolor. Ejemplos de enfermedades dolorosas incluyen el dolor agudo
debido a una inflamación, dolor asociado con una inflamación
crónica, dolor asociado con una inflamación aguda, dolor posterior
a una operación (dolor debido a una incisión, dolor profundo, dolor
orgánico, dolor crónico posterior a una operación, etc.), dolor
muscular (dolor muscular asociado a una enfermedad con dolor
crónico, rigidez de hombro, etc.), artralgia, dolor de muelas,
artralgia gnática, dolor de cabeza (migraña, dolor de cabeza debido
a un estado catatónico, dolor de cabeza asociado con fiebre, dolor
de cabeza asociado con hipertensión), dolor orgánico (dolor
cardíaco, dolor de angina, dolor abdominal, dolor renal, dolor del
uréter, dolor de la vejiga), dolor en el área obstétrica
(mittelschmerz (dolor del bajo abdomen en época de
ovulación), dismenorrea, dolor de parto), neuralgia (hernia de
disco, dolor de la raíz nerviosa, neuralgia posterior al herpes
zoster, neuralgia del trigémino), dolor carcinomatoso, atropía
simpático refleja, síndrome de dolor local complejo, y similares.
El compuesto de la presente invención es eficaz para aliviar
directa y rápidamente diversos dolores tales como dolor nervioso,
dolor carcinomatoso y dolor inflamatorio, y exhibe el efecto
analgésico particularmente excelente en pacientes y patologías en el
que el umbral de sensación de dolor disminuye.
El compuesto de la presente invención es
particularmente útil como un agente analgésico para el dolor
asociado con la inflamación crónica o el dolor asociado con la
hipertensión, o como un agente para prevenir o tratar enfermedades
inflamatorias o dolor debido a (1) arteriosclerosis que incluyen
aterosclerosis, (2) hipertrofia vascular, oclusión o trastorno
orgánico posterior a una intervención, (3) reoclusión, restenosis o
trastorno funcional del endotelio posterior a una operación de
by-pass, (4) claudicación intermitente, (5)
trastorno circulatorio periférico oclusivo, (6) arteriosclerosis
oclusiva.
El compuesto de la presente invención se puede
usar como un agente farmacéutico seguro para los mamíferos (por
ejemplo, seres humanos, monos, gatos, cerdos, caballos, ganado
bovino, ratones, ratas, cobayas, perros, conejos y similares) en la
forma del compuesto tal y como es o como una composición
farmacéutica después de mezclarlo con un vehículo
farmacológicamente aceptable según un método conocido per
se.
Según se usa en esta memoria descriptiva, como
vehículo farmacológicamente aceptable, se pueden usar diversas
sustancias vehículos orgánicos e inorgánicos usados
convencionalmente como materiales para preparaciones. Se pueden
mencionar, por ejemplo, excipientes, lubricantes, aglomerantes y
disgregantes para preparaciones sólidas; disolventes, adyuvantes de
disolución, agentes que favorecen la formación de suspensiones,
agentes que favorecen la formación de preparaciones isotónicas y
tampones para preparaciones líquidas; y similares. También se
pueden usar, donde sea necesario, aditivos para la preparación,
como por ejemplo conservantes, antioxidantes, agentes colorantes,
agentes edulcorantes y similares.
Ejemplos preferibles de excipientes incluyen
lactosa, sacarosa, D-manitol,
D-sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado,
dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano,
anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético,
aluminometasilicato de magnesio y similares.
Ejemplos preferibles de lubricantes incluyen
estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal,
y similares.
Ejemplos preferibles de aglomerante incluyen
almidón pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
celulosa cristalina, D-manitol, trealosa, dextrina,
pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
anhídrido silícico ligero, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y
similares.
Ejemplos preferibles de disolvente incluyen agua
para inyección, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol,
propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz,
aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, y similares.
Ejemplos preferibles de adyuvantes de disolución
incluyen polietilenglicol, propilenglicol,
D-manitol, trealosa, benzoato de bencilo, etanol,
tris-aminometano, colesterol, trietanolamina,
carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, acetato
de sodio, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes que favorecen la
formación de suspensiones incluyen agentes tensioactivos, como por
ejemplo esteariltrietanolamina, lauril-sulfato de
sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol, etc.;
polímeros hidrófilos, como por ejemplo poli(alcohol
vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etc.; polisorbatos, polioxietileno, aceite de
ricino hidrogenado, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes que favorecen la
formación de preparaciones isotónicas incluyen cloruro de sodio,
glicerina, D-manitol, D-sorbitol,
glucosa, y similares.
Ejemplos preferibles de tampones incluyen
tampones tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc., y
similares.
Ejemplos preferibles de conservantes incluyen
p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico,
alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y
similares.
Ejemplos preferibles de antioxidantes incluyen,
sulfito, ascorbato, y similares.
Ejemplos preferibles de agentes colorantes
incluyen tintes de alquitrán comestibles y solubles en agua (por
ejemplo, colorantes alimenticios tales como Rojo alimentario,
números 2 y 3, Amarillo alimentario, números 4 y 5, Azul
alimentario, números 1 y 2, etc.), tintes Lake insolubles en agua
(por ejemplo, sales de aluminio de los anteriormente mencionados
tintes de alquitrán comestibles y solubles en agua, etc.), colores
naturales (por ejemplo, \beta-caroteno,
clorofila, óxido de hierro rojo, etc.), y similares.
Ejemplos preferibles de agentes edulcorantes
incluyen sacarina de sodio, glicirricinato de dipotasio, aspartamo,
estevia, y similares.
La forma de dosificación de la composición
farmacéutica incluye, por ejemplo, agentes orales como por ejemplo,
pastillas, cápsulas, (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas),
gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, preparaciones de liberación
prolongada y similares, que se puede administrar cada una de ellas
oralmente de una forma segura.
