ES2290560T3 - Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada. - Google Patents
Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada. Download PDFInfo
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Abstract
Sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H, 5H-benzo[i, j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada de fórmula I Fórmula I en una forma cristalina.
Description
Sal de arginina del ácido
benzoquinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La presente invención se refiere a una sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada, cristalina y a procedimientos para producirla.
También se describen composiciones que incorporan el tetrahidrato
para proporcionar formulaciones para su uso en la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades infecciosas microbianas.
La sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
es un antibiótico de amplio espectro, agrupado médicamente junto
con la clase de antibióticos de fluoroquinolonas, que se da a
conocer y se reivindica en la patente estadounidense 6.514.986 B2
que se aísla en una forma anhidra menos cristalina y una forma
hidratada más cristalina. La patente estadounidense 6.664.267
describe una forma monohidratada cristalina de sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
que se describe que tiene ventajas con respecto a las formas
anhidras e hidratadas descritas en el documento US 6.514.986 B2.
Tales propiedades ventajosas para la forma monohidratada cristalina,
en comparación con las formas anhidra e hidratada cristalinas,
incluyen una estabilidad potenciada en condiciones especificadas de
humedad y temperatura.
Todos los documentos WO 02/09758 A, WO 01/85095
A, WO 00/68229 A dan a conocer diferentes formas polimórficas de la
sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico.
En particular, el documento WO 02/09758 A da a conocer un
anhidrato, el documento WO 01/85095 A da a conocer una cantidad de
agua de cristalización en el intervalo entre un anhidrato y un
monohidrato y el documento WO 00/68229 A da a conocer un 0,25
hidrato y un 0,75 hidrato de dicho compuesto.
Todas estas formas polimórficas diferentes del
compuesto tienen en común que no son estables debido a su naturaleza
hidroscópica.
Según la presente invención, se ha encontrado
que la sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada en forma sumamente homogénea es ventajosa con
respecto a formas conocidas previamente y puede ser útil para
preparar formas de dosificación farmacéuticas estables, incluyendo
una disolución acuosa, ya que es la forma físicamente más estable y
no tiene un tendencia en el tiempo a convertirse en otras formas
cristalinas.
La figura 1 muestra el diagrama ORTEP de rayos X
de monocristal de la sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La figura 2 muestra la red de enlaces de
hidrógeno de las moléculas de agua en la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La figura 3 es un espectro de difracción de
rayos X de polvo (XRPD, X-ray powder
diffraction) de la sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La figura 4 es un espectro de XRPD que ilustra
la conversión de monohidrato a tetrahidrato.
La figura 5 es un análisis de calorimetría
diferencial de barrido (CDB) de la sal de L-arginina
del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La figura 6 un análisis termogravimétrico de la
sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada.
La figura 7 es un espectro de XRPD teórico
calculado mediante un software convencional a partir de las
coordenadas de un análisis de rayos X de monocristal.
Según la presente invención, se proporciona una
sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada cristalina que es sumamente homogénea con respecto a
otras formas solvatomórficas de la misma, y tiene propiedades
superiores en comparación con otras formas cristalinas o no
cristalinas solvatomórficas hidratadas o no hidratadas de este
tipo.
La presente invención se refiere además a
procedimientos para la preparación de la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada, composiciones farmacéuticas que la contienen y al
uso de la misma en el tratamiento y/o la prevención de una amplia
variedad de infecciones microbianas.
La sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada de la invención es un compuesto que muestra una
potente actividad antibacteriana contra bacterias
gram-positivas, bacterias
gram-negativas y bacterias anaerobias, tal como se
describe en más detalle a continuación.
Según la presente invención, se proporciona una
forma hidratomórfica tetrahidratada cristalina sumamente homogénea
novedosa del antibiótico de amplio espectro sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico,
representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
es eficaz en mamíferos contra un amplio espectro de
microorganismos, incluyendo cepas de Staphylococcus aureus
resistentes a antibióticos, más particularmente estafilococos
resistentes a glicopéptidos, y que tiene una excelente
tolerabilidad global. (pósters F-535,
F-537, F-538, F-539
y F-540 presentados en la 41ª ICAAC 2001, Chicago,
IL, EE.UU. y póster F-564 presentado en la 42ª ICAAC
2002, San Diego, CA, EE.UU.).
