CZ299554B6

CZ299554B6 - Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití

Info

Publication number: CZ299554B6
Application number: CZ20000931A
Authority: CZ
Inventors: Ledoussal@Benoir; Kim Almstead@Ji-In; Lyle Gray@Jeffrey; Eric Hu@Xiufeng
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1997-09-15
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2008-09-03
Also published as: RU2193558C2; DE69840599D1; JP2001516756A; CZ2000931A3; CA2303389A1; IL135036A0; BR9812644B1; EP1015445B1; AU9482998A; AU735186B2; CN1278813A; US20060100436A1; HUP0100051A3; AR013493A1; SK3812000A3; NO323563B1; MY138335A; PE128799A1; SK286420B6; US6329391B1

Abstract

Antimikrobiální slouceniny se strukturou chinolonu obecného vzorce (I), a nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této slouceniny, dále pakjejí farmaceuticky prijatelná sul, hydrát, a farmaceutický prostredek ji obsahující a použití této slouceniny proti širokému spektru mikrobu a obzvlášte pak proti bakteriím.

Description

(57) Anotace:

Antimikrobiální sloučeniny se strukturou chinolonu obecného vzorce (I), a nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této sloučeniny, dále pak její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, a farmaceutický prostředek ji obsahující a použití této sloučeniny proti širokému spektru mikrobů a obzvláště pak proti bakteriím.

R8 R1

ÍD

Sloučenina se strukturou chinolonu, farmaceutický prostředek ji obsahující a použití

Oblast techniky

Předmětem navrhovaného vynálezu jsou nové antimikrobiální sloučeniny, přípravky, které je obsahují ajejich použití.

Dosavadní stav techniky

Chemická a lékařská literatura popisuje sloučeniny s antimikrobiálním efektem, tzn. schopné snížit nebo schopné potlačovat růst nebo reprodukci mikroorganismů, jako jsou bakterie. Tyto a jiné antimikrobiální sloučeniny jsou popsány v Antibiotic, Chemotherapeutics and Antibacterial

Agents for Disease Control (M. Grayson, ed. 1982) a E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981).

Mechanismy účinku těchto látek jsou odlišné. Je však pravděpodobné, že účinkují jedním z následujících způsobů: inhibice syntézy nebo oprav buněčné stěny, ovlivněním permeability buněč20 né stěny, inhibici syntézy bílkovin nebo inhibici syntézy nukleových kyselin. Například, betalaktamová antibiotika účinkují prostřednictvím inhibice proteinů vážících penicilín („penicillin binding proteins“, PBP) v bakteriích, přičemž tyto proteiny jsou zodpovědné za syntézu buněčné stěny. Jiným příkladem mohou být chinoliny, které účinkují častěji jako inhibitory syntézy DNA a tím zabraňují buněčnému dělení.

Farmakologické charakteristiky antibiotik a jejich použitelnost pro patřičný druh léčby se liší. Například, třídy antibiotik (ale i antibiotika v rámci jedné třídy) se mohou odlišovat v 1) svojí relativní účinností proti různým druhům mikroorganismů, 2) svoji schopností rozvíjet bakteriální rezistenci a 3) svými farmakologickými charakteristikami jako jsou biodostupnost a biodistri30 buče. Z toho vyplývá, že volba vhodné sloučeniny s antibakteriálním (nebo jiným antimikrobiálním) účinkem je závislá na klinické situaci a vyžaduje analýzu mnoha faktorů, včetně typu mikroorganismu, požadovanému způsobu aplikace, lokalizaci infekce, která má být léčena a dalším faktorům.

Bohužel, mnoho pokusů připravit vylepšené antibiotikum přináší dvojznačné výsledky. Ve skutečnosti je velmi málo antibiotik které jsou vyráběny je skutečně klinicky přijatelných co se týče jejich spektra antimikrobiální aktivity, zamezení vzniku mikrobiální rezistence a farmakologie. Nedostatek takových látek tedy přetrvává a stále je potřeba hledat nová antibiotika, která budou efektivní proti rezistentním kmenům mikroorganismů.

Některé sloučeniny typu 1,4 dihydrochinolon, naflylhyridin nebo podobné heterocyklické skupiny jsou známé v současném stavu techniky jako sloučeniny s antimikrobiálním účinkem a jsou popsané v následujících citacích: R. Albrecht, Prog. Drug. Research, Vol. 21, p. 9 (1977), J. Wolfson et al., „The Fluoroquinolones: Structure, Mechanisms of Action and Resistance and

Spectra of Activity In Vitro“, Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985), G. Klopman et al„ Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987), Μ. P. Wentland et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986), J.B. Comett et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986), P.B. Femandez et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987), A. Koga et al., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued 150 alkyl-l,4dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylyc Acids“, J. Med. Chem. Vol. 23, pp, 1358-1363 (1980), J.M. Domagala et al., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 991 (1988), T. Rosen et al., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1586 (1988), T. Rosen et al„ J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1598(1988), B. Ledoussal et al„ „Non 6-Fluoro Substitued Quinolone Antibacterials: Structure and Activity“, J. Med. Chem. VO1. 35, p. 198-200 (1992), J. M. Domagala et al., „Quinolone Antibacterial Con55 taining the New 7-(3-(l-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl) Side Chain: The Effects odf the 1-1 CZ 299554 B6

Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy“, J. Med. Chem. Vol. 36, p. 871-882 (1993), Hagen et al., Synthesis and Anibacterial Acivity of New Quinolones Containing a 7-3-(l-Amino-l-methylethyl)-l-pyrrolidinyl) Moiety. Gram Psitive Agents with Excelent Oral Activity and Low Side-Effect Potential“, J. Med. Chem. Vol.

37, p. 733-738 (1994), V. Cecchetti et al., „Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolines as New Lead

Compounds in Antibacterial Chemotherapy“, J. Med. Chem. Vol. 39, p. 4952-4957 (1996), Hong et al., „Novel 5-Amino-6-methylquinoline Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones, Biiorg. of Med. Chem. Let., Vol. 7, pp. 1875-1878 (1997), patent US 4 844 902, Groehe 4.6. 1989, patent US 5 072 001, Hagen & Suto 10.1. 1991, patent US 5 328 908, Demuth & ío White 12.6. 1994, patent US 5 457 104, Bartel et al., 10.10. 1995, US patent 5 556 979, Philipps et al., 17.9. 1996, evropská přihláška vynálezu č. 572 256, Ube Ind 1.12. 1993, evropská přihláška vynálezu č. 775 702, Toyama Chem. Co. 28.5. 1997, japonská přihláška vynálezu č.

62/255, 482 Kyorin Pharm. Co. 1.3. 1995.

Podobnost strukturní aktivity chinolinů je předmětem důkladného studia po dobu delší než deset. Výsledkem těchto studií bylo zjištěno že různé funkční skupiny na specifických místech chinolinového cyklusu mají různé funkce. Například v A. Koga et al., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued l-alkyl-l,4-dihydro-4_oxoquinoline-3-carboxylyc Acids,“ J. Med. Chem. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980) je popisováno nerovnovážnost 6- a 820 chinolinové pozice a důležitost substituce 6-chinolinové pozice. Koga ukazuje na příkladech, že 6-fluoro, 8-vodík substituce je důležitější než 6-vodík, 8-fluoro nebo halo substituce. Jako důsledek této ranné studie se pozornost zaměřila na 6-fluoro substituované struktury, aby od nich mohly být odvozeny další generace chinolinů. Bez ohledu na to co je známé v současném stavu techniky, plný význam chinolonů jako látek s antibakteriální aktivitou dosud nebyl objeven.

Příklady bakteriálních infekcí rezistentních k antibiotikům jsou známé již dlouho, ale teprve nyní se stávají významnou hrozbou pro zdraví populace v rozvinutém světě. Vznik mikrobiální rezistence (pravděpodobně jako výsledek intenzivního používání antibiotik po dlouhou dobu) se stává čím dál tím důležitějším faktorem a předmětem zájmu medicínské vědy. „Rezistence“ může být definována jako existence organismu v rámci populace jednoho mikrobiálního druhu, který je méně citlivý k účinkům příslušného antibiotika. Tato rezistence vzniká v důsledku prostředí jako jsou nemocnice, léčebny kde je velké množství infekčních mikroorganismů a zároveň se zde používají ve vysoké míře antibiotika. Viz např. W. Sanders et al., „Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologie Implications for Use of Newer Cephalosporins“, Reviews of Infec35 tiours Diseases p. 830 (1988).

