ES2290560T3 - Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada. - Google Patents

Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada. Download PDF

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Abstract

Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H, 5H-benzo[i, j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada de fórmula I Fórmula I en una forma cristalina.

Description

Sal de arginina del ácido benzoquinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada, cristalina y a procedimientos para producirla. También se describen composiciones que incorporan el tetrahidrato para proporcionar formulaciones para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades infecciosas microbianas.
Antecedentes de la invención
La sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico es un antibiótico de amplio espectro, agrupado médicamente junto con la clase de antibióticos de fluoroquinolonas, que se da a conocer y se reivindica en la patente estadounidense 6.514.986 B2 que se aísla en una forma anhidra menos cristalina y una forma hidratada más cristalina. La patente estadounidense 6.664.267 describe una forma monohidratada cristalina de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico que se describe que tiene ventajas con respecto a las formas anhidras e hidratadas descritas en el documento US 6.514.986 B2. Tales propiedades ventajosas para la forma monohidratada cristalina, en comparación con las formas anhidra e hidratada cristalinas, incluyen una estabilidad potenciada en condiciones especificadas de humedad y temperatura.
Todos los documentos WO 02/09758 A, WO 01/85095 A, WO 00/68229 A dan a conocer diferentes formas polimórficas de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico. En particular, el documento WO 02/09758 A da a conocer un anhidrato, el documento WO 01/85095 A da a conocer una cantidad de agua de cristalización en el intervalo entre un anhidrato y un monohidrato y el documento WO 00/68229 A da a conocer un 0,25 hidrato y un 0,75 hidrato de dicho compuesto.
Todas estas formas polimórficas diferentes del compuesto tienen en común que no son estables debido a su naturaleza hidroscópica.
Según la presente invención, se ha encontrado que la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada en forma sumamente homogénea es ventajosa con respecto a formas conocidas previamente y puede ser útil para preparar formas de dosificación farmacéuticas estables, incluyendo una disolución acuosa, ya que es la forma físicamente más estable y no tiene un tendencia en el tiempo a convertirse en otras formas cristalinas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el diagrama ORTEP de rayos X de monocristal de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
La figura 2 muestra la red de enlaces de hidrógeno de las moléculas de agua en la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
La figura 3 es un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
La figura 4 es un espectro de XRPD que ilustra la conversión de monohidrato a tetrahidrato.
La figura 5 es un análisis de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
La figura 6 un análisis termogravimétrico de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
La figura 7 es un espectro de XRPD teórico calculado mediante un software convencional a partir de las coordenadas de un análisis de rayos X de monocristal.
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporciona una sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada cristalina que es sumamente homogénea con respecto a otras formas solvatomórficas de la misma, y tiene propiedades superiores en comparación con otras formas cristalinas o no cristalinas solvatomórficas hidratadas o no hidratadas de este tipo.
La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada, composiciones farmacéuticas que la contienen y al uso de la misma en el tratamiento y/o la prevención de una amplia variedad de infecciones microbianas.
La sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada de la invención es un compuesto que muestra una potente actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas, bacterias gram-negativas y bacterias anaerobias, tal como se describe en más detalle a continuación.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporciona una forma hidratomórfica tetrahidratada cristalina sumamente homogénea novedosa del antibiótico de amplio espectro sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico, representado por la siguiente estructura:
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Se ha demostrado que la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico es eficaz en mamíferos contra un amplio espectro de microorganismos, incluyendo cepas de Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos, más particularmente estafilococos resistentes a glicopéptidos, y que tiene una excelente tolerabilidad global. (pósters F-535, F-537, F-538, F-539 y F-540 presentados en la 41ª ICAAC 2001, Chicago, IL, EE.UU. y póster F-564 presentado en la 42ª ICAAC 2002, San Diego, CA, EE.UU.).
