JP5322927B2 - １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体に関する。

プレウロムチリンは、１９５１年にPleurotus mutilus Sacc.から、また１９７６年にPleurotus passeckerianusPil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献１、２）。高度に官能基化された８員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、９つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。

近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリンが家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。

このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の２点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、ムチリンカルバモイルオキシ誘導体（特許文献１）、プレウロムチリン誘導体（特許文献２）、プレウロムチリン誘導体（特許文献３）、２−フルオロムチリン誘導体（特許文献４）、ムチリン化合物（特許文献５）、ムチリン−１４−エステル誘導体（特許文献６）、イソキサゾリンカルボン酸誘導体（特許文献７）、ムチリン誘導体（特許文献８）、プレウロムチリンベータケトエステル類（特許文献９）、２−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体（特許文献１０）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１１）、複素環エステル誘導体（特許文献１２）、抗菌活性ムチリン類（特許文献１３）、新規プレウロムチリン誘導体（特許文献１４）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１５）、有機化合物（特許文献１６）、ヒドロキシアミノ、あるいはアシルアミノシクロアルキル基を有するプレウロムチリン誘導体（特許文献１７）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１８）、というような例が報告されている。これらはいずれも、１２位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であるが、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。また、本発明中に示すような１２位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体については、１２位置換ムチリン誘導体（特許文献１９）、１４位置換基にピリジン環を有する１２位置換ムチリン誘導体（特許文献２０）、というような例が報告されている。これらはいずれも１４位置換基にアシルカルバモイル結合を介して１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン構造か、もしくはピリジン構造を有することを特徴としており、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。

１２位置換ムチリン誘導体、および１２位置換４−エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体（非特許文献３）、１２位ジメチル−４−エピムチリン誘導体（非特許文献４）、１２位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および１２位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体（非特許文献５）が知られているが、これらはいずれも本特許中に記載されている１２位置換基が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。

また、１１位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、ムチリン誘導体（非特許文献６）が知られているが、本論文では、１１位アセトキシ、ジクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本特許では請求されておらず、また本特許に示したような１２位がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。

一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、ムチリン１４−カルバメート誘導体（非特許文献７）が知られており、当該非特許文献に記載されている１２位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ１４位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。
WO 1997025309号,1998005659号パンフレット WO 1999021855号パンフレット WO 1999051219号パンフレット WO 2000007974号パンフレット WO 2000027790号パンフレット WO 2000037074号パンフレット WO 2000073287号パンフレット WO 2001009095号パンフレット WO 2001014310号パンフレット WO 2001074788号パンフレット WO 2002004414号パンフレット WO 2002012199号パンフレット WO 2002022580号パンフレット WO 2002030929号パンフレット WO 2004089886号パンフレット WO 2007000001号パンフレット WO 2007000004号パンフレット WO 2007014409号パンフレット WO 2006070671号パンフレット 特開 2006-306727号公報 Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574. Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131. Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919. Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748. Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080. Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387. Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231. Green, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis",2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991. Berner, H.ら、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811. J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244. J. Med. Chem. 1992, 35, 911. J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097. J. Org. Chem. 2001, 66, 2526-2529. J. Org. Chem. 1962, 27, 3317. Chem. Ber. 1986, 119, 83. J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067. J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.

本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体およびその製造中間体を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が強力な抗菌作用を有し、かつ副作用が少なく、有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は下記一般式（１）

［式中、Ｒ_１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を表し、
Ａは下記化学式

（式中、Ｒ_２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、
窒素原子を含むＢ環は下記化学式

（式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１を表す）を表し、
Ｒ_３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ_４はCH、Nまたは式
Ｃ−ＸもしくはＣＯＲ_７
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ_７は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ_５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環もしくは置換されていてもよい芳香族複素環を表すか、またはＲ_５とＲ_７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ_６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表されるムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
または上記ムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬に関する。

本発明に係る化合物は、優れた抗菌作用を有する新規なムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。

本発明において「置換されてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐したアルキル基または炭素数３〜８の環状アルキル基、特に炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキル基または炭素数３〜６の環状アルキル基を意味する。「置換されていてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

低級アシル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアシル基を意味し、たとえばホルミル基、アセチル基、プロピルカルボニル基等あげられる。

低級アルキルカルボニル基とは、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐したアルキルカルボニル基または炭素数４〜７の環状アルキルカルボニル基を意味し、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基等があげられる。

「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルケニル基を意味し、たとえばエテニル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、２−ブテニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルキニル基を意味し、たとえばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、２−ブチニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「芳香環が置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、たとえばベンジル基、１−フェニルエチル基等を意味し、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「ヘテロアラルキル基」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環が結合した低級アルキル基を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリドチアゾリルメチル、キノリニルメチルなどがあげられる。「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「低級アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシカルボニル基または炭素数３〜６の環状のアルコキシカルボニル基を意味し、たとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基等があげられる。「低級アルコキシカルボニル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等を意味する。

「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等があげられる。置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
「低級アシルオキシ基」とは、炭素数１〜５のアシルオキシ基を意味し、たとえば、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基または２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等があげられる。

「アリールアシル基」とは、アリール−炭素数１〜５アシル基を意味し、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等を有してもよい。

水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green,T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2^ndEd., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Greenら」と略称する。）。

「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキルスルホニルオキシ基を意味し、たとえばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等があげられる。

「アリールスルホニルオキシ基」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環スルホニルオキシ基を意味し、たとえばフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、などがあげられる。
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアラルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアリールチオ基、低級アシルチオ基、アリールアシルチオ基、あるいは保護基を有するチオール基等を意味し、また硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい。

「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基または炭素数３〜６の環状のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。

「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、置換されていてもよい低級アシルオキシ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「芳香環が置換されていてもよいアラルキルチオ基」の「アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ基、１−フェニルエチルチオ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「芳香環が置換されていてもよいヘテロアリールチオ基」の「ヘテロアリール」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。「芳香環が置換されていてもよいヘテロアリールチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
「低級アシルチオ基」とは、アセチルシチオ基、プロピオニルチオ基、または２，２−ジメチルプロピオニルチオ基等の炭素数１〜５のものがあげられる。

「芳香環が置換されていてもよいアリールアシルチオ基」の「アリールアシル」とは、アリール−炭素数１〜５アシル基を意味し、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等を有してもよい。

チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。

「硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい」とは、低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアラルキルスルフィニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基であり、たとえばスルフィニル基であればメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、１−フェニルエチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、チアゾリルスルフィニル基、ピラゾリルスルフィニル基、ピリジニルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、オキサゾリルスルフィニル基、イミダゾリルスルフィニル基、トリアジニルスルフィニル基、ベンゾチアゾリルスルフィニル基、ベンゾオキサゾリルスルフィニル基、ベンゾイミダゾリルスルフィニル基、ピリドチアゾリルスルフィニル基、キノリニルスルフィニル基があげられ、たとえばスルホニル基であればメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、１−フェニルエチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、ピリジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾチアゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリルスルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホニル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キノリニルスルホニル基等があげられる。

「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等を意味する。

「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。

「アリールアシル基」とは、アリール−炭素数１〜５アシル基を意味し、ベンゾイル基等があげられ、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基等を有してもよい。

「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環を意味し、「置換されていてもよい芳香環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。

「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。置換されていてもよい脂肪族複素環の「脂肪族複素環」とは５〜１４員環の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子なる群より選ばれるヘテロ原子を一つ以上含む脂肪族複素環を意味し、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルなどが挙げられる。置換されていてもよい脂肪族複素環の「置換基」とは例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、一つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子なる群より選ばれるヘテロ原子を一つ以上含む脂肪族複素環、一つ以上の置換基を有していてもよい５〜１４員環の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子なる群より選ばれるヘテロ原子を一つ以上含む芳香族複素環等が挙げられる。この場合「アミノ基」とはアシル基、例えばアセチル基等によって置換されていてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。

Ｒ_５とＲ_７が一緒になって形成する環とは、隣接する炭素原子および窒素原子とともに形成する５〜１４員環のヘテロ環を意味し、好ましくはＲ_５−Ｒ_７が−ＣＨ（Ｒ_５A）ＣＨ_２Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ_５A）ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｒ_５Aは水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す）である。例えば２位が置換されたピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン等があげられる。

