BRPI0709209A2 - processo de redução de hidreto para preparo de intermediários de quinolona - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE REDUçãO DE HIDRETO PARA PREPARO DE INTERMEDIáRIOS DE QUINOLONA. A presente invenção refere-se a um processo à base de hidreto para fabricação de um intermediário de diol acíclico a partir de um intermediário cíclico, útil na síntese de quinolona bactericida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE REDUÇÃO DE HIDRETO PARA PREPARO DE INTERMEDIÁRIOS DEQUINOLONA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao preparo de determinados in-termediários de quinolona, mais especificamente, a um processo de hidretodireto para fabricação de um intermediário de diol acíclico a partir de um in-termediário cíclico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A síntese de vários compostos de quinolona foi registrada naliteratura, por exemplo na patente U.S. n° 6.329.391, na patente U.S. n°6.803.469, em B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone An-tibacterials: Structure and Activity", J. Med Chem., Volume 35, página 198-200 (1992), em V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesisand Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med.Chem., Volume 39, páginas 436 a 445 (1996), e em V. Cecchetti et al., "Po-tent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacte-rial Chemotherapy", J. Med. Chem.. Volume 39, páginas 4952 a 4957(1996)).
Os compostos de quinolona como ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílicoe ácido (3S, 5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são apresentados na patente U.S. n°6.329.391, a qual está aqui incorporada na íntegra, a título de referência. No25 entanto, existe uma necessidade na técnica por métodos aprimorados parapreparo desses compostos microbicidas e similares.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo processo de reduçãode hidreto para preparo de intermediários úteis na síntese de quinolona bac-tericida.
Em uma modalidade, a invenção refere-se ao preparo de umintermediário de quinolona tendo a seguinte fórmula:
PI0709209-1<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula (I);
em que η é 1 ou 2, X é selecionado do grupo consistindo em alquila Cr-C4,arila ou alquil arila C6-Ci0, e cicloalquüa C3-C6, e Z é selecionado do grupoconsistindo em CO2X e COX, em que X é conforme definido acima; sendoque o dito processo compreende a etapa de reagir o composto da Fórmula(II):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que Y é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C4, arila ou al-quil arila C6-Ci0, e cicloalquila C3-C6, sendo que X, Z e η são conforme defi-nido para a Fórmula (I); em uma mistura de alcanol C1-C4 / éter C2-C6 a umarazão (v/v) de cerca de 100/0 a cerca de 20/80, a uma temperatura de cercade -20°C a cerca de 10°C, e cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes de boroi-dreto de sódio; seguido da adição de cerca de 1,5 a cerca de 3,0 equivalen-tes de um sal de cálcio a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 15°C.
Em outra modalidade do processo acima descrito, X é alquilaC1-C4.
Em outra modalidade do processo acima descrito, X é metila.Em outra modalidade do processo acima descrito, X é terc-
butila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, X é terc-butóxi carbonila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, o sal de cál-cio é cloreto de cálcio.
Em outra modalidade do processo acima descrito, o compostoda Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4S)-1 -(1,1 -dimetil etil)-4-metil-5-0X0-1,2-pirrolidina dicarboxílico.
Em outra modalidade do processo acima descrito, o compostoda Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4R)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-οχο-1,2-pirrolidina dicarboxílico.
Em outra modalidade do processo acima descrito, o compostoda Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1 S,3S)-(4-hidroxil-1 -hidróxi me-til-3-metil-butil)-carbâmico:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em outra modalidade do processo acima descrito, o compostoda Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1S,3R)-(4-hidroxil-1-hidróxi me-til-3-metil-butil)-carbâmico:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em outra modalidade do processo acima descrito, o solvente àbase de alcanol é etanol.
Em outra modalidade do processo acima descrito, o solvente àbase de éter é éter metil ferc-butílico.
Em outra modalidade do processo acima descrito, a razão (v/v)entre solventes de etanol e de éter metil terc-butílico é de 33:67.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os grupos protetores usados para o nitrogênio incluem, mas nãose limitam a, grupos acila como acetila, fenil acetila e formila, e grupos car-bamato como terc-butóxi carbonila ou íerc-amilóxi carbonila.
Os grupos protetores para o grupo carboxila incluem, mas nãose limitam a, grupos alquila C1-C4 como metila, etila, n-propila, isopropila en-butila, grupos arila como fenila e naftila, e grupos aril-alquila como benzilae difenil metila.
O composto com a fórmula geral (I) pode ser produzido subme-tendo-se um composto com a fórmula geral (II) a uma reação de redução dehidreto.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Fórmula (I),<formula>formula see original document page 5</formula>
Para os compostos das Fórmulas (I) e (II), η é 1 ou 2; X é sele-cionado do grupo consistindo em alquila C1-C4, arila ou alquil arila C6-C10 ecicloalquila C3-C6; Z é selecionado do grupo consistindo em CO2X e COX,em que X é conforme definido acima, e Y é selecionado do grupo consistin-do em alquila Ci-C4, arila ou alquil arila C6-Ci0 e cicloalquila C3-C6.
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1 S,3S)-(4-hidroxil-1 -hidróxi metil-3-metil-butil)-carbâmico:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em outra modalidade, o composto da Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1S,3R)-(4-hidroxil-1-hidróxi metil-3-metil-butil)-carbâmico:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em uma modalidade, o composto da Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4S)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina di-carboxílico.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em outra modalidade, o composto da Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4R)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina di-ca rboxílico.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os solventes que podem ser usados nessa reação são um alca-nol, de preferência um alcanol de Ci a C4, ou uma mistura de alcanol e éter,de preferência um éter de C2 a C6. Os alcanóis preferenciais incluem, masnão se limitam a metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol. Os éterespreferenciais incluem, mas não se limitam a: éter metil terc-butílico (MTBE),éter etileno glicol dimetílico, éter dietílico, tetraidrofurano, éter diisopropílicoe dioxano. Esses solventes podem ser usados em misturas, em razões vari-adas.
