PT2788349T - Inibidores de cinase - Google Patents

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Bodil Van Niel Monique
Charles Ray Nicholas
Alcaraz Lilian
Aaron Panchal Terry
Stephen Robert Jennings Andrew
Hurley Christopher
Peter Cridland Andrew
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE CINASE"
Esta invenção refere-se a compostos e composições que são inibidores de p38 MAPK, úteis como agentes anti-inflamatórios no tratamento de, inter alia, doenças do trato respiratório.
Antecedentes da invenção
Proteínas cinases ativadas por mitogénio (MAPK) constituem uma família de serina/treonina cinases direcionadas a prolina que ativam seus substratos por fosforilação dupla. Existem quatro isoformas humanas conhecidas de p38 MAP cinase, ρ38α, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ. As p38 cinases, que são também conhecidas como proteínas de ligação a fármaco anti-inflamatório supressor de citocina (PLSC), proteínas cinases ativadas por stresse (SAPK) e RK, são responsáveis pela fosforilação (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31,289-298) e ativação de fatores de transcrição (tal como ATF-2, MAX, CHOP e C/ERPb) bem como outras cinases (tal como MAPKAP-K2/3 ou MK2/3) , e são por si mesmas ativadas por stresse físico e químico (por exemplo, UV, stresse osmótico), citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacárido bacteriano (LPS) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Os produtos de fosforilação de p38 mostraram mediar a produção de citocinas inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF a) e interleucina- (IL)-l, e ciclooxigenase-2 (COX-2). IL-1 e TNFa são também conhecidos por estimular a produção de outras pró-citocinas inflamatórias tais como IL-6 e IL-8. IL-1 e TNFa são substâncias biológicas produzidas por uma variedade de células, tais como monócitos ou macrófagos. Foi demonstrado que IL-1 medeia uma variedade de atividades biológicas que se pensa que são importantes em imunoregulação e outras condições fisiológicas tais como inflamação (por exemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Doença, 1984, 6, 51). A produção excessiva ou não regulada de TNF (particularmente TNFa) foi implicada na mediação ou exacerbação de um número de doenças, e acredita-se que TNF possa causar ou contribuir para os efeitos de inflamação em geral. IL-8 é um fator quimiotático produzido por diversos tipos de células incluindo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliais, e queratinócitos. A sua produção a partir de células endoteliais é induzida por IL-1, TNF, ou lipopolissacárido (LPS). IL-8 estimula um número de funções in vitro. Foi mostrado que possuem propriedades quimioatraentes para neutrófilos, linfócitos T e basófilos. 0 aumento na produção de IL-8 é também responsável pela quimiotaxia de neutrófilos no local inflamatório in vivo. A inibição da transdução de sinal via p38, que além de IL-1, TNF e IL-8 descritos acima é também requerida para a síntese e/ou ação de diversas proteínas pró-inflamatórias adicionais (por exemplo, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenase e estromelisina), espera-se que seja um mecanismo altamente eficaz para regular a ativação excessiva e destrutiva do sistema imune. Esta expetativa é suportada pelas potentes e diversas atividades anti-inflamatórias descritas para inibidores de p38 cinase (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453 -1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm.,1996, 7, 323-229). Em particular, os inibidores de p38 cinase foram descritos como agentes potenciais para tratar artrite reumatoide. Além das ligações entre ativação de p38 e inflamação crónica e artrite, existe também dados que implicam um papel para p38 na patogénese das doenças de vias aéreas em particular DPOC e asma. Estímulos de stresse (incluindo fumo do tabaco, infeções ou produtos oxidativos) podem causar inflamação dentro do ambiente do pulmão. Inibidores de p38 mostraram inibir LPS e TNF-oí, IL-Ιβ, IL-6, IL-4, IL-5 e IL-13 das vias aéreas induzidos por ovalbumina (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001,132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al. , 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Além disso, inibem significativamente neutrofilia e a libertação de MMP-9 em modelos animais de LPS, ozono ou fumo de cigarro. Existe também um significativo corpo de dados pré-clínicos que destaca os potenciais benefícios da inibição da p38 cinase que poderia ser relevante no pulmão (Lee et al., Imunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Assim, a inibição terapêutica de ativação de p38 pode ser importante na regulação da inflamação de vias aéreas. A implicação da via de p38 MAPK em várias doenças foi revista por P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigacional Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Acredita-se que os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar doenças mediadas por p38 tais como: doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma, broncoconstrição aguda ou crónica, bronquite, lesão pulmonar aguda e bronquiectasia, hipertensão de artéria pulmonar, tuberculose, cancro do pulmão, inflamação geralmente (por exemplo, doença inflamatória do intestino), artrite, neuroinflamação, dor, febre, doenças fibróticas, distúrbios e doenças pulmonares (por exemplo, lesão alveolar hiperóxica), doenças cardiovasculares, lesão por reperfusão pós-isquémica e insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, acidente vascular cerebral, isquemia, lesão por reperfusão, lesão por reperfusão renal, edema cerebral, neurotrauma e trauma cerebral, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do sistema nervoso central, doença do fígado e nefrite, condições gastrointestinais, doenças ulcerativas, doença de Crohn, doenças oftálmicas, condições oftalmológicas, glaucoma, lesão aguda ao tecido do olho e traumas oculares, diabetes, nefropatia diabética, condições relacionadas com a pele, mialgias devido a infeção, influenza, choque endotóxico, síndrome do choque tóxico, doença autoimune, rejeição a enxerto, doenças de ressorção óssea, esclerose múltipla, psoríase, eczema, distúrbios do sistema reprodutor feminino, condições patológicas (mas não malignas), tais como hemangiomas, angiofibroma da nasofaringe, e necrose avascular do osso, tumores benignos e malignos/neoplasia incluindo cancro, leucemia, linfoma, lúpus eritematoso sistémico (LES), angiogénese incluindo neoplasia, hemorragia, coagulação, dano por radiação, e/ou metastase. Libertação crónica de TNF ativo pode causar caquexia e anorexia, e TNF pode ser letal. TNF foi também implicado em doenças infeciosas. Estas incluem, por exemplo, malaria, infeção micobacteriana e meningite. Estas também incluem infeções virais, tais como VIH, virus influenza, e virus do herpes, incluindo virus do herpes simples do tipo 1 (HSV-1), virus do herpes simples do tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus da varicela-zóster (VZV), virus Epstein-Barr, virus do herpes humano 6 (HHV-6), virus do herpes humano 7 (HHV7), virus do herpes humano 8 (HHV-8), pseudorraiva e rinotraqueite, entre outros.
Inibidores de p38 cinase conhecidos foram revistos por G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal
Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert
Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) e L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Os inibidores de p38 cinase que contêm um motivo de triazolopiridina são conhecidos na especialidade, por exemplo, documento W007/091152, documento W004/072072, documento W006/018727. O Pedido de Patente Internacional W02010/094956 revela derivados de triazolopiridina de fórmula (I) como sendo inibidores de p38 MAP cinase:
(I)
Em tais compostos, A representa urn radical arileno divalente opcionalmente substituído, urn radical heteroarileno, urn radical (C3-C6) cicloalquileno divalente que tern 5 ou 6 átomos do anel ou urn radical piperidinileno.
Os compostos são ditos como sendo úteis como aqentes anti-inflamatórios no tratamento de doenças do trato respiratório. 0 objeto da presente invenção é identificar novos e potentes inibidores de proteína cinase ativados por mitogénio p38 que são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas do trato respiratório. É um outro objeto da presente invenção identificar novos e potentes inibidores de proteína cinase ativados por mitogénio p38 que mostrem um perfil de capacidade de desenvolvimento apropriado na administração inalatória para tratar eficazmente doenças obstrutivas respiratórias ou inflamatórias. É para ser entendido que tal perfil pode ser alcançado num número de diferentes vias por meio da modulação de propriedades específicas; por meio de exemplo, poderia ser alcançado por meio da administração de uma dose pouco eficaz do fármaco assim limitando efeitos secundários ou via uma longa duração de ação nos pulmões que pode reduzir a frequência de administração.
Breve Descrição da Invenção
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína cinase ativada por mitogénio p38 ("p38 MAPK", "p38 cinase" ou "p38"), incluindo p38a cinase, e são inibidores de produção de citocina e quimiocina incluindo produção de TNFa e IL-8. Têm um número de aplicações terapêuticas, no tratamento de doenças inflamatórias, particularmente doença alérgica e não alérgica das vias aéreas, mais particularmente doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como doença pulmonar obstrutiva crónica ("DPOC") e asma. São portanto particularmente adequados para administração pulmonar, por meio de inalação pelo nariz ou boca.
Descrição da invenção
De acordo com a invenção proporciona-se um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) em que; W é NH; Y é 0; R1 é um grupo selecionado a partir de (lia) - (IIc):
(lia) (llb) (IIc) R8 e R9 são, cada um, independentemente hidrogénio ou Cq-Ce alquilo, ou R8 e R9 podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel biciclico espiro ou um fusionado ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto sendo opcionalmente substituído por Ci-Cõ alquilo; em que tais grupos Ci-C6 alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, hidroxilo ou halo; X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de azoto, um grupo -(CH)- ou um grupo -NH-; tal que cada combinação do mesmo forma um sistema do anel aromático;
R11 é ligado a X4 e é selecionado a partir de um grupo que consiste em:
C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7cicloalquilo, hidroxilo e halo;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, Ci-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci-Cô alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3- C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; alternativamente, RA e Rb, podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel bicíclico ou monocíclico heterocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RD, -CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci-Cô alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3- C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monocíclico heterocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RD, -CN, ou halo; e/ou RA e RB pode ser ligado a um átomo de carbono da porção -(Ci— Cealquileno)-, - (C2-C6alquileno) - ou - (C3- C7cicloalquileno) - do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel;
Rc é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, -0RD, -CN ou halo;
Rd é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, -CH3 ou -C2H5; R12 e R13 são independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo, ou halogénio; A é um radical cicloalquileno divalente que tem 5 ou 6 átomos do anel; o dito anel cicloalquileno sendo unido a W e Y, e fusionado a um anel fenilo ou a um monociclico heteroarilo anel que tem 5 ou 6 átomos do anel, tal fenilo ou heteroarilo anel sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos R24; e em que o dito radical cicloalquileno divalente tem a fórmula
R24 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci-Cõ alquilo, halogénio e ciano; R2 é um radical de fórmula (Ilia), (Illb), (IIIc), ou (II Id):
(Ilia) (Illb) (IIIc) (Mid) em que R14 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3, - C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e -SC2H5; R15 e R16 são independentemente -CH3 ou -C2H5; R17 é selecionado do grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, -CF3, -NRERF, - (C3-Cvcicloalquil), -(C3-C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo em que qualquer de - (C3-C7cicloalquil) , - (C3-
Cvheterocicloalquil), arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-Cõ alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo; ou R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV) em que R20 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3/ - C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e -SC2H5; R21 é -CH3 ou -C2H5; ou R20 e R21 como foram definidos acima podem formar juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos um anel monociclico saturado de 3 a 7 membros;
Re e Rf são, cada um, independentemente Ci-Cõ alquilo, opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, 0Rg, -CN ou halo; alternativamente, RE e RF podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico bicíclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RG, -CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RG, -CN ou halo; e cujo anel heterocíclico bicíclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo;
Rg é hidrogénio, -CH3 ou -C2H5; R18 é selecionado no grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, arilo, heteroarilo, - (Ci-C6alquil), - (C3-C7cicloalquil) , - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) e (C5- C7heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de arilo, heteroarilo, - (Ci-Côalquil), — (C3—
Cvcicloalquil) , - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5- C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) e (C5- C7heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, halo, -COORm, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, -0-(Ci-C6alquil) , -0-(C3-C6cicloalquil), -S-(Ci-C6alquil), -S-(C3- C6cicloalquil) ,-NRhRj, -N (Rl) (C2-C6alquileno)-NRhRj, N (Rl) (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, -(C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C3-C7cicloalquileno) - NRHRJ, -S- (C2-C6alquileno) -NRHRJ, S- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) - (Ci-C6alquileno) -NRhRj, -N (Rl)C (0) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -C(0)N(Rl)-(C2-C6alquileno) -NRHRJ, -C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno) -NRhRj, -C (0)N (Rl) - (C2-C6alquileno)-0Rm, -C (0) N (Rl) - (C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) C (0) N (RhRj) , -C (0) N (RHRJ) , - N (Rl) C (0) N (Rl) - (C2-C6alquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-0Rm, -0-(C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -S- (C2-C6alquileno) -0RM, -S- (C3- C7cicloalquileno) -0RM, -N (RL) S (0) 2- (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, -N (Rl) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C2-Cõalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (Rl) - (C2-C6alquileno) -0RM, -S (0) 2N (RL) - (C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) S (0) 2-(C2-C6alquileno)-0Rm, N (Rl) S (0) 2-(C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -S (0) 2N (RhRj) , N (Rl) S (0) 2rl, -N (Rl) C (0) rl, orl, SRl, -(C3- C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(C1-C6 alquil) e (C5-C7 heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, - (Ci~ Cealquileno) - - (C2-C6alquileno)-, - (C3-C7cicloalquileno)- , - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5-C7heterocicloalquil) - (C1-C6 alquil) e (C5-C7heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) porção nos grupos listados acima podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Οχ-Οε alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RL ou halo; rh e RJ, são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, Ci-Cõ alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal Ci-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, -0RM, CN ou halo; alternativamente, RH e RJ podem também juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RM, -CN, halo, Ci-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RM, CN ou halo; e cujo anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por Ci-Cô alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de Ci-Cô alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RM, CN, ou halo; e/ou RH e RJ podem ser ligados a um átomo de carbono da porção - (Ci — Cealquileno)-, - (C2-C6alquileno) - ou - (C3- C7cicloalquileno) - do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel;
Rl é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal Ci-Cô alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, -0RM, -CN ou halo;
Rm é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal Ci-Cô alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, -CN ou halo; z1, z2, z3, e z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em: C, N, S, 0, um grupo -CH-, e um grupo -NH-, em tal combinação que o anel resultante formado é um sistema aromático; R19 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogénio, -CF3, -NReRf, - (C3-C7cicloalquil) , - (C3- C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo em que qualquer de - (C3-C7cicloalquil) , - (C3-
C7heterocicloalquil), arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo; ou R19 é um grupo de fórmula geral (V) (V) em que R20, R21 , RE e RF são como foi definido acima; T é -N= ou -CR23=; R23 é H, halo, -CH3, ou -CN; R22 é H, halo, -CH3, ou -CN; q é 0, 1, 2 ou 3.
Numa forma de realização, proporciona-se um composto de fórmula (IP), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IP) em que; W é NH; Y é 0 R1 é um grupo selecionado a partir de (lia) - (IIc);
(lia) (llb) (IIc) R8 e R9 são, cada um, independentemente hidrogénio ou Ci-C6 alquilo, ou R8 e R9 podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel bicíclico espiro ou um fusionado ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto sendo opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo; em que tais grupos C1-C6 alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Ci-Cõ alquilo, C3-C6 cicloalquilo, hidroxilo ou halo; X1, X2, X3, X4 e Xs são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de azoto, um grupo -(CH)- ou um grupo -NH-; tal que cada combinação do mesmo forma um sistema do anel aromático;
alquileno, cicloalquileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(C1-C6 alquil), heterocicloalquil- (C3~ Cecicloalquil) e heterocicloalquilcarbonilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo C1-C6 alquilo, C3_ Ci cicloalquilo, hidroxilo ou halo. R11 é ligado a X4 e é selecionado a partir de um grupo que consiste em:
heterocicloalquil-(Ci-Côalquil), heterocicloalquil-(C3-Cecicloalquil) e heterocicloalquilcarbonilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo ou halo; ou R11 é ligado a X4 e é fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, em que tal fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um grupo selecionado na lista que consiste em: C1-C6 alquilo que é substituído por um grupo -CN; C3-C6 cicloalquilo que é substituído por um grupo selecionado a partir de: -CN, -0RC, -SRC ou halo; -N (Rc) (C2-C6alquileno) -NRARB, -N(Rc)(C3-C7CÍcloalquileno) -NRARB, - (Ci-C6alquileno) -NRARB, - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -0- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, S-(C2_C6alquileno)-NRaRb, -S-(C3-C7cicloalquileno) - NRARB, -N (Rc) C (0) - (Ci-C6alquileno) -NRARB, -N (Rc) C (O) - (C3- C7cicloalquileno) -NRARB, -C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno) -NRARB, -C (0)N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -C (0)N (Rc) - (C2-
Cealquileno)-0Rd, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-0Rd, N (Rc) C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno) -NRaRb, -N (Rc) C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-NRARB, -0- (C3-C7cicloalquileno) -0RD, -S- (C3-C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (Ci-C6alquileno) - NRaRB, -N (Rc) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -S(0)2N(Rc)-(C2-C6alquileno) -NRARB, -S (0) 2N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -NRaRb, -S (0)2N(Rc) - (C2-C6alquileno)-0Rd, -S (0) 2N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-0Rd, -N (Rc) S (0) 2-(C2-C6alquileno)-0Rd, N (Rc) S (0) 2-(C3-C7cicloalquileno)-0Rd, -N (Rc) S (0) 2Rd, - (C3-C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(Ci—
Cealquil) , (C5-C7heterocicloalquil) (C3-C6cicloalquil) , C3- C7heterocicloalquilcarbonilo, em que qualquer de alquileno, cicloalquileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(Ci-C6alquil), heterocicloalquil-(C3-Cecicloalquil) e heterocicloalquilcarbonilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, hidroxilo ou halo;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, Ci-Cõ alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3- C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; alternativamente, RA e Rb, podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema de anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos 0RD, CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, 0RD, CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo em que qualquer de alquilo ou cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RD, -CN, ou halo; e/ou RA e RB pode ser ligado a um átomo de carbono da porção alquileno ou cicloalquileno do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel;
Rc é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, -0RD, -CN ou halo;
Rd é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, - CH3 ou -C2H5; R12 e R13 são independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo, ou halogénio; A é um radical cicloalquileno divalente que tem 5, 6 ou 7 átomos do anel; o dito anel cicloalquileno sendo unido a W e Y, e fusionado a um anel fenilo ou a um monocíclico heteroarilo anel que tem 5 ou 6 átomos do anel, tal fenilo ou heteroarilo anel sendo opcionalmente 24 substituído por um ou dois grupos R ; R24 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci-Cõ alquilo, halogénio e ciano; R2 é um radical de fórmula (Ilia), (Illb), (IIIc), ou (IIId):
(Ilia) (Illb) (IIIc) (llld) em que R14 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3, C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e -SC2H5; R15 e R16 são independentemente -CH3 ou -C2H5; R17 é selecionado do grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, -CF3, -NRERF, - (C3-Cvcicloalquil), -(C3-C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo em que qualquer de cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo; ou R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV) em que R20 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3, - C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e -SC2H5; R21 é -CH3 ou -C2H5; ou; R20 e R21 como foram definidos acima podem formar juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos um anel monociclico saturado de 3 a 7 membros;
Re e Rf são, cada um, independentemente Ci-Cõ alquilo, opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, 0Rg, -CN ou halo; alternativamente, RE e RF podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema de anel bicíclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RG, -CN, halo, Ci-Cô alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RG, -CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por Ci-Cõ alquilo ou C3-C6 cicloalquilo em que qualquer de alquilo ou cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo;
Rg é hidrogénio, -CH3 ou -C2H5; R18 é selecionado no grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, arilo, heteroarilo, - (Ci-Cealquil) , - (C3-C7cicloalquil) , - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) ou (C5- C7heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(C1-C6 alquil), ouheterocicloalquil-(C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, halo, -COORM, Ci-C6alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, -0- (Ci-C6alquil) , - 0-(C3-C6cicloalquil) , -S-(Ci-C6alquil) , -S-(C3-
Cecicloalquil) , -NRHRJ, -N (RL) (C2-C6alquileno)-NRHRJ, N (Rl) (C3_C7CÍcloalquileno) -NRHRJ, - (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, -(C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C3-C7CÍcloalquileno) - NRHRJ, -S- (C2-C6alquileno) -NRHRJ, s- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) - (Ci-C6alquileno) - NRhRj, -N (Rl) C (Ο) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -C(0)N(Rl)-(C2-C6alquileno) -NRHRJ, -C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno) -NRhRj, -C (0) N (Rl) - (C2-C6alquileno) -0RM, -C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) C (0) N (RhRj) , -C (0) N (RHRJ) , - N (Rl) C (0) N (Rl) - (C2-C6alquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno)-NRHRJ, -0-(C2-C6alquileno)-0Rm, -0-(C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -S-(C2-C6alquileno)-0Rm, -S-(C3- C7cicloalquileno) -0RM, -N (RL) S (0) 2- (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, -N (Rl) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C2-C6alquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (Rl) - (C2-C6alquileno) -0RM, -S (0) 2N (RL) - (C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) S (0) 2-(C2-C6alquileno)-0Rm, N (Rl) S (0) 2-(C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -S (0) 2N (RhRj) , N (Rl) S (0) 2Rl, -N (Rl) C (0) Rl, 0Rl, SRl, -(c3- C7heterocicloalquil), (Cs-C7heterocicloalquil) -(C. |-C6 alquil), e (C5-C7heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de alquilo, cicloalquilo, alquileno, cicloalquileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-(C- I —Ce alquil), e (heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0Rl ou halo;
Rh e RJ, são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, Ci-Cô alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, 0RM, CN ou halo; alternativamente, RH e RJ podem também juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema de anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos 0RM, CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3- C7cicloalquilo, 0RM, CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por Ci-Cõ alquilo ou C3-C6 cicloalquilo em que qualquer de alquilo ou cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RM, -CN, ou halo; e/ou RH e RJ podem ser ligados a um átomo de carbono da porção alquileno ou cicloalquileno do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel;
Rl é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, 0RM, CN ou halo;
Rm é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, CN ou halo; z1, z2, z3, e z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em: C, N, S, 0, um grupo -CH-, e um grupo -NH-, em tal combinação que o anel resultante formado é um sistema aromático; R19 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogénio, -CF3, -NReRf, - (C3-C7cicloalquil) , - (C3- C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo em que qualquer de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo ou; R19 é um grupo de fórmula geral (V)
(V) em que R20, R21, RE e RF são como foi definido acima; T é -N= ou -CR23=; R23 é H, halo, -CH3, ou -CN; R22 é H, halo, -CH3f ou -CN; q é 0, 1, 2 ou 3.
Num outro aspeto, a invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, juntamente com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. São particularmente preferidas as composições adaptadas para inalação para administração pulmonar.
Num outro aspeto, a invenção inclui a utilização de um composto da invenção para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiam da inibição da atividade de p38 MAP cinase. 0 tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas é uma utilização preferida. Todas as formas de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas são potencialmente tratáveis com os compostos da presente invenção, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que é um membro selecionado do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crónica, asma, DPOC, DPOC que inclui crónica bronquite, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada a DPOC, DPOC que é caraterizada por obstrução irreversível, progressiva das vias aéreas, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas em consequência de outra terapêutica com fármaco e doença das vias aéreas que é associada à hipertensão pulmonar, doenças inflamatórias crónicas incluindo fibrose cística, bronquiectasia e fibrose pulmonar (Idiopática). A eficácia é antecipada quando os inibidores de p38 cinase são administrados localmente ao pulmão (por exemplo por meio de inalação e administração intranasal) ou por meio de vias sistémicas (por exemplo, administração oral, intravenosa e subcutânea).
Terminologia
Como é usado no presente documento, os termos "halogénio" ou "halo" incluem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Como é usado no presente documento, o termo "Cx-Cyalquilo" em que x e y são números inteiros, refere-se a um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem de x a y átomos de carbono. Assim quando x for 1 e y é 6, por exemplo, o termo inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Como é usado no presente documento, o termo "Cx-Cyhaloalquilo" refere-se ao grupo "Cx-Cyalquilo" acima em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um ou mais átomos de halogénio.
Como é usado no presente documento, o termo "Cx-Cyhidroxialquilo" refere-se ao grupo "Cx-Cyalquilo" acima em que um átomo de hidrogénio é substituído por um grupo hidroxilo.
Como é usado no presente documento, o termo "Cx-Cyalquileno" em que x e y são números inteiros, refere-se a um radical Cx-Cyalquilo que tem em total duas valências não satisfeitas, tais como um radical metileno divalente.
Como é usado no presente documento, o termo "carbocíclico" refere-se a um radical mono-, bi- ou tricíclico que tem até 16 átomos do anel, todos os quais são carbono, e inclui arilo e cicloalquilo.
Como é usado no presente documento, o termo "Cz-CkCydoalquilo" em que z e k são números inteiros refere-se a um radical carbocíclico saturado monocíclico que tem de z a k átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo. Estão compreendidos dentro do âmbito do termo "Cz-Ckcicloalquilo", aqueles radicais que têm duas valências não satisfeitas no mesmo átomo de carbono que se ligará a qualquer grupo Cx-Cyalquilo, Cx-Cyalquileno Cz-Ckcicloalquilo Cz-Ckcicloalquileno, Cz-Ckheterocicloalquilo,
Cz-CkheterocicloalquilCx-Cyalquilo, Cz-CkheterocicloalquilCz-CkCicloalquilo ou (Cz-Ck) heterocicloalquilcarbonilo por meio da substituição de dois átomos de hidrogénio colocados no mesmo carbono. Em tais circunstâncias, este radical forma um sistema gem-dissubstituido ou espiro juntamente com o grupo Cx-Cyalquilo, Cx-Cyalquileno CzCk- cicloalquilo Cz-CkCicloalquileno, Cz-Ckheterocicloalquilo, Cz-CkheterocicloalquilCx-Cyalquilo, Cz-CkheterocicloalquilCz-CkCicloalquilo ou (Cz-Ck) heterocicloalquilcarbonilo ao qual é ligado. 0 termo "radical Cz-CkCrcloalquileno" refere-se a um radical Cz-CkCrcloalquilo que tem duas valências não satisfeitas em diferentes átomos de carbono do ciclo como se segue:
Como é usado no presente documento, o termo não qualificado "arilo" refere-se a um radical aromático carbocíclico mono- ou biciclico, e inclui radicais que têm dois anéis aromáticos carbociclicos monociclicos que são diretamente ligados por uma ligação covalente. São ilustrativos de tais radicais fenilo, bifenilo e naftilo.
Como é usado no presente documento, o termo não qualificado "heteroarilo" refere-se a um radical aromático mono- ou biciclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de S, N e 0, e inclui radicais que têm dois tal anéis monociclicos, ou um tal anel monociclico e um anel arilo monociclico, que são fusionados através de uma ligação comum. Exemplos ilustrativos de heteroarilo de 5, 6 membros são: são tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, e triazinilo. Exemplos ilustrativos de heteroarilo de 8, 10 membros são: benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotriazolilo, indolilo e indazolilo.
Como é usado no presente documento, o termo não qualificado "heterociclilo" ou "heterocíclico" refere-se a um radical não aromático mono-, bi- ou triciclico saturado que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de S, N e O. No caso de sistemas heterocíclicos biciclicos, incluídos dentro do âmbito do termo estão sistemas biciclicos fusionados, espiro e unidos por ponte. Em particular, o termo "Cz-Ckheterocicloalquilo" refere-se a qrupos (Cz-Ck) cicloalquilo monocíclicos, em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, NH, S ou O). Exemplos de (Cz-Ckheterocicloalquilo incluem pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
Por analogia, o termo "Cz-Ckheterocicloalquileno", refere-se a um radical Cz-Ckheterocicloalquilo divalente, em que Cz-Ckheterocicloalquilo é como foi definido acima. O termo "Cz-CkheterocicloalquilCx-Cyalquilo" refere-se ao grupo "Cx-Cyalquilo" acima em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um ou mais grupos "Cz-Ckheterocicloalquilo". Estão compreendidos dentro do âmbito do termo "Cz-CkheterocicloalquilCx-Cyalquilo" sistemas onde dois átomos de hidrogénio ligados ao mesmo átomo de carbono no grupo "Cx-Cyalquilo" são substituídos por um grupo "Cz-Ckheterocicloalquilo". Tal radical assim forma um sistema "Cz-CkheterocicloalquilCx-Cyalquilo" gem-dissubstituído, tal como um radical 1,2-dimetil-pirrolidin-2-ilo. O termo "Cz-CkheterocicloalquilCz-CkCÍcloalquilo" refere-se ao grupo "Cz-CkCÍcloalquilo" acima em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por um ou mais grupos "Cz-Ckheterocicloalquilo". A expressão " (Cz-Ck) cicloalquilcarbonilo" refere-se a grupos (Cz-Ck) cicloalquil-CO- em que o grupo " (Cz-Ck)cicloalquilo" tem o significado definido acima. A expressão "(Cz-Ck)heterocicloalquilcarbonilo" refere-se a grupos (Cz-Ck) heterocicloalquil-CO- em que o grupo "(Cz-Ck) heterocicloalquilo" tem o significado definido acima.
Os compostos da invenção podem existir numa ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas e tautoméricas, que incluem, mas não se limitam a formas cis- e trans-, formas E- e Z-, formas R-, S- e meso-, formas ceto-, e enol -. A não ser que de outro modo indicado uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, que incluem misturas racémicas e outras misturas dos mesmos. Onde for apropriado tais isómeros podem ser separados de suas misturas por meio da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização). Onde for apropriado tais isómeros podem ser preparados por meio da aplicação de adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
Em todas as partes da memória descritiva a utilização de um asterisco na definição de uma fórmula estrutural, indica o ponto de união para o grupo radical ao resto da molécula.
Como é usado no presente documento o termo "sal" inclui sais de adição de base, adição de ácido e amónio. Como brevemente mencionado acima os compostos da invenção que são ácidos podem formar sais, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos de sódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N- etil piperidina, dibenzilamina e semelhantes. Aqueles compostos da invenção que são básicos podem formar sais, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos halidricos tais como ácidos clorídrico ou bromídricos, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e semelhantes, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácidos acético, fórmico, trifluoroacético, tartárico, sucínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, benzoico, benzenossulfónico, glutâmico, láctico, e mandélico e semelhantes. Aqueles compostos (I) que têm um azoto básico podem também formar sais e amónio de quaternário com um contra-ião farmaceuticamente aceitável tal como amónio, cloreto, brometo, acetato, formato, p-toluenossulfonato, sucinato, hemi-sucinato, naftaleno-bis sulfonato, metanossulfonato, trifluoroacetato, xinafoato, e semelhantes. Para uma revisão sobre sais, veja-se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Espera-se que os compostos da invenção podem ser preparados na forma de hidratos, e solvatos. Qualquer referência no presente documento, incluindo as reivindicações no presente documento, a "compostos aos quais a invenção se refere" ou "compostos da invenção" ou "os presentes compostos", e semelhantes, inclui referência a sais hidratos, e solvatos de tais compostos. O termo 'solvato' é usado no presente documento para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é utilizado quando o dito solvente é água.
Compostos individuais da invenção podem existir em diversas formas polimórficas e podem ser obtidos em diferentes hábitos de cristal ou co-cristal, e destinam-se a serem incluídos dentro do significado do termo "compostos da invenção".
Os compostos podem também ser administrados na forma de pró-fármacos dos mesmos. Assim certos derivados dos compostos que podem ser ativos na sua própria natureza ou podem ter pouca ou não atividade farmacológica por si mesmos podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da invenção que tem a atividade desejada, por exemplo, por meio de clivagem hidrolitica. Tais derivados são denominados como 'pró-fármacos'. Informação adicional sobre a utilização de pró-fármacos pode ser encontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e V.J. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen e J. 0stergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3a Edição, 2002, Tailor e Francis).
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos por meio da substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com certas frações conhecidas aos peritos na especialidade como 'pró-frações' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985) . Tais exemplos poderiam ser um pró-fármaco de um grupo carboxilo (tal como -C0-0-CH2-0-C0-tBu como usado em o pró-fármaco de pivampicilina de ampicilina), uma amida (-CO-NH- CH2-NAlqu2) ou um amidina (-C (=N-0-CH3)-NH2) .
Formas de Realização da Invenção É para ser entendido que todos os grupos, ou formas de realização, preferidos descritos aqui a seguir para os compostos de fórmula (I) podem ser combinados entre si e aplicar-se também a compostos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ou (SE) como definido a seguir mutatis mutandis.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (la) são proporcionados, os quais são compostos de fórmula (I) como foi definido acima em que o centro estereogénico de carbono na porção cicloalquileno do anel A que é ligado ao grupo W e identificado com o número (1) aqui a seguir, possuem a configuração absoluta aqui a seguir representada:
(la)
Numa outra forma de realização, os compostos de fórmula (Ib) são proporcionados, os quais são compostos de fórmula (I) como foi definido acima em que o centro estereogénico de carbono na porção cicloalquileno do anel A que são ligados ao grupo W e Y e identificados, respetivamente, com os números (1) e (2) aqui a seguir, possuem a configuração absoluta aqui a seguir representada:
(lb)
Numa forma de realização adicional, o composto de fórmula (Ic) é proporcionado, o qual são compostos de fórmula (I) como foi definido acima em que o centro estereogénico de carbono na porção cicloalquileno do anel A que são ligados ao grupo W e Y e identificados, respetivamente, com os números (1) e (2) aqui a seguir, possuem a configuração absoluta aqui a seguir representada:
(lc)
Numa forma de realização adicional, A é o grupo:
Numa forma de realização, R não esta presente ou, se estiver presente, é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci-C2 alquilo, -F, -
Cl e ciano; numa forma de realização adicional, R não está presente ou, se estiver presente, é, em cada ocorrência, independentemente Metilo ou -F. Numa forma de realização adicional, R não esta presente.
Numa forma de realização, R1 é um grupo de fórmula (IIa) :
(Ma)
Numa forma de realização adicional, R1 é um grupo de fórmula (IIa) :
(Ma) e R8 e R9 formam juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel biciclico espiro ou um fusionado ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto sendo opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo; em que tais grupos Ci-Cõ alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Ci-Cõ alquilo, C3-C6 cicloalquilo, hidroxilo ou halo.
Numa forma de realização adicional, R1 é um grupo de fórmula (lia):
(Ma) e R8 e R9 formam juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema de anel monocíclico saturado de 5 a 7 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto sendo opcionalmente substituído por Ci-C6 alquilo. Numa forma de realização ainda adicional, tal sistema de anel monocíclico saturado é um anel morfolina.
Numa outra forma de realização, R1 é um grupo de fórmula (IIb):
(Mb)
Numa forma de realização, X1 é um grupo - (CH)- ou um átomo de azoto. Numa outra forma de realização, X1 é um grupo -(CH)-.
Numa forma de realização, R10 é selecionado a partir de um grupo que consiste em: -CN, -C(0)N(RARB) , e N (Rc) C (0) Rc.
Numa forma de realização, R12 é hidrogénio, Ci-Cõ alquilo, ou halogénio.
Numa forma de realização adicional, R1 é um grupo de fórmula (Ilb):
(Nb)
Em que X1 é um grupo -(CH)-, R10 é selecionado a partir de um grupo que consiste em:-CN, -C(0)N(RARB) , e N(Rc)C(0)Rc; e R12 é hidrogénio.
Numa forma de realização adicional, R1 é um grupo de fórmula (IIc):
(He)
Numa forma de realização, o grupo (IIc) é um grupo de fórmula (Uca) ou (Ilcb) que é ligado ao grupo Y através de um dos carbonos como é indicado a seguir:
(llca) ("cb)
Numa outra forma de realização, o grupo (IIc) é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca)
Numa forma de realização, X4 é um átomo de carbono.
Numa forma de realização, X5 é um átomo de azoto.
Numa outra forma de realização, X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é azoto.
Numa outra forma de realização, X4 é um átomo de
carbono, X é um átomo de azoto, X é um átomo de azoto e X é grupo -CH-.
Numa outra forma de realização, X4 é um átomo de azoto, X5 é um átomo do grupo -CH-, X3 é um átomo de carbono e X2 é grupo -CH-.
Numa forma de realização, R13 é hidrogénio, Ci-Cõ alquilo, ou halogénio.
Numa forma de realização adicional, o grupo (IIc) é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio.
Numa forma de realização, R11 é selecionado a partir de um grupo que consiste em: -NRARB, (C5-
Cvheterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) , - (C3-
Cvheterocicloalquil), em que qualquer de (C5-Cvheterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) ou - (C3-
Cvheterocicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo ou halo.
Numa outra forma de realização, R11 é selecionado a partir de um grupo que consiste em: -NRARB, - (Ci — C6alquileno)-NRARB, (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) , - (C3-Cvheterocicloalquil) , em que qualquer de (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) ou - (C3- C7heterocicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos R25 que são independentemente selecionados na lista que consiste em: C1-C6 alquilo, (C1 — C3) haloalquilo, (C1-C4)hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo.
Numa outra forma de realização, R11 é Fenilo ou heteroarilo monociclico de 5 ou 6 membros que é substituído por um grupo selecionado a partir de: (C5- C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) 1 ~ (C3- C7heterocicloalquil), em que qualquer de (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) ou ~ (C3- C7heterocicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo ou halo.
Numa outra forma de realização, R11 é Fenilo ou heteroarilo monociclico de 5 ou 6 membros que é substituído por (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) ou - (C3- C7heterocicloalquil), em que qualquer (C5- C7heterocicloalquil)-(Ci-C6alquil), -(C3 — C7heterocicloalquil) , pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos R25 que são independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-Cô alquilo, (Ci~ C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo.
Numa forma de realização, R25 é um, dois ou três grupos independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (Ci- C4)hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo.
Numa forma de realização, RA e RB são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, Ci-Cô alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, 0RD, CN ou halo.
Numa outra forma de realização, RA e RB formam juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico bicíclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RD, CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo.
Numa forma de realização ainda adicional, R e R formam juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RD, -CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; e cujo anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de Ci-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0Rd, CN, ou halo.
Numa forma de realização, R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (Ci— C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização adicional, R11 é um grupo:
Em que R25 representa um ou dois substituintes C1-C6 alquilo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização, R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: C1-C6 alquilo, (Ci— C3) haloalquilo, (C1-C4)hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização adicional, R11 é um grupo:
Em que R25 representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: C1-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4)hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização adicional, R11 é um grupo:
Em que R25 representa um ou dois substituintes C1-C6 alquilo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização adicional, R11 é um grupo:
em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização adicional, R11 é um grupo:
em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização ainda adicional, R11 é um grupo:
em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4.
Numa forma de realização, R2 é um radical de fórmula (IHa) :
(Mia)
Numa forma de realização, R14 é selecionado no grupo que consiste em: -CH3, -CH2OH, ou -CH2SCH3; numa outra forma de realização, R14 é -CH3.
Numa forma de realização, R15 e R16 são independentemente -CH3 ou -C2H5; numa outra forma de realização, R15 e R16 são -CH3.
Numa outra forma de realização, R2 é um radical de fórmula (Ilia):
(Ilia) R14 é -CH3, e R15 e R16 são -CH3.
Numa outra forma de realização, R2 é um radical de fórmula (Illb) :
(lllb) *>
Numa forma de realização, R17 é selecionado do grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, -CF3, -NReRf, - (C3-C6cicloalquil) , - (C4-C6heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo em que qualquer de -(C3-C6cicloalquil), -(C4-C6heterocicloalquil), arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo metilo, isopropilo ou halo. Numa outra forma de realização, R17 é selecionado do grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, -CF3, morfolina, ciclohexilo, fenilo ou piridilo.
Numa outra forma de realização, R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV) 20 ,
Numa forma de realização, R e selecionado no grupo que consiste em: F, -CH3; -CH2OH, -CB^OMe, -CH2SCH3; numa outra forma de realização, R20 é selecionado no grupo que consiste em: -CH3; -CH2OH, -CH20Me. Numa outra forma de realização, R20 é -CH3.
Numa forma de realização, R21 é -CH3.
Numa outra forma de realização, R20 e R21 como foram definidos acima podem formar juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos um anel ciclohexano ou ciclopropilo; numa forma de realização adicional, R20 e R21 como foram definidos acima podem formar juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos um anel ciclopropilo.
Numa forma de realização, R18 é fenilo ou heteroarilo que é opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, halo, -COORm, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, -0- (Ci — C6alquil), -0-(C3-C6cicloalquil) , -S-(Ci-C6alquil), -S-(C3-
Cecicloalquil) , -NRHRJ, -N (RL) (C2-C6alquileno) -NRhRj, N (Rl) (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-NRhRj, -0- (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -S-(C2-C6alquileno)-NRhRj, -S- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) - (Ci-C6alquileno) - NRhRj, -N (Rl) C (0) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -C (0) N (RL) - (C2-C6alquileno)-NRhRj, -C (0) N (Rl) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -C (0) N (RL) - (C2-C6alquileno) -0RM, -C (0)N (RL) - (C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) C (0) N (RhRj) , -C (0) N (RHRJ) , N (Rl) C (0) N (Rl) - (C2-C6alquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) N (RL) - (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -0- (C2-C6alquileno) -0RM, -0- (C3- C7cicloalquileno) -0RM, -S- (C2-C6alquileno) -0RM, -S- (C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) S (0) 2-(Ci-Cealquileno)-NRhRj, N (Rl) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C2- C6alquileno)-NRhRj, -S (0) 2N (Rl) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -S (0) 2N (Rl) - (C2-C6alquileno) -0RM, -S (0) 2N (RL) - (C3- C7cicloalquileno)-0Rm, -N (Rl) S (0) 2- (C2-C6alquileno) -0RM, N (Rl) S (0) 2-(C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -S (0) 2N (RhRj) , N (Rl) S (0) 2RL, -N (Rl) C (0) Rl, 0Rl, SRl, - (C3- C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(Ci-C6 alquil), e (C5-C7 heterocicloalquil) -(C3-C6 cicloalquil) , em que qualquer de alquilo, cicloalquilo, alquileno, cicloalquileno, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- (Ci — C6 alquil), heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) e heterocicloalquilcarbonilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0Rl ou halo. Numa forma de realização adicional, R18 é fenilo substituído por -(Ci-C6alquil).
Numa forma de realização, R18 é -(Ci-Côalquil) ou - (C3-C7cicloalquil) .
Numa forma de realização, z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N; numa outra forma de realização, z1 = 0, z2= C, z3 e z4 são N; numa forma de realização adicional, z = -CH-, z e z3 são N e z4 é -CH-; numa forma de realização adicional, z1 = N, z2 é C, z3 é N e z4 é 0; numa forma de realização ainda adicional, z1 = N, z2 é C, z3 é 0 e z4 é N.
Numa forma de realização adicional, R2 é um radical de fórmula (Illb) :
(Mlb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 é oxigénio, z4 é N, R18 é um par solitário, e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3.
Numa forma de realização adicional, R2 é um radical de fórmula (Illb):
(Illb) *
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3.
Numa outra forma de realização, R2 é urn radical de fórmula (Illb):
(Illb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e em que R18 é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, -COORm, Ci-C6alquilo, -N (RL) (C2-C6alquileno)-NRHRJ, - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C2-Cealquileno) -0RM, -S- (C2-C6alquileno) -0RM, (C5- C7heterocicloalquil)-(Ci-C6 alquil), e (C5- C7heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de Ci-C6alquilo, - (Ci-C6alquileno)-, - (C2~C6alquileno)-, (C5- C7heterocicloalquil)- (C1-C6 alquil) e (C5- C7heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3~C7 cicloalquilo, 0RL ou halo.