La composición farmacéutica se puede preparar
mediante métodos convencionales en el campo técnico de las
elaboraciones farmacéuticas, como por ejemplo los métodos descritos
en la Japanese Pharmacopoeia (Farmacopea Japonesa) y similares. De
aquí en adelante se describen con detalle métodos específicos de
producción de estas preparaciones.
Por ejemplo, se produce una pastilla añadiendo
al ingrediente activo, por ejemplo, excipientes (por ejemplo,
lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol, etc.),
disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.),
aglomerantes (por ejemplo, almidón pregelatinizado, goma arábiga,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
etc.), lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de magnesio,
polietilenglicol 6000, etc.), y similares, dándoles forma por
compresión y, donde sea necesario, aplicando un recubrimiento
mediante un método conocido per se, usando una base de
recubrimiento conocida per se con el fin de conseguir
enmascarar el sabor, la disolución entérica o una liberación
prolongada.
La cápsula puede hacerse como una cápsula dura
rellena con un polvo o agente farmacéutico granular, o una cápsula
blanda rellena con un líquido o un líquido en suspensión. La cápsula
dura se produce mezclando y/o granulando un ingrediente activo con,
por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón,
celulosa cristalina, D-manitol y similares), un
disgregante (hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa de
calcio, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio y similares), un
aglomerante (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y similares), un lubricante (estearato de
magnesio y similares), y similares, y llenando con la mezcla o
gránulos una cápsula formada a partir de la gelatina anteriormente
mencionada, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. La cápsula
blanda se produce disolviendo o poniendo en suspensión el
ingrediente activo en una base (aceite de semilla de soja, aceite
de semilla de algodón, triglicéridos de ácidos grasos de cadena
media, cera de abeja, y similares) y cerrando herméticamente la
solución preparada o la suspensión en una lámina de gelatina
usando, por ejemplo, una máquina rotativa de llenado y
similares.
Cuando el compuesto (I) es una sal, y es
preferible evitar el contacto del compuesto (I) en forma de sal con
el agua, se mezcla en seco preferiblemente con un excipiente, y
similares, para dar una cápsula dura.
El contenido de compuesto (I) en una composición
farmacéutica es generalmente desde aproximadamente el 0,01 hasta
aproximadamente el 99,9% en peso, preferiblemente desde
aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 50% en peso, con
respecto a la preparación completa. La dosis de compuesto (I) se
determina teniendo en consideración la edad, peso corporal,
condición de salud general, sexo, alimentación, tiempo de
administración, método de administración, velocidad de eliminación,
combinación de fármacos, el nivel de la enfermedad por la que el
paciente está entonces bajo tratamiento, y otros factores.
Mientras que la dosis varía dependiendo de la
enfermedad en cuestión, la condición, el sujeto de la
administración, el método de administración, y similares, para su
administración oral como un agente terapéutico para la hipertensión
esencial en adultos, la dosis diaria de 0,1 - 100 mg se administra,
preferiblemente, en una única dosis o en 2 ó 3 porciones.
Además, debido a que el compuesto de la presente
invención es superior en seguridad, se puede administrar durante un
largo periodo de tiempo.
El compuesto de la presente invención se puede
usar junto con agentes farmacéuticos tales como un agente
terapéutico para la diabetes, una agente terapéutico para
complicaciones diabéticas, un agente
anti-hiperlipidemia, un agente
anti-arteriosclerótico, un agente
anti-hipertensión, un agente
anti-obesidad, un diurético, un agente antigotoso,
un agente antitrombótico, un agente
anti-inflamatorio, una agente quimioterapéutico, un
agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para la
osteoporosis, una agente anti-demencia, un agente
para la mejora de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para
la incontinencia urinaria/frecuencia urinaria, y similares (de aquí
en adelante se abreviará como un fármaco en combinación). En tales
ocasiones, el momento de la administración del compuesto de la
presente invención y el del fármaco en combinación no están
limitados, siempre que el compuesto de la presente invención y el
fármaco en combinación estén combinados. Como modo de esta
administración, se puede mencionar por ejemplo, (1) administración
de una única preparación obtenida mediante la formulación
simultánea del compuesto de la presente invención y un fármaco en
combinación, (2) administración simultánea de dos clases de
preparaciones obtenidas mediante la formulación, por separado, del
compuesto de la presente invención y de un fármaco en combinación,
mediante una única vía de administración, (3) administración
escalonada en el tiempo de dos clases de preparaciones obtenidas
mediante la formulación, por separado, del compuesto de la presente
invención y de un fármaco en combinación, mediante la misma vía de
administración, (4) administración simultánea de dos clases de
preparaciones obtenidas mediante la formulación, por separado, del
compuesto de la presente invención y de un fármaco en combinación,
mediante diferentes vías de administración, (5) administración
escalonada en el tiempo de dos clases de preparaciones obtenidas
mediante la formulación, por separado, del compuesto de la presente
invención y de un fármaco en combinación, mediante diferentes vías
de administración, como por ejemplo la administración en el orden
del compuesto de la presente invención y luego el fármaco en
combinación, o la administración en orden inverso, y similares. La
dosis del fármaco en combinación se puede determinar
apropiadamente basándose en la dosis clínicamente empleada. La
relación de mezcla del compuesto de la presente invención y del
fármaco en combinación se puede seleccionar de forma apropiada
según el sujeto de la administración, la vía de administración, la
enfermedad en cuestión, la condición, combinación, y otros
factores. En casos en donde el sujeto de la administración es un ser
humano, por ejemplo, el fármaco en combinación puede usarse en una
cantidad de 0,01 a 100 partes en peso, por parte en peso del
compuesto de la presente invención.