Ｒ_５とＲ_７が一緒になって形成する環の置換基である「置換されてもよい低級アルキル基」としては、低級アルキル基の他、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、低級アルキル基で置換されてもよいリン酸基またはニトロ基等で置換された低級アルキル基があげられる。

「置換されていてもよいホウ酸」とは、たとえばアセチル基やプロピオニルのような低級アシル基で水酸基が置換されたホウ酸があげられる。

本発明中の好ましい化合物としては、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
塩酸１４−（１−｛３−［２−（４−モルホリル）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
塩酸１４−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−［１−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−８−クロロー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［（３Ｓ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［（３Ｒ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［（３Ｓ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−｛１−［（３Ｒ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイルムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン、
１４−｛エキソ−８’−（１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）−８’−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルスルファニル｝アセトキシムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−８−クロロー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−（１−｛３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［（３Ｓ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［（３Ｒ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［（３Ｓ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−｛１−［（３Ｒ）−６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−１０−イル］ピペリジン−４−カルボニル｝カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリンなどがあげられる。

なお、本特許では化合物の位置番号をＩＵＰＡＣ命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、非特許文献３によれば、ムチリンは、ＩＵＰＡＣ名では「(1Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニルトリシクロ［５．４．３．０^１，８］テトラデカン−９−オン」であり、

一方、下記一般式（７）の化合物は、ＩＵＰＡＣ名では「（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−１−トリシクロ［５．４．３．０^１，８］テトラデカン−３−オン」であるが、ムチリン化学では、「（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン」である。

本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸との付加塩が例示できる。

本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。

上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。

上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、軟膏、アンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩として0.0001〜1000mg/kg/日である。投与は、例えば１日１回、または数回に分割して投与する。

本発明の式（１）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製法Ａに従って製造することができる。ここでいう下記一般式（８）で示される化合物、下記一般式（１０）で示される化合物、および下記一般式（１０−１）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９、および２０に記載されている方法を参考に実施することができる。

（式中、Ｒ_１は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいチオール基を表し，Xはハロゲン原子を表し、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，ｍおよびｎは前記と同意義であり，Ｒ_８は水酸基の保護基を表し、Ｒ_９は窒素原子の保護基を表す）

（第一工程）
本工程は、前記一般式（８）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の１２位に適当な親電子剤、例えば、低級ハロゲン化アルキルや低級ハロゲン化アルケニル、低級ハロゲン化アルキニルやＤａｖｉｓ試薬に代表される酸化剤、置換アルキル、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールチオールスルホネート等を等量〜過剰量用いて塩基存在下で反応させ、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ_１置換４−エピムチリン誘導体を製造するものである。

Ｄａｖｉｓ試薬は、文献記載の方法（J. Org. Chem. 1982, 47, 1774.）等によって製造できる３−フェニル−２−フェニルスルホニルオキサジリジン類やそれらの光学活性体、および（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンの光学活性体が好適に用いられる。またアルキル、アリールもしくはヘテロアリールチオールスルホネート類は、文献記載の方法（Synthesis2002, 343.）等によって製造できるＳ−メチルｐ−トルエンチオスルホネートやＳ−プロピルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ブチルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ペンタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−フルオロ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−プロペン）ｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（１−メチル）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（４−クロロ）ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ピリジン）ｐ−トルエンチオスルホネート等が好適に用いられる。

本反応は、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

Ｒ_１がメルカプト基である下記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体は、Ｒ_１がメチルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体から以下の製法Ｂによっても製造できる。

（式中、Ｒ_８は水酸基の保護基を表す）
即ち、文献記載の方法（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.）により、Ｒ_１がメチルチオ基である前記一般式（９−３）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を酸化反応に付してスルホキシド体（９−４）とし、次いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応によりスルフィド誘導体（９−５）とし、さらに塩基性条件下で反応を行うことによりＲ_１がメルカプト基である前記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造するものである。スルフィドの酸化反応は一般的な酸化条件を使用することができ、例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤、Ｄａｖｉｓ試薬などを用いることができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびそれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。続くＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応は、文献記載の方法（Ber.1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.）に準じて行うことができる。塩基性条件下でのメルカプト基の生成反応については、一般的な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から１００℃で円滑に進行する。

Ｒ_１がヒドロキシ基やチオール基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の場合、一般的なエーテル化反応によりＲ_１が低級アルコキシ基、もしくは低級アルキルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造することができる。この場合、通常適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第二工程）
本工程は、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ_１置換４−エピムチリン誘導体中の、１４位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。例えば保護基としてメトキシメチル基を選択していた場合は、ピリジニウムp-トルエンスルホネート等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第三工程）
本工程は、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体中の１４位水酸基に、適当な反応条件下前記一般式（１０）などで表される環状アミンカルボン酸ハロゲン物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記一般式（１１−１）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。

本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、（Ａ）適当な塩基存在下で前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体およびシアン酸銀を前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体と反応させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法(Chem.Ber.1986, 119,83.) 、もしくは、（Ｂ）通常の反応条件下で前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体の１４位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を結合する方法、もしくは、（Ｃ）前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、（Ｄ）前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物の元化合物であるカルボン酸体を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、ＣＤＩ等の試薬を反応させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3742.) 等を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。

（第四工程）
本工程は、前記一般式（１１−１）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の１４位スペーサー部位に存在する窒素原子にＲ_２（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（１１−２）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第五工程）
本工程は、前記第四工程で得られる前記一般式（１１−１，もしくは１１−２）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去し、前記一般式（１２）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。例えば保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を選択していた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用いるか、もしくは１８０℃前後での加熱によって脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第六工程）
本工程は、前記一般式（１２）で表される１４位アシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の３位保護基を除去し、前記一般式（５−１）で表される１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）が、３位保護基がメチル基である場合には好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Ｌｕｃａｓ試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第七工程）
本工程は、前記一般式（５−１）で表される１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体と前記一般式（６）で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を適当な塩基存在下反応させ、前記一般式（１）で表される１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。

あるいは、本発明の一般式（５−２）で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原料とし、例えば下記の製法Ｃに従っても製造することができる。ここでいう下記一般式（１３）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９、および２０に記載されている方法を参考に実施することができる。

（式中、Ｒ_１はホルミル基、低級アルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアミノ基を表し，Ｒ_２は前記と同意義であり，Ｒ_８は水酸基の保護基を表し、Ｒ_９は窒素原子の保護基を表し，ｍおよびｎは前記と同意義）

（第一工程）
本工程は、前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１２位Ｒ_１置換ムチリン誘導体中の１４位水酸基に、適当な反応条件下前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記一般式（１４−１）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。

本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、（Ａ）適当な塩基存在下で前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体、およびシアン酸銀を前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１４位水酸化ムチリン誘導体と反応させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber.1986, 119,83.) 、もしくは、（Ｂ）通常の反応条件下で前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１４位水酸化ムチリン誘導体の１４位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸塩化物誘導体を結合する方法、もしくは、（Ｃ）前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１４位水酸化ムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を用いる方法(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、（Ｄ）前記一般式（１０）で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体の元化合物であるカルボン酸体を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１４位水酸化ムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、ＣＤＩ等の試薬を反応させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3742.) 等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。

前記一般式（１４−１）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体の１２位Ｒ_１が保護基を有する窒素原子である場合、これを適当な反応条件下で脱保護することが可能である。窒素原子の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。たとえば窒素原子の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を選択していた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用いるか、もしくは１８０℃前後での加熱によって脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

また窒素原子の保護基を除去した後に新たな置換基を導入することが可能である。この場合は、一般的な還元的アルキル化反応、もしくは適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させて前記一般式（１４−１）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。還元的アルキル化反応ではホルムアルデヒドやアセトアルデヒド等の相当するアルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行うことができる。溶媒としては反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−１１０℃から２００℃で円滑に進行する。

適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩基存在下で反応させる場合は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。あるいは、本工程においては適当な触媒を用いて置換基を導入することが可能である。この場合、例えばＮ−フェニル化においてはフェニルホウ酸を用いる方法（TetrahedronLett. 2001, 42, 3415.）等を採用することができる。

（第二工程）
本工程は、前記一般式（１４−１）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の１４位スペーサー部位に存在する窒素原子にＲ_２（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（１４−２）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。

（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記一般式（１４−１，もしくは１４−２）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去し、前記一般式（１５）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。たとえば窒素原子の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を選択していた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用いるか、もしくは１８０℃前後での加熱によって脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第四工程）
本工程は、前記一般式（１５）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の１１位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（５−２）で表される１４位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