Numa forma de realização adicional, R2 é um radical de fórmula (Illb):
(Mb) !í
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é fenilo, que é substituído na posição para por um grupo Ci~ Cealquilo.
II 2 , I
Numa forma de realização adicional, R e um radical de fórmula (Illb) :
(Nib)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é fenilo, que é substituído na posição meta por um grupo -0- (C2-Cealquileno)-NRhRj ou - (Ci-C6alquileno)-NRhRj.
Numa outra forma de realização, R2 é um radical de fórmula (Illb) :
(lllb) í·
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo
de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH20H, e R21 é -CH3 e R18 é um heteroarilo de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por Ci-C6alquilo,-N (RL) (C2-C6alquileno) -NRHRJ, ou - (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, em que qualquer de Ci-C6alquilo, -(Ci-C6alquileno)-, - (C2-C6alquileno)-, (C5- C7heterocicloalquil) -(C1-C6 alquil) e (C5-
Cvheterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RL ou halo. Numa forma de realização, para tais compostos, R18 é um anel imidazol que é opcionalmente substituído por Ci-C6alquilo, -N (RL) (C2-C6alquileno)-NRHRJ, ou - (Ci-C6alquileno)-NRHRJ.
Numa outra forma de realização, R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é um grupo - (Ci-C6alquil) , opcionalmente substituído por um grupo -OH ou -NRHRJ, ou um grupo (C5-C7heterocicloalquil) -(Ci-C6alquil) que pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo.
Numa forma de realização adicional, R2 é um radical de fórmula (IIIc):
(IHc)
Numa forma de realização, R19 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogénio, -CF3, -NRERF, - (C3-
Cecicloalquil), -(C3-C6heterocicloalquil), arilo ou heteroarilo em que qualquer de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C2 alquilo, C3-Cs cicloalquilo, ou halo. Numa outra forma de realização, R19 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogénio, -CF3, morfolina, ciclohexilo, fenilo ou piridilo em que qualquer de morfolina, ciclohexilo, fenilo ou piridilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo metilo, -F ou -Cl.
Numa outra forma de realização, R19 é um grupo de
fórmula geral (V) (V)
Numa forma de realização, T é -N=. Numa outra forma de realização, T é -CR23=.
Numa forma de realização, R22 é H, F, -Cl, -CH3/ ou - CN; numa outra forma de realização, R e H ou F.
Numa forma de realização, R23 é H, F, -Cl, -CH3/ ou - CN; numa outra forma de realização, R23 é -Cl.
Numa outra forma de realização, R2 é um radical de fórmula (IIIc):
(MIc) *
Em que R19 é - (C3-C6heterocicloalquil) , que é opcionalmente substituído por um grupo C1-C2 alquilo, C3-C5 p g p p cicloalquilo, ou halo; em que T e -CR =, R e H ou F.
Numa forma de realização ainda adicional, R2 é um radical de fórmula (II Id):
(llld)
Numa forma de realização, q é 0, 1 ou 2; numa outra forma de realização, q é 0 ou 1. Numa forma de realização adicional, q é zero.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (IA) são proporcionados em que W é NH, Y é O, A é o grupo:
Em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio;
Em que R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4; Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb) 7
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e em que R18 é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, -COORM, Ci-C6alquilo, -N (RL) (C2-C6alquileno)-NRhRj, - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C2-
Cealquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-0Rm, -S-(C2- C6alquileno)-0Rm, (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6 alquil), e (C5-C7heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de Ci-C6alquilo, - (Ci-C6alquileno)-, - (C2-C6alquileno) -, (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6 alquil) e (C5-C7heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RL ou halo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (IB) são proporcionados em que W é NH, Y é 0, A é o grupo:
ou
Em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio;
Em que R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4' em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e em que R18 é fenilo, que pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, -COORM, Ci-C6alquilo, -N (RL) (C2-Cealquileno)-NRhRj, - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, -0-(C2-
Cealquileno)-NRhRj, -0-(C2-C6alquileno)-0Rm, -S-(C2-
Cealquileno)-0Rm, (C5-C7heterocicloalquil)- (Ci-Cô alquil), e (C5-C7heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil) , em que qualquer de em que qualquer de Ci-C6alquilo, - (Ci — C6alquileno)- (C2-C6alquileno)(C5-Cvheterocicloalquil)-(C1-C6 alquil) e (C5-
Cvheterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RL ou halo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (IC) são proporcionados em que W é NH, Y é 0 A é o grupo:
Em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono
2
adjacente a X (llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio; R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4; R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb) *1
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
(IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é um heteroarilo de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por Ci-C6alquilo,-N (RL) (C2-C6alquileno)-NRHRJ, ou - (Ci-C6alquileno)-NRhRj, em que qualquer de Ci-Cealquilo, - (Ci-C6alquileno)- (C2_C6alquileno)(C5-C7heterocicloalquil)- (C1-C6 alquil) e (C5-C7 heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um qrupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RL ou halo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (ID) são proporcionados em que W é NH, Y é 0, A é o qrupo:
Rl é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, Xs é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio;
Em que R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4;
Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é um heteroarilo de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por Ci-C6alquilo, - N (RL) (C2-C6alquileno)-NRhRj, ou - (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, em que qualquer de Ci~ Cealquilo, - (Ci-C6alquileno)-, - (C2-C6alquileno)-, (C5- C7heterocicloalquil)- (C1-C6 alquil) e (C5-C7 heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RL ou halo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (IE) são proporcionados em que W é NH, Y é 0, A é o grupo:
ou
Em que Rl é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio; em que R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-Cô alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4; Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
(Illb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é um grupo -(Ci-C6alquil), opcionalmente substituído por um grupo -OH ou -NRhRj, ou um grupo (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) que pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (SE) são proporcionados em que W é
NH, Y é 0, A é o grupo:
Em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
(llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio;
Em que R11 é um grupo:
Em que R25 está opcionalmente presente e representa um dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: C1-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4;
Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
(lllb)
Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV)
Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, e R21 é -CH3 e R18 é um grupo - (Ci-C6alquil), opcionalmente substituído por um grupo -OH ou -NRhRj, ou um grupo (C5-C7heterocicloalquil) - (Ci — C6alquil) que pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo.
Numa forma de realização, um composto de fórmula (I) é selecionado na lista que consiste em:
E sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
De acordo com um outro aspeto da invenção proporciona-se um composto de fórmula (J) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(J)
Em que R2, W, A e Y têm o mesmo significado que ο proporcionado acima para os compostos de fórmula (I); e em que R1 é um grupo (IIc) em que R13, X2, X3, X4 e Xs têm o mesmo significado que o proporcionado acima para os compostos de fórmula (I);
(He) E em que R11 é fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, em que tal fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um grupo -0-(C2-C6alquileno)-NRrRs, em que tal C2-
Cealquileno pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, hidroxilo ou halo;
Rr e Rs são, em cada ocorrência, independentemente Ci-Cõ alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo substituído por um ou mais grupos 0RT, CN ou halo; alternativamente, Rr e Rs, podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema de anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é substituído por um ou mais grupos 0RT, CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci~Ce alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, 0RD, CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo em que qualquer de alquilo ou cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, 0RD, CN, ou halo; e RT é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, -CH3 OU -C2H5 .
Onde for aplicável, todos os grupos, ou formas de realização, preferidos descritos aqui a seguir para os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib) e (Ic) podem ser combinados entre si e aplicar-se também a compostos de fórmula (J) como foi definido acima mutatis mutandis. Utilidade
Como mencionado acima os compostos da invenção são inibidores de p38 MAPK, e assim pode ter utilidade para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiam da inibição da enzima p38. Tais doenças e condições são conhecidas da literatura e diversas foram mencionadas acima. No entanto, os compostos são geralmente de utilização como agentes anti-inflamatórios, particularmente para utilização no tratamento de doença respiratória. Em particular, os compostos podem ser usados no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), crónica bronquite, fibrose do pulmão, pneumonia, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA) , enfisema pulmonar, ou enfisema induzido pelo fumo, asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma grave, asma resistente a esteroides, asma neutrofílica, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infeção bacteriana, fibrose cística, fibrose pulmonar e bronquiectasia. A presente invenção proporciona a utilização dos compostos da invenção para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença ou condição que se beneficie da inibição da enzima p38.
Num aspeto adicional a presente invenção proporciona a utilização de compostos da invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença ou condição que se beneficie da inibição da enzima p38 .
Além disso, a presente invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença que se beneficiam da inibição da enzima p38, o dito método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Composições
Como mencionado acima, os compostos aos quais a invenção se refere são inibidores de p38 cinase, e são úteis no tratamento de diversas doenças, por exemplo, doenças inflamatórias do trato respiratório. Exemplos de tais doenças são referidos acima, e incluem asma, rinite, sindrome alérgica das vias aéreas, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crónica.
Será entendido que o nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença particular que passa por tratamento. Níveis de dose ótima e frequência de dosagem serão determinados por meio de ensaio clínico, como é requerido na especialidade farmacêutica. Em geral, o intervalo de dose diária para administração oral estará dentro do intervalo de desde cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um ser humano, com frequência 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg, por exemplo, 0,1 a 10 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Em geral, o intervalo de dose diária para administração inalada estará dentro do intervalo de desde cerca de 0,1 yg até cerca de 1 mg por kg de peso corporal de um ser humano, preferivelmente 0,1 yg a 50 yg por kg, em doses únicas ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens fora destes limites em alguns casos. Para o propósito da invenção, a administração inalada é preferida.
Os compostos aos quais a invenção se refere podem ser preparados para administração por qualquer via consistente com suas propriedades farmacocinéticas. Composições administráveis oralmente podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, preparações liquidas ou em gel, tais como oral, soluções ou suspensões tópicas, ou parentéricas estéreis. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem ser em forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinil-pirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificante de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata, ou agentes molhantes aceitáveis tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope glucose, gorduras hidrogenadas comestíveis de gelatina; agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se for desejado, agentes corantes ou aromatizantes convencionais.
Para a aplicação tópica à pele, o fármaco pode ser constituído num creme, loção ou pomada. Formulações de creme ou pomada que podem ser usadas para o fármaco são formulações convencionais bem conhecidas na especialidade, por exemplo, como descrito em livros de texto padrão de farmacêutica tais como the British Pharmacopoeia. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado parentericamente num meio estéril. Dependendo do veículo e concentração usados, o fármaco pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestético local, conservante e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.
No entanto, para o tratamento de uma doença inflamatória do trato respiratório, os compostos da invenção podem também ser formulados para inalação, por exemplo, como um spray nasal, ou pó seco ou inaladores de aerossol. Para administração por meio de inalação, o composto ativo é preferivelmente na forma de micropartículas. Podem ser preparados por uma variedade de técnicas, que incluem secagem por pulverização, secagem por congelamento e micronização. A geração de aerossol pode ser levada a cabo usando, por exemplo, atomizadores de jato acionado por pressão ou atomizadores ultrassónicos, preferivelmente usando aerossóis dosificados acionados por propelente ou administração livre de propelente de compostos ativos micronizados de, por exemplo, cápsulas de inalação ou outros sistemas de administração de "pó seco".
Por meio de exemplo, uma composição da invenção pode ser preparada como uma suspensão para administração a partir de um nebulizador ou como um aerossol num propelente líquido, por exemplo, para utilização num inalador pressurizado de dose medida (PMDI). Propelentes adequados para utilização num PMDI são conhecidos ao perito, e incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CC12F2) e HFA- 152 (CH4F2 e isobutano).
Numa forma de realização preferida da invenção, uma composição da invenção é em forma de pó seco, para administração usando um inalador de pó seco (DPI). Muitos tipos de DPI são conhecidos.
Micropartículas para administração por meio da administração podem ser formuladas com excipientes que auxiliam na administração e libertação. Por exemplo, numa formulação de pó seco, as micropartículas podem ser formuladas com grandes partículas de veículo que auxiliam o fluxo do DPI no pulmão. Partículas de veículo adequadas são conhecidas, e incluem partículas de lactose; podem ter um diâmetro aerodinâmico mediano de massa de mais de 90 mm.
No caso de uma formulação à base de aerossol, um exemplo é:
Os compostos ativos podem ser dosados como descrito dependendo do sistema de inalador usado. Além dos compostos ativos, as formas de administração podem adicionalmente conter excipientes, tais como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis dosificados) , substâncias de superfície ativa, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, cargas (por exemplo, lactose no caso de inaladores de pó) ou, se for apropriado, compostos ativos adicionais.
Para os propósitos de inalação, um grande número de sistemas está disponível com os quais aerossóis de tamanho de partícula ótimo podem ser gerados e administrados usando uma técnica de inalação que seja apropriada para o paciente. Além da utilização de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pera (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos que emitem um borrifador de spray (Autohaler®), para aerossóis dosificados, em particular no caso de inaladores de pó, um número de soluções técnicas está disponível (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores, por exemplo, como os descritos no documento EP-A-0505321). Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados em dispositivos com múltiplas câmaras assim permitindo a administração de agentes de combinação. Combinações
Outros compostos podem ser combinados com os compostos aos quais a invenção se refere para a prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, em particular doenças respiratórias. Assim a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos. Agentes terapêuticos adequados para uma terapêutica de combinação com os compostos da invenção incluem, mas não se limitam a: (1) corticosteroides, tais como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, ciclesonida, budesonida, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) agonistas de adrenorrecetor β2 tais como salbutamol, albuterol, terbutalina, fenoterol, e agonistas de adrenorrecetor β2 de longa ação tais como salmeterol, indacaterol, formoterol (incluindo formoterol fumarato), arformoterol, carmoterol, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) produtos de combinação de corticosteroide/agonista de longa ação β2 tais como salmeterol/ propionato de fluticasona (Advair/Seretide) , formoterol/budesonida (Symbicort) , formoterol/propionato de fluticasona (Flutiform), formoterol/ciclesonida, formoterol/furoato de mometasona, formoterol/ dipropionato de beclometasona, indacaterol/furoato de mometasona, Indacaterol/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, arformoterol/ciclesonida; (4) agentes anticolinérgicos, por exemplo, antagonistas de recetor muscarínico-3 (M3) tais como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, Aclidinio (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, Darotrópio, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP-101; (5) agonistas M3-anticolinérgicos/de adrenorrecetor β2 de farmacologia dupla tais como GSK961081, AZD2115 e LAS190792; (6) moduladores de leucotrieno, por exemplo, antagonistas de leucotrieno tais como montelukast, zafirulast ou pranlukast ou inibidores da biossintese de leucotrieno tais como Zileuton ou BAY- 1005, ou antagonistas de LTB4 tais como Amelubant, ou inibidores de FLAP tais como GSK 2190914, AM-103; (7) inibidores (orais ou inalados) de fosfodiesterase- IV (PDE-IV) , tal como roflumilast, cilomilast, Oglemilast, ONO-6126, Tetomilast, Tofimilast, UK 500,001, GSK 256066; (8) anti-histaminas, por exemplo, antagonistas seletivos de recetor de histamina-1 (Hl), tais como fexofenadina, citirizina, loratidina ou astemizol ou antagonistas de recetor H1/H3 duplos tais como GSK 835726, GSK 1004723, ou antagonistas seletivos de recetor de histamina-4 (H4), tais como ZPL3893787; (9) agentes antitússicos, tais como codeína ou dextramorfan; (10) um mucolítico, por exemplo, N acetil cisteína ou fudosteína; (11) um modulador expectorante/mucocinético, por exemplo, ambroxol, soluções hipertónicas (por exemplo, solução salina ou manitol) ou tensioativo; (12) um péptido mucolítico, por exemplo, desoxirribonuclease I humana recombinante (dornase-alfa e rhDNase) ou helicidina; (13) antibióticos, por exemplo, azitromicina, tobramicina e aztreonam; (14) inibidores não seletivos de COX-1 / COX-2, tais como ibuprofeno ou cetoprofeno; (15) inibidores de COX-2, tais como celecoxib e rofecoxib; (16) antagonistas de VLA-4, tais como aqueles descritos no documento WO97/03094 e documento WO97/02289; (17) inibidores de TACE e inibidores de TNF -a, por exemplo, anticorpos monoclonais anti-TNF, tais como Remicade e CDP-870 e moléculas de imunoglobulina de recetor de TNF, tais como Enbrel; (18) inibidores de metaloprotease de matriz, por exemplo, MMP-12; (19) inibidores de elastase de neutrófilo humano, tais como ONO-6818 ou aqueles descritos no documento W02005/026124, documento W02003/053930 e documento W006/082412; (20) antagonistas de A2b tais como aqueles descritos no documento WO2002/42298; (21) moduladores de função de recetor de quimiocina, por exemplo, antagonistas de CCR3 e CCR8; (22) compostos que modulam a ação de outros recetores prostanoides, por exemplo, um antagonista A2 de tromboxano; antagonistas de DPI tais como MK-0524, antagonistas de CRTH2 tais como ODC91OI e OCoo0459 e AZD1981 e antagonistas de DP1/CRTH2 misturados tais como AMG 009 e AMG853; (23) agonistas de PPAR incluindo agonistas de PPAR alfa (tal como fenofibrato), agonistas de PPAR delta, agonistas de PPAR gama tais como Pioglitazona, Rosiglitazona e Balaglitazona; (24) metilxantinas tais como teofilina ou aminofilina e combinações de metilxantina/corticosteroide tais como teofilina/budesonida, teofilina/propionato de fluticasona, teofilina/ciclesonida, teofilina/furoato de mometasona e teofilina/dipropionato de beclometasona; (25) agonistas de A2a tais como aqueles descritos no documento EP1052264 e documento EP1241176; (26) antagonistas de CXCR2 ou IL-8 tais como SCH 527123 ou GSK 656933; (27) moduladores de sinalização de IL-R tais como kineret e ACZ 885; (28) MCP-1 antagonistas tais como ABN-912. A invenção também se refere a um kit que compreende as composições farmacêuticas dos compostos da invenção em separado ou em combinação com ou em mistura com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou doses múltiplas, um inalador de dose medida ou um nebulizador. Métodos de síntese
Num aspeto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação dos compostos da invenção, de acordo com vias de síntese geral descritas nesta seção. Nos seguintes esquemas de reação, a não ser que de outro modo indicado, os grupos mencionados assumem o mesmo significado que o relatado para os compostos de fórmula (I). 0 perito pode introduzir, onde for apropriado, variações adequadas para as condições especificamente descritas nas experiências com a finalidade de adaptar as vias de síntese para a provisão de compostos adicionais da invenção. Tais variações podem incluir, mas não se limitam a, utilização de materiais de partida apropriados para gerar diferentes compostos, alterações no solvente e temperatura de reações, substituições de reativos com papel químico análogo, introdução ou remoção de estágios de proteção/desproteção de grupos funcionais sensíveis a condições de reação e reagentes, bem como introdução ou remoção de etapas de síntese específicas orientadas a funcionalização adicional da estrutura química.
Processos que podem ser usados e são descritos e relatados nos Exemplos e Esquemas, não deveriam ser vistos como limitativos do âmbito dos métodos de síntese disponíveis para a preparação dos compostos da invenção. 0 processo descrito é particularmente vantajoso uma vez que é suscetível de ser apropriadamente modulado, através de qualquer variante apropriada conhecida ao perito, de modo a obter qualquer dos compostos desejados da invenção. Tais variantes estão compreendidas dentro do âmbito da presente invenção. A partir de todo o acima, deveria estar claro ao perito que quaisquer dos grupos descritos podem estar presentes como tal ou em qualquer forma apropriadamente protegida.
Em particular, grupos funcionais presentes no intermediário e compostos e que poderiam gerar reação secundária indesejada e subprodutos, precisam ser apropriadamente protegidos antes de que ocorra a alquilação, acilação, acoplamento ou sulfonilação. Do mesmo modo, a desproteção subsequente daqueles mesmos grupos protegidos pode seguir após a conclusão das ditas reações.
Na presente invenção, a não ser que de outro modo indicado, o termo "grupo de proteção" designa um grupo protetor adaptado para conservar a função do grupo ao qual é ligado. Tipicamente, grupos protetores são usados para conservar funções amino, hidroxilo, ou carboxilo. Grupos de proteção apropriados podem assim incluir, por exemplo, benzilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, alquilo ou ésteres benzílicos ou semelhantes, que são bem conhecidos aos peritos na especialidade [veja-se, para uma referência geral, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)] .
Do mesmo modo, a proteção seletiva e desproteção de qualquer dos ditos grupos, por exemplo incluindo grupos carbonilo, hidroxilo ou amino, podem ser conseguidas de acordo com métodos muito bem conhecidos comummente utilizados em química sintética orgânica. A salificação opcional dos compostos de fórmula (I) ou N-óxidos no anel piridina dos mesmos pode ser levada a cabo por meio da conversão apropriada de qualquer dos grupos ácidos livres ou amino nos correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis. Neste caso também, as condições de operação que são utilizadas para a salificação opcional dos compostos da invenção estão todos dentro do conhecimento ordinário do perito. A partir de todo o acima, deveria estar claro que o processo acima, compreensivo de qualquer variante do mesmo para a preparação de compostos adequados da invenção, pode ser convenientemente modificado de modo a adaptar as condições de reação às necessidades especificas, por exemplo por meio da escolha de agentes de condensação apropriados, solventes e grupos protetores, conforme possa ser o caso.
Por exemplo os compostos da invenção de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a via ilustrada no
Esquema 1.
(1b2)
Esquema 1
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (la) por meio da reação com um composto de fórmula geral (lbl) ou (lb2) em que R2 é como foi definido em fórmula geral (I) , num solvente adequado tal como sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida ou acetonitrilo, na presença de uma base tal como diisopropiletilamina num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (lbl) e (lb2) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados a partir de aminas de fórmula geral (lc) de acordo com procedimentos conhecidos da literatura (por exemplo, veja-se para referência o documento W02006009741, documento EP1609789).
Os compostos de fórmula geral (lc) são conhecidos na literatura ou podem ser sintetizados por um perito na especialidade por meio da adaptação dos métodos apropriados da literatura (por exemplo documento W02010077836, documento W02006009741, documento W0200812514, J. Med Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques
Beiges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular
Chemistry, 2006, 4, 4158-4164).
Os compostos de fórmula geral (lca), isto é, os compostos de fórmula (lc) em que R2 é um grupo de fórmula (Illb) e R17, R18, z1, z2, z3 e z4 são como foram definidos acima podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (le) ,
(le) usando um agente redutor adequado tal como estanho (II) cloreto, ferro, ou gás hidrogénio com um catalisador adequado tal como paládio em carbono, num solvente adequado tal como metanol, etanol ou ácido acético, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (le) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados pelos peritos na especialidade usando métodos da literatura (por exemplo, documento W02008034008, documento WO20110189167, documento W02010068258) .
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (lca) como foi definido acima podem ser preparados a partir de 17 18 1 2 3 4 compostos de fórmula (1 f) , em que R , R , z , z , z e z são como foram definidos acima e em que GP é um grupo de proteção compatível adequado conhecido aos peritos na especialidade, tal como benzilo, benzilo carbamato ou terc-butilo carbamato,
(lf) usando condições de desproteção adequadas tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ou hidrogénio catalisado por, por exemplo, paládio em carbono, num solvente adequado tal como diclorometano, metanol, etanol ou ácido acético, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre 0 °C e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (lf) podem ser preparados por meio da reação dos compostos de fórmula (1 g) , em que R17, R18, z1, z2, z3 e z4 são como foram definidos acima
com os compostos de fórmula (1 h) como foi relatado acima em que GP é um grupo de proteção adequado conhecido aos peritos na especialidade, tal como benzilo, benzilo carbamato ou carbamato de terc-butilo, usando condições adequadas tais como na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou diisopropiletil amina ou sob condições de Buchwald (com um catalisador tal como
Pd(0Ac)2/ uma ligando tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e base tal como terc-butóxido de sódio), num solvente adequado tal como tolueno ou tetrahidrofurano, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C.
Os compostos de fórmula geral (1 g) e (1 h) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados pelos peritos na especialidade por meio da adaptação dos métodos apropriados da literatura (por exemplo, documento WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38).
Os compostos de fórmula geral (la) podem ser preparados de acordo com a via ilustrada no Esquema 2.
Esquema 2
Os compostos de fórmula geral (la) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (2a) por meio da reação com um composto de fórmula geral (2b) , (2c) ou (2d). Em que G é um grupo químico adequado conhecido aos peritos na especialidade selecionada tal que pode facilitar um adequado acoplamento reação tal como deslocamento nucleofílico ou acoplamento cruzado catalisado por metal: Por exemplo em casos tal que quando Y é -0-, exemplos de G podem incluir halogénio ou um grupo abandonante adequado tal como mesilato ou triflato. Exemplos das condições de acoplamento usadas podem incluir usar uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida, tolueno, 1,4-dioxano ou acetonitrilo num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C. Por exemplo em casos tal que quando Y é -0- e G é -OH ou -SH um método para realizar este acoplamento pode envolver condições de Mitsunobu (dietilazodicarboxilato / trifenilfosfina) num solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano num intervalo de temperaturas preferivelmente entre - 10 °C e 100 °C. Por exemplo em casos tais como quando Y é -0- e G é um grupo tal como halogénio, triflato ou ácido/éster borónico um método para realizar este acoplamento pode ser sob condições de acoplamento catalisadas por metal (por exemplo paládio ou cobre) na presença de um ligando adequado tal como Xantphos ou 1,10-fenantrolina na presença de uma base tal como carbonato de césio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 150 °C.
Os compostos de fórmula (2b) estão disponíveis no mercado, são conhecidos na literatura ou podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula (2e), em que R8 e R9 são como foram definidos para os compostos de fórmula (I), por meio da adaptação dos métodos apropriados da literatura (por exemplo, documento WO 2006133006) ou usando métodos conhecidos aos peritos na especialidade tal como por meio da reação de (2e) com um agente de alquilação adequado tal como dibromoetano ou bromoetanol na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 150 °C, ou por meio da reação de (2e) com um aldeído adequado na presença de um agente redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio num solvente adequado tal como dicloroetano ou tetrahidrofurano num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 100 °C.
(2e)
Os compostos de fórmula (2e) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser sintetizados pelos peritos na especialidade usando métodos da literatura.
Os compostos de fórmula (2c) podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula (2f) .
<2f)
Em que Xi e R12 são como foram definidos para os compostos de fórmula (I), G é um grupo tal como halogénio, -O-GP ou - SGP em que GP representa um grupo de proteção tal como triisopropilsililo ou terc-butildimetilsililo (métodos para os quais a introdução e remoção são bem conhecidas pelos peritos na especialidade) e J pode representar grupos tais como halogénio, -NH2, -OH, -SH, -COOH, -SO2CI que podem ser modificados usando métodos da literatura para introduzir um grupo R10 apropriado pelos peritos na especialidade. Por exemplo em casos tais como quando J é halogénio, um método tal como substituição nucleofílica com um álcool, amina ou tiol pode ser usado adequado na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, trietilamina ou carbonato de potássio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 150 °C. Por exemplo em casos tais como quando J é -NH2, -OH ou -SH, um método tal como alquilação pode ser usado com um agente de alquilação adequado tal como um alquilo haleto na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 150 °C. Por exemplo em casos tais como onde J é -COOH ou -SO2CI um método tal como reação com uma amina adequada na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou um reagente de acoplamento tal como HATU num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e 150 °C.
Os compostos de fórmula (2da), isto é, os compostos de fórmula (2a) em que X4 = C podem ser preparados de acordo com as vias descritas no Esquema 3 aqui a seguir:
Esquema 3
Os compostos de fórmula geral (2da) como foi definido acima podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (3e) usando um oxidante adequado tal como cloramina T, tetraacetato de chumbo ou diacetato de fenil iodo(III), num solvente adequado tal como diclorometano ou etanol num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (3e) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (3a) por meio da reação com um aldeído de fórmula geral (3c) acima relatado.
Num solvente adequado tal como etanol ou tetrahidrofurano num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 80 °C.
Os compostos de fórmula (3c) estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando métodos da literatura pelos peritos na especialidade.
Alternativamente, os compostos de fórmula (2da) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (3d) usando um agente desidratante adequado tal como reagente de Burgess, trifenil fosfina e hexacloroetano, oxicloreto de fósforo, ácido acético ou condições de Mitsunobu (dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina/trimetilsililazida) , na ausência ou presença de um solvente adequado tal como tetrahidrofurano, tolueno ou NMP, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C.
Os compostos de fórmula (3d) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (3a) por meio da reação com um composto de fórmula geral (3b1) usando um agente de acilação/desidratante adequado tal como trifenilfosfina/tricloroacetonitrilo na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou acetonitrilo, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C.
Ou por meio da reação com um composto de fórmula geral (3b2) na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou THF num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos das fórmulas (3b 1) e (3b2) estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou podem ser preparados pelos métodos da literatura pelos peritos na especialidade.
Alternativamente, os compostos de fórmula (2da) como foram definidos acima podem ser preparados de acordo com a via no Esquema 4:
Esquema 4
Os compostos de fórmula geral (2da) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (4c). Em que G2 pode representar grupos tais como halogénio, -CHO, -COOH, -COOEt e S02C1.
Por exemplo, os compostos de fórmula geral (2da) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (4c) , em que G2 representa halogénio, usando métodos tais como um acoplamento catalisado por metal (por exemplo paládio) com um derivado de R^G5 adequado em que G5 é um grupo tal como ácido/éster de boronato ou estanano num solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C. Um método alternativo pode envolver o deslocamento do dito halogénio com um grupo R1:lH adequado (tal como esse que contém um grupo -NH, -OH ou -SH) na presença de uma base tal como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou N,N-dietilisopropilamina num solvente adequado tal como N,N-Dimetilformamida, tolueno, 1,4-dioxano ou acetonitrilo num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C. O grupo G2 pode ser também transformado a partir de grupos tais como halogénio a grupos tais como -CHO, -COOH, -COOEt e SO2CI por meio de métodos de inserção de metal conhecidos aos peritos na especialidade tais como catálise com paládio, formação de Grignard ou permuta de halogénio e litio.
Os compostos de fórmula geral (2da) em que R11 é um grupo tal como - CH2-NRARB, -C(0)N(Rc)- (C2-C6alquileno) -NRaRb, -C (O) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, -C (O) N (Rc) - (C2-C6alquileno)-ORd, -C(0)N(Rc)- (C3-C7cicloalquileno)-ORd, C(0)N(RaRb), -S (0)2N(Rc) - (C2-C6alquileno)-NRaRb, -S(0)2N(Rc)-(C3-C7cicloalquileno) - NRARB, -S (O) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno) -OR° ou -S (O) 2N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-ORd podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (4c) , em que G2 representa -CHO, -COOH, -COOEt e -SO2CI, por meio da reação com uma amina adequada tal como HNRARB etc usando métodos tais como aminação redutora (usando um reagente tal como triacetoxiborohidreto de sódio) ou formação de amida/sulfonamida na presença de reagentes adequados tais como HATU com uma base tal como N,N-dietilisopropilamina ou trimetilaluminio num solvente adequado tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, tolueno, 1,4-dioxano ou acetonitrilo num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C.
Os compostos de fórmula geral (4c) em que G2 é um grupo tal como -COOEt, podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula geral (4a) por meio da reação com um composto tal como dietiloxalato na presença de um ácido tal como ácido acético num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 120 °C.
Os compostos de fórmula geral (4c) em que G2 é um grupo tal como bromo ou cloro, podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula geral (4b) por meio da reação com um composto tal como N-clorosucinimida ou N-bromosucinimida num solvente tal como clorofórmio num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre -10 °C e temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral (4b) podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula geral (4a) por meio da reação com um composto tal como dietoximetilacetato num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (2db), isto é, os compostos de fórmula (2d) em que X4 é azoto, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (4b) em que X4 = NH, por meio da reação com um agente de alquilação adequado R11 na presença de uma base tal como carbonato de césio num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (laa), isto é, os compostos de fórmula (la) em que X4 é CH podem ser preparados de acordo com a via ilustrada no Esquema 5.
Esquema 5
Os compostos de fórmula geral (laa) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (5e) em que GP é um grupo de proteção adequado conhecido na especialidade tal como Boc usando as condições de desproteção apropriadas tais como ácido trifluoroacético num solvente tal como diclorometano num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre -10 °C e temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral (5e) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (5d) usando um agente desidratante adequado tal como reagente de Burgess, trifenil fosfina e hexacloroetano, oxicloreto de fósforo, ácido acético ou condições de Mitsunobu (dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina/trimetilsililazida) , na ausência ou presença de um solvente adequado tal como tetrahidrofurano, tolueno ou NMP, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 120 °C.
Os compostos de fórmula geral (5d) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (5c) por meio da reação com um composto de fórmula geral (3bl) como foi definido acima usando um agente de acilação/desidratante adequado tal como trifenil-fosfina/tricloroacetonitrilo na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou acetonitrilo, num intervalo de temperaturas, preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C, ou por meio da reação com um composto de fórmula geral (3b2) como foi definido acima na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou THF num intervalo de temperaturas preferivelmente entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula geral (5c) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (5b) em que G3 é um adequado grupo abandonante tal como halogénio, por meio da reação com um reagente tal como monoidrato de hidrazina num solvente adequado tal como etanol num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (5b) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (5a) por meio da reação com um grupo de proteção adequado reagente conhecido na especialidade tal como anidrido de Boc na presença de uma base tal como trietilamina num solvente adequado tal como diclorometano ou tetrahidrofurano num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de fórmula geral (5a) podem ser sintetizados pelos métodos descritos acima para a síntese de (la) .
Os compostos de fórmula geral (2aa), isto é, os compostos de fórmula (2a) em que Y = O, W = NH e GP é um grupo protetor adequado tal como trifluoroacetato podem ser preparados de acordo com a via ilustrada no Esquema 6:
Esquema 6
Os compostos de fórmula geral (2aa) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (6b) e (6c) por meio da remoção do grupo de proteção GP usando métodos conhecidos na especialidade tal como hidróxido de sódio aquoso num solvente tal como metanol num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e 100 °c.
Os compostos de fórmula geral (6b), em que GP é um grupo de proteção, preferivelmente trifluoroacetamida, e o grupo -OH é colocado na porção cicloalquileno do anel A podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (6a) usando um método de redução quiral tal como usando ácido fórmico e RuCl[S,S-Tsdpen(p-cimeno)] na presença de uma base tal como trietilamina num solvente tal como N,N-dimetilformamida num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e 150 °C. Será reconhecido que os compostos de fórmula (6a) podem ser homoquirais como ilustrado ou ser o enantiómero ou racémico oposto.
Será idealizado pelos peritos na especialidade que qualquer combinação de estereocentros em (2aa) pode ser preparada usando ambos enantiómeros de (6a) e usando RuCl[R,R-Tsdpen(p-cimeno)] ou RuCl[S,S-Tsdpen(p-cimeno)]. O composto (2a) é desenhado sem estereocentros definidos, mas qualquer combinação pode ser obtida como ilustrado no Esquema 2.
Os compostos de fórmula (6a) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (6d)
(6d) usando um oxidante adequado tal como permanganato de potássio e sulfato de magnésio num solvente adequado metanol/água num intervalo de temperaturas preferivelmente entre temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Será reconhecido que os compostos de fórmula (6d) podem ser homoquirais como ilustrado ou ser o enantiómero ou racémico oposto.
Os compostos de fórmula (6d) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (6e) onde GP é um grupo de proteção adequado tal como trifluoroacetato ou carbonato de terc-butilo: (6e) usando trifluoroacetato de etilo ou dicarbonato de di-terc-butilo na presença de base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como metanol ou diclorometano num intervalo de temperaturas preferivelmente entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente. Será reconhecido que os compostos de fórmula (6e) podem ser homoquirais como ilustrado ou ser o enantiómero ou racémico oposto.
Os compostos de fórmula (6e) são conhecidos na literatura e podem ser preparados pelos peritos na especialidade por meio da adaptação de métodos da literatura (por exemplo, para S-( + )-1-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno veja-se Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 1985, 2039-44, for (S)-(+)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina veja-se Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 669-671 e para 1-aminoindano veja-se Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1310-1312). Pormenores experimentais gerais
Abreviaturas usadas na seção experimental: AcOH = ácido acético; aq. = aquoso; DCM = diclorometano; DIAD = Azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA = diisopropiletilamina; DMAP = N,N- dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; EDC = Cloridrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; Et20 = dietil éter; Et3N = trietilamina; EtNiPr2 = diisopropiletilamina; FCC = cromatografia flash em coluna; h = hora; HATU = hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol; HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho; IMS = Álcool Desnaturado Industrial (Industrial Methylated Spirits); LCMS = cromatografia liquida espetrometria de massa; NaOH = hidróxido de sódio; MeCN = acetonitrilo; MeOH = MeOH; min = minutos; NH3 = amónia; RMN = ressonância magnética nuclear; TA = temperatura ambiente; Tr = tempo de retenção; sat. = saturado; SCX-2 = cromatografia de permuta catiónica forte; TFA = ácido trifluoroacético; THF = Tetrahidrofurano; H20 = água; IMS = Álcool Desnaturado
Industrial (Industrial Methylated Spirits); Xantphos = 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; X-Select = coluna de HPLC Waters X-select; IPA = propan-2-ol; LDA = diisopropilamida de lítio; MDAP = auto-purificação direcionada a massa; MeOH = metanol; Ph3P = trifenilfosfina; TBAF = fluoreto de tetrabutilamónio.
Nos procedimentos que se seguem, após cada material de partida, referência a um número de Intermediário/Exemplo é usualmente proporcionado. Isto é proporcionado meramente para assistência ao perito químico. 0 material de partida pode não necessariamente ter sido preparado a partir do lote ao qual se refere.
Quando referência é feita à utilização de um procedimento "similar" ou "análogo", como será apreciado pelos peritos na especialidade, tal procedimento pode envolver variações menores, por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de tratamento final ou condições de purificação cromatográfica. A nomenclatura das estruturas foi atribuída usando o software Autonom 2000 Name da MDL Inc. Quando a nomenclatura de estruturas poderia não ser atribuída usando parte de utilidade do software Autonom, foi usado ACD/Name da ACD/Labs Release 12.00 Versão de Produto 12.5 (Build 45133, 16 Dez 2010). Atribuições estereoquimicas dos compostos são com base em comparações com dados relatados no documento W02008/043019 para intermediários chave. Todas as reações foram levadas a cabo sob condições anidras e uma atmosfera de azoto ou árgon a não ser que especificado de outro modo. A não ser que de outro modo indicado todas as transformações foram conduzidas em temperatura ambiente (temperatura ambiental).
Os espetros de RMN foram obtidos num espetrómetro Varian Unity Inova 400 com uma sonda de ressonância tripla de deteção inversa de 5 mm que opera a 400 MHz ou num espetrómetro Bruker Avance DRX 400 com um uma sonda TXI de ressonância tripla de deteção inversa de 5 mm que opera a 400 MHz ou num espetrómetro Bruker Avance DPX 300 com uma sonda de frequência dupla de 5 mm padrão que opera a 300 MHz. Os deslocamentos são dados em ppm em relação a tetrametilsilano (5=0 ppm). Os valores de J são dados em Hz em todas as partes. Os espetros de RMN foram atribuídos usando DataChord Spectrum Analyst Versão 4.0.b21 ou Spin-
Works versão 3.
Onde os produtos foram purificados por meio de cromatografia flash em coluna, 'sílica flash' refere-se a sílica gel para cromatografia, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 mesh) (por exemplo, Fluka silica gel 60) , e uma pressão aplicada de azoto até 10 p.s.i eluição em coluna acelerada ou utilização do sistema de purificação CombiFlash® Companion ou utilização do sistema de purificação Biotage SPl. Todos os solventes e reagentes comerciais foram usados conforme recebidos.
Os compostos purificados por meio de HPLC preparativa foram purificados usando uma coluna de fase reversa Cis (100 x 22,5 mm de i.d. coluna Genesis com 7 ym de tamanho de partícula), ou uma coluna Fenilo-Hexilo (250 x 21,2 mm de i.d. coluna Gemini com 5 ym de tamanho de partícula), deteção de UV entre 220 - 254 nm, fluxo 5-20 ml/min) , eluindo com gradientes de 100-0 a 0-100 % de água/acetonitrilo (que contém 0,1 % de TFA ou 0,1 % de ácido fórmico) ou água/MeOH (que contém 0,1 % de TFA ou 0,1 % de ácido fórmico), ou uma coluna de fase reversa Cis (19 x 250 mm, XBridge OBD, com 5 ym de tamanho de partícula) , eluindo com gradientes de 100-0 a 0-100 % de água/acetonitrilo (que contém 0,1 % de NH4OH) ; ou uma coluna QuiralPak IC (10 x 250 mm de i.d., com 5 ym de tamanho de partícula), a não ser que de outro modo indicado. As frações que contêm o produto requerido (identificado por meio de análise de LCMS) foram agrupadas, o solvente orgânico removido por meio de evaporação, e o resíduo aquoso restante liofilizado, para dar o produto final. Produtos purificados por meio de HPLC preparativa foram isolados como base livre, formato ou sais de TFA, a não ser que de outro modo indicado. A Cromatografia líquida Espetroscopia de Massa (LCMS) e sistemas de HPLC usados são: Método 1
Espetrómetro de massa Waters Platform LC Quadrupole com uma coluna de fase reversa Cie (30 x 4,6 mm Phenomenex Luna 3 ym de tamanho de partícula) , eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente:
Deteção - MS, ELS, UV (200 μΐ de divisão a MS com detetor em linha HP 1100 DAD). Método de ionização de MS -Eletrospray (ião positivo e negativo). Método 2
Espetrómetro de massa Waters ZMD quadrupole com uma coluna de fase reversa Cis (30 x 4,6 mm Fenomenex Luna 3 ym de tamanho de partícula), eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente:
Deteção - MS, ELS, UV (200 yl de divisão a MS com em linha Waters 996 DAD detetor). Método de ionização de MS -Eletrospray (ião positivo e negativo). Método 3
Espetrómetro de massa Waters ZMD quadrupole com uma coluna de fase reversa Cis (30 x 4,6 mm Fenomenex Luna 3 ym de tamanho de partícula), eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente:
Deteção - MS, ELS, UV (200 μΐ de divisão a MS com detetor em linha HP 1100 DAD). Método de ionização de MS -Eletrospray (ião positivo e negativo). Método 4
Espetrómetro VG Platform II quadrupole com uma coluna de fase reversa Cig (30 x 4,6 mm Fenomenex Luna 3 ym de tamanho de partícula, eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico.