Los métodos iniciales para preparar la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico como principio activo a granel, dieron como resultado una forma solvatomórfica anhidra y una forma solvatomórfica hidratada de la misma. Las características fisicoquímicas de estos solvatomorfos se describen en la patente estadounidense número 6.514.986 B2. Se dice que existe solvatomorfismo cuando una molécula manifiesta una capacidad para cristalizar en diferentes estructuras que a su vez se diferencian en su estado de solvatación (Brittain, Spectroscopy, (2000), 15 (7), 34-39). Un hidratomorfo puede definirse como un solvatomorfo en el que el disolvente es agua. Una investigación adicional en la preparación de material a granel reveló que podía producirse una forma cristalina de una sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico monohidratada. Las características fisicoquímicas se describen en la patente estadounidense 6.664.267. Una investigación adicional de procedimientos para preparar este monohidrato y monocristales de éste condujo a un hidratomorfo que, en análisis cristalográfico de rayos X sorprendentemente demostró ser un tetrahidrato, del que los datos detallados se proporcionan a continuación y en las ilustraciones. Un estudio en profundidad de las distintas sales de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico hidratadas con respecto a sus difractogramas de rayos X respectivos, gráficos de calorimetría diferencial de barrido, su contenido en agua, su orden de estabilidad como una función de la temperatura y/o humedad condujo a una interpretación de que el tetrahidrato es el polimorfo más estable.
La sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada se caracteriza además por parámetros cristalinos a partir de análisis cristalográficos de rayos X de monocristal tal como se expone a continuación.
Se encuentra que el cristal de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico ácido forma un conjunto molecular que tiene una composición de C_{19}H_{21}N_{2}O_{4}F.C_{6}H_{14}N_{4}O_{2}.4H_{2}O; un complejo 1:1 de ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico y L-arginina con cuatro moléculas de agua de cristalización. La sal existe en forma zwiteriónica en el sistema ortorrómbico, grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1}. Los detalles de la colección de datos, refinamiento y solución estructural se facilitan en la tabla 1.
TABLA 1 Parámetros monocristalinos de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada
2
Las pruebas y procedimientos usados para obtener los datos incluidos en la tabla 1 son patrones en la técnica y un experto en la técnica sabrá cómo llevar a cabo estas pruebas basándose en esta memoria descriptiva y en su conocimiento de la técnica.
Los grupos -COOH tanto del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico como de L-arginina se encuentran ionizados como -COO^{-} y H^{+}. Estos iones H^{+} se toman por los pares sueltos de nitrógeno de la L-arginina para formar NH_{3}^{+} y NH_{2}^{+} respectivamente. Se encontró que las cuatro moléculas de agua formaban fuertes enlaces de hidrógeno con los grupos -COO^{-} (figura 2). De hecho, H71 de una de las moléculas de agua forma un fuerte enlace de hidrógeno O-H...O con el grupo -COO^{-} (H71...O2 en la figura 2) del ácido benzoquinolizina-2-carboxílico, junto con todavía otro fuerte enlace de hidrógeno O...H-N con el grupo -NH_{3}^{+} de la L-arginina (O7...H31 en la figura 2). Por tanto, esta molécula de agua (O7) forma un puente entre los dos restos dando como resultado una asociación más fuerte. Sin embargo, las otras tres moléculas de agua, de las que dos generan fuertes enlaces de hidrógeno O-H...O con el grupo -COO^{-} de la L-arginina (O9H01...O5 y Ol0H102...O6), y la molécula de agua restante con el -COO^{-} del ácido benquinolizina-2-carboxílico (O8H81...O2), están unidos menos fuertemente, mostrándose todos los enlaces en la figura 2. Un estudio calorimétrico diferencial de barrido (véase la figura 5) y un análisis termogravimétrico (véase la figura 6) de la sal de la invención confirma la naturaleza del enlace, perdiéndose tres de las cuatro moléculas de agua (O8, O9 y O10) al calentar a 70ºC, generando inicialmente un monohidrato conservando O7.
La sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada cristalina con las moléculas de agua unidas tal como se representa mediante el análisis de rayos X de monocristal puede prepararse con elevada homogeneidad mediante la evaporación lenta de la disolución preparada disolviendo la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico en un disolvente orgánico y agua.
Un procedimiento para la fabricación de la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada comprende las siguientes etapas consecutivas:
a)
calentar una suspensión de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico en un disolvente orgánico y agua a 70-80ºC hasta obtener una disolución transparente;
b)
enfriar la disolución para proporcionar una sustancia cristalina;
c)
aislar la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a 30ºC - 35ºC mediante filtración o centrifugación; y
d)
secar por aire la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a una temperatura de entre 30ºC - 35ºC.
En la etapa a) puede usarse cualquier sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico.
Los disolventes orgánicos preferidos son acetonitrilo y acetona. El disolvente orgánico más preferido es acetona. La razón preferida de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico con respecto al disolvente orgánico con respecto a agua es de 1:5:1,25 (p/v/v). La razón preferida de acetona o acetonitrilo con respecto a agua es de (4:1, v/v).
La disolución de la etapa a) se calienta durante el tiempo necesario para obtener una disolución transparente. Normalmente se obtiene una disolución transparente en de 15 minutos a 3 horas, pero el tiempo puede variar.
En la etapa b) puede enfriarse la disolución hasta temperatura ambiente o entre 30ºC-35ºC.
De las diversas formas cristalinas de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico, la primera que cristaliza directamente en disoluciones acuosas de acetona es la tetrahidratada. Este tetrahidrato muestra en el análisis de Karl Fischer (KF) un contenido en agua del 11,87%, (calculado para 4 H_{2}O: 11,88%), equivalente a las cuatro moléculas de agua de hidratación. Con secado adicional durante 16 h a 70ºC y a alto vacío de 1 mm de Hg, el tetrahidrato se convierte en un monohidrato y se analiza para determinar un contenido en agua del 4,0%, (calculado para 1 H_{2}O: 3,98%).
Este monohidrato es sumamente inestable y absorbe rápidamente humedad en condiciones ambientales de temperatura (35ºC) y humedad relativa (60%). En el plazo de 20 minutos, el espectro de XRPD del monohidrato experimenta cambios tal como se ilustra mediante los difractogramas de la figura 4, en los que los picos 2\theta característicos del monohidrato que aparecen a 5,28 y 10,66 en la figura 4-A se desplazan a una reducción de la intensidad de estos picos en la figura 4-B con una aparición concomitante de los picos a valores de 2\theta de 4,84 y 39,2 que son característicos del tetrahidrato. En la figura 4-C se observa la desaparición total de los picos del monohidrato. Su conversión en el tetrahidrato puede confirmarse por el aumento de la intensidad de los picos 2\theta a 4,84 y 39,42, picos que solapan con los obtenidos en la figura 3 para una muestra auténtica del tetrahidrato.
La elevada homogeneidad del tetrahidrato preparado puede confirmarse mediante la comparación de su espectro de XRPD (figura 3) con el obtenido teóricamente para material tetrahidratado de una sola fase (figura 7) introduciendo las coordenadas derivadas de una estructura de rayos X de monocristal en un programa de software convencional. Se observa que el espectro de XRPD de la figura 3 es idéntico al proporcionado en la figura 7.
El contenido en agua del tetrahidrato puede oscilar desde el 11,0 hasta el 12,5% según el análisis de Karl Fischer.