Patogenní bakterie jsou známé svojí schopností vyvíjet se rezistenci pomocí celé řady mechanismů, včetně inaktivace antibiotik bakteriálními enzymy (např. β-laktamázy hydrolyzují penicilín a cefalosporiny), aktivní odstraňování antibiotik pomocí aktivních transportních systémů, modifi40 kacemi cílových míst účinku antibiotika pomocí mutace a genetické rekombinace (např. rezistence k penicilinu u Neiserria gonorrhoeae) nebo získáním standardně přenositelného genu z externího zdroje u jeho použití pro vytvoření rezistence (např. methicillinová rezistence u Staphylococcus aureus). Existuje několik gram-pozitivních patogenů, jako je např. Enterococcus faecium rezistentní k vancomycinu, které jsou rezistentní na v podstatě všechny komerčně dostupná anti45 biotika.

Bohužel všechna existující antibiotika mají pouze limitovanou schopnost zamezit vzniku rezistence. Je proto vhodné komerčně využít chinoliny ajejich vynikajícími vlastnostmi proti rezistentním kmenům mikrobů.

-2CZ 299554 B6

Podstata vynálezu

Předmětem navrhovaného vynálezu je popsat antimikrobiální agens na bázi chinolinu a chinolo5 nylu které by byly použitelné proti širokému spektru mikrobů a obzvláště pak proti bakteriím.

Dále vynález popisuje takové antimikrobiální sloučeniny, které jsou účinné proti mikrobům rezistentní na chinolon.

Byla objevena nová řada látek na bázi chinolonu a chinolonylu, které jsou účinné proti rezistentním mikrobům a zajišťují dostatečnou aktivitu. Navíc bylo zjištěno, že tyto sloučeniny na bázi chinolinu a chinolonylu neodpovídají vztahům mezi strukturou a aktivitou, obecně uznávaným v současném stavu techniky.

Předkládaný vynález popisuje sloučeniny podle obecného vzorce I

kde (a) Xje vybraný z _R7^/~ ( ^x. -/

(b) Rl je cyklopropyl, (c) R3 je hydroxyskupina, (d) R5 je vodík, (e) R6 je vodík, (f) R8 je methoxyskupina, methylthioskupina nebo methyl, (g) R7 je buď aminoalkylová skupina kterou je Cl až C3alkyl substituovaný jednou aminoskupinou a připojena na uhlík cyklu skupiny X, kde X obsahuje piperidinový kruh, nebo R7 může být aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudovaným do cyklusu, (h) každé R9 je nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl, nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této struktury, dále pak její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.

-3 CZ 299554 B6

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle navrhovaného vynálezu a prostředky obsahující tyto sloučeniny jsou efektivní antimikrobiální agens proti širokému spektru patogenních mikroorganismů a jejich výhodou je nízká hladina mikrobiální rezistence, redukovaná toxicita a zlepšená farmakologie.

Předkládaný vynález popisuje sloučeniny a prostředky. Konkrétní sloučeniny a prostředky určené pro komerční využití musí být samozřejmě farmaceuticky přijatelné. Jak je zde používán, termín „farmaceuticky přijatelné“ popisuje takové sloučeniny, které jsou vhodné pro použití u lidí a/nebo zvířat bez nežádoucích postranních efektů (jako je toxicita, dráždění a alergická reakce) as dostatečným poměrem riziko/zisk.

Slovník použitých termínů:

Pokud není uvedeno jinak, následující termíny mají tento význam.

„Alkanyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od 1 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 4 uhlíkových atomů. Nejvhodnějšími alkanylovými skupinami jsou např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.

„Alkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený uhlovodíkový radikál, mající od 2 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 4 uhlíkových atomů a obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.

„Alkynyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený uhlovodíkový radi25 kál, mající od 2 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 4 uhlíkových atomů a obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.

„Alkyl“ je alkanyl, alkenyl a alkynyl tak jak byly definovány výše, pokud není uvedeno jinak pouze ve vztahu k jednomu nebo druhému nebo jiným omezením.

„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationická sůl, vytvořená na kyselé (např. karboxylové) skupině, nebo anionické soli vytvořené na zásadité (např. amino) skupině sloučeniny podle navrhovaného vynálezu. Neboť řada látek podle navrhovaného vynálezu je amfiprotních, jsou jejich soli přijatelné a akceptovatelné. Rada těchto solí je známa v současném stavu techniky. Preferované kationické soli jsou například soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli, jako jsou např. amonné soli. Preferované anionické soli jsou halid, sírany, uhličitany, fosforečnany a podobně. Jasně pozorovatelné je použití solí obsahujících optické centrum, zatímco bez něj nic pozorovatelné není. Např. chirální sůl tartarátu může být připravena z látek podle navrhovaného vynálezu a tato definice se vztahuje i na tuto chirální sůl. Použitelné soli jsou netoxické v použitelné koncentraci při které jsou podávány zvířatům nebo lidem.

Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu jsou natolik zásadité, aby vytvářely soli po přidání kyseliny. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako volné zásady, tak jako soli vzniklé přidáním kyse45 liny, přičemž obě tyto formy jsou zahrnuty rámcem navrhovaného vynálezu. Soli vzniklé přidáním kyselin jsou v některých případech vhodnější pro použití. V praxi to znamená, že musí být použito takové množství soli, které dá vzniknout aktivnímu množství volné zásady. Kyseliny použité pro přípravu solí jsou ty, které při reakci s volnou zásadou dávají vzniknout medicínsky přijatelné soli. Tyto soli obsahuje neškodné anionty vzhledem k zvířecímu organismu, jako jsou např. savci, v léčebných dávkách soli, které jsou však dostatečně vysoké, aby přenášely požadovaný léčebný efekt bez jakýchkoliv vedlejších nepříznivých efektů, které by byly připsatelné přítomnosti příslušných aniontů.

Příklady takových vhodných solí vzniklých přidáním kyseliny jsou např. hydrochlorid, hydro55 bromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, octan, trifluoroctan, dusičnan, citrát, fumarát, mravenč-4CZ 299554 B6 nan, stearát, sukcinát, maleát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecyl sulfát, cyklohexansulfamát a podobně. Samozřejmě do rámce navrhovaného vynálezu spadají i jiné medicínsky přijatelné soli odvozené od jiných organických nebo anorganických kyselin. Soli vzniklé přidáním kyselin k zásadám podle navrhovaného vynálezu, mohou být připravené různými technikami. Např. může být volná zásada rozpuštěna v roztoku vodného alkoholu obsahujícího patřičnou kyselinu a poté je sůl izolována odpařením rozpouštědla. Je také možné připravit je reakcí volné zásady s kyselinou v organickém rozpouštědle, kde se sůl oddělí sama. Pokud není izolace soli komplikovaná, je možněji např. precipitovat jiným organickým rozpouštědlem, nebo může být získána zakoncentrováním roztoku.

Ačkoliv medicínsky přijatelné soli zásaditých látek jsou preferované, do rámce navrhovaného vynálezu spadají všechny soli vzniklé přidáním kyseliny. Všechny tyto soli jsou použitelné jako zdroje volné zásady i pokud tato sůl je zamýšlená pouze jako meziprodukt. Např. pokud sůl je připravována jen pro přečištění a identifikaci, nebo je použita jako meziprodukt při přípravě medicínsky přijatelné soli pomocí iontové výměny, i tato sůl je předmětem navrhovaného vynálezu.

„Hostitel“ je substrát schopný vyživovat mikroby, většinou je to živý organismus, spíše však zvíře, lépe savec a nejlépe pak člověk.

Použití jiných použitelných chránících skupin a forem solí je ve schopnostech každého odborníka v současném stavu techniky.

„Optický izomer“, „diastereomer“ a „stereoizomer“ mají stejný význam, jaký je obvyklý v současném stavu techniky (Cf., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).

Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Výsledkem pak může být příprava jednoho optického izomeru, či diastereomerů nebo enantiomerů, spíše než druhého, např. použitím výchozích materiálů o známé chirální konfiguraci, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přípravy obou optických izomerů, ěi diastereomerů nebo enantiomerů, najednou (racemická směs). Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou tedy existovat jako racemická směs, směs optických izomerů, diastereomerů nebo enantiomerů, nebo stereoizomerů a poté mohou být rozděleny známými technikami jako je chirální separace, chirální chromato35 grafie a podobně.

Je také známé, že jeden optický izomer, diastereomer, enantiomer, nebo stereoizomer může mít lepší vlastnosti než jiný. Je tedy zřejmé, že co se závěrů a nároků navrhovaného vynálezu týče, pokud je použita racemická směs, je nárokováno i použití každého jednotlivého optického izome40 ru, diastereomerů, enantiomerů, nebo stereoizomerů.

V X v obecném vzorci I, je R9 jakákoliv jiná skupina než R7 na cyklickém uhlovodíku, jako je piperidinyl a pyrolidinyl, jak bylo pro X uvedeno výše. Touto skupinou pak může být vodík nebo některý alkyl. Pokud R9 není vodík, může být mono- nebo disubstituovaný na každém uhlíku cyklu, ke kterému není připojen R7, nebo monosubstituenty na cyklusu ke kterému je připojen R7 (např. každý uhlíkový atom cyklu X má dva vodíky, jeden vodík a jeden R7, jeden vodík a jeden alkyl, jeden alkyl a R7, nebo dva připojené alkyly). Je vhodné aby ne více než dva uhlíkové atomy cyklu obsahovaly substituent R9, lépe pak pouze jeden atom cyklusu obsahuje R9 substituent a zároveň je vhodné aby R9 byl vodík.

Alkyl R9, zejména pak dialkyl R9, je většinou připojen na uhlík cyklusu X, který sousedí s atomem dusíku, zejména pak v případě, že kdy X obsahuje pyrolidinylový cyklus.

-5CZ 299554 B6

Dva R9 alkyly mohou být spolu spojeny a tvořit cyklus spolu s cyklem X obsahujícím dusík. Fúzní nebo spirocyklický cyklus bude obsahovat od 3 do asi 6 uhlíkových atomů. Tento fúzní nebo spirocyklický cyklus může být výhodně nasycený nebo spirocyklopropylový cyklus.

R9 může být vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl, lépe pak ethyl, dimethyl a spirocyklopropyl, a nej výhodněji vodík.

Jak je zde použito, jakýkoliv radikál je nezávisle vybrán ve chvíli kdy je použit (např. R9 nemusí být stejné ve všech případech definování látek podle navrhovaného vynálezu).

Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou obsahovat chirální jádro nebo jádro, a je tedy třeba pokaždé označit o jaký optický izomer, diastereomer nebo enantiomer se jedná a pokud je přečištěn nebo částečně přečištěn, pokud se jedná o směs nebo racemát.

Následující sloučeniny uváděné jako příklady jsou připraveny za použití technik zde popsaných a drobných odchylek, které jsou v běžných znalostech každého odborníka v současném stavu techniky. Následující příklady nelimitují vynález, ale slouží jako ilustrace některých konkrétních variant vynálezu.

Nej vhodnějšími příklady chinolonů podle navrhovaného vynálezu se strukturou podle obecného vzorce VI jsou v následující tabulce:

V následujících příkladech je Rl cyklopropyl, R3 hydroxyskupina a z představuje preferovanou chiralitu R7 radikálu na pyrolidinylovém cyklusu, ačkoliv je možné použít i radikál s jinou chiralitou. U látek, kde R7 je -CH(CH₃)NH₂, je vhodnější aby konfigurace tohoto radikálu byla R.

Příklad	R5	R6	$2	B8	z
1	H	H	-CHjNIfc	CHj	S
2	H	H	-CH(CH3)NH₂	CHa	R
3	H	H	-ch₂nh₂	OCHa	S
4	H	H	-CH(CH3>NH₂	OCH₃	R
5	H	H	-CTCH^NH,	och₃	R
6	H	H	-CH(CH₃)NHCH₃	OCHj	R
7	H	H	-C(CH₃)2NHCHj	OCH₃	R
8	H	H	-C(CH₃)2NH₂	och₃	R
9	H	H	-CH(CH3)NH₂	sch₃	R
10	H	H	-QCH^NH,	sch₃	R
11	H	H	-CH₂NH₂	SCHj	R

-6CZ 299554 B6

Výhodné příklady chinolinů podle navrhovaného vynálezu se strukturou podle obecného vzorce I

jsou uvedeny v následující tabulce:
	R5	⁰ «
R6_X	A	ΛΑ³	(I),
		^XN
	R8	Ai

V následujících příkladech jsou R3 hydroxyskupina, R5 a R6 jsou vodík, a z představuje preferovanou chiralitu, pokud některá je, radikálu R7 připojeného na pyrolidinový nebo piperidinylový cyklus, ačkoliv je přípustná i jiná chiralita.

R8

Rl*

-OCHj >13

-OCH₃

-OCHs

X*

-OCH₃

-OCHj

-OCH₃

Příklad R8

Rl* X* z

-och₃

-sch₃

-OCH₃ o— ου—

-och₃

-8CZ 299554 B6

R8

-OCHa

-OCH₃

* Struktura zobrazená v tomto sloupci přísluší ke třem různým příkladům, se kterými je ve skupině.

Je také známé, že pro přečištění, podávání a podobně, jsou používány soli nebo jiné deriváty výše uvedených látek.

Biologická aktivita látek podle navrhovaného vynálezu může být srovnávána např. s ciprofloxaciio nem a jinými antimikrobiálními chinolony. Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu zajišťují lepší antibakteriální efekt proti některým bakteriím rezistentním na chinolon v porovnání s cyprofoxacinem a některými sloučeninami používanými v současném stavu techniky. Při testování na bakteriích rezistentních na chinolon, jako jsou S. Aureus, S. Saprophyticus, E. Faecalis,

S. Pyogenes, S. Pneumoniae, S. Viridans, E. Coli. P. Auerginosa, P. Mirabilis, K. Pneumoniae,

E. Cloacae, bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mají MIC hodnotu (pg/ml) která je asi 500 krát nižší než v případě cyprofloxacinu.

Způsoby přípravy sloučenin

Při přípravě látek podle navrhovaného vynálezu se může odlišovat syntetický krok tak aby se zvýšil výnos požadovaného produktu. Navíc každý odborník v oboru je schopen stanovit správné složení reakční směsi, rozpouštědel a reakčních teplot, tak aby syntéza proběhla úspěšně. Stanovení optimálních podmínek je běžnou rutinou aje zřejmé, že podobným způsobem je možné připravit celou řadu látek, podle návodu uvedeného dále.

Jako výchozí materiál pro přípravu látek podle navrhovaného vynálezu jsou použity takové sloučeniny, které jsou připravené známými technikami, nebojsou komerčně dostupné.

Je jasné, že odborník v organické chemii je schopen provádět standardní postupy a manipulace s organickými sloučeninami bez dalšího upřesňování, mělo by se jednat o standardní schopnosti

-9CZ 299554 B6 každého odborníka. Jedná se o zejména: redukci karbonylů na odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, aromatické substituce, jak elektrofilní tak nukleofilní, etherifikace a saponifikace a podobně. Příklady těchto manipulací jsou popsány v běžných publikacích jako jsou March, Advanced Organich Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg Advanced Organich Chemistry (Vol. 2) Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis (16 dílů), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 dílů), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 dílů) a podobně.

Zkušený odborník v oboru dokáže správně předpokládat které reakce je třeba nechat probíhat za ío funkčního zamaskování nebo chránění jiných funkčních skupin na molekule čímž se zabrání nežádoucím postranním reakcím, nebo se zvýší výtěžek reakce. Zkušený odborník také ví jaké chránící skupiny použít aby zabránil nežádoucím postranním reakcím. Tyto reakce jsou popsány v literatuře. Příklady těchto reakcí jsou popsány v T. Greena, Protecting Groups in Organic

Synthesis. Samozřejmě, aminokyseliny použité jako výchozí materiál s reaktivními postranními řetězci je lepší blokovat, aby se zabránilo nežádoucím postranním reakcím.