Em uma modalidade, a mistura pode ter uma razão entre alca-nol:éter de cerca de 100:0 a cerca de 20:80 (v/v).
Em uma modalidade, a razão entre alcanokéter é de 33:67 (v/v).
Um agente redutor que pode ser usado para a força iônica é oboroidreto de sódio, em combinação com um sal de cálcio que seja adequa-do para participar na redução, de preferência mediante interação com o a-gente redutor. Um fator a se considerar ao determinar a adequação de umsal de cálcio é sua solubilidade. Os sais de cálcio inadequados são aquelesdemasiadamente insolúveis no solvente de reação para participar de manei-ra eficaz na redução. Os sais de cálcio adequados incluem, mas não se limi-tam a, cloreto de cálcio e brometo de cálcio.
Em uma modalidade, o sal de cálcio que pode ser usado é ocloreto de cálcio.
O Composto II, os solventes e cerca de 2 a 4 equivalentes deboroidreto de sódio podem ser misturados sob uma temperatura de cerca de-20°C a cerca de 10°C, seguida pela adição de cerca de 1,5 a cerca de 3,0equivalentes de um sal de cálcio a uma temperatura de cerca de 5°C a cer-ca de 15°C. Nos casos em que a etapa de misturação é conduzida sob tem-peraturas abaixo daquelas descritas, pode ser observado um fenômeno emque a reação "adormece", resultando no acúmulo de reagentes de modoque, quando a reação é suficientemente aquecida, pode ocorrer um grauindesejável de reação exotérmica (a qual pode até mesmo ser caracterizadacomo "violenta"). Isso pode representar riscos significativos para a seguran-ça, na fabricação em grande escala. Acredita-se que a adição de sal de cál-cio na faixa de temperaturas descrita ajude a controlar as propriedades exo-térmicas da reação. Nos casos em que a etapa de misturação é conduzida atemperaturas acima daquelas descritas, os compostos resultantes podemexibir pureza inferior, talvez inadequada para uso farmacêutico, particular-mente em relação à pureza isomérica.
A reação pode ser realizada em cerca de 10 ml_ a 100 ml_ porum grama de reagente.
A completeza da reação pode ser monitorada por meio de técni-cas conhecidas, incluindo, mas não se limitando a HPLC, CCF e IR.
Exemplos:
Exemplo 1: Síntese de ácido (3S,5S)-7-r3-amino-5-metil-piperidinin-1-ciclopropil-1.4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-guinolinocarboxílico e sal de malatodo mesmo.
A. Síntese de éster terc-butílico de ácido (3S,5SH5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8):
<formula>formula see original document page 7</formula>
éster 2-metílico de ácido (2S)-1 -(1,1 -dimetil etil)-5-oxo-1,2-pirrolidina dicar-boxílico, (2). Um reator de 50 L é carregado com o composto (1) (5,50 Kg,42,60 mol), metanol (27 L) e resfriado até uma temperatura de 10 a 15°C.Cloreto de tionila (10,11 Kg, 2,0 eq) é adicionado via funil de adição ao longode um período de 65 min, com resfriamento externo para manter a tempera-tura em < 30°. A solução resultante é agitada a 25°C ± 5°C durante 1,0 hora,após o que o metanol é removido por destilação sob pressão reduzida. Oóleo espesso resultante é usado para formar um azeótropo com acetato deetila (3 χ 2,5 L), de modo a remover o metanol residual. O resíduo é dissol-vido em acetato de etila (27,4 L), carregado em um reator de 50 L, e neutra-lizado mediante a adição de trietilamina (3,6 Kg) a partir de um funil de adi-ção, ao longo de 30 minutos. A temperatura da neutralização é mantida a-baixo de 30°C por meio de resfriamento externo. A suspensão resultante decloridrato de trietilamina é removida mediante filtração, e a solução de Iiquor-mãe clarificada é carregada em um reator de 50 L juntamente com DMAP(0,53 Kg). É adicionado dicarbonato de di-terc-butila (8,43 Kg) mediante ouso de um funil de adição aquecido por água quente, ao longo de um perío-do de 30 minutos, com resfriamento externo para manter a temperatura en-tre cerca de 20 e 30°C. A reação está completa depois de 1 hora, conformedeterminado mediante análise de CCF. A fase orgânica é lavada com HCI a1N (2 χ 7,5 L) gelado e solução saturada de bicarbonato de sódio (1 χ 7,5 L),e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada através de um filtroNutsche, e o acetato de etila é removido sob pressão reduzida, para produ-zir uma pasta fluida cristalina que é triturada com MTBE (10,0 L) e filtrada,para a obtenção do intermediário (2) sob a forma de um sólido branco (5,45Kg, 52,4%). Análise calculada para CuHi7NO5: C, 54,3, H, 7,04, N, 5,76.Encontrado: C, 54,5, H, 6,96, N1 5,80. EMAR (ESI+) esperado paraCnH18NO5, [M+H] 244,1185. Encontrado 244,1174, 1H-RMN (CDCI3, 500MHz): δ=4,54 (dd, J= 3,1, 9,5 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,41(ddd, 1H, J = 17,6, 9,5, 3,7), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,40 (s,9H), 13C-RMN (CDCI3, 125,70 MHz) δ 173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5,31,1, 27,9, 21,5, PF 70,2°C.