Esta forma cristalina novedosa de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico de esta invención es estable en condiciones típicas de almacenamiento, tiene una buena biodisponibilidad en mamíferos, tiene un potencial de formación de flebitis más bajo en la administración a mamíferos, tiene toxicidad baja o reducida, tiene tasas de disolución y desintegración aceptables, y por tanto es muy útil para su fabricación farmacéutica y para su uso en medicina. La formulación de la forma termodinámicamente más estable es una expectativa razonable para un procedimiento mediado por disolución. El uso de la forma más estable en lugar de una forma metaestable es ventajoso en lo que respecta a la estabilidad física de la forma cristalina. El aumento de la estabilidad cristalina proporcionará ventajas adicionales a la formulación. La forma es especialmente adecuada para tratar enfermedades provocadas por infecciones microbianas. La forma es adecuada para el tratamiento intravenoso a largo plazo en pacientes gravemente enfermos o en pacientes en la unidad de cuidados intensivos. Pueden prepararse fácilmente preparaciones inyectables de la sal de L-arginina en vista de su disponibilidad en una forma a granel que permanece estable en condiciones especificadas, su favorable solubilidad acuosa, su ideal idoneidad para no provocar inflamación venosa con administración intravenosa repetida y su seguridad de toxicidad adversa.
El compuesto polimórfico antibacteriano de la invención es útil en el tratamiento de mamíferos que tienen un amplio espectro de infecciones bacterianas tales como impétigo, neumonía, bronquitis, faringitis, endocarditis, infecciones urinarias, infecciones gastrointestinales y bacteriemias provocadas por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina, enterococos, estreptococos beta-hemolíticos, grupo viridans de estreptococos, infecciones micobacterianas debidas a M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos y otras micobacterias atípicas tales como M. intracellulare y M. avium, así como patógenos gram-negativos que han surgido recientemente tales como Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologense y otros patógenos gram-negativos tales como E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter y Pseudomonas.
La presente invención engloba también una composición antiinfecciosa para el tratamiento de seres humanos y animales que necesitan profilaxis y/o tratamiento para infecciones tópicas o sistémicas especialmente infecciones por organismos gram-positivos, infecciones por organismos gram-negativos, infecciones micobacterianas e infecciones por patógenos nosocomiales resistentes, cuya composición comprende una cantidad del compuesto de la invención sustancialmente suficiente para erradicar dicha infección, pero no para provocar ningún efecto secundario indebido. El compuesto y las composiciones de esta invención pueden administrarse a seres humanos y animales que corren el riesgo de infectarse, por ejemplo puede administrarse un compuesto o una composición de esta invención a un paciente antes de y/o después de una intervención quirúrgica, personal sanitario u otros que corran el riesgo de infectarse.
Estos hallazgos tienen una importante repercusión desde el punto de vista del uso sistémico del compuesto de la invención en vista de su potencia superior, actividad bactericida superior, bioespectro ampliado, mejor biodisponibilidad y tolerabilidad mejorada, lo que permite ahora que se administre sistémicamente en dosis terapéuticamente eficaces. La utilización del compuesto de la invención, o bien en forma farmacéutica sistémica o tópica, da como resultado definiciones más claras de eficacia relacionadas con la dosis, efectos tóxicos disminuidos y por consiguiente un índice terapéutico mejorado.
La presente invención engloba el compuesto de administración de compuestos a un sujeto humano u otro animal. El compuesto y las composiciones que van a usarse en la invención deben, por consiguiente, ser farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, un componente "farmacéuticamente aceptable" de este tipo es uno que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una razón beneficio/riesgo razonable.
Las composiciones farmacéuticas se preparan según procedimientos convencionales usados por expertos en la técnica para preparar composiciones estables y eficaces. Tales métodos incluyen combinar el tetrahidrato de esta invención con un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente adecuado. En las formas farmacéuticas sólidas, líquidas, parenterales y tópicas, una cantidad eficaz del compuesto activo o del principio activo es cualquier cantidad que produce los resultados deseados.
Según la presente invención se ha encontrado que las propiedades de estabilidad y solubilidad ventajosas de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada pueden aplicarse a la formulación de formas de dosificación farmacéuticas. En los ejemplos se incluyen tablas que proporcionan datos de estabilidad y solubilidad. La sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada puede usarse para preparar formas farmacéuticas acuosas. También puede usarse para preparar comprimidos mediante granulación en húmedo; puede formularse también mediante granulación en seco convencional.