また、本発明の一般式（５−３）で表される化合物群は、化学式（９−２）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製法Ｄに従って製造することができる。

（式中、Ｒ_１は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいチオール基を表し，Ｒ_８は水酸基の保護基を表し、Ｒ_９は窒素原子の保護基を表し、Ｒ_１０は水酸基と一体となって脱離基を表すか、もしくはハロゲン原子を表し、Ｒ_１１は水酸基、チオール基または１級アミノ基もしくは水素原子を除く置換基を１つ有していてもよいアミノ基を表し、Ｑ、ｍおよびｎは前記と同意義）

（第一工程）
本工程は、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を酢酸誘導体（１６）と適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式（１７−１）で表される１４位水酸基がアシル化された４−エピムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あるいは活性エステル化法や、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート、Ｎ，Ｎ‘−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第二工程）
本工程は、前記一般式（１７−１）で表される水酸基が保護された１４−アシル化−４−エピムチリン誘導体中の水酸基の保護基を除去し、前記一般式（１７−２）で表されるグリコール酸エステル誘導体を製造するものである。

水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。たとえばアセチル基を水酸基の保護基として選択していた場合には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第三工程）
本工程は、前記一般式（１７−２）で表されるグリコール酸エステル誘導体の水酸基をＲ_１０へ変換し、前記一般式（１７−３）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル存在下、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。また本工程においては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反応させ、Ｒ_１０がハロゲン化された前記一般式（１７−３）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体を製造してもよい。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第四工程）
本工程は、前記一般式（１７−３）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体に対して前記一般式（１８）で表される環状アミン誘導体を反応させ、前記一般式（１７−４）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

また本工程は、前記一般式（１７−２）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体に対して前記一般式（１８）で表される環状アミン誘導体を光延反応条件下で反応させ、前記一般式（１７−４）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造することもできる。

本反応は、通常適当な反応剤、例えば、トリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン存在下アゾジカルボン酸アルキルエステルを反応剤として行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第五工程）
本工程は、前記一般式（１７−４）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去し、前記一般式（１７−５）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。たとえば窒素原子の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を選択していた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用いるか、もしくは１８０℃前後での加熱によって脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第六工程）
本工程は、前記一般式（１７−５）で表される１４位がアシル化された４−エピムチリン誘導体中の３位保護基を除去し、前記一般式（５−３）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Ｌｕｃａｓ試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

あるいは、本発明の一般式（５−４）で表される化合物群は、前記一般式（１３）を出発原料とし、例えば下記の製法Ｅに従っても製造することができる。

（式中、Ｒ_１はホルミル基、低級アルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアミノ基を表し，Ｒ_８は水酸基の保護基を表し、Ｒ_９は窒素原子の保護基を表し、Ｒ_１０は水酸基と一体となって脱離基を表すか、もしくはハロゲン原子を表し、Ｒ_１１は水酸基、チオール基または１級アミノ基もしくは水素原子を除く置換基を１つ有していてもよいアミノ基を表し、Ｑ、ｍおよびｎは前記と同意義）

（第一工程）
本工程は、前記一般式（１３）で表される１１位水酸基が保護された１４位水酸化ムチリン誘導体を酢酸誘導体（１６）と適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式（１９−１）で表される１１位水酸基が保護され１４位水酸基がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あるいは活性エステル化法や、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採用して行うことができる。このような反応の場合に用いられる試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨーダイド、Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート、Ｎ，Ｎ‘−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げられる。本工程においては、上記試薬と共に塩基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に用いられる塩基としては、反応に関与しない限りいかなる塩基も用いることができるが、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第二工程）
本工程は、前記一般式（１９−１）で表される１１位水酸基が保護された１４−アシル化ムチリン誘導体中のグリコール酸エステル部位に係る水酸基の保護基を選択的に除去し、前記一般式（１９−２）で表されるグリコール酸エステル誘導体を製造するものである。

水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。たとえばアセチル基をグリコール酸エステル部位に係る水酸基の保護基として選択していた場合には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第三工程）
本工程は、前記一般式（１９−２）で表されるグリコール酸エステル誘導体の水酸基を選択的にＲ_１０へ変換し、前記一般式（１９−３）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル存在下、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。また本工程においては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反応させ、Ｒ_１０がハロゲン化された前記一般式（１９−３）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造してもよい。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第四工程）
本工程は、前記一般式（１９−３）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体のＲ_１０に対して前記一般式（１８）で表される環状アミン誘導体を反応させ、前記一般式（１９−４）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。

本反応は、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

また本工程は、前記一般式（１９−２）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体に対して前記一般式（１８）で表される環状アミン誘導体を光延反応条件下で反応させ、前記一般式（１９−４）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造することもできる。

本反応は、通常適当な反応剤、例えば、トリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン存在下アゾジカルボン酸アルキルエステルを反応剤として行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。

（第五工程）
本工程は、前記一般式（１９−４）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去し、前記一般式（１９−５）で表される１４位がアシル化されたムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。たとえば窒素原子の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を選択していた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用いるか、もしくは１８０℃前後での加熱によって脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（第六工程）
本工程は、前記一般式（１９−５）で表される１１位水酸基が保護された１４位アシル化ムチリン誘導体中の１１位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（５−４）で表される１４位アシル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Greenら）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。

（実施例）
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。

（参考例1）
１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸

イソニペコチン酸エチル（１００ ｇ，０．６４ ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６６ ｍＬ、１．９１ ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０００ ｍＬ）に、氷冷攪拌下クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１３１ ｍＬ，０．９５ ｍｏｌ）を滴下し、自然昇温させながら約２４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロパンジアミン（７９．３ ｍＬ，０．６４ ｍｏｌ）を加えて３０分攪拌後溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出（１０００ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水（１０００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１５８ ｇの淡黄油状の１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを得た（収率７４％）。
MS (CI) (m/z): 332 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₁₁H₁₇Cl₃NO₄(MH⁺):332.0223. Found, 332.0190.

１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１５８ ｇ，０．４８ ｍｏｌ）を２規定水酸化カリウム−エタノール溶液（５００ ｍＬ）と水（５００ ｍＬ）に溶解し、約１時間加熱還流した。冷後反応混合物に水（３００ ｍＬ）を加えて酢酸エチル抽出（３００ ｍＬx３）した。水層に１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出（５００ ｍＬx３）し、、酸性抽出分を飽和食塩水（３００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をヘキサン洗浄し、６２．９ ｇの無色結晶である１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た（収率４３％）。
MS (CI) (m/z): 304 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₉H₁₃Cl₃NO₄(MH⁺):303.9910. Found, 303.9937.

（参考例２）
第一工程
（３Ｒ）−１４−［１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

４−エピムチリン（１．００ ｇ，２．９９ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ ｍＬ）にシアン酸銀（１．１２ ｇ，７．４８ ｍｍｏｌ）を加え、−６５℃アルゴン雰囲気下で参考例１のカルボン酸（１．３７ ｇ，４．４９ ｍｍｏｌ）および塩化オキザリルから調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン（０．６３ ｍＬ，４．４９ ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温させながら約４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加えて攪拌し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣に水（２０ ｍＬ）を加えて酢酸エチル抽出した（２０ ｍＬx３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（２０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１．６７ ｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率８４％）。
MS (ESI) (m/z): 661.2 (MH^-).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₃₁H₄₄Cl₃N₂O₇(MH^-):661.22141. Found, 661.21932.

第二工程
（３Ｒ）−１４−（１−ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

第一工程の化合物（１．６０ ｇ，２．４１ ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６ ｍＬ）に、氷冷下亜鉛末（７９１ ｍｇ，１２．１ ｍｍｏｌ）を加え室温で約２４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を水、および酢酸エチルで洗浄した。合したろ液を酢酸エチル抽出（１０ ｍＬx３）し、合した有機層を１０％クエン酸水溶液（１５ ｍＬx３）で抽出した。水層を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル抽出（１００ ｍＬx３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、９９５ ｍｇの淡黄色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率８４％）。
MS (ESI) (m/z): 489.3 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₂₈H₄₅N₂O₅(MH⁺):489.33285. Found, 489.33387.