Los métodos iniciales para preparar la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
como principio activo a granel, dieron como resultado una forma
solvatomórfica anhidra y una forma solvatomórfica hidratada de la
misma. Las características fisicoquímicas de estos solvatomorfos se
describen en la patente estadounidense número 6.514.986 B2. Se dice
que existe solvatomorfismo cuando una molécula manifiesta una
capacidad para cristalizar en diferentes estructuras que a su vez se
diferencian en su estado de solvatación (Brittain, Spectroscopy,
(2000), 15 (7), 34-39). Un hidratomorfo puede
definirse como un solvatomorfo en el que el disolvente es agua. Una
investigación adicional en la preparación de material a granel
reveló que podía producirse una forma cristalina de una sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
monohidratada. Las características fisicoquímicas se describen en
la patente estadounidense 6.664.267. Una investigación adicional de
procedimientos para preparar este monohidrato y monocristales de
éste condujo a un hidratomorfo que, en análisis cristalográfico de
rayos X sorprendentemente demostró ser un tetrahidrato, del que los
datos detallados se proporcionan a continuación y en las
ilustraciones. Un estudio en profundidad de las distintas sales de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
hidratadas con respecto a sus difractogramas de rayos X
respectivos, gráficos de calorimetría diferencial de barrido, su
contenido en agua, su orden de estabilidad como una función de la
temperatura y/o humedad condujo a una interpretación de que el
tetrahidrato es el polimorfo más estable.
La sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada se caracteriza además por parámetros cristalinos a
partir de análisis cristalográficos de rayos X de monocristal tal
como se expone a continuación.
Se encuentra que el cristal de la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
ácido forma un conjunto molecular que tiene una composición de
C_{19}H_{21}N_{2}O_{4}F.C_{6}H_{14}N_{4}O_{2}.4H_{2}O;
un complejo 1:1 de ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
y L-arginina con cuatro moléculas de agua de
cristalización. La sal existe en forma zwiteriónica en el sistema
ortorrómbico, grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1}. Los detalles de
la colección de datos, refinamiento y solución estructural se
facilitan en la tabla 1.
Las pruebas y procedimientos usados para obtener
los datos incluidos en la tabla 1 son patrones en la técnica y un
experto en la técnica sabrá cómo llevar a cabo estas pruebas
basándose en esta memoria descriptiva y en su conocimiento de la
técnica.
Los grupos -COOH tanto del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
como de L-arginina se encuentran ionizados como
-COO^{-} y H^{+}. Estos iones H^{+} se toman por los pares
sueltos de nitrógeno de la L-arginina para formar
NH_{3}^{+} y NH_{2}^{+} respectivamente. Se encontró que
las cuatro moléculas de agua formaban fuertes enlaces de hidrógeno
con los grupos -COO^{-} (figura 2). De hecho, H71 de una de las
moléculas de agua forma un fuerte enlace de hidrógeno
O-H...O con el grupo -COO^{-} (H71...O2 en la
figura 2) del ácido
benzoquinolizina-2-carboxílico,
junto con todavía otro fuerte enlace de hidrógeno
O...H-N con el grupo -NH_{3}^{+} de la
L-arginina (O7...H31 en la figura 2). Por tanto,
esta molécula de agua (O7) forma un puente entre los dos restos
dando como resultado una asociación más fuerte. Sin embargo, las
otras tres moléculas de agua, de las que dos generan fuertes enlaces
de hidrógeno O-H...O con el grupo -COO^{-} de la
L-arginina (O9H01...O5 y Ol0H102...O6), y la
molécula de agua restante con el -COO^{-} del ácido
benquinolizina-2-carboxílico
(O8H81...O2), están unidos menos fuertemente, mostrándose todos los
enlaces en la figura 2. Un estudio calorimétrico diferencial de
barrido (véase la figura 5) y un análisis termogravimétrico (véase
la figura 6) de la sal de la invención confirma la naturaleza del
enlace, perdiéndose tres de las cuatro moléculas de agua (O8, O9 y
O10) al calentar a 70ºC, generando inicialmente un monohidrato
conservando O7.
La sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada cristalina con las moléculas de agua unidas tal como
se representa mediante el análisis de rayos X de monocristal puede
prepararse con elevada homogeneidad mediante la evaporación lenta de
la disolución preparada disolviendo la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
en un disolvente orgánico y agua.
