ES2314690T3 - Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la map quinasa p38. - Google Patents

Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la map quinasa p38. Download PDF

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John Paul Mathias
David Simon Millan
Russell Andrew Lewthwaite
Christopher Phillips
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato (incluyendo hidrato) del mismo; (Ver fórmula) en la que R 1 es CH3, SCH3, SCH2CH3, CH2CH3, H o CH2SCH3; R 1a es CH3 o CH2CH3; R 2 es heteroarilo, heterociclilo, arilo o carbociclilo; R 3 es heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo o R 7 ; R 7 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, NR 5 R 6 , alcoxi (C1-C8), -S(O)palquilo (C1-C8), CO2H, CONR 5 R 6 , heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo, ariloxi, carbocicliloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi; p es 0, 1 ó 2; cada uno de R 5 y R 6 se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4), donde dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R 5 y R 6 , junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, donde cada uno de dichos piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más OH; "arilo" significa fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, ON, CONR 5 R 6 , R 7 y R 8 ; R 8 se selecciona entre alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CO2alquilo (C1-C6), -S(O)palquilo (C1-C6), -CO-alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (-C3-C7); cada R 5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO2H, CONR 5 R 6 y NR 5 R 6 . -S(O)palquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO2H, CONR 5 R 6 y NR 5 R 6 , OH, halo, NR 5 R 6 , CO2H CONR 5 R 6 , y R 9 ; R 9 es heteroaril 2 , heterociclil 2 , aril 2 , carbociclil 2 , aril 2 oxi, carbociclil 2 oxi, heteroaril 2 oxi o heterociclil 2 oxi; "aril 2 ", significa fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, CO2H, OH y CONR 5 R 6 ; "carbociclilo" significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR 5 R 6 , R 8 y R 9, "carbociclil 2 " significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH y CONR 5 R 6 ; Cada "heterociclilo" y "heterociclil 2 ", independientemente, significa un grupo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 10 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S, cada "heteroarilo" y cada "heteroaril 2 ", independientemente, significan un grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S donde el número total de átomos de S en el anillo no supera 1, y el número total de átomos de O en el anillo no supera 1, cada grupo "heterociclilo" y cada grupo "heteroarilo" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR 5 R 6 , R 8 y R 9 , y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C1-C8); cada grupo "heterociclil 2 " y cada grupo "heteroaril 2 " está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH y CONR 5 R 6 , y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C1-C6).

Description

Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la MAP quinasa p38.
Esta invención se refiere a derivados de triazolopiridinilsulfanilo. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de pirazolil-[(triazolopiridinilsulfanil)-bencil]-urea y a procedimientos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que los contienen y usos de dichos derivados.
Los derivados de triazolopiridinilsulfanilo de la presente invención son inhibidores de proteína quinasa activada por mitógenos p38 ("MAPK p38", "quinasa p38" o "p38"), particularmente quinasa p38\alpha, y son inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral ("TNF"), particularmente TNF\alpha. Tienen varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias, más particularmente enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC").
Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) constituyen una familia de serina/treonina quinasas dirigidas a prolina que activan sus sustratos por doble fosforilación. Las quinasas se activan por una diversidad de señales, incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citoquinas inflamatorias. El grupo de MAP quinasas p38 es una familia de MAP de diversas isoformas, incluyendo p38\alpha, p38\beta y p38\gamma. Estas quinasas son responsables de la fosforilación y activación de factores de transcripción (por ejemplo, ATF2, CHOP y MEF2C), así como de otras quinasas (por ejemplo, MAPKAP-2 y MAPKAP-3). Las isoformas de p38 se activan por lipopolisacárido bacteriano, estrés físico y químico y citoquinas proinflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral ("TNF") e interleuquina 1 ("IL-1"). Los productos de la fosforilación de p38 median la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF.
El TNF es una citoquina producida principalmente por monocitos y macrófagos activados. La producción excesiva o no regulada de TNF (particularmente TNF-\alpha) se ha involucrado en la mediación en varias enfermedades, y se cree que el TNF puede causar o contribuir a los efectos de inflamación en general.
La IL-8 es otra citoquina proinflamatoria que se produce por células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Esta citoquina se asocia con afecciones que incluyen inflamación. La IL-1 se produce por monocitos y macrófagos activados y está implicada en respuestas inflamatorias. La IL-1 desempeña un papel en muchas respuestas fisiopatológicas, incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea.
TNF, IL-1 e IL-8 afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y son importantes mediadores inflamatorios de una amplia diversidad de afecciones. Los compuestos que inhiben la quinasa p38 inhibirán la síntesis de IL-1, IL-8 y TNF en monocitos humanos.
Se conocen bien inhibidores de quinasa p38 por los especialistas en la técnica. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008 desvela ciertos compuestos de pirazol urea como inhibidores de la quinasa p38. La solicitud internacional de patente PCT/IB02/00424 (WO 02/072579) desvela triazolopiridinas como inhibidores de MAP quinasas, preferiblemente de quinasa p38.
La solicitud internacional de patente PCT/US02/36699 (WO 03/044021) desvela compuestos similares a indolicina sustituidos que se dice que son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8.
La solicitud internacional de patente PCT/EP01/00790 (WO 01/57038) desvela compuestos heterocíclicos que se dice que son inhibidores de PARP.
La solicitud internacional de patente PCT IB2004/000363 (WO 2004/072072), fecha de publicación 26 de agosto de 2004, desvela triazolopiridinas útiles como compuestos antiinflamatorios para tratar ciertas enfermedades.
Los compuestos de la presente invención son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos. Además del tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, se cree que los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar enfermedades mediadas por TNF/p38 tales como: asma, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis, lesión pulmonar aguda y bronquiectasia, inflamación en general (por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino), artritis, neuroinflamación, dolor, fiebre, enfermedades fibróticas, enfermedades y trastornos pulmonares (por ejemplo, lesión hiperóxica alveolar), enfermedades cardiovasculares, lesión por reperfusión post-isquémica e insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, apoplejía, isquemia, lesión por reperfusión, lesión renal por reperfusión, edema cerebral, neurotraumatismo y traumatismo cerebral, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad hepática y nefritis, afecciones gastrointestinales, enfermedades ulcerativas, enfermedades oftálmicas, afecciones oftalmológicas, glaucoma, lesiones agudas en el tejido ocular y traumatismos oculares, diabetes, nefropatía diabética, afecciones relacionadas con la piel, mialgias debidas a infección, influenza, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, enfermedades de la resorción ósea, esclerosis múltiple, psoriasis, trastornos del sistema reproductor femenino, afecciones patológicas (pero no malignas), tales como hemangiomas, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso, tumores/neoplasias benignas y malignas que incluyen cáncer, leucemia, linfoma, lupus eritematoso sistémico (LES), angiogénesis incluyendo neoplasia, hemorragia, coagulación, daños por radiación y/o metástasis. La liberación crónica de TNF activo puede causar caquexia y anorexia y el TNF puede ser mortal.
También se ha involucrado el TNF en enfermedades infecciosas. Estas incluyen, por ejemplo, malaria, infección micobacteriana y meningitis. Estas también incluyen infecciones víricas, tales como VIH, virus influenza y herpesvirus, incluyendo virus herpes simple de tipo 1 (HSV-1), virus herpes simple de tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus varicela-zóster (VZV), virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 (HHV-6), herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV-8), pseudorrabia y rinotraqueítis, entre otros.
Un uso preferido es el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Todas las formas de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias se pueden tratar potencialmente con los compuestos de la presente invención, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, EPOC, EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar.
Hay una necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de TNF/inhibidores de quinasa p38 que sean buenos candidatos a fármacos. Preferiblemente, los nuevos inhibidores de TNF/inhibidores de quinasa p38 muestran una buena potencia, altos niveles de selectividad sobre otras proteínas quinasas relacionadas, tienen propiedades particularmente adecuadas para proporcionar un tratamiento eficaz mediante la vía de inhalación, son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias (particularmente enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias), no son tóxicos y demuestran pocos efectos secundarios, tienen propiedades físicas adecuadas para la administración por inhalación, existen en una forma física que es estable y no higroscópica y/o se formulan fácilmente.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato (incluyendo hidrato) del mismo, en la que
\quad
R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, H o CH_{2}SCH_{3};
\quad
R^{1a} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
\quad
R^{2} es heteroarilo, heterociclilo, arilo o carbociclilo;
\quad
R^{3} es heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo o R^{7};
\quad
R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, NR^{5}R^{6}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}), CO_{2}H, CONR^{5}R^{6}, heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo, ariloxi, carbocicliloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi);
\quad
p es 0, 1 ó 2;
\quad
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R^{5} y R^{6}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, (donde cada uno de dichos piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más OH)
\quad
cada "arilo" significa independientemente fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH, CONR^{5}R^{6}, R^{8} y R^{9};
\quad
cada R^{8} se selecciona independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{p} alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo (-C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
\quad
cada R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO_{2}H, CONR^{5}R^{6} y NR^{5}R^{6}),
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO_{2}H, CONR^{5}R^{6} y NR^{5}R^{6}),
\quad
OH,
\quad
halo,
\quad
NR^{5}R^{6},
\quad
CO_{2}H
\quad
CONR^{5}R^{6}, y R^{9};
\quad
cada R^{9} es heteroaril^{2}, heterociclil^{2}, aril^{2}, carbociclil^{2}, aril^{2}oxi, carbociclil^{2}oxi, heteroaril^{2}oxi o heterociclil^{2}oxi;
\quad
"aril^{2}" significa fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6}
\quad
"carbociclilo" significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH, CONR^{5}R^{6}, R^{8} y R^{9};
\quad
"carbociclil^{2}" significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6};
\quad
son ejemplos de "carbociclilo" y "carbociclil^{2}" grupos tales como: indanilo, indenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y tetrahidronaftilo;
\quad
cada "heterociclilo" y "heterociclil^{2}", independientemente, significa un grupo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 10 miembros, que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S. Son ejemplos de "heterociclilo" y "heterociclil^{2}" grupos tales como:
\quad
tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, dihidroindolilo y dihidrobenzofuranilo.
\quad
cada "heteroarilo" y cada "heteroaril^{2}", independientemente, significa un grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S (donde el número total de átomos de S en el anillo no supera 1, y el número total de átomos de O en el anillo no supera 1), e incluye los grupos:
\quad
pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo,1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,6-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]pirridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, purinilo, indolininilo, imidazol[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1-2,b] piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo;
\quad
cada grupo "heterociclilo" y cada grupo "heteroarilo" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH, CONR^{5}R^{6}, R^{8} y R^{9}, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
cada grupo "heterociclil^{2}" y cada grupo "heteroaril^{2}" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6}, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
los grupos "alquilo" y "alcoxi", incluyendo grupos que incorporan dichos restos, pueden ser de cadena lineal o ramificados cuando el número de átomos de carbono lo permite. "alquilo (C_{1}-C_{4})" o "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene respectivamente de 1 a 4 o de 1 a 6 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi (C_{1}-C_{6}), radicales -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), radicales-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o radicales -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}). Son ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) adecuados metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Son ejemplos de radicales alcoxi (C_{1}-C_{6}) adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi,n-butiloxi,iso-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.
\quad
"halógeno" o "halo" se toman para indicar un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por flúor, cloro y bromo.
Debe apreciarse que todas las referencias en este documento a "tratamiento", "tratar" o "para tratar" incluyen tratamiento curativo, paliativo y/o profiláctico.
"Compuestos de la invención" o "un compuesto de la invención" como se usa en este documento significa compuestos, o un compuesto, de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato de los mismos, e incluye todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y mezclas de los mismos, como se define en lo sucesivo en este documento y compuestos de fórmula I marcados con isótopos.
Actualmente se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de p38/inhibidores de la producción de TNF, y son particularmente útiles para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF y/o mediada por p38, y son particularmente adecuados para la administración por la vía de inhalación.
Preferiblemente, R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3} o CH_{2}SCH_{3}, y más preferiblemente R^{1} es CH_{3} o SCH_{3}.
En una realización alternativa, preferiblemente R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, CH_{2}CH_{3} o CH_{2}SCH_{3}, y más preferiblemente R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o CH_{2}SCH_{3}.
Preferiblemente, R^{1a} es CH_{3}.
Preferiblemente, R^{2} es piridilo, tetrahidronaftilo o arilo, donde cada uno de dichos piridilo, tetrahidronaftilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6}, aril^{2} y halo),
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) (donde dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), piridilo, y
\quad
aril^{2},
Más preferiblemente, R^{2} es:
\quad
3-piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3} y halo),
\quad
o
\quad
fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CN, CF_{3} y halo).
Aún más preferiblemente, R^{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF_{3}, Cl, F, -SCH_{3} y -OCH_{3}).
Aún más preferiblemente, R^{2} es 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3-metilfenilo o 4-hidroxi-3-clorofenilo.
En una realización alternativa, R^{2} es preferiblemente piridilo o arilo, donde cada uno de dichos piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6} y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CO_{2}H, aril^{2} y halo),
Más preferiblemente, R^{2} es:
\quad
3-piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y CF_{3}),
\quad
o
\quad
fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF_{3} y halo).
Aún más preferiblemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{4}), OH, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) (donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (C_{1}-C_{4}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF_{3} y halo).
Aún más preferiblemente, R^{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF_{3}, Cl, F y -OCH_{2}CH_{2}OH).
Aún más preferiblemente, R^{2} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, Cl, CN, metilo y -OCH_{2}CH_{2}OH.
Preferiblemente, cuando R^{2} es fenilo sustituido, la sustitución es en las posiciones 3 y/o 4 de dicho fenilo.
En otra realización preferida, cuando R^{2} es fenilo sustituido con un sustituyente hidroxietoxi, dicho sustituyente hidroxietoxi está en la posición 3 (meta) del fenilo.
En una realización particularmente preferida de la invención, R^{2} es fenilo sustituido de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, donde el R^{2} fenilo está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi, o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi.
\newpage
En una realización preferida de la invención, R^{2} es fenilo sustituido con:
\quad
3-cloro y 4-hidroxi, 3-ciano y 4-hidroxi, 3-hidroxi, 4-hidroxi, 3-hidroxietoxi, 3-hidroxi y 4-cloro o 3-hidroxi y 4-ciano.
En otra realización, R^{2} es preferiblemente, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, -OCH_{2}CH_{2}OH o 4-hidroxi-3-clorofenilo.
Preferiblemente, R^{3} es piridilo o arilo, donde cada uno del piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6}, aril^{2} y halo),
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) (donde dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
piridilo, y
\quad
aril^{2},
\quad
o, como alternativa, R^{3} es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Más preferiblemente, R^{3} es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
OH,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
o R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
Aún más preferiblemente, R^{3} es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, metoxi, etoxi (donde cada uno de dichos metoxi y etoxi está opcionalmente sustituido con OH), o R^{3} es isopropilo.
En una realización alternativa, R^{3} es preferiblemente piridilo o arilo, donde cada uno de dichos piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6}, aril^{2} y halo),
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo),
\quad
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) (donde dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
o, como alternativa, R^{3} es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Más preferiblemente, R^{3} es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
OH,
\quad
CN,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) (donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
-S-alquilo (C_{1}-C_{6}) (donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo),
\quad
o R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
Aún más preferiblemente, R^{3} es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: CN, Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) (donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con OH), metoxi, etoxi (donde dicho etoxi está opcionalmente sustituido con OH), o R^{3} es isopropilo.
Aún más preferiblemente, R^{3} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, F, CN, OH, -S-metilo, OCH_{3}, -SCH_{2}CH_{2}OH y -OCH_{2}CH_{2}OH.
En una realización particularmente preferida de la invención, R^{3} es fenilo sustituido de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, donde el R^{3} fenilo está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi, o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi.
En otra realización particularmente preferida de la invención, R^{3} es fenilo sustituido con:
2-hidroxi y 5-cloro,
2-hidroxi y 3-cloro,
3-hidroxi y 2-cloro,
5-hidroxi y 2-cloro,
3-ciano y 4-hidroxi,
2-hidroxi, o
2-OCH_{2}CH_{2}OH.
Preferiblemente, cuando R^{3} es fenilo sustituido y al menos un sustituyente es -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -SCH_{2}CH_{2}OH, el -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -SCH_{2}CH_{2}OH está presente en la posición orto (posición 2) del fenilo.
Más preferiblemente, R^{3} es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre -S-metilo y -SCH_{2}CH_{2}OH, donde dicho -S-metilo o -SCH_{2}CH_{2}OH está presente en la posición orto (posición 2) del fenilo.
Preferiblemente, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre H, metilo y etilo.