Las formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquier técnica convencional reconocida en la técnica, pero se formularán preferiblemente mezclando la sal tetrahidratada de la invención con los otros componentes. Los otros componentes utilizados para formular formas farmacéuticas orales sólidas incluirán componentes inertes convencionales tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa y similares, agentes edulcorantes y/o aromatizantes adecuados y conservantes de los mismos si se requiere.
Tales formas farmacéuticas orales sólidas o formulaciones en seco adecuadas para la preparación de suspensiones, se formularán de modo que contendrán una dosis eficaz del compuesto de la invención. En general, se contemplan formas farmacéuticas sólidas que contienen 100 mg - 1500 mg del compuesto de la invención. Las preparaciones adecuadas para suspensión oral contendrán una dosificación similar.
Pueden formularse formulaciones farmacéuticas junto con agentes auxiliares y aditivos empleados normalmente en farmacia, tales como aglutinantes de comprimidos, cargas, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, agentes reguladores del flujo, plastificantes, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes, aditivos de alteración del pH, aromatizantes y similares.
Un segundo método preferido es por vía parenteral para administración intramuscular, intravenosa o subcutánea.
Cuando se formula la composición farmacéutica en una preparación inyectable, para formular la composición farmacéutica en forma de una disolución o suspensión, pueden usarse todos los diluyentes habitualmente usados en la técnica. Ejemplos de diluyentes adecuados son agua, alcohol etílico, polipropilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano. En un agente terapéutico pueden incorporarse cloruro de sodio, glucosa o glicerol.
Se prefiere que la concentración del principio activo en la preparación inyectable esté en el intervalo de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml.
Una tercera vía de administración preferida es por vía tópica, para la que son muy adecuados cremas, ungüentos, sprays, champús, lociones, geles, polvos de pulverización y similares. Generalmente, una cantidad eficaz del compuesto según esta invención en una composición al 0,1% en forma tópica es de hasta aproximadamente el 10% en peso de la composición total. Preferiblemente, la cantidad eficaz es del 1% de la composición total.
Para la aplicación tópica se emplean como formas no pulverizables, formas de viscosas a semisólidas o sólidas que comprenden un vehículo compatible con la aplicación tópica y que tiene una viscosidad dinámica preferiblemente mayor que el agua. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, disoluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos, linimentos, pomadas, aerosoles, etc., que, si se desea, se esterilizan o mezclan con agentes auxiliares, por ejemplo, conservantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes humectantes, tampones o sales para influir en la presión osmótica, etc. También son adecuados para la aplicación tópica preparaciones de aerosol pulverizables en las que el principio activo está preferiblemente en combinación con un material vehículo inerte sólido o líquido.
Además de las formas farmacéuticas comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración tales como los descritos en las patentes estadounidenses números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 y 4.008.719; cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia.
El intervalo de dosis diaria total es generalmente desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1500 mg de la forma de sal de arginina. Sin embargo, la dosis puede ser mayor o menor dependiendo de las necesidades y condiciones del paciente.
Los ejemplos detallados siguientes sirven para ilustrar más en detalle la invención sin limitar su alcance. La invención se describe además con referencia al siguiente trabajo experimental.
Ejemplo 1
Preparación del monocristal de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada.
Se disolvió la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico (1,0 g) en una mezcla de acetona (40 ml) y agua (10 ml) calentando la suspensión a 70ºC durante 15 minutos. Se dejó evaporar lentamente la disolución transparente así obtenida a temperatura ambiente en un vaso de precipitados cubierto con papel de aluminio perforado. La formación de cristales comenzó después de 2 días. Finalmente se seleccionó el monocristal para análisis de cristal de rayos X a partir de un grupo que quedó tras la completa evaporación del disolvente. Los diagramas ORTEP se describen en la figuras 1 y 2.