第三工程
１４−（１−ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイルムチリン

第二工程の化合物（９８０ ｍｇ，２．０１ ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（９．８０ ｍＬ）に、氷冷攪拌下濃塩酸（９．８０ ｍＬ）を加え、自然昇温しながら約４時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後水層を酢酸エチル抽出した（５０ ｍＬ×６）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、５１８ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率５４％）。
MS (ESI) (m/z): 475.3 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₃N₂O₅(MH⁺):475.31720. Found, 475.31631.

（実施例１）
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイルムチリン

参考例２の第三工程の化合物（２００ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１０１ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（６２．６ μＬ，０．４２ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ ｍＬ）を、８０℃で約６時間加熱攪拌した。冷後反応混合物に水（１０ ｍＬ）を加えて塩化メチレン抽出（１０ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水（１０ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、次いで塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝５０：１０：１）にて精製し、１００ ｍｇの淡黄粉末状結晶である表題化合物を得た（収率３７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.77 (d, J =7.3 Hz, 3H), 0.91(d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13-1.86 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.91-2.40(m, 9H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 4H), 3.70-3.86 (m, 2H), 5.25 (d, J =17.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J =17.1, 11.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (br, 1H), 8.02 (d, J = 12.8Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 15.0 (s, 1H).
MS (ESI) (m/z): 720.4 (MH⁺).

（実施例２）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１０００ ｍＬ）に、−６９℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液）（４１６ ｍＬ，０．２１ ｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。同温度にてＳ−メチルｐ−トルエンチオスルホネート（Synthesis2002, 343-348.）（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）を滴下し、自然昇温させながら約１．５時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（５００ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、６７．７ ｇの淡黄油状の表題化合物を得た（収率９８％）。
MS (FAB) (m/z): 399 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₉O₄S (MH⁺):399.2569. Found, 399.2608.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

第一工程の化合物（６７．６ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０００ ｍＬ）に、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホン酸（４８．５ ｇ，０．２６ ｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら約６０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチル抽出（６００ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５７．４ ｇの無色結晶である表題化合物を得た（収率９５％）。
MS (FAB) (m/z): 355 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₀H₃₅O₃S (MH⁺):355.2307. Found, 355.2305.

第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−１４−［１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−４−エピムチリン

参考例２の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物３００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、シアン酸銀３１７ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）、参考例１のカルボン酸３８７ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）と塩化オキザリルから調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、４６５ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８０％）。
MS (FAB) (m/z): 683.5 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₃₀H₄₆Cl₃N₂O₇S(MH⁺):683.2091. Found, 683.2077.

第四工程
（３Ｒ）−３−オキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−１４−［（１−ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−４−エピムチリン

第三工程の化合物（１．７４ ｇ，２．５４ ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６ ｍＬ）に、氷冷下亜鉛末（８３０ ｍｇ，１２．７ ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。２４時間後に亜鉛末（８３０ ｍｇ，１２．７ ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、残渣を水、および酢酸エチルで洗浄した。合したろ液を酢酸エチル抽出（２０ ｍＬx３）し、合した有機層を１０%クエン酸水溶液（５ ｍＬ×５）で抽出した。水層を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル抽出（１００ ｍＬ×５）した。有機層を飽和食塩水洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル：メタノール＝１０：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製し、８０８ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率６２％）。
MS (FAB) (m/z): 509 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₅N₂O₅S(MH⁺):509.3049. Found, 509.3044.

第五工程
１２−デスエテニル−１２−メチルチオ−１４−(１−ピペリジン−４−カルボニル)カルバモイルムチリン

参考例２の第三工程の方法に従って、第四工程の化合物（３７０ ｍｇ，０．７３ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、５：１、次いで２：１）にて精製し、１５６ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率４３％）。MS(FAB) (m/z): 495 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₄₃N₂O₅S(MH⁺):495.2893. Found, 495.2897.

第六工程
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン

実施例１の方法に従って、第五工程の化合物（３．００ ｇ，６．０６ ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１．４６ ｇ，５．５１ ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（０．９０ ｍＬ，６．０６ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ ｍＬ）を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、さらにメタノール（３０ ｍＬ）に溶解後水（１００ ｍＬ）を用いて結晶化し、２．０４ ｇの淡黄粉末状結晶である表題化合物を得た（収率５０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04-1.85 (m, 11H), 1.45 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.92-2.33(m, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 4H),3.62-3.84 (m, 2H), 5.77(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.38 (br,1H), 8.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 15.0 (s, 1H).
MS (ESI) (m/z): 770.3 (MH⁺).

（実施例３）
第一工程
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２−（４−モルホリル）エチル

１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３００ ｍｇ，１．１３ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍＬ）に、室温攪拌下４−（２−クロロエチル）モルホリン（２５３ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１１ ｇ，３．３９ ｍｍｏｌ）を加え、内温６０℃にて４時間加熱攪拌した。冷後反応混合液に水（５ ｍＬ）を加え、塩化メチレン抽出（１０ ｍＬ）した。有機層を飽和食塩水洗浄（１０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル洗浄し、３２６ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率７６％）。
MS (ESI) (m/z): 379.2 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₁₉H₂₁F₂N₂O₄(MH⁺):379.14694. Found, 379.14771.

第二工程
１４−（１−｛３−［２−（４−モルホリル）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン

実施例１の方法に従って、第一工程の化合物（３００ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）と実施例２の第五工程の化合物（５８８ ｍｇ，１．１９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ ｍＬ，１．１９ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ ｍＬ）を、８０℃で約１７時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ ｍＬ）を加えて塩化メチレン抽出（１０ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水（１０ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１、次いで塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）にて精製し、８２．４ ｍｇの淡黄粉末状結晶である表題化合物を得た（収率１２％）。
MS (ESI) (m/z): 853.5 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₄₅H₆₂FN₄O₉S(MH⁺):853.42215. Found, 853.42141.

第三工程
塩酸１４−（１−｛３−［２−（４−モルホリル）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン

第二工程の化合物（８０．０ ｍｇ，９３．８ μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ ｍＬ）に、４℃で３．９１Ｍ 塩化水素−ジオキサン（２４．０ ｍＬ）を加えた。室温下３０分攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル洗浄し、７５．９
ｍｇの黄色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率９１％）。
MS (ESI) (m/z): 853.5 (フリー体のMH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₄₅H₆₂FN₄O₉S(MH⁺):853.42215. Found, 853.42219.

（実施例４）
第一工程
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル

実施例３の第一工程の方法に従って、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３００ ｍｇ，１．１３ ｍｍｏｌ）と塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（１９６ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１１ ｇ，３．３９ ｍｍｏｌ）を反応させ、２８２ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率７４％）。
MS (ESI) (m/z): 337.2 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₁₇H₁₉F₂N₂O₃(MH⁺):337.13637. Found, 337.14031.

第二工程
１４−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン

実施例１の方法に従って、第一工程の化合物（２８０ ｍｇ，０．８３ ｍｍｏｌ）と実施例２の第五工程の化合物（６１８ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ ｍＬ，２．９１ ｍｍｏｌ）を反応させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、１７７ ｍｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率２６％）。
MS (ESI) (m/z): 811.4 (MH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₄₃H₆₀FN₄O₈S(MH⁺):811.41159. Found, 811.40816.

第三工程
塩酸１４−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル｝ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリン

実施例３の第三工程の方法に従って、第二工程の化合物（１５０ ｍｇ，０．１９ ｍｍｏｌ）を塩酸塩化し、残渣をジイソプロピルエーテル洗浄し、１４０ ｍｇの黄色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率８９％）。
MS (ESI) (m/z): 811.4 (フリー体のMH⁺).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C₄₃H₆₀FN₄O₈S(フリー体のMH⁺):811.41159. Found, 811.40887.

（実施例５）
発明化合物５〜２７を実施例１と同様な操作により製造した。

（実施例６）
発明化合物２８を実施例２と同様な操作により製造した。

（実施例７）
発明化合物２９〜５２を実施例２と同様な操作により製造した。

（実施例８）
発明化合物５３〜７０を実施例１と同様な操作により製造した。

（実施例９）
１４−[１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル]カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（１−プロペン−１−イル）ムチリン

第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン

実施例２の第一工程に従って、２．００ ｇ（５．６７ ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン、プロパルギルブロミド０．５１ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１３．６ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２．３２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB⁺) m/z:329 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB⁺) for C₂₂H₃₃O₂(MH⁺-HOCH₂OCH₃):calcd,.329.2481; found, 329.2467.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン

第一工程の化合物（１３．３ ｇ、３４．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド３．８２ ｇ（３４．０ ｍｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら１２時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（１００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、１３．２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率９９％）。
MS (FAB⁺) m/z:391 (MH⁺).
HRMS (FAB⁺) for C₂₄H₃₉O₄(MH⁺):calcd, 391.2848; found, 391.2871.