Éster 2-metílico de ácido (2S,4E)-1-(1,1-dimetil etil)-4-[(dimetilamino)metileno]-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico (3). Um reator de50 L é carregado com o intermediário (2) (7,25 Kg, 28,8 mols), DME (6,31Kg) e reagente de Bredereck (7,7 Kg, 44,2 mols). A solução é agitada e a-quecida até 75°C ± 5°C durante ao menos três horas. O progresso da rea-ção é monitorado por meio de HPLC. A reação é resfriada até 0°C± 5°C aolongo de uma hora, tempo durante o qual se forma um precipitado. A mistu-ra é mantida a 0°C± 5°C durante uma hora, e filtrada através de um filtronutsche, sendo o produto seco em um forno a vácuo durante ao menos 30horas a 30°C ± 5°C, para obterc-se o intermediário (3) sob a forma de umsólido cristalino branco (6,93 Kg, 77,9%). Análise calculada paraC14H22N2O5: C, 56,4, H, 7,43, N, 9,39. Encontrado C, 56,4, H, 7,32, N, 9,48,EMAR (ESI+) esperado para C14H22N2O5, [M+H] 299,1607. Encontrado299,1613, 1H-RMN (CDCI3, 499,8 MHz) δ = 7,11 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H, J =10,8, 3,6), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,97-2,85 (m,1H),1,48 (s, 9H), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 172,6, 169,5, 150,5, 146,5,90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1, 26,3. Mp 127,9°C.Éster 2-metílico de ácido (2S,4S)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico (4). Um reator Pfaudler de 37,8 I (10 galões)é tornado inerte com nitrogênio e carregado com ESCAT 142 a 5% de palá-dio em pó sobre carvão (umidade de 50%, 0,58 Kg de peso úmido), inter-mediário (3) (1,89 Kg, 6,33 mols) e isopropanol (22,4 Kg). A mistura de rea-ção é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 310 kPa (45-psi) a 45°Cdurante 18 horas A mistura de reação é, então, resfriada até a temperaturaambiente e filtrada através de um leito de Celite (0,51 Kg) em um filtro Nuts-che, para remover o catalisador. O liquor-mãe é evaporado sob pressão re-duzida, para resultar em um óleo espesso que se cristaliza ao ser deixadoem repouso, para obterc-se 4 (1,69 Kg, 100%) sob a forma de uma misturadiastereomérica a 93:7. Uma amostra de mistura do produto é purificadomediante HPLC preparatório, para resultar em material para dados analíti-cos. Análise calculada para Ci2Hi9NO5: C, 56,0, H, 7,44, N, 5,44. Encontra-do C, 55,8, H, 7,31, N, 5,44, EM (ESI+) esperado para Ci2H19NO5, [M+H]258,1342. Encontrado 258,1321, 1H-RMN (CDCI3, 499,8 MHz) δ = 4,44 (m,1H), 3,72 (s, 3H), 2,60-2,48 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d,j = 6,8 Hz,3H), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 175,7, 172,1, 149,5, 83,6,57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Mp 89,9°C.
Éster terc-butílico de ácido (1S,3S)-(4-Hidroxil-1-hidroximethil-3-metil-butil)-carbâmico (5). Um reator de 50 L é carregado com o intermediá-rio (4) (3,02 Kg, 11,7 mols), etanol absoluto (8,22 Kg) e MTBE (14,81 Kg). Asolução é agitada e resfriada até O0C ± 5°C, e o boroidreto de sódio (1,36Kg, 35,9 mols) é adicionado em pequenas porções, de modo a manter atemperatura de reação em O0C ± 5°C. Observa-se uma pequena quantidadede efervescência. A mistura de reação é aquecida até IO0C ± 5°C, e o clore-to de cálcio diidrato (2,65 Kg) é adicionado em porções em baixa velocidadeao longo de uma hora, de modo a manter uma temperatura de reação de10°C ± 5°C. A reação é deixada aquecer até 20°C ± 5°C ao longo de umahora, e agitada durante 12 horas adicionais a 20°C ± 5°C. A reação é resfri-ada até -5°C ± 5°C, e HCI a 2N (26,9 Kg) gelado é adicionado a uma veloci-dade que permita manter a temperatura de reação em 0°C ± 5°C. A agitaçãoé interrompida para permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior(pH = 1) é removida. O reator é carregado com bicarbonato de sódio aquososaturado (15,6 Kg) durante cinco minutos. A agitação é interrompida parapermitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior (pH = 8) é removi-da. O reator é carregado com sulfato de magnésio (2,5 Kg) e agitado duran-te ao menos 10 minutos. A mistura é filtrada através de um filtro Nutsche, econdensada sob pressão reduzida para obterc-se o intermediário (5) (1,80Kg, 66%). Análise calculada para CnH23NO4: C, 56,6 H, 9,94, N, 6,00. En-contrado C, 56,0, H, 9,68, N, 5,96, EMAR (ESI+) esperado para CnH24NO4,[M+H] 234,1705. Encontrado 234,1703, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ = 6,34(d, J = 8,9 Hz, 1 Η, NH), 4,51 (t, J = 5,8, 5,3 Hz, 1H, NHCHCH2OH), 4,34 (t, J= 5,3, 5,3 Hz, 1H, CH3CHCH2OH), 3,46-3,45, (m, 1H, NHCH), 3,28 (dd, J =10,6, 5,3 Hz, NHCHCHHOH), 3,21 (dd, J = 10,2, 5,8 Hz, 1H,CH3CHCHHOH), 3,16 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz1 1H, NHCHCHHOH), 3,12 (dd, J = 10,6, 7,1 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 1,53-1,50 (m, 1H, CH3CHCHHOH),1,35 (s, 9H, O(CH3)3, 1,30 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,7 Hz, 1H, NHCHCHHCH),1,14 (ddd, J= 13,6, 10,2, 3,4 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 0,80 (d, J= 6,6 Hz,3H, CH3), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ 156,1, 77,9, 50,8, 65,1, 67,6, 65,1,35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Mp 92,1 °C.