Obecné postupy přípravy chinolonových skupin použitelné pro přípravu látek podle navrhovaného vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou zde uvedeny jako citace (včetně článků v rámci těchto citací), Progress in Drug Research, Vol. 21, pp. 9-104 (1977), J. Med.

Chem. Vol. 32, pp 1358-1363 (1980). J. Med. Chem. Vol. 29, 2363-2369 (1986), J. Med. Chem. Vol. 31, p. 503 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, pp 991-1001 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31. pp 1586-1590 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, pp 1598-1611 (1988), J. Med. Chem. Vol. 32, pp 537542 (1989),), J. Med. Chem. Vol. 32, pp. 1311 (1989),), J. Med. Chem. Vol. 32, pp 1313-1318 (1989), Drugs Exptl. Clin Res. Vol. 14, pp. 379-383 (1988), J. Pharm. Sci. Vol. 78, pp 585-588 (1989), J. Het. Chem. Vol. 24, pp 181-185 (1987), J. Het. Chem. Vol. 25, pp 479-485 (1988),

Chem. Pharm. Bull. Vol. 35, pp 2281-2285 (1987), Chem. Pharm. Bul. Vol. 36, pp 1223-1228 (1988), patent US 4 594 347, 10.6. 1986, patent US 4 599 334, 8.7. 1986, patent US 4 687 770,

1.8. 1987m, patent US 4 689 325, 25.8. 1987, patent US 4 767ý62, 30.8. 1988, patent US4 771 055, 13.9. 1988, patent US 4 795 751, 3.1. 1989, patent US 4 822 801, 18.4. 1989, patent US 4 839 335, 13.6. 1989, patent US 4 851 418, 25.7. 1989, patent US 4 886 álO, 12.12.1989, patent US 4 920 120, 24.4. 1990, patent US 4 923 879, 8.5. 1990,m patent US 4 954 507, 4.9. 1990, patent US 4 956 465, 11.9. 1990, patent US 4 977 154, 11.12. 1990, patent US 4 980 470, 25.12. 1990, patent US 5 013 841, 7.5. 1991, patent US 5 045 549,

3.9. 1991, patent US 5 290 934, 1.3. 1994, patent US 5 328 908, 12.6. 1994, patentUS 5 430 152,

4.6. 1995, evropská přihláška vynálezu EP 172 651, 26.2. 1986, evropská přihláška vynálezu

EP 230 053, 29.7. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 230 946, 5.8. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 247 464, 2.12. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 284 935, 5.10. 1988, evropská přihláška vynálezu EP 309 789, 5.5. 1989, evropská přihláška vynálezu EP 323 033, 13.9. 1989, evropská přihláška vynálezu EP 342 649, 23.1. 1989, japonská přihláška vynálezu JP 09/67 304,

26.2. 1997.

Sloučeniny jsou obecně připraveny technikou, která je souhrnně popsána výše uvedenými referencemi. Preferovanou technikou je příprava chinolonu s volnou skupinou v pozici 7, přičemž tato skupina je nahrazena heterocyklem - X v posledním kroku. Příklady této techniky následují.

Sloučeniny typu chinolinů podle navrhovaného vynálezu mohou být připravené několika technikami. Různé použitelné varianty syntézy látek podle navrhovaného vynálezu jsou uvedeny v následujícím schématu I:

-10CZ 299554 B6

Schéma 1

Ve schématu I může být Y brom, jód, dusík, aminoskupina, acetyl a podobně, přičemž nejvhodnější variantu zvolí každý odborník v současném stavu techniky, nejvhodnější Y je brom nebo dusík.

Další alternativou přípravy látek podle navrhovaného vynálezu může být schéma II.

- 11 Schéma II

(i) CH₂(COOBI)2,Mg (ii) PTSA HiO

odstranění chránění

ZNH

RS O O

odstranění chránění

Nejvhodnější proces přípravy prekurzorů kyseliny benzoové podle schématu I a II je popsáno dále. Tyto deriváty kyseliny benzoové mají obecný vzorec V

R5

(V)

-12CZ 299554 B6

V této reakci je 2,4-difluorobromobenzen VI

inkubován se silnou nenukleofilní zásadou. Může se jedna o zásadu použitelnou pro permutační výměnu vodík-kov. Vhodnými zásadami jsou diizopropylamid litný (LDA), 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl litný(LiTMP), bis(trimethylsilyl)amid litný (LTSA), t-butoxid nebo jiné zásady vhodné pro tento účel. Vhodné zásady je možno najít v literatuře a mohou být nalezeny v běžných publikacích jako nenukleofilní zásady. Nejvhodnější je LDA, který dává vzniknout meziproduktu, který je rozumně stabilní v čase a při různých teplotách. Je vhodnější, aby reakční teplota byla od asi -80 do asi 40 °C, lépe pak do asi pokojové teploty a nejlépe do -40 °C. Teplota se může odlišovat v závislosti na použité zásadě, např. nejvhodnější reakční teplotou pro LDA je -65 °C. Reakční doba může být až 24 hodin, lépe pak asi 2 hodiny a nej lepší je pokud proces probíhá ihned a vzniklé deriváty benzenu mohou vstoupit do dalšího reakčního kroku. Je také vhodné, aby tato reakce probíhala v inertní atmosféře.

Jakmile začne probíhat reakce l-bromo-2,4-fluorobenzenu se zásadou, elektrofilní reagens dá vzniknout R8 substituentu nebo funkční skupině která může být na požadovaný R8 substituent

Rozpouštědla použitelná pro takovouto reakci jsou obvykle aprotní. Je vhodné aby tato rozpouštědla byla kompatibilní se zásadami použitými ve výše uvedeném kroku. Vhodnějšími rozpouš25 tědly jsou ethery, nejlépe pak tetrahydrofuran (THF). Tato rozpouštědla jsou známá v současném stavu techniky, a jejich volba závisí na zásadě, elektrofilu a polaritě a rozpustnosti reaktantů a vznikajících produktů.

Tento 3-R8-2,4-difluoro-bromobenzen je použitelný pro přípravu odpovídajícího derivátu kyse30 liny benzoové a odpovídajících meziproduktů pro eventuální syntézu chinolonu nebo derivátů chinolonu podle navrhovaného vynálezu. Tato kyselina benzoová je připravována inkubací výše uvedeného R8-benzenu s ekvivalentem látek použitých při permutační halogen-kov výměně. Vhodnými sloučeninami jsou n-butyllithium, hořčík, lithium nebo jiná sloučenina vhodná pro tento účel. Vhodné sloučeniny jsou známé z literatury a mohou být nalezeny v běžně dostupných publikacích. Nejvhodnější zásada je n-butyllithium, která dává vzniknout meziproduktu, který je rozumně stabilní v čase a při různých teplotách. Je vhodnější, aby reakční teplota byla od asi -80 do asi 40 °C, lépe pak do asi pokojové teploty a nejlépe do -40 °C. Teplota se může odlišovat v závislosti na použité zásadě, např. nejvhodnější reakční teplotou pro n-butyllithium je -70 °C. Reakční doba může být až 24 hodin, lépe pak asi 15 minut a nej lepší je pokud proces probíhá ihned a vzniklé deriváty benzenu mohou vstoupit do dalšího reakčního kroku. Je tedy vhodné, aby tato reakce probíhala v inertní atmosféře.

- 13CZ 299554 B6

Meziprodukty vzniklé z poslední reakce jsou inkubovány s dioxidem uhlíku nebo /V.Y-dimethvIformamidem (DMF), lépe však s dioxidem uhlíku. Tato reakce je exothermní a proto je třeba teplotu udržovat pomocí chlazení, tak aby se zabránilo postranním reakcím a podobně. Pokud je použit oxid uhličitý, derivát kyseliny benzoové je použitelný bez dalšího přečišťování a obvykle má tento obecný vzorec IX

R8

Pokud je použito DMF, nebo jiné formylovaná sloučenina, výsledný benzaldehyd je oxidován na odpovídající benzoát pomocí oxidace. Tato reakce může proběhnout na vzduchu nebo za použití některého oxidačního agens. Výsledný derivát kyseliny benzoové je použitelný pro další postup bez dalšího přečišťování.