第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロペン−１−イル）−４−エピムチリン

第二工程の化合物（１３．２ ｇ、３３．８ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５０ ｍＬ）にＬｉｎｄｌａｒ触媒１．３０ ｇ（１０％重量）を添加し、常温下９８．１ ＫＰａにて５時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、１３．３ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB⁺) m/z:393 (MH⁺).
HRMS (FAB⁺) for C₂₄H₄₁O₄(MH⁺):calcd, 393.3005; found, 393.3010.

第四工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロペン−１−イル）−４−エピムチリン

実施例２の第二工程に従って、第三工程の化合物（１３．３ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．４４ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１０．１ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (FAB⁺) (m/z):331 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB⁺)for C₂₂H₃₅O₂ (MH⁺-H₂O):calcd, 331.2637; found, 331.2645.

第五工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロペン−１−イル）−１４−［１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル］カルバモイル−４−エピムチリン

第四工程の化合物４５０ ｍｇ（１．２９ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１３ ｍＬ）に、室温攪拌下シアン酸銀４８４ ｍｇ（３．２３ ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気、−４０℃攪拌下、参考例１のカルボン酸５９１ ｍｇ（１．９４ ｍｍｏｌ）と塩化オキザリルから調製した酸塩化物、およびトリエチルアミン０．２７ ｍＬ（１．９４ ｍｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら遮光（アルミホイル）下１５時間攪拌した。遮光を止め、反応混合物に酢酸エチル（１３ ｍＬ）、およびセライト（４．８４ ｇ）を加えて１５分攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出した（４０ ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（４０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４４９ ｍｇの無色粉末状の表題化合物を得た（収率５１％）。
MS (ESI^-) m/z:675.2 (MH^-).
HRMS (ESI^-) for C₃₂H₄₆Cl₃N₂O₇(MH^-):calcd, 675.23706. found, 675.23651.

第六工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１４−（ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−（１−プロペン−１−イル）−４−エピムチリン

第五工程の化合物４３０ ｍｇ（０．６３ ｍｍｏｌ）に酢酸（４．３０ ｍＬ）を加え、亜鉛２０６ ｍｇ（３．１５ ｍｍｏｌ）を添加して２５時間室温攪拌した。更に亜鉛を同量添加して２６時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル、および水で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出（１０ ｍＬｘ３）し、合した有機層を希クエン酸水溶液で抽出した（１０ ｍＬｘ３）。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出した（１０ ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（１０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、２８２ ｍｇの表題化合物を無色粉末状晶として得た（収率８９％）。
MS (ESI⁺) m/z: 503.31 (MH⁺).
HRMS (ESI⁺) for C₂₉H₄₇N₂O₅(MH+):
calcd, 503.34850; found, 503.34896.

第七工程
１２−デスエテニル−１４−（ピペリジン−４−カルボニル）カルバモイル−１２−（１−プロペン−１−イル）ムチリン

第六工程の化合物（４０．０ ｇ、７９．６ ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４００ ｍＬ）に、氷冷攪拌下濃塩酸（４００ ｍＬ）を加え、自然昇温しながら約３時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨは約８程度）とした後、水層を酢酸エチル抽出した（５００ ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（５００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、２９．７ ｇの無色粉末状結晶である表題化合物を得た（収率７７％）。
MS (ESI⁺) m/z: 489.3 (MH⁺).
HRMS (ESI⁺) for C₂₈H₄₅N₂O₅:calcd, 489.33285 (MH⁺); found, 489.33244.

第８工程
１４−[１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル]カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（１−プロペン−１−イル）ムチリン

実施例１の方法に従って第７工程の化合物（３００ ｍｇ、０．６１４ ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１４８ ｍｇ、０．５５８ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６．１ ｍＬ）を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１→２０：１）で精製し、表題化合物（３２４ ｍｇ）を得た（収率７９％）。
MS (ESI⁺) m/z: 734.4 (MH⁺).
HRMS (ESI⁺) for C₄₁H₅₃FN₃O₈(MH⁺): calcd, 734.38167; found, 734.38163.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.75 (d, J =6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12-2.43 (m, 22H), 1.39 (s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.00-3,10 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H),3.40-3.50 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 5.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.68-5.79 (m,2H), 7.33 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 15.04 (s, 1H).

（実施例１０）
発明化合物７２〜１１２を実施例９と同様な操作により合成した。

（参考例３）
Ｓ−メチル ｐ−トルエンチオスルホネート

文献記載の方法（Synthesis 2002, 343.）に従って、ジメチルジスルフィド４００ ｍｇ（４．２５ ｍｍｏＬ）の塩化メチレン溶液（１２ ｍＬ）中に、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム２．４２ ｇ（１３．６ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素２．１６ ｇ（８．５０ ｍｍｏＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン（１２ ｍＬ）で希釈し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の色が消失するまで加えた。有機層を水（１０ ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１．９７ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 203 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₈H₁₁O₂S₂(MH⁺): 203.0200. Found, 203.0177.

（参考例４）
Ｓ−エチル ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従い、ジエチルジスルフィド０．６０ ｍＬ（４．８７ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム２．７８ ｇ（１５．６ ｍｍｏＬ）、ヨウ素２．４７ ｇ（９．７４ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、２．１１ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (EI) (m/z): 216 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₉H₁₂O₂S₂(M⁺): 216.0279. Found, 216.0238.

（参考例５）
Ｓ−プロピル ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、ジプロピルジスルフィド３．００ ｇ（２０．０ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１１．４ ｇ（６４．０ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素１０．２ ｇ（４０．０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、９．２０ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (EI) (m/z): 230 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₀H₁₄O₂S₂(M⁺): 230.0435. Found, 230.0449.

（参考例６）
Ｓ−ブチル ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、ジブチルジスルフィド３．００ ｇ（１６．８ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム９．５９ ｇ（５３．８ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素８．５３ ｇ（３３．６ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、８．２１ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (EI) (m/z): 244 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₁H₁₆O₂S₂(M⁺): 244.0592. Found, 244.0595.

（参考例７）
Ｓ−ペンタン ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、ジペンチルジスルフィド３．００ ｇ（１４．５ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム８．２７ ｇ（４６．４ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素７．３６ ｇ（２９．０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、７．３６ ｇの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率９８％）。
MS (EI) (m/z): 258 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₂H₁₈O₂S₂(M⁺): 258.0748. Found, 258.0755.

（参考例８）
Ｓ−（２−フルオロ）エタン ｐ−トルエンチオスルホネート

２，２−ジチオエタノール３．００ ｇ（１９．４ ｍｍｏＬ）のトルエン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン１７．３ ｍＬ（１１６ ｍｍｏＬ）、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド１６．０
ｍＬ（５８．２ ｍｍｏＬ）を滴下し、自然昇温させながら４０時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出（５０ ｍＬx３）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）後、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を参考例6の方法に従ってｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１１．１ ｇ（６２．１ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素９．８５ ｇ（３８．８ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、８７７ ｍｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率１０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.47 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.1Hz, 1H), 3.31 (t, J =6.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz,1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm^-1).
MS (EI) (m/z): 234 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₉H₁₁FO₂S₂(M⁺): 234.0185. Found, 234.0186.

（参考例９）
Ｓ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン ｐ−トルエンチオスルホネート

２，２−ジチオエタノール３．００ ｇ（１９．４ ｍｍｏＬ）の塩化メチレン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド７．０２ ｇ（４６．６ ｍｍｏＬ）、および２，６−ルチジン１３．５ ｍＬ（１１６ ｍｍｏＬ）を加えた。自然昇温させながら４０時間攪拌後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド４．６８ ｇ（３１．０ ｍｍｏＬ）、および２，６−ルチジン９．０４ ｍＬ（７７．６ ｍｍｏＬ）を加えて６時間攪拌した。反応混合物に３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン４．８８ ｍＬ（３８．８ ｍｍｏＬ）を加え、０．５時間攪拌し、希クエン酸水溶液を加えて濃縮した。残渣を酢酸エチル抽出し（１００ ｍＬx３）、合した有機層を飽和食塩水洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣を参考例6の方法に従ってｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１１．１ ｇ（６２．１ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素９．８５ ｇ（３８．８ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、１２．９ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率９６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H),2.45 (s, 3H), 3.12 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm^-1).
MS (CI) (m/z): 347 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₁₅H₂₇O₃S₂Si(MH⁺): 347.1171. Found, 347.1148.