Como un agente terapéutico para la diabetes, se
puede mencionar, por ejemplo, preparaciones de insulina (por
ejemplo, preparaciones de insulina animal extraída de del páncreas
del cerdo o de ganado bovino; preparaciones de insulina humana
sintetizadas mediante una técnica de ingeniería genética usando
E. coli o una levadura, y similares, otros sensibilizadores
de la insulina (por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona,
troglitazona, rosiglitazona, GI-262570,
JTT-501, MCC-555,
YM-440, KRP-297,
CS-011, FK-614, etc.), inhibidores
de la \alpha-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa,
acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo,
fenformina, metformina, buformina, etc.), secretagogos de insulina
[por ejemplo sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida,
gliclopiramida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida,
senaglinida, nataglinida, mitiglinida, o su hidrato de sal de
calcio, GLP-1, etc.], agonistas de la amirina (por
ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de la fosfotirosina
fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), inhibidores de la
dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo,
NVP-DPP-278, PT-100,
P32/98, etc.), agonistas \beta3 (por ejemplo,
CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140, etc.), inhibidores de la
gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidor de la glicógeno fosforilasa,
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
antagonista del glucagón, etc.), inhibidores del SGLT
(co-transportador de sodio-glucosa)
(por ejemplo, T-1095, etc.), y similares.
Como agentes terapéuticos para las
complicaciones diabéticas se pueden mencionar, por ejemplo,
inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat,
epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat,
SNK-860, CT-.112, etc.), factores neurotróficos (por
ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, etc.), inhibidores de la
PKC (por ejemplo, LY-333531, etc.), inhibidores de
AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de
N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226,
etc.), eliminadores del oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico,
etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida,
mexiletina, etc.), y similares.
Como agentes anti-hiperlipidemia
se pueden mencionar, por ejemplo, compuestos de la estatina que son
inhibidores de la síntesis del colesterol (por ejemplo,
cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, o sus sales (por
ejemplo, sales de sodio, etc.), etc.), inhibidores de la escualeno
sintetasa (por ejemplo, TAK-475, etc.), o compuestos
de fibrato que tienen un efecto disminuyente de los triglicéridos
(por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato,
etc.) y similares.
Como agentes
anti-arterioscleróticos se pueden mencionar, por
ejemplo, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol transferasa (ACAT) (por ejemplo, melinamida,
CS-505, etc.), y un agente regresante de las placas
ricas en lípidos (por ejemplo, compuestos descritos en los
documentos WO 02/06264, WO 03/059900, etc.), y similares.
Como agentes anti-hipertensión
se pueden mencionar, por ejemplo, inhibidores de la enzima que
convierte la angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo,
delaprilo, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo,
candesartán cilexetilo, candesartán, losartán, losartán de potasio,
eprosartán, valsartán, termisartán, irbesartán, tasosartán,
olmesartán, olmesartán medoxomilo, etc.), antagonistas del calcio
(por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina,
nicardipina, etc.), \beta-bloqueantes (por
ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol,
etc.), clonidina, y similares.
Como agentes anti-obesidad se
pueden mencionar, por ejemplo, agentes anti-obesidad
que actúan a nivel central (por ejemplo, dexfenfluramina,
fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina,
mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la
lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etc.), agonistas
\beta3 (por ejemplo, CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307,
SB-226552, AJ-9677,
BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anoréxicos
(por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.),
agonistas de la colecistoquinina (por ejemplo, lintitript,
FPL-15849, etc.), y similares.
Como diuréticos se pueden mencionar, por
ejemplo, derivados de la xantina (por ejemplo, salicilato de sodio
y teobromina, salicilato de calcio y teobromina, etc.),
preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida,
triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida 5,
meticlotiazida, etc.), preparaciones de
anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona,
triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por
ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosamida,
isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, y
similares.
Como agentes antigotosos se pueden mencionar,
por ejemplo, alopurinol, probenecid, colchicina, benzbromarona,
febuxostat, citrato y similares.
Como agentes antitrombóticos se pueden
mencionar, por ejemplo, agentes anticoagulantes [por ejemplo,
heparina de sodio, warfarina de potasio (warfarina), inhibidor del
factor X de la coagulación sanguínea activado(por ejemplo,
compuestos descritos en el documento WO 2004/048363, etc.)], agentes
trombolíticos [por ejemplo, tPA, uroquinasa], agentes
antiplaquetarios [por ejemplo, aspirina, sulfinpirazona (anturán),
dipiridamol (persantín), ticlopidina (panaldina), cilostazol
(pletal), antagonistas de las GPIIb/GPIIIa (ReoPro), clopidogrel,
etc.], y similares.
Como agentes anti-inflamatorios
se pueden mencionar, por ejemplo, agentes
anti-inflamatorios no esteroideos, como por ejemplo
acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina,
migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico,
diclofenaco de sodio, loxoprofeno de sodio, fenilbutazona,
indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina,
flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol,
hidrocloruro de tiaramida, zaltroprofeno, mesilato de gabexato,
mesilato de camostat, ulinastatina, colchicina, probenecid,
sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato de sodio y oro,
hialuronato de sodio, salicilato de sodio, hidrocloruro de morfina,
ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina,
levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona y sus sales, etc., y
similares.
Como agentes quimioterapéuticos se pueden
mencionar, por ejemplo, agentes alquilantes (por ejemplo,
ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por
ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.),
antibióticos anticáncer (por ejemplo, mitomicina, adriamicina,
etc.), agentes anticáncer derivados de las plantas (por ejemplo,
vincristina, taxol, etc.), cisplatino, carboplatino, etoposida, y
similares.De estos, son preferible el furtulón, neofurtulón, etc.,
que son derivados del 5-fluorouracilo, y
similares.
Como agentes inmunoterapéuticos se pueden
mencionar microorganismos o componentes bacterianos (por ejemplo,
derivados de muramil dipéptido, picibanil, etc.), polisacáridos que
tienen actividad inmunoestimulante (por ejemplo, lentinán,
esquizofilán, crespina, etc.), citoquinas obtenidas mediante
técnicas de ingeniería cinética (por ejemplo, interferón,
interleuquina (IL), etc.), factor estimulante de colonias,
eritropoyetina, etc.), y similares, con preferencia dada a la
IL-1, IL-2, IL-12, y
similares. Como agentes terapéuticos para la
osteoporosis, se pueden mencionar, por ejemplo, alfacalcidol,
calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol,
ipriflavona, pamidronato de disodio, alendronato de sodio hidratado,
incadronato de disodio, y similares.