Éster 2-íerc-butóxi carbonil amino-5-metanossulfonil-óxi-4-metilpentílico de ácido (2S,4S)-metanossulfônico (6). Um reator de 50 L é carre-gado com uma solução do intermediário (5) (5,1 Kg) em 11,8 Kg de acetatode isopropila (i-PrOAc), seguido de um enxágüe com 7,9 Kg de i-PrOAc adi-cionais. A reação é resfriada até 15°C ± 5°C e a trietilamina (TEA) (7,8 Kg) éadicionada enquanto é mantida a temperatura definida. O reator é submeti-do a novo resfriamento, até O0C ± 5°C, e o cloreto de metanossulfonila (Ms-Cl) (6,6 Kg) é adicionado à solução de reação enquanto se mantém a tem-peratura definida. A reação é agitada durante algumas horas, e monitoradaquanto à completeza mediante HPLC ou CCF. A reação é interrompidabruscamente mediante a adição de uma solução aquosa saturada de bicar-bonato, e a fase orgânica isolada resultante é lavada sucessivamente comsolução aquosa de trietilamina a 10%, resfriada, solução aquosa de HCI res-friada, solução aquosa saturada de bicarbonato resfriada e, finalmente, so-lução aquosa de salmoura saturada. A fase orgânica é seca, filtrada e con-centrada a vácuo abaixo de 55°C ± 5°C, até que se obtenha uma pasta a-quosa de sólido/líquido contendo o intermediário (6). A pasta fluida é usadaem bruto na reação subseqüente, sem posterior caracterização.
Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(1-benzil-5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (7). Um reator de 50 L é carregado com 9,1 Kg de benzilaminapura. O reator é levado à temperatura de 55°C, e uma solução do intermedi-ário (6) (8,2 Kg) em 1,2-dimetóxi etano (DME) (14,1 Kg) é adicionada ao rea-tor, enquanto se mantém uma temperatura de 60°C ± 5°C. Uma vez comple-ta a adição dessa solução, a reação é agitada a 60°C ± 5°C durante algu-mas horas, e monitorada quanto à completeza mediante CCF ou HPLC. Areação é resfriada até a temperatura ambiente, e os voláteis (DME) são re-movidos mediante evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo é diluído com11,7 Kg de solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v) e tratado, sobagitação, com 18,7 Kg de solução aquosa de carbonato de potássio a 20%(em peso). Uma mistura trifásica é obtida mediante decantação. A fase a-quosa no fundo é removida, e a fase média é reservada. A fase orgânicasuperior é coletada e reservada para combinação com extratos provenientesde extrações adicionais. A fase média isolada é extraída duas vezes, nova-mente com porções de 11,7 Kg de solução de acetato de etila/hexanos a15% (v/v), a cada vez combinando-se os extratos com a fase orgânica origi-nal. Os extratos orgânicos combinados são transferidos para um evaporadorgiratório e o solvente é removido sob vácuo até que reste um resíduo oleo-so. O resíduo é, então, purificado via cromatografia preparatória de grandeescala, para obterc-se o intermediário (7) purificado sob a forma de um óleo.
Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8). Um recipiente de pressão de 40 L é carregado com 0,6 Kg depaládio sólido sobre carvão (E101, 10% em peso) com umidade de 50%,sob um fluxo de nitrogênio. Uma solução de 3,2 Kg de intermediário (7) em13,7 Kg de etanol absoluto é, então, carregada no reator sob nitrogênio. Oreator é purgado com nitrogênio sendo, então, pressurizado com hidrogênioa 310 kPa (45 psi). A reação é, então, aquecida até 45°C enquanto se man-tém uma pressão de hidrogênio de 310 kPa (45 psi). A reação é monitoradapor CCF or ou CC até que esteja completa. A reação é resfriada até a tem-peratura ambiente, ventilada e purgada com nitrogênio. O conteúdo do rea-tor é filtrado através de um leito de Celite1 e os sólidos são lavados com 2,8Kg de etanol absoluto. O filtrado é concentrado mediante evaporação rotati-va sob vácuo, até que se obtenha um sólido ceroso para resultar no inter-mediário (8): CCF R/(sílica F254, 70:30 v/v acetato de etila-hexanos, manchade KMnO4) = 0,12, 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,31 (br s, 1H), 3,80-3,68(m, 1H), 2,92 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,77 (AB quart, JAb=12,0 Hz1 Δι^50,2 Hz,2Η), 2,19 (t, J=10,7 Hz, 1H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,54 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H),1,25-1,15 (m, 1H), 0,83 (d, J=6,6 Hz, 3H), 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ155,3, 78,9, 54,3, 50,8, 45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2, EM (ESI+) m/z 215(M+H), 429 (2M+H).