Un procedimiento para la fabricación de la forma
cristalina de la sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada comprende las siguientes etapas consecutivas:
- a)
- calentar una suspensión de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico en un disolvente orgánico y agua a 70-80ºC hasta obtener una disolución transparente;
- b)
- enfriar la disolución para proporcionar una sustancia cristalina;
- c)
- aislar la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a 30ºC - 35ºC mediante filtración o centrifugación; y
- d)
- secar por aire la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a una temperatura de entre 30ºC - 35ºC.
En la etapa a) puede usarse cualquier sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico.
Los disolventes orgánicos preferidos son
acetonitrilo y acetona. El disolvente orgánico más preferido es
acetona. La razón preferida de sal de L-arginina
del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
con respecto al disolvente orgánico con respecto a agua es de
1:5:1,25 (p/v/v). La razón preferida de acetona o acetonitrilo con
respecto a agua es de (4:1, v/v).
La disolución de la etapa a) se calienta durante
el tiempo necesario para obtener una disolución transparente.
Normalmente se obtiene una disolución transparente en de 15 minutos
a 3 horas, pero el tiempo puede variar.
En la etapa b) puede enfriarse la disolución
hasta temperatura ambiente o entre 30ºC-35ºC.
De las diversas formas cristalinas de la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico,
la primera que cristaliza directamente en disoluciones acuosas de
acetona es la tetrahidratada. Este tetrahidrato muestra en el
análisis de Karl Fischer (KF) un contenido en agua del 11,87%,
(calculado para 4 H_{2}O: 11,88%), equivalente a las cuatro
moléculas de agua de hidratación. Con secado adicional durante 16 h
a 70ºC y a alto vacío de 1 mm de Hg, el tetrahidrato se convierte
en un monohidrato y se analiza para determinar un contenido en agua
del 4,0%, (calculado para 1 H_{2}O: 3,98%).
Este monohidrato es sumamente inestable y
absorbe rápidamente humedad en condiciones ambientales de
temperatura (35ºC) y humedad relativa (60%). En el plazo de 20
minutos, el espectro de XRPD del monohidrato experimenta cambios
tal como se ilustra mediante los difractogramas de la figura 4, en
los que los picos 2\theta característicos del monohidrato que
aparecen a 5,28 y 10,66 en la figura 4-A se
desplazan a una reducción de la intensidad de estos picos en la
figura 4-B con una aparición concomitante de los
picos a valores de 2\theta de 4,84 y 39,2 que son característicos
del tetrahidrato. En la figura 4-C se observa la
desaparición total de los picos del monohidrato. Su conversión en
el tetrahidrato puede confirmarse por el aumento de la intensidad
de los picos 2\theta a 4,84 y 39,42, picos que solapan con los
obtenidos en la figura 3 para una muestra auténtica del
tetrahidrato.
La elevada homogeneidad del tetrahidrato
preparado puede confirmarse mediante la comparación de su espectro
de XRPD (figura 3) con el obtenido teóricamente para material
tetrahidratado de una sola fase (figura 7) introduciendo las
coordenadas derivadas de una estructura de rayos X de monocristal en
un programa de software convencional. Se observa que el espectro de
XRPD de la figura 3 es idéntico al proporcionado en la figura 7.
El contenido en agua del tetrahidrato puede
oscilar desde el 11,0 hasta el 12,5% según el análisis de Karl
Fischer.
Esta forma cristalina novedosa de la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
de esta invención es estable en condiciones típicas de
almacenamiento, tiene una buena biodisponibilidad en mamíferos,
tiene un potencial de formación de flebitis más bajo en la
administración a mamíferos, tiene toxicidad baja o reducida, tiene
tasas de disolución y desintegración aceptables, y por tanto es muy
útil para su fabricación farmacéutica y para su uso en medicina. La
formulación de la forma termodinámicamente más estable es una
expectativa razonable para un procedimiento mediado por disolución.
El uso de la forma más estable en lugar de una forma metaestable es
ventajoso en lo que respecta a la estabilidad física de la forma
cristalina. El aumento de la estabilidad cristalina proporcionará
ventajas adicionales a la formulación. La forma es especialmente
adecuada para tratar enfermedades provocadas por infecciones
microbianas. La forma es adecuada para el tratamiento intravenoso a
largo plazo en pacientes gravemente enfermos o en pacientes en la
unidad de cuidados intensivos. Pueden prepararse fácilmente
preparaciones inyectables de la sal de L-arginina en
vista de su disponibilidad en una forma a granel que permanece
estable en condiciones especificadas, su favorable solubilidad
acuosa, su ideal idoneidad para no provocar inflamación venosa con
administración intravenosa repetida y su seguridad de toxicidad
adversa.