（参考例１０）
Ｓ−（２−プロペン） ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、アリルジスルフィド３．００ ｇ（２０．５ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１１．７ ｇ（６５．６ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素１０．４ ｇ（４１．０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、７．０３ ｇの黒色油状物である表題化合物を得た（収率７５％）。
MS (CI) (m/z): 229 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₁₀H₁₃O₂S₂(MH⁺): 229.0357. Found, 229.0359.

（参考例１１）
Ｓ−（１−メチル）エタン ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、ジイソプロピルジスルフィド３．００ ｇ（２０．０ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム11.4ｇ（６４．０ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素１０．２ ｇ（４０．０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１、次いで１０：１）にて精製し、４．２９ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率４７％）。
MS (EI) (m/z): 230 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₀H₁₄O₂S₂(M⁺): 230.0435. Found, 230.0458.

（参考例１２）
Ｓ−ベンゼン ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、ジフェニルジスルフィド３．００ ｇ（１３．７ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム７．８０ ｇ（４３．８ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素６．９５ ｇ（２７．４ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、６．２０ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (EI) (m/z): 264 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₃H₁₂O₂S₂(M⁺): 264.0279. Found, 264.0245.

（参考例１３）
Ｓ−（４−クロロ）ベンゼン ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、４−クロロフェニルジスルフィド４．００ ｇ（１３．９ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム７．９３ ｇ（４４．５ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素７．０６ ｇ（２７．８ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１、次いで１０：１）にて精製し、３．８６ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率４５％）。
MS (EI) (m/z): 298 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₁₃H₁₁ClO₂S₂(M⁺): 297.9889. Found, 297.9909.

（参考例１４）
Ｓ−（２−ピリジン） ｐ−トルエンチオスルホネート

参考例３の方法に従って、２，２−ジピリジルジスルフィド４．００ ｇ（１８．２ ｍｍｏＬ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム１０．４ ｇ（５８．２ ｍｍｏＬ）、およびヨウ素９．２４ ｇ（３６．４ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、次いで４：１）にて精製し、２．１２ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率４４％）。
MS (CI) (m/z): 266 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₁₂H₁₂NO₂S₂(MH⁺): 266.0309. Found, 266.0279.

（参考例１５）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１．００ ｇ（２．８４ ｍｍｏＬ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ ｍＬ）に、−７０℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）６．８１ ｍＬ（３．４０ ｍｍｏＬ）を加え、０．５時間攪拌した。同条件下（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン０．７８ ｇ（３．４０
ｍｍｏＬ）を加え、−５０℃まで昇温させながら２．５時間攪拌した。反応混合液に希クエン酸水溶液を加えて減圧留去して、得られた残渣を酢酸エチル抽出した（３０ ｍＬx３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（３０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し
、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、７７７ ｍｇの無色結晶である表題化合物を得た（収率７４％）。
MS (FAB) (m/z): 307 (MH⁺-HOCH₂CH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₁₉H₃₁O₃ (MH⁺-HOCH₂CH₃):307.2273. Found, 307.2270.

第二工程
（３Ｒ）―３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロピニルオキシ）−４−エピムチリン

第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍＬ）に、室温下水素化ナトリウム（６０％油状物）１０９ ｍｇ（２．７１ ｍｍｏＬ）を加えて室温下０．５時間攪拌した。同条件アルゴン雰囲気下プロパルギルブロミド２０４ μＬ（２．７１ ｍｍｏＬ）を加えて２時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出（１０ ｍＬx３）し、合した有機層を飽和食塩水洗浄（１０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５２７ ｍｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率９６％）。
MS (FAB) (m/z): 345 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₃O₃ (MH⁺-HOCH₂OCH₃):345.2430. Found, 345.2387.

第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロピニルオキシ）−４−エピムチリン

第二工程の化合物５２７ ｍｇ（１．３０ ｍｍｏＬ）のメタノール溶液（１０ ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸２４７ ｍｇ（１．３０ ｍｍｏＬ）を加え、室温下４８時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出した（１０ ｍＬx３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（１０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３３１ ｍｇの黄色粉末状の表題化合物を得た（収率７０％）。
MS (CI) (m/z): 363 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₅O₄ (MH⁺):363.2535. Found, 363.2511.

（参考例１６）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３，１２−ジメトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、参考例１５の第一工程の化合物５１８ ｍｇ（１．４１ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１１２ ｍｇ（２．８１ ｍｍｏＬ）、およびヨウ化メチル１７５μＬ（２．８１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５３７ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 321 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₀H₃₃O₃ (MH⁺-HOCH₂OCH₃):321.2430. Found, 321.2394.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３，１２−ジメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物２３９ ｍｇ（０．６２ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１１９ ｍｇ（０．６２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１７４ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８２％）。
MS (FAB) (m/z): 339 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₀H₃₅O₄ (MH⁺):339.2535. Found, 339.2508.

（参考例１６）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペニル）オキシ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、参考例１５の第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１０９ ｍｇ（２．７１ｍｍｏＬ）、およびアリルブロミド２３５ μＬ（２．７１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５５４ ｍｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 347 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₅O₃
(MH⁺-HOCH₂OCH₃):347.2586. Found, 347.2623.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペニル）オキシ−４−エピムチリン

参考例１５の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物５５４ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２５８ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３３８ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率６８％）。
MS (FAB) (m/z): 365 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₇O₄ (MH⁺):365.2692. Found, 365.2670.

（参考例１７）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−エトキシ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、参考例１５の第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１０９ ｍｇ（２．７１ ｍｍｏＬ）、およびヨードエタン２１７ μＬ（２．７１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５３７ ｍｇの無色油状の表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 335 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₅O₃ (MH⁺-HOCH₂OCH₃):335.2586. Found, 335.2552.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−エトキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物５３７ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２５８ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１１８ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率２５％）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₇O₄ (MH⁺):353.2692. Found, 353.2667.

（参考例１８）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、参考例１５の第一工程の化合物５００ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１０９ ｍｇ（２．７１ ｍｍｏＬ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン３４５ ｍｇ（２．７１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１、次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、８６．４ ｍｇの無色油状の表題化合物を得た（収率１５％）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₄FO₃ (MH⁺-HOCH₂OCH₃):353.2492. Found, 353.2494.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物８６．４ ｍｇ（０．２１ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸３９．６ ｍｇ（０．２１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、５２．８ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率６８％）。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₄FO₃ (MH⁺-H₂O):353.2492. Found, 353.2517.

（参考例１９）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、参考例１５の第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１６３ ｍｇ（４．０７ ｍｍｏＬ）、およびジフルオロエタノールとｐ−トルエンスルホニルクロリドから調製したジフルオロエタノールｐ−トルエンスルホネート４８１ ｍｇ（２．０４ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５５７ ｍｇの無色油状の表題化合物を得た（収率９５％）。
MS (FAB) (m/z): 371 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₃F₂O₃(MH⁺-HOCH₂OCH₃): 371.2398. Found, 371.2364.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物５５７ ｍｇ（１．２９ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２４５ ｍｇ（１．２９ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２４６ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率４９％）。
MS (FAB) (m/z): 389 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₅F₂O₄(MH⁺): 389.2503. Found, 389.2466.

（参考例２０）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−エチルチオ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１．００ ｇ（２．８４ ｍｍｏＬ）、参考例４の化合物７３８
ｍｇ（３．４１ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）６．８２ ｍＬ（３．４１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して７７２ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率６０％）。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₃H₄₁O₄S (MH⁺):413.2726. Found, 413.2753.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−エチルチオ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物６９１ ｍｇ（１．６７ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸３１８ ｍｇ（１．６７ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、５１０ ｍｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率８３％）。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₇O₃S (MH⁺):369.2463. Found, 369.2438.

（参考例２１）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メチルスルホニル−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．２５ ｍｍｏＬ）の塩化メチレン溶液（１５ ｍＬ）に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸９９６ ｍｇ（３．７５ ｍｍｏＬ）を加え、室温まで昇温させながら０．５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（１５ ｍＬ）を加えて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍＬx３）で洗浄した。有機層を飽和食塩水洗浄（１５ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４７８ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８９％）。
MS (FAB) (m/z): 431 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₉O₆S (MH⁺):431.2467. Found, 431.2450.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルスルホニル−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物４００ ｍｇ（０．９３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１７７ ｍｇ（０．９３ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３４９ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率９７％）。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₀H₃₃O₄S (MH⁺-H₂O):369.2160. Found, 369.2136.