Como agentes anti-demencia se
pueden mencionar, por ejemplo, tacrina, donepezilo, rivastigmina,
galantamina, y similares.
Como agentes para la mejora de la disfunción
eréctil se pueden mencionar, por ejemplo, apomorfina, citrato de
sildenafilo y similares.
Como agentes terapéuticos para la frecuencia
urinaria/incontinencia urinaria se pueden mencionar, por ejemplo,
hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro
de propiverina, y similares.
Además, también se pueden usar junto con los
agentes farmacéuticos de la presente invención, agentes
farmacéuticos que tienen un efecto que mejora la caquexia
reconocido en modelos animales y situaciones clínicas, que incluyen
inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, etc.),
[Cancer Research, Vol. 49, páginas 5935-5939,
1989], derivados de la progesterona (por ejemplo, acetato de
magestrol) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, páginas
213-225, 1994], glucoesteroides (por ejemplo,
dexametasona, etc.), agentes farmacéuticos de metoclopramida,
agentes farmacéuticos de tetrahidrocarbinol (las publicaciones son
las mismas que las anteriores), agentes que mejoran el metabolismo
de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico, etc.),
[British Journal of Cancer], Vol. 68, páginas
314-318, 1993], hormona del crecimiento,
IGF-I, y anticuerpos contra el
TNF-\alpha, LIF, IL-6 y
oncostatina M, que induce caquexia, y similares.
El fármaco en combinación incluye
preferiblemente un diurético, una preparación de insulina, un
sensibilizador de la insulina, un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa, un agente de biguanida, un
secretagogo de insulina (preferiblemente una agente de
sulfonilurea) y similares. En particular, son preferibles un
diurético, como por ejemplo hidroclorotiazida y similares, y un
sensibilizador de la insulina, como por ejemplo el hidrocloruro de
pioglitazona, y similares.
El fármaco de combinación anteriormente
mencionado puede ser una combinación de dos o más clases suyas
combinadas en relaciones apropiadas.
Ya que el compuesto de la presente invención
potencia la actividad hipoglicémica de otros sensibilizadores de la
insulina, un uso combinado del compuesto de la presente invención y
otros sensibilizadores de la insulina (preferiblemente hidrocloruro
de piogluitazona) aumenta notablemente un efecto profiláctico y/o
terapéutico contra las enfermedades en las que está implicada la
resistencia a la insulina, como por ejemplo la diabetes tipo II y
similares.
El compuesto de la presente invención muestra un
efecto profiláctico o terapéutico superior contra enfermedades del
sistema circulatorio, como por ejemplo hipertensión y similares, y
enfermedades metabólicas, como por ejemplo diabetes y
similares.
La presente invención se explica con detalle
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos de
Preparación y Ejemplos Experimentales. Sin embargo, estos Ejemplos
son realizaciones meramente prácticas y no limitan la presente
invención. La presente invención se puede modificar siempre que no
se desvíe el alcance de la invención.
La elución mediante cromatografía de columna en
los Ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía
de capa fina; del inglés, thin-layer
chromatography). En la observación TLC se usó 60F_{254} (Merck)
como placa para la TLC, el disolvente usado como un disolvente de
elución en la cromatografía de columna se usó como disolvente de
desarrollo, y para la detección se usó un detector UV. Como gel de
sílice para la columna se usó Kieselgel 60 (malla
70-230) o Kieselgel 60 (malla
230-400) fabricado por Merck. El espectro de RMN se
midió usando tetrametilensilano como un patrón interno o externo, y
el desplazamiento químico se expresa en el valor \delta y la
constante de acoplamiento se expresa en Hz. Los símbolos en los
Ejemplos significan lo siguiente.
- s
- : singlete
- d
- : doblete
- t
- : triplete
- q
- : cuartete
- dd
- : doblete de dobletes
- m
- : multiplete
- J
- : constante de acoplamiento
- THF
- : tetrahidrofurano
- DMF
- : dimetilformamida
- DMSO
- : Dimetilsulfóxido
- DBU
- : 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(0,99 g) a una solución de
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de disodio (2,0 g) en DMF (20 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la mezcla de
reacción y el residuo se disolvió en cloroformo y ácido clorhídrico
1N. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del
título (0,26 g) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,14 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz),
4,87 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, t, J
= 7,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-7,37 (2H,
m), 7,53-7,64 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,6
Hz).
Se añadió, gota a gota, bajo enfriamiento con
hielo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,81 ml) a
una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(5,0 g) y trietilamina (1,69 ml) en THF (50 ml). Después de agitar
la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente, se separó por
filtración el material insoluble y se concentró el filtrado. Se
disolvió el residuo en cloruro de metileno (50 ml), y se añadió,
bajo enfriamiento con hielo,
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(1,72 g) y N,N-dimetilaminopiridina (1,61 g).
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas,
se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (150 ml), se lavó con
agua, solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio,
ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó en éter
diisopropílico para dar cristales crudos. Se disolvieron los
cristales crudos en etanol (18 ml) a reflujo. Se añadió carbono
activado (0,1 g) a la solución y se agitó la mezcla a reflujo
durante 30 minutos. Se separó por filtración el material insoluble y
se dejó enfriar el filtrado a temperatura ambiente. Después de 12
horas, se recogieron mediante filtración los cristales precipitados
y los cristales se lavaron con etanol enfriado en hielo y se secó a
presión reducida, a temperatura ambiente, para dar el compuesto del
título (3,0 g, 50%). Se sintetizó
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
mediante el método
descrito por Alpegiani, M.; Zarina, F.; Perrone, E. Synthetic Communication, Vol. 22, páginas 1277-1282 (1992).
descrito por Alpegiani, M.; Zarina, F.; Perrone, E. Synthetic Communication, Vol. 22, páginas 1277-1282 (1992).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,14 (3H, s), 4,58 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,53 (2H, s),
6,97 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,17-7,22 (3H, m),
7,44-7,53 (3H, m), 7,61-7,73 (3H,
m).