El compuesto polimórfico antibacteriano de la
invención es útil en el tratamiento de mamíferos que tienen un
amplio espectro de infecciones bacterianas tales como impétigo,
neumonía, bronquitis, faringitis, endocarditis, infecciones
urinarias, infecciones gastrointestinales y bacteriemias provocadas
por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa
negativos, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina,
estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina,
enterococos, estreptococos beta-hemolíticos, grupo
viridans de estreptococos, infecciones micobacterianas debidas a
M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos y otras
micobacterias atípicas tales como M. intracellulare y M.
avium, así como patógenos gram-negativos que han
surgido recientemente tales como Chryseobacterium
meningosepticum, Chryseobacterium indologense y otros
patógenos gram-negativos tales como E. coli,
Klebsiella, Proteus, Serratia,
Citrobacter y Pseudomonas.
La presente invención engloba también una
composición antiinfecciosa para el tratamiento de seres humanos y
animales que necesitan profilaxis y/o tratamiento para infecciones
tópicas o sistémicas especialmente infecciones por organismos
gram-positivos, infecciones por organismos
gram-negativos, infecciones micobacterianas e
infecciones por patógenos nosocomiales resistentes, cuya
composición comprende una cantidad del compuesto de la invención
sustancialmente suficiente para erradicar dicha infección, pero no
para provocar ningún efecto secundario indebido. El compuesto y las
composiciones de esta invención pueden administrarse a seres humanos
y animales que corren el riesgo de infectarse, por ejemplo puede
administrarse un compuesto o una composición de esta invención a un
paciente antes de y/o después de una intervención quirúrgica,
personal sanitario u otros que corran el riesgo de infectarse.
Estos hallazgos tienen una importante
repercusión desde el punto de vista del uso sistémico del compuesto
de la invención en vista de su potencia superior, actividad
bactericida superior, bioespectro ampliado, mejor biodisponibilidad
y tolerabilidad mejorada, lo que permite ahora que se administre
sistémicamente en dosis terapéuticamente eficaces. La utilización
del compuesto de la invención, o bien en forma farmacéutica
sistémica o tópica, da como resultado definiciones más claras de
eficacia relacionadas con la dosis, efectos tóxicos disminuidos y
por consiguiente un índice terapéutico mejorado.
La presente invención engloba el compuesto de
administración de compuestos a un sujeto humano u otro animal. El
compuesto y las composiciones que van a usarse en la invención
deben, por consiguiente, ser farmacéuticamente aceptables. Tal como
se usa en el presente documento, un componente "farmacéuticamente
aceptable" de este tipo es uno que es adecuado para su uso con
seres humanos y/o animales sin efectos secundarios indebidos (tales
como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una
razón beneficio/riesgo razonable.
Las composiciones farmacéuticas se preparan
según procedimientos convencionales usados por expertos en la
técnica para preparar composiciones estables y eficaces. Tales
métodos incluyen combinar el tetrahidrato de esta invención con un
vehículo, diluyente, disolvente o excipiente adecuado. En las formas
farmacéuticas sólidas, líquidas, parenterales y tópicas, una
cantidad eficaz del compuesto activo o del principio activo es
cualquier cantidad que produce los resultados deseados.
Según la presente invención se ha encontrado que
las propiedades de estabilidad y solubilidad ventajosas de la sal
de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada pueden aplicarse a la formulación de formas de
dosificación farmacéuticas. En los ejemplos se incluyen tablas que
proporcionan datos de estabilidad y solubilidad. La sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada puede usarse para preparar formas farmacéuticas
acuosas. También puede usarse para preparar comprimidos mediante
granulación en húmedo; puede formularse también mediante granulación
en seco convencional.
Las formas farmacéuticas pueden prepararse
mediante cualquier técnica convencional reconocida en la técnica,
pero se formularán preferiblemente mezclando la sal tetrahidratada
de la invención con los otros componentes. Los otros componentes
utilizados para formular formas farmacéuticas orales sólidas
incluirán componentes inertes convencionales tales como celulosa
microcristalina, metilcelulosa y similares, agentes edulcorantes y/o
aromatizantes adecuados y conservantes de los mismos si se
requiere.