Gradiente:
Deteção - MS, ELS, UV (200 yl/min de divisão à fonte ESI com detetor em linha HP1050 DAD). Método de ionização de MS - Eletrospray (ião positivo e negativo). Método 5
Espetrómetro de massa Waters micromass ZQ2000 quadrupole com um Acquity BEH Cis l,7um 100 x 2,1 mm, Acquity BEH Shield RP18 l,7um 100 x 2,1 mm ou Acquity HSST3 1, 8um 100 x 2,1 mm, mantido a 40 °C. Eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente:
Deteção - MS, UV PDA. Método de ionização de MS -Eletrospray (ião positivo e negativo). Método 6
Coluna de fase reversa Fenomenex Gemini C18 (250 x 21,20 mm 5 ym de tamanho de partícula), eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente - 90 % de A/10 % de B a 2 % de A/98 % de B ao longo de 20 min - taxa de fluxo 18 ml/min. Deteção -
Detetor de UV em linha ajustado a 254 nM de comprimento de onda. Método 7
Sistema de purificação Agilent 1260 infinity. Coluna: XSELET CSH Prep Cis OBD, tamanho de partícula 5 ym, 30 x 150 mm, TA. Eluição com A: água + 0,1 % de ácido fórmico; B: CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico. Gradiente - 90 % de A/10 % de B a 2 % de A/95 % de B ao longo de 22 min - taxa de fluxo 60 ml/min. Deteção - Agilent 6100 série single Quadrupole LC/MS em linha. Método 8
Sistema de purificação Agilent 1260 infinity. Coluna: XBridge Prep Cis OBD, tamanho de partícula 5 ym, 30 x 150 mm, TA. Eluição com A: água + 0,1 % de amónia; B: CH3CN + 0,1 % de amónia. Gradiente - 90 % de A/10 % de B a 2 % de A/95 % de B ao longo de 22 min - taxa de fluxo 60 ml/min. Deteção - Agilent 6100 série single Quadrupole LC/MS em linha.
Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC): deveria ser reconhecido que no pico endotérmico como medido é dependente num número de fatores incluindo a máquina usada, a taxa de aquecimento, o padrão de calibração, humidade e a pureza da amostra usada.
Os pontos de fusão relatados nas experiências são estimados com base no surgimento de picos endotérmicos registados durante análise de DSC. É para ser entendido pelo perito que, onde a expressão "sal formato parcial" for usada, pretende-se que identifique derivados onde somente parte do composto básico foi convertido em sal formato e assim que contém menos de um equivalente de contra-ião de formato. A razão exata de sal/base livre é proporcionada por meio da análise de NMS associada.
Intermediário Ά (IR,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol
a. 2,2,2-Trifluoro-N- (S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l- il-acetamida (Intermediário Aa)
Trifluoroacetato de etilo (24,2 ml, 204 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (S) - (1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il)amina (Alfa Aesar; 25,0 g, 170 mmol) e trietilamina (35,5 ml, 255 mmol) em MeOH (250 ml) à TA e agitado durante 18 h. A mistura foi concentrada a aproximadamente 1/3 do seu volume e, em seguida, dividida em partições entre DCM (200 ml) e água (200 ml) . A camada aquosa foi extraída em DCM (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do titulo (41,1 g, 169 mmol, 99 %). *Η RMN (400 MHz, CDC13) : 1,80- 1,95 (3H, m) , 2,05-2,15 (1H, m) , 2,75-2, 90 (2H, m) , 5,18-5,25 (1H, q, J 5,0 Hz), 6, 38-6, 48 (1H, s 1), 7,12-7,16 (1H, m) , 7,20-7,26 (3H, m) . b. 2,2,2-Trifluoro-íí-( (S) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida (Intermediário Ab)
Monoidrato de sulfato de magnésio (46,6 g, 338 mmol) em água (500 ml) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de Intermediário Aa (41,1 g, 169 mmol) em acetona (1,0 L) . Permanganato de potássio (80,1 g, 507 mmol) foi adicionado porção a porção (10,0 g porções) ao longo de um período de 45 min. A mistura foi, em seguida, agitada durante 18 h. Pentahidrato de tiossulfato de sódio (126 g, 510 mmol) em água (400 ml) foi adicionado e a reação agitada durante 30 min. A mistura foi concentrada a -300 ml, em seguida, água (1,0 L), Celite (60 g) e EtOAc (1,0 L) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi minuciosamente agitada, e, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite. A camada aquosa foi extraída em EtOAc (3 x) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do titulo (36,6 g, 142 mmol, 84 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 2,20-2,30 (1H, dddd, J 13,3, 10,0, 8,8, 4,5 Hz), 2,43-2,52 (1H, dddd, J 13,3, 7,2, 4,6, 4,6
Hz), 2,67-2,77 (1H, ddd, J 17,4, 10,1,4,6 Hz), 2,78-2,88 (1H, ddd, J 17,4, 7,1,4,6 Hz), 5,39-5, 47 (1H, td, 8,5, 4,5
Hz), 7,32-7,37 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,44-7,49 (1H, t, J 7,6
Hz), 7,59-7, 64 (1H, td, J 7,6, 1,4 Hz), 8,03-8, 07 (1H, dd, J 7,7, 1,4 Hz). c. 2,2,2- Trifluoro-W-((IS,4R)-4-hidroxi-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il)-acetamida (Intermediário Ac)
DMF desgaseificado (borbulhado com árgon, 100 ml) foi adicionado ao Intermediário Ab (8,00 g, 31,3 mmol) e [N-[(IR,2R)- 2-(amino-κΝ)-1,2-difeniletil]-4- metilben zenos suit onamidato-κΛΠ cloro [ (1,2,3,4,5, 6-η )-1-metil-4-(1-metiletil)benzeno]-ruténio (Strem Chemicals Inc.; 594 mg, 0,93 mmol). Trietilamina (8,66 ml, 62,6 mmol) foi adicionada lentamente ao ácido fórmico arrefecido com gelo (2,34 ml, 62,6 mmol) e agitada durante 20 min, esta foi, em seguida, adicionada à solução de DMF. A reação foi aquecida até 60 °C durante 18 h. Após arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre DCM (200 ml) e água (600 ml) . A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas (MgSCd) e concentradas a vácuo. A purificação por meio de FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, propiciou o composto do título (7,10 g, 27,4 mmol, 88 %) . RMN (400 MHz, CDCla) : 1,88-1, 92 (1H, d, J 4,8 Hz), 1,98-2,18 (4H, m) , 4, 80-4, 88 (1H, m) , 5, 165-5,24 (1H, m) , 6, 70-6, 80 (1H, s l) , 7,25-7,30 (1H, m) , 7,30-7,40 (2H, m) , 7,45-7,50 (1H, m) . d. (IR,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol (Intermediário A)
Hidróxido de sódio (2,10 g, 53,0 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de Intermediário Ac (3,43 g, 13,2 mmol) em MeOH/água (2:1,50 ml) e agitado durante 3,5 h. A mistura foi carregada num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH, para proporcionar o composto do titulo (2,30 g, 13,2 mmol, 99 %) . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1, 66-1, 90 (4H, m) , 3,71-3,77 (1H, t, J 5,4 Hz), 4,46-4,54 (1H, t, J 5,4 Hz), 7,14-7,22 (2H, m) , 7,32-7,38 (1H, m), 7,40-7,46 (1H, m).
Intermediário B (IS,4S)-4-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol
a. 2,2,2-Trifluoro-N-((IS,4S)-4-hidroxi-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il)-acetamida (Intermediário Ba)
Árgon foi borbulhado através de uma solução de Intermediário Ab (8,00 g, 31,1 mmol) e [N-[(IS,2S)-2-(amino-KN) - 1,2-difeniletil]-4-metilbenzenossulfonamidato-kAí] cloro[ (1,2,3,4,5,6-η) -l-metil-4- (1-metiletil) benze no] -ruténio (Strem Chemicals Inc.; 0,06 g, 0,93 mmol) em DMF seco (100 ml) durante 10 min. Uma combinação pré-misturada de ácido fórmico (2,4 ml, 62,2 mmol) e Et3N (8,60 ml, 62,2 mmol) foi adicionada e a mistura agitada a 50 °C durante 24 h. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada a ~25 ml. Água (70 ml) foi adicionada e o precipitado resultante filtrado, e lavado com DCM (3 x 30 ml) e dietil éter (30 ml) para deixar um sólido (4,75 g). O filtrado foi decantado para deixar um sólido escuro. A purificação subsequente por meio de FCC, usando 0-30 % de EtOAc em ciclohexano, deu um sólido. Este foi combinado com o primeiro sólido obtido para dar o composto do título como um sólido bege (5,93 g, 74 %) . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1, 60-1, 83 (2H, m) , 2,06-2,17 (2H, m) , 4,60 (1H, m) , 5,08 (1H, m) , 5,28 (1H, d), 7,07 (1H, m) , 7,25 (1H, ddd) , 7,28 (1H, ddd), 7,50 (1H, dd) , 9,78 (1H, d), b. (IS,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol (Intermediário B) A uma solução cinza de Intermediário Ba (5,55 g, 21,4 mmol) em MeOH (50 ml), NaOH (1,28 g, 32,1 mmol) em água (15 ml) foi adicionado e a mistura agitada à TA durante 3 dias. NaOH (1,28 g, 32,1 mmol) foi adicionado e a solução castanha foi agitada durante 5 h. A solução foi carregada num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH, para deixar um sólido cinza. O sólido foi suspenso em DCM (50 ml), sonicado, filtrado e seco sob vácuo para deixar o composto do título como um sólido cinza pálido (2,93 g, 84 %). ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,41-1,64 (2H, m) , 2,02-2,13 (2H, m) , 3,82 (1H, dd) , 4,55 (1H, dd) , 5,08 (1H, s 1), 7,13-7,22 (2H, m) , 7,35-7,49 (2H, m) .
Exemplo 1
] a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 3-pirrolidin-l-il-propiónico (Intermediário la)
5-fluoro-2-hidrazinopiridina (285 mg, 2,24 mmol) e cloridrato do ácido 3-(pirrolidin-l-il)propanoico (400 mg, 2,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 ml). EDC (516 mg, 2,69 mmol), HOBt (30,0 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (374 μΐ, 2,69 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante 18 h. A mistura foi carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH, em seguida, com NH3 a 2 M em MeOH. As frações básicas foram evaporadas a vácuo então purificadas por FCC usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do título contaminado com diversas impurezas (400 mg) . O produto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. b. 6-Fluoro-3-(2-pirrolidin-l-il-etil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário lb)
O Intermediário la (400 mg) foi dissolvido em THF (20 ml) e arrefecido num banho de gelo/água. Trifenilfosfina (643 mg, 2,45 mmol) foi adicionada seguido de trietilamina (682 μΐ, 4,90 mmol) e hexacloroetano (581 mg, 2,45 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 18 h e, em seguida, carregada num cartucho SCX-2, gue foi lavada com MeOH, em seguida, eluida com NH3 a 2 M em MeOH. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do titulo (292 mg, 1,16 mmol, 52 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,80-1,87 (4H, m) , 2,60-2,68 (4H, m) , 3,00-3,10 (2H, t, J 7, 3), 3, 24-3, 34 (2H, t, J 7,3), 7,13-7,21 (1H, ddd, J 9, 9, 7, 6, 2,3), 7,70-7,77 (1H, dd, J 9, 8, 4,5), 8, 00-8,04 (1H, m) . c. (IS,4R)-4-[3-(2-Pirrolidin-l-il-etil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-ilamina (Intermediário lc)
O Intermediário A (189 mg, 1,16 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 139 mg, 3,48 mmol) em DMF (5 ml). A reação foi agitada durante 20 min, em seguida, o Intermediário lb (292 mg, 1,16 mmol) foi adicionado em DMF (5 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de MeOH. A solução foi carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi purificado por FCC usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do título (27 0 mg, 0,74 mmol, 64 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1, 80-1, 86 (4H, m) , 1, 92-2, 02 (1H, m), 2,05-2,18 (2H, m) , 2,30-2,40 (1H, m) , 2, 62-2,70 (4H, m) , 2, 99-3, 05 (2H, t, J 7, 8), 3,28-3, 36 (2H, t, J 7,8), 3, 98-4, 04 (1H, dd, J 8, 6, 5,2), 5, 46-5, 50 (1H, t, J 4,3), 7,22-7,40 (4H, m) , 7,54-7,58 (1H, d, J 7, 8), 7, 63-7, 68 (1H, dd, J 9,8, 0,7), 7,97 (1H, s) , 8,09-8,11 (1H, d, J 1,6). d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-(2-pirrolidin-l-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 1) O Intermediário lc (270 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 ml) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol- 3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 329 mg,
0,81 mmol) e DIPEA (257 μΐ, 1,48 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml) , e, em seguida, extraída em EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e evaporados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0- 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do titulo (78,0 mg, 0,12 mmol, 17 %). LCMS (Método 5): Tr 3,67 min, m/z 633 [MH+], ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1, 90-2, 06 (6H, m) , 2,07- 2,18 (1H, m) , 2,22-2,30 (1H, m) , 2,39 (3H, s) , 3,08-3,16 (4H, m) , 3, 42-3, 50 (4H, m) , 4, 87-4, 92 (1H, dd, J 9,0, 5,6), 5,43-5,47 (1H, t, J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,20-7,36 (10H, m), 7, 62-7, 66 (1H, d, J 9,7), 8, 07-8, 09 (1H, d, J 1,6), 8,45 (0, 6H, s) .
Exemplo 2
Sal formato de 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 3-((IS,4R)-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propiónico (Intermediário 2a)
5-Fluoro-2-hidrazinopiridina (295 mg, 2,32 mmol) e ácido 3-(4-metil-l-piperazinil)propiónico (400 mg, 2,32 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 ml) . EDC (536 mg, 2,79 mmol) e HOBt (31,0 mg, 0,23 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante 18 h. A mistura foi carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. Purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, propiciou o composto do título (458 mg, 1,63 mmol, 73 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 2,32 (3H, s), 2,48-2,54 (2H, t, J 6,0), 2,54-2,70 (8H, s 1), 2, 69-2,75 (2H, t, J 6, 0), 6, 60-6, 65 (1H, dd, J 8, 9, 3, 3), 6, 75-6, 78 (1H, d, J 4,4), 7,25-7,34 (1H, m) , 8,02-8,05 (1H, d, J 3,0), 10,50 (1H, s) . b. 6-Fluoro-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 2b)
O Intermediário 2a (458 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml) e arrefecido num banho de gelo/água. Trifenilfosfina (854 mg, 3,26 mmol) foi adicionado seguido de trietilamina (907 μΐ, 6,52 mmol) e hexacloroetano (773 mg, 3,26 mmol). A reação foi agitada durante 18 h e, em seguida, carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. Purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM, propiciou o composto do título (310 mg, 1,18 mmol, 72 %) . LCMS (Método 4) : Tr 0,28 min, m/z 264 [MH+] . c. (IS,4R)-4-{3-[2-(4-Metil-piperazin-l-il)-etil]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 2c)
0 Intermediário A (180 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 133 mg, 3,33 mmol) em DMF (5 ml). A reação foi agitada durante 20 min, em seguida, o Intermediário 2b (310 mg, 1,11 mmol) foi adicionado em DMF (5 ml) e a mistura resultante aquecida até 60 °C durante 3 h. Após o arrefecimento, a reação foi extinta por meio de adição gota a gota de MeOH. A solução foi carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi purificado por FCC, usando 2-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (200 mg, 0,47 mmol, 43 %). LCMS (Método 4): Tr 0,28 min, m/z 407 [MH+] . d. Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS,4R)-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 2) O Intermediário 2c (85,0 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol- 3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 96,0 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (75,0 μΐ, 0,43 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml), e extraída em EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU) e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (coluna Ci8 X-select, 10-40 % de MeCN em H20, 0,1 % de ácido
fórmico) para dar o composto do título principalmente como sal de ácido fórmico (43,0 mg, 0,065 mmol, 31 %). LCMS (Método 5) Tr 3,54 min, m/z 662 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-
MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1, 90-2,05 (2H, m) , 2,06-2,15 (1H, m) , 2,20-2,30 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 2,55-2,75
(8 H, s 1), 2, 90-2, 95 (2H, t, J 7,4), 3,29-3,32 (2H, t, J
7,4), 4,86-4, 92 (1H, dd, J 8,8, 5, 6), 5, 43-5, 47 (1H, t, J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,21-7,35 (11H, m) , 7, 60-7, 64 (1H, d, J 9, 9), 8,07-8, 09 (1H, d, J 1, 9), 8, 40-8,50 (0, 4H, s 1, formato).
Exemplo 3 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4- (3-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. N- (5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido piperidina-l-carboxilico (Intermediário 3a)
Cloreto de 1-piperidina carbonilo (348 mg, 0,30 ml, 2,36 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-fluoro-2- hidrazinil-piridina (veja-se para referência o documento W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) e DIPEA (1,2 ml, 7,08 mmol) em DCM (10 ml) à TA sob azoto e a mistura agitada durante 2 h. A solução foi lavada com água (2 x 15 ml) e seco (Na2S04) . O solvente foi evaporado e o resíduo triturado (dietil éter) e filtrado para propiciar o composto do titulo como um sólido branco pérola (475 mg, 84 %) . LCMS (Método 1): Tr 1,82 min, m/z 239 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 3b)
Hexacloroetano (826 mg, 3,92 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 3a (466 mg, 1,95 mmol), trifenilfosfina (1,03 g, 3,92 mmol) e trietilamina (1,1 ml, 7,83 mmol) em THF seco (30 ml) à TA, e a mistura agitada durante 2 h. O precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar o composto do titulo como goma de cor laranja pálida (206 mg, 48 %). LCMS (Método 1): Tr 2,44 min, m/z 221 [MH+] . c. (IS,4R)-4-(3-Piperidinl-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-cis-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 3c)
0 Intermediário A (100 mg, 0,61 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 73 mg, 1,84 mmol) em DMF seco (2 ml) à TA, e a mistura agitada durante 15 min. O Intermediário 3b (135 mg, 0,61 mmol) foi, em seguida, adicionado numa porção e a mistura aquecida a 60 °C durante 3 h. Após o arrefecimento, NH4C1 saturado (cerca de 0,2 ml) adicionado. A mistura foi, em seguida, dividida em partições entre água (15 ml) e acetato de etilo (3 x 15 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (2 x 15 ml) e secos (Na2S04) . O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 em MeOH, para dar o composto do título como goma de cor castanha (133 mg, 60 %) . LCMS (Método 1): Tr 1,95 min, m/z 364 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)- 4-(3-piperidin-l-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 3) O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 3c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [ 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 5) : Tr 4,79 min, m/z 916 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,32 (9H, s), 1, 60-1,77 (6H, m) , 1, 86-1, 95 (1H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,20-2,27 (1H, m) , 2,36 (3H, t) , 3,15 (4H, m) , 5,08 (1H, m) , 5,18 (1H, m) , 5,41 (1H, d, J 9,20), 6,28 (1H, s), 6,48 (1H s 1), 6,96 (1H, dd, J 2,12, 9,75), 7,21 (2H, d, J 8,13), 7,24-7,33 (6H, m), 7,38-7,41 (2H, m) , 7,45-7,48 (1H, d, J 9,65). e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)- 4-(3-piperidin-l-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Cristalização de Exemplo 3) 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S, 4R)-4-(3-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (3,974 g, Exemplo 3) foi dissolvido em álcool terc-butilico quente (~ 13 0 ml) e, em seguida, seco por meio de liofilização durante a noite. 0 sólido material foi, em seguida, tornado suspensão em acetato de isopropilo (120 ml) numa câmara de maturação que foi submetida a ciclos entre temperatura ambiente e 50 °C com quatro horas decorridas sob cada condição. Após 3 dias a reação foi arrefecida até à TA e, em seguida, agitada à TA durante quatro dias. 0 sólido branco pérola resultante foi isolado por meio de filtração e seco a 40 °C / 0,5 mbar. Rendimento = 3,67 g (92 %). Pf = 253 °C.
Exemplo 4 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. éster terc-butilico do ácido 4-[Ν'-(5-fluoro-piridin- 2- il)-hidrazinocarbonil]-piperidina-l-carboxílico (Intermediário 4a)
EDC (543 mg, 2,83 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução agitada de 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol), éster mono- terc-butilico do ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (Aldrich, 649 mg, 2,83 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) em DCM seco (20 ml). A mistura foi agitada à TA durante 18 h. A solução foi lavada com água (2 x 20 ml), seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi triturado (dietil éter) para dar o composto do titulo como um sólido branco pérola (713 mg, 82 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2,76 min, m/z 339 [MH+] . b. Éster terc-butilico do ácido 4-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)- piperidina-1- carboxílico (Intermediário 4b)
Hexacloroetano (990 mg, 4,18 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 4a (707 mg, 2,09 mmol), trifenilfosfina (1,103 g, 4,18 mmol) e trietilamina (1,2 ml, 8,36 mmol) em THF seco (30 ml) à TA. A mistura foi agitada durante 2 h. 0 precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar um sólido de cor laranja pálida. Este foi triturado (dietil éter) para dar o composto do título como um sólido de cor de couro (540 mg, 80 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,79 min, m/z 321 e 221 (-Boc) [MH+] . c. Éster terc-butilico do ácido 4-[6-((IS,4R)-4-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-piperidina-1- carboxilico. (Intermediário 4c)
0 Intermediário A (100 mg, 0,61 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 73 mg, 1,84 mmol) em DMF seco (2 ml) à TA. A mistura foi, em seguida, agitada durante 15 min. 0 Intermediário 4b (193 mg, 0,61 mmol) foi adicionado numa porção e a mistura aquecida a 60 °C durante 3 h. Após o arrefecimento, NH4C1 saturado (cerca de 0,2 ml) adicionado. A mistura foi dividida em partições entre água (15 ml) e acetato de etilo (3 x 15 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (2 x 15 ml), secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar o composto do titulo como espuma de cor castanha (261 mg, 92 %). LCMS (Método 1): Tr 2,19 min, m/z 464 [MH+] . d. Éster terc-butilico do ácido 4-(6-[{(IS,4R)-4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-il)- piperidina-l-carboxilico. (Intermediário 4d)
0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 4c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 1): Tr 3,89 min, m/z 719 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1 S,4R)-4-(3-piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 4) HC1 (4 M em dioxano, 1 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 4d (272 mg, 0,37 mmol) em MeOH (1 ml) e a mistura agitada à TA durante 5 h. A mistura de reação foi passada num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para propiciar uma espuma castanha. A purificação adicional por meio de HPLC (50-95 % de MeCN em H20) deu o composto do título como um pó branco pérola (37 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 519 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,33 (9H, s) , 1,87-1, 97 (5H, m) , 2,05-2,13 (2H, m) , 2,22-2,29 (1H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,71-2,81 (1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,19 (2H, m) , 5,08 (1H, m) , 5,22 (1H, m, ) , 5,44 (1H, m) , 6,29 (1H, s) , 7,06 (1H, dd, J 2,13, 9, 80), 7,23-7, 32 (7H, m) , 7,39-7,45 (3H, m) , 7, 63 (1H, d, J 9,75) .
Exemplo 5 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. [Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 5a)
EDC (271 mg, 1,41 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 0,15 g, 1,18 mmol), monoidrato de N-metil-L-prolina (0,20 g, 1,36 mmol) e HOBt (16 mg, 0,12 mmol) em DCM seco (5 ml) à TA e agitado durante 16 h. A solução foi diluída com DCM (15 ml) , lavada com água (150 ml) , seca (Na2SC>4) e evaporada para dar o composto do título como uma goma amarela pálida (189 mg, 67 %) . LCMS (Método 1) : Tr 0,31 min, m/z 239 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 5b)
Hexacloroetano (375 mg, 1,59 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 5a (189 mg, 0,79 mmol), trifenilfosfina (416 mg, 1,59 mmol) e trietilamina (0,44 ml, 3,17 mmol) em THF seco (10 ml) à TA e agitado durante 4 h. O precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH deu o composto do titulo como uma espuma castanha (136 mg, 78 %). LCMS (Método 1): Tr 0,45 min, m/z 221 [MH+ ] . c. (1S,4R)-4-[3-((S)-l-Metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina. (Intermediário 5c)
O Intermediário A (128 mg, 0,77 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 92 mg, 2,30 mmol) em DMF seco (3 ml) à TA e agitado durante 15 min. O Intermediário 5b (169 mg, 0,77 mmol) foi, em seguida, adicionado numa porção e a mistura aquecida a 60 °C durante 4 h. Após o arrefecimento, NH4C1 saturado (cerca de 0,2 ml) foi adicionado. A mistura foi dividida em partições entre água (10 ml) e acetato de etilo (3 x 10 ml) . A fase aquosa foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar o composto do título como espuma de cor castanha (103 mg, 36 %) . LCMS (Método 1) : Tr 1,34 min, m/z 364 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 5) O composto do titulo foi preparado com Intermediário 5c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 5): Tr 3,76 min, m/z 319 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,33 (9H, s), 1,88-2,12 (6H, m) , 2,21 (3H, s) , 2,21-2,30 (2H, m) , 2,33-2,39 (1H, m) , 2,37 (3H, s) , 3,19-3,24 (1H, m) , 3,98-4,02 (1H, m), 5,05-5,12 (1H, m), 5,17 (1H, t, J 4,0), 5,25 (1H, d, J 8,7), 6, 25-6, 27 (2H, m) , 7,03 (1H, dd, J 2, 0, 9, 8), 7,22-7,34 (6H, m) , 7,40 (2H, d, J 8,5), 7,61 (1H, d, J 9,8), 8,27 (1H, m) .
Exemplo 6 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-((S)-3-pirrolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido (S)-2-[Ν'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazinocarbonil]-pirrolidina-l-carboxilico (Intermediário 6a)
EDC (543 mg, 2,83 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução agitada de 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol), N-terc-butilcarbonil-L- prolina (609 mg, 2,83 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) em DCM seco (15 ml) à TA e agitado durante 18 h. A solução foi lavada com água (2 x 20 ml) e seca (Na2S04) e evaporada para dar o composto do titulo como uma espuma amarela pálida (767 mg, 100 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,69 min, m/z 325 [MH+ ] . b. Éster terc-butilico do ácido (S)-2-(6-fluoro- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermediário 6b)
Hexacloroetano (1,34 g, 5,65 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 6a (917 mg, 2,83 mmol), trifenilfosfina (1,48 g, 5,65 mmol) e trietilamina (1,6 ml, 11,3 mmol) em THF seco (15 ml) à TA e agitado durante 4 h. O precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar o composto do titulo como uma espuma de cor de couro (669 mg, 77 %). LCMS (Método 4): Tr 2,48 min, m/z 307 [MH+] . c. Éster terc-butilico do ácido (S)-2--[6-((IS,4R)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-pirrolidina-1-carboxílico. (Intermediário 6c)
O Intermediário A (150 mg, 0,92 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 110 mg, 2,76 mmol) em DMF seco (2 ml) à TA e agitado durante 15 min. O Intermediário 6b (281 mg, 0,92 mmol) foi, em seguida, adicionado numa porção e a mistura aquecida a 60 °C durante 3 h. Após o arrefecimento, NH4C1 saturado (cerca de 0,2 ml) foi adicionado. A mistura foi dividida em partições entre água (15 ml) e acetato de etilo (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) , secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto do título como goma de cor castanha (74 mg, 18 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2,08 min, m/z 450 [MH+] . d. Éster terc-butilico do ácido (S)-2-(6-[{(IS,4R)-4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxílico. (Intermediário 6d)
0 composto do titulo foi preparado partindo de Intermediário 6c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 1): Tr 3,88 min, m/z 705 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-pirrolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 6) HC1 (4 M em dioxano; 1 ml) foi adicionado a uma solução de Intermediário 6d (225 mg, 0,32 mmol) em MeOH (0,5 ml) à TA e agitado durante 8 h. A solução foi carregada num cartucho SCX-2 (10 g) , eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar uma espuma castanha. A purificação adicional por meio de HPLC (50-85 % de MeCN em H2O (0,1 % de NH3) ) deu o composto do título como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (7 mg, 4 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,73 min, m/z 605 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1,29 (9H, s) , 1, 84-2,07 (5h, m) , 2,18-2,31
(3H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,96-3, 07 (2H, m) , 4,64 (1H, t, J 7,5), 5,01-5,08 (1H, m) , 5,19 (1H, t, J 4,0), 5,27 (1H, d, J 8,8), 6,24 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J 2,2, 10,0), 7,19-7,28 (6H, m) , 7,37 (2H, d, J 8,4), 7,58 (1H, d, J 10,0), 7,98 (1H, m).
Exemplo 7 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(ls,4R)-4-(3-piperazin-l-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido 4-[Ν' -(5-fluoro-piridin- 2- il)-hidrazinocarbonilmetil]-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 7a)
EDC (543 mg, 2,83 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de ácido 2-(4-Boc-l-piperazinil)acético (576 mg, 2,36 mmol), 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol) em DCM seco (15 ml) à TA e agitado durante 16 h. A solução foi diluída com DCM (2 0 ml) , lavada com água (2 x 2 0 ml) e seca (Na2S04) . O solvente foi evaporado para dar o composto do título como um sólido branco pérola (667 mg, 80 %) . LCMS (Método 1): Tr 1,99 min, m/z 354 [MH+] . b. Éster terc-butilico do ácido 4-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico (Intermediário 7b)
Hexacloroetano (893 mg, 3,77 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 7a (667 mg, 1,89 mmol), trifenilfosfina (990 mg, 3,77 mmol) e trietilamina (1,05 ml, 7,55 mmol) em THF seco (20 ml) à TA e agitado durante 4 h. O precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar um sólido branco pérola. Este foi triturado (dietil éter) para dar o composto do titulo como um sólido incolor LCMS (Método 1) : Tr 2,33 min, m/z 336 [MH+] . c. Éster terc-butílico do ácido 4-[6-((1S,4R)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3-ilmetil]-piperazina-l-carboxílico. (Intermediário 7c)
O composto do titulo foi preparado com Intermediário 7b e Intermediário A usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 6 etapa c. LCMS (Método 1) : Tr 1,98 min, m/z 479 [MH+] . d. Éster terc-butílico do ácido 4-(6-{(IS,4R)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico. (Intermediário 7d)
0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 7c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 1): Tr 3,59 min, m/z 734 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3- [(1 S,4R)-4-(3-piperazin-l-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 7) HC1 (4 M em dioxano; 1 ml) foi adicionado a uma solução de Intermediário 7d (92 mg, 0,12 mmol) em MeOH (1 ml) à TA e agitado durante 4,5 h. A solução foi carregada num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar uma espuma amarela pálida. A purificação adicional por meio de HPLC (40-80 % de MeCN em H2O (0,1 % de NH3)) deu o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (28 mg, 35 %). LCMS (Método 5): Tr 3,59 min, m/z 634 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,33 (9H, s), 1, 89-1, 98 (1H, m) , 2,06-2,14 (2H, m), 2,25- 2,32 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,38-2,48 (4H, m) , 2,80-2,83 (4H, m) , 4,03 (2H, s), 5,06-5,12 (1H, m) , 5,20-5,24 (2H, m) , 6,28 (1H, s) , 6,34 (1H, s 1), 7,08 (1H, dd, J 9,8, 2, 0), 7,23-7,36 (6H, m) , 7,40 (2H, d, J 7,7), 7,63 (1H, d, J 9,5), 8, 14 (1H, m) .
Exemplo 8 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-isopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. 2-(5-Fluoropiridin-2-il)-N-(propan-2-il)hidrazinacarboxamida (Intermediário 8a)
Isocianato de isopropilo (0,25 ml, 2,60 mmol) foi adicionado gota a gota, ao longo de 2 min, a uma solução de 5-fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 0,30 g, 2,36 mmol) em DCM seco (10 ml) à TA e agitado durante 3 h. O solvente foi evaporado e o residuo triturado (dietil éter) e filtrado para dar o composto do titulo como um sólido incolor (464 mg, 93 %) . LCMS (Método 1) : Tr 1,92 min, m/z 213 [MH+] . b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-isopropil-amina. (Intermediário 8b)
Hexacloroetano (1,77 g, 7,75 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário 8a 822 mg, 3,87 mmol), trifenilfosfina (2,03 g, 7,75 mmol) e trietilamina (2,2 ml, 15,49 mmol) em THF seco (15 ml) à ΤΑ e agitado durante 16 h. O precipitado resultante foi retirado por filtração e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por SCX- 2, eluindo com MeOH seguido de NH3 a 2 M em MeOH, para dar o composto do título como uma espuma de cor de couro (618 mg, 82 %). LCMS (Método 1): Tr 1,55 min, m/z 195 [MH+] . c. Éster terc-butílico do ácido (6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-isopropil-carbâmico. (Intermediário 8c)
Dicarbonato de di-terc-butilo (472 mg, 2,16 mmol) em DCM seco (1 ml) foi adicionado a uma solução de Intermediário 8b (168 mg, 0,86 mmol) em DCM (2 ml) . 4 — (1 —
Pirrolidinil)piridina (cerca de 5 mg) foi, em seguida, adicionado à TA e agitado durante 5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH, propiciando uma espuma de cor escura. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, propiciou o composto do título (112 mg). LCMS (Método 4): Tr 2,90 min, m/z 295 [MH+] / 589 [2 MH+] d. Éster terc-butilico do ácido [6-((1S,4R)-4-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-isopropil-carbâmico (Intermediário 8d)
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 45 mg, 1,14 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de Intermediário A (62 mg, 0,38 mmol) em DMF seco (1 ml) à TA e agitado durante 15 min. 0 Intermediário 8c (112 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 60 °C durante 4 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre água (10 ml) e EtOAc (3 x 10 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (2 x 15 ml), secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH, propiciando uma goma escura. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, propiciou o composto do titulo (75 mg, 45 %). LCMS (Método 1) : Tr 2,20 min, m/z 438 [MH+] . e. Éster terc-butilico do ácido (6-{(1S,4R)-4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-isopropil-carbâmico. (Intermediário 8e)
O composto do título foi preparado partindo de
Intermediário 8d e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [ 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 4): Tr 3,98 min, m/z 693 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)- 4-(3-isopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 8) HC1 (4,0 M em dioxano; 1 ml) foi adicionado a uma solução de Intermediário 8e (110 mg, 0,16 mmol) em MeOH (1 ml) à TA e agitado durante 5 h. A solução foi carregada num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH, para propiciar uma goma escura. A purificação adicional por meio de HPLC (eluindo com 50-90 % de MeCN em H20 (0,1 % de NH3) ) deu o composto do titulo como um pó incolor após a secagem por congelamento (10 mg, 11 %). LCMS (Método 5) : Tr 4,15 min, m/z 593 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1,21-1,27 (15H, m) , 1,87 (1H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,10 (1H, m) , 2,31 (3H, s) , 3,85 (1H, s 1), 3,94 (1H, m) , 5,02 (1H, m) , 5,11 (1H, t, J 4,13), 5,59 (1H, d), 6,24 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J 9, 93, 2,05), 7, 14 (3H, d, J 8,13), 7,20-7,26 (3H, m), 7,30-7,34 (3H, m).
Exemplo 9 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(6-cianopiridin-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 5-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-piridina-2-carbonitrilo (Intermediário 9a)
0 Intermediário A (300 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada arrefecida com gelo de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 221 mg, 5,52 mmol) em DMF (15 ml) e agitado durante 15 min. 2-Ciano-5-fluoropiridina (224 mg, 1,84 mmol) foi adicionada e a reação aquecida até à TA. Após 90 min, a reação foi extinta por meio de adição gota a gota de água e a mistura dividida em partições entre EtOAc (75 ml) e água (150 ml). A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (255 mg, 0,96 mmol, 52 %). LCMS (Método 4): Tr 0,28, 1,73, m/z 266, 1 [MH+] . b. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)- 4-(6-cianopiridin-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia. (Exemplo 9) O composto do titulo foi preparado partindo de Intermediário 9a e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 5) : Tr 5,25 min, m/z 521 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,29 (9H, s), 1,76-1,88 (1H, m) , 2,00-2,20 (3H, m) , 2,36 (3H, s), 4, 94-4, 98 (1H, d, J 8, 8), 5, 00-5, 08 (1H, m) , 5, 38-5, 42 (1H, t, J 3,6), 6,03 (1H, s) , 6,22 (1H, s) , 7,16- 7,20 (1H, m) , 7,21-7,26 (3H, m) , 7,26-7,32 (3H, m), 7,34-7,38 (2H, d, J 8,3), 7, 63-7, 66 (1H, d, J 8,8), 8,36-8,38 (1H, d, J 2,7).
Exemplo 10 N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3- il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-piridin-2-il)-2-metoxiacetamida
a. Éster terc-butilico do ácido ((lS,4S)-4-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-carbâmico (Intermediário 10a)
0 Intermediário B (1,62 g, 9,94 mmol) foi suspenso em acetonitrilo (35 ml), em seguida, di-terc-butil-dicarbonato (2,40 g, 11 mmol) foi adicionado. A mistura agitada à ΤΑ durante 16 h. Algum material insolúvel foi ainda presente, assim a mistura foi filtrada através de Celite, lavando com DCM. 0 filtrado foi evaporado para dar um sólido branco pérola e, em seguida, purificado por FCC, eluindo com 0-80 % acetato de etilo em ciclohexano, para dar o composto do titulo como um sólido branco (2,38 g, 91 %) . 1H RMN (300 MHz, de-DMSO) : 1,42 (9H, s) , 1,54-1,70 (2H, m) , 1,92-2,18 (2H, m), 4,46-4, 73 (2H, m) , 5,17 (1H, d, J 6,3), 7,10-7,25 (4H, m) , 7,39-7, 46 (1H, m) . b. Éster terc-butilico do ácido [ (1S,4S)-4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-carbâmico (Intermediário 10b)
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,32 g, 8,00 mmol) foi suspenso em DMF seco (15 ml) sob árgon. A isto foi adicionado o Intermediário 10a (1,05 g, 4,00 mmol) seguido de 2-cloro-4-nitropiridina (0,64 g, 4,02 mmol). A mistura de cor escura foi agitada à TA sob árgon durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) , filtradas, concentradas a vácuo. A purificação por meio de FCC, eluindo com 0-70 % acetato de etilo em ciclohexano, deu o composto do título como uma espuma branca (1,43 g, 95 %) . LCMS (Método 3): Tr 4,22 min, m/z 373,1 [MH-], c. Éster terc-butilico do ácido {(IS,4S)-4-[2-(2-metoxi-acetilamino)-piridin-4-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen- 1-il}-carbâmico (Intermediário 10c)
O Intermediário 10b (562 mg, 1,50 mmol), 2- metoxiacetamida (334 mg, 3,75 mmol), Xantphos (173 mg, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (518 mg, 3,75 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (20 ml), aquecidos, desgaseifiçados, e colocados sob árgon. A esta mistura acetato de paládio (34,0 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseifiçada e, em seguida, aquecida a refluxo durante 17 h. Após o arrefecimento, a mistura foi filtrada através de Celite, lavando com DCM, e evaporada a uma goma amarela. A purificação por meio de FCC, eluindo com 0-100 % acetato de etilo em ciclohexano, deu o composto do título como uma espuma branca (281 mg, 44 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,27 min, m/z 450,2 [MNa+] . d. N-[4-((IS,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-piridin-2-il]-2-metoxi-acetamida (Intermediário lOd)
A uma solução de Intermediário 10c (272 mg, 0,64 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (2 ml), e a mistura agitada à TA durante 30 min. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado num cartucho Isolute SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 0,4-1 M em MeOH, para dar o composto do título como uma goma incolor (208 mg, 100 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 350,2 [MNa+] . e. N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol- 3-il)-ureido]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-piridin- 2-il)-2-metoxi-acetamida (Exemplo 10) A uma solução de Intermediário lOd (204 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,127 ml, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml), éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 315 mg, 0,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C sob árgon durante 17 h, e, em seguida, evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por FCC, eluindo com 0-100 % acetato de etilo em ciclohexano, para dar o produto ligeiramente impuro (0,262 g). A purificação adicional por meio de HPLC (Método 6) deu o composto do título como um sólido branco (102 mg, 28 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,51 min, m/z 583 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,26 (9H, s), 1,69-1,81 (1H, m) , 1,90-2,24 (3H, m) , 2,36 (3H, s), 3,36 (3H, s) , 4,05 (2H, s), 4, 86-4, 94 (1H, m) , 5, 62-5, 67 (1H, m) , 6,32 (1H, s) , 6,91 (1H, dd, J 2,5, 5,9), 7,03 (1H, d, J 8,4), 7,26-7,37 (8H, m) , 7,60 (1H, 1 d, J 2,0), 8,01 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 5,7), 9,90 (1H, s) . Exemplo 11 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-hidroxietil) -1H-indazol-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 6-Fluoro-l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-indazol (Intermediário 11a)
Uma mistura de 6-fluoro-lH-indazol (2,0 g, 14,7 mmol), e 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidropirano (3,38 g, 16,2 mmol) em DMF (25 ml) foi tratada com carbonato de césio (6,1 g, 18,7 mmol) e agitada à ΤΑ durante 18 h. 0 solvente volume foi reduzido a vácuo, e o resíduo dividido em partições entre EtOAc (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída em EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado aquoso, secas (MgS04) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-50 % de ciclohexano em EtOAc, para propiciar o produto do titulo e um amarelo óleo. LCMS (Método 1): Tr 3,42 min, m/z 181 [MH+] (M-THP). XH RMN (300 MHz; CDC13) 1,52-1,56 (6 H, m) , 3,39-3,49 (1 H, m) , 3,57-3,68 (1 H, m) , 3,89-3,91 (1 H, m) , 4,19-4,21 (1 H, m) , 4,56-4,57 (3 H, m) , 6,88 (1 H, td, J 9,15 e 2,26), 7,30 (1 H, m) , 7,62 (1 H, m) , 8,04 (1 H, s) . b. 2-[6-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -indazol-l-il] -etanol (Intermediário 11b)
O Intermediário A (212 mg, 1,3 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) em DMF (3 ml) à TA e agitado durante 20 min. Uma solução de Intermediário 11a (264,3 mg, 1,0 mmol) em DMF (1 ml) foi, em seguida, adicionada gota a gota e a mistura resultante agitada a 60 °C durante 2,5 h. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e deitada em água com gelo. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturado aquoso, seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado num cartucho SCX-2, eluindo com MeOH, em seguida, NH3 a 2 M em MeOH. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do titulo como um óleo castanho. LCMS (Método 1) : Tr 1,80 min, m/z 323 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-indazol-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 11) 0 composto do titulo foi preparado partindo de Intermediário 11b e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 315 mg, 0,78 mmol) usando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS (Método 5) : Tr 4,99 min, m/z 578 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,22 (9 H, s), 1,81-1,92 (2 H, m) , 2,02-2,06 (2 H, m) , 2,31 (3 H, s) , 3, 74-3,75 (2 H, m) , 4,34 (2 H, t, J 5, 75), 4, 78 (2 H, m) , 5,53 (1 H, t, J 4,8), 6,28 (1 H, s), 6,74 (1 H, dd, J 8,75 e 2,03), 7,08 (1 H, d, J 8,53), 7,27-7, 28 (9 H, m) , 7,57 (1 H, d, J 8,75), 7, 89 (1 H, s) , 7,96 (1 H, s) .
Exemplo 12
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-((R)-3-pirrolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
O composto do titulo foi preparado partindo de N-terc-butilcarbonil-D-prolina usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 6. LCMS (Método 5): Tr 3,69 min, m/z 605 [MH+ ] ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,33 (9H, s), 1,86-2,39 (8H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,96-3, 08 (2H, m) , 4,51 (1H, t, J 7,4 Hz), 5,04-5,10 (1H, m) , 5,24 (1H, t, J 4,0 Hz), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,30 (1H, s), 6,57 (1H, s 1), 7,03 (1H, dd, J 2,2, 10,0 Hz), 7,20 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,23-7,34 (4H, m) , 7,38 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,56 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,92 (1H, m).