Prostředek podle navrhovaného vynálezu

Prostředek podle navrhovaného vynálezu obsahuje:

(a) bezpečné a efektivní množství sloučeniny podle navrhovaného vynálezu (b) farmaceuticky přijatelný excipient.

Dále může také obsahovat další antimikrobiální sloučeniny nebo jiné aktivní složky, které mohou, ale nemusí fungovat synergický se sloučeninami podle navrhovaného vynálezu.

„Bezpečné a účinné množství“ chinolonu je takové množství, které je efektivní pro inhibici růstu mikrobů v místě infekce u léčeného subjektu bez jakýchkoliv nežádoucích postranních efektů (jako je toxicita, podráždění, nebo alergická reakce), tak, aby byl úměrný poměr zisk/riziko ve smyslu navrhovaného vynálezu.

Konkrétní „bezpečné a účinné množství“ bude samozřejmě variabilní hodnota závisející na konkrétních podmínkách léčby, fyzických hodnotách pacienta, trvání léčby, povaze další probíhající léčby (pokud nějaká probíhá), specifické formě dávky, která je podávána, použitém nosiči, rozpustnosti chinolonu a dávce léčiva požadované léčebným protokolem.

Přípravek dle navrhovaného vynálezu jev preferované formě připravován tak, aby mohla být dávka podávána v jedné jednotce. Tak jak je zde používáno, Jednotka dávky“ je přípravek dle navrhovaného vynálezu upravený tak, aby obsahoval chinolon v takovém množství, které je vhodné pro podání u zvířete, lépe pak u savce, nejlépe pak u člověka v jedné dávce, dle standardních medicínských postupů. Tyto přípravky obsahují přibližně od 30 mg, lépe pak přibližně od

50 mg, ještě lépe přibližně od 100 mg, do přibližně 20 000 mg, lépe pak přibližně do 7000 mg, ještě lépe přibližně do 1000 mg a nejlépe pak do přibližně 500 mg chinolonu.

Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou mít jakoukoliv formu, vhodnou (například) pro orální, rektální, povrchovou, nebo parenterální způsob podání. V závislosti na konkrétním poža45 dováném způsobu podání bude zvolen farmaceuticky přijatelný nosič, dobře známý v současném stavu techniky. Mohou být použity pevná nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní sloučeniny, povrchově aktivní sloučeniny a enkapsulační substance. Je možné přidat i další farmaceuticky aktivní složky, které však neinterferují s antimikrobiálním efektem chinolonu. Množství nosiče

- 14CZ 299554 B6 použitého v kombinaci chinolonu musí být dostatečné, aby vznikla požadovaná jednotka dávky chinolonu. Techniky a směsi pro přípravu jednotek dávky použitých dle navrhovaného vynálezu jsou popsány v následujících citacích, uvedených zde jako reference: Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes editors, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage

Forms: Tablets (1981), a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976).

Konkrétně, farmaceuticky přijatelným nosičem v případě systémového podání jsou cukry, škroby, celulóza a její deriváty, slad, želatina, mastek, sulfid vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosfát-fyziologický roztok, emulgátory, izotonický roztok a voda zbavená pyrogenů. Preferovaným nosičem pro parenterální podání je propylenglykol, ethyl oleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Je vhodné aby farmaceuticky přijatelný nosič v přípravku pro parenterální podání obsahoval alespoň 90 % výsledné váhy přípravku.

Navíc, dávky určené pro aplikaci pomocí injekce, mohou být připravené ve vysušené nebo lyofilizované formě. Aplikovatelná forma pak může být obnovena pomocí vody nebo fyziologického roztoku, v závislosti na přípravě lékové formy. Tyto lékové formy pak mohou být baleny jednotlivě nebo v několika dávkách pro snadnější manipulaci. Pokud je použita vysušená nebo lyofilizovaná forma, je vhodné aby sloučenina použitá pro obnovení lékové formy byla izotonická as fyziologicky kompatibilním pH.

Může být použita celá řada forem určených pro orální podání, jako jsou například formy typu tablet, kapsulí, granulí a nerozplněného prášku. Tyto formy určené pro orální podávání obsahují bezpečné a efektivní množství, a to alespoň 5 %, lépe pak od okolo 25 do 50 % chinolonu. Table25 ty mohou být stlačené, rozetřené, enterosolventně potažené, potažené cukrem, potažené rozpustným filmem nebo opakovaně komprimované, mohou obsahovat vhodná pojidla, smáčedla, ředidla, dezintegrační agens, barvicí přísady, chuťové přísady, přísady indukující prodění a tavící přísady. Kapalná orální forma je zejména vodný roztok, emulze, suspenze, roztok a/nebo suspenze vytvořená z nešumivých granulí a šumivých přípravků rekonstituovaných z šumivých granulí, obsahující vhodné rozpouštědlo, ochranné složky, emulgační přísady, bránicí agens, ředidla, sladidla, tavící činidla, barvicí činidla a chuťové přísady dobře známé v současném stavu techniky. Nejvhodnější excipient pro orální podání je želatina, propylenglykol, olej z bavlněných semen a sezamový olej.

Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být také podávány léčenému subjektu povrchově, tzn. přímým nanesením nebo namazáním přípravku na epidermální nebo epiteliální tkáň. Takto podávaný přípravek je pak ve formě pleťové vody, krému, roztoku, gelu neboje pevné substance. Tyto formy určené pro povrchové použití obsahují bezpečné a efektivní množství chinolonu, a to alespoň 0,1 %, lépe pak od okolo 1 do 5 %. Vhodné nosiče pro povrchové použití zůstanou na povrchu pokožky ve formě tenkého filmu, kde přetrvávají dokud nejsou omyty potem nebo vodou. Nosič je obecně organické povahy, se schopností rozpustit, nebo pojmout chinolon. Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelné změkčovadlo, emulgátor, zahušťovadla, rozpouštědla a podobné sloučeniny dobře známé v současném stavu techniky.

Způsob použití látek podle navrhovaného vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci infekčních chorob u lidí či jiných zvířecích subjektů, podáním bezpečného a účinného množství chinolonu léčenému subjektu. Tak jak je používáno zde „infekční choroba“ je jakákoliv porucha charakterizovaná přítom50 ností infekčního mikroorganismu, zejména při léčbě bakteriálních infekcí. Může se jednat např. o tyto infekční choroby: infekce centrálního nervového systému, infekce vnější částí uší, infekce střední ucha (jako je akutní otitis media), infekce kraniálních sinů, oční infekce, infekce ústní dutiny (jako jsou infekce zubů, dásní a mukózy), infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích, včetně pneumonie, infekce genitourinámího traktu, gynekologické infekce, septi55 cemie, sepse, peritonitis, infekce kostí a kloubů, infekce kůže a kožních derivátů, bakteriální

-15 CZ 299554 B6 endokarditida, popáleniny, antibakteriální prevence při chirurgických zákrocích a antibakteriální prevence u pacientů po operaci nebo imunosuprimovaných pacientů (jako jsou pacienti podstupující protinádorovou chemoterapii, nebo pacienti po transplantaci).

Deriváty chinolonu nebo přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být podávány povrchově nebo systémově. Systémové podání zahrnuje metody podání chinolonu do tkání těla, např. intrathecálně, epidurálně, intramuskulámě, transdermálně, intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně, sublinguálně, rektálně a orálně. Specifická dávka antibiotika, která má být podána, stejně tak jako doba trvání léčby a rozhodnutí zda bude léčivo podáváno povrchově ěi systémově, jsou vzájemně závislé. Dávka a protokol léčby, závisí také na takových faktorech, jako jsou, jaký je použit konkrétní chinolon, jaká je indikace léčby, jaká je schopnost chinolonu dosáhnout minimální potřebné inhíbiční koncentrace v místě infekce, na konkrétních vlastnostech léčeného subjektu (jako je například váha), jaká je souhra s léčebným protokolem a na projevech eventuálních postranních efektů léčby.