Tales formas farmacéuticas orales sólidas o
formulaciones en seco adecuadas para la preparación de suspensiones,
se formularán de modo que contendrán una dosis eficaz del compuesto
de la invención. En general, se contemplan formas farmacéuticas
sólidas que contienen 100 mg - 1500 mg del compuesto de la
invención. Las preparaciones adecuadas para suspensión oral
contendrán una dosificación similar.
Pueden formularse formulaciones farmacéuticas
junto con agentes auxiliares y aditivos empleados normalmente en
farmacia, tales como aglutinantes de comprimidos, cargas,
conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, agentes
reguladores del flujo, plastificantes, agentes humectantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, disolventes, aditivos de alteración
del pH, aromatizantes y similares.
Un segundo método preferido es por vía
parenteral para administración intramuscular, intravenosa o
subcutánea.
Cuando se formula la composición farmacéutica en
una preparación inyectable, para formular la composición
farmacéutica en forma de una disolución o suspensión, pueden usarse
todos los diluyentes habitualmente usados en la técnica. Ejemplos
de diluyentes adecuados son agua, alcohol etílico,
polipropilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado,
polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano. En un agente
terapéutico pueden incorporarse cloruro de sodio, glucosa o
glicerol.
Se prefiere que la concentración del principio
activo en la preparación inyectable esté en el intervalo de 0,1
mg/ml a 100 mg/ml.
Una tercera vía de administración preferida es
por vía tópica, para la que son muy adecuados cremas, ungüentos,
sprays, champús, lociones, geles, polvos de pulverización y
similares. Generalmente, una cantidad eficaz del compuesto según
esta invención en una composición al 0,1% en forma tópica es de
hasta aproximadamente el 10% en peso de la composición total.
Preferiblemente, la cantidad eficaz es del 1% de la composición
total.
Para la aplicación tópica se emplean como formas
no pulverizables, formas de viscosas a semisólidas o sólidas que
comprenden un vehículo compatible con la aplicación tópica y que
tiene una viscosidad dinámica preferiblemente mayor que el agua.
Las formulaciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
disoluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos,
linimentos, pomadas, aerosoles, etc., que, si se desea, se
esterilizan o mezclan con agentes auxiliares, por ejemplo,
conservantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes humectantes,
tampones o sales para influir en la presión osmótica, etc. También
son adecuados para la aplicación tópica preparaciones de aerosol
pulverizables en las que el principio activo está preferiblemente en
combinación con un material vehículo inerte sólido o líquido.
Además de las formas farmacéuticas comunes
expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse también por medios de liberación controlada y/o
dispositivos de administración tales como los descritos en las
patentes estadounidenses números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809;
3.598.123 y 4.008.719; cuyas descripciones se incorporan al
presente documento como referencia.
El intervalo de dosis diaria total es
generalmente desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1500
mg de la forma de sal de arginina. Sin embargo, la dosis puede ser
mayor o menor dependiendo de las necesidades y condiciones del
paciente.
Los ejemplos detallados siguientes sirven para
ilustrar más en detalle la invención sin limitar su alcance. La
invención se describe además con referencia al siguiente trabajo
experimental.
Ejemplo
1
Se disolvió la sal de L-arginina
del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
(1,0 g) en una mezcla de acetona (40 ml) y agua (10 ml) calentando
la suspensión a 70ºC durante 15 minutos. Se dejó evaporar
lentamente la disolución transparente así obtenida a temperatura
ambiente en un vaso de precipitados cubierto con papel de aluminio
perforado. La formación de cristales comenzó después de 2 días.
Finalmente se seleccionó el monocristal para análisis de cristal de
rayos X a partir de un grupo que quedó tras la completa evaporación
del disolvente. Los diagramas ORTEP se describen en la figuras 1 y
2.