Exemplo 13
N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-piridin-2-il)-2-metoxi-acetamida 0 composto do titulo foi preparado partindo de Intermediário A usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 10. LCMS (Método 5): Tr 4,54 min, m/z 583 [MH+]; XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,21 (9H, s), 1,66-2,11 (4H, m) , 2,31 (3H, s), 3,31 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,72-4,81 (1H, m) , 5,49-5,58 (1H, m) , 6,26 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J 5,8, 2,2 Hz), 7,07 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,19-7,33 (8H, m) , 7,68 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,12 (1H, d, J 5,8 Hz), 9,86 (1H, s 1) .
Exemplo 14
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (4-metil-piperazin-l-il)-acético (Intermediário 14a)
5-Fluoro-2-hidrazinil-piridina (para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 500 mg, 3,94 mmol) e ácido 4-metil-l -piperazin-l-il acético (684 mg, 4.33 mmol) foram dissolvidos em DMF (10,0 ml). EDC (831 mg, 4.33 mmol) e HOBt (53,0 mg, 0,39 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante 18 h. A mistura foi carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH, em seguida, eluido com NH3 a 2 M em MeOH. O residuo resultante foi purificado por FCC, usando 4-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (570 mg, 54 %) . *H RMN (400 MHz, CDC13) : 2,32 (3H, s) , 2,47-2,56 (4H, s 1), 2,62-2,71 (4H, s
1), 3,18 (2H, s) , 6,56-6,61 (1H, s 1), 6, 60-6, 66 (1H, dd, J 8,9, 3,4 Hz), 7,26-7,32 (1H, m) , 8, 02-8,05 (1H, d, J 2,9 Hz) , 8,93 (1H, s 1) . b. 6-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 14b)
O Intermediário 14a (570 mg, 2,13 mmol) foi dissolvido em THF (20,0 ml) e arrefecido num banho de gelo/água. Trifenilfosfina (1,12 g, 4,27 mmol) foi adicionada seguido de trietilamina (1,19 ml, 8,54 mmol) e hexacloroetano (1,01 g, 4,27 mmol). A reação foi agitada durante 18 h. A mistura foi carregada num cartucho SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com NH3 a 2 M em MeOH. O residuo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (470 mg, 1,89 mmol, 89 %). LCMS (Método 1) : Tr 0,36 min, m/z 250 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-alpiridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 14c)
0 Intermediário A (200 mg, 1,22 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 146 mg, 3,66 mmol) em DMF (6,0 ml) e agitado durante 20 min. O Intermediário 14b (305 mg, 1,22 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 60 °C durante 90 min. A mistura foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de MeOH. A solução foi diluída com MeOH e carregada num cartucho SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do titulo (240 mg, 0,61 mmol, 50 %). LCMS (Método 4): Tr 0,29 min, m/z 393 [MH+] . d. Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 14) 0 Intermediário 14c (120 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 124 mg, 0,31 mmol) e diisopropiletilamina (106 ml, 0,61 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 60 °C durante 20 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml), e extraída em EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (coluna
Cis X-select, 20-70 % de MeCN em H20, 0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título como o sal de ácido fórmico (103 mg, 0,16 mmol, 52 %). LCMS (Método 5): Tr 3,63 min, m/z = 648 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s), 1, 90-1, 99 (1H, m) , 1, 99-2, 07 (1H, m) , 2,10-2,19 (1H, m) , 2,21-2,30 (1H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 2,52- 2,67 (8H, s 1), 4,05-4,09 (1H, d, J 14,3 Hz), 4,11-4,15 (1H, d, J 14,3 Hz), 4,88-4, 93 (1H, dd, J 8,9, 5,6 Hz), 5,41-5,44 (1H, t, J 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,22-7,36 (11H, m) , 7, 63-7, 67 (1H, d, J 10,0 Hz), 8,21-8,22 (1H, d, J 1,9
Hz) , 8,44-8,45 (0,25H, s) .
Exemplo 15
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-morfolin-4-ilmetil-[1,2,4]trlazolo[4,3 — a]piridin-6- iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia O composto do título foi preparado partindo de 1-morfolinoácido acético usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 14. LCMS (Método 5): Tr 4,02 min, m/z = 635 [MH+] . *Η RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,90- 1,97 (1H, m) , 1, 97-2, 07 (1H, m) , 2,10-2,19 (1H, m) , 2,23- 2,31 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,42-2,53 (4H, m) , 3,60-3,64
(4H, m) , 4,01-4,05 (1H, d, J 14,3 Hz), 4,08-4,12 (1H, d, J 14,3 Hz), 4, 88-4, 93 (1H, dd, J 9,0, 5,6 Hz), 5, 42-5,45 (1H, t, J 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,22-7,36 (11H, m) , 7,63-7,66 (1H, d, J 10,0 Hz), 8,24-8,26 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,48-8,52 (0,25H, s) .
Exemplo 16
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-pirrolidin-l-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia 0 composto do título foi preparado partindo de 1-pirrolidin-l-il-ácido acético cloridrato (para procedimento de referência veja-se US5756533) usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 14. LCMS (Método 5): Tr 3,72 min, m/z = 619 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s), 1, 80-1, 85 (4H, m) , 1, 90-2,05 (2H, m) , 2,07-2,15 (1H, m) , 2,21-2,30 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2, 65-2,70 (4H, m) , 4,21-4,26 (1H, d, J 14,3 Hz), 4,26-4,31 (1H, d, J 14,3
Hz), 4, 87-4, 92 (1H, dd, J 8,9, 5,6 Hz), 5,40-5, 43 (1H, t, J 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,21-7,36 (11H, m) , 7, 63-7, 67 (1H, d, J 9,9 Hz), 8,23-8,24 (1H, d, J 1,9 Hz), 8,29-8,31 (0,3H, s 1) .
Exemplo 17 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-iloxi]-1,2,3,4-tet-rahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (5-Fluoro-piridin-2-il)-morfolin-4-il-metanona (Intermediário 17a)
2-Ciano-5-fluoropiridina (1,00 g, 8,19 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico (37 % aquoso, 1,0 ml) e aquecida até 60 °C durante 18 h e, em seguida, evaporada a vácuo. O resíduo foi suspenso em DMF (40,0 ml) e EDC (1,89 g, 9,83 mmol), HOBt (111 mg, 0,82 mmol), morfolina (787 ml, 9,00 mmol) e trietilamina (1,25 ml, 9,00 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante 18 h. A reação foi dividida em partições entre água (200 ml) e EtOAc (100 ml), e extraída em EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCú) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (350 mg), contaminado com uma única impureza (~10 % por meio de integração por RMN). O produto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 1): Tr 1,88 min, m/z 211 [MH+ ] . b. [5-((1 R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Intermediário 17b)
O Intermediário A (150 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 147 mg, 3,66 mmol) em DMF (3,0 ml). A reação foi agitada durante 20 min, em seguida, o Intermediário 17a (280 mg) em DMF (3,0 ml) foi adicionado e a reação aquecida até 60 °C durante 90 min. A mistura foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de MeOH. A solução foi diluída com MeOH e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado sequencialmente com MeOH e NH3 a 2 M em MeOH. As frações básicas foram evaporadas a vácuo então purificadas por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (234 mg, 0,66 mmol, 72 %). LCMS (Método 4): Tr 1,60 min, m/z 354 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 17) O Intermediário 17b (234 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (7,0 ml) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido [5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il]-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 268 mg,
0,66 mmol) e diisopropiletilamina (229 ml, 1,32 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 60 °C durante 20 h, em seguida, arrefecida, dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml), e extraída em EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0- 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (120 mg, 0,20 mmol, 30 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,76 min, m/z = 609 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,85-2,05 (2H, m) , 2,05- 2,18 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,57- 3,76 (8H, 1 m) , 4,86- 4,92 (1H, dd, J 8,6, 5,5 Hz), 5,54-5,57 (1H, t, J 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,20-7,34 (9H, m) , 7,58- 7, 65 (2H, m) , 8,24- 8,26 (1H, dd, J 2,4, 0,8 Hz).
Exemplo 18 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 4-morfolin-4-ilmetil-benzoico (Intermediário 18a)
HOBt (53 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (Para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 500 mg, 3,94 mmol), ácido 4-morfolin-4-ilmetil-benzoico (1,04 g, 4,72 mmol) e EDC (907 mg, 4,72 mmol) em DCM (5,0 ml) e a reação agitada durante 4 h. A reação foi dividida em partições entre DCM (75 ml) e NaHCCé saturado aquoso (75 ml) e a camada aquosa extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo então purificadas por FCC usando [0,5-7,5 % NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do titulo (980 mg, 2,97 mmol, 75 %). LCMS (Método 4): Tr 0,27, m/z 331 [MH+ ] . b. 6-Fluoro-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 18b)
A uma solução arrefecida com gelo de Intermediário 18a (980 mg, 2,97 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado trifenilfosfina (1,56 g, 5,94 mmol), trietilamina (1,65 ml, 11,9 mmol) e hexacloroetano (1,40 g, 5,94 mmol). A reação foi agitada durante 90 min então dividida em partições entre EtOAc (75 ml) e água (75 ml) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo então purificadas por SCX-2, lavando com MeOH e eluindo com NH3 a 2 M em MeOH para dar o composto do título (640 mg, 2,05 mmol, 69 %). LCMS (Método 2): Tr 0,28, 1,32, m/z 313 [MH+ ] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 18) O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 18b usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 14. LCMS (Método 5): Tr 3,79 min, m/z = 711 [MH+] . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,29 (9H, s) , 1,80- 1,90 (1H, m) , 1, 96-2,08 (2H, m) , 2,16-2,24 (1H, m) , 2,33 (3H, s), 2,44-2,49 (4H, t, J 4,2 Hz), 3,56 (2H, s) , 3,68- 3,71 (4H, t, J 4,6 Hz), 5,00-5,06 (1H, td, J 8,8, 5,2 Hz), 5,11-5,17 (2H, m) , 6,22 (2H, s) , 7,06-7,10 (1H, dd, J 9,9, 2,1 Hz), 7,17-7,22 (3H, m) , 7,24-7,30 (3H, m) , 7,33-7,36 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,49-7,53 (2H, d, J 8,1 Hz), 8,68-7,71 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,71 (1H, s), 7,81-7,82 (1H, d, J 1,6
Hz) .
Exemplo 19
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia 0 composto do título foi preparado partindo de 3-morfolin-4-ilmetil-benzoico ácido usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 18. LCMS (Método 5): Tr 3,81 min, m/z 711,3 [MH+]; 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,29 (9H, s), 1,89-2,10 (3H, m) , 2,20-2,28 (1H, m) , 2,37 (3H, s), 2,45-2,50 (4H, t, J 4,3 Hz), 3,61 (2H, s) , 3,61-3,65 (4H, t, J 4,6 Hz), 4,84-4,88 (1H, dd, J 8,9, 5,7 Hz), 5,36-5,39 (1H, t, J 4,1 Hz), 6,31 (1H, s) , 7,18-7,38 (9H, m) , 7,53-7,59 (2H, m) , 7,70-7,74 (1H, dt, J 6,4, 2,3 Hz), 7,72-
7,75 (1H, d, J 9,9 Hz), 7,80 (1H, s), 8,02-8,04 (1H, d, J 1,7 Hz).
Exemplo 20
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)—4—[3 — (2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia 0 composto do título foi preparado partindo de 2-morfolin-4-ilmetil-benzoico ácido usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 18. LCMS (Método 5): Tr 4,00 min, m/z 711,4 [MH+]; XH RMN (400 MHz, d4-MeOD): 1,30 (9H, s), 1,82-2, 02 (3H, m) , 2,04-2,18 (5H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,08-3,16 (4H, s 1), 3, 50-3, 54 (1H, d, J 13,5 Hz), 3,54-3,58 (1H, d, J 13,5 Hz), 4,81-4,86 (1H, dd, J 8,8, 5,6 Hz), 5,29-5,33 (1H, t, J 4,0 Hz), 6,31 (1H, s), 7,17-7,35 (9H, m) , 7,35-7,39 (1H, dd, J 9,9, 2,0 Hz), 7,49-7,59 (6H, m) , 7,74-7,78 (1H, d, J 9,9 Hz).
Exemplo 21
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(6-morfolina-4-ilmetil-piridin-3-iloxi) -1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il]-ureia 0 complexo de dimetilsulfeto de borano (2 M em THF, 99 ml, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo 17 (60,0 mg, 0, 099 mmol) em THF (3,00 ml) . A reação agitada durante 20 min então aquecida até 60 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e mais complexo de dimetilsulfeto de borano (2 M em THF, 99 ml, 0,20 mmol) adicionado. Após agitação durante 20 min à TA a reação foi aquecida até 60 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e mais complexo de dimetilsulfeto de borano (2 M em THF, 99 ml, 0,20 mmol) adicionado. Após agitação durante 20 min à TA a reação foi aquecida até 60 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de MeOH, em seguida, evaporada a vácuo. O resíduo foi, em seguida, dividido em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Ci8 X-select, 10-60 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (11 mg, 19 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,78 min, m/z 595,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,86-2,15 (4H, m) , 2,38 (3H, s), 2,46 (4H, t, J 9,3), 3,57 (2H, s),
3,66 (4H, t, J 9,4), 4,89 (1H, dd, J 8,7, 5,7), 5,44 (1H, t, J 8,7), 6,33 (1H, s), 7,19-7,34 (8H, m), 7,44 (1H, d, J 8,5), 7,51 (1H, dd, J 8,7, 2,9), 8,15 (1H, d, J 2,8). Exemplo 22 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido 4-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)- piperidina-1-carboxilico (Intermediário 22a)
Uma solução castanha escura de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (549 mg, 4,32 mmol) e W-Boc-4-piperidina acetaldeído (Aldrich, 982 mg, 4,32 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada a refluxo durante 30 min, em seguida, arrefecida até 0 °C, diluída com DCM (25 ml) e, em seguida, (diacetoxiiodo)benzeno (1,67 g, 5,18 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 1 min. A solução púrpura foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, NaOH aguoso (1 M, 20 ml) foi adicionado e a mistura agitada. A camada aguosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um sólido laranja. FCC, usando 3 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido laranja pálido (1,53 g, 90 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,15, m/z 235 [M-C02C4H9+H+] . b. Éster terc-butilico do ácido 4-[6-((IR,4S)-4-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil]-piperidina-l-carboxilico (Intermediário 22b)
A uma solução de Intermediário A (392 mg, 2,40 mmol) em DMF seco (5 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo mineral, 240 mg, 6,00 mmol) e a suspensão castanha resultante foi agitada à TA durante 45 min (CUIDADO: geração de gás) . 0 Intermediário 22a (669 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e a solução castanha escura agitada a 60 °C durante 2 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (5 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH (100 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml); a concentração a vácuo deixou um resíduo castanho escuro. FCC, usando 4-9 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo castanho (421 mg, 44 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,45 min, m/z 478 [MH+ ] . c. Éster terc-butilico do ácido 4-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3- ilmetil)- piperidina-l-carboxilico (Intermediário 22c)
Uma solução castanha escura de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 162 mg, 0,401 mmol) , Intermediário 22 b (174 mg, 0,364 mmol) e DIPEA (0,079 ml, 0,455 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 3 h. A solução foi arrefecida até TA, concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. FCC, usando 2-6 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como um sólido branco pérola (155 mg, 58 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,16 min, m/z 733 [MH+ ] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)- 4- (3-piperidin-4-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 22d)
Uma solução laranja de Intermediário 22c (155 mg, 0,211 mmol) e TFA (0,157 ml, 2,11 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada à TA durante 3 h. A solução foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (1 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 (2 g) e lavada com MeOH (15 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (15 ml) ; a concentração a vácuo deixou o composto do título como um sólido castanho pálido (116 mg, 87 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,90 min, m/z 633 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 22) A uma suspensão de Intermediário 22d (58 mg, 0,0917
mmol) e formaldeido (37 % em peso em água, 0,074 ml, 0,917 mmol) em DCM-MeOH (4:1, 2,5 ml), foram adicionados AcOH (0,0105 ml, 0,183 mmol) e NaBH(OAc)3 (38,8 mg, 0,183 mmol) sequencialmente, em seguida, a solução agitada à TA durante 2,5 h. A solução foi concentrada a vácuo a ~0,5 ml de volume, diluída com MeOH (0,5 ml), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH (15 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (15 ml) ; a concentração a vácuo deixou um sólido castanho pálido. HPLC (XBridge C 18, 40-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do título como um sólido branco após a secagem por congelamento (15,0 mg, 25 %). LCMS (Método 5): Tr 3,66 min, m/z 647 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 1,22 (9H, s) , 1,26 (2H, m) , 1,58 (2H, d, J 12,6), 1,75 (2H, t, J 11,4), 1,78- 1,92 (3H, m) , 2,03 (2H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 2,68 (2H, d, J 10,7), 2,97 (2H, d, J 7,0), 4,78 (1H, m) , 5,48 (1H, t, J 4,5), 6,27 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,5), 7,11 (1H, dd, J 9,5, 2,0), 7,23-7,35 (8H, m), 7,63 (1H, d, J 9,8), 8,03 (1H, s), 8,17 (1H, s) .
Exemplo 23
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ilmetil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia A uma solução laranja de Intermediário 22d (58 mg, 0,0917 mmol) e DIPEA (0,0319 ml, 0,183 mmol) em DCM- MeOH (4:1, 2,5 ml), foi adicionado trifluorometano-sulfonato de 2,2-difluoroetilo (Fluorochem, 29,4 mg, 0,138 mmol) e a solução agitada à TA durante 2 h. DIPEA (0,0319 ml, 0,183 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetilo (29,4 mg, 0,138 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a solução verde pálida agitada à TA durante 1 h. Água (2 ml) foi adicionada e a mistura extraída com DCM (2 x 3 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um sólido castanho-verde pálido. HPLC (XBridge C 18, 50-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do título como um sólido branco após a secagem por congelamento (11,5 mg, 18 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 697 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,22 (9H, s), 1,24-1,33 (2H, m) , 1,59 (2H, d, J 13, 0), 1,75-1, 92 (3H, m) , 2,01-2,10 (4H, m) , 2,31 (3H, s), 2,62 (2H, td, J 15,8, 4,8), 2,82 (2H, d, J 11,4), 2,98 (2H, d, J 7,2), 4,78 (1H, m) , 5,48 (1H, t, J 4,7),
6,04 (1H, tt, J 55, 7, 4,4), 6,27 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,9), 7,11 (1H, dd, J 10,0, 2,2), 7,21-7,35 (8H, m) , 7,63 (1H, d, J 9,8), 8,03 (1H, s) , 8,17 (1H, d, J 2,0).
Exemplo 24 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-[3-(4-hidroxipiperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24a)
(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (500 mg, 3,93 mmol) em dietoximacetato de etilo (5 ml) foi agitada à TA durante 2 h. 0 precipitado resultante foi diluído com ciclohexano (5 ml) e filtrado para dar o composto do título (379 mg, 70 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 7,25 (1H, m) , 7,84 (1H, m) , 8,09 (1H, t), 8,84 (1H, s). b. 3-Cloro-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24b)
Uma solução de Intermediário 24a (789 mg, 5,98 mmol) e N-clorosucinimida (878 mg, 6,57 mmol) em clorofórmio (15 ml) foi aquecida a 65 °C durante a noite. A mistura arrefecida foi lavada com solução de NaHC03 sat. aq. (2 x 15 ml) e seca (Na2S04) . 0 solvente foi evaporado, em seguida, o resíduo suspenso em dietil éter (10 ml) e filtrado para dar o composto do titulo (730 mg, 76 %). LCMS (Método 1): Tr 1,83 min, m/z 172 [MH+] . c. 1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-piperidin-4-ol (Intermediário 24c)
Uma solução castanha de Intermediário 24b (855 mg, 4,98 mmol) e 4-hidroxipiperidina (2,02 g, 19,9 mmol) em DMA (15 ml) foi irradiada a 175 °C no micro-ondas durante 3 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, em seguida, o resíduo diluído com água (20 ml) e salmoura (20 ml) . A mistura foi lavada com dietil éter (2 x 50 ml), em seguida, extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) , secas (Na2S04) , filtradas e concentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo. A camada aquosa foi extraída ainda com DCM (3 x 50 ml) . As camadas de DCM combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo para deixar um óleo castanho. Os dois óleos foram combinados. FCC, usando 4-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um sólido amarelo cristalino (514 mg, 44 %) . LCMS (Método 3): Tr 1,96 min, m/z 237 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24d)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (395 mg, 1,29 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 24c (254 mg, 1,07 mmol) e Et3N (0,20 ml, 1,40 mmol) em DMF (3 ml) à TA sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h então Et3N (0,10 ml, 0,70 mmol) e trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (200 mg, 0,65 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a mistura agitada durante 1 h. O solvente foi evaporado, o resíduo aplicado a um cartucho SCX-2 e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou o composto do titulo (339 mg, 80 %) . LCMS (Método 1) : Tr 4,74 min, m/z 393 [MH+] . e. (IS,4R)-4-[3-(4-Triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-6-iloxi]1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina. (Intermediário 24e)
0 Intermediário A (81 mg, 0,497 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de NaH (dispersão a 60 % em óleo, 59 mg, 1,49 mmol) em DMF (3 ml) à TA sob N2. A mistura foi agitada durante 15 min então o Intermediário 24d (150 mg, 0,382 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 60 °C sob N2 durante 3 h. A solução de NH4C1 sat. aq. (0,2 ml) foi adicionada à mistura arrefecida que foi, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) e secos (Na2S04) . O solvente foi evaporado, o resíduo aplicado a um cartucho SCX-2 e lavado com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou o composto do titulo (180 mg, 90 %) . LCMS (Método 1): Tr 3,05 min, m/z 536 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia. (Intermediário 24f)
Uma mistura de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0,346 mmol), Intermediário 24e (185 mg, 0,346 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 1,03 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida a 60 °C durante 4 h sob N2. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma goma castanha. FCC, usando 0,6-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (124 mg, 45 %). LCMS (Método 4): Tr 5,15 min, m/z 791 [MH+] . g. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-hidroxipiperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirid-ine-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 24) TBAF (1 M em THF, 0,235 ml, 0,235 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 24f (124 mg, 0,157 mmol) em THF seco (3 ml) a -30 °C durante 4 h sob N2. A mistura foi deixada a aquecer até à TA, em seguida, agitada durante 5 h. A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma espuma castanha. HPLC (Gemini C18; 40-90 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do título como um pó branco (77 mg, 77 %). LCMS (Método 5) : Tr 4,18 min, m/z 635 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,33 (9H, s) , 1,71-1,80 (2H, m) , 1,87-1,96 (1H, m) , 2,01-2,12 (4H, m) , 2,25 (1H, m) , 2,36 (3H, s) , 3,04-3,11 (2H, m) , 3, 37-3, 44 (2H, m) , 3,93 (1H, m) , 5,09
(1H, td, J 8,9, 5,3), 5,19 (1H, t, J 4,0), 5,44 (1H, d, J 8,8), 6,28 (1H, s), 6,46 (1H, s 1), 6,99 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,21 (2H, d, J 8, 1), 7,25-7,33 (5H, m) , 7,39 (2H, d, J 8,1), 7,49 (1H, d, J 9,9).
Exemplo 25 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 2-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-metil-amino] etanol e 2-[(3-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-metil-amino]etanol (Intermediário 25a)
Uma solução de Intermediário 24b (300 mg, 1,75 mmol) e 2- metilamino etanol (660 mg, 8,77 mmol) em NMP (2 ml) foi aquecida a 165 °C durante 2 h no micro-ondas. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma goma castanha. FCC, usando 3- 6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu uma mistura dos compostos do titulo (240 mg, 65 %) . LCMS (Método 4) : Tr 1,05 min, m/z 211 [MH+] e Tr 1,76 min, m/z 227 [MH+] . b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-metil-(2-triisopropilsilaniloxi-etil)-amina. (Intermediário 25b)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (454 mg, 1,48 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 25a (240 mg, 1,14 mmol) e Et3N (0,24 ml, 1,71 mmol) em DMF (2 ml) à TA sob N2 e a mistura foi agitada durante 3 h. O solvente foi evaporado, o resíduo aplicado a um cartucho SCX-2 e lavado com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma goma castanha. FCC, usando 0-3 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título (160 mg, 38 %). LCMS (Método 4) : Tr 4,25 min, m/z 367 [MH+] . c. [6-((IR,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-metil-(2-tri-isopropilsilaniloxi-etil)-amina. (Intermediário 25c)
0 Intermediário A (93 mg, 0,568 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de NaH (dispersão a 60 % em óleo, 68 mg, 1,71 mmol) em DMF (3 ml) à TA sob N2. A mistura foi agitada durante 15 min então o Intermediário 25b (160 mg, 0,437 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 60 °C sob N2 durante 3 h. A solução de NH4C1 sat. ag. (0,2 ml) foi adicionado à mistura arrefecida gue foi, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) e secos (Na2S04) . O solvente foi evaporado, o resíduo aplicado a um cartucho SCX-2 e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma espuma castanha. FCC, usando 0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (64 mg, 29 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2,71 min, m/z 510 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)- 4-{3-[metil-(2-triisopropilsilaniloxi-etil-amino]- 1- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia. (Intermediário 25d)
Uma mistura de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 71 mg, 0,175 mmol), Intermediário 25c (64 mg, 0,125 mmol) e DIPEA (0,093 ml, 0,524 mmol) em DMF (2 ml) foi aguecida a 60 °C durante 4 h sob N2. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou uma goma castanha. FCC, usando 3-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu 0 composto do título (65 mg, 68 %) . LCMS (Método 1) : Tr 4,78 min, m/z 765 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)- 4-{3-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 25) TBAF (1 M em THF; 0,127 ml, 0,235 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de Intermediário 25d (65 mg, 0. 085 mmol) em THF seco (0,3 ml) a -30 °C sob N2. A mistura foi deixada a aquecer até à TA, em seguida, agitada durante 1 h. A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou um óleo amarelo pálido. A purificação adicional por meio de HPLC. (Gemini C18; 40-100 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um pó branco (32 mg, 62 %). LCMS (Método 5): Tr 4,11 min, m/z 609 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,32 (9H, s) , 1, 90-1, 99 (1H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,23-2,30 (1H, m) , 2,37 (3H, s), 2,94 (3H, s) , 3,11 (1H, ddd, J 14,3, 6,9, 3,5), 3,18 (1H, ddd, J 14,3, 5, 6, 3, 2), 3, 68-3, 79 (2H, m) , 5,06 (1H, td, J 8,6, 5,5), 5,20 (1H, t, J 4,2), 5,50 (1H, d, J 8,7), 6,31 (1H, s) , 6,42 (1H, s) , 6,98 (1H, dd, J 9,9, 2,0), 7,18-7,30 (6H, m) , 7,39 (2H, d, J 8,2), 7,49 (1H, d, J 9,9), 7,58 (1H, d, J 2,0).
Exemplo 2 6 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (S)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-3-ol (Intermediário 26a)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e (S)-3-hidroxipirrolidina (600 mg, 9,96 mmol) em NMP (6 ml) foi aquecida no micro-ondas a 160 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (150 mg, 38 %) . LCMS (Método 1) : Tr 1,45 min, m/z 223 [MH+ ] . b. 6-Fluoro-3-((S)-3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 26b)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (250 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 26a (150 mg, 0,67 mmol) e Et3N (101 mg, 1,00 mmol) em DMF (2 ml) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo (220 mg, 86 %) . LCMS (Método 4) : Tr 4,15 min, m/z 379 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-3-Triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 26c)
A uma solução de Intermediário A (104 mg, 0, 640 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 70 mg, 1,74 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 26b (220 mg, 0,582 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada termicamente a 60 °C durante 4 h, em seguida, a 60 °C no micro-ondas durante 3 h. A mistura arrefecida de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu o composto do título como uma goma amarela (70 mg, 23 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2,89, m/z 522 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 26d)
Uma solução de Intermediário 26c (70 mg, 0,134 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 81 mg, 0,201 mmol) e Dl PE A (70 mg, 0,54 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 30 min. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como uma espuma branco pérola (19 mg, 23 %) . LCMS (Método 1) : Tr 4,70, m/z 777 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 26) A uma solução de Intermediário 26d (19 mg, 0,024 mmol) em THF (1 ml) a - 30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 36 ml, 0,036 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (2 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. A purificação por meio de HPLC (coluna C6-Ph, 35-75 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (10,0 mg, 60 %). LCMS (Método 5): Tr 4,00 min, m/z 621 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,29 (9H, s), 1,89- 2,09 (4H, m) , 2,13-2,29 (2H, m) , 2,34 (3H, s) , 3,35 (1H,
td, J 9,2, 4,6), 3,45 (1H, d, J 11,1), 3,50 (1H, dd, J 11.1.4.3) , 3,60 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 5,04 (1H, td, J 8,5, 5.3) , 5,15 (1H, t, J 4,1), 5,57 (1H, d, J 8,6), 6,26 (1H, s) , 6,67 (1H, s 1), 6,89 (1H, dd, J 9,9, 1,7), 7,15 (2H, d, J 7,1), 7,24-7,29 (4H, m), 7,30-7,38 (4H, m).
Exemplo 27 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [(R)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-2-il]-metanol (Intermediário 27a)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e (R)-(-)-2-(hidroximetil)-pirrolidina (704 mg, 9,96 mmol) em NMP (6 ml) foi aquecida no micro-ondas a 160 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (75 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título (220 mg, 53 %) . LCMS (Método 4): Tr 1,50, m/z 237 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-2-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 27b)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (430 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 27a (220 mg, 0,93 mmol) e EtaN (190 mg, 1,86 mmol) num DMF (2 ml) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo (170 mg, 47 %) . LCMS (Método 1): Tr 4,45, m/z 393 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((R)-2-Triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 27c)
A uma solução de Intermediário A (60 mg, 0, 364 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 40 mg, 0,99 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 27b (130 mg, 0,331 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi aguecida a 60 °C no micro-ondas durante 1,5 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo castanho (50 mg, 28 %) . LCMS (Método 4) : Tr 2,36, m/z 536 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 27d)
Uma solução de Intermediário 27c (50 mg, 0,093 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 56 mg, 0,140 mmol) e DIPEA (70 mg, 0,54 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0- 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como uma espuma branco pérola (27 mg, 36 %) . LCMS (Método 4) : Tr 4,58, m/z 791 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 27) A uma solução de Intermediário 27d (27 mg, 0,034 mmol) em THF (1 ml) a - 30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 36 ml, 0,036 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (2 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. A purificação por meio de HPLC (coluna C6-Ph, 10-70 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (10,0 mg, 45 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,18 min, m/z 635 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,25 (9H, s), 1,63-1,75 (1H, m) , 1,81-1,95 (3H, m) , 1,97-2,01 (3H, m) , 2,26 (1H, m) , 2,31 (3H, s), 3,17-3,26 (1H, m) , 3,32-3,47 (2H, m) , 3,57 (1H, dd, J 11,6, 3,2), 4,07-4,15 (1H, m) , 4, 99-5, 07 (1H, m) , 5,15 (1H, t, J 4,1), 5,57 (1H, d, J 8,9), 6,25 (1H, s) , 6,61 (1H, s), 6,91 (1H, d, J 10,2), 7,16 (2H, d, J 8,3), 7,20-7,29 (4H, m) , 7,32 (2H, d, J 8,0), 7,35-7,41 (2H, m) .
Exemplo 28 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [(S)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-2-il]-metanol (Intermediário 28a)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e L-prolinol (704 mg, 9,96 mmol) em NMP (4 ml) foi aquecida no micro-ondas a 160 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (210 mg, 50 %). LCMS (Método 4): Tr 1,50 min, m/z 237 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 28b)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (327 mg, 1,06 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 28a (210 mg, 0,89 mmol) e EtsN (135 mg, 1,33 mmol) num DMF (3 ml) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título (110 mg, 31 %) . LCMS (Método 1): Tr 4,45 min, m/z 393 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-2-Triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 28c)
A uma solução de Intermediário A (50 mg, 0,309 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 33 mg, 0,80 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 28b (110 mg, 0,280 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi aquecida a 60 °C no micro-ondas durante 1,25 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a
2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu o composto do titulo como um óleo amarelo viscoso (42 mg, 28 %) . LCMS (Método 4) : Tr 2,55 min, m/z 536 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 28d)
Uma solução de Intermediário 28c (40 mg, 0,074 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 45 mg, 0,112 mmol) e DIPEA (38 mg, 0,296 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 30 min. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0- 7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo amarelo viscoso (38 mg, 65 %) . LCMS (Método 1) : Tr 4,72 min, m/z 791 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 28) A uma solução de Intermediário 28d (38 mg, 0,048 mmol) em THF (1 ml) a - 30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 72
ml, 0,072 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (5 g) e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. A purificação por meio de HPLC (coluna C6~Ph, 10-70 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (12 mg, 39 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,20 min, m/z 635 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,29 (9H, s) , 1, 78-2,28 (8H, m) , 2,38 (3H, s), 3, 36-3, 46 (1H, m) , 3,53 (2H, dd, J 5,0, 1,6), 3, 64-3, 73 (1H, m) , 4,04-4,12 (1H, m) , 4,85-4,91 (1H, m) , 5,36 (1H, t, J 4,1), 6,32 (1H, s) , 7,11 (1H, dd, J 10,0, 2,1), 7,20-7,35 (8H, m) , 7,44 (1H, d, J 9,9), 7,99-8,01 (1H, m).
Exemplo 29 1- [5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. Éster etílico do ácido 3-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-benzoico (Intermediário 29a)
Uma solução de ácido 3-hidrazino benzoico (5,53 g, 36,4 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxo pentanonitrilo (5,00 g, 40,0 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) em EtOH (72 ml) foi agitada a refluxo durante 19 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo, foi diluída com solução de NaOH a 1 N (15 ml) e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-40 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título como um pó branco pérola (5,92 g, 56 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,04 min, m/z 288 [MH+] . b. [3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenil]-metanol (Intermediário 29b)
A uma solução de Intermediário 29a (1,00 g, 3,48 mmol) e EtaN (265 μΐ, 1,91 mmol) em EtOH (35 ml) foi adicionado NaBH4 (198 mg, 5,23 mmol) e a suspensão agitada à TA durante 1,5 h. NaBH4 (198 mg, 5,23 mmol) foi adicionado e a suspensão agitada durante mais umas 19 h. NaBH4 (1,31 g, 34,8 mmol) foi adicionado e a suspensão agitada durante mais umas 24 h, em seguida, diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um sólido branco (740 mg, 87 %). LCMS (Método 3): Tr 2,05 min, m/z 246 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [5-terc-butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Intermediário 29c)
A uma mistura bifásica de Intermediário 29b (737 mg, 3,00 mmol) em EtOAc (22,5 ml) e solução de NaOH a 1 N (8,11 ml, 8,11 mmol) a 0 °C foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,45 ml, 3,30 mmol) e a mistura agitada durante 1,25 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um sólido branco pérola (1,26 g, 99 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,00 min, m/z 420, 422 [MH+ ] . d. 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 29)
Uma solução de Intermediário 29c (509 mg, 1,21 mmol) e Intermediário 3c (400 mg, 1,10 mmol) e DIPEA (0,58 ml, 3,30 mmol) em THF (11 ml) foi agitada a refluxo durante 15 h. A mistura arrefecida de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto. Uma porção de 50 mg deste foi purificada ainda por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (10 mg, 20 %). LCMS (Método 5): Tr 4,23 min, m/z 635 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,35 (9H, s) , 1,57-1,74 (6H, m) , 1,89 (1H, t, J 10,7), 2,01-2,08 (2H, m), 2,14-2,22 (1H, m) , 3,06 (4H, t, J 5,1), 4,56 (2H, s), 5,09 (1H, m) , 5,18 (1H, t, J 4,3), 5,92 (1H, d, J 8,6), 6,40 (1H, s) , 6,88 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,14-7,17 (3H, m), 7,30-7,32 (5H, m), 7,42 (1H, d, J 8,1), 7,50 (1Η, s) .
Exemplo 30 Éster etílico do ácido 3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-benzoico
a. Éster etílico do ácido 3-[3-terc-butil-5-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonilamino)-pirazol-l-il]-benzoico (Intermediário 30a)
0 composto do título foi preparado a partir de Intermediário 29a usando um procedimento análogo ao descrito para o Intermediário 29c. LCMS (Método 3): Tr 4,67 min, m/z 462, 464 [MH+] . b. Éster etílico do ácido 3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]- ureido)-pirazol-l-il]-benzoico (Exemplo 30)
Uma mistura de Intermediário 5c (163 mg, 0,45 mmol) , Intermediário 30a (208 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (119 ml, 0,68 mmol) foi agitado a 90 °C durante 3
h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-12 % de MeOH em DCM, para dar o produto (291 mg, 96 %) . Um 64 mg porção desta foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna Ci8 X-select, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento pó (38 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,85 min, m/z 677,3 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO): 1,26-1,33 (12H, m), 1,80-2,27 (11H, m) , 2,30-2,39 (1H, m) , 3,09-3,16 (1H, m) , 3,99 (1H, 1 t, J 8,2), 4,32 (2H, q, J 7,1), 4,74-4, 83 (1H, m) , 5,36-5,41 (1H, m) , 6,33 (1H, s) , 7,11 (1H, d, J 8,6), 7,19-7,37 (5H, m) , 7,66 (1H, t, J 7,9), 7,75 (1H, d, J 9,9), 7,80-7,84 (1H, m) , 7, 93-7, 98 (1H, m) , 8, 07-8, 09 (1H, m) , 8,22-8,28 (2H, m).
Exemplo 31
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)—4—[3—((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial
Uma solução de Exemplo 30 (225 mg, 0,333 mmol) e borohidreto de sódio (31,5 mg, 0,833 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada à TA durante 2,5 h. Borohidreto de sódio (31,5 mg, 0,833 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante 90 min. Borohidreto de sódio (31,5 mg, 0,833 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante 2,5 h. Borohidreto de sódio (31,5 mg, 0,833 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante mais umas 15,5 h. Agua foi adicionada seguido de solução de NH4C1 sat. aq. . A mistura foi, em seguida, extraída com DCM (4 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o produto (150 mg). Este foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (97 mg, 4 6 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,29 min, m/z 635, 2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,28 (9H, s) , 1,82-2,26 (11H, m) , 2,30-2,39 (1H, m) , 3,09-3,16 (1H, m) , 3,99 (1H, t, J 8,1), 4,57 (2H, s), 4,78-4,86 (1H, m) , 5,39 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,11 (1H, d, J 8,4), 7,24-7,38 (7H, m) , 7,42-7,48 (2H, m) , 7,75 (1H, d, J 9,9), 8,1 (1H, s) , 8,20 (0,5H, s) , 8,24 (1H, m) .
Exemplo 32 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 2-((1S,4R)-4-Hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -isoindol-1 , 3-diona (Intermediário 32a)
Uma solução de Intermediário A (150 mg, 0,92 mmol) e anidrido ftálico (143 mg, 0,97 mmol) em tolueno (9 ml) foi agitada e aquecida a refluxo durante 19,5 h. Após o arrefecimento, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-50 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título como pó branco (215 mg, 79 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,36 min, m/z 316 [MNa+] . b. 2-[(1S,4R)-4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-isoindol-1,3-diona (Intermediário 32b)
Uma solução de Intermediário 32a (115 mg, 0,39 mmol) em THF seco (4 ml) foi adicionada NaH (60 % em óleo mineral, 23 mg, 0,59 mmol) à TA e agitada durante 15 min. 4-(Cloroacetil)morfolina (56 ml, 0,43 mmol) foi, em seguida, adicionada e a mistura aquecida a refluxo durante 3,5 h. Após o arrefecimento, a mistura castanha escura foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como espuma castanha clara (103 mg, 62 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,44 min, m/z 443 [MNa+] . c. 2-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-l-morfolin-4-il-etanona (Intermediário 32c)
Uma solução de Intermediário 32b (100 mg, 0,23 mmol) e hidrato de hidrazina (74 ml, 2,4 mmol) em MeOH seco (6 ml) foi agitada à TA durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma espuma branca pérola (50 mg, 72 %) . LCMS (Método 3): Tr 1,70 min, m/z 291 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)- 4-(2-morfolina-4-il-2-oxo-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 32d)
Uma solução agitada de Intermediário 32c (50 mg, 0,17 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido 5-terc-butil- 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 84 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (90 ml, 0,52 mmol) em THF (1,7 ml) foi aquecida a refluxo durante 21 h. A mistura arrefecida de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. Este resíduo purificado por meio de HPLC (coluna Gemini C18, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (37 mg, 39 %). LCMS (Método 5) : Tr 4,73 min, m/z 546 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-ureia (Exemplo 32) A uma solução de Intermediário 32d (50 mg, 62,3 mmol) em THF (1,7 ml) foi adicionado borano (1 M em THF, 0,12 ml, 0,12 mmol) e a mistura agitada a 60 °C. Após 23 h, mais borano (1 M em THF, 0,31 ml, 0,31 mmol) foi adicionado. Após 26 h, mais borano (1 M em THF, 0,31 ml, 0,31 mmol) foi adicionado. Após 3 d, a mistura arrefecida de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini C 18, 20-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (15 mg, 47 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,64 min, m/z 532 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) : 1,32 (9H, s) , 1, 93-1, 96 (3H, m) , 2,02-2,07 (1H, m), 2,32 (4H, t, J 4,5), 2,38 (3H, s), 2,47 (1H, dt, J 13,0, 5,3), 2,61 (1H, ddd, J 13,0, 7,3, 5,4), 3,56-3,58 (5H, m) , 3, 67-3, 68 (1H, m) , 4,35-4,37 (1H, m) , 4, 98-5, 02 (1H, m) , 5,50 (1H, d, J 8,8), 6,27 (2H, s) , 7,18-7,28 (5H, m) , 7,30-7,32 (1H, m) , 7,36 (2H, d, J 8,2). Exemplo 33 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}ureia
a. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [5-terc-butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Intermediário 33a)
A uma suspensão de [4-(5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenil]-metanol (documento W02011/070368; 3,05 g, 12,4
mmol) em solução de NaOH aq. (1 M, 31 ml, 31 mmol) e EtOAc (30 ml) à TA foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,88 ml, 13,7 mmol) ao longo de 3 min (CUIDADO: exotérmica a ~35 °C) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml), em seguida, os orgânicos combinados lavados com salmoura (25 ml) , secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um sólido laranja pálido. A recristalização a partir de ciclohexano-EtOAc quente (3:1, 30 ml) e secagem a vácuo deu o composto do título como um sólido branco pérola floculado (3,87 g, 74 %). LCMS (Método 3) : Tr 4,00 min, m/z 420, 422 [MH+ ] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}ureia (Exemplo 33)
Uma mistura de Intermediário 5c (109 mg, 0,300 mmol) e Intermediário 33a (126 mg, 0,300 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (78 μΐ, 0,45 mmol) foi agitada a 80 °C durante 3 h, e, em seguida, a 95 °C durante 2 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (95 mg, 50 %). LCMS (Método 5): Tr 3,26 min, m/z 635,3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 1,27 (9H, s), 1,81-2,26 (11H, m) , 2,31-2,40 (1H, m) 3,10-3,17 (1H, m) , 3,99 (1H, 1 t, J 8,1), 4,56 (2H, d, J 5,6), 4,78- 4,87 (1H, m), 5,29 (1H, t, J 5,7), 5,37-5,42 (1H, m), 6,33 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 8,7), 7,24-7,47 (9H, m), 7,75 (1H, d, J 9,7), 8,07 (1H, s), 8,24 (1H, 1 d).