Preferiblemente, "arilo" y "aril^{2}" son fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, OH y R^{8}).
Preferiblemente, R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) (donde cada alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo).
Son grupos R^{8} más preferidos CF_{3}, metilo, metoxi, etilo, etoxi, -OCH_{2}CH_{2}OH, -SCH_{2}CH_{2}OH, S-Me y ciclopropilo.
Preferiblemente, p es 0.
Preferiblemente, R^{9} es heteroaril^{2}, heterociclil^{2}, aril^{2}, aril^{2}oxi o heteroaril^{2}oxi;
Más preferiblemente, R^{9} es heteroaril^{2} o aril^{2}.
Aún más preferiblemente, R^{9} es piridilo o fenilo (donde dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más OH o halo).
Aún más preferiblemente, R^{9} es fenilo.
Otra realización particularmente preferida de la invención es el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, donde al menos uno de R^{2} y R^{3} es fenilo sustituido, donde dicho fenilo sustituido está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi.
Preferiblemente, cada uno de "carbociclilo" y "carbociclil^{2}" se selecciona independientemente entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo (cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más OH).
Preferiblemente, cada uno de "heterociclilo" y "heterociclil^{2}" se selecciona independientemente entre pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo y piperazinilo (cada pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más OH).
Preferiblemente, cada uno de "heteroarilo" y "heteroaril^{2}" se selecciona independientemente entre pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo y pirazinilo (cada pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo y pirazinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más OH).
Más preferiblemente, "heteroarilo" es piridilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más OH.
De acuerdo con otra realización, se prefiere un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato (incluyendo hidrato) del mismo, en la que:
\quad
R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, CH_{2}CH_{3} o CH_{2}SCH_{3}; R^{1a} es CH_{3};
\quad
R^{2} es piridilo, isoquinolinilo o fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre SCH_{3}, Cl, F, Br, etilo, metilo, metoxi, OH, benciloxi, CF_{3}, CO_{2}H, CO_{2}Et, CN, -OCO_{2}H, hidroxietoxi y -C(O)NHCH_{3}; y
\quad
R^{3} es isopropilo o fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, OH, F, benciloxi, metoxi, hidroxietoxi, isopropilo, metilo, etilo, SCH_{3}, CO_{2}H, hidroxietiltio y CN.
De acuerdo con una realización adicional, se prefiere más un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato (incluyendo hidrato) del mismo, en la que:
\quad
R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, o CH_{2}SCH_{3};
\quad
R^{1a} es CH_{3};
\quad
R^{2} es fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre SCH_{3}, Cl, OH, CN e hidroxietoxi; y
\quad
R^{3} es isopropilo o fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, OH, hidroxietoxi, SCH_{3}, hidroxietiltio y CN.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que cada sustituyente R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre los sustituyentes que se han definido en cualquiera de las realizaciones preferidas o alternativas de este documento, incluyendo cualquier combinación de dichas realizaciones preferidas o alternativas.
Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en los siguientes Ejemplos.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto como se especifica en los siguientes Ejemplos.
Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en la siguiente lista^{1}.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre la lista^{1}:
N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{3-terc-butil-1-[3-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo,
3-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo,
N-[3-terc-butil-1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metoxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{1-[2-(benciloxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-12-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
Ácido 3-(3-terc-butil-5-{3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-ureido}-pirazol-1-il)-benzoico,
Ácido 4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoico,
N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(3-terc-butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
\newpage
N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-Hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-etilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{3-terc-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tiolbencil)urea,
N-{3-terc-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{3-terc-butil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{3-terc-butil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{1-(4-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(4-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metil-fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metil-fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{11-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-12-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(4-etil-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-etil-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metilsulfinil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metilsulfinil)etil]-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea y
N-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
y las sales y/o solvatos de los mismos.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de adición de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, rotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/ dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, adipato, ciclamato, tanato, piroglutamato, xinafoato (1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato) y trifluoroacetato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) por uno o más de tres procedimientos:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada;
(ii)
retirando un grupo protector lábil para ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o
(iii)
convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármacos en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (August 1975).
En lo sucesivo en este documento, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos, hidratos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) que se definen en lo sucesivo en este documento y compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos.
Como se indica, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery System, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" que se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen
(i)
cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C_{1}-C_{8});
ii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y
(iii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza(n) por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos.
Además, algunos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen
(i)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), el derivado de hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) del mismo. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, el derivado de hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH);
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR \rightarrow -OH);
(iii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR^{5}R^{6} \rightarrow -NHR^{5} o -NHR^{6});
(iv)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR^{5} \rightarrow -NH_{2});
(v)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH);
(vi)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} \rightarrow COOH); y
(vii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo S-alquilo (C_{1}-C_{6}), el derivado de S(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) del mismo. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo S-metilo, el derivado de S(O)metilo del mismo, y cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquil-S-alquilo, el derivado de alquil-S(O)-alquilo del mismo.
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En otro aspecto de la invención se proporcionan los metabolitos activos de los compuestos de fórmula (I), en la que "activo" significa tener una CI_{50} (detección de TNF\alpha) de menos de 1000 nM y, preferiblemente, una CI_{50} (detección de TNF\alpha) de menos de 100 nM. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo S(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo hidroxi.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este puede adoptar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se entiende que un sólo compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo.
Se incluyen dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en una forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2 al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Se pueden separar conglomerados estereoisoméricos mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, y azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono 14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor por sustrato.
En general, se pueden preparar compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los que se describen en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas, usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
También están dentro del alcance de la invención nuevos intermedios, como se definen en este documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos, como se definen en este documento para los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y hábitos cristalinos de las mismas.
Cuando se preparan compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, es de dominio público para un especialista en la técnica seleccionar de forma rutinaria la forma de compuesto intermedio que proporcione la mejor combinación de características para este fin. Dichas características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que puede purificarse el producto en asilamiento.
Las estructuras cristalinas de los compuestos de los ejemplos número 80, 26, 93, 73, 63 y 60 se analizaron usando difracción de rayos X en polvo ("PXRD").
Se muestran patrones de PXRD ilustrativos para estos compuestos en las Figuras 1-6, que contienen el 15% de patrón interno de referencia de silicio.
Figura 1: Ejemplo 80 Figura 4: Ejemplo 73
Figura 2: Ejemplo 26 Figura 5: Ejemplo 63
Figura 3: Ejemplo 93 Figura 6: Ejemplo 60
Los datos de la difracción de rayos X se recogieron a temperatura ambiente usando un difractómetro de rayos X en polvo Bruker AXS D4 (radiación Cu K\alpha) equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, rendijas de divergencia del haz automáticas, un monocromador secundario y un contador de escintilación. Las muestras se prepararon para análisis por mezcla del compuesto con una referencia interna de polvo de silicio al 15% de contenido en peso. Los polvos se montaron en un portamuestras para obleas de silicio de 12 mm de diámetro. La muestra se giraba mientras se irradiaba con rayos X de cobre K\alpha1 (longitud de onda = 1,5406 \ring{A}ngstroms) con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/40 mA. Los análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en modo continuo ajustado para un recuento de 5 segundos por etapa de 0,02º sobre un intervalo de dos theta de 2º a 55º. Los picos obtenidos se alinearon frente al patrón de referencia de silicio (ICDD número de referencia 001-0791).
Como se apreciará por el cristalógrafo especialista, las intensidades relativas de los diversos picos presentados en las Tablas y Figuras a continuación pueden variar debido a varios factores, tales como los efectos de la orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material que se analiza o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de picos también pueden cambiar por variaciones en el peso de la muestra, pero las posiciones de picos permanecerán sustancialmente como se define en las Figuras. El cristalógrafo especialista también apreciará que mediciones que usen una longitud de onda diferente darán como resultado cambios diferentes de acuerdo con la ecuación de Bragg-n\lambda= 2d seno.
Dichos patrones de PXRD adicionales generados por uso de longitudes de onda alternativas se considera que son representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, como tales, dentro del alcance de la presente invención.
Las Tablas 1-6 enumeran los picos de difracción principales correspondientes en términos de valores 2\theta e intensidades para los compuestos, excluyendo los picos que pueden asignarse al patrón de referencia de silicio. Todos los valores 2\theta están a +/-0,1 grados.
La Tabla 1 enumera los picos del Ejemplo 80 que tienen una intensidad relativa mayor del 33,0%.
La Tabla 2 enumera los picos del Ejemplo 26 que tienen una intensidad relativa mayor del 36,5%.
La Tabla 3 enumera los picos del Ejemplo 93 que tienen una intensidad relativa mayor del 15,5%.
La Tabla 4 enumera los picos del Ejemplo 73 que tienen una intensidad relativa mayor del 34,0%.
La Tabla 5 enumera los picos del Ejemplo 63 que tienen una intensidad relativa mayor del 35,7%.
La Tabla 6 enumera los picos del Ejemplo 60 que tienen una intensidad relativa mayor del 36,4%.
TABLA 1 Ej. 80 Intensidad relativa de al menos el 33,0%
2
TABLA 2 Ej. 26 Intensidad relativa de al menos el 36,5%
3
TABLA 3 Ej. 93 Intensidad relativa de al menos el 15,5%
4
TABLA 4 Ej. 73: Intensidad relativa de al menos el 34,0%
5
TABLA 5 Ej. 63: Intensidad relativa de al menos el 35,7%
6
TABLA 6 Ej. 60: Intensidad relativa de al menos el 36,4%
7
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto del ejemplo número 80, 26, 93, 73, 63 ó 60, que tiene la estructura cristalina como se ilustra en las Figuras y/o como se define en las Tablas en este documento. La invención de ningún modo se limita a dichas formas sólidas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I), de una forma conocida, de una diversidad de formas. Las siguientes rutas ilustran dichas formas de preparar estos compuestos; el especialista apreciará que otras rutas pueden ser igualmente factibles. En los siguientes esquemas, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I) anteriores y
"PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}" es complejo 1:1 de diclorometano y cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)
"DBU" es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
"BOC" significa terc-butoxicarbonilo;
"CBz" significa benciloxicarbonilo
"Et" significa etilo
"Me" significa metilo
"Pd" significa paladio, y
"equiv." significa equivalente(s) molar(es)
"iPr" significa isopropilo.
Esquema 1
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Los compuestos de fórmula general (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se muestra en el esquema 2.
Los compuestos de fórmula general (III) están disponibles en el mercado (por ejemplo, cuando R^{1a} = Me y R^{1} = Me) o pueden prepararse como se muestra en el esquema 3,
Los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) y (III) por la etapa de proceso de i-ciclocondensación del compuesto (II) y el compuesto (III) opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a temperatura elevada durante 3-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0-1,3 equivalentes del compuesto (II) y 1,0-1,1 equivalentes del compuesto (III) en presencia de ácido clorhídrico, en etanol, con calentamiento a reflujo durante 3-24 horas.
Además, los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse por condensación directa de compuestos de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (III), en EtOH/HCl.
Los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos (IV) y (V) por la etapa de proceso ii - formación de urea que se consigue por reacción del compuesto (IV) en presencia de una fuente de carbonilo adecuada tal como N,N'-carbonildiimidazol, cloroformiato de fenilo o bis(triclorometil)carbonato y una base adecuada tal como base de Hünig o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o 1,4-dioxano, en condiciones ambientales durante 48 horas, seguido de adición del compuesto (V). Las condiciones típicas comprenden:
a)
1,0 equivalente del compuesto (IV) y 5,0-6,0 equivalentes de N,N'-carbonildiimidazol en diclorometano, en condiciones ambientales durante 24 horas,
b)
0,25-0,80 equivalentes del compuesto (V), 0,25-1,25 equivalentes de base de Hünig en diclorometano o 1,4-dioxano, en condiciones ambientales durante 24 horas, o
c)
1 equivalente del compuesto (IV) y 1 equivalente de cloroformiato de fenilo en THF/piridina, seguido de 0,8-1 equivalente del compuesto (V) en DMSO.
Cuando R^{2} es arilo o heteroarilo, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse como se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
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Cuando R^{2}-Br no está disponible, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir del derivado de anilina correspondiente por diazotización seguido de reducción, usando condiciones bien conocidas en la bibliografía química.
PG es un grupo protector adecuado tal como BOC o CBz y preferiblemente BOC.
Cuando R^{2} es, o incluye, un fenol, el especialista apreciará que puede ser necesario usar un grupo protector, típicamente benciloxi o metiloxi.
Los compuestos de fórmula general (VI) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VI), mediante el compuesto (VII), por las etapas de proceso (iii) y (iv).
Etapa (iii) - se consigue por formación de un reactivo organometálico adecuado, por ejemplo arilMgBr, heteroarilMgBr, arilLi o heteroarilLi, preparado opcionalmente in situ en condiciones de Grignard convencionales o por reacción con un alquil litio adecuado, por ejemplo ^{n}BuLi, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura comprendida entre -100ºC y 25ºC, durante 1-18 horas. El compuesto intermedio (VII) se forma por ataque nucleófilo posterior de un compuesto de diazocarboxilato protegido adecuadamente, preferiblemente diazocarboxilato de di-terc-butilo, con arilMgBr/heteroarilMgBr/arilLi/heteroarilLi, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a -78ºC durante 0,5-1,0 horas.
Etapa (iv) - Desprotección del compuesto (VII) usando metodología convencional como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz. Cuando PG = BOC, las condiciones típicas implican saturación del intermedio (VII) con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico, 1,4-dioxano o éter dietílico, en condiciones ambientales durante 2-18 horas.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) por una combinación de las etapas iii y iv en una síntesis de un solo recipiente. Las condiciones típicas comprenden
a)
1,0 equivalente del compuesto (VI), 1,1 equivalentes de limaduras de magnesio y un solo cristal de yodo en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de la adición de diazocarboxilato de di-terc-butilo a -78ºC, durante 30 minutos.
b)
Saturación con gas clorhidrato en alcohol isopropílico, en condiciones ambientales durante 0,5-1,0 horas.
Cuando R^{2} representa heterociclilo o carbociclilo, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 2.1.
Esquema 2.1
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Etapa (xvii) - Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) por reacción con una hidrazina protegida adecuadamente (por ejemplo, BOC-NHNH_{2}) en presencia de una base de metal alcalino adecuada (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida entre la temperatura ambiente y 60ºC durante hasta 48 horas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVII) usando los procedimientos descritos previamente para la etapa iv.
Los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas 3.1 y 3.2.
Cuando R^{1} = -(CH_{2})_{n}SR^{b}, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse como se muestra en el esquema 3.1.
R^{b} representa metilo o etilo.
n representa 0 ó 1,
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Esquema 3.1
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LG es un grupo saliente adecuado, por ejemplo OR' o Cl y es preferiblemente OR'.
R' representa alquilo C_{1}-C_{4}, y preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}.
Cuando R' = Et o Me, los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado.
Cuando n = 1, los compuestos de fórmula (IXA) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) por la etapa de proceso v - sustitución nucleófila. La reacción procede por la formación de un intermedio que contiene un grupo saliente adecuado LG', tal como mesilato o tosilato, por reacción del compuesto (VIII) con cloruro/anhídrido de mesilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, a baja temperatura durante 1-2 horas. La concentración al vacío se sigue de la adición de 1,4-dioxano o tolueno y sal sódica de metanotiol y calentamiento a la temperatura de reflujo durante 24 horas. Las condiciones típicas comprenden
a)
1,0 equiv. del compuesto (VIII), 1,0-1,2 equiv. de base de Hünig y 1,1 equiv. de cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, a 0ºC durante 1-2 horas.
b)
1,1 equiv. de sal sódica de metanotiol en 1,4-dioxano y calentamiento a reflujo durante 24 horas.
Cuando n = 0, los compuestos de fórmula (IXA) están disponibles en el mercado.
El compuesto (III) puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXA) por la etapa de proceso vi - reacción con acetonitrilo (X). El tratamiento de (X) con una base adecuada tal como hidruro sódico o diisopropilamida de litio, seguido de inactivación del anión intermedio con el compuesto (IXA), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a temperatura elevada durante 3 horas, proporciona compuestos de fórmula (III). Las condiciones típicas comprenden 1,3 equiv. de acetonitrilo, 1,3 equiv. de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y 1,0 equivalente del compuesto (IXA) en tetrahidrofurano, con calentamiento a reflujo durante 3 horas.
Cuando R^{1a} representa H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse como se muestra en el esquema 3.2.
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Esquema 3.2
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12 
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LG es un grupo saliente adecuado, por ejemplo OR' o Cl y es preferiblemente OR'.
R representa alquilo C_{1}-C_{4}, y preferiblemente alquilo C_{1}-C_{2}.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXB) por la etapa de proceso vi, como se ha descrito previamente.