Se agitó a 90ºC, durante 12 horas, una solución
de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(1,0 g),
4-coloro-1,3-dioxolan-2-ona
(0,41 g) y trietilamina en DMF. Se concentró la mezcla de reacción,
y el residuo se disolvió en cloroformo y ácido clorhídrico 1N. Se
separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0,20 g,
22%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz),
4,52-4,65 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 10,1
Hz), 5,55 (2H,d, J = 2,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,6 Hz),
7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,25 (3H, m),
7,43-7,57 (2H, m), 7,60-7,69 (3H,
m), 7,77 (1H, dd, J P= 1,0 Hz, 7,8 Hz).
El compuesto del título (0,21 g, 11%) se obtuvo
a partir de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(2,0 g) y
4-cloro-4-metil-1,3-dioxolan-2-ona
(1,2 g) según un método similar al método del Ejemplo 3. La
4-cloro-4-metil-1,3-dioxolan-2-ona
se sintetizó según el método descrito en el documento
JP-A-62-290071.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 3,6 Hz),
4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,57 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,96 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,20-7,28 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,9
Hz), 7,54-7,69 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,9
Hz).
El compuesto (0,55 g) obtenido en el Ejemplo 1 ó
2, se disolvió en acetona (10 ml) a 50ºC. La solución se enfrió con
hielo y se añadió, gota a gota, una solución de
2-etilhexanoato de potasio (0,17 g) en acetona (2
ml). Se dejó reposar la mezcla durante una noche en un refrigerador,
y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, y
se secaron a presión reducida y a temperatura ambiente para dar el
compuesto del título (0,37 g, 63%), punto de fusión: 196ºC
(dism.)
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz),
2,17 (3H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,51 (2H, s),
6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16-7,27 (4H, m),
7,30-7,42 (2H, m), 7,44-7,52 (2H,
m), 7,72 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,9 Hz).
El compuesto obtenido (10 g) en el Ejemplo 1 ó 2
se disolovió en THF (200 ml) a 50ºC. Se enfrió la solución con
hielo y la se añadió, gota a gota, una solución de
2-etilhexanoato de sodio (2,93 g) en THF (2 ml). Se
concentró la mezcla de reacción y el residuo se lavó con éter
dietílico y los cristales se recogieron por filtración. Se secaron
los cristales a presión reducida, a 50ºC, para dar el compuesto del
título (8,52 g, 82%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz),
2,16 (3H, s), 4,61 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,53 (2H, s),
6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,28 (4H, m),
7,29-7,68 (4H, m), 7,76 (1H, m).
El compuesto obtenido (1,0 g) en el Ejemplo 1 se
disolvió en catonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a
la solución, gota a gota, a temperatura ambiente una solución de
acetato de calcio monohidratado (0,26 g) en acetonitrilo (10 ml).
Se agitó la mezcla de reacción durante una noche y los cristales
precipitados se recogieron por filtración. Se secaron los cristales
a presión reducida, a 50ºC, para dar el compuesto del título (0,78
g, 56%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,78 (9H, s), 2,17 (3H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (1H, s),
5,51 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,18-7,23
(4H, m), 7,28-7,40 (2H, m),
7,47-7,50 (2H, m), 7,69-7,74 (1H,
m).
A una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(4,0 g) y trietilamina (1,3 ml) en THF (50 ml) se añadió, gota a
gota, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,4 ml)
enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 12 horas, se separó por filtración el material insoluble y
se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en cloruro de
metileno (50 ml) y se añadió enfriando con hielo
5-oxotetrahidro-2-furanilo
(0,67 g) y N,N-dimetilaminopiridina (1,0 g). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó la
mezcla de reacción con cloroformo (150 ml), se lavó con agua,
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, ácido
clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del
título (0,16 g, 3,3%) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,31-2,39 (1H, m),
2,45-2,66 (2H, m), 2,67-2,79 (1H,
m), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,61 (1H, d, J = 18 Hz), 5,81 (1H, d,
J = 18 Hz), 6,71-6,73 (1H, m),
6,98-7,01 (2H, m), 7,16-7,25 (3H,
m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,48-7,59
(3H, m), 7,69-7,80 (2H, m).
A una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico
(9,0 g) y
4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
(3,08 g) en N,N-dimetilacetamida (100 ml) se añadió
cloruro de p-toluenosulfonilo (4,13 g),
N,N-dimetilaminopiridina (0,48 g) y carbonato de
potasio (3,54 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a
aproximadamente 10ºC durante 3 horas. Después de ajustar el pH de la
mezcla a aproximadamente 5, se cristalizó la mezcla añadiendo agua
(72 ml) para dar cristales como un solvato. Se pusieron en
suspensión los cristales en una mezcla de agua (63 ml) y acetona (27
ml), y la suspensión se agitó a aproximadamente 35ºC durante 2
horas. Después de agitar con enfriamiento con hielo durante 2 horas,
se recogieron los cristales mediante filtración y los cristales se
lavaron con agua (18 ml) y se secaron a presión reducida, a 40ºC,
para dar el compuesto del título (10,6 g, 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 6,4 Hz),
2,17 (3H, s), 4,60 (2H, q, J = 6,4 Hz), 5,12 (2H, s), 5,56 (2H, s),
7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,22-7,24 (3H, m),
7,46-7,57 (3H, m), 7,64-7,75 (3H,
m).