Ejemplo
2
A un matraz de fondo redondo de tres bocas
colocado sobre un baño de aceite y equipado con agitador magnético
y condensador de reflujo; se le cargó la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
(20,0 g, 55,55 mmoles) en una mezcla de acetona (100 ml) y agua (25
ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción con agitación a
70ºC de temperatura hasta obtener una disolución transparente. Se
dejó enfriar la disolución hasta 30ºC - 35ºC, se filtró un sólido
cristalino obtenido y se secó por aire a una temperatura de entre
30ºC - 35ºC para dar 23,5 g (80%) del compuesto del título. Se
encontró que el contenido en humedad mediante la valoración de Karl
Fisher era del 11,87% (requerido para el tetrahidrato: 11,88%). Se
determinaron los datos de XRPD, CDB, TGA tal como se describe en
los ejemplos de prueba proporcionados a continuación. Los
resultados obtenidos se describen las figuras 3, 5, 6.
Ejemplo de prueba
1
Los datos de difracción de rayos X de
monocristal a temperatura ambiente sobre un monocristal con forma de
prisma se recogieron en un difractómetro de rayos X de monocristal
Bruker AXS usando un detector SMART APEX CCD a temperatura ambiente
[293(2)ºK]. El generador de rayos X funcionaba a 50 KV y 35
mA usando radiación MoK_{\alpha}. Se recogieron los datos con un
una amplitud de barrido \omega de 0,3º. Se recogieron un total de
606 estructuras por conjunto, en tres configuraciones diferentes de
\varphi (0º, 90º y 180º) manteniendo la muestra a una distancia
del detector de 6,03 cm y el valor 2\theta fijado a -25º. Se
redujeron los datos mediante SAINTPLUS [Bruker. SMART, SAINT,
SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, EE.UU.
1998] y se aplicó una corrección de la absorción empírica usando el
paquete SADABS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL.
Bruker AXS Inc. Madison. Wisconsin, EE.UU. 1998]. Se resolvieron
todas las estructuras usando SIR92 [Altomare, A.; Cascarano, G.;
Giacovazzo, C.; Guagliardi, A. SIR92 - A program for crystal
structure solution. J. Appl. Crystallogr. 1993, 26, 343.] y se
refinaron usando SHELXL97 [Sheldrick G. M. SHELXL97, Program for
crystal structure refinement, Universidad de Göttingen, Alemania,
1997.].
Se generaron diagramas moleculares y de
empaquetamiento mediante ORTEP32 [Farrugia, L. J. J. Appl. Cryst.
1997, 30, 565.] y CAMERON [Watkin, D. M.; Pearce, L.; Prout, C. K.
CAMERON - A Molecular Graphics Package. Chemical Crystallography
Laboratory, Universidad de Oxford, Inglaterra. 1993.] presente en el
juego de programas WINGX (versión 1.64.03b) [Farrugia, L. J. WINGX.
J. Appl. Cryst. 1999, 32, 837.]. Los cálculos geométricos se
realizaron mediante PARST95 [Nardelli, M. J. Appl. Cryst. 1995, 28,
569.] y PLATON97 [Spek, A. L. Acta Crystallogr. Sect A 1990, 46,
C34.].
El diagrama ORTEP del monocristal (figura 1)
muestra las cuatro moléculas de agua.
Se analizó el producto para determinar el
contenido en humedad (12,37%) mediante valoración de KF.
Ejemplo de prueba
2
Se pulverizaron finamente sobre un portamuestras
300 mg de sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[I,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada preparada tal como en el ejemplo 1. Se realizaron
análisis de difracción de rayos X (40 kv x 40 mA Rigaku D/max 2200)
en las condiciones enumeradas a continuación:
Velocidad de barrido 5º/ min. o 20º/ min.
Tiempo de muestreo 7 min. o 2 min.
Modo de barrido: continuo
Reflexión 2\theta/\theta
Ánodo de Cu (filtro de Ni)
En la figura 3 se muestra el espectro de
difracción de rayos X de polvo (XRPD) del compuesto del título.
(2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2, 14,90\pm0,2,
19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2, 23,54\pm0,2,
28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2.
En la figura 4 se muestra el espectro de
difracción de rayos X de polvo (XRPD) del monohidrato, del
tetrahidrato y de una mezcla de los mismos.
Ejemplo de prueba
3
Se registró la calorimetría diferencial de
barrido (CDB) en un sistema METTLER TOLEDO STAR. Se pesaron de 5 a
6 mg de de la muestra en el platillo de aluminio, que entonces se
selló a presión con una tapa de aluminio. Después de hacer tres
diminutos agujeros con aguja en la tapa, se sometió a prueba la
muestra calentando desde 30ºC hasta 300ºC a una velocidad de
10ºC/min.