Los compuestos de fórmula (IXB) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por analogía con los procedimientos de Julia y col. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133(1); 15-24, o Chuit y col. Tetrahedron 1980; 36(16), 2305-10.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
13
Cuando Y = haógeno y es preferiblemente bromo, los compuestos de fórmula general (XI) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI) por la etapa de proceso vii - reacción con hidrazina monohidrato, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a temperatura elevada durante 18-72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XI) y un exceso de hidrazina monohidrato con calentamiento a 70ºC durante 72 horas.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) por la etapa de proceso viii - reacción con un cloruro de alcoílo adecuado R^{3}C(O)Cl (XIII), en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, a baja temperatura durante 1-2 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XII), 1,0 equiv. de
R^{3}C(O)Cl (XIII) y 5,0 equiv. de base de Hünig en diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0-5ºC durante 1-2 horas.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) por la etapa de proceso ix - ciclación.
Esto se consigue mediante el uso de un agente deshidratante adecuado tal como oxicloruro de fósforo u óxido de fósforo (V) en ácido sulfúrico, a temperatura elevada durante 18-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (XIV) en un exceso de oxicloruro de fósforo, a 75ºC durante 18-24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (XII) por la etapa de proceso ix. Esta ciclación se consigue por reacción con un exceso del compuesto (XIII) y calentamiento, por ejemplo a 95ºC, durante 18-24 horas.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) por la etapa de proceso x - reacción de reticulación catalizada con Pd con 2-mercaptobencil alcohol (XVI), en presencia de un catalizador adecuado tal como PdCl_{2} (dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a temperatura elevada durante 2-48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XV), 1,2-1,4 equiv. de carbonato de cesio, 1,3 equiv. de 2-mercaptobencil alcohol (XVI) y 0,1 equiv. de PdCl_{2} (dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} en N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de proceso xi - formación de azida. Esto se realiza por reacción del compuesto (XVII) con una base adecuada tal como DBU o hidruro sódico, seguido de reacción con una azida adecuada tal como difenilfosforil azida en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0-25ºC durante 18-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XVII), 1,2 equiv. de DBU y 1,2 equiv. de difenilfosforil azida en tolueno a 0-25ºC durante 24 horas.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) por la etapa de proceso xii - reducción del compuesto (XVIII) con un agente reductor adecuado tal como trifenilo fosfina/agua, cloruro de estaño o hidrogenación catalítica, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o etanol, entre la temperatura ambiente y una temperatura elevada. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XVIII), 1,2 equiv. de trifenilfosfina y 1,2 equiv. de agua en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 40 horas y a 50ºC durante 5 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) también pueden prepararse como se muestra en el esquema 5
Esquema 5
14
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse como se describe en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (XIX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en el esquema 6.
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) y (XIX) por la etapa de proceso xiii - condensación de la hidrazina (XII) y el aldehído (XIX) en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a temperatura elevada durante 0,5-1 hora. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XII) y 1 equiv. del compuesto (XIX) en etanol, con calentamiento a reflujo durante 0,5-1,0 hora.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XX) por la etapa de proceso xiv - ciclación del compuesto (XX) en presencia de un agente oxidante adecuado tal como (diacetoxiyodo)benceno, nitrato de amonio y cerio (IV) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, diclorometano o acetonitrilo, en condiciones ambientales durante 18-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XX) y 1,2 equiv. de (diacetoxiyodo)benceno en diclorometano, a temperatura ambiente durante 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir del compuesto (XII) por las etapas de proceso xiii y xiv en una síntesis de un solo recipiente. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XII) y 1 equiv. del compuesto (XIX) en etanol, con calentamiento a reflujo durante 0,5-1,0 hora, seguido de la adición de 1,2 equiv. de (diacetoxiyodo)benceno y diclorometano, a temperatura ambiente durante 24 horas.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) por la etapa de proceso x como se describe en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de proceso xi como se describe en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) por la etapa de proceso xii como se describe en el esquema 4.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de proceso xviii - La reacción procede por la formación de un intermedio que contiene un grupo saliente adecuado tal como mesilato o tosilato por reacción del compuesto (VIII) con cloruro/anhídrido de mesilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, de una baja temperatura a la temperatura ambiente durante 1-4 horas. Después, el intermedio resultante se trata con una fuente adecuada de amoniaco, típicamente amoniaco 7 M en metanol, en condiciones ambientales durante 18-72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XVII), 3,0-4,0 equiv. de base de Hünig y 2,0-3,0 equiv. de anhídrido de metanosulfonilo en diclorometano, a 25ºC durante 1-4 horas. Se añade un exceso de amoniaco 7 M en metanol y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18-72 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XXVII) en la que PG es un grupo protector, tal como BOC. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XV), 1,2 equiv. del compuesto (XXVII), 1,2 equiv. de carbonato de cesio anhidro, 3 equiv. de fluoruro de cesio, 0,1 equiv. de PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} en dimetilformamida como disolvente a 80-100ºC durante 2-48 h. Después, el producto de esta reacción se somete a retirada mediada por ácido del grupo BOC para producir compuestos de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) por la etapa de proceso xix (Esquema 5.1). La reacción procede por una inserción catalizada con paladio del sulfuro en un enlace bromo aromático. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XXVIII), 1 equiv. de tri(isopropil)sililsulfuro potásico (formado a partir de 1 equiv. de terc-butóxido potásico y 1 equiv. de triisopropilsilanotiol en tolueno), 1 equiv. de PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} en tolueno como disolvente a 100ºC durante 0,5 a 2 h.
Esquema 5.1
15
Cuando R^{3} es, o incluye, un fenol, el especialista apreciará que puede ser necesario usar un grupo protector, típicamente benciloxi o metiloxi.
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Esquema 6
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16
Los compuestos de fórmula (XXIV) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) por la etapa de proceso xv - reducción con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperatura elevada durante 6-18 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XXIV) y 1,0-1,2 equiv. de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, a la temperatura de reflujo durante 6 horas.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXV) por la etapa de proceso xvi - oxidación con un agente oxidante adecuado tal como dióxido de manganeso, permanganato potásico o cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido, en un disolvente adecuado tal como acetona, diclorometano o dimetilsulfóxido, de -80 a +80ºC durante 3-18 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equiv. del compuesto (XXV) y 0,5 equiv. de dióxido de manganeso en acetona, con calentamiento a reflujo durante 3 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVI) disponibles en el mercado por la etapa de proceso xvii - reducción del nitrilo con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a baja temperatura. Las condiciones típicas comprenden
a)
1,0 equivalente del compuesto (XXVI) y 1,0-2,0 equivalentes de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano, a -78ºC durante 1 hora,
b)
exceso de ácido clorhídrico y agua a 0ºC.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos fenol. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular el capítulo 2, páginas 17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group"). Como alternativa, los fenoles protegidos están disponibles en el mercado. La retirada de dichos grupos puede realizarse usando procedimientos convencionales.
Se apreciará además que los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en compuestos alternativos de fórmula (I) usando reacciones y transformaciones químicas convencionales. Por ejemplo, cuando X (donde X es un grupo como se muestra en los Ejemplos y Preparaciones de este documento) es un éster, los compuestos de fórmula (I) pueden experimentar saponificación para dar el derivado de ácido carboxílico. Cuando X = ariloxi, el compuesto (I) puede experimentar desalquilación usando tribromuro de boro o HBr/ácido acético para dar el fenol correspondiente. Además, cuando X = OH, pueden prepararse derivados de hidroxialcoxi por reacción con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano seguido de desprotección del alcohol primario, usando tribromuro de boro o ácido para-toluenosulfónico.
En otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en la que los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1 y la descripción relacionada con el procedimiento, que comprende las etapas:
i:
ciclocondensación de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III) para preparar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y/o
ii:
formación de urea, por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), en presencia de una fuente de carbonilo adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (V), en la que los sustituyentes son como se han definido en la descripción relacionada con los procedimientos, que comprende las etapas:
xi:
formación de azida, por reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con una base adecuada, seguido de reacción con una azida adecuada, para formar un compuesto de fórmula (XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
y/o
xii:
reducción de un compuesto de fórmula (XVIII) para formar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, se proporciona un nuevo procedimiento como se ha descrito en este documento.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto intermedio de fórmula (IV), (V), (XVII) o (XVIII), en la que los sustituyentes son como se describen en este documento.
En otra realización de la invención, se proporciona un nuevo compuesto intermedio de una fórmula como se describe en este documento.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, para uso en medicina.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo constituido por:
1.
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante y bronquiolitis,
2.
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema,
3.
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar,
4.
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis pseudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular,
5.
lesión pulmonar aguda,
6.
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección descrita en los párrafos 1-6 anteriores.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, una sal y/o solvato del mismo, para el uso del tratamiento en una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF.
La presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más exactamente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular una enfermedad, trastorno o afección enumerada anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato del mismo.
Preferiblemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar o asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante y bronquiolitis.
Más preferiblemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Preferiblemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar o asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante y bronquiolitis.
Más preferiblemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Como se usa en este documento, las expresiones "enfermedad mediada por TNF" o "trastorno mediado por TNF" o "afección mediada por TNF" se refieren a cualquier enfermedad, trastorno o afección (particularmente cualquier afección patológica), respectivamente, en la que el TNF desempeña un papel, ya sea por control del propio TNF, o porque el TNF provoque que se libere otra monoquina, tal como, por ejemplo, IL-1, IL-6 y/o IL-8. Una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o secreta en respuesta a TNF, se considerará por lo tanto un trastorno mediado por TNF.
\newpage
Como se usa en este documento, las expresiones "enfermedad mediada por p38" o "trastorno mediado por p38" o "afección mediada por p38" se refieren a cualquier enfermedad, trastorno o afección (particularmente cualquier afección patológica), respectivamente, en la que la p38 desempeña un papel, ya sea por control del propio p38, o porque la p38 provoque que se libere otra monoquina, tal como, por ejemplo, IL-1, IL-6 y/o IL-8. Una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o secreta en respuesta a p38, se considerará por lo tanto un trastorno mediado por p38.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF o una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38, en particular las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias descritas anteriormente, pero también en el tratamiento de afecciones mediadas por p38 y TNF, tales como:
(a)
inflamación;
(b)
artritis, tal como artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, artritis del lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, osteoartritis y artritis gotosa;
(c)
neuroinflamación;
(d)
dolor (es decir, uso de los compuestos como analgésicos), tal como dolor neuropático;
(e)
fiebre (es decir, uso de los compuestos como antipiréticos);
(f)
sarcoidosis pulmonar y silicosis;
(g)
enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, infarto de miocardio (tal como indicaciones post-infarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión cardiaca por reperfusión y complicaciones asociadas con hipertensión y/o insuficiencia cardiaca tales como lesiones de órganos vasculares;
(h)
cardiomiopatía;
(i)
apoplejía, tal como apoplejía isquémica y hemorrágica;
(j)
isquemia, tal como isquemia cerebral e isquemia resultante de derivación cardiaca/coronaria;
(k)
lesión por reperfusión;
(l)
lesión renal por reperfusión;
(m)
edema cerebral;
(n)
neurotraumatismo y traumatismo cerebral, tal como lesiones cerradas de la cabeza;
(o)
trastornos neurodegenerativos;
(p)
trastornos del sistema nervioso central (estos incluyen, por ejemplo, trastornos que tienen un componente inflamatorio o apoptótico), tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica;
(q)
enfermedad hepática y nefritis;
(r)
afecciones gastrointestinales, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa;
(s)
enfermedades ulcerativas, tales como úlcera gástrica;
(t)
enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías (tales como retinopatía diabética), uveítis, fotofobia ocular, atrofia del nervio óptico no glaucomatosa y degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) (tal como forma atrófica de DMRE);
(u)
afecciones oftalmológicas, tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularizacion retiniana (tal como neovascularización después de una lesión o infección) y fibroplasia retrolenticular;
(v)
glaucoma, tal como glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), glaucoma primario de ángulo abierto de comienzo juvenil, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pseudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA), hipertensión ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticosteroides;
(w)
lesiones agudas en el tejido ocular y traumatismo ocular, tales como glaucoma postraumático, neuropatía óptica traumática y oclusión de la arterial central de la retina (OACR);
(x)
diabetes;
(y)
neuropatía diabética;
(z)
afecciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, formación de tejido cicatricial y trastornos angiogénicos;
(aa)
infecciones víricas y bacterianas, tales como septicemia, choque séptico, septicemia gram negativa, malaria, meningitis, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o tumor maligno, caquexia secundaria al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), neumonía, infecciones por rinovirus y herpesvirus;
(bb)
mialgias debidas a infección;
(cc)
influenza;
(dd)
choque endotóxico;
(ee)
síndrome de choque tóxico;
(ff)
enfermedad autoinmune, tal como reacción de injerto contra huésped y rechazos de aloinjertos;
(gg)
enfermedades de la resorción ósea, tales como osteoporosis;
(hh)
esclerosis múltiple;
(ii)
trastornos del sistema reproductor femenino, tal como endometriosis;
(jj)
afecciones patológicas pero no malignas, tales como hemangiomas (tales como hemangiomas infantiles), angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso;
(kk)
tumores/neoplasias benignas y malignas incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a células epiteliales por todo el cuerpo;
(ll)
leucemia;
(mm)
linfoma, tal como linfoma de células B;
(nn)
lupus eritematoso sistémico (LES);
(oo)
angiogénesis incluyendo neoplasia;
(pp)
metástasis;
(qq)
una enfermedad fibrótica;
(rr)
hemorragia;
(ss)
coagulación;
(tt)
respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y septicemias y durante el choque (por ejemplo, (uu) choque séptico, choque hemodinámico, etc.);
(w)
anorexia;
(ww)
infección micobacteriana;
(xx)
pseudorrabia;
(yy)
rinotraqueítis;
(zz)
VIH,
(aaa)
virus influenza,
(bbb)
herpesvirus, incluyendo virus herpes simple de tipo 1 (HSV-1), virus herpes simple de tipo 2 (HSV-2),
(ccc)
citomegalovirus (CMV),
(ddd)
virus varicela-zóster (VZV),
(eee)
virus de Epstein-Barr,
(fff)
herpesvirus humano-6 (HHV-6),
(ggg)
herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV-8).
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En otra realización de la invención, existe un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo, para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de la lista (a) a (ggg) anterior.
Una realización adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de la lista (a) a (ggg) anterior.
Una realización adicional más de la invención es un procedimiento de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionado de la lista (a) a (ggg) anterior, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato del mismo.
Los compuestos de la invención también puede usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 o TNF, tal como una inflamación de las vías respiratorias inducida por el humo, inflamación potenciada por la tos, para el control de la miogénesis, para el tratamiento de la superproducción de mucina y/o para el tratamiento de la hipersecreción de moco.
Como TNF-\beta tiene una homología estructural estrecha con TNF-\alpha (también conocida como caquectina), y debido a que cada uno induce respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, la síntesis tanto de TNF-\alpha como de TNF-\beta tiende a inhibirse por los compuestos de esta invención y, por lo tanto, se denominan en este documento en conjunto como "TNF", a menos que se describa específicamente otra cosa.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha mencionado anteriormente, puede administrarse de acuerdo con la invención a animales, preferiblemente a mamíferos y, en particular, a seres humanos, como agentes farmacéuticos.
El compuesto puede administrarse por sí mismo, en una mezcla con uno o más de otros compuestos de la invención o en la forma de una preparación farmacéutica, que como constituyente activo contiene una dosis eficaz de al menos un compuesto de la invención, además de excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos habituales.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. Puede usarse un secado por microondas o radiofrecuencia para este fin.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La selección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
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Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de tal modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse una administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), caramelos masticables, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y, típicamente, comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida o de disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede componer del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Además, los comprimidos contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Generalmente los lubricantes comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, seco, o fundidas, congelarse fundidas o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede incluso estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de películas finas flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas y, típicamente, comprenden un compuesto de la invención, un polímero formador de películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
Los compuestos de la invención pueden ser solubles o insolubles en agua. Típicamente, un compuesto soluble en agua comprende del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente de hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero formador de películas puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y, típicamente, está presente en el intervalo del 0,01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes refrigerantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes formadores de masa, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.