Ejemplo 2
Preparación a mayor escala de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada
A un matraz de fondo redondo de tres bocas colocado sobre un baño de aceite y equipado con agitador magnético y condensador de reflujo; se le cargó la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico (20,0 g, 55,55 mmoles) en una mezcla de acetona (100 ml) y agua (25 ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción con agitación a 70ºC de temperatura hasta obtener una disolución transparente. Se dejó enfriar la disolución hasta 30ºC - 35ºC, se filtró un sólido cristalino obtenido y se secó por aire a una temperatura de entre 30ºC - 35ºC para dar 23,5 g (80%) del compuesto del título. Se encontró que el contenido en humedad mediante la valoración de Karl Fisher era del 11,87% (requerido para el tetrahidrato: 11,88%). Se determinaron los datos de XRPD, CDB, TGA tal como se describe en los ejemplos de prueba proporcionados a continuación. Los resultados obtenidos se describen las figuras 3, 5, 6.
Ejemplo de prueba 1
Análisis de rayos X de monocristal
Los datos de difracción de rayos X de monocristal a temperatura ambiente sobre un monocristal con forma de prisma se recogieron en un difractómetro de rayos X de monocristal Bruker AXS usando un detector SMART APEX CCD a temperatura ambiente [293(2)ºK]. El generador de rayos X funcionaba a 50 KV y 35 mA usando radiación MoK_{\alpha}. Se recogieron los datos con un una amplitud de barrido \omega de 0,3º. Se recogieron un total de 606 estructuras por conjunto, en tres configuraciones diferentes de \varphi (0º, 90º y 180º) manteniendo la muestra a una distancia del detector de 6,03 cm y el valor 2\theta fijado a -25º. Se redujeron los datos mediante SAINTPLUS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, EE.UU. 1998] y se aplicó una corrección de la absorción empírica usando el paquete SADABS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, EE.UU. 1998]. Se resolvieron todas las estructuras usando SIR92 [Altomare, A.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A. SIR92 - A program for crystal structure solution. J. Appl. Crystallogr. 1993, 26, 343.] y se refinaron usando SHELXL97 [Sheldrick G. M. SHELXL97, Program for crystal structure refinement, Universidad de Göttingen, Alemania, 1997.].
Se generaron diagramas moleculares y de empaquetamiento mediante ORTEP32 [Farrugia, L. J. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565.] y CAMERON [Watkin, D. M.; Pearce, L.; Prout, C. K. CAMERON - A Molecular Graphics Package. Chemical Crystallography Laboratory, Universidad de Oxford, Inglaterra. 1993.] presente en el juego de programas WINGX (versión 1.64.03b) [Farrugia, L. J. WINGX. J. Appl. Cryst. 1999, 32, 837.]. Los cálculos geométricos se realizaron mediante PARST95 [Nardelli, M. J. Appl. Cryst. 1995, 28, 569.] y PLATON97 [Spek, A. L. Acta Crystallogr. Sect A 1990, 46, C34.].
El diagrama ORTEP del monocristal (figura 1) muestra las cuatro moléculas de agua.
Se analizó el producto para determinar el contenido en humedad (12,37%) mediante valoración de KF.
Ejemplo de prueba 2
Análisis de difracción de rayos X de polvo
Se pulverizaron finamente sobre un portamuestras 300 mg de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[I,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada preparada tal como en el ejemplo 1. Se realizaron análisis de difracción de rayos X (40 kv x 40 mA Rigaku D/max 2200) en las condiciones enumeradas a continuación:
Velocidad de barrido 5º/ min. o 20º/ min.
Tiempo de muestreo 7 min. o 2 min.
Modo de barrido: continuo
Reflexión 2\theta/\theta
Ánodo de Cu (filtro de Ni)
En la figura 3 se muestra el espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto del título. (2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2, 14,90\pm0,2, 19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2, 23,54\pm0,2, 28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2.
En la figura 4 se muestra el espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del monohidrato, del tetrahidrato y de una mezcla de los mismos.