（参考例２２）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−プロピルチオ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例５の化合物２．３５ ｇ（１０．２ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、３．５９ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率９９％）。
MS (CI) (m/z): 427 (MH⁺).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₃O₄S (MH⁺):427.2882. Found, 427.2903.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピルチオ-4-エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物３．００ ｇ（７．０３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．３４ ｇ（７．０３ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．３８ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率８８％）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₉O₃S (MH⁺):383.2620. Found, 383.2655.

（参考例２３）
第一工程
（３Ｒ）−３−ブチルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例６の化合物２．４９ ｇ（１０．２ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製し、３．１４ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８４％）。
MS (FAB) (m/z): 441 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₅H₄₅O₄S (MH⁺):441.3039. Found, 441.3022.

第二工程
（３Ｒ）−１２−ブチルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物３．００ ｇ（６．８１ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．３０ ｇ（６．８１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．７１ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 397 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₃H₄₁O₃S (MH⁺):397.2776. Found, 397.2791.

（参考例２４）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−ペンチルチオ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例７の化合物２．６４ ｇ（１０．２ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製し、３．１４ ｇの無色油状の表題化合物を得た（収率８１％）。
MS (FAB) (m/z): 455 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₄₇O₄S (MH⁺):455.3195. Found, 455.3224.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−ペンチルチオ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物３．００ ｇ（６．６０ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．２６ ｇ（６．６０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．６１ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率９６％）。
MS (FAB) (m/z): 411 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₃O₃S (MH⁺):411.2933 Found, 411.2927.

（参考例２５）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（２−フルオロエチル）チオ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１．００ ｇ（２．８４ ｍｍｏＬ）、参考例８の化合物８００ ｍｇ（３．４１ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）６．８２ ｍＬ（３．４１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製して１．１４ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率９３％）。
MS(FAB) (m/z): 431 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₃H₄₀FO₄S (MH⁺):431.2631. Found, 431.2666.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−２−デスエテニル−１２−（２−フルオロエチル）チオ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第三工程の方法に従って、第一工程の化合物１．００ ｇ（２．３２ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸６６２ ｍｇ（３．４８ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、６５２ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率７３％）。
MS (FAB) (m/z): 387 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₆FO₃S (MH⁺):387.2369. Found, 387.2367.

（参考例２６）
第一工程
（３Ｒ）−１２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１．００ｇ（２．８４ ｍｍｏＬ）、参考例９の化合物１．１８
ｇ（３．４１ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）６．８２ ｍＬ（３．４１ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１．３３ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率７９％）。
MS (FAB) (m/z): 481.5 (MH⁺-HOCH₂OCH₃).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₉O₃SSi (MH⁺-HOCH₂OCH₃):481.3172. Found, 481.3191.

第二工程
（３Ｒ）−１２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物１．１０ ｇ（２．０３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸５８０ ｍｇ（３．０５ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行った。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、氷冷アルゴン雰囲気下ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２４７ ｍｇ（１．８２ ｍｍｏＬ）、および２，６−ルチジン０．２１ ｍＬ（１．８２ ｍｍｏＬ）を加え、自然昇温させながら１４４時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加え減圧留去して、酢酸エチル抽出した（１５ ｍＬx３）。合した有機層を飽和食塩水洗浄（１５ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）にて精製し、６８０ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率６７％）。
MS (FAB) (m/z): 499 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₇H₅₁O₄SSi (MH⁺):499.3277. Found, 499.3267.

（参考例２７）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペニル）チオ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例１０の化合物３．８８ ｇ（１７．０ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１、次いで４：１）にて精製し、３７６ ｍｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率１０％）。
MS (FAB) (m/z): 425.5 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₁O₄S (MH⁺):425.2726. Found, 425.2749.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペニル）チオ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物３５０ ｍｇ（０．８２ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２３４ ｍｇ（１．２３ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、１７５ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率５６％）。
MS (FAB) (m/z): 381 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₇O₃S (MH⁺):381.2463. Found, 381.2470.

（参考例２８）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−（１−メチルエチル）チオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例１１の化合物２．３５ ｇ（１０．２ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．４３ ｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率６７％）。
MS (FAB) (m/z): 427.5 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₃O₄S (MH⁺):427.2882. Found, 427.2932.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−（１−メチルエチル）チオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物２．００ ｇ（４．６９ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．３４ ｇ（７．０４ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、１．４３ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８０％）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₉O₃S
(MH⁺):383.2620. Found, 383.2609.

（参考例２９）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−フェニルチオ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン３．００ ｇ（８．５１ ｍｍｏＬ）、参考例１２の化合物２．７０ ｇ（１０．２ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）２０．４ ｍＬ（１０．２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、３．３９ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (FAB) (m/z): 429.5 (MH⁺-CH₃O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₃₇O₃S (MH⁺-CH₃O):429.2463. Found, 429.2442.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−フェニルチオ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物３．００ ｇ（６．５１ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．８６ ｇ（９．７７ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．２３ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８２％）。
MS (FAB) (m/z): 417.6 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₅H₃₇O₃S (MH⁺):417.2463. Found, 417.2433.

（参考例３０）
第一工程
（３Ｒ）−１２−（４−クロロフェニル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン２．００ ｇ（５．６７ ｍｍｏＬ）、参考例１３の化合物２．０３ ｇ（６．８０ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１３．６ ｍＬ（６．８０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１、次いで２０：１）にて精製し、１．５７ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率５６％）。
MS (FAB) (m/z): 495 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₀ClO₄S (MH⁺):495.2336. Found, 495.2334.

第二工程
（３Ｒ）−１２−（４−クロロフェニル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物１．４０ ｇ（２．８３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸８０８ ｍｇ（４．２５ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１．０２ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８０％）。
MS (FAB) (m/z): 433 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₅H₃₄ClO₂S (MH⁺-H₂O):433.1968. Found, 433.1995.

（参考例３１）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−ピリジル）チオ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の方法に従って、特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン２．００ ｇ（５．６７ ｍｍｏＬ）、参考例１４の化合物１．８０ ｇ（６．８０ ｍｍｏＬ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１３．６ ｍＬ（６．８０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、２．１０ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率８０％）。
MS (FAB) (m/z): 462 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₄₀NO₄S (MH⁺):462.2678. Found, 462.2673.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−ピリジル）チオ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物２．００ ｇ（４．３３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．２４ ｇ（６．５０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、１．１７ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率６５％）。
MS (FAB) (m/z): 418 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₃₆NO₃S (MH⁺):418.2416. Found, 418.2439.
（参考例３２）

第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メチルスルフィニル−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第一工程の化合物５００ ｍｇ（１．２５ ｍｍｏＬ）の塩化メチレン溶液（１５ ｍＬ）に、−７０℃下ｍ−クロロ過安息香酸３６６ ｍｇ（１．３８ ｍｍｏＬ）を加え、０．６７時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（１５ ｍＬ）を加えて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ ｍＬx３）で洗浄した。有機層を飽和食塩水洗浄（１５ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３１４ ｍｇの無色粉末状の表題化合物を得た（収率６１％）。
MS (FAB) (m/z): 415 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₉O₅S (MH⁺):415.2518. Found, 415.2534.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メルカプト−１１−オキソ−４−エピムチリン

文献の方法（Tetrahedron Lett. 1984, 25,
1753.）に従って、第一工程の化合物１００ ｍｇ（０．２４ ｍｍｏＬ）のトリフルオロ酢酸溶液（３ ｍＬ）を４０℃にて１．５時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減圧留去し、残渣にメタノール（２．５ ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．５ ｍＬ）を加え、室温下４時間攪拌した。反応混合物を減圧留去して、得られた残渣に酢酸エチル（３ ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ ｍＬ）、次いで飽和食塩水（３ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、８８．１ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率９５％）。
MS (EI) (m/z): 384 (M⁺).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₆O₄S (M⁺):384.2334. Found, 384.2340.

第三工程
（３Ｒ）−１２−（２−クロロエチル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例１５の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物１．００ ｇ（２．６０ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１５６ ｍｇ（３．９０ ｍｍｏＬ）、および１−ブロモ−２−クロロエタン０．３２ ｍＬ（３．９０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１００：１）にて精製し、９３７ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率８１％）。
MS (FAB) (m/z): 447.5 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₃H₄₀ClO₄S (MH⁺):447.2336. Found, 447.2344.