Típicamente, las películas de acuerdo con la invención se preparan mediante secado por evaporación de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel de refuerzo que puede despegarse. Esto puede realizarse en un horno o túnel de secado, típicamente un secador recubridor combinado o mediante secado por congelación o secado al
vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se encontrarán detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, por Verma et al (2001). El uso de goma masticable para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse tópicamente en la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos tales como fosfatilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use la electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para el uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para el uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol o levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Típicamente, las unidades de acuerdo con la invención se organizan para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas por todo el día.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención se administran preferiblemente por inhalación. Más preferiblemente, los compuestos de la invención se administran por inhalación con un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medida, más preferiblemente con un inhalador de polvo seco.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica y de pH ajustado.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma, o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para el uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles en general para la mayoría de formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como no de inclusión. Como una alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Se usan más comúnmente para estos fines alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, pudiendo encontrarse ejemplos de las mismas en las Solicitudes Internaciones de Patente Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que incluye:
a. un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo,
b. instrucciones para tratar una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias,
c. envasado para contener a y b.
Preferiblemente, la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias es EPOC.
En una realización alternativa, las instrucciones en b. son para tratar el asma.
Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse convenientemente en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención es un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de la invención de acuerdo con la invención y medios para guardar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o un envase de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el conocido envase de tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede ser particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para contribuir a la conformidad, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria inhalada puede requerir solamente de 0,01 mg a 5 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, estar fuera del intervalo típico proporcionado en este documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será fácilmente capaz de determinar dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como lactantes y personas mayores.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de la invención también pueden usarse como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se van a coadministrar a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado, tal como el tratamiento de procesos patológicos fisiopatológicamente relevantes que incluyen, pero sin limitación (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción tisular, (v) signos y síntomas tales como dificultades para respirar y tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la invención, o uno o más inhibidores de TNF y/o inhibidores de p38 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase diferente de agentes terapéuticos.
Como se usa en este documento, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", en lo que se refiere a los compuestos de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden significar y se refieren a e incluyen lo siguiente:
\bullet administración simultánea de dicha combinación de un compuesto o compuestos de la invención y un agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
\bullet administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de un compuesto o compuestos de la invención y un agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente,
\bullet administración secuencial de dicha combinación de un compuesto o compuestos de la invención y un agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente, con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes en dicho paciente; y
\bullet administración secuencial de dicha combinación de un compuesto o compuestos de la invención y un agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de una forma controlada, después de lo cual se administran de forma concurrente, consecutiva y/o coincidente en el mismo y/o en diferentes momentos por dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma o por una vía diferente.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con el compuesto o compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o composiciones del mismo incluyen, pero de ningún modo se limitan a:
(a)
inhibidores de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP),
(b)
antagonistas de leucotrienos (LTRA) incluyendo antagonista de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
(c)
antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas H1 y H3,
(d)
agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivante,
(e)
antagonistas del receptor muscarínico M3 y agentes anticolinérgicos,
(f)
inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g)
teofilina,
(h)
cromoglicato sódico,
(i)
inhibidores de COX, tanto inhibidores de COX-1 o COX-2 selectivos como no selectivos (AINE),
(j)
glucocorticosteroides orales e inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor de corticoides)
(k)
anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas,
(l)
agonistas \beta2, incluyendo agonistas \beta2 de acción prolongada,
(m)
inhibidores de moléculas de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n)
antagonistas del receptor de quinina B_{1} y B_{2},
(o)
agentes inmunosupresores,
(p)
inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP),
(q)
antagonistas del receptor de taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r)
inhibidores de elastasa,
(s)
agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t)
inhibidores de uroquinasa,
(u)
compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
(v)
moduladores de la ruta NF_{\kappa}B, por ejemplo, inhibidores IKK,
(w)
modulares de la ruta de señalización de citoquinas, tales como syk quinasa, o inhibidores de JAK quinasa,
(x)
agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos y
(y)
antibióticos.
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De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de la invención con:
- antagonistas H3,
- antagonistas del receptor muscarínico M3,
- inhibidores de PDE4,
- glucocorticosteroides,
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- agonistas \beta2,
- moduladores de la ruta de señalización de citoquinas, tales como syk quinasa, o
- antagonistas de leucotrienos (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4},
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De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de la invención con:
- glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona y furoato de mometasona mono-
hidrato,
- antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos que incluyen en particular sales de ipratropio, en concreto, bromuro de ipratropio, sales de tiotropio, en concreto, bromuro de tiotropio, sales de oxitropio, en concreto, bromuro de oxitropio, perenzepina y telenzepina,
- o agonistas \beta2, en particular agonistas \beta2 de acción prolongada, incluyendo salmeterol, formoterol, QAB-149 y CHF-4226.
Preferiblemente, los compuestos de la invención presentan cinéticas de desplazamiento de la unión lenta para p38.
En otra realización preferida, cuando los compuestos se administran por la vía de inhalación, se metabolizan rápidamente cuando se han desplazado fuera del pulmón.
Más preferiblemente, los compuestos de la invención se metabolizan a compuestos que son menos activos que el compuesto administrado.
En otra realización de la invención se proporciona un compuesto, uso, procedimiento o composición sustancialmente como se describe en este documento.
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Ensayo: detección de TNF\alpha
Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos de la invención se demuestran por su capacidad para inhibir la liberación de TNF\alpha de células mononucleares de sangre periférica humanas. Se recoge sangre venosa de voluntarios sanos y las células mononucleares se purifican por centrifugación a través de los colchones Histopaque (Ficoll). La producción de TNF\alpha a partir de estas células se estimula por adición de lipopolisacárido. Después de 18 horas de incubación en presencia de LPS, se retira el sobrenadante celular y se determina la concentración de TNF\alpha en el sobrenadante por ELISA. La adición de los compuestos de la invención reduce la cantidad de TNF\alpha producido. Se determina una CI_{50} que es igual a la concentración de compuesto que proporciona el 50% de inhibición de la producción de TNF\alpha en comparación con los pocillos de control estimulados con LPS.
Los ejemplos se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente y se descubrió que tenía una CI_{50} (detección de TNF\alpha) de menos de 1000 nM y, para la mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenían una CI_{50} (detección de TNF\alpha) de incluso menos de 100 nM.
Se descubrió que los ejemplos ensayados tenían una CI_{50} (ensayo de p38) de menos de 1000 nM y, para la mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenían una CI_{50} (ensayo de p38) de incluso menos de 100 nM.
En la presente invención, los términos "activo", "potente" o "potencia" significan que los compuestos de fórmula (I) muestran una actividad de TNF que es menor de 1000 nM, como se mide por el ensayo de TNF descrito en este documento.
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Ensayo quinasa de p38 Clonación de p38a humana
La región codificante del ADNc de p38a humana se obtuvo por amplificación por PCR de ARN aislado de la línea celular de monocitos humanos THP.1. Se sintetizó la primera cadena de ADNc a partir del ARN total de la forma siguiente: se hibridaron 2 \mug de ARN con 100 ng de cebadores hexaméricos aleatorios en una reacción de 10 \mul por calentamiento a 70ºC durante 10 minutos, seguido de 2 minutos en hielo. Después se sintetizó el ADNc por adición de 1 \mul de ARNsin (Promega, Madison Wis.), 2 \mul de dNTP 50 mM, 4 \mul de tampón 5X, 2 \mul de DTT 100 mM y 1 \mul (200 U) de transcriptasa inversa Superscript II^{TM} AMV. Los cebadores aleatorios, los dNTP y los reactivos Superscript II^{TM} se adquirieron todos de Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. La reacción se incubó a 42ºC durante 1 hora. Se realizó la amplificación del ADNc de p38 por división en alícuotas de 5 \mul de la reacción con transcriptasa inversa en una reacción de PCR de 100 \mul que contenía lo siguiente: 80 \mul de dH_{2}O, 2 \mul de dNTP 50 mM, 1 \mul de cada uno de los cebadores directo e inverso (50 pmol/\mul), 10 \mul de tampón 10X y 1 \mul de polimerasa Expand^{TM} (Boehringer Mannheim). Los cebadores de PCR incorporaban sitios Bam HI en los extremos 5' y 3' del fragmento amplificado y se adquirieron de Genosys. Las secuencias de los cebadores directo e inverso eran 5'-GATCGAGGATTCATGTCT
CAGGAGAGGCCCA-3' y 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3', respectivamente. La amplificación por PCR se llevó a cabo en un termociclador de ADN (Perkin Elmer) por repetición de 30 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 60ºC durante 1 minuto y 68ºC durante 2 minutos. Después de la amplificación, se eliminó el exceso de cebadores y dNTP no incorporados del fragmento amplificado con un Wizard^{TM} PCR prep (Promega) y se digirió con Bam HI (New England Biolabs). El fragmento digerido con Bam HI se ligó en ADN plasmídico de pGEX 2T digerido con Bam HI (PharmaciaBiotech) usando ADN ligasa T-4 (New England Biolabs), como se describe por T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ª ed. (1989). La reacción de ligación se transformó en células de E. coli DH10B químicamente competentes de Life-Technologies siguiendo las instrucciones del fabricante. Se aisló ADN plasmídico de las colonias bacterianas resultantes usando un kit de minipreparaciones Promega Wizard^{TM}. Se secuenciaron los plásmidos que contenían el fragmento de Bam HI apropiado en un termociclador de ADN (Perkin Elmer) con Prism^{TM} (Applied Biosystems Inc.). Se identificaron clones de ADNc que codificaban ambas isoformas de p38a humana (Lee et al. Nature 372, 739). Uno de los clones que contenía el ADNc para p38a-2 (CSB-2) insertado en el sitio de clonación de PGEX 2T, 3' de la región codificante de GST, se denominó pMON 35802. La secuencia obtenida para este clon es una coincidencia exacta con el clon de ADNc descrito por Lee et al. Este plásmido de expresión permite la producción de una proteína de fusión GST-p38a.
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Expresión de p38a humana
Se expresó proteína de fusión GST/p38a del plásmido pMON 35802 en E. coli, cepa DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Se cultivaron cultivos de una noche en caldo de Luria (LB) que contenía ampicilina 100 mg/ml. Al día siguiente, se inocularon 500 ml de LB recién preparado con 10 ml de cultivo de una noche y se cultivaron en un matraz de 2 litros a 37ºC con agitación constante hasta que el cultivo alcanzó una absorbancia de 0,8 a 600 nm. La expresión de la proteína de fusión se indujo por adición de isopropil b-D-tiogalactosidasa (IPTG) a una concentración final de 0,05 mM. Los cultivos se agitaron durante tres horas a temperatura ambiente y las células se recogieron por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados hasta la purificación de la proteína.
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Purificación de P38 quinasa-alfa
Todos los reactivos químicos eran de Sigma Chemical Co. a menos que se indique otra cosa. Se resuspendieron veinte gramos de sedimento celular de E. coli recogido de cinco fermentaciones en matraces de 1 l con agitación en un volumen de PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, KH_{2}PO_{4} 1,8 mM, pH 7,3) de hasta 200 ml. La suspensión celular se ajustó a DTT 5 mM con DTT 2 M y después se dividió en partes iguales en cinco tubos cónicos Falcon de 50 ml. Las células se sonicaron (Ultrasonics modelo W375) con una sonda de 1 cm durante 3 veces 1 minuto (pulsos) en hielo. Se retiró el material celular lisado por centrifugación (12.000 x g, 15 minutos) y el sobrenadante aclarado se aplicó a una resina de glutatión-sefarosa (Pharmacia).
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Cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa
Se añadieron doce ml de una suspensión de glutatión-sefarosa-PBS al 50% a 200 ml de sobrenadante aclarado y se incubaron de forma discontinua durante 30 minutos a temperatura ambiente. La resina se recogió por centrifugación (600 x g, 5 min) y se lavó 2 veces con 150 ml de PBS/Triton X-100 al 1%, seguido de 4 veces con 40 ml de PBS. Para escindir la quinasa p38 de la proteína de fusión GST-p38, la resina de glutatión-sefarosa se resuspendió en 6 ml de PBS que contenía 250 unidades de trombina proteasa (Pharmacia, actividad específica >7500 unidades/mg) y se mezcló suavemente durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina de glutatión-sefarosa se retiró por centrifugación (600 x g, 5 min) y se lavó 2 veces con 6 ml de PBS. Las fracciones lavadas con PBS y el sobrenadante digerido que contenía proteína quinasa p38 se combinaron y se ajustaron a PMSF 0,3 mM.
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Cromatografía de intercambio de aniones Mono Q
La quinasa p38 escindida con trombina se purificó adicionalmente mediante cromatografía de intercambio de aniones-FPLC. Se diluyó una muestra escindida con trombina 2 veces con Tampón A (HEPES 25 mM, pH 7,5, beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%) y se inyectó en una columna de intercambio de aniones Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) equilibrada con Tampón A. La columna se eluyó con gradiente de 160 ml de NaCl 0,1 M-0,6 M/Tampón A (caudal de 2 ml/minuto). El pico de quinasa p38 que se eluía a NaCl 200 mM se recogió y se concentró hasta 3-4 ml con un concentrador Filtron 10 (Filtron Corp.).
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Cromatografía de filtración en gel Sephacryl S100
La muestra purificada de p38 quinasa con Mono Q concentrada se purificó mediante cromatografía de filtración en gel (columna Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 equilibrada con Tampón B (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%)). Se eluyó la proteína de la columna con Tampón B a un caudal de 0,5 ml/minuto y la proteína se detectó por absorbancia a 280 nm. Se combinaron las fracciones que contenían quinasa p38 (detectada mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS) y se congelaron a -80ºC. Los rendimientos de proteína purificada típicos a partir de 5 l de fermentaciones en matraces con agitación de E. coli eran de 35 mg de quinasa p38.
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Ensayos cinéticos Cinética de asociación
El SKF-86002 (de Calbiochem; KD -200 nM) proporciona un aumento en la fluorescencia tras la unión a p38a (como se controló por una excitación a 340 nm y una emisión a 420 nm). Se preincubó SKF-86002 (1-2 \muM) con p38a (20-60 nM) durante 5-10 minutos a temperatura ambiente en un tampón que estaba constituido por Bis-Tris 20 mM, EDTA 2 mM, NaCl 500 mM, NaN_{3} al 0,01%, NOG al 0,15% y DMSO al 5%. Después se añadió el compuesto de muestra (20-100 nM) y se controló el cambio en la fluorescencia. Como el SKF se disociaba de su sitio de unión en p38a, el SKF se reemplazó por el compuesto de muestra y se observó una disminución en la fluorescencia a una escala de tiempo proporcional a la velocidad de asociación del compuesto. Usando la cinética de unión conocida de SKF-86002, se midió la velocidad de asociación del compuesto.
Cinética de disociación
Se preincubaron compuestos de muestra (50 ó 100 nM) con p38a (proteína 37 nM o 21 nM, como se determinó por valoración del sitio activo) durante una noche a temperatura ambiente en un tampón que estaba constituido por Bis-Tris 20 mM, EDTA 2 mM, NaN_{3} al 0,01%, NOG al 0,15%, NaCl 500 mM y DMSO al 5%. Al día siguiente, se añadió SKF 86002 a una concentración final de 50 \muM. El aumento de fluorescencia observado tras la unión de SKF 86002 a p38a se controló por excitación a 340 nm y emisión a 420 nm y se midió la velocidad de disociación.
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Datos
Los siguientes datos se generaron usando la exploración de THF descrita en este documento.
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Ejemplos y Preparaciones
Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 o Bruker AC300 y se indican en partes por millón de tetrametilsilano. Los datos espectrales de masas (EM) se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o un Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados indicados se refieren a la composición isotópica de menor masa. Para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó Kieselgel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt, a menos que se indique otra cosa. Se usaron placas Kieselgel 60 F_{254} de E. Merck para la TLC, y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (sobrenebulizado con nitrito sódico acuoso). El contenido de agua se determinó en un Mitsubishi CA100 (Coulometric Karl Fisher Titrator). Otras mediciones se tomaron usando equipamiento convencional.
PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} es complejo 1:1 de cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y diclorometano. DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
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Preparación 1 Éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-metilsulfanil-propiónico
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (15,5 g, 0,12 mol) a una solución de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (13,2 g, 0,1 mol) en diclorometano (150 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (12,6 g, 0,11 mol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 0,5 M (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se añadió sal sódica de metanotiol (7,7 g, 0,11 mol) a una solución del residuo en dioxano (100 l) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de diclorometano:pentano, produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 24%, 3,85 g.
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Preparación 2 4,4-Dimetil-5-metilsulfanil-3-oxo-pentanonitrilo
Una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,20 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se llevó a la temperatura de reflujo. Se añadió una solución del producto de la preparación 1 (3,84 g, 23,7 mmol) en acetonitrilo (1,56 ml, 30 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 67%, 2,70 g.
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Preparación 3 4-Metil-4-metilsulfanil-3-oxo-pentanonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-2-(metiltio)propionato de etilo y acetonitrilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 2, en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 81%.