Typická dávka pro dospělého člověka (vážícího přibližně 70 kg) je od přibližně 75 mg, lépe pak od přibližně 200 mg, nejlépe pak od přibližně 500 mg do asi 30 000 mg, lépe pak do přibližně 10 000 mg, nejlépe pak do přibližně 3500 mg, denně. Léčebný protokol bude trvat nejlépe od 1, lépe pak od asi 3 dnů do asi 56 dní, lépe pak do asi 20 dní. Preventivní léčba (jako je v případě vyloučení oportunistických infekcí u imunokompromisních pacientů) může trvat 6 měsíců i déle, v závislosti na rozhodnutí lékaře.

Preferovaným způsobem parenterální aplikace je podání prostřednictvím intravenózní injekce. Jakje dobře známo v současném stavu techniky, všechny lékové formy pro parenterální aplikaci musí být sterilní. Pro savce, zejména pro člověka (vzhledem k přibližné tělesné váze 70 kg) je přijatelná individuální dávka od asi 100 mg, lépe pak od přibližně 500 mg, do asi 7000 mg, lépe pak do přibližně 3500 mg, denně.

V některých případech, jako jsou celkové, systémové infekce nebo v případě imunokompromís30 nich pacientů, mohou být sloučeniny podle navrhovaného vynálezu podávány intravenózně. Dávková forma je obvykle izotonická a má fyziologické pH. Velikost dávky bude záviset na pacientovi a řadě podmínek, stejně tak jako na celé řadě obvyklých parametrů. Stanovení těchto dávek je pak v rámci praxe každého odborníka a bude stanoveno pomocí nápovědy dané specifikací.

Preferovanou metodou systémového podání je orální podání. Preferovaná individuální dávka je od přibližně 20 mg, lépe pak od přibližně 100 do asi 2500 mg, lépe pak do asi 500 mg.

Povrchové podání může být použito pro doručení chinolonu systémově, nebo pro léčbu lokální infekce. Množství chinolonu určené k povrchovému podání je závislé na takových faktorech jako je citlivost pokožky, na typu a umístění léčené tkáně, na přípravku a na použitém nosiči (pokud je použit), na konkrétním chinolonu, který je použit stejně tak jako na konkrétní poruše, která má být léčena a na požadovaném zlepšení příslušných systémových faktorů.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady popisují přípravu prekurzorů benzoové kyseliny, jsou zde uváděny pouze pro ilustraci a nemohou být proto brány jako limitace.

- 16CZ 299554 B6

Příklad A. Prekurzor

3-methyI-2,4-difluoro-bromobenzen

Diizopropylaminu (11,9 ml, 85 mol) je rozpuštěn v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) ochlazeného v lázni suchý led/aceton. Po kapkách je přidáno n-butyllithium (34 ml, 2,5 M v hexanu,85 mol). Po 15 minutách je přidán roztok l-bromo-2,4-difluorobenzenu (16 g, 83 mol) v 8 ml THF a teplota je stále udržována pod -65 °C. Reakce probíhá za stálého míchání po dobu 2 hodin a poté je k reakční směsi přidán roztok iodomethanu (10,3 ml, 166 mol) v 8 ml THF. Ledová lázeň je odstraněna a reakční směs je ohřátá postupně na pokojovou teplotu. Po 2 hodinách je reakce zastavena pomocí vody a IN HCI. Vodná fáze je extrahována dvakrát etherem. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou a vysušeny nad Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla získáme požadovaný produkt.

Kyselina 3-methyl-2,4-difluorobenzoová

3-methyl-2,4-difluoro-bromobenzen (16,07 g, 77,6 mmol) je rozpuštěna v 120 ml bezvodého etheru a ochlazena v lázni suchý led/aceton. Po kapkách je přidán roztok n-butyllithia (20,5 ml 2,5 M v hexanu, 76,2 mol) v 15 ml etheru tak, aby teplota stále byla pod -65 °C. Po 45 minutách, probublává skrz roztok CO₂ a teplota je stále pod -65 °C. Poté co se teplota stabilizuje a CO₂stále probublává je teplota postupně zvýšena na pokojovou teplotu. Reakční směs je zastavena 30 ml vody a okyselením na pH 2 pomocí IN HCI. Fáze jsou separovány a vodná fáze je extrahována etherem. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou a nasyceny bikarbonátem sodným. Organická fáze je poté okyselena pomocí IN HCI na pH 3. Vzniklá sraženina je filtrována, promyta vodou a vysušena ve vakuu.

Příklad B: Prekurzor

3-hydroxy-2,4-difluoro-bromobenzen

40,2 ml 2,0 M diizopropylaminu litného (LDA) je rozpuštěno v 80 ml THF při -78 °C a postupně je přidáno 15,4 g 2,4-difluorobromobenzenu a teplota je udržována na méně než -65 °C. Reakce probíhá za stálého míchání při -65 °C po dobu 2 hodin a poté je přidáno 6,6 ml 6M bezvodého tbutyl hydroperoxidu. Po ohřátí na pokojovou teplotu, je přidáno 100 ml vody a reakční směs je okyselena. Rozpouštědlo je odpařeno a vodná fáze je extrahována etherem. Extrakt je vysušen a zakoncentrován tak, aby vznikl požadovaný produkt.

3-methoxy-2,4-difluoro-bromobenzen

3,7 g 3-hydroxy-2,4-difluoro-bromobenzenu je rozpuštěno v 25 ml acetonu a postupně je přidáno 2,5 g uhličitanu draselného a 2,2 ml methyljodidu. Směs je za stálého míchání inkubována při 20 °C po dobu 6 hodin a poté je odpařeno rozpouštědlo. Je přidán dichlormethan a suspenze je filtrována. Po odpaření rozpouštědla vznikne požadovaný produkt.

Kyselina 3-methoxy-2,4-difluorobenzoová

Následují příklady typické syntézy 8-methoxy chinolonu podle navrhovaného vynálezu jak je zobrazeno na schématu IL Poslední dva kroky umožňují různé varianty R7 pomocí použití různých aminů.

- 17CZ 299554 B6

Příklad C: Příprava

PO

3-methoxy-2,4-difluorobenzoyl chlorid

43,9 g kyseliny 3-methoxy-2,4-difluorobenzoové je rozpuštěno v 300 ml dichlormethanu a postupně je přidáno 25 ml chloridu kyseliny šťavelové a 4 kapky suchého DMF. Směs je ío míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a po odpaření rozpouštědla je získán požadovaný produkt.

Ethyl-2,4-difluoro-3-methoxy-benzoylacetát

26,4 monoethyl malonátu je rozpuštěno v 700 ml THF. Roztok je ochlazen na -50 °C a poté je přidáno 160 ml 2,5 M n-butyllithia tak, aby teplota byla nižší než -50 °C. Z počátku je teplota zvýšena na 0 °C a poté opět snížena na -50 °C. Je přidáno 20,6 g 3-methoxy-2,4-difluorobenzoyl chloridu stále při -50 °C, a poté je roztok ohřát na pokojovou teplotu. Je přidávána kyselina chlorovodíková dokud pH roztoku není kyselé. Organické fáze jsou promyty bikarbonátem sodným a vysušeny a po odpaření rozpouštědla vznikne požadovaný produkt. Ethyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluoro-3-methoxy-benzoyl)akrylát

Ve směsi 50 ml kyselého anhydridu a 50 ml triethyl ortomravenčnanu je rozpuštěno 52,94 g ethyl-2,4-difluoro-3-methoxy-benzoylacetátu. Po dvou hodinách inkubace pod chladičem je ochlazen na pokojovou teplotu a poté je nadbytek chemikálií odpařen, tak aby vznikl hustý olej, který je rozpuštěn ve 150 ml ethanolu. Je přidáno 17,1 g cyklopropylaminu, při teplotě 20 °C. Požadovaný produkt získán filtrací a vysušen na vzduchu.

Ethyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylát

30,3 g Ethyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluoro-3-methoxy-benzoyl)akrylátu jsou přidány do 230 ml suchého THF. 4,1 g 60 % hydridu sodného je po částech přidáno a teplota je udržována na méně než 40 °C. Směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a poté nalita do vody. Požadovaný produkt je izolován filtrací a vysušen.

l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina

28,6 g ethyl-1-cyklopropy 1-1,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylátu a 300 ml směsi octové kyseliny, vody a kyseliny sírové (8/6/1) je inkubováno pod chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs je ochlazena na 0 °C a požadovaný produkt je izolován filtrací.

Komplex l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny a borondifluoridu

1,0 g l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 10 ml THF a je přidáno 1,76 ml borontrifluorid etherátu. Směs je míchána při

- 18CZ 299554 B6 °C po dobu 2 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt je izolován fdtrací a vysušen.

7—((37?)—(15-Zer/-butoxykarbonylaminoethyl)-l -pyrrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-l ,45 dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina

0,1 g komplexu l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinoolin-3-karboxylové kyseliny a borondifluoridu je rozpuštěno v 2 ml acetonitrilu a poté je přidáno 0,16 ml diizopropylethylenaminu a 0,08 g 3Á-(l.S'-/erř-butoxykarbonylaminoethyl)-pyrrolidinylu. Směs je ío míchána při 60 °C po dobu 24 hodin a rozpouštědla jsou následně odpařena. Residuum je rozpuštěno v 5 ml ethanolu a 2 ml triethylaminu. Roztok je míchán při 80 °C po dobu 4 hodin a poté odpařen do sucha. Požadovaný produkt je izolován chromatograficky na koloně.

Hydrochlorid /-((S/ýHdN-aminoethylj-l-pynOlidinylj-l-cyklopropyl-S-methoxy-IA15 dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny mg 7-((3 /?)—(l.S'-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8methoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno ve 2 ml ethanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po půlhodinové inkubaci při pokojové teplotě je požadovaný produkt izolován filtrací po ochlazení reakční směsi v ledové lázni.

(xm) l-benzyl-4Á-(l‘^<?-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon

Hydrid sodný (60 %, rozmíchaný v minerálním oleji, 1,06 g, 26,4 mol) je rozpuštěn v DMF. 30 Je přidán 47?-(l,S-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon (5,04 g, 22,0 mol) rozpuštěný v DMF během pěti minut. Roztok je hodinu míchán a poté je přidán benzyl bromid (3,76 g,

22,0 mol) a roztok je míchán přes noc. DMF je odstraněno za sníženého tlaku a zbylá pevná fáze je rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze je odstraněna a vodná fáze je extrahována dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické fáze jsou promyty jednou slaným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny tak aby vznikla bílá pevná sloučenina. l-benzyl-áAHfLS-aminoethylj-l-pyrrolidinon l-benzyl-4/?-(kS'-/erZ-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon (6,57 g, 20,6 mol) je rozpuš40 těno v 40 ml absolutního ethanolu a 10 ml 12N HC1 je přidáváno postupně za stálého míchání.

Roztok je míchán dvě hodiny a poté je pH roztoku zvýšeno na hodnotu vyšší než 12 přidáním hydroxidu amonného. Roztok je extrahován třikrát 300 ml dichlormethanu. Organická fáze je vysušena pomocí síranu sodného a odpařena tak aby vznikl produkt jako jantarový olej.

-19CZ 299554 B6 l-benzyl-M-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l'-azacyklopentyl)ethyl-2-pyrrolidinon l-benzyl-TÁ-Tl^-aminoethylj-l-pyrrolidinon (2,47 g, 11,3 mol) je rozpuštěno v 25 ml dichlor5 methanu a 12 ml diizopropylethylaminu. Je přidán bis(chlorodimethylsilyl)ethan (4,88 g, 22,6 mol) a reakce je míchána v atmosféře argonu tři hodiny. Reakce je ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a promytím dvakrát vodou. Dichlormethan je odstraněn a residuum je znovu rozpuštěno v etheru a všechny pevné částice jsou odstraněny filtrací. Ether je odpařen ve vakuu a vznikne narudlá olejovitá kapalina.

4-benzyl-6-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l '-azacyklopentyl)ethyl-4-azaspirol(2,4)heptan směs 160 ml THF a 38 ml 1 M ethylbromidu hořečnatý v THF (38,0 mol) je přeneseno do -70 °C. Izopropoxid titaničitý (4,85 g, 17,1 mol) je přidáno rychle a roztok se zabarví lehce oranžově. Po dvou minutách je přidán po kapkách l-benzyl-4-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'15 disila-l'-azacyklopentyl)ethyl-2-pyrrolidinon (3,85 g, 10,7 mol) v THF. Vzniklá směs je míchána 15 minut při -70 °C a poté je ohřátá na pokojovou teplotu na dvě hodiny. Reakce je ukončena přidáním zpola nasyceného roztoku chloridu amonného a vzniklá sraženina je filtrována. Filtrát je extrahován třikrát 150 ml etheru. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny tak, aby vznikl lehce nažloutlý olej.

4-benzyl-67?-(15'-t-butoxykarbonylaminoethyl)-4-azaspirol(2,4)heptan

4-benzyl-6-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l'-azacyklopentyl)ethyM-azaspirol(2,4)heptan (0,89 g, 2,4 mol) je rozpuštěno v 10 ml čistého ethanolu a 5 ml ledové kyseliny octové. Roztok je hodinu míchán a rozpouštědlo je poté odpařeno ve vakuu. Vzorek je znovu rozpuštěn v ethanolu a inkubován s di-ZerZ-butyldikarbonátem (1,05 g, 4,8 mol) a triethylaminem (0,49 G, 4,8 mol). Směs je míchána přes noc. Rozpouštědlo a nadbytek triethylaminu jsou odpařeny a residuum je děleno chromatografií v nízkém přetlaku (3:2 hexan/ethylacetát) tak, aby byl oddělen požadovaný produkt.

3R-{ 1 iS-ZerZ-butoxykarbony laminoethyl)-5-ethy]pyrrolidin

4-benzyl-67?-(hS-t-butoxykarbonylaminoethyl)-4-azaspirol(2,4)heptan (0,31 g, 0,9 mol) je rozpuštěno v 5 ml methanolu a smícháno s hydroxidem palladnatým na uhlíku (0,1 g) a palladiem na aktivním uhlí (0,05 g). Směs je přenesena do vodíkové atmosféry při 303,36932 kPa míchána přes noc. Poté je směs přefiltrována aby byly odstraněny katalyzátory a filtrát byl zakoncentrován tak, aby vznikl 3R-(l.S-/<?r/-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethylpyrrolidin jako čirý olej.

7-(3Á-( 1 Á-ZerZ-butoxykarbony laminoethy l)-5-ethy 1-1 -pyrrolidinyl)-1 -cyklopropyl-1,440 dihydro-8-methoxy-^t-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, borondifluorid ester

3R-(LS-ZerZ-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethylpyrrolidin (0,17 g, 0,7 mol) je rozpuštěno v DMF a mícháno v přítomnosti 1-cyklopropyl-7-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-A-oxo-3chinolinkarboxylové kyseliny, borondifluorid esteru (0,13 g, 0,4 mol) a triethylaminu při 40 °C několik hodin.

7-(3/?-(LS-/e/7-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pynOlidinyl)-1-cyklopropyl-1,4dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina

7-(3Á-(l,S-/erZ-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4dihydro—8—methoxy-4—oxo—3—chinolinkarboxylová kyselina, borondifluorid ester (0,20 g, 0,4 mol) je mícháno v roztoku ethanol/triethylamin 1:1, po několik hodin dokud není zcela odstraněn boronátový ester. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu a residuum je rozptýleno do vody, aby vznikl požadovaný produkt.

-20CZ 299554 B6

Hydrochlorid 7-(37?-(15'-aminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

7-(37?-(15'-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-1,45 dihydro-8-methoxy-A-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (0,18 g, 0,4 mol) je mícháno ve směsi 1:1 s ethanolem a koncentrovanou HC1, dokud reakce není kompletní. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu a residuum je přečištěno rekrystalizací z ethanolu.