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como un agente terapéutico para las enfermedades del sistema
circulatorio, como por ejemplo la hipertensión, enfermedad cardíaca,
derrame cerebral, nefritis y similares, por ejemplo, se puede usar
la siguiente formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3) y 2/3 de
(4). A ello se le añade el resto de (4) y (5), y la mezcla se
conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2), (3) y (4) se mezclaron en seco y se
llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3), (4) y
2/3 de (5). A ello se le añade el resto de (5) y (6), y la mezcla
se conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2), (3), (4) y (5) se mezclaron en seco y
se llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan y se granulan (1), (2), (3), (4) y
2/3 de (5). A ello se le añade el resto de (5) y (6), y la mezcla
se conforma por compresión para dar pastillas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2), (3), (4) y (5) se mezclaron en seco y
se llenó una cápsula de HPMC (Nº 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
Se anestesiaron ratas machos
Sprague-Dawley (9-11 semanas de
edad, CLEA Japan, Inc.) con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) y se
aislaron la vena y la arteria femoral y se canalizaron con tubos de
polietileno rellenos con solución salina que contenía heparina (200
U/ml). Los catéteres se insertaron subcutáneamente en un punto en
la parte trasera del cuello y se fijaron. Después de un periodo de
recuperación, la rata fue sometida al experimento. Se conectó el
catéter arterial a un transductor de presión acoplado a un
amplificador de vigilancia de la presión sanguínea (2238, NEC
San-ei Instruments) y se registró la presión en un
registrador (RECTI-HORIZ 8K, NEC
San-ei Instruments). Después de estabilizar las
respuestas en la presión inducidas por la angiotensina II (AII, 100
ng/Kg, i.v.), se administró un compuesto de prueba en una dosis que
correspondía a una cantidad equimolar del compuesto A (ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico.
Se administró AII 24 más tarde y se midió el aumento de la presión
sanguínea, basándose en lo cual se calculó la velocidad de
inhibición a partir del valor anterior a la administración. Todos
los compuestos se pusieron en suspensión en metilcelulosa al 0,5% y
se administró oralmente en un volumen de 2 ml/kg.
Los resultados se muestran en promedio \pm SEM
(Tabla 1). Se analizó el significado entre el grupo administrado
con el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 y los otros grupos, usando
la prueba t de Student (**: p > 0,01, *: p > 0,05).
- Compuesto B:
- 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
- Compuesto C:
- 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de 1-(ciclohexil-oxicarboniloxi)etilo
- Compuesto D:
- 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de acetoximetilo
Como resulta claro a partir de los resultados,
el compuesto de la presente invención muestra una duración
significativamente larga y una potente acción farmacológica mediante
administración oral, si se compara con los ésteres descritos en el
documento
JP-A-5-271228.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
Para el experimento, se usaron perros machos de
raza beagle (peso corporal 12,0 - 14,7 kg, KITAYAMA LABES,
CO., LTD.). Se anestesiaron con pentobarbital sódico (50 mg/kg
i.p.), y se insertó un tubo traqueal para la gestión de la
ventilación. Se afeitó la región femoral y la parte posterior del
cuello, y se aplicó un desinfectante (solución de yodo, MEIJI SEIKA
KAISHA, LYD.). El perro fue sujetado en la posición dorsal y se hizo
una incisión en la región femoral derecha. Se insertó un catéter
con espejo (5F, MILLER INDUSTRIES) y se colocó en la arteria
femoral y un tubo de poliuretano en la vena femoral. Se hizo pasar
subcutáneamente el catéter y el tubo y se sujetó en la región
posterior. Después de eso, se suturó la región en la que se había
hecho la incisión y se administró intramuscularmente penicilina G
potásica (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 unidades) para prevenir
infecciones. Empezando a contar a partir del día siguiente, se
administró penicilina G potásica (40000 unidades), una vez al día,
y durante 3 días. Después de 3 días de recuperación, el perro fue
sometido al experimento.
Durante el experimento, se situó al perro en una
pequeña jaula metabólica. Para las medidas, se conectó el catéter
del espejo insertado en la arteria femoral en una unidad
transductora (MILLER INDUSTRIES), y se registró la presión
sanguínea sistémica (presión sanguínea media) en un registrador
(RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei
Instruments) mediante un amplificador DC (N4777, NEC
San-ei Instruments) y un amplificador de vigilancia
de la presión sanguínea (N4441, NEC San-ei
Instruments). Se sujeto el tubo de poliuretano insertado en la vena
femoral fuera de la jaula y se usó para la administración de AII
(PEPTIDE INSTITUTE, INC.). El experimento se llevó a cabo en ayunas
y se administró AII (100 ng/kg, i.v.) 3 ó 4 veces antes de la
administración de un compuesto de prueba para confirmar la
estabilización de la respuesta vasopresora. Se puso en suspensión
una dosis del compuesto de prueba correspondiente a una cantidad
equimolar del compuesto A en metilcelulosa al 0,5% y se administró
oralmente en un volumen de 2 ml/kg. Después de la administración del
fármaco, se administró AII en cada momento de la medida y se midió
el aumento de la presión sanguínea, basándose en lo cual se calculó
la velocidad de inhibición a partir del valor anterior a la
administración.
Los resultados se muestran en promedio \pm SEM
(Tabla 2). Se analizó el significado entre el grupo administrado
con el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 y el grupo al que se le ha
administrado el compuesto A, usando la prueba t de Student
con la corrección de Bonferroni (**: p > 0,01, *: p >
0,05).
Como resulta claro a partir de los resultados,
el compuesto de la presente invención muestra una larga duración y
una potente acción farmacológica mediante administración oral.
El compuesto de la presente invención es útil
como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades
del sistema circulatorio, como por ejemplo la hipertensión y
similares, y enfermedades metabólicas, como por ejemplo la diabetes
y similares.
Claims (18)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
representado por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, o una sal
suya.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
una sal.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es un grupo representado por la fórmula
en la que R^{2} es como se
definió en la reivindicación
1.