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Preparación 4 (3-Metilsulfanil-fenil)-hidrazina
Se añadieron limaduras de magnesio (0,79 g, 33 mmol) y un solo cristal de yodo a una solución de 3-bromotio-anisol (6,11 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió diazocarboxilato de di-terc-butilo (6,91 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se inactivó mediante la adición de ácido cítrico 1 M (40 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en alcohol isopropílico (200 ml) y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua, se basificó con una solución saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano:metanol, 90:10, (4 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 70:30, produciendo el compuesto del título en forma de un líquido de color naranja oscuro con un rendimiento del 36%.
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Preparación 5 1-(4-Metoxi-3-metilenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se añadió butillitio (2,5 M en hexanos, 23,9 ml, 59,75 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metilanisol (10 g, 49,74 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) enfriada a -78ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota una solución de diazocarboxilato de di-terc-butilo (13,74 g, 59,68 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua (25 ml), se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen pequeño y se repartió entre éter dietílico (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter dietílico (2 x 100 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 75:25, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 62%, 10,93 g.
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Preparación 6 Clorhidrato de 14-metoxi-3-metilfenil)hidrazina
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (37,5 ml, 150 mmol) a una solución del producto de la preparación 5 (10,75 g, 30,50 mmol) en 1,4-dioxano (12,5 ml) y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó en éter dietílico a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración, lavando a su través de con éter dietílico, y el sólido se secó al vacío a 40ºC durante 6 horas, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 94%, 5,43 g.
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Preparación 7 3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-amina
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a una mezcla de 4-metiltiofenil hidrazina (2 g, 10,5 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentano nitrilo (1,44 g, 11,5 mmol) en etanol (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 97:3, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó después de un periodo de reposo (2,59 g, rendimiento del 95%).
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Preparaciones 8 a 19
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7, usando la hidrazina y los materiales de partida de nitrilo apropiados. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
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22
23
Preparaciones 14-19: La purificación se realizó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 80:20.
Preparación 20 5-terc-Butil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 7,99 mmol) a una mezcla de clorhidrato de fenil hidrazina (1,5 g, 10,39 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentano nitrilo (1,0 g, 7,99 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla enfriada se concentró hasta alcanzar un volumen pequeño y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 75:25, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido que cristalizó después de un periodo de reposo (1,21 g, rendimiento del 70%).
Preparaciones 21 a 24
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 20, usando la hidrazina y los materiales de partida de nitrilo apropiados. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
25 
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26 
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Preparación 25 (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazina
Se suspendió 2-cloro-5-bromopiridina (64 g, 333 mmol) en hidrazina monohidrato (250 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (750 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se destiló azeotrópicamente, en primer lugar con tolueno (x 2) y después con diclorometano (x 2), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 83%,
52 g.
Preparación 26 4-Cloro-3-hidroximetil-fenol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 25 ml, 25 mmol) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-cloro-5-hidroxi-benzoico (4 g, 23,2 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, la mezcla se diluyó con una mezcla de agua/tetrahidrofurano, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título con rendimiento cuantitativo, 4,3 g.
Preparación 27 2-Cloro-5-hidroxi-benzaldehído
Se añadió dióxido de manganeso (11 g,125 mmol) a una suspensión del producto de la preparación 26 (4 g, 25,2 mmol) en acetona (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano:metanol, 95:5, se pasó a través de una capa de sílice y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 81%, 3,17 g
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Preparación 28 2-Cloro-4-hidroxi-benzaldehído
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 240 ml, 240 mmol) a una solución de 2-cloro-4-hidroxi-benzonitrilo (15 g, 97,7 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), enfriada a -78ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (80 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se filtró, lavando a su través con acetato de etilo (x 2). Las fases del filtrado se separaron y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 84%, 12,92 g.
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Preparación 29 N'-(5-bromo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido isobutírico
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (137 g, 1,06 mol) a una suspensión del producto de la preparación 25 (40 g, 213 mmol) en diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después, se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (22,7 g, 213 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó durante 48 horas al aire. Después, el sólido se recristalizó en metanol/N,N-diisopropiletilamina, 25:75, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco con un rendimiento del 85%, 1,16 g.
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Preparación 30 2-(Benciloxi)benzaldehído (5-bromopiridin-2-il)hidrazona
Una mezcla de 2-benciloxibenzaldehído y el producto de la preparación 25 (10 g, 53,2 mmol) en etanol (350 ml) se calentó a 80ºC durante 15 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando a su través con etanol, y se secó al vacío durante 18 horas, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 94%.
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Preparación 31 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una suspensión del producto de la preparación 29 (16 g, 62 mmol) en oxicloruro de fósforo (320 ml) se calentó a 75ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua, se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La trituración del residuo en acetato de etilo/metanol, 98:2, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 75%, 11,23 g.
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Preparación 32 3-(6-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-cloro-fenol
Una mezcla del producto de la preparación 27 (3,1 g, 19,7 mmol) y 25 (3,7 g, 19,7 mmol) en etanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etanol (75 ml) y se añadió diacetato de yodobenceno (6,30 g, 19,7 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, se trituró con una mezcla de acetato de etilo y metanol y se retiró por filtración. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 90:10, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 15%, 0,95 g
Preparación 33 4-(6-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-cloro-fenol
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 28 y 25, usando un procedimiento similar al de la preparación 32, en forma de un sólido con un rendimiento del 78%.
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Preparación 34 3-[2-(Benciloxi)fenil]-6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 30, usando un procedimiento similar al de la preparación 33. El compuesto del título se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, seguido de trituración con éter dietílico/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 88%.
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Preparación 35 [2-(3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-fenil]-metanol
Se añadió 2-mercaptobencil alcohol (12,8 g, 91 mmol) a una mezcla del producto de la preparación 31 (19,8 g, 70 mmol), carbonato de cesio (31,9 g, 98 mmol) y aducto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (5,7 g, 7,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (175 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 21 horas. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 98:2, y trietilamina (una gota por 100 ml de solución orgánica), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 33%, 7 g.
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Preparación 36 4-Cloro-3-(6-{[2-hidroximetil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 32 y 2-mercaptobencil alcohol, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 62%.
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Preparación 37 3-Cloro-4-(6-{[2-(hidroximetil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 33 y 2-mercaptobencil alcohol, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de una espuma de color pardo pálido con un rendimiento del 41%.
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Preparación 38 [2-({3-[2-(Benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)fenil]metanol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 34 y 2-mercaptobencil alcohol, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 57%.
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Preparación 39 6-(2-Azidometil-fenilsulfanil)-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,4 g, 42,1 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto de la preparación 35 (10,5 g, 35,1 mmol) y difenilfosforil azida (11,6 g, 42,1 mmol) en tolueno (60 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se interrumpió con una solución de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: metanol, 98:2, y trietilamina (una gota por 100 ml de solución orgánica), produjo después el compuesto del título en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 79%, 9 g.
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Preparación 40 Difenilfosfato de 3-(6-{[2-(azidometil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-clorofenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 36, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 84%.
Preparación 41 4-(6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-clorofenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 37, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de una espuma de color pardo pálido con un rendimiento del 58%.
Preparación 42 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 38, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de un líquido con un rendimiento del 45%.
Preparación 43 Clorhidrato de {2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amina
Se añadieron trifenilfosfina (10,6 g, 40,3 mmol) y agua (0,73 ml, 40,3 mmol) a una solución del producto de la preparación 39 (10,8 g, 33,6 mmol) en tetrahidrofurano (114 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y después se calentó a 40ºC durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (35 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó sobre pentaóxido de fósforo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris con un rendimiento del 65%, 7,24 g.
Preparación 44 Clorhidrato de 3-(6-{[2-(aminometil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-clorofenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 40, usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico, produciendo el producto deseado con rendimiento cuantitativo.
Preparación 45 Clorhidrato de 4-(6-{[2-(aminometil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-3-clorofenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 41, usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 60%.
Preparación 46 Clorhidrato de [2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 42, usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 78%.
Preparación 47 4,4-Dimetil-3-oxohexanonitrilo
Una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 3,18 g, 79,4 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetonitrilo (4,2 ml, 79,4 mmol) y éster etílico del ácido 2,2-dimetil-butírico [(7,95 g, 61 mmol), J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964] en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 25ºC. Después, la mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se trituró con heptano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido con un rendimiento del 27%, 2,3 g.
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Preparación 48 1-(Benciloxi)-3-bromo-5-metilbenceno
Una mezcla de 3-bromo-5-metilfenol [(40,7 g, 218 mmol) J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 7792)], bromuro de bencilo (28,6 ml, 239 mmol) y carbonato potásico (90,2 g, 653 mmol) en acetona (1 l) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera (x 3), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo con rendimiento cuantitativo.
Preparación 49 5-(Benciloxi)-2-clorobenzoato de bencilo
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico (documento US 2002/0037905 p15), usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 48, en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo.
Preparación 50 4-(Benciloxi)-2-clorobenzonitrilo
Se añadió carbonato potásico (66,3 g, 480 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo (25 g, 160 mmol) y bromuro de bencilo (19,3 ml, 161 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del residuo con heptanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 99%, 38,65 g.
Preparación 51 4-(Benciloxi)-2-clorobenzaldehído
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 50, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 28, con un rendimiento del 97%.
Preparación 52 4-Bromo-1-etil-2-metoxibenceno
Se añadió yoduro de metilo (3 ml, 47,3 mmol) a una solución de 4-bromo-2-hidroxiacetofenona (9,25 g, 43 mmol) y carbonato potásico (6,54 g, 47,3 mmol) en acetona (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen pequeño y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1,2-etanodiol (10 ml), se añadieron hidrazina (19,47 ml, 400 mmol) e hidróxido potásico (7,86 g, 140 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 60 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por destilación fraccional de Kugel Rohr (150ºC/0,05 mbar) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (128 mg).
Preparación 53 N-(3-Cloro-4-metoxilfenil)-N'-(2,2-dimetilpropanoil)-2,2-dimetilpropanohidrazida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-cloro-1-metoxi-benceno (J. Org. Chem. 1982, 47, 5270) y diazocarboxilato de di-terc-butilo, usando el mismo procedimiento que el de la preparación 5, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 43%.
Preparación 54 1-[3-(Benciloxi)-5-metilfenil]hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 48 y diazocarboxilato de di-terc-butilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 5, en forma de un líquido de color amarillo con un rendimiento del 84%.
Preparación 55 1-(3-Etil-4-metoxifenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-etil-1-metoxi-benceno y diazocarboxilato de di-terc-butilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 53, en forma de un sólido con un rendimiento del 53%.
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Preparación 56 1-(4-Etil-3-metoxifenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 52 y diazocarboxilato de di-terc-butilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 53, en forma de un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento del 40%.
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Preparación 57 Clorhidrato de (3-cloro-4-metoxifenil)hidrazina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 53, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, en forma de un polvo blanquecino con un rendimiento del 93%.
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Preparación 58 Clorhidrato de [3-(benciloxi)-5-metilfenil]hidrazina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 54, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, en forma de un sólido con un rendimiento del 59%.
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Preparación 59 Clorhidrato de (3-etil-4-metoxifenil)hidrazina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 55, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 60 Clorhidrato de (4-etil-3-metoxifenil)hidrazina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 56, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 85%.
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Preparaciones 61 a 86, 88 y 89
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7, usando la hidrazina apropiada disponible en el mercado y materiales de partida de nitrilo disponibles en el mercado Cuando los materiales de partida no están disponibles en el mercado, las síntesis se describen en este documento. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
27 
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Preparación 83: se preparó a partir del producto de la preparación 3 y clorhidrato de (3-etilfenil)-hidrazina (documento EP 177242, pág. 31)
Preparación 84: el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 100:0 a 60:40,
Preparación 86: el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, de 91:9 a 83:17.
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Preparación 87
(4-Cloro-3-metoxifenil)hidrazina
Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y una solución de nitrito sódico (1,7 g, 24,4 mmol) en agua (8 ml) a una solución de 4-cloro-3-metoxi anilina (3,86 g, 24,4 mmol) en agua (8 ml) a -10ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de cloruro de estaño (14,89 g, 66 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (24 ml) y agua (24 ml), enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC. El precipitado resultante se retiró por filtración y el sólido se recristalizó en heptanos/acetato de etilo (33:66), produciendo el compuesto del título el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 72%, 3 g
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Preparación 90 3-terc-Butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetil-3-oxopentano nitrilo y 3-piridinohidrazida (documento US 2002/0143176, p22), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 7, en forma de un aceite de color naranja con un rendimiento del 50%.
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Preparación 91 3-terc-Butil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetil-3-oxopentano nitrilo y 2-hidrazinopiridina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 7, en forma de un sólido con un rendimiento del 99%.
Preparación 92 1-[4-(benciloxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-amina
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a una suspensión de clorhidrato de [4-(benciloxi)fenil]hidrazina (3,19 g, 12,74 mmol) y el producto de la preparación 3 (2 g, 12,74 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se añadió agua (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas más. Después, la mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja que cristalizó después de un periodo de reposo (2,79 g, rendimiento del 62%).
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Preparaciones 93 a 97
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 20, usando la hidrazina apropiada disponible en el mercado y materiales de partida de nitrilo disponibles en el mercado Cuando los materiales de partida no están disponibles en el mercado, las síntesis se describen en este documento. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
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Preparación 93: El compuesto en bruto se trituró con heptano:éter dietílico 66:33.
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Preparación 98 [4-(5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenil]metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 1,83 ml, 1,83 mmol) a una solución enfriada con hielo de éster metílico del ácido 4-[5-amino-3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]-benzoico [(0,25 g,0,92 mmol), documento WO 2004060306, pág. 134] en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, la reacción se interrumpió con agua (0,35 ml) y una solución 1 M de hidróxido sódico (0,35 ml) seguido de más cantidad de agua (1 ml). Después, la mezcla se extrajo con éter dietílico, (10 ml) y la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 98%, 220,1 mg.
Preparación 99 3-terc-Butil-1-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del producto de la preparación 98 (0,5 g, 2,04 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,34 g, 2,25 mmol) e imidazol (0,18 g, 2,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó adicionalmente con una solución de carbonato ácido sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 85:15, 75:25, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 30%, 220,5 mg.
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Preparación 100 3-terc-Butil-1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-[5-amino-3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]-2-metil-fenol (documento WO 03/005999, p81-p82) y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 86%.
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Preparación 101 3-(5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenol
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 12 ml, 12 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 63 (1,28 g, 4 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y agua, se basificó con amoniaco 0,88 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, de 100:0 a 80:20, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálida con un rendimiento del 89%, 825 mg.
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Preparación 102 4-{5-Amino-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-1-il}fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 76, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 101, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 40%.
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Preparación 103 N-{1-[4-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}benzamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de 244 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116, en forma de un aceite pardo con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 104 1-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 48%.
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Preparación 105 1-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 110 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un aceite de color rojo con un rendimiento del 49%.
Preparación 106 3-terc-Butil-1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 101 y cloruro de terc-butildimetilsililo usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 34%.
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Preparación 107 3-{5-Amino-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-1-il}fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 72, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 101, en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 18%.
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Preparación 108 3-[5-Amino-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-1-il]fenol
Una solución de tribromuro de boro (1,7 ml, 17,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 70 (1,20 g, 3,6 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 90 minutos, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC. Después, se añadió gota a gota dimetilamina (40% en agua, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, de 100:0 a 50:50, produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento del 49%, 390 mg.
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Preparación 109 2-(6-{[2-(Aminometil)fenil]tio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)fenol
El producto de la preparación 46 (3,43 g, 7,22 mmol) se suspendió en ácido bromhídrico (5,7 M en ácido acético glacial, 7 ml, 40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se retiró por filtración. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución saturada de carbonato ácido sódico y el precipitado resultante se retiró por filtración y se disolvió de nuevo en diclorometano:metanol, (90:10, 400 ml). La fase acuosa del filtrado se separó y se extrajo tres veces con diclorometano:metanol, (90:10). Después, los extractos se combinaron con la solución del residuo disuelto, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 96%, 2,40 g.
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Preparación 110 3-{5-Amino-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-1-il}fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 87, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 109, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 44%.
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Preparación 111 3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-amina
Una mezcla del producto de la preparación 101 (750 mg, 3,25 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,02 g, 4,88 mmol) y carbonato potásico (690 mg, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 60ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 2) y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, de 100:0 a 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 71%.
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Preparación 112 3-[1-Metil-1-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 110 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de un aceite de color naranja con un rendimiento del 94%.
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Preparación 113 3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 107 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 71%.