B. Síntese de ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1.4-diidro-quinolina-3-carboxílico (19):
68% como um todo. de U
Intermediário (12): Um reator é carregado com uma solução deintermediário (11) (1,2 Kg, 7,7 mois, 1,0 eq) em tolueno anidro (12 L), segui-do de etileno glicol (1,8 L, 15,7 mois, 4,2 eq) e ácido p-toluenossulfônico só-lido (120 g, 10%, em peso). A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente durante ao menos 30 minutos e, então, aquecida até o refluxo,coletando-se o azeótropo de água/tolueno em um dispositivo de captura dotipo Dean Stark até que a reação esteja completa, conforme determinadomediante análise de CCF (15% EtOAc/hexanos v/v). Uma vez completa, areação é resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio (6 L). A fase orgânica de tolueno foi remo-vida e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (6 L), água5 destilada (2 χ 6 L) e salmoura aquosa saturada (6 L). A fase orgânica foi re-movida e seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida pa-ra obterc-se o intermediário (12) sob a forma de um óleo (1,3 Kg, 86%). Omaterial é usado sem purificação adicional na etapas de reação subseqüen-tes.
Intermediário (13): Um reator é carregado com uma solução deintermediário (12) (1,2 Kg, 6,0 mois, 1,0 eq) em tetraidrofurano anidro (12 L)e n-butii lítio (em hexanos a 2,5M, 2,6 L, 6,6 mois, 1,1 eq) é adicionado auma temperatura de -40°C, sendo mantida essa temperatura ao longo daadição. A reação é agitada durante pelo menos uma hora a -40°C, e o bora-to de trimetila (0,9 L, 7,8 mois, 1,3 eq) é adicionado à mistura enquanto semantém uma temperatura de -40°C ou menos. A mistura de reação é agita-da durante pelo menos uma hora a -40°C, até que esteja completa conformedeterminado mediante análise de CCF (EtOAc/hexanos a 30% v/v). A rea-ção é ligeiramente aquecida até -30°C e o ácido acético (3 L) é adicionadolentamente. Uma vez completa a adição, água (0,5 L) é adicionada à rea-ção, e a mistura é deixada aquecer rapidamente até a temperatura ambien-te, sob agitação de um dia para outro. O solvente orgânico é removido dareação mediante destilação sob pressão reduzida a 45°C. Ao resíduo dereação são adicionados de 3 a 4 volumes de água (6 L) e peróxido de hidro-gênio a 30% (0,7 L, 1,0 eq), lentamente e à temperatura ambiente, com usode resfriamento para controle da exotermia. A reação é agitada durante pelomenos uma hora à temperatura ambiente, até que esteja completa conformedeterminado mediante CCF (EtOAc/hexanos a 15% v/v). A mistura de rea-ção é resfriada até uma temperatura de 0 a 5°C, e o excesso de peróxido éinterrompido bruscamente mediante a adição de solução aquosa de bissulfi-to de sódio a 10% (2 L). A mistura é testada, para garantir um resultado ne-gativo para peróxido, e a reação é acidificada mediante a adição de HCI a6Ν (aq) (1,2 L). A reação é agitada até que a hidrólise esteja completa, con-forme determinado mediante análise por CCF ou RMN. Os sólidos resultan-tes são coletados mediante filtração por sucção, para obterc-se o intermedi-ário (13) sob a forma de um sólido amarelo (1,0 Kg, 79%).
Intermediário (14): Um reator é carregado com o intermediário(13) (0,53 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq) e dissolvido em tolueno seco (2,7 Kg, 3,1 L).A essa solução é adicionado sulfato de dimetila (0,49 Kg, 3,9 mois, 1,30 eq)seguido de carbonato de potássio sólido (0,58 Kg, 4,2 mois, 1,4 eq). A mis-tura de reação é aquecida até o refluxo, e mantida assim durante ao menos1 hora, até que esteja completa, conforme determinado mediante HPLC.Durante esse tempo, observa-se vigorosa emissão de gás. A reação é, en-tão, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água destilada (3,2L), juntamente com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq). A fase aquosa éseparada, e a fase de tolueno restante é extraída duas vezes mais com á-gua destilada (3,2 L) combinada com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq), acada vez removendo-se a fase aquosa. A fase orgânica superior é concen-trada por destilação a vácuo (<10 kPa (< 100 mbar)) a uma temperatura deaproximadamente 40°C, até que seja obtida uma solução concentrada detolueno. A solução resultante é resfriada até a temperatura ambiente, verifi-cada quanto à qualidade e ao rendimento mediante HPLC, e levada adiantepara a etapa seguinte da síntese, sem purificação adicional (rendimento teó-rico para o intermediário (14) presumido em 0,56 Kg).
Intermediário (15a,b): Um reator é carregado com 1,8 Kg (2,1 L)de tolueno anidro, juntamente com hidreto de sódio (0,26 Kg, 6,6 mois, 2,20eq) sob a forma de uma dispersão a 60%, em peso, em óleo mineral. A essamistura é adicionado carbonato de dietila (0,85 Kg, 7,2 mois, 2,4 eq) con-forme a mistura de reação é aquecida até 90°C, ao longo de 1 hora. Umasolução do intermediário (14) (~1,0 eq) em tolueno, obtida na etapa anterior,é adicionada à reação enquanto é mantida uma temperatura de 90°C ± 5°C.Durante essa adição, pode ser observada vigorosa emissão de gás. Com-pletada a adição, a reação é agitada durante pelo menos 30 minutos, ou atéque esteja completa conforme determinado mediante análise por HPLC.Uma vez completa, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e diluí-da com 10%, em peso, de ácido sulfúrico aquoso (3,8 Kg, 3,9 mois, 1,3 eq),sob agitação. As fases são deixadas separar, e a fase aquosa inferior é re-movida. A fase orgânica restante é concentrada a vácuo (<10 kPa (< 100mbar)) a uma temperatura de aproximadamente 40°C, até que seja obtidauma solução concentrada de tolueno. A solução resultante é resfriada até atemperatura ambiente, e levada adiante para a etapa seguinte da síntesesem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (15a,b)presumido em 0,85 Kg).