Ejemplo de prueba 3
Calorimetría diferencial de barrido
Se registró la calorimetría diferencial de barrido (CDB) en un sistema METTLER TOLEDO STAR. Se pesaron de 5 a 6 mg de de la muestra en el platillo de aluminio, que entonces se selló a presión con una tapa de aluminio. Después de hacer tres diminutos agujeros con aguja en la tapa, se sometió a prueba la muestra calentando desde 30ºC hasta 300ºC a una velocidad de 10ºC/min.
En la figura 5 se muestra el análisis de calorimetría diferencial de barrido (CDB) del compuesto del título. Una exoterma de CDB a 194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una endoterma a 87,83ºC, 144,03ºC y 251,26ºC.
Ejemplo de prueba 4
Análisis termogravimétrico
Se registró el análisis termogravimétrico (TGA) en un sistema METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851. Se pesaron de 5 a 10 mg de la muestra en el platillo de aluminio y se sometió a prueba la muestra calentando desde 30ºC hasta 300ºC a una velocidad de 10ºC/min.
En la figura 6 se muestra el análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto del título.
Ejemplo de prueba 5
Solubilidad relacionada con el pH de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[I,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a 30ºC
Se transfirió a un matraz cónico una cantidad pesada de manera exacta de aproximadamente 20 mg del compuesto y se añadió en porciones una disolución tampón de pH apropiado (0,2 ml cada vez) hasta que se obtuvo una disolución transparente. A valores de pH del tampón de 8,0 y 8,5 se interrumpió la adición de tampón a los 20 ml.
pH del tampón Solubilidad (mg/ml)
8,0 < 1,0
8,5 < 1,0
9,0 2,0
9,5 2,0
Ejemplo de prueba 6
Estabilidad relacionada con la temperatura/humedad relativa de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[I,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada
Se almacenaron 3 lotes de muestra del compuesto en las condiciones del estudio tal como se indica en la tabla a continuación. Se llevó a cabo el ensayo mediante un método de HPLC validado. Los resultados se proporcionan en la tabla a continuación.
4
La cristalinidad de la sustancia no experimentó ningún cambio, tal como se observa mediante el espectro de XRPD.

Claims (15)

1. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada de fórmula I
5
en una forma cristalina.
2. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada que tiene los siguientes datos de difracción de rayos X de polvo: (2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2, 14,90\pm0,2, 19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2, 23,54\pm0,2, 28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2.
3.Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada que tiene los siguientes datos de difracción de rayos X de polvo: (2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2, 14,90\pm0,2, 19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2, 23,54\pm0,2, 28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2; una exoterma de CDB a 194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una endoterma a 87,83ºC, 144,03ºC y 251,26ºC y un contenido en agua de entre el 11,0 y el 12,5% en peso tal como se determina mediante valoración según Karl Fischer.
4. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 2, que tiene una exoterma de CDB a 194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una endoterma a 87,83ºC, 144,03ºC y 251,26ºC.
5. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 2, en la que la solubilidad en una disolución de pH 9,5 es de 5,0 mg/ml.
6.Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 3, en la que la solubilidad en una disolución de pH 9,5 es de 5,0 mg/ml.
7. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 1, en la que el contenido en agua es de entre el 11,0% y el 12,5% en peso tal como se determina mediante valoración según Karl Fischer.
8. Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 2, en la que el contenido en agua es de entre el 11,0% y el 12,5% en peso tal como se determina mediante valoración según Karl Fischer.
9. Procedimiento para la fabricación de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada que comprende las etapas de:
a)
calentar una suspensión de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico en un disolvente orgánico y agua a 70-80ºC hasta obtener una disolución transparente;
b)
enfriar la disolución para proporcionar una sustancia cristalina;
c)
aislar la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a 30ºC - 35ºC mediante filtración o centrifugación;
d)
secar por aire la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a una temperatura de entre 30ºC - 35ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico es acetona o acetonitrilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico es acetona.
12. Composición que comprende la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente.
13. Composición que comprende la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 2 y un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente.
14. Composición que comprende la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según la reivindicación 3 y un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente.
15. Uso de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada según las reivindicaciones 1-3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad provocada por una infección microbiana en un mamífero.
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