Exemplo 34
1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
Uma mistura de Intermediário 3c (109 mg, 0,300 mmol) e Intermediário 33a (126 mg, 0,300 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (78 ml, 0,45 mmol) foi agitado a 80 °C durante 3 h, e, em seguida, a 95 °C durante 2 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (95 mg, 50 %). LCMS (Método 5): Tr 4,21 min, m/z 635, 2 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1,56-2,17 (10H, m) , 3,11-3,17 (4H, m) , 4,56 (2H, d, J 5,7), 4,77-4, 86 (1H, m) , 5,29 (1H, t, J 5,7), 5,52- 5,57 (1H, 1 t), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J 8,4), 7,16 (1H, dd, J 9,7, 2,2), 7,25-7,47 (8H, m) , 7,58-7, 64 (2H, m) , 8,07 (1H, s) .
Exemplo 35 1- {5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin- 2- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1—{3—[(2—{[terc-
Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfanil]fenil}hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (Intermediário 35a)
Uma mistura de 3-bromotiofenol (1,00 g, 5,29 mmol), bromoetoxidimetilsilil éter (1,36 ml, 6,35 mmol) e K2CO3 (1,46 g, 10,6 mmol) em acetona (15 ml) foi agitada à ΤΑ durante a noite. A mistura foi filtrada, evaporada, e o resíduo redissolvido em THF seco (15 ml) e arrefecido até -78 °C. nBuLi (1,6 M em hexanos, 4,5 ml, 7,28 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 10 min.
Azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,54 g, 6,68 mmol) foi adicionado numa porção a -78 °C e a mistura agitada durante 20 min. A mistura foi, em seguida, deixada a aquecer até à TA ao longo de 2 h. A reação foi extinta com solução de NH4CI sat. aq. (15 ml), em seguida, extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2S04) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de EtOAc em pentano, para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,68 g, 64 %) . τΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 0,04 (6H, s) , 0,84 (9H, s), 1,48 (18H, m) , 3,04 (2H, t) , 3,79 (2H, t) , 7,14-7,28 (3H, m), 7,42 (1H, s) . b. 2-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)fenilsulfanil]-etanol. (Intermediário 35b)
Uma mistura de Intermediário 35a (1,68 g, 3,37 mmol), acetonitrilo de pivaloilo (0,42 g, 3,37 mmol) e solução de HC1 concentrado (1,7 ml) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 h. Após o arrefecimento, o pH foi ajustado a ~7 (usando solução de NaHC03 sat. aq.) e a mistura diluida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2S04) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluindo com 20-80 % de EtOAc em pentano, para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (458 mg, 47 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2,35 min, m/z 292 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico. (Intermediário 35c)
Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,10 ml, 0,78 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 35b (176 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (0,31 ml, 1,81 mmol) em THF (10 ml) e a mistura agitada à TA durante 3 h. A mistura foi diluída com água (15 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml), em seguida, os extratos orgânicos combinados secos (Na2S04) e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi suspenso em ciclohexano, e filtrado para dar o composto do titulo como um amarelo sólido (280 mg, 100 %). LCMS (Método 1): Tr 3,93 min, m/z 466, 468 [MH+] d. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 35)
Uma mistura de Intermediário 5c (109 mg, 0,3 mmol) e Intermediário 35c (140 mg, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (78 μΐ, 0,45 mmol) foi agitada a 90 °C durante 4 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (115 mg, 56 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,47 min, m/z 681 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1,83-2,26 (11H, m) , 2,31-2,39 (1H, m) , 3,04 (2H, t, J 6,8), 3,09 (1H, m) , 3,59 (2H, q, J 6,0), 3,99 (1H, t, J 8,2), 4,78-4,86 (1H, m) , 4,95 (1H, t, J 5,6), 5,36-5,41 (1H, m) , 6,33 (1H, s) , 7,08 (1H, d, J 8,4), 7,24-7,46 (9H, m) , 7,75 (1H, d, J 9,6), 8,12 (1H, s) , 8,25 (1H, 1 d). Exemplo 36
1-[5-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia O composto do titulo foi preparado como um sólido branco pérola (120 mg, 68 %) usando o Intermediário 3c (100 mg, 0,28 mmol) e éster 2,2,2-tricloro- etílico do ácido [5-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (documento W02009/015000; 138 mg, 0,34 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 34. LCMS (Método 5): Tr 4,02 min, m/z 635 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,21 (6H, s) , 1,58-1, 64 (2H, m) , 1, 69-1,75 (4H, m) , 1,81-1,97 (2H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 3,14 (4H, t, J 5,4), 3,43
(2H, s) , 4,55 (1H, s 1), 4, 79-4,85 (1H, m), 5,54 (1H, t, J
4,3), 6,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 4, 9, 2,3), 7,26-7,39 (8H, m) , 7,59-7,63 (2H, m) , 8,07 (1H, s) .
Exemplo 37 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{ (1S,3S)-3-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-indan-1-11}-ureia
a. (IS,3S)-3-[3-((S)-l-Metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-indan-1-ilamina (Intermediário 37a)
(IS,3S)-3-Amino-indan-l-ol (110 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 87 mg, 2,17 mmol) em DMF anidro (5 ml) à TA e agitado durante 20 min. O Intermediário 5b (160 mg, 0,72 mmol) foi, em seguida, adicionado numa porção e a mistura aquecida a 60 °C durante 3 h. Após o arrefecimento a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (MgS04) e evaporados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título que deu uma espuma (132 mg, 52 %) . LCMS (Método 1): Tr 0,34 min, m/z 350 [MH+] . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 1,95-2,16 (6H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,26-2,45 (2H, m) , 2,77 (1H, ddd, J 14, 1,7, 0, 2,0), 3,23-3, 30 (1H, m) , 4, 02-4,09 (1H, m) , 4,71 (1H, t, J 6,8), 5,68 (1H, dd, J 6,2, 1,9), 7,04 (1H, dd, J 9, 9, 2,2), 7,29-7,50 (4H, m) , 7,64 (1H, dd, J 9,9, 0,9), 8,35 (1H, d, J 2,2). b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-indan-l-il}-ureia (Exemplo 37)
Uma solução de Intermediário 33a (190 mg, 0,454 mmol), Intermediário 37a (132 mg, 0,378 mmol) e DIPEA (132 ml, 0,756 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi agitada a 100 °C durante 3 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml) , e, em seguida, extraída em EtOAc (3 x 50 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) , secos (MgS04) e evaporados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo que deu um sólido branco pérola após a secagem por congelamento (143 mg, 61 %). LCMS (Método 5): Tr 3,23, m/z 621 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,22 (9H, s), 1,95-1,97 (3H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,20-2,23 (3H, m) , 2,52-2,53
(1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,92 (1H, t, J 8,1), 4,51 (2H, d, J 5, 6), 5,25-5,27 (2H, m) , 5,83 (1H, d, J 5,8), 6,25 (1H, s) , 6,99 (1H, d, J 7,9), 7,18 (1H, dd, J 9,9, 2,2), 7,24-7,32 (2H, m) , 7,35-7,41 (6H, m) , 7,67 (1H, d, J 9,9), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, s) .
Exemplo 38 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (R)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-3-ol (Intermediário 38a)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e (R)-3-hidroxipirrolidina (607 mg, 9,96 mmol) em NMP (4 ml) foi aguecida no micro-ondas a 160 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título (170 mg, 44 %) . LCMS (Método 1): Tr 0,39 min, m/z 223 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((R)-3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 38b)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (280 mg, 0,919 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 38a (170 mg, 0,766 mmol) e Et3N (116 mg, 1,14 mmol) num DMF (3 ml) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em
MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (260 mg, 90 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,26 min, m/z 379 [MH+] . c. (S,4R)-4-[3-((R)-3-Triisopropilsilaniloxi-pirrolidin- 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 38c)
A uma solução de Intermediário A (123 mg, 0,755 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 82 mg, 2,06 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 38b (260 mg, 0,687 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi aquecida a 60 °C no micro-ondas durante 3 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo amarelo viscoso (100 mg, 23 %) . LCMS (Método 1) : Tr 2, 90 min, m/z 522 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 38d)
Uma solução de Intermediário 38c (100 mg, 0,191 mmol), éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 115 mg, 0,286 mmol) e DlPEA (100 mg, 0,764 mmol) em DMF (2 ml) foi agitado a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo amarelo viscoso (80 mg, 53 %) . LCMS (Método 4) : Tr 4,55 min, m/z 777 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 38) A uma solução de Intermediário 38d (80 mg, 0,10 mmol) em THF (1 ml) a - 30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 150 ml, 0,150 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (5 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. A purificação por meio de HPLC (coluna C6~Ph, 35-75 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (22 mg, 35 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,01 min, m/z 621 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,29 (9H, s) , 1,86-2,13 (4H, m) , 2,14-2,28 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 3,40-3,45 (1H, m) , 3,49- 3,56 (1H, m) , 3,66-3,71 (1H, m) , 3,74-3,81 (1H, m) , 4,50- 4,55 (1H, m) , 4,85-4,91 (1H, m) , 5,37 (1H, t J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J 9,8, 2,2), 7,19-7,36 (8H, m) , 7,43 (1H, d, J 9,8), 7,76 (1H, d, J 1,6).
Exemplo 39 l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 39a)
DIAD (847 ml, 4,32 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 3-(5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il)fenol (documento US2006/35922; 500 mg, 2,16 mmol), 2- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (439 ml, 3,25 mmol) e Ph3P (1,13 g, 4,32 mmol) em THF (10,0 ml) e a mistura agitada durante 72 h. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc (75 ml) e H2O (75 ml) e a camada aquosa extraida com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. A purificação por meio de FCC, usando 5-60 % de EtOAc em ciclohexano, deu o composto do título (1,26 g) . LCMS (Método 4): Tr 2,77, m/z 360 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro- etilico do ácido (5-terc-butil- 2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 39b)
O composto do titulo foi preparado partindo de 2,2,2-tricloroetilcloroformato e Intermediário 39a usando um procedimento análogo ao descrito para o Intermediário 35c. LCMS (Método 4): Tr 3,85, m/z 536 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 39c)
Uma solução de Intermediário 39b (287 mg, 0,53 mmol),
Intermediário 3c (177 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (256 ml, 1,46 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 60 °C durante 16,5 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM (3 x 20 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um pó branco pérola (361 mg, 99 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,05 min, m/z 749 [MH+] . d. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 39) p-Toluenossulfonato de piridínio (362 mg, 1,44 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 39c (360 mg, 0. 48 mmol) em MeOH (5 ml) . A solução foi agitada a 40 °C durante 19 h, em seguida, diluída com água e extraída com DCM (3 x 20 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (218 mg, 68 %). LCMS (Método 5): Tr 4,22 min, m/z 665 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s) , 1, 60-1, 63 (2H, m) , 1,70-1,75 (4H, m) , 1, 86-1, 92 (2H, m) , 2,01-2,06 (1H, m) , 2,10-2,16 (1H, m), 3,14 (4H, t, J 5,2), 3,71 (2H, q, J 5,1), 4,03 (2H, t, J 5, 0), 4,79-4,82 (1H, m) , 4,87 (1H, t, J 5,5), 5,54 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 6,96 (1H, m) , 7,11-7,22 (4H, m) , 7,34-7,46 (5H, m) , 7,61-7, 64 (2H, m), 8,11 (1H, s) .
Exemplo 40
Sal formato parcial de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. Éster 2-[3-(3-terc-butil-5-{3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-pirazol-l-il)-fenoxi]-etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 40a)
Cloreto de metano sulfonilo (46,0 ml, 0,59 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo do Exemplo 39 (187 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (122 ml, 0,70 mmol) em DCM (3,0 ml) . Após 2,5 h a reação foi dividida em partições entre DCM e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo para dar o composto do titulo (208 mg, 99 %). LCMS (Método 2) : Tr 3,38 min, m/z 743 [MH+ ] . b. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia, sal formato parcial (Exemplo 40)
Dimetilamina (2 M em MeOH, 1,12 ml, 2,24 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 40a (208 mg, 0,28 mmol) em THF (3,0 ml). A reação foi aquecida até 50 °C num ambiente vedado durante a noite. Mais dimetilamina (2 M em MeOH, 250 ml, 0,50 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou durante 8 h então a mistura foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 20-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (110 mg, 57 %). LCMS (Método 5): Tr 3,47 min, m/z 692,5 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s), 1, 63-1, 69 (2H, m) , 1,73-1, 80 (4H, m) , 1, 88-2,04 (2H, m) , 2,04-2,14 (1H, m) , 2,22-2,32 (1H, m), 2,60 (6H, s), 3,08- 3,14 (4H, m) , 3,17 (2H, t, J 5,4), 4,23 (2H, t, J 5,4), 4,89 (1H, dd, J 8,7, 5,8), 5,41 (1H, t, J 8,2), 6,34 (1H, s), 7,03-7, 07 (1H, ddd, J 8,5, 2,4, 0,6), 7,09-7,13 (2H, m) , 7,18-7,25 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, t, J 7,8), 7,50-7,54 (2H, m) , 8,45 (0,7H, s 1).
Exemplo 41
1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia A uma solução do Exemplo 29 (100 mg, 0,15 mmol) e Et3N (65 ml, 0,47 mmol) em THF (7 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (19 ml, 0,19 mmol), e a mistura agitada durante 30 min. À solução foi adicionado 1-metil piperazina (52 ml, 0,47 mmol) e a solução aquecida a refluxo durante 35 min. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini C18, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de Η002Η) para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (32 mg, 28 %). LCMS (Método 5): Tr 3,52 min, m/z 717 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,34 (9H, s), 1,66 (2H, q, J 5,4), 1,72-1,76 (4H, m) , 1, 90-1, 99 (1H, m) , 2,04-2,13 (3H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,39-2,55 (10H, m) , 3,16 (4H, t, J 5,2), 3,60 (1H, d, J 13,4), 3,62 (1H, d, J 13,4), 5,13 (1H, td, J 8,7, 5,3), 5,21 (1H, t, J 4,4), 6,00 (1H, s 1), 6,37 (1H, s), 6,91 (1H, s 1), 6, 97-6, 98 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J 7,5), 7,29-7,54 (9H, m).
Exemplo 42 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-11}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo [4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 42a)
Uma mistura de Intermediário 5c (150 mg, 0,410 mmol) e Intermediário 39b (230 mg, 0,430 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) e DIPEA (113 μΐ, 0,65 mmol) foi agitada a 90 °C durante 4,5 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC duas vezes, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como uma espuma amarela pálida (234 mg, 76 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,03 min, m/z 749,2 [MH+ ] . b. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 42)
Uma mistura de Intermediário 42a (230 mg, 0,300 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (226 mg, 0,900 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à TA durante 15 h. p-Toluenossulfonato de piridínio (113 mg, 0,450 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 50-55 °C durante 8 h. A mistura arrefecida foi diluída com solução de NaHC03 sat. aq. e extraída com DCM (3 x 15 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (163 mg, 82 %). LCMS (Método 5): Tr 3,33 min, m/z 665,3 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s) , 1,82-2,27 (11H, m) , 2,31-2,39 (1H, m) , 3,10-3,17 (1H, m) , 3,71 (2H, g, J 5, 1), 3, 96-4,05 (3H, m) , 4,79-4, 89 (2H, m) , 5,37-5,41 (1H, m) , 6,34 (1H, s) , 6, 95-6, 99 (1H, m) , 7,05- 7,15 (3H, m) , 7,24-7,43 (6H, m) , 7,75 (1H, d, J 9,9), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, 1 d).
Exemplo 43 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia
a. N-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (Intermediário 43a)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e N, N,N-trimetiletano-1,2-diamina (900 mg, 8,77 mmol) em NMP (2 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo castanho (190 mg, 46 %). LCMS (Método 4): Tr O, 38 min, m/z 238 [MH+] . b. N-[6-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (Intermediário 43b)
A uma solução de Intermediário A (143 mg, 0,88 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 96 mg, 2,4 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 43a (190 mg, 0,80 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi aguecida a 60 °C no micro-ondas durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo castanho pálido (140 mg, 46 %) . LCMS (Método 1) : Tr 1,34 min, m/z 381 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)- 4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 43)
Uma solução de Intermediário 43b (140 mg, 0,36 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 218 mg, 0,54 mmol) e Dl PE A (186 mg,
1,44 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em
MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0- 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu uma goma amarela viscosa. HPLC (coluna C6-Ph, 10-40 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (80 mg, 35 %). LCMS (Método 5): Tr 3,67 min, m/z 636, 3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,30 (9H, s), 1,86-2,15 (3H, m) , 2,19-2,30 (1H, m) , 2,38 (3H, s), 2,57 (6H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 (2H, t J 6,2), 3,46-3, 60 (2Η, m) , 4,89 (1Η, m) , 5,42 (1H, t, J 3,9), 6,33 (1H, s), 7,16-7,36 (9H, m) , 7,52 (1H, d, J 10,1), 7,90 (1H, s) .
Exemplo 44
1-[5-terc-Butil-2-(3-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol- 3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia A uma solução do Exemplo 29 (100 mg, 0,15 mmol) e Et3N (65 ml, 0,47 mmol) em THF (7 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (19 ml, 0,19 mmol), e a mistura agitada durante 0,5 h. À solução foi adicionada piperidina (47 ml, 0,47 mmol), e a mistura aquecida a refluxo durante 16 h. Nal (24 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a solução aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura arrefecida de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna XBridge Cis, 20-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) para dar o produto impuro. O resíduo foi repurifiçado por meio de HPLC (coluna Gemini C18, 20-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HC02H) , as frações que contêm produto foram divididas em partições entre DCM e solução de NaHCCb saturado. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo para dar o composto do titulo como um pó branco (14 mg, 12 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,60 min, m/z 702 [MH+] . RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,34 (9H, s) , 1,39-1,44 (2H, m) , 1,52-1,55 (4H, m) , 1,67-1,71 (2H, m) , 1,77-1,80 (4H, m) , 2,03-2,08 (3H, m) , 2,24-2,33 (1H, m) , 3,20 (4H, t, J 5,3), 3,55 (2H, s) , 4,93 (1H, dd, J 8,6, 5,6), 5,44 (1H, t, J 4,2), 6,38 (1H, s) , 7,21-7,33 (5H, m), 7,40-7,56 (6H, m).
Exemplo 45 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido (2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico (Intermediário 45a)
4-(2-Aminoetil)morfolina (5,00 g, 38,5 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de dicarbonato de di-terc-butilo (8,38 g, 38,5 mmol) e cloreto de índio(III) (85 mg, 0,39 mmol). Esta mistura foi agitada durante 1 min antes de ser diluída com EtOAc (200 ml) e lavada com água (x 2) . A camada orgânica foi seca (MgSCM e foi evaporada a vácuo para dar o composto do titulo como um óleo limpo (8,14 g, 92 %) . RMN (400 MHz, CDC13) : 1,45 (9H, s), 2,40-2,50 (6H, m) , 3,23 (2H, q, J 5,9), 3,70 (4H, t, J 4,7), 4,96 (1H, s 1) . b. Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (Intermediário 45b)
A uma solução de Intermediário 45a (6,0 g, 24,6 mmol)
em THF (123 ml) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,33 g, 61,5 mmol) porção a porção, em seguida, a mistura foi agitada a refluxo durante 4 h. Uma porção adicional de hidreto de alumínio e lítio (1,28 g, 33,6 mmol) foi adicionada à solução arrefecida, em seguida, a mistura foi agitada a refluxo durante mais umas 8 h. Água (3,75 ml) foi adicionada gota a gota, seguido de NaOH aquoso a 4 N (11,3 ml) e água (3,75 ml) . A mistura foi filtrada, lavada com dietil éter, seca (MgS04) e concentrada a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (3,67 g, 99 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 2,40-2,52 (9H, m) , 2,67 (2H, t, J 2,7) , 3,70 (4H, t, J 4,5). c. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (Intermediário 45c)
Uma mistura de Intermediário 24b (300 mg, 1,74 mmol) e Intermediário 45b (1,26 g, 8,77 mmol) em NMP (2 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo laranja (350 mg, 71 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 2,41-2,52 (4H, m) , 2,58 (2H, t, J 5,6), 3,03 (3H, s) , 3,27 (2H, t, J 6,0), 3,62 (4H, t, J 5,2), 7,04-7,08 (lH,m), 7,58-7, 65 (1H, m) , 8,39 (1H, t, J 2,4). d. [6-((1 R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l- iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-metil-(2- morfolin-4-il-etil)-amina (Intermediário 45d)
A uma solução de Intermediário A (225 mg, 1,38 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 150 mg, 3,75 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 45c (350 mg, 1,25 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada a 60 °C durante 7 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo laranja (270 mg, 51 %) . LCMS (Método 4) : Tr 0,22 min, m/z 423 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 45)
Uma solução de Intermediário 45d (270 mg, 0,63 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 380 mg, 0,95 mmol) e DIPEA (325 mg,
2,52 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em
MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-
10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu um stiff amarelo goma que foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna C 18, 10-45 % de MeCN em H20, 0,1 % de HC02H) . O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc em ebolição para dar o composto do título como um pó branco (60,0 mg, 14 %). LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 678, 3 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,30 (9H, s) , 1,87-2,15 (3H, m) , 2,18-2,27 (1H, m) , 2,32 (4H, t, J 4,4), 2,38 (3H, s) , 2,55 (2H, t, J 5,6),
2,96 (3H, s), 3,31-3,40 (6H, m), 4,89 (1H, m), 5,40 (1H, t, J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,19-7,36 (9H, m) , 7,53 (1H, d, J 10,0) , 7, 92 (1H, d, J 1,6).
Exemplo 46 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia e 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)- 4-[3-((S)-l-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (mistura 1:1 de diastereómeros)
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 2-morfolin-4-il-propiónico (Intermediário 46a)
A uma solução de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (1,62 g, 12,8 mmol), ácido 2-(morfolin-4-il)propanoico (Enamina, 2,50 g, 12,8 mmol), HOBt.H2<3 (196 mg, 1,28 mmol) e EtsN (2,14 ml, 15,3 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado EDC (2,94 g, 15,3 mmol) e a solução castanha agitada à TA durante 16 h. Água (20 ml) e salmoura (20 ml) foram adicionadas, e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml) , em seguida, os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para dar o composto do titulo como uma espuma castanha (3,43 g, >99 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 269 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-(l-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]plrldina (Intermediário 46b)
A uma solução de Intermediário 46a (3,43 g, 12,8 mmol) , Ph3P (6,71 g, 25,6 mmol) e Et3N (7,14 ml, 51,2 mmol) em THF (75 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (6,06 g, 25,6 mmol) e a solução agitada à TA durante 4 h. A suspensão castanha foi filtrada e o sólido lavado com THF (10 ml) . Os orgânicos combinados foram aplicados a um cartucho SCX- 2, gue foi lavado com DCM-MeOH (1:1, 100 ml) e MeOH (100 ml) . O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um sólido branco pérola. FCC, usando 1-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um sólido branco pérola (1,70 g, 53 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : 1,66 (3H, d, J 6,8), 2,45-2,60 (4H, m) , 3, 63-3, 76 (4H, m) , 4,28 (1H, q, J 6,8), 7,21 (1H, ddd, J 10,0, 7,5, 2,3), 7,76 (1H, ddd, J 10,0, 4,9, 0,9), 8,50 (1H, ddd, J 3,9, 2,3, 0,9). c. (1S,4R)-4-[3-((R)-l-Morfolin-4-il-etil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina e (IS,4R)-4-[3-((S)-l-Morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilam (mistura 1:1 diastereómeros, Intermediário 46c)
Uma suspensão de Intermediário A (343 mg, 2,10 mmol) e NaH (dispersão a 60 % em óleo, 240 mg, 6,00 mmol) em DMF seco (10 ml) à TA sob Ar foi agitada durante 30 min (CUIDADO: libertação de gás), em seguida, o Intermediário 46b (501 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e a mistura castanha agitada a 60 °C sob Ar durante 1 h. A solução foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (4 ml) e AcOH (0,60 ml, 10,0 mmol), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH (100 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (50 ml) ; a concentração a vácuo deu uma espuma castanha escura. FCC, usando 2-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como uma espuma castanha clara (558 mg, 71 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 394 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-l-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia e 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)- 4-[3-((S)-l-morfolin-4-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (mistura 1:1 de diastereómeros). (Exemplo 46)
Uma solução amarela de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 223 mg, 0,550 mmol), Intermediário 46c (197 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (0,109 ml, 0,625 mmol) em dioxano (10 ml) foi agitada a 60 °C durante 18 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha-amarela. FCC, usando 2-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu os compostos do título como um sólido amarelo pálido (192 mg, 59 %). LCMS (Método 5): dois picos
em razão 1:1, Tr 4,13 e 4,15 min, m/z 649 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,27 (9 H, s) , 1,52 (1,5 H, d, J 6,8), 1,53 (1,5 H, d, J 6, 8), 1,83-1, 99 (2 H, m) , 2,10-2,17 (2 H, m) , 2,36 (3 H, s) , 2,43 (2 H, t, J 4,5), 2,51-2,55 (2 H, m) , 3, 47-3, 55 (4 H, m) , 4,46 (0,5 H, g, J 6,8), 4,49 (0,5 H, q, J 6,8), 4,83 (1 H, m) , 5,45 (0,5 H, t, J 4,5), 5,52 (0,5 H, t, J 4,5), 6,33 (1 H, s) , 7,10 (1 H, d, J 8,5), 7,21-7,44 (9 H, m) , 7,73 (1 H, dd, J 9,9, 2,6), 8,03 (1 H, s), 8,32 (0,5 H, d, J 2,1), 8,37 (0,5 H, d, J 2,1).
Exemplo 47 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-l,2-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 47a)
A uma suspensão de ácido (S)-1,2-dimetil-pirrolidina- 2- carboxílico (660 mg, 4,61 mmol), (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (488 mg, 3,84 mmol) e Et3N (1,1 ml, 7,7 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados HOBt.íbC) (51 mg, 0,38 mmol) e EDCI.HCl (884 mg, 4,61 mmol) e a mistura agitada à TA durante a noite. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc/água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo. FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido castanho (668 mg, 69 %). LCMS (Método 4): Tr 0,40, m/z 253 [MH+] . b. 3-((S)-1,2-Dimetil-pirrolidin-2-il)-6-fluoro- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 47b)
A uma solução de Intermediário 47a (668 mg, 2,64 mmol) , EtaN (1,5 ml, 11 mmol) e Ph3P (1,4 g, 5,3 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (1,25 g, 5,29 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, em seguida, à TA durante 1 h. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc/água e a aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por meio de FCC, usando 0-10 % de MeOH em EtOAc, deu o composto do título como um sólido castanho pálido (300 mg, 49 %). LCMS (Método 4): Tr 0,39, m/z 235 [MH+] . c. (1S,4R)-4-[3-((S)-l,2-Dimetil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 47c)
A uma solução de Intermediário 47b (150 mg, 0,64 mmol) e Intermediário A (126 mg, 0,64 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 90 mg, 2,24 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1,5 h em seguida deixada a arrefecer até à TA. A mistura foi cuidadosamente extinta deitando em MeOH (10 ml), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um sólido castanho (180 mg, 75 %). LCMS (Método 4): Tr 0,49, m/z 378 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 47) 0 composto do título foi preparado como um sólido branco pérola (80 mg, 53 %) usando éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 80 mg, 0,20 mmol) e Intermediário 47c (90 mg, 0,24 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 1, etapa d. LCMS (Método 5): Tr 3,83 min, m/z 633 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,78-1, 99 (5H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,03-2,22 (3H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,65 (1H, q, J 8,6), 3,11-3,17 (1H, m), 4,79-4,86 (1H, m), 5,32 (1H, t, J 4,2), 6,32 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 8,6), 7,25-7,39 (9H, m), 7,75 (1H, d, J 9,8), 8,05 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 2,2).
Exemplo 48
1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il]-ureia A uma solução do Exemplo 29 (204 mg, 0,32 mmol) e Et3N (134 ml, 0,97 mmol) em DCM (3,2 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (39 ml, 0,39 mmol), e a mistura agitada durante 1 h. A solução foi lavada com água, seca, e concentrada a vácuo para dar éster 3-(3-terc-butil-5-{3-[(IS, 4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-pirazol-1-il)-benzílico do ácido metanossulfónico. Este foi imediatamente dissolvido em dioxano (1,5 ml) e etileno glicol (1,5 ml) e a solução agitada a 85 °C durante 1 h. A mistura de reação arrefecida foi suspensa em água e filtrada para deixar um sólido. A purificação por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 40-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (59 mg, 27 %). LCMS (Método 5): Tr 4,27 min, m/z 679 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1, 60-1, 64 (2H, m) , 1,70-1,75 (4H, m) , 1,86-1,93 (2H, m) , 2,03 (1H, m) , 2,11 (1H, m) , 3,14 (4H, t, J 5,2), 3, 54-3, 48 (4H, m) , 4,56 (2H, s) , 4,64 (1H, s) , 4,80 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J 4,3), 6,34 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 9, 8, 2,2), 7,37-7,49 (8H, m) , 7,60-7,63 (2H, m) , 8,11 (1H, s) .
Exemplo 49 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3- [1,4]oxazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 6-Fluoro-3-[1,4]oxazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 49a)
Uma solução de Intermediário 24b (429 mg, 2,50 mmol) e homomorf olina (939 mg, 9,30 mmol) em NMP (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 10 h. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) , lavando com metanol então eluindo componentes básicos com NH3 a 0,4- 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-12 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. Purificado ainda por FCC, usando 0-12 % de MeOH em EtOAc deu o composto do título como uma goma castanha pálida (147 mg, 25 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,11 min, m/z 237 [MH+] . b. (1S,4R)-4-(3-[l,4]Oxazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 49b)
A uma solução de Intermediário A (145 mg, 0,614 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 74 mg, 1,84 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 15 min, em seguida, uma solução de Intermediário 49a (100 mg, 0,614 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 2,25 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 25 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-12 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma castanha pálida (93 mg, 40 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,43 min, m/z 380 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]oxazepan-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 49)
Uma solução de Intermediário 49b (90,0 mg, 0,237 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 97 mg, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (3
ml) e DIPEA (63 ml, 0,36 mmol) foi agitada a 90 °C durante 4 h, em seguida, mais DIPEA (63 ml, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 100-110 °C durante 3,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-12 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto (31 mg, 21 %) . Este foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 35-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (20 mg, 13 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,40 min, m/z 635, 2 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,80-2,18 (6H, m) , 2,36 (3H, s), 3,44-3,51 (4H, m) , 3,78-3, 85 (4H, m), 4,77-4,85 (1H, m) , 5,51 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s) , 7,10-7,16 (2H, m) , 7,25-7,40 (8H, m) , 7,60 (1H, d, J 9,6), 7,65 (1H, d, J 1,5), 8,10 (1H, s) .
Exemplo 50
1-(5-terc-Butil-2-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia A uma solução do Exemplo 29 (150 mg, 0,24 mmol) e Et3N (98 ml, 0,71 mmol) em DCM (7 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (28 ml, 0,28 mmol), e a mistura agitada durante 1 h. A solução foi lavada com água, seca, e concentrada a vácuo para dar o éster 3-(3-terc-butil-5-{3-[ (IS, 4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureido}-pirazol-1-il)-benzilico do ácido metanossulfónico. Este foi imediatamente dissolvido em THF (2,5 ml) e DIPEA (83 ml, 0,47 mmol), em seguida, 1-(2-hidroxietil) piperazina (87 ml, 0,71 mmol) adicionada e a solução agitada a refluxo durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 20-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (45 mg, 25 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,42 min, m/z 747 [MH+] . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s) , 1, 60-1, 64 (2H, m) , 1, 69-1,75 (4H, m) , 1,83-1, 94 (2H, m) , 2,03-2,12 (2H, m) , 2,29-2,45 (8H, m), 2,33 (2H, t, J 6,4), 3,14 (4H, t, J 5,2), 3,44 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 4,31 (1H, s), 4,80 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J 4,4), 6,33 (1H, s) , 7,03 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 9, 8, 2,2), 7,34-7,46 (8H, m) , 7, 60-7, 63 (2H, m) , 8,10 (1H, s) .
Exemplo 51 1-(2-terc-Butil-5-p-tolil-3H-imidazol-4-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 2-terc-Butil-5-p-tolil-lH-imidazol (Intermediário 51a)
Uma suspensão vermelha de cloridrato de 2,2-dimetilpropionamida (Atlantic, 1,00 g, 7,32 mmol), 2-bromo-4'-metilacetofenona (Aldrich, 1,56 g, 7,32 mmol) e K2C03 (1,52 g, 11,0 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 75 °C durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à TA, concentrada a vácuo, suspensa em água (25 ml) e extraída com DCM (2 x 25 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica, concentrado a vácuo, redissolvido em MeOH (5 ml), aplicado a um cartucho SCX-2 (20 g) e lavado com MeOH (100 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (60 ml); a concentração a vácuo deixou um amarelo espuma (1,26 g) . FCC, usando 1-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (770 mg, 49 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,26 min, m/z 215 [MH+] . b. 2-terc-Butil-4-nitroso-5-p-tolil-lH-imidazol (Intermediário 51b)
Uma solução amarela de Intermediário 51 a (390 mg, 1,82 mmol) e nitrito de isopentilo (0,294 ml, 2,18 mmol) em THF (10 ml) foi agitada a 50 °C durante 8 h, em seguida, arrefecida até à TA e concentrada a vácuo para deixar um óleo verde escuro. FCC, usando 0-25 % de EtOAc em ciclohexano, deu o composto do título como um sólido verde (154 mg, 35 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,82 min, m/z 244 [MH+] . c. 2-terc-Butil-5-p-tolil-lH-imidazol-4-ilamina (Intermediário 51c)
Uma suspensão de Intermediário 51b (150 mg, 0,617 mmol) e Pd/C (10 %, 15 mg) em EtOH (10 ml) foi agitada à TA sob H2 durante 2 h. O balão foi evacuado e purgado com N2 três vezes, em seguida, a mistura filtrada através de
Celite, e o bolo do filtro lavado com EtOH (10 ml) . Os orgânicos combinados foram concentrados a vácuo para deixar uma goma vermelha-castanha. FCC, usando 1-6 % de MeOH em DCM, deu os compostos do titulo como uma goma amarela-laranja (96,3 mg, 68 %). LCMS (Método 3): Tr 2,26 min, m/z 230 [MH+ ] . d. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (2-terc-butil-5-p-tolil-lH-imidazol-4-il)-carbâmico (Intermediário 51d)
A uma solução de Intermediário 51c (45,3 mg, 0,197 mmol) em EtOAc (1 ml) e NaOH aquoso (1 M, 0,49 ml) foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,0326 ml, 0,237 mmol) e a mistura resultante agitada à TA durante 45 min. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 ml), secos (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para deixar uma goma laranja-vermelha. FCC, usando 0-50 % de EtOAc em ciclohexano, deu o composto do título como um filme laranja pálido (44,1 mg, 55 %). LCMS (Método 3): Tr 2,87 min, m/z 404, 406 [MH+] . e. 1-(2-terc-Butil-5-p-tolil-3H-imidazol-4-il)-3- [(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia. (Exemplo 51)
Uma solução laranja de Intermediário 51d (65,4 mg, 0,162 mmol), Intermediário 3c (55,9 mg, 0,153 mmol) e DlPEA (0,042 ml, 0,242 mmol) em dioxano (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento, a mistura foi concentrada a vácuo, suspensa em água (5 ml) e extraída com
DCM (2x5 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma laranja-castanha. FCC, usando 2-8 % de MeOH em DCM, deu um sólido amarelo pálido (50,5 mg). A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cie XBridge, 25-75 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um sólido branco após a secagem por congelamento (33,3 mg, 33 %). LCMS (Método 5): Tr 3,35 min, m/z 619 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : razão 3:1 de tautómeros: 1, 30 (6, 75H, s) , 1,31 (2,25H, s) , 1,61 (2H, m) , 1,72 (4H, m) , 1, 83-2,00 (2H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,15 (1H, m) , 2,30 (0,7 5H, s) , 2,32 (2,25H, s) , 3,13 (4H, q, J 5,2), 4,87 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J 4,3), 7,14-7,19 (2,5H, m) ,
7,21 (1,5H, d, J 8,2), 7,25-7, 40 (4H, m) , 7,54 (1,5H, d, J 8,3), 7,60-7,71 (3,5H, m) , 11,56 (0,75H, s) , 11, 68 (0,25H, s) .
Exemplo 52
l-{5-terc-Butil-2-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
A uma solução do Exemplo 29 (150 mg, 0,24 mmol) e Et3N (98 ml, 0,71 mmol) em DCM (7 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (28 ml, 0,28 mmol), e a mistura agitada durante 1 h. A solução foi lavada com água, seca, e concentrada a vácuo para dar éster 3-(3-terc-butil-5-{3-[(IS, 4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-pirazol-1-il)-benzílico do ácido metanossulfónico. Este foi imediatamente dissolvido em THF (2,5 ml) e DIPEA (83 ml, 0,47 mmol), em seguida, 4-hidroxipiperidina (83 ml, 0,71 mmol) adicionado e a solução agitada a refluxo durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto. Este foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 20-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (30 mg, 18 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,41 min, m/z 718 [MH+] . RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m) , 1,60-1,75 (7H, m) , 1,81-1,96 (3H, m) , 2,00-2,15 (4H, m) , 2,64-2,69 (2H, m) , 3,14 (4H, t, J 5,2), 3, 40-3, 45 (1H, m) , 3,47 (2H, s), 4,51 (1H, d, J 3,9), 4,82 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J 4,4), 6,33 (1H, s), 7,04 (1H, d, J 8,5), 7,16 (1H, dd, J 9,8, 2,2), 7,26-7,33 (4H, m) , 7,35-7,46 (4H, m) , 7, 60-7, 63 (2H, m) , 8,10 (1H, s) .
Exemplo 53
l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
Uma solução de Intermediário 3c (107 mg, 0,29 mmol) e
Intermediário 53c (151 mg, 0,32 mmol) em THF (3 ml) e DIPEA (169 ml, 0,97 mmol) foi agitada a refluxo durante 20,5 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto. Este resíduo purificado ainda por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (21 mg, 10 %). LCMS (Método 5): Tr 4,42 min, m/z 681 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1, 60-1, 63 (2H, m) , 1, 69-1,74 (4H, m) , 1,86-1,93 (2H, m) , 2,03 (1H, m) , 2,13 (1H, m) , 3,09 (2H, t, J 6,8), 3,14 (4H, t, J 5,2), 3,59 (2H, q, J 6,2), 4,80 (1H, m) , 4,95 (1H, t, J 5,6), 5,54 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 9,8, 2,1), 7,35-7,47 (8H, m) , 7, 60-7, 64 (2H, m) , 8,14 (1H, s) .
Exemplo 54 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-4-il]-metanol (Intermediário 54a)
Uma solução de Intermediário 24b (593 mg, 3,45 mmol) e 4-piperidinametanol (1,59 g, 13,8 mmol) em NMP (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 17 0 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g), lavando com metanol então eluindo componentes básicos com NH3 a 0,4 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do título como uma goma castanha (481 mg, 5 6 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,12 min, m/z 251 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-(4-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermediário 54b)
A uma solução de Intermediário 54a (470 mg, 1,88 mmol) e EtaN (390 ml, 2,82 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (607 ml, 2,26 mmol) e a mistura agitada à TA durante 0,5 h. A mistura foi lavada com solução de NaHC03 sat. aq., seca e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, em seguida, 10 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (565 mg, 74 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,21 min, m/z 407 [MH+] . c. (S,4R)-4-[3-(4-Triisopropilsilaniloximetil-piperidin- 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 54c)
A uma solução de Intermediário A (223 mg, 1,37 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 168 mg, 4,20 mmol) e a mistura agitada à TA durante 15 min. Uma solução de Intermediário 54b (555 mg, 1,37 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,75 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (5 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha (344 mg, 46 %). LCMS (Método 3): Tr 3,29 min, m/z 550 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 54d)
Uma solução de Intermediário 54c (171 mg, 0,311 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 132 mg, 0,327 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (87 ml, 0,50 mmol) foi agitada a 90 °C durante 3 h, e, em seguida, a 100 °C durante 2,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-8 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (215 mg, 86 %) . LCMS (Método 3): Tr 5,70 min, m/z 805, 4 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 54)
Uma solução de Intermediário 54d (210 mg, 0,261 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,31 ml, 0,31 mmol) em THF (5 ml) foi agitada à TA durante 1,25 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (3 x 15 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-16 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (134 mg, 79 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,24 min, m/z 649,2 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,38-2,16 (9H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,85-2,97 (2H, m) , 3,28-3, 49 (4H, m) , 4,52 (1H, t, J 5,2), 4,78-4,85
(1H, m) , 5,55 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,6), 7,15 (1H, dd, J 9,7, 2,1), 7,25-7,41 (8H, m) , 7,60 (1H, d, J 9,7), 7,64 (1H, d, J 1,6), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 55 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4S)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a . (IS,4S)-4-(3-Piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3 — a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (Intermediário 55a)
0 Intermediário B (74,0 mg, 454 mmol) foi adicionado a uma mistura de NaH (60 % em óleo mineral, 27,2 mg, 681 mmol) em DMF (2,5 ml) à TA e agitado durante 15 min. 0 Intermediário 3b (100 mg, 454 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura resultante aquecida até 60 °C durante 1 h. Após o arrefecimento, a reação foi extinta com solução de NH4C1 sat. aq.. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando 0 a 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para propiciar o composto do titulo como um resíduo laranja (122 mg, 74 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,13 min, m/z 364 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4S)- 4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 55)
Uma mistura de Intermediário 55a (120 mg, 0,33 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 147 mg, 0,36 mmol), DIPEA (86,0 ml, 0,50 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml) foram aquecidos até 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar uma espuma amarela pálida. Esta foi liofilizada para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco pérola (28 mg, 20 %). LCMS (Método 5) Tr 4,76 min, m/z 619 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,26 (9H, s) , 1,61 (2H, m) , 1,72 (5H, m) , 2,02-2,17 (3H, m) , 2,35 (3H, s), 3,13 (4H, m) , 4,90 (1H, m) , 5,58 (1H, m) , 6,31 (1H, s) , 6,99 (1H, d, J 7,8), 7,19 (1H, dd, J 9,7, 2,2), 7,26-7,43 (8H, m) , 7,58-7, 64 (2H, m) , 7,98 (1H, s) .