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Preparación 114 3-(1,1-Dimetilpropil)-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 108 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 71%.
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Preparación 115 3-[1-Metil-1-(metiltio)etil]-1-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 82%.
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Preparación 116 (3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo
Se añadió cloroformiato de fenilo (1,94 g, 12,4 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 111 (4,05 g, 11,3 mmol) y piridina (1,09 ml, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, ácido cítrico al 5% y una solución saturada de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 86%, 5,22 g.
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Preparación 117 (3-[1-Metil-1-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 112 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116, en forma de un aceite de color naranja con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 118 {1-[3-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}carbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 63 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 94%.
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Preparación 119 [3-terc-Butil-1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 106 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116, en forma de un aceite transparente con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 120 {1-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}carbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 105 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116, en forma de un aceite de color rojo con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 121 N-[2-({3-2-(benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-il}tio)bencil]-N'-[3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea
El producto de la preparación 61 (117 mg, 0,50 mmol) se añadió a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (405 mg, 2,50 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 46 (142 mg, 0,30 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (129 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 90:10, produciendo el compuesto del título en forma de un vidrio con un rendimiento del 90%, 189 mg.
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Preparación 122 N-[2-({3-2-(benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-il}tio)bencil]-N'-(3-terc-butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
El producto de la preparación 111 (180 mg, 0,50 mmol) se añadió a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (405 mg, 2,50 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 46 (167 mg, 0,35 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (0,17 ml, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 95%, 273 mg.
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Preparaciones 123 a 166
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 121, usando la amina apropiada, N,N'-carbonildiimidazol y los materiales de partida de aminopirazol apropiados, que están disponibles de la síntesis descrita en este documento o están disponibles en el mercado. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se agitaron a temperatura ambiente durante 20-72 horas.
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Preparaciones 124, 132 y 133: los compuestos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco metanólico 7 M, de 100:0 a 97,5:2,5. Esto se siguió de purificación adicional usando cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice C18, eluyendo con agua/amoniaco metanólico 7 M (98:2):acetonitrilo/amoniaco metanólico 7 M (98:2), de 75:25 a 25:75.
Preparación 134: el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco metanólico 7 M/diclorometano (10:90), de 100:0 a 50:50. Esto se siguió de purificación adicional por trituración con diclorometano:metanol:éter dietílico.
Preparación 160: se preparó a partir de los productos de las preparaciones 17 y 206
Preparación 163: se preparó a partir de los productos de las preparaciones 104 y 214
Preparación 165 y 166: se prepararon a partir de los aminopirazoles apropiados y el producto de la preparación 208. Los compuestos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 90:10, seguido de pentano:acetato de etilo, de 80:20 a 20:80, seguido de acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 50:50.
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Preparación 167 N-[2-({3-2-(benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-(3-terc-butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 46 y 90, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, con un rendimiento del 15%.
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Preparación 168 N-[2-({3-2-benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-(3-terc-butil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 46 y 91, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, con un rendimiento del 63%.
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Preparación 169 N-[2-({3-2-benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-(3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
Se añadieron secuencialmente piridina (64 ml, 0,8 mmol) y cloroformiato de fenilo (110 mg, 0,70 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 113 (250 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml), se añadieron el producto de la preparación 46 (332 mg, 0,70 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (0,17 ml, 1 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con ácido cítrico 0,1 M y una solución saturada de carbonato ácido sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo con rendimiento cuantitativo,
614 mg.
Preparación 170 N-[2-({3-2-benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-(3-(1,1-dimetilpropil)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 114 y 46, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, de 100:0 a 30:70, produciendo el producto deseado en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 59%.
Preparación 171 N-{1-[3-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 63 y 206, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho de sílice ISCO de 12 g, eluyendo con acetato de etilo, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 43%.
Preparación 172 N-(2-{[3-(2-Hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 85 y 109, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 33%.
Preparación 173 N-{2-[(3-Isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-(3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
Una mezcla del producto del ejemplo 26 (89 mg, 0,15 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (36 mg, 0,17 mmol) y carbonato potásico (28 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se calentó a 60ºC durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 94:6:1, produciendo el compuesto del título en forma de un vidrio con un rendimiento del 67%.
Preparación 174 N-{1-[3-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil} [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 123 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 75%.
Preparación 175 N-(3-terc-Butil-1-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 257 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 111, en forma de una espuma de color amarillo pálida con un rendimiento del 45%.
Preparación 176 [5-(Benciloxi)-2-clorofenil]metanol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 49, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 26. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 91%.
Preparación 177 5-(Benciloxi)-2-clorobenzaldehído
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 176, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. El compuesto en bruto se recristalizó en éter isopropílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 67%.
Preparaciones 178 a 183
36
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 30, usando el producto de la preparación 25 y el aldehído apropiado disponible en el mercado. Para la preparación 182, el material de partida 4-benciloxi-2-cloro benzaldehído se preparó como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1990, (2), 253.
37
Preparación 184 6-Bromo-3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (6,95 g, 22 mmol) a una solución del producto de la preparación 178 (5,46 g, 18 mmol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo.
Preparación 185 6-Bromo-3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 181, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 184. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por trituración con acetato de etilo, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 73%.
Preparación 186 6-Bromo-3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3,-a]piridina
Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (500 mg, 1,55 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 180 (500 mg, 1,55 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC. Se añadió más cantidad de (diacetoxiyodo)benceno (500 mg, 1,55 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 68%.
Preparación 187 6-Bromo-3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se añadió nitrato de amonio y cerio (35 g, 63,76 mmol) a una solución del producto de la preparación 179 (9,25 g, 31,88 mmol) en etanol (190 ml) y diclorometano (60 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La solución orgánica se separó, se lavó con agua (4 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo,
75:25, seguido de diclorometano:etanol, 50:50, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 21%, 1,94 g.
Preparación 188 6-Bromo-3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluorobenzaldehído y el producto de la preparación 25, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 32, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 54%.
Preparación 189 6-Bromo-3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla de 2-metoxibenzaldehído (10 g, 73,4 mmol) y el producto de la preparación 25 (13,8 g, 73,4 mmol) en diclorometano (10 ml) y etanol (100 ml) se calentó a 65ºC durante 5 minutos. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se retiró por filtración. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (50 ml) y etanol (50 ml), se añadió diacetato de yodo-benceno (23,66 g, 73,4 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró tres veces con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 64%, 14,2 g.
Preparación 190 6-Bromo-3-(2-cloro-3-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído [(10 g, 58,6 mmol), documento WO 2005/007165, p47] y el producto de la preparación 25 (11,13 g, 58,6 mmol) en etanol (70 ml) se calentó a 70ºC durante 2,5 horas. Se añadió diacetato de yodobenceno (24,5 g, 76 mmol) y la mezcla de reacción se diluyó con etanol (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando a su través con etanol, y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 64%, 12,70 g
Preparación 191 3-[5-(Benciloxi)-2-clorofenil]-6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 177, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 190, en forma de un sólido con un rendimiento del 60%.
Preparación 192 3-[4-(Benciloxi)-2-clorofenil]-6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla del producto de la preparación 182 (53,4 g, 128 mmol) y diacetato de yodobenceno (41,3 g, 128 mmol) en diclorometano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado de color amarillo resultante se retiró por filtración, produciendo una primera porción del compuesto del título. Después, el filtrado se trató con diclorometano (50 ml) y éter dietílico (100 ml) y el precipitado de color amarillo resultante se retiró por filtración, produciendo más cantidad del compuesto del título, proporcionando un rendimiento total de
37,1 g (70%).
Preparación 193 3-[2-(Benciloxi)-2-clorofenil]-6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una suspensión del producto de la preparación 183 (6,2 g, 14,8 mmol) en diclorometano (300 ml) y etanol (100 ml) se calentó a 40ºC. Se añadió diacetato de yodobenceno (6,39 g, 19,24 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 10 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), se lavó con una solución al 5% de bisulfito sódico (300 ml) y agua (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, el residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 92%, 5,7 g.
Preparaciones 194 a 203
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 35, usando el material de partida apropiado y 2-mercaptobencil alcohol.
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38 
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39 
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Preparación 195: El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, seguido de diclorometano:metanol, 95:5.
Preparación 196: El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, de 40:60 a 0:100.
Preparaciones 197, 198 y 202: Los compuestos en bruto se trituraron con éter dietílico.
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Preparación 204 Clorhidrato de (2-{[3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]bencil)amina
Se añadió anhídrido metanosulfónico (5 g, 29 mmol) a una solución del producto de la preparación 194 (3,5 g, 9,7 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (6,8 ml, 38,8 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (140 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (2 x 200 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 x 50 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M a pH 8 y se extrajeron con diclorometano (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y después se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a su través hasta que se produjo la saturación. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico, seguido de diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma naranja con un rendimiento del 43%, 1,66 g.
Preparación 205 Clorhidrato de (2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
Se añadió anhídrido metanosulfónico (4,99 g, 28,66 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 199 (5,27 g, 14,33 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (7,4 ml, 42,99 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (143 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (150 ml) y ácido clorhídrico 2 M (3 x 70 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M (250 ml) y se extrajeron con diclorometano (4 x 125 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, para dar una espuma de color naranja. Después, esta espuma se disolvió en diclorometano (15 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3,1 ml). La mezcla se destiló azeotrópicamente con metanol y diclorometano y el residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 48%, 2,82 g
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Preparación 206 (2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
Se añadió anhídrido metanosulfónico (2,7 g, 15,49 mmol) a una solución del producto de la preparación 195 (1,8 g, 5,18 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (3,6 ml, 20,72 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (140 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, salmuera y ácido clorhídrico 2 M (3 x 100 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M a pH 8 y se extrajeron con diclorometano (5 x 150 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una goma de color naranja con un rendimiento del 55%, 982 mg.
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Preparación 207 [2-({3-[2-(Metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 196, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 206, en forma de una espuma naranja pálida con un rendimiento del 49%.
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Preparación 208 [2-({3-[2-(Benciloxi)-5-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 203, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 206. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 97:3:0,2 a 95:5:0,5, produciendo el compuesto deseado en forma de una goma de color pardo pálido con un rendimiento del 52%.
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Preparación 209 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 197 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 95%.
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Preparación 210 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 198 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 86%.
Preparación 211 6-{[2-(azidometil)fenil]tio}-3-(2-cloro-3-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 200 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39. El compuesto en bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 59%.
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Preparación 212 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 201 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de una espuma de color pardo con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 213 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-[5-(benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 202 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 214 Clorhidrato de (2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
Se añadieron trifenilfosfina (8,53 g, 32,5 mmol) y agua (0,58 ml, 32,5 mmol) a una solución del producto de la preparación 209 (10,2 g, 27,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 8 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración y se trituró con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 35%, 3,7 g.
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Preparación 215 Clorhidrato de (2-{[3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 210, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 52%.
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Preparación 216 Clorhidrato de (2-{[3-(2-cloro-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 211, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 72%.
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Preparación 217 Clorhidrato de [2({3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 212, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 64%.
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Preparación 218 [2-({3-[5-(Benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 213, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 85%.
Preparación 219 N-(3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
Una mezcla del producto de la preparación 214 (360 mg, 0,93 mmol), el producto de la preparación 116 (446 mg, 0,93 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (0,39 ml, 2,23 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y a 60ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M, una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 99:1 a 93:7, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro con un rendimiento del 33%, 223 mg.
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Preparación 220 N-(3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 205 y 116, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 45%.
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Preparación 221 N-(3-terc-butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2 isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 237 y 116, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 37%.
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Preparación 222 N-(3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 215 y 116, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 46%.
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Preparación 223 N-{1-[3-(Benciloxil)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il] tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 118 y 205, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color amarillo pálida con un rendimiento del 59%.
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Preparación 224 N-{1-[3-(Benciloxil)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-2-(benciloxi)fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 118 y 46, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58%.
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Preparación 225 N-{1-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxil}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 43, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 69%.
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Preparación 226 N-{1-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxil}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 214, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanquecino con un rendimiento del 48%.
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Preparación 227 N-{1-(3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxil}fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metoxi-fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 215, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 53%.
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Preparación 228 N-{1-[3-(Benciloxil)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 204 y la preparación 17, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, con un rendimiento del 41%.
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Preparación 229 N-{1-[3-(Benciloxil)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 207 y 63, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 52%.
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Preparación 230 N-{1-4-(Benciloxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 92 y 206, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, con un rendimiento del 19%.
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Preparación 231 N-[2-({3-[4-(Benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}bencil]-N'-[3-terc-butil-1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 95 y 217, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, en forma de un polvo pardo con un rendimiento del 59%.
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Preparación 232 N-[2-({3-[5-(Benciloxi)-2-clorofenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-[3-terc-butil-1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 218 y 95, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 40%.
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Preparación 234 6-Bromo-3-(2-isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 25 y 2-isopropilbenzaldehído, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 189. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado en forma de un líquido de color amarillo con un rendimiento del 35%.
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Preparación 235 [3-(2-Isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]metanol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 234 y 2-mercaptobencil alcohol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado en forma de un aceite de color pardo oscuro con un rendimiento del 45%.
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Preparación 236 6-{[2-(Azidometil)fenil]tio}-3-(2-isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 235 y difenilfosforil azida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 39, en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 66%.
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Preparación 237 Clorhidrato de (2-{[3-(2-isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 236, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 214, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 80%.
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Preparación 238 N-(2-{[3-(2-Fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-(3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 {3-[2-(tetra- hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
Una mezcla del producto de la preparación 117 (399 mg, 0,78 mmol), el producto de la preparación 214 (307 mg, 0,78 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (0,30 ml, 1,70 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M, una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 40%, 266 mg.
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Preparación 239 N-(2-{[3-(2-Metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-(3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 117 y 215, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el producto de la preparación 238, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 45%.
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Preparación 240 1-[3-(Benciloxi)fenil]-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 47 y clorhidrato de 3-benciloxifenilhidrazina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 7. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color rosa con un rendimiento del 91%.
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Preparación 241 3-[5-Amino-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-1-il]fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 240, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 99, en forma de una espuma de color amarillo con un rendimiento del 49%.
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Preparación 242 1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 241 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 69%.
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Preparación 243 N-[1-3-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxilfenil)-3-(1,1-dimetilpropil-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil] [1,2,1]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 242 y 207, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 169, con un rendimiento del 47%.
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Preparación 244 1-[4-(Benciloxil)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetil-3-oxopentano nitrilo y clorhidrato de 4-benciloxifenilhidrazina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 7, en forma de un polvo de color rosa pálido con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 245 4-(5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 244, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 99, en forma de un polvo pardo con un rendimiento del 72%.
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Preparación 246 3-terc-Butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-amina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 245 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 99, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 18%.
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Preparación 247 [3-terc-Butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 246 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 116 con rendimiento cuantitativo.
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Preparación 248 N-[3-terc-Butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-il]-N-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 214 y 247, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de un vidrio incoloro con un rendimiento del 93%.
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Preparación 249 4-(Metiltio)benzaldehído (5-bromopiridin-2-il)hidrazona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 25 y 4-(metiltio)benzaldehído, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 30, en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 92%.
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Preparación 250 6-Bromo-3-[4-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 249, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 184, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 72%.
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Preparación 251 [2-({3-[4-(Metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)fenil]metanol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 250 y 2-mercaptobencil alcohol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58%.
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Preparación 252 Bromhidrato de [2-({3-[4-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]amina
Se añadió bromuro de tionilo (235 ml, 3,03 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 251 (384 mg, 1,01 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota amoniaco metanólico 7 M (15 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, la purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:acetato de etilo, de 20:80 a 50:50, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 40%, 154 mg.
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Preparación 253 N-{1-[3-(benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N-[2-({3-[4-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 252 y 63, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el producto de la preparación 121, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 65%.
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Preparación 254 N-[2-({3-[2-(Benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N-[3-terc-butil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 62 y 46, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 85%.
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Preparación 255 N-(2-{[3-(2-Isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-(3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-pirazol-5-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 237 y 117, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 48%.
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Preparación 256 N-{1-[4-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il] tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 103 y 205, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 219, en forma de una espuma con un rendimiento del 74%.
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Preparación 257 N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 256, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 101. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por trituración con éter dietílico, produciendo el compuesto del título el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 47%.
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Ejemplo 1 N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{-2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil)tio]bencil} urea
41
El producto de la preparación 7 (0,13 g, 0,50 mmol) se añadió a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (0,49 g, 3,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto de la preparación 43 (0,15 g, 0,49 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (65 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, de 100:0 a 97,5:2,5. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó de nuevo dos veces usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, de 100:0 a 97,5:2,5, produciendo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,20 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,72 (d, 1 H), 6,80 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,15 (s, 1 H) EMBR: m/z IPA-EN 586,7 [MH]^{+}
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Ejemplos 2 a 12
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 1, usando el producto de la preparación 43, N,N'-carbonildiimidazol y el material de partida de pirazol apropiado. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se agitaron a temperatura ambiente durante 20-48 horas.