ío Příklad E: Příprava

HCl

COOH (XTV)

3- amino-4-methylpiperidin

5,0 g 3-nitro-4-methylpyridinu, 0,5 g oxidu rutheničitého, 0,5 g rhodia nebo hliníku a 0,5 g oxidu platiničitého je přeneseno do suspenze s 20 ml amoniaku a 10 ml ethanolu. Směs je poté vystavena vysoké teplotě a tlaku vodíkové atmosféry. Požadovaný produkt je získán vymytím vodou.

Komplex 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4_oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid

2,62 g komplexu l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxy25 lová kyselina, borondifluorid a 1,38 g 3-amino-4-methylpiperidin bylo rozpuštěno v 48,0 ml dimethylformamidu a 4,5 ml triethylaminu. Směs je inkubována přes noc při pokojové teplotě a směs je nakonec odpařena do sucha. Požadovaný produkt je izolovaný rekrystalizací.

7-(3-amino-4-methylpiperidinyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-330 karboxylová kyselina

0,262 g komplexu 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy4- oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid je rozpuštěno v 6 ml ethanolu a 1,75 ml triethylaminu. Směs je zahřívána pod chladičem po dobu 2 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Roztok je odpařen do sucha a produkt je izolován rekrystalizací.

Hydrochlorid 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

0,20 g 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 1,0 ml ethanolu. Pomocí chlorovodíku je pH roztoku upraveno na 2, tak aby po odpaření rozpouštědla vznikl požadovaný produkt.

-21 CZ 299554 B6

Komplex 7-(3-aminopiperidinyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3karboxylová kyselina, borondifluorid

2,62 g komplexu 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxyío lová kyselina, borondifluorid a 2,08 g 3-aminopiperidin dihydrochloridu bylo rozpuštěno v 48,0 ml dimethylformamidu a 4,5 ml triethylaminu. Směs je inkubována přes noc při pokojové teplotě a ze směsi je po ochlazení a filtraci izolován požadovaný produkt.

7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylo15 vá kyselina

0,253 g komplexu 7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid je rozpuštěno v 6 ml ethanolu a 1,75 ml triethylaminu. Směs je zahřívána pod chladičem po dobu 2 hodin a poté odpařena do sucha při sníženém tlaku a produkt je izolován rekrystalizací.

Dihydrochlorid 7-(3-aminopiperidynyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

0,19 g 7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 1,0 ml ethanolu. Pomocí chlorovodíku je pH roztoku upraveno na 2, tak aby po odpaření rozpouštědla vznikl požadovaný produkt.

Následující nelimitující příklady ilustrují sloučeniny, prostředky, procesy a použití podle navrho30 váného vynálezu

Příklad G: Prostředek

Přípravek ve formě tablety pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:

Složka_Množství

Sloučenina dle příkladu 3 150 mg

Laktóza 120 mg

Kukuřičný škrob 70 mg

Mastek 4 mg

Stearát hořečnatý 1 mg

22CZ 299554 B6

Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.

Příklad H: Prostředek

Přípravek ve formě kapsule obsahující 200 mg aktivní složky pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:

Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 4	15%
Vodná laktóza	43 %
Mikrokrystalická celulóza	33%
Crosspovidon	3,3 %
Stearát hořečnatý	5,7 %

Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
Příklad J: Prostředek
Přípravek ve formě fyziologického roztoku pro oculámí podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 13	10%
Fyziologický roztok	90%
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
Příklad K: Prostředek
Přípravek pro lokální nasální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 4	0,2 %
Benzalkonium chlorid	0,02 %
EDTA	0,05 %
glycerin	2,0 %
PEG 1450	2,0 %
Aromatické přísady	0,075 %
Přečištěná voda	doplnit do 100

Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce 1, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.

-23 CZ 299554 B6

Příklad L: Prostředek

Inhalační přípravek ve formě aerosolu, dle navrhovaného vynálezu:

Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 22	5,0 %
Askorbová kyselina	0,1 %
Menthol	0,1 %
Sacharin sodný	0,2 %
Nosič (F12, FI 14)	doplnit do 100
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě
výsledkem.
Příklad M: Prostředek
Přípravek pro oculámí podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 8	0,1 %
Benzalkonium chlorid	0,01 %
EDTA	0,05 %
Hydroxyethylcelulóza	0,5 %
Kyselina octová	0,2 %
Methabisulfid sodný	0,1 %
Chlorid sodný (0,9 %)	doplnit do 100
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě
výsledkem.
Příklad N: Prostředek
Antimikrobiální přípravek pro parenterální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka	Množství
Sloučenina dle příkladu 24	30 mg/ml excipientů
Excipient
50 mm fosfátový pufr pH = 5 s lecitinem	0,48 %
karboxymethylcelulóza	0,53 %
povidon	0,50 %
methyl paraben	0,11 %
propyl paraben	0,011 %

Výše uvedené sloučeniny jsou smíchány tak, aby vytvořili suspenzi. Asi 2,0 ml bylo systémově podáno prostřednictvím intramuskulámí injekce člověku, trpícímu infekcí dolních cest dýcha50 cích, s přítomností Streptococcus pneumoniae. Tato dávka byla opakována dvakrát denně po dobu asi 14 dnů. Po 4 dnech symptomy choroby vymizely, což ukazovalo, že patogen byl téměř zlikvidován. Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.

-24CZ 299554 B6

Příklad P: Prostředek

Enterosolventně potažený přípravek pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:

Složka_ Množství

Sloučenina dle příkladu 3 350 mg

Maltodextrin 30 mg

Stearát hořečnatý 5 mg

Mikrokrystalická celulóza 100 mg ío Koloidní silikon dioxid 2,5 mg

Povidon 12,5 mg

Složky jsou smíchány do směsi. Z ní pak byly vyráběny lisované tablety, za použití způsobů známých v současném stavu techniky. Tyto tablety byly poté pokryty suspenzí kyselina metakrylo15 vá/polymer esteru kyseliny metakrylové v roztoku izopropanol/aceton. Lidský subjekt trpící infekcí močových cest s přítomností Escherichia coli přijímal orálně dvě tablety, každých 8 hodin po dobu 4 dnů. Symptomy choroby vymizely, což ukazovalo, že patogen byl téměř zlikvidován. Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

Rl je cyklopropyl;

R3 je hydroxyskupina; R5 je vodík;

40 R6 je vodík;

-25CZ 299554 B6

R8 je methoxyskupina, methylthioskupina nebo methyl;

R7 je buď aminoalkylová skupina, kterou je Cl až C3alkyl substituovaný jednou aminoskupinou a připojena na uhlík cyklu skupiny X, kde X obsahuje piperidinový kruh, nebo R7 může být aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudovaným do

5 cyklu;

každé R9 je nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl; a

10 nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této struktury, dále pak její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

15 Xje

R7 je aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudova20 ným do cyklu;

ne více než dva uhlíky cyklu X mají připojený R9, kterým není vodík, výhodně R9 je methyl, ethyl, dimethyl nebo spirocyklopropyl.

25
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde

R8 je methoxy nebo methylthioskupina; a jen jeden uhlík cyklu X má připojený R9, kterým není vodík.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv nároku 1 až 3, kde R8 je methoxyskupina.
5. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je

35 7—OA—řLS-aminoethylpyrrolidinyl))—]—cyklopropyl-1,4—dihydro—8-methoxy-4—oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3Á-( 1 -aminomethylethylpyrrolidinyl))-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,

7—(3/?—(kS-aminoethyl—5—methyl-pyrrolidinyl))—l—cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3/?-(l«S'-aminoethyl-5,5-dimethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy45 4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3A-(l-aminomethylethyl-5,5-dimethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

-26CZ 299554 B6

7-(3R-( 1 ó-aminoethyl-5-ethyl-pyrrol idinyl))-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo3- chinolinkarboxylová kyselina,

7-(37?-(l-aminomethylethyl-5-ethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy5 4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(37?-(l^_amino-l-cyklopropyl-methylpyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy4- oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, io 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-amino-4-methyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8_methoxy-4-oxo_3chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-amino-4-ethyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-amino-6,6-dimethyl-piperidinyl)-l-cyklopiOpyl-l,4-dihydro-8-methoxy-A-oxo-320 chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-amino-6-methyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,

25 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.

30 7. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv nároku 1 až 5 pro přípravu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu mikrobiálních infekcí.