Intermediário (16a,b, 17a,b): Um reator é carregado com umasolução de intermediário (15a,b) (0,85 Kg, -3,0 mois, -1,0 eq) em tolueno,obtida na etapa anterior. Então, dimetil formamida-dimetil acetal (0,54 Kg,4,5 mois, 1,5 eq) é adicionado ao reator, e a solução resultante é aquecidaaté uma temperatura de refluxo (~95-105°C). O solvente com ponto de ebu-lição mais baixo (metanol da reação) é deixado remover-se por destilação,enquanto a temperatura é mantida em > 90°C. O aquecimento é continuadodurante ao menos 1 hora, ou até estar completo, conforme determinado pe-la análise por HPLC. Uma vez completa, a reação contendo a mistura dointermediário (16a,b) é resfriada até a temperatura ambiente, sendo adicio-nados à reação tolueno (1,8 Kg, 2,1 L) e ciclopropilamina (0,21 Kg, 3,6 mois,1,2 eq). A reação é agitada à temperatura ambiente durante ao menos 30minutos, até que esteja completa conforme determinado mediante HPLC.Uma vez completa, a reação é diluída com 10%, em peso, de ácido sulfúricoaquoso (2,9 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq), sob agitação, e as fases são, então, dei-xadas separar. A fase aquosa é removida, e a fase orgânica é concentradasob pressão reduzida (<10 kPa (<100 mbar)) a uma temperatura de aproxi-madamente 40°C, mediante destilação. Quando é obtida a concentraçãodesejada, a solução é resfriada até a temperatura ambiente, e a solução detolueno contendo a mistura do intermediário (17a,b) é levada adiante para aetapa seguinte da síntese sem purificação adicional (rendimento teórico pa-ra o intermediário (17a,b) presumido em -1,1 Kg).
Intermediário (18): Um reator é carregado com uma solução damistura do intermediário (17a,b) (-4,7 Kg1 -3,0 mois) à temperatura ambien-te. Ao reator adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,61 Kg, 3,0 mois,1,0 eq), e a reação é aquecida até uma temperatura de refluxo (-105-115°C)durante ao menos 30 minutos, ou até que esteja completa conforme deter-minado mediante análise por HPLC. Caso a reação não se complete, umaquantidade adicional de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,18 Kg, 0,9 mol, 0,3eq) é acrescentada para que a reação se complete. Uma vez completa, areação é resfriada até uma temperatura abaixo de 40°C, e o solvente orgâ-nico é removido sob pressão reduzida (< 10 kPa (<100 mbar)) a uma tempe-ratura de aproximadamente 40°C, mediante destilação até que se forme umprecipitado. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidosprecipitados são isolados mediante filtração por sucção e lavados duas ve-zes com água destilada (1 χ 1,8 L, 1 χ 0,9 L). O sólido é seco para obterc-seo intermediário (18) sob a forma de um sólido branco (0,76 Kg, 82%). O ma-terial é usado sem purificação adicional na próxima etapa da reação.
Intermediário (19): Um reator é carregado com o intermediáriosólido (18) (0,76 Kg, -2,5 mois, -1,0 eq) à temperatura ambiente, seguidode etanol (5,3 Kg, 6,8 L) e ácido clorídrico aquoso a 32%, em peso (1,1 Kg,10 mois). A mistura de reação é levada à temperatura de refluxo (76 a80°C), tempo durante o qual a mistura primeiro se torna homogênea e de-pois se torna heterogênea. A mistura é aquecida em refluxo durante pelomenos 5 horas, ou até que se complete, conforme determinado medianteanálise de CCF (EtOAc/hexanos a 15% v/v). Após completar-se, a reação éresfriada até 0°C ± 5°C e o sólido precipitado é isolado por filtração e lavadocom água destilada (1,7 Kg) seguida de etanol (1,7 Kg). O sólido isolado éseco para obterc-se o intermediário (19) sob a forma de um sólido branco(0,65 Kg, -95%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 14,58 (s, 1H), 8,9 (s,1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,1(m, 2H). 19F-RMN (CDCI3 + CFCI3, 292 MHz) δ (ppm): -119. HPLC: 99,5%por área.