Exemplo 56 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)—4—[3 — (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-1-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster etílico do ácido (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il)-acético (Intermediário 56a)
Uma mistura de dicloridrato de (l-metil-2-piperazinil)metanol (500 mg, 2,46 mmol), bromoacetato de etilo (410 mg, 2,46 mmol), K2CO3 (1,02 g, 7,38 mmol) e MeCN (15 ml) foram aquecidos até refluxo durante 18 h. Após o arrefecimento, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. 0 composto do título foi isolado como um óleo incolor (525 mg, 98 %) e usado sem purificação adicional. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : 1,25 (3H, t, J 7,0), 2,35 (3H, s) , 2,35-2,59 (4H, m) , 2,76-2, 90 (3H, m) , 3,19 (2H, m) , 3,44 (1H, dd, J 11,3, 2,0), 3,87 (1H, dd, J 11,3, 4,0), 4,15 (2H, q, J 7,1). b. (4-Metil-3-triisopropilsilaniloximetil-piperazin-l-il)-acetato de sódio (Intermediário 56b)
A uma mistura de Intermediário 56a (520 mg, 2,40 mmol) , Et3N (485 mg, 4,80 mmol) e DCM (15 ml), trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (774 ml, 2,88 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água, solução de NaHC03 sat. aq. e salmoura, e concentrada a vácuo. O composto do título foi isolado como um óleo amarelo pálido (882 mg, quant.) e usado sem purificação adicional.
Uma mistura de produto protegido por sililo bruto (440 mg, 1,18 mmol), NaOH (47,0 mg, 1,18 mmol), água (10 ml) e THF (10 ml) foram agitados durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido rosa (393 mg, 91 %). LCMS (Método 3): Tr 2,81 min, m/z 345 [M-Na+2H+] . c. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (4-metil-3-triisopropilsilaniloximetil-piperazin-l-il)-acético (Intermediário 56c)
A uma mistura de Intermediário 56b (390 mg, 1,06 mmol), (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (135 mg, 1,06 mmol) e HOBt. H2O (14,4 mg, 106 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado EDC (245 mg, 1,27 mmol) e agitado durante 18 h. A mistura foi lavada com água, NaHC03 sat. ag. e salmoura, e concentrada a vácuo para deixar o composto do título como um resíduo castanho (412 mg, 86 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,00 min, m/z 454 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-(4-metil-3-triisopropilsilaniloximetil-piperazin-l-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 56d)
Hexacloroetano (426 mg, 1,80 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura agitada de Intermediário 56c (410 mg, 0,90 mmol), PI13P (472 mg, 1,80 mmol) e Et3N (500 ml, 3,60 mmol) em THF (15 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada durante 18 h, em seguida, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando 0-25 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do titulo (237 mg, 60 %). LCMS (Método 3): Tr 2,95 min, m/z 436 [MH+] . e. (1S,4R)-4-[3-(4-Metil-3-triisopropilsilaniloximetil-piperazin-l-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 56e)
0 Intermediário A (115,4 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a uma mistura de NaH (60 % em óleo mineral, 87,2 mg, 2,18 mmol) em DMF (4 ml) à TA e agitado durante 15 min. 0 Intermediário 56d (237 mg, 0,54 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura resultante aquecida até 60 °C durante 2 h. Após o arrefecimento, a reação foi extinta com solução de NH4C1 sat. aq.. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03 sat. aq. e salmoura, e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi carregado num cartucho SCX-2, lavado com MeOH, em seguida, eluído com 1 Μ NH3 em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo como um resíduo castanho (91 mg, 29 %). LCMS (Método 3): Tr 3,08 min, m/z 579 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-(4-metil-3-triisopropilsilaniloximetil-piperazin-l-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 56f)
Uma mistura de Intermediário 56e (87,0 mg, 0,15 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 66,8 mg, 0,17 mmol), DIPEA (39,2 ml, 0,23 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml) foram aquecidos até 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento o solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela pálida (64 mg, 51 %). LCMS (Método 3): Tr 3, 63 min, m/z 834 [M+] . g. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 56)
Uma mistura de Intermediário 56f (60,0 mg, 72,0 mmol) e TBAF (1 M em THF, 144 ml, 144 mmol) em THF (3 ml) foi agitado à TA durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do título como um sólido branco pérola (24,9 mg, 51 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,54 min, m/z 678 [MH+] . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,82-2,01 (4H, m) , 2,01-2,25 (7H, m) , 2,53-2,88 (3H, m) , 3,21 (1H, m) , 3,54 (1H, m) , 3,96-4,11 (2H, m) , 4,37 (1H, dt, J 12,5, 5,4), 4,84 (1H, m) , 5,47 (1H, m) , 6,32 (1H, s) ,
7,10 (1H, d, J 8,4), 7,22-7,44 (9H, m) , 7,72 (1H, d, J 10,3), 8,02 (1H, s), 8,30 (1H, m) .
Exemplo 57 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 3-(4-Aliloxi-piperidin-l-il)-6-fluoro- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 57a)
A uma solução amarela pálida opaca de Intermediário 24c (510 mg, 2,16 mmol) em THF seco a 0 °C sob Ar foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 216 mg, 5,40 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. Brometo de alilo (0,467 ml, 5,40 mmol) foi adicionado e a suspensão agitada à TA sob Ar durante 1 h e a 70 °C durante 18 h. Água (25 ml) foi adicionada à solução arrefecida, em seguida, a mistura extraída com EtOAc (3 x 25 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) , secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um óleo castanho escuro. FCC, usando 0-8 % de MeOH em EtOAc, deu o composto do titulo como um óleo castanho (171 mg, 29 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,81 min, m/z 277 [MH+] . b. (IS,4R)-4-[3-(4-Aliloxi-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 57b)
Uma suspensão de Intermediário A (108 mg, 0,661 mmol) e NaH (dispersão a 60 % em óleo, 72,1 mg, 180 mmol) em DMF seco (5 ml) à TA sob Ar foi agitado durante 1 h (CUIDADO: libertação de gás) . Uma solução de Intermediário 57a (166 mg, 0,601 mmol) em DMF seco (3 ml) foi adicionada e a solução castanha escura agitada a 60 °C durante 90 min. A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo redissolvido em MeOH (5 ml) e AcOH (0,171 ml, 3,00 mmol). A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e foi lavada com MeOH (100 ml) . O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deixou um sólido castanho escuro. FCC, usando 2-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo castanho escuro (204 mg, 81 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,34 min, m/z 420 [MH+] . c. 1-{(IS,4R)-4-[3-(4-Aliloxi-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-[5-terc-butil-2-(4-hldroxlmetll-fenll)-2H-pirazol-3-il]-ureia (Intermediário 57c)
Uma solução amarela-castanha de Intermediário 33a (99,6 mg, 0,237 mmol), Intermediário 57b (90,3 mg, 0,215 mmol) e DIPEA (0,047 ml, 0,269 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 60 °C durante 18 h. A solução foi concentrada a vácuo, em seguida, o resíduo suspenso em água (5 ml) e extraído com DCM (2x5 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 2-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (96,4 mg, 65 %). LCMS (Método 3): Tr 3,54 min, m/z 691 [MH+ ] . d. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il}-ureia. (Exemplo 57)
Ar foi borbulhado através de uma solução de Intermediário 57c (93,0 mg, 0,135 mmol) e ácido 1,3-dimetil barbitúrico (63,0 mg, 0,404 mmol) em DCM (5 ml) à TA sob Ar durante 30 min, em seguida, Pd(PPh3)4 (15,6 mg, 0,0135
mmol) foi adicionado e a solução laranja foi agitada à TA durante 1 h, e, em seguida, a refluxo durante 17 h. A suspensão foi concentrada a vácuo, o resíduo redissolvido em DCE (10 ml) e Ar borbulhado através de a mistura durante 30 min. Pd(PPh3)4 (15,6 mg, 0,0135 mmol) foi adicionado e a solução laranja-vermelha opaca agitada a 75 °C sob Ar durante 2 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo a ~3 ml de volume, em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH (25 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (20 ml); a concentração a vácuo deixou um sólido laranja. FCC, usando 5-15 % de MeOH em DCM, deu um sólido laranja pálido (46,0 mg) . A purificação adicional por meio de HPLC (coluna XBridge Cis, 20-80 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (27,1 mg, 31 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,59 min, m/z 651 [MH+] . XH RMN (400 MHz, dg-DMSO) : 1,23 (9H, s) , 1,56-1,67 (2H, m) , 1,76-1,92 (4H, m) , 1,95-2,11 (2H, m) , 2,91-2,97 (2H, m) , 3,31-3,35 (2H, m) , 3,64-3,71 (1H, m) , 4,51 (2H, d, J 4,2), 4,70 (1H, d, J 3,9), 4,77 (1H, m) , 5,25 (1H, t, J 5,3), 5,50 (1H, t,
J 4,4), 6,29 (1H, s), 7,05 (1H, d, J 8,5), 7,10 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,21-7,25 (2H, m) , 7,28-7,34 (2H, m) , 7,39 (2H, d, J 9,1), 7,40 (2H, d, J 9,1), 7,56 (1H, dd, J 9,9, 0,8), 7,61 (1H, dd, J 2,1,0,9), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 58 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-isopropil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-1-isopropil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 58a)
A uma solução de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (200 mg, 1,57 mmol) em DMF (15,0 ml) foi adicionado ácido (S) —1— isopropil-pirrolidina-2-carboxílico (Chem. Commun. 2006, 14, 1482; 247 mg, 1,57 mmol), EDC (332 mg, 1,73 mmol) e HOBt.H20 (20,0 mg, 0,16 mmol). A reação foi agitada
durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo (346 mg, 83 %) . LCMS (Método 1): Tr 0,37 min, m/z 267,1 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-l-isopropil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 58b)
A uma solução de Intermediário 58a (346 mg, 1,30 mmol), Ph3P (681 mg, 2,60 mmol) e Et3N (723 ml, 5,20 mmol) em THF (10,0 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (616 mg, 2,60 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo (220 mg, 68 %) . LCMS (Método 4) : Tr 0,32 min, m/z 249,1 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-l-Isopropil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 58c)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 142 mg,
3,56 mmol) em DMF (2,00 ml) foi adicionado (lR,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol Intermediário A (145 mg, 0,88 mmol) e a reação agitada durante 20 min. Uma solução de Intermediário 58b (220 mg, 0,88 mmol) em DMF (2,00 ml) foi adicionada e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título (145 mg, 44 %) . LCMS (Método 4): Tr 0,29 min, m/z 392,2 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-l-isopropil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial (Exemplo 58) A uma solução de Intermediário 58c (140 mg, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionado DIPEA (130 ml, 0,75 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 151 mg, 0,37 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (60 mg, 25 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,84 min,
m/z 647,3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 0,99 (6H, d, J 6,5), 1,29 (9H, s), 1,90-2,06 (5H, m), 2,11 (1H, m), 2,22- 2,36 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,73-2,84 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 4,59 (1H, t, J 7,3), 4,90 (1H, dd, J 9,1, 5,7), 5,29 (1H, t, J 4,1), 6,33 (1H, s), 7,20-7,36 (9H, m) , 7,65 (1H, d, J 10,0), 8,25 (0,5H, s 1), 8,42 (1H, d, J 1,8).
Exemplo 59 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-dimetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 2-(5-Fluoropiridin-2-il)-N,N-dimetilhidrazina carboxamida (Intermediário 59a)
Uma solução de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (500 mg, 3,93 mmol), cloreto de dimetilcarbamilo (505 mg, 4,72 mmol) e DIPEA (1,01 g, 7,86 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo e, em seguida, trituração com dietil éter deu ο composto do título (600 mg, 77 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 2,99 (6H, s), 6,46 (2H, m) , 6,75 (1H, dd, J 9,1,3,5), 7,22- 7,32 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J 2,7). b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-dimetil-amina (Intermediário 59b)
A uma solução de Intermediário 59a (590 mg, 2,98 mmol) , Ph3P (1,56 g, 5,96 mmol) e Et3N (1,20 g, 11,9 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado hexacloroetano (1,41 g, 5,96 mmol) e a mistura agitada a 60 °C durante 9 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água, salmoura, seco (MgS04) e, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, triturado com dietil éter para dar o composto do título (78 mg, 14 %). LCMS (Método 1): Tr 2,24 min, m/z 181 [MH+] . c. [6-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-dimetil-amina (Intermediário 59c)
A uma solução de Intermediário A (75 mg, 0, 458 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 50 mg, 1,25 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 59b (75 mg, 0,416 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu o composto do título como uma goma amarela (82 mg, 61 %) . LCMS (Método 4) : Tr 1,49 min, m/z 324 [MH+ ] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-dimetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 59)
Uma solução de Intermediário 59c (80 mg, 0,25 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 150 mg, 0,370 mmol) e DIPEA (129 mg, 1,00 mmol) em DMF (2 ml) foi agitado a 60 °C durante 30 min. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC,
usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um sólido branco pérola (75 mg, 52 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,39 min, m/z 579, 1 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,29 (9H, s) , 1,83-2,17 (3H, m) , 2,17-3,00 (1H, m) , 2,38 (3H, s), 2,92 (6H, s), 4,88 (1H, dd, J 8,5, 5,4), 5,41 (1H, t, J 3,0), 6,33 (1H, s), 7,14-7,36 (9H, m), 7,50 (1H, d, J 9,7), 7,70 (1H, d, J 1,4).
Exemplo 60 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R) -l-metil-pirrolidin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piri-din-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 6-Fluoro-3-((R)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 60a)
Uma mistura de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (889 mg, 7,00 mmol), cloridrato de N-metil-D-prolina (1,274 g, 7,7 mmol) e HOBt.t^O (95 mg, 0,70 mmol) em DCM (20 ml) foi tratada com EDC (1,494 g, 7,8 mmol), e a mistura agitada à TA durante 6,5 h. A mistura foi, em seguida, diluida com solução de NaHC03 sat. aq., NaCl adicionado, e a mistura extraída com DCM (8 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo para dar N'-(5-fluoro-piridin- 2- il)-hidrazida do ácido (R)-l-metil- pirrolidina-2- carboxílico como um sólido laranja pálido (1,09 g).
Este foi dissolvido em THF (20 ml) , em seguida, PI13P (2,40 g, 9,16 mmol) , Et3N (2,6 ml, 18,3 mmol) , e hexacloroetano (2,17 g, 9,16 mmol) adicionado sequencialmente. A mistura foi agitada à TA durante 4 h, em seguida, foi filtrada, o bolo do filtro lavado com dietil éter, e os orgânicos combinados concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado num cartucho SCX-2 (50 g) , lavando com metanol então eluindo componentes básicos com 0,2 - 2 M de amónia em metanol. As frações gue contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado ainda por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, em seguida, 8-10 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do título como um óleo vermelho pálido (876 mg, 57 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,55 min, m/z 221 [MH+] . b. (1S,4R)-4-[3-((R)-l-Metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 60b)
A uma solução de Intermediário A (245 mg, 1,50 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 180 mg, 4,50 mmol) e a mistura agitada à TA durante 0,5 h. Uma solução de Intermediário 60a (330 mg, 1,50 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 2 h. A solução arrefecida foi diluida com água e extraida com DCM (5 x 20 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um sólido castanho após a secagem por congelamento (408 mg, 74 %). LCMS (Método 3): Tr 0,44 min, m/z 364 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((R)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 60)
Uma solução de Intermediário 60b (123 mg, 0,339 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 140 mg, 0,346 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) e DIPEA (91 ml, 0,52 mmol) foi agitada a 93 °C durante 3,25 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O residuo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o produto impuro. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 25-70 % de MeCN em H2O, 0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (118 mg, 56 %). LCMS (Método 5): Tr 3,67 min, m/z 619,2 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,80-2,27 (11H, m) , 2,31-2,40 (4H, m) , 3,11-3,18 (1H, m) , 3,98 (1H, t, J 8,2), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,42 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,5), 7,26-7,42 (9H, m), 7,75 (1H, dd, J 9,7, 1,0), 8,03 (1H, s) , 8,28 (1H, d, J 1,0).
Exemplo 61 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-etil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 61a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (178 mg, 1,39 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado ácido (S)-l-etil- pirrolidina-2-carboxílico (200 mg, 1,39 mmol), EDC (293 mg, 1,53 mmol) e HOBt.tbO (18,0 mg, 0,14 mmol) . A reação foi agitada durante 4 h então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (190 mg, 54 %). LCMS (Método 4): Tr 0,29 min, m/z 253, 1 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-l-etil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 61b)
A uma solução de Intermediário 61a (190 mg, 0,75 mmol), Ph3P (395 mg, 1,51 mmol) e Et3N (419 ml, 3,01 mmol) em THF (6,00 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (357 mg, 1,51 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (157 mg, 89 %) . LCMS (Método 2) : Tr 0,28 min, m/z 235,2 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-l-Etil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 61c)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 107 mg, 2,68 mmol) em DMF (2,00 ml) foi adicionado o Intermediário
A (110 mg, 0,67 mmol) e a reação agitada durante 20 min. 0 Intermediário 61b (150 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em DMF (2,00 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (72,0 mg, 28 %) . LCMS (Método 4) : Tr 0,29 min, m/z 378,2 [MH+ ] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-etil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin -6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 61) A uma solução de Intermediário 61c (72,0 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado DIPEA (66 ml, 0,38 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 77,0 mg, 0,19 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo
foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cig X-select, 20-70 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (37 mg, 31 %). LCMS (Método 5): Tr 3,73 min, m/z 633,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 0,94 (3H, t, J 7,2), 1,30 (9H, s), 1,89-2,16 (6H, m) , 2,22-2,31 (2H, m) , 2,31-2,38 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,49 (1H, m) , 3,32 (1H, m) , 4,11 (1H, t, J 8,0), 4,90 (1H, dd, J 9,0, 5,6), 5,28 (1H, t, J 4,1), 6,33 (1H, s), 7,19-7,36 (9H, m), 7,65 (1H, dd, J 10,0, 0,7), 8,37 (1H, d, J 1,9).
Exemplo 62 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-1-metil-piperidina-2-carboxílico (Intermediário 62a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (250 mg, 1,96 mmol) em DMF (20,0 ml) foi adicionado ácido (S) —1— metil-piperidina-2-carboxílico (281 mg, 1,96 mmol), EDC (416 mg, 2,16 mmol) e H0Bt.H20 (25, 0 mg, 0,20 mmol). A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (331 mg, 67 %) . LCMS (Método 1): Tr 0,35 min, m/z 253,2 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 62b)
A uma solução de Intermediário 62a (331 mg, 1,31 mmol), Ph3P (688 mg, 2,63 mmol) e Et3N (731 ml, 5,25 mmol) em THF (13,0 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (622 mg, 2,63 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo (250 mg, 81 %) . LCMS (Método 4) : Tr 0,31 min, m/z 235,1 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-l-Metil-piperidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 62c)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 171 mg, 4,27 mmol) em DMF (4,00 ml) foi adicionado o Intermediário A (175 mg, 1,07 mmol) e a reação agitada durante 20 min. O Intermediário 62b (250 mg, 1,07 mmol) foi adicionado em DMF (2,00 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante um hora. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (287 mg, 71 %). LCMS (Método 1): Tr 1,64, m/z 378,2 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 62) A uma solução de Intermediário 62c (140 mg, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (4,00 ml) foi adicionado DIPEA (129 ml, 0,74 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 150 mg, 0,37 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (73 mg, 31 %). LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 633,2 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s), 1,45 (1H, m) , 1, 60-1,83 (3H, m) , 1, 83-1, 93 (2H, m) , 1,93- 2,07 (5H, m) , 2,11 (1H, m) , 2,20-2,33 (2H, m) , 2,38 (3H, s), 3,05 (1H, dt, J 11,8, 2,8), 3,79 (1H, dd, J 10,9, 2,8),
4,91 (1H, dd, J 9,0, 5,7), 5,32 (1H, t, J 4,0), 6,33 (1H, s), 7,19-7,36 (9H, m) , 7,64 (1H, d, J 10,0), 8,43 (1H, d, J 1,7) .
Exemplo 63 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-din-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (S)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-3-ol (Intermediário 63a)
Uma mistura de Intermediário 24b (394 mg, 2,30 mmol) , cloridrato de (S)-3-hidroxipiperidina (1,00 g, 7,27 mmol) e DIPEA (1,27 ml, 7,30 mmol) em DMA (8 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170-180 °C durante 9,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo e aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g), lavando com metanol então eluindo componentes básicos com amónia a 0,4 - 2 M em metanol. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um sólido castanho pálido (204 mg, 38 %). LCMS (Método 3): Tr 2,02 min, m/z 237 [MH+ ] . b. 6-Fluoro-3-((S)-3-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 63b)
A uma solução de Intermediário 63a (204 mg, 0,864 mmol) e EtaN (180 μΐ, 1,3 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (279 μΐ, 1,04 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura foi lavada com solução de NaHCCh sat. aq., seca e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, em seguida, 10 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do titulo como uma goma castanha pálida (290 mg, 86 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,99 min, m/z 393 [MH+] . c. (IS,4R) -4-[3-((S)-3-Triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 63c)
A uma solução de Intermediário A (116 mg, 0,714 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 44 mg, 1,1 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min. Uma solução de Intermediário 63b (280 mg, 0,714 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C durante 25 min, e até 150 °C ao longo de 20 min. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 20 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por meio de FCC, usando 0-12 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha escura (141 mg, 37 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,12 min, m/z 536 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- [1,2,4]tN- azolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 63d)
Uma solução de Intermediário 63c (140 mg, 0,261 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0,261 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (70 ml, 0,4 mmol) foi agitada a 90 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha pálida (124 mg, 60 %) . LCMS (Método 3): Tr 5,43 min, m/z 791 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 63)
Uma solução de Intermediário 63d (123 mg, 0,156 mmol) e TBAF (1 M em THF, 195 ml, 0,195 mmol) em THF (4 ml) foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 15 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-12 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (82 mg, 83 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,27 min, m/z 635,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 1,27 (9H, s) , 1,38-1,47 (1H, m) , 1, 62-1,74 (1H, m) , 1,79-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 2,78-2,86 (1H, m), 2,89- 2,98 (1H, m) , 3,20-3,36 (2H, m, sinal subaquático), 3,77- 3,86 (1H, m) , 4,77-4, 86 (1H, m) , 4,90 (1H, d, J 5,2), 5,53 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s) , 7,08 (1H, d, J 8,7), 7,16
(1H, dd, J 10,1, 2,1), 7,26-7,41 (8H, m) , 7,61 (1H, d, J 10,0), 7,69 (1H, d, J 1,4), 8,03 (1H, s) .
Exemplo 64
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia O composto do título foi preparado partindo de cloridrato de (R)-3-hidroxipiperidina usando procedimentos análogos aos descritos por exemplo 63. LCMS (Método 5): Tr 4,27 min, m/z 635, 2 [MH+] . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,36-1,47 (1H, m) , 1, 65-1,76 (1H, m) , 1,77-1,98 (4H, m) , 1,99-2,17 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,78-2, 85 (1H,
m) , 2,87-2, 95 (1H, m) , 3,20-3, 37 (2H, m, sob sinal de água), 3, 75-3, 84 (1H, m) , 4,78-4,85 (1H, m), 4,90 (1H, d, J
5,0), 5,51 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s) , 7,08 (1H, d, J 8.4) , 7,17 (1H, dd, J 10,0, 2,2), 7,26-7,41 (8H, m), 7,61 (1H, d, J 10,0), 7,69 (1H, d, J 1,4), 8,03 (1H, s) .
Exemplo 65 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial
A uma solução de Intermediário 62c (117 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionado DIPEA (108 ml, 0,62 mmol) e Intermediário 33a (130 mg, 0,31 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas
(MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cia X-select, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HC02H deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (80 mg, 39 %). LCMS (Método 5): Tr 3,31 min, m/z 649,3 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,31 (9H, s) , 1,49 (1H, m) , 1, 60-2,05 (7H, m) , 2,05 (3H, s) , 2,10 (1H, m) , 2,25-2,35 (2H, m) , 3,09 (1H, m) , 3,87 (1H, dd, J 10,9, 2.4) , 4,65 (2H, s) , 4,91 (1H, m) , 5,33 (1H, t, J 4,0), 6,34 (1H, s), 7,19-7,33 (5H, m) , 7,42-7,51 (4H, m) , 7,65 (1H, d, J 9,6), 8,26 (0,5H, s 1), 8,43 (1H, d, J 1,7).
Exemplo 66 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-hidroxietil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-4-il]-etanol (Intermediário 66a)
Uma mistura de Intermediário 24b (542 mg, 3,17 mmol) e 4-piperidina-etanol (1,54 g, 11,9 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 3 h. A mistura arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 (50 g), lavando com metanol então eluindo componentes básicos com amónia a 0,4 - 2 M em metanol. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (324 mg, 41 %). LCMS (Método 3): Tr 2,28 min, m/z 265 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-(4-triisopropilsilaniloxietil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (Intermediário 66b)
A uma solução de Intermediário 66a (319 mg, 1,21 mmol) e EtaN (252 ml, 1,82 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (319 ml, 1,45 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1,5 h. A mistura foi lavada com solução de NaHC03 sat. aq., seca e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido laranja (465 mg, 92 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,35 min, m/z 421 [MH+ ] . c. (1S,4R)-4-[3-(4-Triisopropilsilaniloxietil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 66c)
A uma solução de Intermediário A (122 mg, 0,75 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 60 mg, 1,5 mmol) e a mistura agitada à TA durante 25 min. Uma solução de Intermediário 66b (315 mg, 0,75 mmol) em DMF (2,5 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (5 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha escura (180 mg, 42 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,35 min, m/z 564 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-triisopropilsilaniloxietil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 66d)
Uma mistura de Intermediário 66c (178 mg, 0,316 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 128 mg, 0,316 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (83 ml, 0,474 mmol) foi agitada a 95 °C durante 4 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como uma espuma castanha (208 mg, 81 %) . LCMS (Método 3): Tr 5,96 min, m/z 819 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroxietil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 66)
Uma solução de Intermediário 66d (207 mg, 0,253 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,303 ml, 0,303 mmol) em THF (4 ml) foi agitada à TA durante 2,25 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 15 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de MeOH em DCM, para dar o produto. Este foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 30-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (114 mg, 68 %). LCMS (Método 5): Tr 4,29 min, m/z 663, 3 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,38-1,51 (4H, m) , 1,57-1, 68 (1H, m) , 1,72-1, 97 (4H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,85-2, 95 (2H, m) , 3,30-3, 52 (4H, m, sob sinal de água), 4,38 (1H, s), 4,77-4,85 (1H, m) , 5,55 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 9,9, 2,2),
7,26-7,40 (8H, m) , 7,61 (1H, d, J 9,9), 7,65 (1H, d, J 1,4) , 8,06 (1H, s) .
Exemplo 67 1-[(IS,4R)-4-(3-Azepan-l-il-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
a. 6-Fluoro-3-azepan-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 67a)
Uma solução de Intermediário 24b (451 mg, 2,50 mmol) e azapano (990 mg, 10,0 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 175-180 °C durante 6 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o produto impuro. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-12 % de
MeOH em DCM, deu produto impuro. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-6 % de MeOH em EtOAc, deu o composto do título como uma goma verde (260 mg, 44 %). LCMS (Método 3): Tr 2,76 min, m/z 235 [MH+] . b. (1S,4R)-4-(3-Azepan-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 67b)
A uma solução de Intermediário A (137 mg, 0,84 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 68 mg, 1,7 mmol) e a mistura agitada à TA durante 25 min. Uma solução de Intermediário 67a (197 mg, 0,84 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,25 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (5 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha escura (175 mg, 55 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,22 min, m/z 378 [MH+] . c. 1-[(IS,4R)-4-(3-Azepan-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (Exemplo 67)
Uma solução de Intermediário 67b (173 mg, 0,458 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 186 mg, 0,458 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (122 ml, 0,700 mmol) foi agitada a 95 °C durante 3,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM. A purificação adicional por meio de FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, deu o produto impuro. Este foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) para dar o produto impuro. Purificado ainda por meio de HPLC (coluna XBridge, 35-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) para dar um pó branco pérola após a secagem por congelamento (50 mg). Este material foi purificado ainda por MDAP (Método 7) para dar o composto do título como um sólido branco (28 mg, 10 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,77 min, m/z 633,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,64-1,71 (4H, m) , 1,74-1, 97 (6H, m) , 1,99-2,18 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,38-3,43 (4H, m, sob sinal de água), 4,77-4,85 (1H, m) , 5,47 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s) , 7,07-7,14 (2H, m) , 7,25-7,40 (8H, m) , 7,55-7,59 (2H, m) , 8,06 (1H, s) .
Exemplo 68 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin- 6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 6-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 68a)
Uma solução de Intermediário 24b (451 mg, 2,50 mmol) e N-metilpiperazina (1,11 ml, 10,0 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 8 h. A mistura foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma laranja (190 mg, 32 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,43 min, m/z 236 [MH+] . b. (1S,4R)-4-[3-(4-Metil-piperazin-l-il)- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 68b)
A uma solução de Intermediário A (125 mg, 0,766 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 62 mg, 1,54 mmol) e a mistura agitada à TA durante 0,5 h.
Uma solução de Intermediário 68a (180 mg, 0,766 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,75 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (5 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha pálida (225 mg, 78 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 379 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-piperazina-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}ureia (Exemplo 68)
Uma solução de Intermediário 68b (215 mg, 0,560 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 226 mg, 0,560 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (146 ml, 0,840 mmol) foi agitada a 65 °C durante 18 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 10 % de MeOH em DCM, em seguida, 0-14 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna XBridge Cis, 35-95 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (205 mg, 58 %). LCMS (Método 5): Tr 3,58 min, m/z 634,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,79-1, 98 (2H, m) , 1,99-2,15 (2H, m) , 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s) , 2,52-2,57 (4H, m) , 3,15-3,24 (4H, m) , 4,78-4,85 (1H, m) , 5,56 (1H, t, J 4,4), 6,33 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,6), 7,15 (1H, dd, J 9,9, 2,1),7,26-7,40 (8H, m) , 7,62 (1H, d, J 9,9), 7,68 (1H, d, J 1,8), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 69 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-din-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}ureia
a. 6-Fluoro-3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 69a)
Uma solução de Intermediário 24b (451 mg, 2,50 mmol) e 1-metil-[ 1,4 ] diazepano (1,14 g, 10,0 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 175 °C durante 6 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificada por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um óleo castanho (480 mg, 77 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 250 [MH+] . b. (1S,4R)-4-[3-(4-Metil-[1,4]diazepan-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 69b)
A uma solução de Intermediário A (183 mg, 1,12 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 149 mg, 2,24 mmol) e a mistura agitada à TA durante 0,5 h. Uma solução de Intermediário 69a (400 mg, 1,12 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 60 °C durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (3 X 20 ml) e DCM-MeOH (4:1,2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-25 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma castanha escura (179 mg, 41 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 393 [MH+ ] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-[1,2,4] triazolo [4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}ureia (Exemplo 69)
Uma solução de Intermediário 69b (170 mg, 0,43 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 174 mg, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e DIPEA (113 ml, 0,65 mmol) foi agitada a 65 °C durante 18 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 10 % de MeOH em DCM, em seguida, 0-15 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna XBridge Cis, 35-95 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (186 mg, 67 %). LCMS (Método 5): Tr 3,57 min, m/z 648,2 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,79-1, 98 (4H, m) , 2,00-2,18 (2H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 2, 62-2, 67 (2H, m) , 2, 68-2,73 (2H, m) , 3,44-3,52 (4H, m) , 4,78-4,85 (1H, m) , 5,49 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 8,5), 7,11 (1H, dd, J 9,7, 2,0), 7,26-7,40 (8H, m) , 7,58 (1H, d, J 9,7), 7,63 (1H, d, J 1, 9) , 8, 03 (1H, s) .
Exemplo 70 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 1-{5-terc-Butil-2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 70a)
0 composto do titulo foi sintetizado a partir de 5-terc-butil-2-[4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-fenil]-2H-pirazol- 3-ilamina (ref: US2006/035922) e Intermediário 3c usando procedimentos análogos aos usado na preparação do Exemplo 30. Sólido bege. LCMS (Método 3) Tr 4,78 min, m/z 735 [MH+ ] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 70)
Uma mistura de Intermediário 70a (124 mg, 169 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,34 ml, 0,34 mmol) em THF (5 ml) foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (30-98 % de MeCN em H2O 0,1 % de HCO2H para dar o composto do titulo como um sólido branco pérola (18,4 mg, 18 %). LCMS (Método 5) Tr 4,22 min, m/z 621 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,25 (9H, s), 1,61 (2H, m) , 1,72 (4H, m) , 1,79-1, 98 (2H, m) , 1,99-2,15 (2H, m) , 3,13 (4H, m) , 4,81 (1H, m) , 5,54
(1H, t, J 4,5), 6,29 (1H, s) , 6,85 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J 8,7), 7,14 (1H, dd, J 9,7, 2,0), 7,20-7,39 (6H, m), 7,59-7,64 (2H, m) , 7,95 (1H, s), 9,77 (1H, s 1).
Exemplo 71 1-[5-terc-Butil-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 4-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-benzonitrilo (Intermediário 71a)
Uma suspensão de cor creme de cloridrato de 4- cianofenilhidrazina (1,70 g, 10,0 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxo- pentanonitrilo (1,31 g, 10,5 mmol) em EtOH (25 ml) foi agitada a refluxo durante 4 h, em seguida, à TA durante 64 h, e de novo a refluxo durante 24 h. A solução foi arrefecida até TA, concentrada a vácuo, e dividida em partições entre água (50 ml) e EtOAc (75 ml) . Os orgânicos foram lavados com salmoura (50 ml) , secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um sólido laranja (2,28 g, 95 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,45 min, m/z 241 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [5-terc-butil-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Intermediário 71b)
A uma suspensão de Intermediário 71a (2,28 g, 9,49 mmol) em EtOAc (25 ml) e NaOH aquoso (1 M, 23,7 ml, 23,7 mmol) foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,57 ml, 11,4 mmol) gota a gota ao longo de 2 min. Urn precipitado foi formado o qual redissolvido após 15 min, em seguida, a solução laranja foi agitada à TA durante 90 min. Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,391 ml, 2,85 mmol) foi adicionado e a mistura laranja agitada à TA durante 16 h. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (25 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) , secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um óleo laranja-vermelho. A recristalização a partir de ciclohexano deu um sólido branco pérola (3,12 g, 79 %). LCMS (Método 3): Tr 4,46 min, m/z 415, 417 [MH+ ] . c. 1-[5-terc-Butil-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3- [(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 71)
Uma solução castanha de Intermediário 71b (114 mg, 0,275 mmol), Intermediário 3c (91,0 mg, 0,250 mmol) e DIPEA (0,054 ml, 0,313 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 60 °C durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, o resíduo suspenso em água (4 ml) e extraído com DCM (2x4 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. FCC, usando 3 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu um sólido amarelo pálido (99,5 mg, 63 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,63 min, m/z 630 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,29 (9H, s) , 1, 60-1, 64 (2H, m) , 1,70-1,76 (4H, m) , 1, 86-1, 94 (2H, m) , 1,99-2,07 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 3,14 (4H, t, J 5,2), 4,79 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J 4,3), 6,38 (1H, s) , 7,12 (1H, d, J 8,6), 7,16 (1H, dd, J 9,8, 2,2), 7,25 (1H, d, J 7,7), 7,27-7,37 (2H, m) , 7,39 (1H, d, J 7, 6), 7, 60-7, 63 (2H, m) , 7,78 (2H, d, J 8,6), 7,98 (2H, d, J 8,6), 8,30 (1H, s). Exemplo 72 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (lS,4S)-4-[3-((S)-l-Metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naf talen-l-ilamina . (Intermediário 72a)
Uma solução de Intermediário B (179 mg, 1,10 mmol) em DMF seco (2,5 ml) foi adicionada NaH (60 % em óleo mineral, 333 mg, 5,00 mmol) à TA e agitada durante 15 min. O
Intermediário 5b (220 mg, 1,00 mmol) em DMF (2,5 ml) foi, em seguida, adicionado e a mistura aquecida a 60 °C durante 1 h. Após o arrefecimento, a mistura castanha escura resultante foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como pó castanho claro após a secagem por congelamento (224 mg, 61 %) . LCMS (Método 3) : Tr 1,34 min, m/z 364 [MH+ ] . b. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 72)
Uma solução agitada de Intermediário 72a (219 mg, 0,60 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido 5-terc-butil- 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 269 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (317 ml, 1,14 mmol) em THF (6 ml) foi aquecida a refluxo durante 23 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. Este resíduo foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna QuiralPak IC, 50 % de IPA em heptanos) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (225 mg, 60 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 619 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6~ DMSO) : 1,26 (9H, s), 1,74 (1H, m) , 1, 93-1, 99 (3H, m) , 2,08 (3H, s), 2,13-2,20 (4H, m) , 2,32 (1H, m) , 2,36 (3H, s) , 3,14 (1H, td, J 8,1,2,5), 3,95 (1H, t, J 8,1), 4,90 (1H, m) , 5,48 (1H, t, J 4,0), 6,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, J 8,2), 7,33-7,45 (9H, m), 7,74 (1H, dd, J 9,9, 0,8), 7,98 (1H, s) , 8,24 (1H, d, J 2,1).
Exemplo 73 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. l-{5-terc-Butil-2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 73a)
0 composto do titulo foi sintetizado a partir de 5-terc-butil-2-[4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-fenil]-2H-pirazol- 3-ilamina (ref: US2006/035922) e Intermediário 5c usando procedimentos análogos aos usado na preparação do Exemplo 30. Amarelo pó. LCMS (Método 3) : Tr 3,59 min, m/z 735 [MH+] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 73)
Uma solução de Intermediário 73a (160 mg, 0,21 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,26 ml, 0,26 mmol) em THF (2 ml) foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, diluida com água e extraída com DCM (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (107 mg, 79 %). LCMS (Método 5): Tr 3,24 min, m/z 621 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,26 (9H, s) , 1,81-2,25 (11H, m) , 2,34-2,36 (1H, m) , 3,12-3,14 (1H, m) ,
3,99 (1H, t, J 8,2), 4,81-4,84 (1H, m) , 5,39 (1H, t, J 4,3), 6,29 (1H, s), 6, 85-6, 88 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J 8,6), 7,28-7,39 (7H, m) , 7,75 (1H, dd, J 9,9, 0,8), 7,92 (1H, s) , 8,24 (1H, d, J 2,1), 9,72 (1H, s).
Exemplo 7 4 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia
a. 2-[1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-4-il]-propan-2-ol (Intermediário 74a)
Uma solução castanha de Intermediário 24b (666 mg, 3,88 mmol) e 2-piperidinilo propan-2-ol (TCI, 1,39 g, 9,71 mmol) em DMA (10 ml) foi irradiada a 175 °C durante 3 h no micro-ondas. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e salmoura (10 ml), em seguida, extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo castanho (1,3 g). FCC, usando 5 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (484 mg, 45 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,42 min, m/z 27 9 [MH+ ] . b. 6-Fluoro-3-[4-(1-metil-l-triisopropilsilaniloxi-etil)-piperidin-l-il] -[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridina (Intermediário 74b)
Uma solução de Intermediário 74a (480 mg, 1,72 mmol), triisopropilsililo trifluorometano-sulfonato (0,579 ml, 2,16 mmol) e Et3N (0,361 ml, 2,59 mmol) em DCM seco (5 ml) sob N2 foi agitada a refluxo durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à TA, em seguida, EtsN (0,361 ml, 2,59 mmol) e trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (0,579 ml, 2,16 mmol) foram adicionados e a solução laranja agitada a refluxo durante 3 h. À solução arrefecida, água (5 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo laranja. FCC, usando 1-3 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (592 mg, 79 %). LCMS (Método 3): Tr 5, 66 min, m/z 435 [MH+] . c. (1S,4R)-4-{3-[4-(1-Metil-l-triisopropilsilaniloxi-etil)-piperidin-l-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 74c)
A uma solução de Intermediário A (129 mg, 0, 788 mmol) em DMF seco (2 ml) à TA sob Ar foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 45,0 mg, 1,13 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a solução castanha opaca resultante agitada à TA durante 45 min. Uma solução de Intermediário 74b (326 mg, 0,750 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada e a solução castanha escura resultante agitada a 60 °C durante 2,5 h. A solução foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) e AcOH (0,100 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH (100 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deu um óleo castanho escuro viscoso. FCC, usando 1-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo castanho viscoso (131 mg, 30 %). LCMS (Método 3): Tr 3,53 min, m/z 578 [MH+ ] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)- 4-{3-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 74)
Uma solução castanha de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 89,6 mg, 0,221 mmol), Intermediário 74c (128 mg, 0,221 mmol) e DIPEA (0,048 ml, 0,277 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 60 °C durante 16 h, e a 80 °C durante 6 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (4 ml) e extraída com DCM (2x4 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo castanho viscoso. FCC, usando 1-4 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu 1 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS,4R)— 4 —{3 —[4-(1-metil-l-triisopropilsilaniloxi- etil)-piperidin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia como um amarelo sólido (125 mg). O sólido foi dissolvido em THF (3 ml) , tratado com TBAF (1 M em THF, 0,161 ml, 0,161 mmol) e a solução agitada à TA durante 2 h, e, em seguida, a refluxo durante 1 h. A solução foi arrefecida até ~40 °C, em seguida, TBAF (1 M em THF, 0,161 ml, 0,161 mmol) adicionado e a solução agitada a refluxo durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com EtOAc-MeOH (19:1,2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um resíduo verde escuro. FCC, usando 2-7 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (60,6 mg, 41 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,42 min, m/z 677 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,09 (6H, s) , 1,27 (9H, s), 1,37-1,44 (1H, m) , 1,49-1,61 (2H, m) , 1,80 (2H, d, J 12, 6), 1,83-1, 96 (2H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 2,81-2,90 (2H, m) , 3,49 (2H, t, J 11,2), 4,16 (1H, s) , 4,81 (1H, td, J 8,5, 5,5), 5,56 (1H, t, J 4,4), 6,32
(1H, s), 7,08 (1H, d, J 8,6), 7,14 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,27-7,40 (8H, m) , 7,61 (1H, d, J 9,9), 7,66 (1H, d, J 2,0), 8,04 (1H, s).
Exemplo 75 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 6-Fluoro-3-pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 75a)
Uma mistura de Intermediário 24b (515 mg, 3,00 mmol), pirrolidina (0,85 g, 12,0 mmol) e DMA (10 ml) foi aquecida até 175 °C durante 4 h usando irradiação de micro-ondas. Após o arrefecimento, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante purificado por FCC, usando 0 a 15 % de MeOH em DCM, para proporcionar o composto do titulo como uma goma castanha (285 mg, 26 %) . LCMS (Método 3) : Tr 1,95 min, m/z 207 [MH+] . b. (1S,4R)-4-(3-Pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 75b)
0 Intermediário A (222 mg, 1,36 mmol) foi adicionado a uma mistura de NaH (60 % em óleo mineral, 163 mg, 4,08 mmol) em DMF (15 ml) à TA e agitado durante 30 min. 0 Intermediário 75a (280 mg, 1,36 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura resultante aquecida até 60 °C durante 1 h. Após o arrefecimento, a reação foi extinta com solução de NH4C1 sat. aq.. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03 sat. aq. e salmoura, e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando 0 a 15 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para propiciar o composto do titulo como um sólido castanho (65,0 mg, 14 %) . LCMS (Método 3): Tr 1,89 min, m/z 350 [MH+] . c. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-pirrolidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 75)
Uma mistura de Intermediário 75b (62,0 mg, 0,18 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 78,9 mg, 0,195 mmol), DIPEA (46,3 ml, 0,27 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml) foram aquecidos até 60 °C durante 18 h. Após o arrefecimento o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (30-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) para dar o composto do título como um sólido branco pérola (22 mg, 20 %) . LCMS (Método 5) Tr 4,30 min, m/z 605 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,79-2,15 (8H, m) , 2,36 (3H, s), 3,49 (4H, m) , 4,81 (1H, m) , 5,51 (1H, t, J 4,5), 6,30 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J 10,1,2,2), 7,09 (1H, d, J 8,5), 7,25-7,40 (8H, m) , 7,51 (1H, m) , 7,83 (1H, m) , 8,07 (1H, s) .