4. Un compuesto seleccionado del grupo
consistente en
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
4-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo
y
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato
de
5-oxotetrahidro-2-furanilo,
o sus sales.
5. La sal de potasio del
2-etoxi-1-{[{2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
\newpage
6. Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula
en la que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, o una sal suya,
que comprende hacer reaccionar un reactivo derivado del ácido
2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxílico,
o una sal suya con un compuesto representado por la
fórmula
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, o una sal
suya.
7. Un medicamento que comprende el compuesto de
la reivindicación 1.
8. El medicamento de la reivindicación 7, que es
un antagonista de la angiotensina II.
9. El medicamento de la reivindicación 7, que es
un sensibilizador de la insulina.
10. El medicamento de la reivindicación 7, que
es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades
circulatorias.
11. Un medicamento que comprende el compuesto de
la reivindicación 1, junto con un antagonista del calcio.
12. Un medicamento que comprende el compuesto de
la reivindicación junto con un agente diurético.
13. El medicamento de la reivindicación 11 ó 12,
que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades
del sistema circulatorio.
14. El uso del compuesto de la reivindicación 1
para la elaboración de un antagonista de la angiotensina II.
15. El uso del compuesto de la reivindicación 1
para la elaboración de un sensibilizador de la insulina.
16. El uso del compuesto de la reivindicación 1
para la elaboración de un agente para la profilaxis o el tratamiento
de enfermedades del sistema circulatorio.
17. El uso del compuesto de la reivindicación 1
junto con un antagonista del calcio para la elaboración de un
agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del
sistema circulatorio.
18. El uso del compuesto de la reivindicación 1
junto con un agente diurético para la elaboración de un agente para
la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema
circulatorio.
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JP4966202B2 (ja) | 2004-12-24 | 2012-07-04 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 治療または予防のための方法 |
JP4465469B2 (ja) * | 2005-02-21 | 2010-05-19 | 国立大学法人佐賀大学 | 循環器病マーカーとしてのインターロイキン13 |
KR20070116648A (ko) * | 2005-03-30 | 2007-12-10 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 벤즈이미다졸 유도체 및 안지오텐신 ⅱ 길항제로서의 용도 |
JP5047156B2 (ja) * | 2006-02-27 | 2012-10-10 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬パッケージ |
WO2007097452A1 (ja) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬用ブリスターパッケージ |
CA2646379C (en) | 2006-03-20 | 2014-12-23 | The University Of Queensland | Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain |
US20090308780A1 (en) * | 2006-09-25 | 2009-12-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicinal package |
CN101677961B (zh) * | 2007-03-28 | 2012-10-17 | 武田药品工业株式会社 | 包含苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物和pH控制剂的固体药物组合物 |
JP2009062296A (ja) * | 2007-09-05 | 2009-03-26 | Fujifilm Corp | カルボン酸エステル化合物の製造方法 |
EP2253318B1 (en) * | 2008-03-13 | 2014-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Improvement of dissolvability of preparation containing olmesartan medoxomil |
NZ590948A (en) * | 2008-07-31 | 2012-06-29 | Takeda Pharmaceutical | Solid pharmaceutical composition comprising a diuretic, ph control agent and an oxadiazole |
AR073380A1 (es) | 2008-09-25 | 2010-11-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa |
MX2011004258A (es) * | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
WO2010075347A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
MX339570B (es) | 2010-05-11 | 2016-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio. |
WO2012090043A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Jubilant Life Sciences Limited | Novel solid state forms of azilsartan medoxomil and preparation thereof |
JP5981940B2 (ja) | 2011-01-20 | 2016-08-31 | ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド | アジルサルタン有機アミン塩、その製造方法及び使用 |
US9233955B2 (en) | 2011-02-08 | 2016-01-12 | Jubilant Life Sciences, Ltd. | Process for the preparation of azilsartan medoxomil |
CN102138899B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-08-21 | 海南本创医药科技有限公司 | 阿齐沙坦酯脂质体固体制剂 |
EA028946B1 (ru) | 2011-04-13 | 2018-01-31 | Янссен Фармацевтика Нв | Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 |
CN102827153B (zh) * | 2011-06-14 | 2016-10-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 |
CN102351853B (zh) * | 2011-08-29 | 2014-03-12 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物 |
WO2013042066A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of azilsartan medoxomil |
WO2013042067A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of potassium salt of azilsartan medoxomil |
WO2013088384A2 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Jubilant Life Sciences Limited | Solid state forms of azilsartan and azilsartan medoxomil monopotassium and preparation thereof |
US20130158080A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating hypertension in black patients |
WO2013104342A1 (en) * | 2012-01-14 | 2013-07-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan medoxomil potassium and preparation and uses thereof |
EP2814826A1 (en) * | 2012-02-02 | 2014-12-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of azilsartan medoxomil or pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2013124748A1 (en) * | 2012-02-20 | 2013-08-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil potassium |
CZ2012274A3 (cs) * | 2012-04-19 | 2013-10-30 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
WO2013186792A2 (en) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoi-4-vl)methvl 2- ethoxv-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihvdro-l,2,4-oxadiazol-3-vl)biphenyi-4-vl]methyl}- lh-benzimidazole-7-carboxyiate and its salts |
WO2014009969A2 (en) * | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of azilsartan |
WO2014020381A1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel crystalline form of azilsartan medoxomil potassium |
US9314753B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-04-19 | Stempeutics Research Private Limited | Multi plane mixer and separator (MPMS) system |
CZ305318B6 (cs) * | 2012-09-26 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
WO2014049512A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Lupin Limited | Novel process for preparation of azilsartan medoxomil |
CN103709154B (zh) * | 2012-09-28 | 2016-06-15 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 |