C. Síntese do quelato de éster de boro do ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20):<formula>formula see original document page 17</formula>
Um reator é carregado com oxido de boro (2,0 Kg1 29 rnols) se-guido de diluição com ácido acético glacial (8,1 L, 142 rnols) e anidrido acé-tico (16,2 L, 171 mols). A mistura resultante é aquecida até uma temperaturade refluxo durante ao menos 2 horas. O conteúdo da reação é resfriado até40°C, e o intermediário de ácido 7-fluoroquinolona (19) (14,2 Kg1 51 mols)sólido é adicionado à mistura de reação. A mistura é novamente aquecidaaté a temperatura de refluxo durante ao menos 6 horas. O progresso da re-ação é monitorado por meio de HPLC e RMN. A mistura é resfriada até a-proximadamente 90°C, e toiueno (45 L) é adicionado à reação. A reação éresfriada ainda mais, até 50°C, e o éter íerc-butil metílico (19 L) é adicionadoà mistura de reação para provocar a precipitação do produto. A mistura é,então, resfriada até 20°C, e o produto sólido (19) é isolado mediante filtra-ção. Os sólidos isolados são, então, lavados com éter íerc-butil metílico (26L) antes da secagem em um forno a vácuo a uma temperatura de 40°C (6,7kPa (50 torr)). O rendimento do produto obtido para o intermediário (20) nes-ta reação é de 86,4%. Raman (cm"1): 3.084,7, 3.022,3, 2.930,8, 1.709,2,1.620,8, 1.548,5, 1.468,0, 1.397,7, 1.368,3, 1.338,5, 1.201,5, 955,3, 653,9,580,7, 552,8, 384,0, 305,8. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,22 (s, 1H),8,38-8,33 (m, 1H), 7,54 (t, J=9,8 Hz, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,13 (s, 3H),2,04 (s, 6H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 2H). CCF (Whatman MKC18Fsílica, 60À, 200 pm), fase móvel: 1:1 (v/v) CH3CN: 0,5N NaCI (aq), visualiza-ção em UV (254/366 nm), Rf=O,4-0,5.
D. Acoplamento de ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20) a éster terc-butílico de ácido (3S. 5SH5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8), e síntese de sal de malato do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinill-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (25):<formula>formula see original document page 18</formula>
Um reator é carregado com intermediário sólido (20) (4,4 Kg,10,9 mois), seguido de diluição com uma solução de trietilamina (TEA)(2,1 L, 14,8 mois) e intermediário de cadeia lateral de piperidina (8) (2,1 Kg,9,8 mois) em acetonitrila (33,5 L, 15,7 L/Kg), à temperatura ambiente. A mis-tura resultante é aquecida até aproximadamente 50°C, até que a reação se-ja considerada completa. O progresso da reação é monitorado medianteHPLC ou CCF de fase reversa. Uma vez completa, a reação é resfriada atéaproximadamente 35°C, e o volume da reação é reduzido para aproxima-damente metade, mediante destilação de acetonitrila sob vácuo entre O e 53kPa (0-400 torr). O reator é, então, carregado com 28,2 Kg de solução deNaOH (aq) a 3,ON, e a temperatura é elevada até aproximadamente 40°C. Adestilação sob vácuo prossegue durante um período entre 1 e 4 horas, ouaté que já não sejam observados quaisquer destilados. A reação é, então,resfriada até a temperatura ambiente, e a reação de hidrólise é monitoradamediante HPLC ou CCF de fase reversa. Uma vez completa, a mistura dereação é neutralizada até um pH na faixa de 6 a 8, mediante a adição de -A-5 Kg de ácido acético glacial. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6L) de diclorometano como solvente para extração, a mistura é agitada, asfases são deixadas separar e a fase orgânica de diclorometano é removida.O processo de extração é repetido mais duas vezes, a cada vez usando-se12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano e coletando-se a fase orgânica inferior. Afase aquosa é descartada, e os extratos orgânicos são combinados em umúnico reator. O conteúdo do reator é aquecido até 40°C, e o volume da rea-ção é reduzido aproximadamente à metade mediante destilação. O reator é,então, carregado com 20,2 Kg de solução de HCI (aq) a 6,ON, a temperaturaé ajustada para 35°C, e a agitação prossegue durante ao menos 12 horas,para permitir que ocorra a reação de desproteção do Boc. A reação é moni-torada mediante HPLC ou CCF de fase reversa. Uma vez completa, a agita-ção é interrompida, e as fases são deixadas separar. A fase orgânica inferioré removida e reservada. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) dediclorometano como solvente para extração, a mistura é agitada, as fasessão deixadas separar e a fase orgânica de diclorometano é removida. Osextratos orgânicos são combinados e descartados. A fase aquosa restante édiluída com 18,3 Kg de água destilada, e a temperatura é elevada até apro-ximadamente 50°C. É realizada uma destilação sob vácuo de 13 a 53 kPa(de 100 a 400 torr) para remover da reação o diclorometano residual. O pHda reação é, então, ajustado para um valor entre 7,8 e 8,1 mediante o usode cerca de 9,42 Kg de solução de NaOH (aq) a 3,ON, enquanto se mantéma temperatura da reação abaixo de 65°C. A reação é resfriada até 50°C, eos sólidos precipitados são envelhecidos durante ao menos uma hora, antesdo resfriamento da mistura até a temperatura ambiente. Os sólidos são iso-lados mediante filtração por sucção, e lavados duas vezes com porções de5,2 Kg de água destilada. Os sólidos são secos durante ao menos 12 horassob sucção e, então, durante 12 horas adicionais em um forno de convec-ção a 55°C. O rendimento obtido para o intermediário (23), neste exemplo, éde 3,2 Kg (79%). Um reator é carregado com 3,2 Kg de intermediário sólido(23), e os sólidos são suspensos em 25,6 Kg de etanol a 95% como solven-te. Ao reator é adicionado, então, 1,1 Kg de ácido D,L-málico sólido (24), e amistura é aquecida até uma temperatura de refluxo (~80°C). A água destila-da (-5,7 L) é adicionado à reação até que se obtenha uma solução comple-ta, sendo adicionados 0,2 Kg de carvão vegetal ativado. A mistura de reaçãoé passada através de um filtro para se obter clarificação, resfriada até 45°Ce mantida durante um período de pelo menos 2 horas para permitir a ocor-rência de