Exemplo 76 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3- (1-dimetilamino-l-metil-etil)-[1,2,4] triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia sal formato parcial
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 2-dimetilamino-2-metil-propiónico (Intermediário 76a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (200 mg, 1,57 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado ácido
2- dimetilamino-2-metil-propiónico (206 mg, 1,57 mmol), EDC (332 mg, 1,73 mmol) e H0Bt.H20 (21,0 mg, 0,16 mmol). A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (195 mg, 51 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : 1,25 (6H, s), 2,28 (6H, s) , 6,44 (1H, s 1), 6,62 (1H, dd, J 9,1,3,6), 7,27 (1H, ddd, J 9,1,8,0, 3,1), 8,03 (1H, d, J 2,9), 9,04 (1H, s 1). b. [1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-metil-etil]-dimetil-amina (Intermediário 76b)
A uma solução de Intermediário 76a (195 mg, 0,81 mmol), PhaP (426 mg, 1,62 mmol) e EtaN (452 ml, 3,25 mmol) em THF (9,00 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (385 mg, 1,62 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO,}) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. A reação mostrou conversão de 50 % assim foi submetida de novo às condições de reação durante a noite a 50 °C. Os procedimentos de tratamento final e purificação foram repetidos para dar o composto do título (153 mg, 85 %). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 1,60 (6H, s), 2,20 (6H, s) , 7,16 (1H, ddd, J 9,9, 7,4, 2,4), 7,71 (1H, ddd, J 9,9, 5,0, 0,8), 8,89 (1H, ddd, J 4,4, 2,4, 0,8). c. (IS,4R)-4-[3-(1-Dimetilamino-l-metil-etil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 76c)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 112 mg, 2,80 mmol) em DMF (2,50 ml) foi adicionado o Intermediário A (114 mg, 0,70 mmol) e a reação agitada durante 20 min. 0 Intermediário 76b (153 mg, 0,70 mmol) foi adicionado em DMF (2,50 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (120 mg, 47 %). LCMS (Método 4) : Tr 0,31, m/z 366 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-l-metil-etil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial (Exemplo 76) A uma solução de Intermediário 76c (120 mg, 0,33 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionado DIPEA (117 ml, 0,66 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 133 mg, 0,33 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo
foi purificado por FCC, usando 0-8 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna C 18 X- select, 25-60 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (21 mg, 10 %). LCMS (Método 5): Tr 3,86 min, m/z 621,1 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s) , 1,88-2,04 (2H, m) , 2,10 (1H, m) , 2,17 (6H, s) , 2,26 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 4,90 (1H, dd, J 5,7, 8,7), 5,30 (1H, t, J 4,1), 6,33 (1H, s) , 7,20-7,36 (9H, m) , 7, 60-7, 64 (1H, d, J 9,9), 8,51 (0,5H, s 1), 8,66 (1H, d, J 1,9).
Exemplo 77 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [(R)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperidin-3-il]-metanol (Intermediário 77a)
Uma solução castanha de Intermediário 24b (565 mg, 3,29 mmol) e R-3-hidroximetil piperidina (Chess GmbH, 948 mg, 8,23 mmol) em DMA (10 ml) foi irradiado a 175 °C durante 3 h no micro-ondas. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e salmoura (10 ml), e, em seguida, extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo castanho. FCC, usando 4-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um óleo amarelo viscoso (237 mg, 29 %). LCMS (Método 3) : Tr 2,11 min, m/z 251 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((R)-3-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 77b)
A uma solução de Intermediário 77a (233 mg, 0,931 mmol) e Et3N (0,195 ml, 1,40 mmol) em DCM seco (5 ml) à TA sob N2, foi adicionado trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (0,313 ml, 1,16 mmol) e a solução amarela agitada à TA durante 30 min. Água (5 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo amarelo. FCC, usando 1-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um óleo amarelo (333 mg, 88 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,23 min, m/z 407 [MH+] . c. (1S,4R)-4-[3-((R)-3-Triisopropilsilaniloximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 77c)
A uma solução de Intermediário A (140 mg, 0, 860 mmol) em DMF seco (2 ml) à TA sob Ar foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 49,0 mg, 1,23 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a suspensão castanha resultante foi agitada à TA durante 45 min. Uma solução de Intermediário 77b (333 mg, 0,819 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada e a solução castanha escura resultante agitada a 60 °C sob Ar durante 2,5 h. A solução foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) e AcOH (0,100 ml), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2, e lavada com MeOH (100 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deixou um óleo castanho escuro viscoso. FCC, usando 2-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo viscoso castanho-amarelo (257 mg, 57 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,27 min, m/z 550 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-triisopropilsilaniloxi-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 77d)
Uma solução castanha-laranja de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 103 mg, 0,255 mmol), Intermediário 77c (140 mg, 0,255 mmol) e DIPEA (0,055 ml, em dioxano (3 ml) foi agitada a 60 °C durante 16 h e, em seguida, a 80 °C durante 2 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (4 ml) e extraída com DCM (2x4 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo a ~0,5 ml de volume. FCC, usando 2-3 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um amarelo sólido (136 mg, 66 %). LCMS (Método 3): Tr 5,65 min, m/z 805 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroximetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 77)
Uma solução castanha de Intermediário 77d (135 mg, 0,168 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,184 ml, 0,184 mmol) em THF (3 ml) foi agitado à TA durante 1 h. A solução foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com EtOAc-MeOH (19:1,2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo para deixar um sólido castanho. FCC, usando 5-9 % de MeOH em DCM, deu um sólido castanho pálido. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna XBridge Cis, 25-75 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (63,9 mg, 59 %). LCMS (Método 5): Tr 4,33 min, m/z 649 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9 H, s), 1,29-1,35 (1H, m) , 1,71-1,77 (3H, m) , 1,82-1, 96 (3H, m) , 2,01-2,17 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 3, 02-3, 07 (2H, m) , 3,20 (1H, dd, J 11, 9, 3,3), 3,25-3,28 (1H, m) , 3,42 (1H, dt, J 10,5, 5, 0), 3,52-3,58 (1H, m) , 4,69 (1H, t, J 5,1), 4,81 (1H, td, J 8,6, 5,4), 5,48 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,3), 7,12 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,27- 7,39 (8H, m), 7,60 (1H, d, J 9,9), 7,80 (1H, d, J 2,1), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 78 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R) -4- [3-((S)-3-hidroximetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
O composto do titulo foi preparado partindo de (S)-3- hidroximetil piperidina (Chess GmbH) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 77. LCMS (Método 5): Tr 4,33 min, m/z 649 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,27 (1H, m) , 1, 69-1,79 (3H, m) , 1,82-1, 96 (3H, m) , 2,03-2,14 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,96 (1H, dd, J 11,9, 8,2), 3, 02-3, 08 (1H, m) , 3,24 (1H, dd, J 11,9, 3,3), 3,29 (1H, m) , 3,43 (1H, dt, J 10, 6, 5, 1), 3,47-3,54 (1H, m) , 4,65 (1H, t, J 5,2), 4,81 (1H, td, J 8,5, 5,4), 5,50 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 8,5), 7,13 (1H, dd, J 9, 9, 2,1), 7,27-7,40 (8H, m) , 7,60 (1H, d, J 9,9), 7,78 (1H, s), 8,05 (1H, s) .
Exemplo 7 9 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-11}-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico (Intermediário 79a)
A uma solução de l-Boc-4-piperidona (10,0 g, 50,0 mmol) em dietil éter (100 ml) a 0 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em Et2<0 22,3 ml, 67,0 mmol) mantendo a temperatura abaixo de + 10 °C. A mistura de reação foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A reação foi extinta por meio da adição de solução de NH4C1
sat. aq., em seguida, a mistura foi extraída com dietil éter (2 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título (6,76 g, 62 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,26 (3H, s) , 1,45 (9H, s), 1,48-1, 62 (4H, m) , 3,15-3,32 (2H, m) , 3,70 (2H, d, J 12,5) . b. 4-Metil-piperidin-4-ol (Intermediário 79b)
Uma solução de Intermediário 79a (5,50 g, 25,6 mmol) em TFA (20 ml) e DCM (40 ml) foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada aos cartuchos SCX-2 (2 x 70 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo (3,19 g, 99 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,24 (3H, s) , 1,51-1,61 (4H, m) , 2,75-2,87 (2H, m) , 2, 89-3, 02 (2H, m) . c. 1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-4-metil-piperidin-4-ol (Intermediário 79c)
Uma mistura de Intermediário 24b (400 mg, 2,32 mmol) e Intermediário 79b (1,33 g, 11,6 mmol) em NMP (5 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 3 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (190 mg, 32 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,01 min, m/z 251 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-(4-metil-4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 79d)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (550 mg, 1,81 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 79c (150 mg, 0,60 mmol) e Et3N (242 mg, 2,40 mmol) num DCM (5 ml) e a mistura agitada a refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi diluida com DCM (30 ml), lavada com água (2 x) , salmoura, seca (MgSCM , e, em seguida, concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo (235 mg, 96 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,00-1,20 (21H, m) , 1,40 (3H, s) , 1,76-1,93 (4H, m) , 3,18-3,29 (2H, m) , 3,44-3,58 (2H, m) , 7,03-7,12 (1H, m) , 7,58-7, 69 (2H, m) . e. (IS,4R)-4-[3-(4-Metil-4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 79e)
A uma solução de Intermediário A (111 mg, 0,680 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 68 mg, 1,70 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do
Intermediário 79d (230 mg, 0,566 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2 x) , salmoura, seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (160 mg, 51 %) . LCMS (Método 1) : Tr 3,06 min, m/z 550 [MH+ ] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-metil-4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 79f)
Uma solução de Intermediário 79e (160 mg, 0,291 mmol), éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 176 mg, 0,437 mmol) e DlPEA (150 mg, 1,16 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x) , salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (210 mg, 93 %) . LCMS (Método 4) : Tr 5,32 min, m/z 805 [MH+] . g. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 79) A uma solução de Intermediário 79f (210 mg, 0,260 mmol) em THF (4 ml) a -30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 390 ml, 0,390 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, e, em seguida, a recristalização a partir de EtOAc em ebulição (~ 4 0 ml) deu o composto do título como um pó branco (67 mg, 40 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,31 min, m/z 649, 1 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,30 (3H, s) , 1,33 (9H, s), 1,71-1,77 (2H, m) , 1,84-1, 93 (2H, m) , 1,95-2,17 (3H, m) , 2,25-2,32 (1H, m) , 2,41 (3H, s) , 3, 20-3, 28 (2H,
m) , 3, 36-3, 45 (2H, m) , 4,72-4, 92 (1H, m) , 5,47 (1H, t, J 4,4), 6,36 (1H, s), 6,88 (1H, d, J 9,3), 7,21-7,40 (8H, m) , 7,58 (1H, d, J 9,7), 7,62 (1H, d, J 1,7).
Exemplo 80 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-metil-l-pirrolidin-l-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 2-metil- 2- pirrolidin-l-il-propiónico (Intermediário 80a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (200 mg, 1,57 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado ácido 2-metil- 2-pirrolidin-l-il-propiónico (246 mg, 1,57 mmol), EDC (332 mg, 1,73 mmol) e HOBt.H20 (21,0 mg, 0,16 mmol). A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (260 mg, 62 %) . 1H RMN (300 MHz,
CDC13) : 1,30 (6H, s), 1,76-1,84 (4H, m) , 2,64-2,72 (4H, m) , 6,46 (1H, s 1), 6,62 (1H, dd, J 9,0, 3,6), 7,28 (1H, ddd, J 9,0, 8,0, 2,9), 8,03 (1H, d, J 2,9), 9,06 (1H, s 1). b. 6-Fluoro-3-(1-metil-l-pirrolidin-l-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 80b)
A uma solução de Intermediário 80a (260 mg, 0,98 mmol), Ph3P (511 mg, 1,95 mmol) e Et3N (544 ml, 3,91 mmol) em THF (10,0 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (462 mg, 1,95 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. A reação mostrou conversão de 50 % assim foi submetida de novo às condições de reação durante a noite a 50 °C. Os
procedimentos de tratamento final e purificação foram repetidos para dar o composto do titulo (209 mg, 86 %). *H RMN (300 MHz, CDC13) : 1,64 (6H, s) , 1,74-1, 82 (4H, m) , 2,52-2,57 (4H, m) , 7,16 (1H, ddd, J 9,8, 7,4, 2,3), 7,69 (1H, m) , 8,93 (1H, ddd, J 4,5, 2,3, 0,7). c. (1S,4R)-4-[3-(1-Metil-l-pirrolidin-l-il-etil)- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 80c)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 135 mg, 3,37 mmol) em DMF (4,50 ml) foi adicionado o Intermediário A (137 mg, 0,84 mmol) e a reação agitada durante 20 min. 0 Intermediário 80b (209 mg, 0,84 mmol) foi adicionado em DMF (1,50 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (180 mg, 55 %). LCMS (Método 4) : Tr 0,31, m/z 392,2 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-metil-l-pirrolidin-l-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 80) A uma solução de Intermediário 80c (180 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (5,00 ml) foi adicionado DIPEA (160 ml, 0,92 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009; 185 mg, 0,46 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo
foi purificado por FCC, usando 0-8 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de HC02H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (58 mg, 20 %). LCMS (Método 5): Tr 3,84 min, m/z 647,2 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,60 (6H, s), 1,70-1,76 (4H, m) , 1,86-2,06 (2H, m) , 2,11 (1H, m) , 2,20 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,45-2,52 (2H, m) , 2,55-2, 62 (2H, m) , 4,89 (1H, dd, J 5,6, 8,9), 5,29 (1H, t, J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,20-7,36 (9H, m) , 7,62 (1H, d, J 9,9), 8,77 (1H, d, J 2,0).
Exemplo 81 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Cloreto de (S)-2-metil-piperidina-l-carbonilo (Intermediário 81a)
A uma solução amarela pálida de trifosgénio (742 mg, 2,50 mmol) e piridina (0,404 ml, 5,00 mmol) em DCM seco (10 ml) a 10 °C sob N2 foi adicionado (S)-2-metil piperidina (Aldrich, 0,603 ml, 5,00 mmol) cuidadosamente ao longo de 2 min. A solução laranja vívida foi agitada à TA durante 18 h, em seguida, piridina (0,404 ml, 5,00 mmol) e trifosgénio (742 mg, 2,50 mmol) foram adicionados sequencialmente (CUIDADO: exotérmica em adição de trifosgénio) e a solução laranja agitada à TA durante 4 h. A solução de HC1 aquoso (1 M, 10 ml) foi adicionada e a mistura agitada vigorosamente até a libertação de gás ter cessado (30 min). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do título como um óleo vermelho escuro (745 mg, 92 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 1,25 (3H, d, J 7,0), 1,42-1,77 (6H, m) , 3,07 (1H, s 1), 4,17 (1H, dd, J 13,8, 4,0), 4,62 (1H, quin aparente, J 6,3). b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-2-metil-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 81b)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (582 mg, 4,58 mmol) e DIPEA (0, 997 ml, 5,72 mmol) em DCM seco (20 ml) foi adicionado o Intermediário 81a (740 mg, 4,58 mmol) e a solução vermelha resultante agitada à TA durante 66 h, e a refluxo durante 4 h. À solução arrefecida foi adicionada água (20 ml) e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um sólido castanho pálido. FCC, usando 0-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (657 mg, 57 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : 1,22 (3H, d, J 6,9), 1,40-
1,77 (6H, m) , 2,96 (1H, td, J 13,0, 2,9), 3,85 (1H, ddd, J
13,3, 4,5, 2,2), 4,31 (1H, m) , 6,50 (1H, s) , 6,59 (1H, s 1), 6,75 (1H, ddd, J 9,0, 3,6, 0,7), 7,27 (1H, ddd, J 9,1,8,1,3,1), 8,02 (1H, d, J 2, 9) . c. 6-Fluoro-3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 81c)
A uma solução de Intermediário 81b (657 mg, 2,60 mmol), PhaP (1,37 g, 5,21 mmol) e Et3N (1,45 ml, 10,4 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (1,23 g, 5,21 mmol) e a suspensão amarela resultante foi agitada à TA durante 2 h, e a refluxo durante 19 h. A solução arrefecida foi filtrada e concentrada a vácuo. O óleo castanho foi redissolvido em MeOH (3 ml) e aplicado a um cartucho SCX-2 (20 g), lavando com MeOH (100 ml). O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deu um óleo castanho. FCC, usando 1-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo castanho (542 mg, 89 %). LCMS (Método 3): Tr 3,00 min, m/z 235 [MH+] . d. (1S,4R)-4-[3-((S)-2-Metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 81d)
A uma solução de Intermediário A (374 mg, 2,29 mmol) em DMF seco (3 ml) sob N2 foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 183 mg, 4,58 mmol) e a solução castanha opaca resultante foi agitada à TA durante 45 min (CUIDADO: libertação de gás) . Uma solução de Intermediário 81c (537 mg, 2,2 9 mmol) em DMF seco (7 ml) foi adicionada e a solução castanha escura agitada a 60 °C sob N2 durante 90 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (3 ml) e AcOH (0,10 ml) e, em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 (20 g) , lavando com MeOH (50 ml). 0 produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (50 ml); a concentração a vácuo deu um sólido castanho escuro. FCC, usando 2-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como uma espuma castanha pálida (505 mg, 58 %). LCMS (Método 3): Tr 2,29 min, m/z 378 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirid.in-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia. (Exemplo 81)
Uma solução castanha-laranja de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 106 mg, 0,263 mmol) , Intermediário 81d (94,4 mg, 0,250 mmol) e DIPEA (0,054 ml, 0,313 mmol) em dioxano seco (3 ml) foi agitada a 70 °C durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (5 ml) e extraída com DCM (2x5 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. FCC, usando 2-6 % de MeOH em DCM, deu um sólido amarelo pálido (123 mg) . A purificação adicional por meio de HPLC (coluna XBridge Ci8, 40-90 % de
MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) deu o composto do título como
um pó branco após a secagem por congelamento (12,4 mg, 46 %) . LCMS (Método 5): Tr 5,04 min, m/z 633 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J 6,3), 1,27 (9H, s) , 1,48-1,55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 97 (4H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,90 (1H, ddd, J 12,1,9,0, 3,9), 3,16 (1H, dt, J 12,1,4,3), 3,29 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J 8,6, 5,5), 5,51 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s) , 7,08 (1H, d, J 8,6), 7,19 (1H, dd, J 9, 9, 2,2), 7,25-7,38 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J 9,8, 0,8), 7,69 (1H, d, J 2,1), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 82
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia O composto do titulo foi preparado partindo de (R)-2-metil piperidina (ABCR) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 81. LCMS (Método 5): Tr 5,03 min, m/z 633 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,88 (3H, d, J 6,3), 1,27 (9H, s), 1,48-1,55 (2H, m) , 1,65-1,71 (2H, m) , 1,76- 1,98 (4H, m) , 2,01-2,14 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,94 (1H, ddd, J 12,2, 8,1,4,8), 3,17 (1H, dt, J 12,1,4,3), 3,26-3,30 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J 8,6, 5,4), 5,54 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 8,6), 7,18 (1H, dd, J 9,8, 2,2), 7,26-7,38 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J 9,9), 7,70 (1H, d, J 2,1), 8,04 (1H, s).
Exemplo 83 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R) -4- [3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial
(0,4 eq) a. Éster terc-butilico do ácido (R)-3-[^'-(S-fluoro-piridin-2-il)-hidrazmocarbonil]-morfolina-4-carboxílico (Intermediário 83a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (143 mg, 1,13 mmol) em DCM (10,0 ml) foi adicionado éster 4- terc-butilico do ácido (R)-morfolina-3,4-dicarboxilico (260 mg, 1,13 mmol), EDC (238 mg, 1,24 mmol) e H0Bt.H20 (15,0 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraida com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (375 mg, 98 %). LCMS (Método 1): Tr 2,69, m/z 341,2 [MH+] . b. Éster terc-butilico do ácido (S)-3-(6-fluoro- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-morfolina-4-carboxílico (Intermediário 83b)
A uma solução de Intermediário 83a (375 mg, 1,10 mmol) , PhaP (578 mg, 2,20 mmol) e Et3N (614 ml, 4,41 mmol) em THF (11,0 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (523 mg, 2,20 mmol) . A reação foi agitada à TA durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do título (297 mg, 84 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,73, m/z 323, 2 [MH+] . c. 6-Fluoro-3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[1,2,4]trlazolo [4,3-a]piridina (Intermediário 83c)
A uma solução de Intermediário 83b (297 mg, 0,92 mmol) em DCM (8,0 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (400 ml) e a reação agitada à TA durante a noite. Mais TFA (600 ml) foi adicionado e a reação agitada durante 1 h, em seguida, dividida em partições entre DCM e solução de NaHC03 sat. aq. . A camada aquosa foi, em seguida, extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (4,0 ml) e MeOH (3 gotas) adicionado. A solução de formaldeído (37 % em peso em água, 162 ml, 2,00 mmol) foi adicionada seguido de
triacetoxiborohidreto de sódio (372 mg, 2,40 mmol). A reação foi agitada durante a noite então carregado num cartucho SCX-2, gue foi lavado com MeOH e eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do título (75,0 mg, 34 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 2,09 (3H, s), 2,49 (1H, td, J 11,4, 3,8), 2,98 (1H, dt, J 11,9,
2.0) , 3,79-3, 90 (3H, m) , 3,94 (1H, m) , 4,01 (1H, dd, J 10.1.4.0) , 7,50 (1H, ddd, J 10,0, 7,7, 2,2), 7,81 (1H, ddd, J 10,1, 4,9, 0,8), 8,98 (1H, ddd, J 4,0, 2,3, 0,8). d. (IS,4R)-4-[3-((S)-4-Metil-morfolin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 83d)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 51,0 mg, 1,27 mmol) em DMF (1,50 ml) foi adicionado o Intermediário A (51,0 mg, 0,32 mmol) e a reação agitada durante 20 min. O Intermediário 83c (75,0 mg, 0,32 mmol) foi adicionado em DMF (1,50 ml) e a reação aguecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, gue foi lavado com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM, deu o composto do título (31 mg, 26 %) . LCMS (Método 4): Tr 0,32, m/z 380, 0 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirid.in-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia, sal formato parcial (Exemplo 83) A uma solução de Intermediário 83d (31,0 mg, 0,082 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado DIPEA (28,0 ml, 0,16 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 33,0 mg, 0,082 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cis X-select, 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (10 mg, 19 %). LCMS (Método 5): Tr 3,90 min, m/z 635,2 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1, 86-2,06 (3H, m) , 2,11 (1H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,25 (1H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,46 (1H, td, J 11,7, 3,5), 2,92 (1H, dt, J 11,8, 1,7), 3,73-3,91 (3H, m) , 3,97 (1H, dd, J 9,9, 4,0), 4,90 (1H, dd, J 8,6, 5,6), 5,39 (1H, t, J 4,1), 6,33 (1H, s) , 7,21-7,36 (9H, m) , 7,65 (1H, d, J 9,9), 8,24 (0,4H, s 1) , 8,55 (1H, d, J 1,4) .
Exemplo 84 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin-2-il]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia
a. Éster benzilico do ácido (S)-1-(2-terc-butoxicarbonil- etil)-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 84a)
Acrilato de terc-butilo (5,00 ml) foi adicionado a uma solução de sal cloridrato éster benzilico de L-prolina (1,10 g, 4,54 mmol) e EtaN (632 ml, 4,54 mmol) em terc-butanol (5,00 ml). A reação foi aquecida até 80 °C durante 3 h então e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-50 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo (1,20 g, 79 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : I, 43 (9H, s), 1,72-2,00 (3H, m) , 2,08 (1H, m) , 2,39-2,48 (3H, m) , 2,72 (1H, ddd, J 12,2, 8,4, 6,7), 3,00 (1H, dt, J 12,3, 7,8), 3,13 (1H, m) , 3,28 (1H, dd, J 8,6, 5,4), 5,13 (1H, d, J 12,3), 5,18 (1H, d, J 12,3), 7,29-7,39 (5H, m). b. Ácido (S)-1-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-pirrolidina- 2-carboxílico (Intermediário 84b)
Uma solução de Intermediário 84a (1,10 g, 3,29 mmol)
em IMS (25,0 ml) foi adicionada a paládio em carvão (10 % em peso, 110 mg) e a reação agitada sob H2 durante 1 h. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada a vácuo para dar o composto do titulo (840 mg, 99 %) . 1H RMN (300 MHz, d4-MeOD) : 1,48 (9H, s) , 1,91 (1H, m) , 2,02-2,24 (2H, m) , 2,41 (1H, m) , 2,74 (2H, t, J 7,1), 3,13 (1H, ddd, J II, 1, 10,2, 7, 0), 3,32-3,53 (2H, m) , 3,72 (1H, ddd, J 11,0, 7,2, 3,5), 3,89 (1H, dd, J 9,5, 5,3). c. Éster terc-butilico do ácido 3-{(S)-2-[^'-(S-fluoro-piridin-2-il)-hidrazmocarbonil]-pirrolidin-l-il}-propiónico (Intermediário 84c)
HOBt. H20 (695 mg, 3,62 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (418 mg,
3,29 mmol), Intermediário 84b (840 mg, 3,29 mmol), e EDC (44,0 mg, 0,33 mmol) em DMF (25,0 ml). A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (1,16 g, 99 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,06 min, m/z 353, 3 [MH+] . d. Éster terc-butílico do ácido 3-[ (S)-2-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-l-il]-propiónico (Intermediário 84d)
Hexacloroetano (1,56 g, 6,58 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 84c (1,16 g, 3,29 mmol), Ph3P (1,72 g, 6,58 mmol) e Et3N (1,80 ml, 13,1 mmol) em THF (30,0 ml) a 0 °C. A reação foi agitada durante a noite então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando EtOAc então 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (1,06 g, 99 %) . LCMS (Método 4): Tr 1,97 min, m/z 335, 1 [MH+] . e. 3-[(S)-2-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-l-il]-propan-l-ol (Intermediário 84e)
A solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 1,64 ml, 3,28 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 84d (550 mg, 1,64 mmol) em THF (15,0 ml) a -10 °C. A reação foi agitada durante 1 h então extinta por meio de adição gota a gota de água (125 ml) , hidróxido de sódio (3 M aquoso, 125 mm) e água (375 ml) . A reação foi agitada durante 10 min então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (145 mg, 33 %) . LCMS (Método 4): Tr 0,32 min, m/z 265,2 [MH+] . f. 6-Fluoro-3-[(S)-1-(3-triisopropilsilaniloxi-propil)-pirrolidin-2-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 84f)
Cloreto de triisopropilsililo (266 ml, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 84e (218 mg, 0,82 mmol) e EtaN (266 ml, 1,24 mmol) em DCM (8,00 ml). A reação foi agitada durante a noite então 4-(dimetilamino)piridina (10,0 mg, 0,082 mmol) adicionada. A reação foi agitada durante 3 h então dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aguosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (317 mg, 92 %) . RMN (300 MHz, CDCI3) : 0,92 (21H, s) , 1,56-1, 68 (2H, m) , 1,89-2,10 (3H, m) , 2,21-2,40 (3H, m), 2,56 (1H, dt, J 12,1, 7,9), 3,40 (1H, m), 3,46-3,64 (2H, m), 4,22 (1H, t, J 8,4), 7,16 (1H, ddd, J 9,9, 7,5, 2,3), 7,71 (1H, ddd, J 10,0, 4, 9, 0, 6) , 8, 64 (1H, m) . g. (1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-Triisopropilsilaniloxi-propil)-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 84 g)
A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 121 mg, 3,02 mmol) em DMF (2,00 ml) foi adicionado o Intermediário
A (122 mg, 0,75 mmol) e a reação agitada durante 20 min. O Intermediário 84f (317 mg, 0,75 mmol) foi adicionado em DMF (2,00 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação arrefecida foi extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 2-10 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM, deu o composto do titulo (140 mg, 33 %). LCMS (Método 4): Tr 2,37, m/z 564,2 [MH+] . h. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-triisopropilsilaniloxi-propil)-pirrolidin-2-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Intermediário 84 h)
A uma solução de Intermediário 84 g (140 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionado DIPEA (86,0 μΐ, 0,50 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 100 mg, 0,25 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C durante a noite então mais éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil- 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (50,0 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e o aquecimento a 60 °C continuou durante a noite. A reação foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (70,0 mg, 34 %). LCMS (Método 1): Tr 3,46, m/z 820,4 [MH+] . 1. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)- 4-{3-[(S)-l-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 84) TBAF (1 M em THF, 100 ml, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 84 h (70,0 mg, 0,085 mmol) em THF (2,00 ml). A reação foi agitada durante 2 h, em seguida, dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraida com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Ci8 X-select, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de Η002Η) deu o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (29 mg, 52 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3, 63 min, m/z 663,3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,30 (9H, s) , 1,54-1, 62 (2H, quin, J 7,0), 1,88-2,15 (6H, m) , 2,20-2,37 (4H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,55 (1H, dt, J 12,0, 8,1), 3,32-
3,48 (3H, m) , 4,11 (1H, t, J 8,0), 4,90 (1H, dd, J 9,1,5,7), 5,31 (1H, t, J 4,0), 6,33 (1H, s) , 7,20-7,36 (9H, m) , 7,65 (1H, d, J 9,9), 8,32 (1H, d, J 1,7).
Exemplo 85 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. (3R,7aS)-3-Triclorometil-tetrahidro-pirrolo [1,2- c]oxazol-l-ona (Intermediário 85a)
Uma suspensão de L-prolina (10,0 g, 87,0 mmol) e hidrato cloral (21,6 g, 130 mmol) em clorofórmio (100 ml) foi aquecida a refluxo durante 6 h sob um adaptador soxlet carregado com sulfato de sódio. A mistura arrefecida foi lavada com água (2 x), seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O produto foi recristalizado a partir de etanol absoluto em ebulição para dar o composto do titulo como agulhas brancas (13,3 g, 63 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1, 65-1,83 (1H, m) , 1,86-2,01 (1H, m) , 2,04-2,31 (2H, m) , 3,06-3,18 (1H, m) , 3,36-3,49 (1H, m) , 4,12 (1H, dd, J 4,6, 4,0), 5 .16 (1H, s) . b. (3R,7aR) -7a-Benziloximetil-3-triclorometil-tetrahid.ro-pirrolo[1,2-c]oxazol-l-ona (Intermediário 85b)
A uma solução de LDA (531 ml, 0,109 M, 58,1 mmol) a -78 °C foi adicionado uma solução de Intermediário 85a (10,0 g, 41,2 mmol) em THF (200 ml) ao longo de 30 min mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h, em seguida, uma solução de cloreto de benziloxim etilo (11,6 g, 74,1 mmol) em THF (50 ml) adicionado, mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi deixada a aquecer até a -30 °C ao longo de 3 h antes de ser extinta com adição gota a gota de água (300 ml) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-60 % dietil éter em ciclohexano, para dar o composto do titulo como um óleo limpo (6,39 g, 42 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 1, 63-1,77 (1H, m) , 1, 94-2, 04 (1H, m) , 2,08-2,17 (1H, m) , 2,26-2,36 (1H, m) , 3, 22-3, 29 (1H, m) , 3,30-3,38 (1H, m) , 3,74, (2H, s) , 4,62 (2H, s) , 4,99 (1H, s) , 7,26-7,37 (5H, m) . c. Éster metilico do ácido (R)-2-benziloximetil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 85c)
Uma solução de Intermediário 85b (6,39 g, 17,9 mmol) e metóxido de sódio (580 mg, 10,8 mmol) em MeOH (100 ml) foi agitada à TA durante 18 h. A mistura foi arrefecida até 0 °C, em seguida, cloreto de acetilo (28,4 g, 359 mmol) adicionado. Esta mistura foi agitada a refluxo durante 1 h, em seguida, arrefecida e concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido, aplicado a cartuchos SCX- 2 (3 x 70 g) e lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo como um óleo amarelo pálido (3,92 g, 87 %). XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 1, 62-1,86 (3H, m) , 1,07-2,13 (1H, m), 2,48 (1H, s 1), 2,93- 3,11 (2H, m) , 3, 69-3, 78 (4H, m) , 4,53 (1H, d, J 12,9), 4,55 (1H, d, J 12,9), 7,21-7,37 (5H, m). d. Éster metilico do ácido (R)-2-benziloximetil-l-metil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 85d)
Uma solução de Intermediário 85c (3,37 g, 13,5 mmol) e formaldeído (37 % aquoso, 4,38 ml, 54,1 mmol) em DCM (140 ml) foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (5,74 g, 27,1 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada à TA durante 18 h então lavada com solução de NaHC03 sat. aq., seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um óleo limpo (2,59 g, 72 %). LCMS (Método 4) : Tr 1,85 min, m/z 263 [MH+] . e. Éster metilico do ácido (R)-2-hidroximetil-l-metil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 85e)
Uma suspensão de Intermediário 85d (2,59 g, 9,84 mmol), hidróxido de paládio em carvão (10 %, 250 mg) e ácido acético glacial (1 ml) em IMS (20 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) foi agitado à TA durante 5 d. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um óleo limpo (1,70 g, 99 %), como uma mistura de ésteres metilico e etílico. Dados para o produto maior, éster metilico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,75-1, 95 (2H, m) , 2,01-2,18 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,86- 2,99 (2H, m) , 3,65 (3H, s) , 4,19 (2H, m) , 4,91 (1H, s 1). f. Éster metilico do ácido (R)-l-metil-2- triisopropilsilaniloximetil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 85f)
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (11,7 g, 38,1 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 85e (2,20 g, 12,7 mmol) e Et3N (12,8 g, 127 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C, em seguida, a mistura agitada à TA durante 30 min. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de K2CO3 aq. a 10 %, água, salmoura, seca (MgSCU) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,51 g, 65 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 0,97-1,15 (21H, m) , 1,72- 1,96 (2H, m) , 2,23-2,35 (2H, m) , 2,46 (3H, s) , 2,89-2,99 (2H, m) , 3,69 (3H, m) , 4,12-4,22 (2H, m) . g. Ácido (R)-l-metil-2-triisopropilsilaniloximetil- pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 85 g)
Uma solução de Intermediário 85f (2,50 g, 7,93 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (3,33 g, 79,3 mmol) em
MeOH e água (50 ml) foi agitada a refluxo durante 2 h. A solução arrefecida foi acidificada com HC1 a 1 M ao pH 5. O MeOH foi removido a vácuo e a camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas a vácuo para dar o composto do título como uma espuma branca (2,21 g, 92 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,00-1,21 (21H, m) , 1, 93-2,04 (2H, m) , 2,32-2,42 (1H, m) , 2,43-2,56 (1H, m) , 2, 96-3, 09 (4H,
m) , 3, 90-4, 00 (1H, m) , 4,20 (1H, d, J 10,9), 4,22 (1H, d, J 10,9) . h. N'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (R)-1-metil-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 85 h)
A uma solução de Intermediário 85 g (1,08 g, 3,58 mmol), (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (500 mg, 3,93 mmol) e DIPEA (1,38 g, 10,7 mmol) em DCM (120 ml) foi adicionado HATU (2,04 g, 5,37 mmol) e a mistura agitada à TA durante 2 h. A solução foi lavada com solução de K2CO3 aq. a 10 %, salmoura, seca (MgSCq) , e concentrada a vácuo. O residuo foi purificado por FCC, usando 0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,37 g, 90 %) . LCMS (Método 4): Tr 2,74 min, m/z 425 [MH+ ] . i. 6-Fluoro-3-((S)-l-metil-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 851)
A uma solução de Intermediário 85 h (1,37 g, 2,08 mmol), Ph3P (1,09 g, 4,16 mmol) e Et3N (840 mg, 8,32 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado hexacloroetano (980 mg, 4,16 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com solução de K2C03 aq. a 10 %, salmoura, seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título como um óleo limpo (350 mg, 41 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,07 min, m/z 407 [MH+] . j. (1S,4R)-4-[3-((S)-l-Metil-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 85j)
A uma solução de Intermediário A (170 mg, 1,03 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 103 mg, 2,59 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 85i (350 mg, 0,862 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada a 60 °C durante 4 h. A mistura arrefecida foi diluída com EtOAc, lavada com água (3 x) , salmoura, seca (MgSCg) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um óleo viscoso limpo (230 mg, 48 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,28 min, m/z 550 [MH+] . k. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-2-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin- 2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 85k)
Uma solução de Intermediário 85j (230 mg, 0,418 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 253 mg, 0,628 mmol) e DIPEA (215 mg, 1,67 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água (2 x) , salmoura, seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma espuma branca (250 mg, 48 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,70 min, m/z 805 [MH+] . 1. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 85) A uma solução de Intermediário 85k (250 mg, 0,310
mmol) em THF (10 ml) a -30 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 620 ml, 0,620 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer até à TA ao longo de 2 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX- 2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu um produto bruto. A recristalização a partir de hot dietil éter (50 ml), EtOAc (10 ml) e ciclohexano (20 ml) deu o composto do título como um pó branco (113 mg, 56 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 649, 1 [MH+] . RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,29 (9H, s), 1, 86-2,34 (11H, m), 2,38 (3H, s), 3,02 (1H, m) , 3,09 (1H, dt, J 8,8, 3,5), 4,07 (1H, d, J 11,0), 4,25 (1H, d, J 4,3), 4,52 (1H, s 1), 4,90 (1H, m) , 5,25 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,18-7,36 (9H, m) , 7,62 (1H, d J 7,6), 8,44 (1H, s) .
Exemplo 86
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-piperazin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-il}-ureia
a. Éster di-terc-butilico do ácido 2-[Ν'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazinocarbonil]-piperazina-1,4-dicarboxílico (Intermediário 86a)
A uma solução de éster 1,4- di-terc-butilico do ácido piperazina-1,2,4-tricarboxilico (780 mg, 2,4 mmol) e (5-fluoro- piridin-2-il)-hidrazina (250 mg, 2,0 mmol) e Et3N (0,83 ml, 6 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados HOBt.H20 (27 mg, 0,2 mmol) e EDC (542 mg, 2,4 mmol) sequencialmente, e, em seguida, a mistura agitada à TA durante a noite. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc/água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido castanho (550 mg, 63 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,28, m/z 440 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-piperazin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirldlna (Intermediário 86b)
A uma solução de Intermediário 86a (550 mg, 1,25 mmol), Et3N (0,69 ml, 5 mmol) e Ph3P (657 mg, 2,5 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (590 mg, 2,5 mmol) e a mistura agitada durante 10 min. A solução foi deixada a aquecer até à TA, agitada durante 1 h, em seguida, dividids em partições entre EtOAc/água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar éster di-terc- butílico do ácido 2-(6-fluoro- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperazina-1,4- dicarboxílico bruto, contaminado com óxido de trifenilfosfina, como um sólido castanho pálido (500 mg). O sólido (500 mg) foi tratado com uma solução de HC1 a 4 M em dioxano (30 ml) e a mistura agitada à TA durante 2 h. A suspensão foi diluída com MeOH, em seguida, aplicada num cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (100 mg, 23 % ao longo de 2 etapas). LCMS (Método 4): Tr 0,26, m/z 222 [MH+] . c. 3-(1,4-Dimetil-piperazin-2-il)-6-fluoro- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 86c)
A uma suspensão de Intermediário 86b (100 mg) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados formaldeido (30 % em água, 104 ml, 1,13 mmol) e NaBH(OAc) 3 (240 mg, 1,13 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada à TA durante 2 h, em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (100 mg, 89 %) . LCMS (Método 4): Tr 0,49, m/z 250 [MH+] . d. (IS,4R)-4-[3-(1,4-Dimetil-piperazin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 86d)
A uma solução de Intermediário 86c (100 mg, 0,40 mmol) e Intermediário A (79 mg, 0,40 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 56 mg, 1,4 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1,5 h em seguida deixada a arrefecer até à TA. A mistura foi cuidadosamente extinta deitando em MeOH (10 ml), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um óleo castanho (104 mg, 66 %). LCMS (Método 4): Tr 0,26, m/z 393 [MH+] . e. Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-piperazin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 86) 0 composto do título foi preparado como um sólido branco pérola (70 mg, 42 %) usando éster 2,2,2-tricloro- etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol- 3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 107 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 86d (104 mg, 0,26 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 1, etapa d. LCMS (Método 5): Tr 3,64 min, m/z 648 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,83-1, 98 (5H, m) , 2,05-2,25 (6H, m), 2,30- 2,42 (5H, m) , 2,75 (2H, d, J 10,7), 2,89-2, 94 (1H, m) , 3, 92-3, 95 (1H, m) , 4, 80-4, 86 (1H, m) , 5,38-5,46 (1H, m) , 6,32 (1H, s), 7,10 (1H, d, J 8, 6), 7,26-7,42 (9H, m) , 7,75 (1H, d, J 9,7), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,46-8,50 (1H, m) .
Exemplo 87 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-trimetil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ácido (S)-1,4,4-trimetil-pirrolidina-2-carboxílico (Intermediário 87a)
Uma suspensão de cloridrato de 4,4-dimetil-L-prolina (900 mg, 5,00 mmol), formaldeido (37 % aquoso, 450 ml), DIPEA (645 mg, 5,00 mmol) e paládio em carbono (10 %, 400 mg) em IMS (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 4 h. A suspensão foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um óleo rosa viscoso (780 mg, 99 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s) , 2,04-2,16 (1H, m) , 2,23-2,34 (1H, m) , 2,93 (3H, s) , 3,10 (2H, m) , 3,78-3, 89 (1H, m) , 4,86 (1H, s 1). b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)- 1,4,4-trimetil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 87b)
A uma solução de Intermediário 87a (1,70 g, 5,00 mmol), (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (600 mg, 5,00 mmol) e DIPEA (1,29 g, 10,0 mmol) em DCM foi adicionado HATU (2,28 g, 6,00 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um óleo amarelo (950 mg, 71 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,13 (3H, s), 1,15 (3H, s) , 1,74 (1H, dd, J 12,5, 6,2), 2,12 (1H, dd, J 11,6, 10,0), 2,29 (1H, d, J 8,9), 2,46 (3H, s), 2,88 (1H, d, J 8,9), 3,15 (1H, dd, J 9,7, 6, 5), 6, 56-6, 65 (2H, m) , 7,28 (1H dt, J 8,6, 2,9), 8,03 (1H, d, J 2,5), 9,09 (1H, s 1) . c. 6-Fluoro-3-((S)-1,4,4-trimetil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 87c)
A uma solução de Intermediário 87b (950 mg, 3,57 mmol) , Ph3P (1,87 g, 7,14 mmol) e Et3N (1,44 g, 14,28 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado hexacloroetano (1,65 g, 7,14 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 h. A mistura de reação foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu o composto do título como um óleo limpo (750 mg, 84 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,22 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,84 (1H, dd, J 12,7, 10,8), 2,04 (1H, dd, J 12,4, 7,4), 2,16 (3H, s) , 2,25 (1H, d J, 9,1), 3,04 (1H, d, J 9,3), 4,22 (1H, dd, J 10,0, 7,6), 7,14-7,23 (1H, m) , 7, 69-7,77 (1H, m) , 8,75-8,80 (1H, m) . d. (1S,4R)-4-[3-((S)-l,4,4-Trimetil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 87d)
A uma solução de Intermediário A (552 mg, 3,89 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 338 mg, 8,46 mmol) e a mistura agitada à TA durante 20 min, antes do Intermediário 87c (700 mg, 2, 82 mmol) ter sido adicionado. Esta mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavada com MeOH. 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um resíduo. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu ο composto do título (820 mg, 74 %). LCMS (Método 4): Tr 1,53 min, m/z 392 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-1,4,4-trimetil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 87)
Uma solução de Intermediário 87d (150 mg, 0,383 mmol), éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 232 mg, 0,575 mmol) e DlPEA (198 mg, 1,53 mmol) em DMF (4 ml) foi agitado a 50 °C durante 1 h. A mistura de reação arrefecida foi aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH. O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deu um residuo. FCC, usando 0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, trituração com dietil éter deu o composto do titulo como um pó branco pérola (170 mg, 68 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,80 min, m/z 647,5 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOH) : 1,15 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,30 (9H, s) , 1,85-2,05 (4H, m) , 2,14 (3H, s), 2,19-2,31 (2H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,97 (1H, d, J 10,3), 3,45 (1H, dd, J 7,5, 6,1), 4,06 (1H, t, J 9,3), 4,90 (1H, m) , 5,30 (1H, t, J 4,2), 6,33 (1H, s), 7,20-7,36 (9H, m) , 7,65 (1H, d, J 10,8), 8,46 (1H, d, J 1,1).