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42 
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43
44
45
46 
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Ejemplo 3: La reacción se realizó sólo en diclorometano. Se purificó usando una columna de sílice Biotage®, eluyendo con acetato de etilo.
Ejemplo 4: La reacción se realizó sólo en diclorometano. Se purificó con una columna de sílice ISCO companion®, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0, 50:50, 20:80.
Ejemplo 5: Se purificó con una columna ISCO companion®, eluyendo con acetato de etilo.
Ejemplo 9: El producto en bruto se purificó adicionalmente por recristalización en diclorometano/éter dietílico, produciendo el compuesto final.
Ejemplo 11: El compuesto en bruto se purificó adicionalmente usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con acetato de etilo.
Ejemplo 13 N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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47 
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El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 21 y 45, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, en forma de una espuma de color blanco con un rendimiento del 54%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,30 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,30 (s, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,20-7,32 (m, 10H), 7,40 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H) EMBR: m/z IPA-EN 638,5 [MH]^{+}
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Ejemplo 14 N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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48 
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El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 21 y 44, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1, con un rendimiento del 51%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 9H), 7,45 (d, 1 H), 7,85 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) EMBR: m/z IPA-EN 638,5 [MH]^{+}
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Ejemplo 15 N-{3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]bencil}urea 
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49 
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El producto de la preparación 15 (209 mg, 0,80 mmol) se añadió a una solución de N,N'-carbonildiimidazol (810 mg, 5,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 43 (215 mg, 0,64 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (129 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 0,1 M (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: metanol, de 100:0 a 85:15. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se cristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 55%, 206 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (s, 6H), 1,34 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,40 (d, 2H), 6,29 (s, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,70 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H) EMBR: m/z IQPA 586 [MH]^{+}
Microanálisis: C_{33}H_{35}N_{7}OS_{2}\cdot0,2H_{2}O requiere (%): C 63,17; H 6,05; N 16,63; encontrado (%) C 63,03; H 6,00, N 16,42.
\newpage
Ejemplos 16 a 20
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 15, usando el producto de la preparación 43, N,N'-carbonildiimidazol y el material de partida de pirazol apropiado. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se agitaron a temperatura ambiente durante 0,5-18 horas.
50 
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51
52 
\newpage
Ejemplos 21 a 23
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 15, usando el producto de la preparación 46 N,N'-carbonildiimidazol y el material de partida de pirazol apropiado. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se agitaron a temperatura ambiente durante 0,5-18 horas.
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
54
Ejemplo 24 N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil} urea
55
Una solución del producto del ejemplo 12 (0,26 g, 0,45 mmol) en diclorometano (5,5 ml) se enfrió a 10ºC, se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 5,5 ml, 5,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gota a gota una solución de etilendiamina (15% en agua, 25 ml) y después la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 6 M a pH 1. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 96:4 a 92:8, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico produjo el compuesto del título con un rendimiento del 35%, 88 mg.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,20 (s, 9H), 1,40 (d, 6H), 3,60 (m, 1 H), 4,40 (d, 2H), 6,20 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,85 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,72 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,70 (s, 1H) EMBR: m/z IPA-EN 556,8 [MH]^{+}
Ejemplo 25 N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] bencil}urea
56
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 11, usando un procedimiento similar al del ejemplo 24. El compuesto en bruto se purificó usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, de 100:0 a 95:5, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 84%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (s, 9H), 1,35 (d, 6H), 2,14 (s, 3H), 3,55 (m, 1 H), 4,60 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20-7,34 (m, 4H), 7,70 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H), 9,60 (s a, 1 H) EMBR: m/z IPA-EN 570,6 [MH]^{+}
Ejemplo 26 N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
57
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 18, usando un procedimiento similar al del ejemplo 24. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 90: 10. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 55%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,34 (d, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,79 (d, 1 H), 6,88 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 5H), 7,70 (d, 1 H), 8,35 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,79 (s, 1 H) EMBR: m/z IQPA 588 [MH]^{+}
Ejemplos 27 a 29
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 24, usando el material de partida de urea apropiado. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tlc y se agitaron a temperatura ambiente durante 0,5-1,0 horas.
58
59 
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Ejemplo 30 Ácido 3-(3-terc-butil-5-{3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-ureido}-pirazol-1-il)-benzoico 
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60 
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Una mezcla del producto del ejemplo 5 (68,5 mg, 0,11 mmol) y una solución 2 M de hidróxido sódico (1 ml) en dioxano (2 ml) se calentó a 90ºC durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético, 95:5:0,5. Las fracciones pertinentes se concentraron al vacío y el residuo se secó al vacío a 50ºC, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 27%, 16,8 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,31 (s, 9H), 1,41 (d, 6H), 3,48 (m, 1 H), 4,49 (s, 2H), 6,28 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,52-7,65 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H) EMBR: m/z IQPA 582 [MH]^{+} Microanálisis: C_{31}H_{33}N_{7}O_{3}S\cdot0,55 DCM requiere (%): C 60,11; H 5,45; N 15,55; encontrado (%) C 59,76; H 5,57, N 15,42.
Ejemplo 31 Ácido 4-(3-terc-butil-5-H{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoico
61
Una mezcla del producto del ejemplo 4 (130 mg, 0,21 mmol) y una solución 2 m de hidróxido sódico (1,5 ml) en dioxano (3 ml) se calentó a 90ºC durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se extrajo con una solución de hidróxido sódico (2 x 5 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético, de 95:5:0,5 a 90:10:1. Las fracciones pertinentes se concentraron al vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío a 50ºC, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 6%,
7 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,31 (s, 9H), 1,41 (d, 6H), 3,47 (m, 1 H), 4,50 (s, 2H), 6,28 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,24-7,39 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 7,59 (d, 1 H), 8,09 (d, 2H), 8,27 (s, 1 H) EMBR: m/z ES 607 [MNa]^{+}
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Ejemplo 32 N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil} urea
62
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 10, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 24, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 46%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 1,35 (d, 6H), 3,56 (m, 1 H), 4,41 (d, 2H), 6,22 (s, 1 H), 6,85 (d, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,19-7,34 (m, 6H), 7,71 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,74 (s, 1H); EMBR: m/z IPA-EN 556,4 [MH]^{+}
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Ejemplo 33 N-[3-terc-Butil-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]bencil}urea
63
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 94 y 43, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco metanólico 7 M, de 100:0 a 97,5:2,5. Esto se siguió de purificación adicional usando cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice C18, eluyendo con agua/amoniaco metanólico 7 M (98:2):acetonitrilo/amoniaco metanólico 7 M (98:2), de 75:25 a 25:75, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 22%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,47 (m, 15H), 3,15 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 6,30 (s, 1H) 6,67 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,17-7,31 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,94 (m, 1H); CLEM m/z 604/606 [M+H]^{+}
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Ejemplo 34 N-(3-terc-Butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
64
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 90 y 43, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 95:5:0,5. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 90:10, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 5%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,32 (s, 9H), 1,42 (d, 6H), 3,49 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,29 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,26-7,40 (m, 4H), 7,54 (m, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,96 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,74 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 541 [M+H]^{+}
Ejemplo 35 N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-3-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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65 
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El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 21 y 216, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 56%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,29 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (d, 2H), 5,79 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 6,58 (s, 1H), 6,97 (m, 1 H), 7,07-7,38 (m, 10H), 7,41-7,49 (m, 1 H), 7,52 (m, 1H), 7,70 (s, 1 H); CLEM m/z 652,6 [M+H]^{+}
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Ejemplo 36 N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-3-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 36, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 72. El compuesto en bruto se recristalizó en diclorometano/metanol: éter dietílico, en forma de un sólido con un rendimiento del 23%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 6,21 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,20-7,36 (m, 11 H), 7,88 (m, 1 H), 8,01 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 10,67 (s, 1 H); CLEM m/z 638,6 [M+H]^{+}
Ejemplo 37 N-{1-[3-(2-Hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea 
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67 
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Se añadió ácido para-toluenosulfónico (20 mg) a una solución del producto de la preparación 173 (72 mg, 0,1 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 98%, 62 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,34 (d, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 3,56 (m, 1 H), 3,71 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,88 (t, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,03 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 632 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 38 a 42
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 37, usando el material de partida apropiado y ácido para-toluenosulfónico.
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68
69
Ejemplo 43 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3 a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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71 
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Una solución del producto de la preparación 219 (215 mg, 0,29 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido acético (4 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) y la solución resultante se calentó a 60ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 99:1 a 92:8. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con diclorometano/éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 26%, 50,2 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,85 (t, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,00-7,11 (m, 3H), 7,21-7,44 (m, 8H), 7,65 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H); CLEM m/z 652,6 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 221, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 43, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 66%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (d, 6H), 1,24 (s, 9H), 2,75 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,86 (t, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,16-7,36 (m, 7H), 7,47 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,31 (s, 1H); CLEM m/z 676,2 [M+H]^{+}
Ejemplo 45 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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73 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 222, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 43, en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 45%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (s, 9H), 2,75 (m, 1H), 3,68-3,70 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,86 (t, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,13-7,34 (m, 8H), 7,57 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,31 (s, 1 H); CLEM m/z 664,6 [M+H]^{+}
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Ejemplo 46 N-[3-terc-Butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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74 
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Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1 ml, 1 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 121 (186 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml) y agua (25 ml) y la agitación se continuó a 0ºC durante 10 minutos más. Se añadió amoniaco 0,88 (5 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 95:5. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 48%, 78 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (s, 9H), 4,35 (d, 2H), 6,23 (s, 1 H), 6,96 (m, 1H), 7,00 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,04-7,55 (m, 7H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,44 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 608 [M+H]^{+}
Ejemplos 47 a 69
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 46, usando el material de partida apropiado y 4-6 equivalentes de tribromuro de boro.
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75 
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76
77
78
79
80
Ejemplo 48: El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: metanol, de 100:0 a 95:5, seguido de trituración del residuo con éter dietílico.
Ejemplo 66: El compuesto en bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol.
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Ejemplo 70 N-(3-terc-Butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
81
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 167, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 46, con un rendimiento del 75%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,32 (s, 9H), 4,48 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,24-7,37 (m, 5H), 7,44 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,73 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 591 [M+H]^{+}
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Ejemplo 71 N-(3-terc-Butil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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82 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 168, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 46, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 18%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (s, 9H), 4,46 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 5H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,94-8,00 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,99 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 591 [M+H]^{+}
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Ejemplo 72 N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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83 
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Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 5,05 ml, 5,05 mmol) a una solución del producto de la preparación 124 (0,18 g, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1,5 ml) y la agitación se continuó durante 10 minutos más antes de añadir 1,2-diaminoetano (1,5 ml). Después, la mezcla se agitó vigorosamente y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6 M. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (5 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La recristalización del residuo en diclorometano:metanol, 50:50, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 36%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 4,39 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,02-7,59 (m, 14H), 7,81-7,91 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H); CLEM m/z 604,6 [M+H]^{+}
Ejemplos 73 a 79
Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito por ejemplo 72, usando el material de partida apropiado y 4-6 equivalentes de tribromuro de boro.
84
85
86
Ejemplo 73: El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por recristalización en diclorometano/metanol:éter dietílico
Ejemplo 74: El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 98:2 a 92:8
Ejemplo 75: El compuesto en bruto se recristalizó en diclorometano/metanol:éter dietílico
Ejemplo 78: El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 97:3 a 94:6, seguido de trituración con diclorometano/metanol: éter dietílico (x 3)
Ejemplo 79: El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, seguido de trituración con diclorometano
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Ejemplo 80 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
87
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1,6 ml, 1,6 mmol) a una solución del producto de la preparación 122 (270 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml), enfriada a -78ºC y la mezcla se agitó durante 90 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC, y después se inactivó con metanol (10 ml) y amoniaco 0,88 (3 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 90:10. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 56%, 120 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 3,70 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,03 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 10,45 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
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Ejemplo 81 N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea 
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88 
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Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1,3 ml, 1,3 mmol) a una solución del producto de la preparación 174 (214 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml), a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más, dejando que la temperatura aumentara hasta 0ºC. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, se inactivó con metanol (5 ml) y la temperatura se dejó aumentar hasta 25ºC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 93:7:1. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 47%, 79 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (s, 9H), 3,52 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,36 (d, 2H). 4,72 (t, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17-7,28 (m, 7H), 7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
Ejemplo 82 N-{1-(4-Etilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piri- din-6-il]tio}bencil)urea 
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89 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 157, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 81, en forma de un sólido con un rendimiento del 60%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,19 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,64 (c, 2H), 4,37 (d, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,18-7,37 (m, 9H), 7,43 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
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Ejemplo 83 N-{1-(3-Etilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piri- din-6-il]tio}bencil)urea 
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90 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 158, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/diclorometano, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 52%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,64 (c, 2H), 4,37 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 8H), 7,39 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,45 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
Ejemplo 84 N-(2-{[3-(2-Hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
91
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 159, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 43%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,56 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,99-7,06 (m, 4H), 7,18-7,26 (m, 7H), 7,43 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 666 [M+H]^{+}
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Ejemplo 85 N-{1-(3-Clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
92
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 154, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 44%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,55 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,87-7,32 (m, 8H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,82 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 10,50 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 608/610 [M+H]^{+}
Ejemplo 86 N-(2-{[3-(5-Cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea
93 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 165, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con metanol, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 26%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,05 (d, 1 H), 7,22 (m, 8H), 7,36 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 608/610 [M+H]^{+}
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Ejemplo 87 N-(2-{[3-(5-Cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-H-pirazol-5-il]urea
94
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 166, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 24%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,33 (s, 1 H), 7,01 (m, 1H), 7,05 (d, 1 H), 7,25 (m, 9H), 7,47 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 608/610 [M+H]^{+}
Ejemplo 88 N-(2-{[3-(5-Cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-[3[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea
95
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 149, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol, produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 52%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,26 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 4,36 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,98 (m, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,16-7,35 (m, 9H), 7,47 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 684/686 [M+H]^{+}
Ejemplo 89 N-(2-{[3-(2-Etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
96
Una solución del producto de la preparación 228 (280 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (6 ml) se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1,9 ml, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml) y la temperatura se dejó aumentar hasta 25ºC. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano y se lavó con amoniaco 0,88 (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 99,75:0,25 a 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 59%, 146 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96 (t, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,38 (c, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,42-6,45 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,37 (m, 8H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
Ejemplo 90 N-{1-(4-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piri- din-6-il]tio}bencil)urea
97
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 230, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 89, en forma de un sólido con un rendimiento del 10%.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,61 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,36 (s, 1 H), 6,87 (d, 2H), 7,19-7,52 (m, 11 H), 7,66 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H); EMBR IQPA m/z 636 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piri- din-6-il]tio}bencil)urea
98
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 160, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 89, en forma de un sólido con un rendimiento del 66%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,62 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,44 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 9H), 7,58 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 636 [M+H]^{+}
Ejemplo 92 N-{1-(3,5-Dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazo [4,3-a]pi- ridin-6-il]tio}bencil)urea
99
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 164, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 89. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 59%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 4,37 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,02 (m, 6H), 7,10 (m, 5H), 7,42 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,81 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 650 [M+H]^{+}
Ejemplo 93 N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il} tio)bencil]urea
100
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,74 ml, 0,74 mmol) a una solución del producto de la preparación 229 (107 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (5 ml), a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se inactivó con amoniaco metanólico (7 M, 5 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 68%, 64 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,22 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,00 (m, 1 H), 7,23-7,34 (m, 7H), 7,49-7,65 (m, 3H), 7,83 (s, 1 H), 7,88 (d, 1H), 9,26 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 636 [M+H]^{+}
Ejemplo 94 N-{1-(4-Fluorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]pi- ridin-6-il]tio}bencil)urea
101
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 152, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 93, en forma de un sólido con un rendimiento del 41%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,57 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,44 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 640 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N-{1-(3,4-Difluorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-il]tio}bencil)urea
102