cristalização. A mistura de reação é novamente resfriada até 5°C,e os sólidos em suspensão são isolados mediante filtração por sucção. Ossólidos são, então, lavados com 6,6 Kg de etanol a 95%, e secos durante aomenos 4 horas com sucção sob vácuo. Os sólidos são, então, submetidos aoutra secagem em um forno de convecção durante ao menos 12 horas, auma temperatura de 45°C, para obterc-se 3,1 Kg do intermediário (24)(70%). RMN (D2O1 300 MHz) δ (ppm): 8,54 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,0 Hz, 1H),7,05 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 1H), 3,66 (br s, 1H),3,58 (s, 3H), 3,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J=I 2,9Hz, 1H), 2,65 (dd, J=16,1, 4,1 Hz, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,46 (dd, J=16,1,8,0 Hz, 1H), 2,06 (brs, 1H), 1,87 (d, J=U,4 Hz, 1H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,15-0,95 (m, 2H), 0,91 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 0,85-0,78 (m, 2H). CCF (WhatmanMKC18F sílica, 60Á, 200 pm), fase móvel: 1:1 (v/v) CH3CN: NaCI a 0,5N(aq), visualização em UV (254/366 nm). HPLC: Fase móvel H2O com 0,1%de ácido fórmico/acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico, eluição gradientecom 88% H20/ácido fórmico até 20% H20/ácido fórmico, coluna Zorbax SB-C8 de 4,6 mm χ 150 mm, código 883975.906, taxa de 1,5 ml/min, tempo defuncionamento de 20 min, 292 nm, detector modelo G1314A, S/NJP72003849, bomba quaternária modelo G1311A, S/N US72102299, auto- amostrador modelo G1313A, S/N DE14918139, desgaseificador modeloG1322A, S/N JP73007229; tempo de retenção aproximado para o interme-diário (19): 13,0 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário(20): 11,6 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (21):16,3 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (22): 18,2 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (23): 8,6 min; tem-po de retenção aproximado para o composto (25): 8,6 min.
Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindoquantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos comosendo modificados pelo termo "aproximadamente", e os valores não se des-tinam a indicar dígitos significativos.
Exceto onde indicado em contrário, os artigos "um", "uma", "o" e"a" significam "um/uma ou mais".
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da In-venção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados por referência,sendo que a citação de qualquer documento não deve ser interpretada co-mo admissão de que este represente técnica anterior com respeito à pre-sente invenção. Se algum significado ou definição de um termo deste docu-mento escrito entrar em conflito com algum significado ou definição do termoem um documento incorporado por referência, o significado ou definiçãoatribuída ao termo neste documento escrito terá precedência.
Embora modalidades específicas da presente invenção tenhamsido ilustradas e descritas, deve ficar óbvio aos versados na técnica que vá-rias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindi-cações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadramno escopo da presente invenção.
Claims (13)
1. Processo para preparar um intermediário de quinolona com aseguinte fórmula:<formula>formula see original document page 22</formula>em que:η é 1 ou 2;X é selecionado de alquila CrC4, arila ou alquil arila C6-Ci0, ecicloalquila C3-C6; eZé selecionado de CO2X e COX, em que X é conforme definidoacima;sendo que o dito processo compreende as etapas de:a) reagir o composto da Fórmula (II):<formula>formula see original document page 22</formula>Fórmula (II)em que Y é selecionado de alquila CrC4, arila ou alquil arila C6-Ci0 e ciclo-alquila C3-C6, e X e Z são conforme definido para a Fórmula (I), com 2 a 4equivalentes de boroidreto de sódio em um alcanol, ou em uma mistura dealcanol/éter a uma razão v/v de 100/0 a 20/80, a uma temperatura de -20°Ca 10°C;b) ajustar a temperatura da mistura de reação para a faixa de-5°C a 15°C; ec) adicionar de 1,5 a 3,0 equivalentes de um sal de cálcio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o alcanolé de C1 a C4, de preferência selecionado dentre metanol, etanol, propanol,isopropanol e butanol e, com mais preferência, etanol.
3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anterio-res, em que o éter é de C2 a C6, de preferência selecionado dentre éter metilterc-butílico (MTBE), éter etileno glicol dimetílico, éter dietílico, tetraidrofura-no, éter diisopropílico e dioxano, com mais preferência éter metil terc-butílico.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações prece-dentes, em que o solvente é uma mistura de etanol/éter metil terc-butílicosendo que, de preferência, a razão (v/v) entre etanol e éter metil terc-butílicoé de cerca de 1:2.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X é alquilaC1-C4.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que X é metila.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações prece-, dentes, em que Z é terc-butóxi carbonila.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações prece-dentes, em que Y é metila.
9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações prece-dentes, em que o sal de cálcio é escolhido dentre cloreto de cálcio e brome-to de cálcio, de preferência cloreto de cálcio.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto da Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4S)-1 -(1,1 -dimetil etil)--4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto da Fórmula (II) é éster 2-metílico de ácido (2S,4R)-1-(1,1-dimetil etil)--4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto da Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1S,3R)-(4-hidroxil-1-hidróxi metil-3-metil-butil)-carbâmico:<formula>formula see original document page 23</formula>
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto da Fórmula (I) é éster terc-butílico de ácido (1S,3R)-(4-hidroxil-1-hidróxi metil-3-metil-butil)-carbâmico:<formula>formula see original document page 23</formula>
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