En la figura 5 se muestra el análisis de
calorimetría diferencial de barrido (CDB) del compuesto del título.
Una exoterma de CDB a 194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una
endoterma a 87,83ºC, 144,03ºC y 251,26ºC.
Ejemplo de prueba
4
Se registró el análisis termogravimétrico (TGA)
en un sistema METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851. Se pesaron de 5 a 10 mg
de la muestra en el platillo de aluminio y se sometió a prueba la
muestra calentando desde 30ºC hasta 300ºC a una velocidad de
10ºC/min.
En la figura 6 se muestra el análisis
termogravimétrico (TGA) del compuesto del título.
Ejemplo de prueba
5
Se transfirió a un matraz cónico una cantidad
pesada de manera exacta de aproximadamente 20 mg del compuesto y se
añadió en porciones una disolución tampón de pH apropiado (0,2 ml
cada vez) hasta que se obtuvo una disolución transparente. A
valores de pH del tampón de 8,0 y 8,5 se interrumpió la adición de
tampón a los 20 ml.
pH del tampón | Solubilidad (mg/ml) |
8,0 | < 1,0 |
8,5 | < 1,0 |
9,0 | 2,0 |
9,5 | 2,0 |
Ejemplo de prueba
6
Se almacenaron 3 lotes de muestra del compuesto
en las condiciones del estudio tal como se indica en la tabla a
continuación. Se llevó a cabo el ensayo mediante un método de HPLC
validado. Los resultados se proporcionan en la tabla a
continuación.
La cristalinidad de la sustancia no experimentó
ningún cambio, tal como se observa mediante el espectro de
XRPD.
Claims (15)
1. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada de fórmula I
en una forma
cristalina.
2. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada que tiene los siguientes datos de difracción de
rayos X de polvo: (2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2,
14,90\pm0,2, 19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2,
23,54\pm0,2, 28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2.
3.Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada que tiene los siguientes datos de difracción de
rayos X de polvo: (2\theta): 4,86\pm0,2, 14,10\pm0,2,
14,90\pm0,2, 19,35\pm0,2, 22,20\pm0,2, 23,04\pm0,2,
23,54\pm0,2, 28,44\pm0,2, 39,44\pm0,2; una exoterma de CDB a
194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una endoterma a 87,83ºC, 144,03ºC
y 251,26ºC y un contenido en agua de entre el 11,0 y el 12,5% en
peso tal como se determina mediante valoración según Karl
Fischer.
4. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 2, que tiene una exoterma de
CDB a 194,93ºC (aparición a 189,42ºC) y una endoterma a 87,83ºC,
144,03ºC y 251,26ºC.
5. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 2, en la que la solubilidad
en una disolución de pH 9,5 es de 5,0 mg/ml.
6.Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 3, en la que la solubilidad
en una disolución de pH 9,5 es de 5,0 mg/ml.
7. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 1, en la que el contenido en
agua es de entre el 11,0% y el 12,5% en peso tal como se determina
mediante valoración según Karl Fischer.
8. Sal de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 2, en la que el contenido en
agua es de entre el 11,0% y el 12,5% en peso tal como se determina
mediante valoración según Karl Fischer.
9. Procedimiento para la fabricación de la sal
de L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada que comprende las etapas de:
- a)
- calentar una suspensión de sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico en un disolvente orgánico y agua a 70-80ºC hasta obtener una disolución transparente;
- b)
- enfriar la disolución para proporcionar una sustancia cristalina;
- c)
- aislar la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a 30ºC - 35ºC mediante filtración o centrifugación;
- d)
- secar por aire la forma cristalina de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico tetrahidratada a una temperatura de entre 30ºC - 35ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el disolvente orgánico es acetona o acetonitrilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el disolvente orgánico es acetona.
12. Composición que comprende la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente,
disolvente o excipiente.
13. Composición que comprende la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 2 y un vehículo, diluyente,
disolvente o excipiente.
14. Composición que comprende la sal de
L-arginina del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según la reivindicación 3 y un vehículo, diluyente,
disolvente o excipiente.
15. Uso de la sal de L-arginina
del ácido
S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizina-2-carboxílico
tetrahidratada según las reivindicaciones 1-3, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención
de una enfermedad provocada por una infección microbiana en un
mamífero.
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