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 156, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 93. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con acetonitrilo:agua/ácido trifluoroacético (5,95:0,1):acetonitrilo, de 100:0 a 0:100, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 3%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,65 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,40 (s, 1 H), 6,80 (d, 1H), 6,91 (m, 1 H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 9H), 7,61 (m, 2H), 8,71 (s, 1 H)
Ejemplo 96 N-{1-(3-Fluorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]pi- ridin-6-il]tio}bencil)urea
103
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,85 ml, 0,85 mmol) a una solución del producto de la preparación 153 (150 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 ml), enfriada a -40ºC, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 ml), se diluyó con agua (30 ml) y diclorometano (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se basificó con amoniaco 0,88 (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 45%, 61 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,58 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,37 (s, 1 H), 7,00 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (m, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,83 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 640 [M+H]^{+}
Ejemplo 97 N-[3-terc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il] tio}bencil)urea
104
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (2 M en diclorometano, 0,63 ml, 1,26 mmol) a una solución del producto de la preparación 138 (300 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (2,5 ml), enfriada a -45ºC, y la mezcla se agitó durante 45 minutos a esta temperatura. Después, se añadió más cantidad de tribromuro de boro (2 M en diclorometano, 0,63 ml, 1,26 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -45ºC. Después, la mezcla de reacción se inactivó con dimetilamina (al 40% en agua, 2 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml) y el sistema bifásico se acidificó con ácido clorhídrico 4 M. La fase acuosa se separó, se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 90:10, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 29%, 76,9 mg.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,37 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,91-7,04 (m, 5H), 7,17-7,41 (m, 8H), 7,51 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H); CLEM IQPA m/z 620 [M+H]^{+}
Ejemplo 98 N-[3-terc-Butil-1-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il] tio}bencil)urea
105
El compuesto del título se preparó a partir del producto de 139, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 97. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice C18, eluyendo con agua:acetonitrilo, de 67:33 a 33:67, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 11%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,25 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 4,37 (d, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,90-7,06 (m, 6H), 7,18-7,25 (m, 5H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 10,40 (s a, 1 H); CLEM IQPA m/z 620 [M+H]^{+}
Ejemplo 99 N-[3-(1,1-Dimetilpropil)-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
106
El producto de la preparación 141 (203 mg, 0,29 mmol) se suspendió en ácido bromhídrico (5,7 M en ácido acético glacial, 4 ml, 22,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 81%, 144 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 0,73 (t, 3H), 1,17 (s, 6H), 1,54 (c, 2H), 2,32 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,19 (s, 1 H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 10H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,47 (s, 1 H); EMBR IEN m/z 618 [M+H]^{+}
Ejemplo 100 N-{3-(1,1-Dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
107
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 170, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 21%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 0,76 (t, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,56 (c, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,86 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,94 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 7,23 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,53 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H); CLEM m/z 665 [M+H]^{+}
Ejemplo 101 N-[3-terc-Butil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
108
Una mezcla del producto del ejemplo 47 (100 mg, 0,17 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (30 ml, 0,20 mmol) y carbonato potásico (32 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calentó a 60ºC durante 18 horas. Se añadió más cantidad de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (15 ml, 0,10 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (3 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 95:5 a 92:8. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, de 97,5:2,5 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 23%, 24,5 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24 (s, 9H), 3,70 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 5H), 7,15 (m, 1 H), 7,20-7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,71 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 N-(2-{[3-(2-Etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
109
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 89, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 101, con un rendimiento del 52%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,01 (t, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,44 (c, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,46 (d, 2H), 6,47 (s, 1 H), 6,58 (d, 1H), 6,90-7,36 (m, 13H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,03 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 695 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 N-[2-({3-[2-(2-Hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea
110
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 172, usando un procedimiento similar al descrito para por ejemplo 101, con un rendimiento del 34%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,57 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,34 (c, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,36 (d. 2H), 4,70 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,10-7,34 (m, 11H), 7,58 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 681 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la preparación 204 (360 mg, 1 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se añadió a una solución del producto de la preparación 116 (490 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a 50ºC durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (1 ml), agua (10 ml), hidróxido sódico 1 M (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 31%, 208,3 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,07 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,52 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,53 (d, 2H), 6,13 (s a, 1H), 6,33 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,01 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (m, 1 H), 7,57 (d, 1H), 7,71 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 662 [M+H]^{+}
Ejemplo 105 N-{3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
112
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 116 y 206, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por ejemplo 104, en forma de un sólido con un rendimiento del 36%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,31 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,53 (d, 2H), 6,18 (s a, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,09 (s a, 1 H), 7,20 (m, 3H), 7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 1 H), 7,52 (d, 1H), 7,71 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 648 [M+H]^{+}
Ejemplo 106 N-{3-terc-Butil-1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] bencil}urea
113
Se añadió fluoruro de tetraetilamonio dihidrato (60 mg, 0,40 mmol) a una solución del producto de la preparación 136 (200 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadió más cantidad de fluoruro de tetraetilamonio dihidrato (60 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y diclorometano (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 99:1 a 92,5:7,5, seguido de la trituración con diclorometano/éter dietílico, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 41%, 68,8 mg.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,27 (s, 9H), 1,29 (d, 6H), 3,18 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 4,69 (s a, 1H), 6,30 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 7,07-7,25 (m, 7H), 7,36 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H); CLEM m/z 570 [M+H]^{+}
Ejemplo 107 N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]pi- ridin-6-il]tio}bencil)urea
114
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 227, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 106, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,58 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 6,32 (s, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,86 (m, 2H), 7,05 (m, 1 H), 7,22 (m, 8H), 7,56 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,32 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H); CLEM m/z 652 [M+H]^{+}
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Ejemplo 108 N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] bencil}urea
115
Se añadió fluoruro de tetraetilamonio dihidrato (2,78 g, 15,0 mmol) a una solución del producto de la preparación 137 (951 mg, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (25 ml) y diclorometano (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 95:5 a 90:10, seguido de trituración con diclorometano/metanol: éter dietílico, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 11%, 83,7 mg.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 1,37 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H); CLEM m/z 570,6 [M+H]^{+}
Ejemplo 109 N-(2-{[3-(2-Fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metil-tio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea 
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116 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 163, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 108, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 26%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,23 (m, 7H), 7,44 (m, 2H), 7,66 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,86 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 9,72 (s, 1 H); CLEM m/z 640 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea 
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117 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 225, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 108, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,24 (s, 9H), 1,38 (d, 6H), 3,58 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,01-7,17 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,28 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 9,72 (s, 1 H); CLEM m/z 632,6 [M+H]^{+}
Ejemplo 111 N-(2-{[3-(2-Fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metil-tio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea 
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118 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 226, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 108, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 53%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,57 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 6,32 (s, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,86 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,44 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,31 (s, 1 H), 9,77 (s, 1H); CLEM m/z 640 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 N-[3-(1,1-Dimetilpropil)-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea 
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119 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 243, usando un procedimiento similar al descrito por ejemplo 108, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 31%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 0,75 (t, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,57 (c, 2H), 2,40 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 6H), 7,55 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 9,77 (s, 1 H); CLEM m/z 650 [M+H]^{+}
Ejemplo 113 N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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120 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 248, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ejemplo 108, en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 95%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 4,37 (d, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,18-7,30 (m, 8H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,76-7,87 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H); CLEM m/z 608 [M+H]^{+}
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Ejemplo 114 N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il} tio)bencil]urea 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 253, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación de ejemplo 97, en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 78%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,21 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,88 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,83 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,37 (s, 1H), 9,73 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 636 [M+H]^{+}
Ejemplo 115 N-{1-[3-(2-Hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-isopropilfenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea 
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122 
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Se añadió ácido para-toluenosulfónico (63 mg, 3,3 mmol) a una solución del producto de la preparación 255 (262 mg, 3,3 mmol) en metanol (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se basificó con una solución de carbonato ácido sódico y el precipitado resultante se retiró por filtración, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 76%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,09 (d, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 4,34 (d, 2H), 4,88 (s a, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,26 (m, 8H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,63 (s, 1 H); CLEM m/z 708 [M+H]^{+}
Los siguientes compuestos se han preparado de forma análoga a los procedimientos descritos previamente.
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Los siguientes compuestos de la lista^{2} pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos previamente.
En otra realización de la invención, un grupo preferido es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en la siguiente lista^{2}.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre la lista^{2}:
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazo-lo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazo-lo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3,a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il)-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazo-lo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea
N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-(1,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea.

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato (incluyendo hidrato) del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, H o CH_{2}SCH_{3};
\quad
R^{1a} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
\quad
R^{2} es heteroarilo, heterociclilo, arilo o carbociclilo;
\quad
R^{3} es heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo o R^{7};
\quad
R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, NR^{5}R^{6}, alcoxi (C_{1}-C_{8}), -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{8}), CO_{2}H, CONR^{5}R^{6}, heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo, ariloxi, carbocicliloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi; p es 0, 1 ó 2;
\quad
cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R^{5} y R^{6}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, donde cada uno de dichos piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más OH;
\quad
"arilo" significa fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, ON, CONR^{5}R^{6}, R^{7} y R^{8};
\quad
R^{8} se selecciona entre alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (-C_{3}-C_{7});
\quad
cada R^{5} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO_{2}H, CONR^{5}R^{6} y NR^{5}R^{6}.
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO_{2}H, CONR^{5}R^{6} y NR^{5}R^{6},
\quad
OH,
\quad
halo,
\quad
NR^{5}R^{6},
\quad
CO_{2}H
\quad
CONR^{5}R^{6}, y
\quad
R^{9};
\quad
R^{9} es heteroaril^{2}, heterociclil^{2}, aril^{2}, carbociclil^{2}, aril^{2}oxi, carbociclil^{2}oxi, heteroaril^{2}oxi o heterociclil^{2}oxi;
\quad
"aril^{2}", significa fenilo o naftilo, donde dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6};
\quad
"carbociclilo" significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH, CONR^{5}R^{6}, R^{8} y R^{9,}
\quad
"carbociclil^{2}" significa un sistema de anillos mono o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6};
\quad
Cada "heterociclilo" y "heterociclil^{2}", independientemente, significa un grupo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 10 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S,
\quad
cada "heteroarilo" y cada "heteroaril^{2}", independientemente, significan un grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S donde el número total de átomos de S en el anillo no supera 1, y el número total de átomos de O en el anillo no supera 1, cada grupo "heterociclilo" y cada grupo "heteroarilo" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH, CONR^{5}R^{6}, R^{8} y R^{9}, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{8});
\quad
cada grupo "heterociclil^{2}" y cada grupo "heteroaril^{2}" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO_{2}H, OH y CONR^{5}R^{6}, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3} o CH_{2}SCH_{3}.
3. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es CH_{3} o SCH_{3}.
4. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1a} es CH_{3}.
5. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} se selecciona entre piridilo, tetrahidronaftilo y arilo, donde cada piridilo, tetrahidronaftilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6}, aril^{2} y halo,
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo,
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}), donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo,
\quad
-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), donde dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo,
\quad
piridilo, y
\quad
aril^{2}.
6. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{2} es:
\quad
3-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3} y halo,
\quad
o
\quad
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}), OH,-S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), CN, CF_{3} y halo.
7. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF_{3}, Cl, F, -SCH_{3} y -OCH_{3}.
8. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{2} es 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3-metilfenilo o 4-hidroxi-3-clorofenilo.
9. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{3} es piridilo o arilo, donde cada piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
-CN,
\quad
-CO_{2}H
\quad
OH,
\quad
CONR^{5}R^{6}
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR^{5}R^{6}, aril^{2} y halo.
\quad
-S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho -S(O)_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo,
\quad
alcoxi(C_{1}-C_{6}), donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo,
\quad
-CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho -CO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, aril^{2} y halo,
\quad
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), donde dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, piridilo, y aril^{2},
\quad
o R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
10. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{3} es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
OH,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo,
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}), donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo,
\quad
o R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
11. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, metoxi, etoxi (donde cada uno de dichos metoxi y etoxi está opcionalmente sustituido con OH,
o R^{3} es isopropilo.
12. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.
13. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{3} es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
OH,
\quad
CN,
\quad
alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo,
\quad
alcoxi (C_{1}-C_{6}), donde dicho alcoxi (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo,
\quad
-S-alquilo (C_{1}-C_{6}), donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
14. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: CN, Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF_{3}, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dicho -S-alquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con OH, metoxi o etoxi, donde dicho etoxi está opcionalmente sustituido con OH,
o R^{3} es isopropilo.
15. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R^{3} es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, F, CN, OH, -S-metilo, metoxi, -SCH_{2}CH_{2}OH y -OCH_{2}CH_{2}OH.
16. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 13, 14 ó 15, en el que cuando R^{3} es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre -S-metilo y -SCH_{2}CH_{2}OH, donde dicho -S-metilo o -SCH_{2}CH_{2}OH está presente en la posición orto del fenilo.
17. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, seleccionado entre:
N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]bencil}urea,
N-{3-terc-butil-1-[3-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] bencil}urea,
4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo,
3-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo,
N-[3-terc-butil-1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-metoxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{1-[2-(benciloxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-N'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,
Ácido 3-(3-terc-butil-5-{3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-ureido}-pirazol-1-il)-benzoico,
Ácido 4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoico,
N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea,
N-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea,
N-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, y
N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea.
\vskip1.000000\baselineskip
18. N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en medicina.
23. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada entre el grupo constituido por:
\bullet
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones fisiopatológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante del lactante y bronquiolitis,
\global\parskip1.000000\baselineskip
\bullet
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias inferiores y enfisema,
\bullet
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar.
\bullet
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis pseudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet
lesión pulmonar aguda, y
\bullet
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
24. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis. En particular, una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a otra terapia farmacológica y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar.
25. Un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enfermedad, trastorno o afección es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
26. El uso de un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección como se ha definido en la reivindicación 23, reivindicación 24 o reivindicación 25.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20090012079A1 (en) * 2006-02-09 2009-01-08 Russell Andrew Lewthwaite Triazolopyridine Compounds
JP5244369B2 (ja) * 2006-11-10 2013-07-24 富士フイルム株式会社 ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
SI2303267T1 (sl) 2008-02-04 2013-09-30 Pfizer Limited Polimorfna oblika derivata (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina za zdravljenje vnetnih bolezni
US8498729B2 (en) 2008-08-29 2013-07-30 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for use in manufacturing baby formula
WO2010029167A2 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Universitätsklinikum Münster Means and methods for evaluating a therapy with a p38 map kinase inhibitor
PE20120655A1 (es) 2009-02-17 2012-06-07 Chiesi Farma Spa Derivados de triazolopiridina como inhibidores de proteinas cinasas activadas por mitogeno p38 (map)
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
CA2763900A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
WO2011124930A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
JP5973426B2 (ja) 2010-06-17 2016-08-23 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐｋ阻害剤を含む呼吸器用製剤
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
US9108950B2 (en) 2011-10-03 2015-08-18 Respivert, Ltd. 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl) ureas as p38 MAP kinase inhibitors
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
EP2788348B1 (en) 2011-12-09 2016-10-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Kinase inhibitors
CA2858420A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
PT2788349T (pt) 2011-12-09 2017-02-02 Chiesi Farm Spa Inibidores de cinase
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9573949B2 (en) * 2013-06-06 2017-02-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine as P38—MAP kinase inhibitors
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
US11479770B2 (en) 2017-10-05 2022-10-25 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050525A (en) * 1960-12-14 1962-08-21 John B Bicking Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JP2627348B2 (ja) * 1990-03-16 1997-07-02 セイコー電子工業株式会社 ラインサーマルプリンタ
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CZ298463B6 (cs) 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
AU5135998A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
AP1246A (en) 1997-05-22 2004-02-07 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 Kinase inhibitors.
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
IL132736A0 (en) 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
HUP0101704A3 (en) 1997-12-22 2002-12-28 Bayer Corp Pittsburgh Kinease substituted heterocyclic ureas with raf inhibition activity and pharmaceutical compositions containing them
AU3859999A (en) 1998-05-14 1999-11-29 G.D. Searle & Co. 1,5-diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO2000005999A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Gulserene Dastur Weather-proof furniture system mainly for outdoor use
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
WO2000040243A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ES2290115T3 (es) * 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
US7978329B2 (en) 2000-08-02 2011-07-12 Honeywell International Inc. Portable scattering and fluorescence cytometer
PL363959A1 (en) * 2001-03-09 2004-11-29 Pfizer Products Inc. Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
DE60219793T2 (de) 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CA2474239A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
US20040023961A1 (en) 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
KR100705519B1 (ko) 2002-02-14 2007-04-10 파마시아 코포레이션 Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
AU2003237446A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Pharmacia Corporation Pyrazole-derivatives as p38 kinase inhibitors
AU2003246927A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
BRPI0407384A (pt) * 2003-02-14 2006-02-21 Pfizer Prod Inc piridinas-triazóis como compostos antiinflamatórios
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7521447B2 (en) * 2003-03-03 2009-04-21 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor

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