第四工程
（３Ｒ）−１２−（２−クロロエチル）チオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物９００ ｍｇ（２．０１ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸５７４ ｍｇ（３．０２ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５８５ ｍｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率７２％）。
MS (FAB) (m/z): 385 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₄ClO₂S (MH⁺-H₂O):385.1968. Found, 385.1956.

（参考例３３）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ−４−エピムチリン

参考例３２の第三工程の方法に従って、参考例３２の第二工程の化合物１．００ ｇ（２．６０ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１５６ ｍｇ（３．９０ ｍｍｏＬ）、およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエタン０．３８ ｍＬ（３．９０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、１．００ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８２％）。
MS (FAB) (m/z): 467 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₃H₃₈F₃O₄S(MH⁺): 467.2443. Found, 467.2441.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物９５０ ｍｇ（２．０４ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸５８２ ｍｇ（３．０６ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで１：４）にて精製し、４４３ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率５１％）。
MS (FAB) (m/z): 423 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₁H₃₄F₃O₃S(MH⁺): 423.2181. Found, 423.2218.

（参考例３４）
第一工程
（３Ｒ）−１２−ベンゾイルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例３２の第三工程の方法に従って、参考例３２の第二工程の化合物１．００ ｇ（２．６０ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１５６ ｍｇ（３．９０ ｍｍｏＬ）、および塩化ベンゾイル０．４５ ｍＬ（３．９０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、１．０８ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率８５％）。
MS (FAB) (m/z): 489 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₈H₄₁O₅S (MH⁺):489.2675. Found, 489.2719.

第二工程
（３Ｒ）−１２−ベンゾイルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物１．００ ｇ（２．０５ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸５８６ ｍｇ（３．０８ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、次いで４：１）にて精製し、７８０ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₃₇O₄S (MH⁺):445.2413. Found, 445.2441.

（参考例３５）
第一工程
（３Ｒ）−１２−ベンジルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例３２の第三工程に従って、参考例３２の第二工程の化合物１．００ ｇ（２．６０ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１５６ ｍｇ（３．９０ ｍｍｏＬ）、および臭化ベンジル０．４６ ｍＬ（３．９０ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて洗浄後吸引ろ過し、１．０７ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８７％）。
MS (FAB) (m/z): 475 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₈H₄₃O₄S (MH⁺):475.2882. Found, 475.2899.

第二工程
（３Ｒ）−１２−ベンジルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物１．００ ｇ（２．１１ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸６０３ ｍｇ（３．１７ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、６：１、次いで４：１）にて精製し、５６６ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率６２％）。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₆H₃₇O₂S (MH⁺-H₂O):413.2514. Found, 413.2491.

（参考例３６）
第一工程
（３Ｒ）−１２−（３−ベンゾイルオキシ）プロピルチオ−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例３２の第三工程の方法に従って、参考例３２の第二工程の化合物１．２５ ｇ（３．２５ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）１９５ ｍｇ（４．８８ ｍｍｏＬ）、および安息香酸３−ブロモプロピル２．２７ ｇ（９．７５ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１．５４ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率８７％）。
MS (FAB) (m/z): 547 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₃₁H₄₇O₆S (MH⁺):547.3093. Found, 547.30.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（３−ヒドロキシ）プロピルチオ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

第一工程の化合物１．５３ ｇ（２．８０ ｍｍｏＬ）の無水メタノール溶液（２８ ｍＬ）に、氷冷アルゴン雰囲気下炭酸カリウム７７４ ｍｇ（５．６０ ｍｍｏＬ）を加え、自然昇温させながら１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。合した有機層を減圧留去して、残渣に希クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて酢酸エチル抽出（１０ ｍＬx３）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄（１０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）にて精製し、１．１３ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率９１％）。
MS (FAB) (m/z): 442 (M⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₂O₅S (M⁺):442.2753. Found, 442.2769.

第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１２−（３−フルオロ）プロピルチオ−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン

第二工程の化合物１．１０ ｇ（２．４９ ｍｍｏＬ）のトルエン溶液（２５ ｍＬ）に、氷冷アルゴン雰囲気下１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン１．１２ ｍＬ（７．４７ ｍｍｏＬ）、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド１．０３ ｍＬ（３．７４ ｍｍｏＬ）を滴下し、自然昇温させながら１．５時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液（２０ ｍＬ）を加えて酢酸エチル抽出（３０ ｍＬx３）した。合した有機層を飽和食塩水（３０ ｍＬ）洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１９７ ｍｇの黄色油状物である表題化合物を得た（収率１８％）。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₄H₄₂FO₄S (MH⁺):445.2788. Found, 445.2768.

第四工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−（３−フルオロ）プロピルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物１８７ ｍｇ（０．４２ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１２０ ｍｇ（０．６３ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１４３ ｍｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８５％）。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH⁺-H₂O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₂H₃₆FO₂S (MH⁺-H₂O):383.2420. Found, 383.2424.

（参考例３７）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−｛エキソ−８’−メチル−８’−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル｝チオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

参考例３２の第三工程の方法に従って、参考例３２の第二工程の化合物５．００ ｇ（１３．０ ｍｍｏＬ）、水素化ナトリウム（６０％油状物）７８０ ｍｇ（１９．５ ｍｍｏＬ）、および特許記載の方法（WO2005023257）により合成したトロピン−３−メシレート３．１４ ｇ（１４．３ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、次いで４：１）にて精製し、２．４１ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率３７％）。
MS (FAB) (m/z): 508.5 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₉H₅₀NO₄S (MH⁺):508.3461. Found, 508.3482.

第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−｛エキソ−８’−メチル−８’−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル｝チオ−１１−オキソ−４−エピムチリン

実施例２の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物２．４０ ｇ（４．７３ ｍｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２．２４ ｇ（１１．８ ｍｍｏＬ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、１．０７ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率４９％）。
MS (FAB) (m/z): 464 (MH⁺).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C₂₇H₄₆NO₃S (MH⁺):464.3198. Found, 464.3242.

（試験例）
ＭＩＣ［最小発育阻止濃度（MIC, minimum inhibitory concentration）］の測定は、ＮＣＣＬＳ寒天平板希釈法 （Methodsfor dilution antimicrobial susceptibility testsfor bacteria that growaerobically; approved standard-sixth edition. NCCLS. 2003, M7-A6, Vol. 23 (No.2).）に準じて行った。その結果、本発明化合物が優れた抗菌活性を有することを見出した。
本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、methicillin-resistant Staphylococcus aureus L39）、キノロン‐メチシリン耐性ブドウ球菌（例えば、Staphylococcus aureus OITI MR1-1002）、ペニシリン耐性肺炎球菌（例えば、penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae PR44）、キノロン耐性肺炎球菌（例えば、Streptococcus pneumoniae No.55）、バンコマイシン耐性腸球菌（例えば、Enterococcus faecium A2280）などの薬剤耐性グラム陽性菌に対し強い抗菌活性を示す。

本発明に係る化合物は、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）
   
   ［式中、Ｒ_１は水素原子、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、水酸基、低級アルキルチオ基またはアミノ基を表し、
   Ａは下記化学式
   
   （式中、Ｒ_２は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表す）を表し、
   窒素原子を含むＢ環は下記化学式
   
   （式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１を表す）を表し、
   Ｒ_３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ_４はCH、Nまたは式
   Ｃ−ＸもしくはＣＯＲ_７
   （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ_７は水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ_５は低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい芳香環又は芳香族複素環を表すか、またはＲ_５とＲ_７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ_６は水素原子、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環または１若しくは２個の低級アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、またはホウ酸を表す］
   で表されるムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩。
2. 一般式（１）において、Ｒ_１が、水素原子、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基である請求項１記載のムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩。
3. 一般式（１）において、Ｒ_１が、水酸基、低級アルキルチオ基またはアミノ基である請求項１記載のムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩。
4. 一般式（１）において、Ａが下記化学式
   
   （式中、Ｒ_２は水素原子または低級アルキル基を表す）
   であり、窒素原子を含むＢ環が下記化学式
   （式中、ｍおよびｎは、０または１を表す）である請求項１〜３のいずれかに記載のムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩。
5. 一般式（１）において、Ａが下記化学式
   
   （式中、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表す）であり、窒素原子を含むＢ環が下記化学式
   
   である請求項１〜３のいずれかに記載のムチリン誘導体又は薬学的に許容されるそれらの付加塩。