IN2015DN03071A (es) * | 2012-10-09 | 2015-10-02 | Avery Dennison Corp | |
CN103910720A (zh) * | 2013-01-07 | 2014-07-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦酯的新晶型及其制备方法 |
CN105153141B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-09-25 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 |
JP6281735B2 (ja) * | 2013-03-19 | 2018-02-21 | トーアエイヨー株式会社 | 急性心不全治療薬の評価方法、及び、急性心不全モデルの作製方法 |
RU2535005C1 (ru) * | 2013-06-11 | 2014-12-10 | Николай Андреевич Козлов | Способ лечения грыж межпозвонковых дисков у собак |
RU2535004C1 (ru) * | 2013-06-11 | 2014-12-10 | Николай Андреевич Козлов | Способ лечения грыж межпозвонковых дисков у собак |
CN105949182B (zh) * | 2013-10-12 | 2019-03-19 | 杭州领业医药科技有限公司 | 阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法 |
WO2015051546A1 (zh) * | 2013-10-12 | 2015-04-16 | 杭州领业医药科技有限公司 | 阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法 |
CN104774196B (zh) * | 2014-01-09 | 2017-11-10 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种苯并咪唑衍生物的制备方法 |
CN104774197B (zh) * | 2014-01-09 | 2017-11-17 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种苯并咪唑衍生物的制备方法 |
CN105079815A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾组合物及其制备方法 |
CN104016974A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-09-03 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法 |
CZ2014702A3 (cs) | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
CN105622595A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-01 | 重庆朗天制药有限公司 | 一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法 |
CN105753854A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-07-13 | 重庆朗天制药有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐的新制备方法 |
US9708306B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-07-18 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd | Benzimidazole derivatives and preparation process and pharmaceutical uses thereof |
CN106032378B (zh) * | 2015-03-20 | 2019-10-25 | 武汉启瑞药业有限公司 | 新型arb化合物及其用途 |
CN104803998B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-08-25 | 晋江市托美汀生物科技有限公司 | 一种降低杂质含量的方法 |
US20200179369A1 (en) * | 2015-07-29 | 2020-06-11 | Takeda Gmbh | Treatment of diabetic nephropathy |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
JP6856365B2 (ja) * | 2016-11-30 | 2021-04-07 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタンの製造方法 |
CN109071519A (zh) * | 2016-01-28 | 2018-12-21 | 株式会社德山 | 阿齐沙坦及其制造方法 |
CN105628824B (zh) * | 2016-03-06 | 2017-10-17 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定阿齐沙坦原料中有关物质的方法 |
CN107400122B (zh) * | 2016-05-20 | 2020-10-23 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 化合物及其制备方法、组合物和应用 |
CN105770876B (zh) * | 2016-05-30 | 2019-09-10 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 乌司他丁在制备治疗慢性***炎药物中的用途 |
EP3461822B1 (en) * | 2016-07-11 | 2022-11-02 | Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. | Crystalline form of chemical compound, and preparation method, composition, and application thereof |
RU2623082C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-06-21 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ коррекции артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом |
RU2634272C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-10-24 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Композиция с дезамино-аргинин-вазотоцином для парентерального введения и способ её получения |
CN106074416A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-11-09 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐分散片的制备方法 |
WO2018064945A1 (zh) * | 2016-10-08 | 2018-04-12 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 药物组合物 |
IN201721047406A (es) | 2017-12-30 | 2020-06-19 | Lupin Limited | |
CN110237071B (zh) * | 2018-03-09 | 2022-03-22 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 药物制剂及其应用 |
CN110237072B (zh) * | 2018-03-09 | 2022-03-25 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 药物组合物的制备方法 |
US11081240B2 (en) | 2018-06-14 | 2021-08-03 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition |
WO2019241519A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
WO2020101450A1 (ko) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | 엠에프씨 주식회사 | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2020166710A1 (ja) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | 国立大学法人東北大学 | 1,3-ジオキソラン誘導体 |
KR102220011B1 (ko) | 2020-05-15 | 2021-02-25 | 대봉엘에스 주식회사 | 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물 |
CN113912580B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-06-02 | 瑞孚信江苏药业股份有限公司 | 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 |
TW202340183A (zh) | 2021-12-28 | 2023-10-16 | 日商亞克醫藥股份有限公司 | 化合物、血管收縮素ii第一型受體拮抗劑及醫藥組合物 |
KR20240039252A (ko) | 2022-09-19 | 2024-03-26 | 대봉엘에스 주식회사 | 안지오텐신 ⅱ 길항제로서의 아질사르탄 디시클로헥실아민 및 이를 유효성분으로 하는 심혈관질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62290071A (ja) | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 有機電解質二次電池 |
US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 2012-03-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
IL102183A (en) | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
RU2117668C1 (ru) * | 1991-10-23 | 1998-08-20 | Эйсаи Ко., Лтд. | Производное оксазолидона или его фармакологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ лечения |
US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
US5605919A (en) * | 1993-02-26 | 1997-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Treatment for viral diseases |
TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
US5610314A (en) * | 1995-04-03 | 1997-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing dioxolenone derivatives used for making prodrug esters and intermediates |
US6974806B2 (en) | 2000-07-13 | 2005-12-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lipid-rich plaque inhibitors |
WO2003047573A1 (fr) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents pour améliorer l'état de résistance à l'insuline |
PL371319A1 (en) | 2002-01-11 | 2005-06-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Coumarin derivatives, process for their production and use thereof |
WO2004048363A1 (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾール誘導体、その製造法および用途 |
US6972258B2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-12-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Method for selectively controlling damascene CD bias |
US7157584B2 (en) * | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
JP4364171B2 (ja) | 2005-07-15 | 2009-11-11 | 本田技研工業株式会社 | 自動車用ドアチェッカ |
UA58542U (ru) * | 2010-12-16 | 2011-04-11 | Леонид Борисович Борейко | Способ фиксирования эвакуационной машины во время вытягивания застрявшей тяжелой машины |
-
2005
- 2005-01-07 US US11/031,057 patent/US7157584B2/en active Active
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