Exemplo 88 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido (S)-3-[Ν'-(5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazinocarbonil]- piperidina-1-carboxílico (Intermediário 88a)
A uma solução de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (1,27 g, 10,0 mmol), ácido (S)-l-BOC piperidina-3-carboxilico (Alfa Aesar, 2,29 g, 10,0 mmol) e H0Bt.H20 (153 mg, 1,00 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado EDC (2,30 g, 12,0 mmol) e a solução laranja resultante agitada à TA durante 16 h. Água (25 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (25 ml), em seguida, os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma espuma castanha pálida. FCC, usando 0-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como uma espuma laranja pálida (3,21 g, 95 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,14 min, m/z 361 [MNa+ ] . b. Éster terc-butilico do ácido (S)-3-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)- piperidina-1- carboxílico (Intermediário 88b)
A uma solução de Intermediário 88a (3,21 g, 9,49 mmol) , Ph3P (4,98 g, 19,0 mmol) e Et3N (5,29 ml, 37,9 mmol) em THF (100 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (4,49 g, 19,0 mmol) e a solução laranja opaca resultante agitada vigorosamente à TA durante 2 h. A suspensão foi filtrada, e o bolo do filtro lavado com THF (20 ml) . Os orgânicos combinados foram concentrados a vácuo, redissolvidos em MeOH (5 ml), aplicados a um cartucho SCX-2 (70 g) e lavados com MeOH (150 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (150 ml); a concentração a vácuo deu um sólido laranja pálido (2,62 g) . FCC, usando 2-5 % de MeOH em DCM, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,01 g, 66 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,09 min, m/z 221 [M-C5H902+H+] . c. 6-Fluoro-3-(S)-piperidin-3-il-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (Intermediário 88c)
Uma solução amarela de Intermediário 88b (2,01 g, 6,27 mmol) e TFA (11,0 ml, 148 mmol) em DCM (50 ml) foi agitada a refluxo durante 30 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (3 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (50 g) e lavada com MeOH (150 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (100 ml); a concentração a vácuo deixou o composto do titulo como um sólido laranja pálido (1,26 g, 91 %). LCMS (Método 3): Tr 0,35 min, m/z 221 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-((S)-l-metil-piperidin-3-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 88d)
A uma solução amarela de Intermediário 88c (220 mg, 1,00 mmol), formaldeido (37 % em água, 0,811 ml, 10,0 mmol) e AcOH (0,057 ml, 1,00 mmol) em DCM-MeOH (5:1, 12 ml) foi
adicionado NaBH(OAc)3 (424 mg, 2,00 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a solução agitada à TA durante 2 h. A solução foi concentrada a vácuo a ~5 ml de volume, em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH (50 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (50 ml) ; a concentração a vácuo deu o composto do título como uma goma amarela pálida, que se tornou um sólido branco em repouso (234 mg, quant.) . LCMS (Método 3) : Tr 0,45 min, m/z 235 [MH+] . e. (1S,4R)-4-[3-((S)-l-Metil-piperidin-3-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 88e)
A uma solução de Intermediário A (196 mg, 1,20 mmol) em DMF seco (3 ml) à TA sob N2 foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 80 mg, 2,00 mmol) e a solução castanha opaca resultante agitada durante 45 min. Uma solução de Intermediário 88d (234 mg, 1,00 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada e a solução castanha escura
resultante agitada a 60 °C durante 90 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) e AcOH (0,1 ml), aplicada a um cartucho SCX- 2 e lavada com MeOH (75 ml) . O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (60 ml); a concentração a vácuo deixou um sólido castanho escuro. FCC, usando 3-13 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um sólido castanho claro após a secagem por congelamento (280 mg, 74 %) . LCMS (Método 3): Tr 0,44 min, m/z 378 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-l-metil-piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia. (Exemplo 88)
Uma solução castanha-laranja de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 243 mg, 0,600 mmol), Intermediário 88e (151 mg, 0,400 mmol) e DIPEA (0,122 ml, 0,700 mmol) em dioxano seco (5 ml) foi agitada a 65 °C durante 15 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH (50 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (30 ml) ; a concentração a vácuo deixou um sólido castanho. FCC, usando 2-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (188 mg, 74 %). LCMS (Método 5): Tr 3,63 min, m/z 633 [MH+] .
XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 1,27 (9H, s), 1,55 (1H, gd, J 11, 9, 5,3), 1, 68-1,79 (2H, m) , 1,83-2, 03 (4H, m) , 2,06-2,14 (2H, m) , 2,22 (1H, t, J 10,9), 2,22 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 2,83 (1H, 1 d, J 10,9), 3,01 (1H, ddd, J 11,1,3,6, 1,6),
3,54 (1H, tt, J 11,1, 3,7), 4,83 (1H, td, J 8,4, 5,5), 5,57 (1H, t, J 4,5), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J 8,5), 7,15 (1H, dd, J 9, 8, 2,0), 7,27-7,42 (8H, m) , 7,68 (1H, d, J 9,9), 8,03 (1H, s), 8,32 (1H, d, J 2,0).
Exemplo 89
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-metil-piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
0 composto do título foi preparado partindo de ácido (R)-l-B0C-piperidina-3-carboxílico (Alfa Aesar) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 88. LCMS (Método 5) : Tr 3,62 min, m/z 633 [MH+] . RMN (400 MHz, dô-DMSO): 1,27 (9H, s), 1,55 (1H, qd, J 12,0, 5,5), 1,67-1,79
(2H, m) , 1,82-2,16 (6H, m) , 2,22 (3H, s) , 2,23 (1H, t, J 11,0), 2,36 (3H, s), 2,83 (1H, 1 d, J 11,0), 2,99 (1H, 1 d, J 11,2), 3,53 (1H, tt, J 11,1,3,7), 4,83 (1H, td, J 8,4,
5.5) , 5,57 (1H, t, J 4,5), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J 8.5) , 7,16 (1H, dd, J 9, 8, 2,1), 7,35-7,33 (8H, m) , 7,68 (1H, d, J 9,9), 8,04 (1H, s), 8,29 (1H, d, J 2,0).
Exemplo 90 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-l-metil-pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-din-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster terc-butilico do ácido (R)-3-[Ν'-(5-fluoro- piridin-2-il)-hidrazinocarbonil]-pirrolidina-l-carboxílico (Intermediário 90a)
A uma solução castanha de (5—fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (590 mg, 4,64 mmol), (R)-1-N-BOC-beta prolina (Manchester Organics, 1,00 g, 4,64 mmol) e HOBt.H20 (71,1 mg, 0,464 mmol) em DCM (20 ml) à TA foi adicionada EDO (1,07 g, 5,57 mmol) (CUIDADO: exotérmica a ~35 °C) e a solução resultante agitado à TA durante 4 h. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml) , em seguida, os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo a ~1 ml de volume. FCC, usando 1-10 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como uma espuma castanha pálida (1,37 g, 91 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,93 min, m/z 347 [MNa+] . b. Éster terc-butilico do ácido (R)-3-(6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermediário 90b)
A uma solução castanha Intermediário 90a (1,37 g, 4,22 mmol), PI13P (2,22 g, 8,45 mmol) e Et3N (2,35 ml, 16,9 mmol) em THF (25 ml) a 0 °C foi adicionado hexacloroetano (2,00 g, 8,45 mmol) em 3 porções em intervalos de 1 min. A solução foi agitada a 0 °C durante 30 min e à TA durante 3,5 h. A suspensão foi filtrada e o bolo do filtro lavado com THF (10 ml). Os orgânicos combinados foram aplicados a um cartucho SCX-2 (50 g), em seguida, lavados com DCM-MeOH (1:1, 50 ml) e MeOH (50 ml). O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deu um óleo castanho que se solidificou ao repousar. O sólido foi dissolvido em DCM (10 ml), em seguida, Et3N (0,580 ml, 4,16 mmol) e anidrido de BOC (454 mg, 2,08 mmol) adicionado sequencialmente. A solução foi agitada à TA durante 45 min, em seguida, água (10 ml) foi adicionada e a aquosa foi extraída com DCM (5 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. FCC, usando 2,5-3 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como um sólido castanho pálido (933 mg, 73 %). LCMS (Método 3): Tr 2,94 min, m/z 207 [MH+-C5H902] . c. 6-Fluoro-3-(R)-pirrolidin-3-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 90c)
Uma mistura de Intermediário 90b (335 mg, 1,09 mmol) e TFA (0,812 ml, 10,9 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a refluxo durante 45 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH (50 ml) . O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH; a concentração a vácuo deixou o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (225 mg, >99 %). LCMS (Método 3): Tr 0,44 min, m/z 207 [MH+] . d. 6-Fluoro-3-((R)-l-metil-pirrolidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 90d)
A uma solução de Intermediário 90c (225 mg, 1,09 mmol), formaldeido (37 % em água, 0,885 ml, 10,9 mmol) e AcOH (0,0625 ml, 1,09 mmol) em DCM (20 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (462 mg, 2,18 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a solução amarela pálida agitada à TA durante 16 h. A solução foi concentrada a ~2 ml de volume, em seguida, foi aplicada a um cartucho SCX-2 e foi lavada com MeOH (25 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (25 ml) ; a concentração a vácuo deixou o composto do titulo como um óleo viscoso castanho pálido (228 mg, 95 %). LCMS (Método 3): Tr 0,44 min, m/z 221 [MH+] . e. (IS,4R)-4-[3-((R)-l-Metil-pirrolidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 90e)
A uma solução de Intermediário A (203 mg, 1,24 mmol) em DMF seco (3 ml) sob N2 foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 83,0 mg, 2,07 mmol) (CUIDADO: libertação de gás) e a solução castanha opaca resultante agitada à TA durante 45 min. Uma solução de Intermediário 90d (228 mg, 1,03 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada e a solução castanha escura agitada a 60 °C sob N2 durante 90 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) e AcOH (0,1 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 (20 g) e lavada com MeOH (75 ml). O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (50 ml); a concentração a vácuo deu um sólido castanho escuro. FCC, usando 5-15 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do titulo como um pó castanho claro após a secagem por congelamento (299 mg, 80 %). LCMS (Método 3) : Tr 0,44 min, m/z 364 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[3-((R)-l-metil-pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia. (Exemplo 90)
Uma solução castanha de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 227 mg, 0,560 mmol), Intermediário 90e (145 mg, 0,400 mmol) e DlPEA (0,111 ml, 0,640 mmol) em dioxano seco (5 ml) foi agitada a 65 °C durante 15 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e lavada com MeOH (50 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (30 ml) ; a concentração a vácuo deu um sólido castanho. FCC, usando 2-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu um sólido castanho pálido (195 mg) . A purificação adicional por meio de MDAP (Método 8) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (10,0 mg, 4 %). LCMS (Método 5): Tr 3,62 min, m/z 619 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,83-1, 98 (2H, m) , 2,08-2,20 (3H, m) , 2,32 (3H, s), 2,33- 2.40 (1H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,59-2,70 (2H, m) , 2,75 (1H, dd, J 9,2, 6,1), 2,96 (1H, t, J 8,7), 3,93-4,01 (1H, m) , 4,83 (1H, td, J 8,4, 5,4), 5,46 (1H, t, J 4,6), 6,32 (1H, s), 7,10 (1H, d, J 8,5), 7,18 (1H, dd, J 9,9, 2,1), 7,27- 7.40 (8H, m) , 7,69 (1H, dd, J 9,9, 0,8), 8,04 (1H, s) , 8,44 (1H, d, J 2,0) .
Exemplo 91 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3- ((2S,4R)-4-fluoro-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-il}-ureia
a. Ácido (2S,4R)-4-fluoro-l-metil-pirrolidina-2- carboxilico (Intermediário 91a)
Uma solução de ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxilico (1,00 g, 7,52 mmol), formaldeido (37 % em peso em água, 1,00 ml, 30,8 mmol), HC1 a 12 N (0,5 ml) em IMS (38 ml) foi purgado com árgon. À solução foi adicionado Pd/C (100 mg), em seguida, o balão foi evacuado e preenchido com H2 a suspensão resultante foi agitada à TA durante 3 d. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de Celite e a mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como uma goma amarela pálida (600 mg, 54 %) . XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,29-2,37 (1H, m) , 2, 63-2, 67 (1H, m) , 2,97 (3H, s) , 3,44-3,53 (1H, m) , 4,00- 4,04 (1H, m) , 4,58 (1H, dd, J 11,6, 7,11), 5,41-5,45 (1H, m) . b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (2S,4R)- 4-fluoro-1-metil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 91b)
Uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (378 mg, 2,98 mmol) , Intermediário 91a (600 mg, 4,08 mmol) e H0Bt.H20 (44 mg, 0,12 mmol) em DCM (10 ml) e DMF (3 ml) foi adicionado EDC (628 mg, 3,28 mmol) porção a porção à TA e a mistura agitada à TA durante 17 h. A solução foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como light laranja pó (366 mg, 35 %) . LCMS (Método 3) : Tr 0,56 min, m/z 257 [MH+] . c. 6-Fluoro-3-((2S,4R)-4-fluoro-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 91c)
Uma solução de Intermediário 91b (189 mg, 0,79 mmol), Ph3P (416 mg, 1,59 mmol) e Et3N (0,44 ml, 3,17 mmol) em THF (10 ml) à TA foi adicionada hexacloroetano (375 mg, 1,59 mmol) porção a porção e a mistura agitada durante 4 h. A solução foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como pó amarelo claro (214 mg, 63 %). LCMS (Método 3): Tr 0,42 min, m/z 239 [MH+] . d. (1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-Fluoro-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina. (Intermediário 91d)
A uma solução de Intermediário A (161 mg, 0, 99 mmol) em DMF seco (2,5 ml) à TA foi adicionada NaH (60 % em óleo mineral, 108 mg, 2,70 mmol) e a mistura agitada durante 15 min. 0 Intermediário 91c (214 mg, 0,89 mmol) em DMF (2,5 ml) foi, em seguida, adicionado e a mistura aquecida a 60 °C durante 1 h. Após o arrefecimento, a mistura castanha escura resultante foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar produto bruto. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como espuma castanha clara (175 mg, 51 %) . LCMS (Método 3): Tr 0,43 min, m/z 382 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-fluoro-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 91)
Uma solução de Intermediário 91d (164 mg, 0,43 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 191 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (225 ml, 1,14 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a refluxo durante 18,5
h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. Este resíduo foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna XBridge C 18, 30-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) para dar o composto do título como um pó branco após a secagem por congelamento (63 mg, 23 %). LCMS (Método 5): Tr 3,88 min, m/z 637 [MH+], XH RMN (400 MHz, d6-DMSO): 1,27 (9H, s), 1, 88-1, 93 (2H, m) , 2,06-2,10 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,30-2,41 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,61-2,64 (2H, m) , 3,49 (1H, ddd, J 25, 6, 11,5, 5, 5), 4,54 (1H, t, J 7,7), 4, 80-4,83 (1H, m) , 5,49 (1H, t, J 4,3), 6,32 (1H, s) , 7,10 (1H, d, J 8,5), 7,30-7,42 (9H, m) , 7,75 (1H, dd, J 9,9, 0,8), 8,05 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 2,1).
Exemplo 92 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. [(S)-1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-metanol (Intermediário 92a)
Uma solução de Intermediário 24b (485 mg, 2,83 mmol) e (S)-3-(hidroximetil)pirrolidina (1,00 g, 9,90 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 175 °C durante 2,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como uma goma castanha (670 mg, quant.)· LCMS (Método 3): Tr 0,44 min, m/z 237 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-3-triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 92b)
A uma solução de Intermediário 92a (667 mg, 2,83 mmol) e Et3N (630 ml, 4,53 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (950 ml, 3,54 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi lavada com solução de carbonato de hidrogénio de sódio sat., em seguida, salmoura, seca e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, 2-6 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um óleo viscoso verde pálido (1,11 g, quant.) . LCMS (Método 3) : Tr 4,76 min, m/z 393 [MH+] . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-3-Triisopropilsilaniloximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 92c)
A uma solução de Intermediário A (179 mg, 1,10 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 120 mg, 3,00 mmol) e a mistura agitada à TA durante 25 min.
Uma solução de Intermediário 92b (958 mg, 1,10 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,5 h. A solução foi arrefecida, água adicionada, e a mistura extraída com DCM (4 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-16 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma castanha (216 mg, 37 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,08 min, m/z 536 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-triisopropilsilaniloxi-metil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 92d)
Uma solução de Intermediário 92c (210 mg, 0,39 mmol) e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 159 mg, 0,390 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) e DIPEA (105 ml, 0, 600 mmol) foi agitada a 65 °C durante 15,5 h e a 90 °C durante 1,5 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (242 mg, 79 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,18 min, m/z 791 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4- [3-((S)-3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 92) A uma solução de Intermediário 92d (240 mg, 0,300 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,400 ml, 0,400 mmol) em THF (3 ml) foi agitado à ΤΑ durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM (4 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-14 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um pó branco pérola após a secagem por congelamento (154 mg, 81 %) . LCMS (Método 5) : Tr 4,01 min, m/z 635, 3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,68-1,79 (1H, m) , 1,79-1, 97 (2H, m) , 1,98- 2,14 (3H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,40-2,48 (1H, m) , 3,23-3,30 (1H, m) , 3,41-3,64 (5H, m) , 4,71 (1H, t, J 5,3), 4,77-4,85 (1H, m) , 5,51 (1H, 1 t, J 4,4), 6,33 (1H, s) , 7,03-7,10 (2H, m) , 7,25-7,40 (8H, m) , 7,53 (1H, d, J 9,9), 7,82 (1H, d, J 1,8), 8,03 (1H, s).
Exemplo 93
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia O composto do título foi preparado partindo de (R)-3-(hidroximetil)pirrolidina usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 92. LCMS (Método 5): Tr 4,01 min, m/z 635,3 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,67- 1,77 (1H, m) , 1,79-1, 97 (2H, m) , 1,98-2,15 (3H, m) , 2,37 (3H, s), 2,40-2,48 (1H, m) , 3, 25-3, 30 (1H, m) , 3,41-3,62 (5H, m) , 4,71 (1H, t, J 5, 3), 4,77-4,85 (1H, m), 5,51 (1H, 1 t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,04-7,10 (2H, m) , 7,25-7,40 (8H, m) , 7,53 (1H, d, J 9,9), 7,82 (1H, d, J 1,6), 8,04 (1H, s) .
Exemplo 94 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia
a. 2-[4-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piperazin-l-il]-etanol (Intermediário 94a)
Uma solução de Intermediário 24b (485 mg, 2,82 mmol) e 1-(2-hidroxiletil)-piperazina (1,39 ml, 11,3 mmol) em DMA (10 ml) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 8 h. A mistura arrefecida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o produto impuro. Purificado ainda por FCC, usando 0-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM deu o composto do título como uma goma castanha pálida (175 mg, 23 %) . LCMS (Método 3): Tr 0,43 min, m/z 266 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-[4-(2-triisopropilsilaniloxi-etil)-piperazin-l-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 94b)
A uma solução de Intermediário 94a (169 mg, 0,64 mmol) e EtaN (265 ml, 1,91 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (189 ml, 0,70 mmol). A solução foi agitada durante 2,5 h, em seguida, diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma castanha pálida (242 mg, 90 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,93 min, m/z 422 [MH+ ] . c. (1S,4R)-4-{3-[4-(2-Triisopropilsilaniloxi-etil)-piperazin-l-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 94c)
A uma solução de Intermediário A (102 mg, 0, 63 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado NaH (dispersão a 60 % em óleo, 68 mg, 1,71 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 5 min, em seguida, uma solução de Intermediário 94b (240 mg, 0,57 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionada e a mistura agitada a 60 °C durante 1,25 h. A mistura arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 25 ml) . Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como uma goma castanha pálida (219 mg, 68 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,65 min, m/z 565 [MH+ ] . d. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-triisopropilsilaniloxi-etil)-piperazin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia (Intermediário 94d)
Uma solução de Intermediário 94c (170 mg, 0,42 mmol), éster 2,2,2- tricloro- etílico do ácido 5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 170 mg, 0,42 mmol) e Dl PE A (199 ml, 1,14 mmol) em THF (4 ml) foi agitada a refluxo durante 15,5 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título como um amarelo pó (293 mg, 93 %). LCMS (Método 3): Tr 3,70 min, m/z 820 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-il)-ureia (Exemplo 94)
Uma solução de Intermediário 94d (243 mg, 0,29 mmol) e TBAF (1 M em THF, 0,53 ml, 0,53 mmol) em THF (3,5 ml) foi agitada à TA durante 45 min, em seguida, diluída com água e extraída com DCM (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-7,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo como um pó branco após a secagem por congelamento (135 mg, 58 %). LCMS (Método 5): Tr 3,52 min, m/z 664 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1, 86-1, 92 (2H, m) , 2,04-2,11 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,48 (2H, q, J 5,8), 2,66 (4H, t, J 4,8), 3,19 (4H, t, J 4,5), 3,55 (2H, q, J 5,8), 4,44 (1H, t, J 5,4), 4,79-4,82 (1H, m) , 5,57 (1H, t, J 4,4), 6,32 (1H, s) , 7,07 (1H, d, J 8,5), 7,15 (1H, dd, J 9, 9, 2,1), 7,32-7,44 (8H, m) , 7,60-7,63 (1H, m) , 7,68 (1H, d, J 2,0), 8,04 (1H, s).
Exemplo 95 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. 3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il-fenol (Intermediário 95a)
Uma mistura de 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (1 g, 7,18 mmol) , 3-iodofenol (1,7 4 g, 7,90 mmol) , iodeto de cobre (I) (68 mg, 0,36 mmol), (IS,2S)-N.N'-dimetilo ciclohexano-1,2-diamina (204 mg, 1,44 mmol) e carbonato de potássio (2,08 g, 15,09 mmol) em tolueno (8 ml) foi desgaseifiçada e esguichada com árgon (3x) . A mistura de reação foi, em seguida, tratada com irradiação de micro-ondas, a 150 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (20 ml) . A camada aquosa foi extraída com mais 20 ml de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (MgS04) , filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do titulo como uma goma castanha (1,42 g, 86 %). LCMS (Método 3): Tr 2,21 min, m/z 232 [MH+ ] . b. 5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 95b)
Uma solução de intermediário 95a (1,42 g, 6,15 mmol) e trifenil fosfina (3,22 g, 12,29 mmol) em THF (50 ml), sob uma atmosfera de árgon foi tratada com 2-(tetrahidro-piran-
2-iloxi)-etanol (1,25 ml, 9,22 mmol), seguido da adição gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (1,94 ml, 12,29 mmol) . A mistura de reação foi, em seguida, agitada à TA durante 1 h. Água (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc (8 ml) e ciclohexano foi adicionado até que o óxido de trifenilfosfina tenha sido retirado por precipitação da solução. Este foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do titulo como um óleo laranja/castanho (2,98 g, >100 %). LCMS (Método 3) : Tr 3,20 min, m/z 360 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro- etílico do ácido (5-terc-butil- 2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxil-fenil}-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 95c)
Uma solução de intermediário 95b (2,21 g, 6,16 mmol) em EtOAc (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso (1 M, 11,08 mmol), seguido de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,01 ml, 7,39 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais 50 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do titulo como um óleo laranja escuro (2,39 g, 73 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,70 min, m/z 534/536 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 95d)
Uma mistura de intermediário 95c (200 mg, 0,37 mmol), intermediário 81d (141 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (98 ml, 0,56 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi aquecida a 70 °C durante 20 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (2 x 5 ml). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para propiciar o composto do titulo como um vidro amarelo (158 mg, 55 %). LCMS (Método 3) : Tr 4,25 min, m/z 763 [MH+] . e. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H- pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 95e)
Uma mistura de intermediário 95d (158 mg, 0,21 mmol) e p-tolueno sulfonato de piridínio (156 mg, 0,62 mmol) em metanol foi aquecida a 45 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à TA e foi dividida em partições entre DCM (5 ml) e NaHC03 saturado aquoso (5 ml) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para propiciar o composto do título como um sólido bege (105 mg, 74 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,64 min, m/z 679 [MH+] . f. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 95) A uma solução de intermediário 95e (105 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (81 ml, 0,46 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (16 ml, 0,20 mmol) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 30 min. A mistura foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (2x5 ml) . A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em THF (2 ml) e solução de dimetilamina em THF (2 M, 1,55 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C num tubo vedado durante 2 0 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 (1 ml) e o sólido obtido foi purificado por MDAP para propiciar o composto do título como um sólido vítreo (44 mg, 40 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,64 min, m/z 706, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J 6, 7
Hz), 1,28 (9H, s), 1,46-1, 54 (2H, m) , 1, 63-1,72 (2H, m) , 1,75-1,76 (4H, m) , 2,00-2,18 (2H, m) , 2,22 (6H, s) , 2,66 (2H, t, J 5,8 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m) , 3,12-3,20 (1H, m, obscurecido por água), 3,27-3,35 (1H, m, obscurecido por água), 4,10 (2H, t, J 5,4 Hz), 4,78-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 95-6, 99 (1H, m) , 7,06-7,14 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J 10,0 Hz), 7,25-7,43 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J 10,6 Hz), 7,69 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,12 (1H, s) . Exemplo 96
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-1(1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido cis-2,6-Dimetil-piperidina-1-carboxílico (Intermediário 96a)
Piridina (2,40 ml, 29,7 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão arrefecida com gelo de trifosgénio (4,42 g, 14,9 mmol) em DCM (30,0 ml). cis-2,6-
Dimetilpiperidina (2,00 ml, 14,9 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante 3 horas, em seguida, extinta por meio de adição gota a gota de HC1 (1 M aguoso, 30 ml) . A mistura foi extraída em DCM (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O produto foi usado na seguinte reação sem purificação. cis-2,6-Dimetilpiperidina-carbamoilcloreto (1,79 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em DCM (90,0 ml) e DIPEA (2,42 ml, 13,9 mmol) foi adicionado seguido de (5 — fluoro-piridin- 2-il)-hidrazina (documento W02010022076, 1,18 g, 9,30 mmol) e a reação aquecida até 45 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e extinta em água. A mistura foi extraída em DCM (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC usando 0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do titulo (1,38 g, 56 %). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 1,29 (6H, d, J 7,1 Hz), 1,48-1,90 (6H m) , 4,26 (2H, qn, J 6,9 Hz), 6,39 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,50 (1H, d, J 2,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J 9,0, 3,6 Hz), 7,27 (1H, ddd, J 8,9, 8,0, 2,9 Hz), 8,03 (1H, d, J 2,9 Hz). b. 3-(cis-2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 96b)
A uma solução arrefecida com gelo de Intermediário 96a (1,38 g, 5,19 mmol) em THF (50,0 ml) foi adicionado sequencialmente trifenilfosfina (2,72 g, 10,4 mmol), Et3N (2,89 ml, 20,8 mmol) e hexacloroetano (2,46 g, 10,4 mmol). O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi aquecida até 55 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi concentrado a vácuo então submetido de novo às condições de reação durante a noite. Após tratamento final análogo o resíduo foi concentrado a vácuo para dar o composto do titulo (1,03 g, 80 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 0,68 (6H, d, J 6,2 Hz), 1, 36-1, 68 (3H m) , 1,74-1, 90 (3H, m) , 3,35 (2H, m) , 7,14 (1H, ddd, J 9,8, 7,5, 2,3 Hz), 7,65 (1H, ddd, J 9,9, 4,7, 0,8 Hz), 8,02 (1H, ddd, J 3,2, 2,3, 0, 8 Hz) . c. (1S,4R)-4-[3-(cis-2,6-Dimetil-piperidin-l-il)- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 96c)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 323 mg, 8,06 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado (IR,4S)-4-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ol (329 mg,
2,02 mmol) e a reação agitada durante 20 min. 0 Intermediário 96b (500 mg, 2,02 mmol) foi adicionado em DMF (2,00 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (453 mg, 57 %) . LCMS (Método 4): Tr 2,13, m/z 392 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 96d)
A uma solução de Intermediário 96c (100 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (3,00 ml) foi adicionado DIPEA (89,0 ml, 0,51 mmol) e Intermediário 39b (133 mg, 0,25 mmol). A reação foi aquecida até 70 °C durante a noite então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC usando 0-8 % de MeOH em DCM para dar o composto do titulo. LCMS (Método 4): Tr 4,09 min, m/z 777 [MH+] . e. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 96e)
p-Toluenossulfonato de piridínio (65,0 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 96d em MeOH (2,0 ml) . A reação foi aquecida até 60 °C durante 3,5 h então arrefecida e solvente volume reduzido a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo para dar o composto do titulo (89,0 mg, 99 %) . LCMS (Método 4) : Tr 3,49 min, m/z 693 [MH+ ] . f. Éster 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol- 1-il]-fenoxi}- etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 96f)
Cloreto de metano sulfonilo (11,0 ml, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de
Intermediário 96e (89,0 mg, 0,13 mmol) e DIPEA (27,0 ml, 0,15 mmol) em DCM (1,5 ml). Após 1 hora DIPEA adicional (27,0 ml, 0,15 mmol) e cloreto de metano sulfonilo (11,0 ml, 0,13 mmol) foi adicionado. Após mais 1 hora DIPEA adicional (27,0 ml, 0,15 mmol) e cloreto de metano sulfonilo (11,0 ml, 0,13 mmol) foi adicionado. Após 1 hora a reação foi dividida em partições entre DCM e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com DCM (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo para dar o composto do título (100 mg, 99 %). LCMS (Método 1): Tr 3,73 min, m/z 771 [MH+] . g. Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxl)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 96)
Dimetilamina (2 M em MeOH, 520 ml, 1,04 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 96f (100 mg, 0,13 mmol) em THF (1,5 ml). A reação foi aquecida até 50 °C num ambiente vedado durante a noite. A mistura foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Cie X-select, 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) deu o composto do titulo como um pó branco após a secagem por
congelamento (50 mg, 54 %). LCMS (Método 5): Tr 3,79 min, m/z 720,5 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 0,65 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,68 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,31 (9H, s) , 1,40-1,50 (2H, m) , 1,53-1, 65 (1H, m) , 1,73-1, 87 (3H, m) , 1,92-2,05 (2H, m) , 2,05-2,15 (1H, m) , 2,19-2,26 (1H, m) , 2,43 (6H,
s), 2,92 (2H, t, J 5,2 Hz), 3,24 (2H, m) , 4,18 (2H, t, J 5,3 Hz), 4,90 (1H, dd, J 8,7, 5,8), 5,42 (1H, t, J 8,2), 6,34 (1H, s), 7, 02-7, 06 (1H, ddd, J 8,5, 2,4, 0,6), 7,08- 7,13 (2H, m) , 7,17-7,25 (3H, m) , 7,26-7,31 (2H, m) , 7,38- 7,44 (1H, t, J 7, 8), 7,56-7,60 (1H, dd, J 9,8, 0,7 Hz), 7,86 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,45 (0,3H, s 1).
Exemplo 97
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il} -ureia (Intermediário 97a)
Uma solução castanha de Intermediário 29c (177 mg, 0,420 mmol), Intermediário 81d (151 mg, 0,400 mmol) e DIPEA (0,087 ml, 0,50 mmol) em dioxano seco (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 3 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob vácuo para deixar uma goma castanha escura. FCC, usando 3-8 % de MeOH em DCM, deu o composto do titulo como um sólido laranja (188 mg, 72 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,63 min, m/z 649 [MH+] . b. Éster 3-[3-terc-butil-5-(3—{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-benzilico do ácido metanossulfónico e 1-[5-terc-Butil-2-(3-clo- rometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)- 2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (mistura 1:1). (Mistura do Intermediário 97b)
A uma solução de Intermediário 97a (187 mg, 0,288 mmol) e DIPEA (0,151 ml, 0,865 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (0,056 ml, 0,721 mmol) e a solução laranja resultante agitada a 0 °C durante 1 h. Água (5 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar a mistura de composto do título como uma goma castanha. LCMS (Método 4): razão 1:1, Tr 3,87 min, m/z 727 [MH+] e Tr 4,11, m/z 667 [MH+] .
c. Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 97) Uma solução castanha da mistura do Intermediário 97b (0,144 mmol) e morfolina (0,063 ml, 0,72 mmol) em DMF seco (3 ml) foi agitada a 75 °C durante 2 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. FCC, 3-7 % de MeOH em DCM, deu um sólido amarelo pálido (58,6 mg). MDAP (Método 7) deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (31 mg, 28 %). LCMS (Método 5): Tr 3,59 min, m/z 718,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J 6,3), 1,28 (9H, s), 1,48-1,55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,75-1,97 (4H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 2,37 (4H, t, J 4,2), 2,90 (1H, ddd, J 12,2, 9,0, 4,0), 3,15 (1H, dt, J 12,0, 4,2), 3,51 (2H, s), 3,55 (4H, t, J 4,4), 4,82 (1H, td, J 8,6, 5,6), 5,51 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,04 (1H, d, J 8,6), 7,19 (1H, dd, J 9, 9, 2,2), 7,25-7,29 (2H, m) , 7,31-
7,48 (6H, m) , 7,64 (1H, dd, J 9,8, 0,8), 7,69 (1H, d, J 2,1), 8,10 (1H, s), 8,16 (1H, s). Um 1H sinal sob solvente pico.
Exemplo 98
Sal formato de 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l- ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
0 composto do título foi preparado partindo de N-metil piperazina usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 97. LCMS (Método 5): Tr 3,61 min, m/z 731,6 [MH+] . 1E RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J 6,3), 1,28 (9H, s), 1,48-1,56 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,75-1,96 (4H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,26-2,43 (8H, m) , 2,90 (1H, ddd, J 11,8, 9,2, 4,2), 3,16 (1H, dt, J 12,0, 4,2), 3,28-3,34 (1H, m) , 3,50 (2H, s) , 4,82 (1H, td, J 8,6,
5.5) , 5,52 (1H, t, J 4,3), 6,33 (1H, s) , 7,04 (1H, d, J 8.6) , 7,19 (1H, dd, J 9, 9, 2,2), 7,25-7,47 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J 9,8, 0,8), 7,69 (1H, d, J 2,1), 8,11 (1H, s) , 8,18 (1H, s) .
Exemplo 99 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciclopentil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ácido 1-dimetilamino-ciclopentanocarboxílico (Intermediário 99a)
Uma solução de ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (2,0 g, 15,5 mmol) e formaldeído (solução aquosa a 37 %, 3 ml) em ácido fórmico (4 ml) foi aquecida a 80 °C durante 2.5 h. Os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi carregado num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH para propiciar o composto do título (1,82 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,71-2,02 (6H, m) , 2,16-2,29 (2H, m) , 2,77 (6H, s). b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 1-dimetilamino-ciclopentanocarboxílico (Intermediário 99b)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (Para procedimento de referência veja-se documento W0201002207 6; 200 mg, 1,57 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados Intermediário 99a (247 mg, 1,57 mmol), EDC (333 mg, 1,73 mmol) e HOBt (21 mg, 0,16 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 18 h e, em seguida, dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída ainda com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (282 mg, 67 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,54-1,73 (4H, m) , 1,76-2,04 (4H, m) , 2,25 (6H, s) , 6,46 (1H, s), 6,64 (1H, dd, J = 9,0, 3.5 Hz), 7,23-7,33 (1H, m) , 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,94 (1H, s) . c. [1-(6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-ciclopentil]-dimetil-amina (Intermediário 99c)
Hexacloroetano (503 mg, 2,12 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 5 minutos à TA a uma mistura agitada de Intermediário 99b (282 mg, 1,06 mmol) , trietilamina (590 ml, 4,24 mmol) e trifenilfosfina (555 mg, 2,12 mmol) em THF (11 ml). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2,5 h e, em seguida, dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC usando cartucho SCX-2. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH para dar o composto do título (207 mg, 79 %). *Η RMN (400 MHz, CDCI3) : 1, 67-1,78 (4H, m) , 2,10-2,22 (8H, m) , 2,24-2,34 (2H, m) , 7,15 (1H, ddd, J = 10,0, 7,4, 2,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 Hz), 8, 65-8, 68 (1H, m) . d. (IS,4R)-4-[3-(1-Dimetilamino-ciclopentil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 99d)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 133 mg, 3,34 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado o Intermediário A (136 mg, 0,83 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 20 min. Uma solução de Intermediário 99c (207 mg, 0,83 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 90 min. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi extinta por meio da adição cuidadosa de MeOH e, em seguida, carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (211 mg, 65 %) . LCMS (Método 4) : Tr 1,49 min, m/z 392 [MH+] . e. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-dimetilamino-ciclopentil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 99)
Uma mistura de Intermediário 99d (108 mg, 0,27 mmol) , éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 105 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (93 ml, 0,54 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitado a 60 °C durante 18 h e, em seguida, a 80 °C durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, em seguida, deitada em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do título (23
mg, 13 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,90 min, m/z 647 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,34 (9H, s), 1,59-1,85 (4H, m) , 1,91-2,15 (3H, m) , 2,18 (6H, s) , 2,21-2,36 (5H, m) , 2,42 (3H, s), 4,91-4,96 (1H, m) , 5,34 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,37 (1H, s), 7,22-7,40 (9H, m) , 7,65 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz) .
Exemplo 100
1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia 0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 96c e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se Synthetic
Communications, 2009, 39, 3999-4009) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 3. LCMS (Método 5) : Tr 5,33 min, m/z 647 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 0,64-0,74 (6H, m) , 1,34 (9H, s) , 1,41-1,72 (3H, m) , 1,75-2,19 (6H, m) , 2,21-2,31 (1H, m) , 2,42 (3H, s) , 3,22-3, 35 (2H, m) , 4, 90-4, 98 (1H, m) , 5,45 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,37 (1H, s) , 7,19-7,40 (9H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 9,9, 0,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz) .
Exemplo 101 1-[(IS,4R)-4-(3-Amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
a. 2-(5-Fluoropiridin-2-il)-N,N-di(prop-2-en-l-il)hidrazinacarboxamida (Intermediário 101a)
A uma solução de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (Para procedimento de referência veja-se documento W0201002207 6; 2,54 g, 20,0 mmol) em DCM (150 ml) e DIPEA (3,87 g, 30,0 mmol) foi adicionado cloreto de N,N-di-2-propen-l-il-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se, por exemplo, Tetrahedron 1996, 52, 13739-13750; 4,13 g, 26,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH (50 ml) e carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm composto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para propiciar o composto do título (2,30 g, 46 %) como um amarelo sólido. LCMS (Método 1) : Tr 2,26 min, m/z 251 [MH+] . b. Dialil-(6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)- amina (Intermediário 101b)
Hexacloroetano (4,34 g, 18,4 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 5 min à TA a uma mistura agitada de Intermediário 101a (2,30 g, 9,2 mmol), trietilamina (3,71 g, 36,8 mmol) e trifenilfosfina (4,82 g, 18,4 mmol) em THF (90 ml) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h, em seguida, diluída com MeOH e purificada por FCC usando cartucho SCX-2. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm composto foram combinadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi submetido ao seguinte procedimento de purificação; FCC em sílica (0-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM), em seguida, cartucho SCX-2 (condições descritos acima) e finalmente mais FCC em sílica (0-2 % de MeOH em EtOAc), para propiciar o composto do título (1,34 g, 62 %) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 3,87 (4H, d, J = 6,2
Hz), 5,16-5,35 (4H, m) , 5, 85-6, 02 (2H, m) , 7,11 (1H, ddd, J = 10,0, 7,6, 2,3 Hz), 7,58-7, 67 (1H, m) , 7,75-7,80 (1H, m) . c. [6-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-bis-((E)-propenil)-amina (Intermediário 101c)
A uma suspensão de hidreto de sódio (40 % em óleo mineral, 690 mg, 17,31 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado o Intermediário A (1,12 g, 6,92 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 20 min à TA. Uma solução de Intermediário 101b (1,34 g, 5,77 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi extinta por meio da adição cuidadosa de MeOH e, em seguida, carregada num cartucho SCX. 0 cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (1,33 g, 61 %) como uma goma laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 0,92- 1,13 (1H, m) , 1,39 (6H, dd, J = 7,2, 1,7 Hz), 1,82-2,16 (4H, m) , 2,26-2,38 (1H, m) , 3, 93-3, 99 (1H, m) , 4,99-5,10 (2H, m) , 5,18 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,10 (2H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,25-7,44 (3H, m) , 7,48-7,53 (1H, m), 7,57-7,66 (2H, m). d. 1-[(1S,4R)-4-(3-Amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc- butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (Exemplo 101)
Uma mistura de Intermediário 101c (1,33 g, 3,54 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 2,0 g, 4,96 mmol) e DlPEA (1,82, 14,16 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada à TA durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de recristalização a partir de 5 % de MeOH em DCM (poucas gotas de ciclohexano adicionadas para iniciar a recristalização), para dar o composto do titulo (760 mg, 39 %) como uma poeira branca pérola. LCMS (Método 5): Tr 3,81 min, m/z 551 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 1.34 (9H, s), 1, 86-2,08 (2H, m) , 2,09-2,19 (1H, m), 2,22- 2.34 (1H, m), 2,42 (3H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 5,32 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,37 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 10,0, 2,1 Hz), 7,23-7,44 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplo 102 1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il] - 3- [(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Intermediário 102a)
A uma mistura de 5-terc-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina (Para procedimento de referência veja-se, por exemplo, documento WO2003072569; 833 mg, 3,62 mmol) em NaOH (1 M em água, 5,4 ml, 4,4 mmol) e EtOAc (5 ml) foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (548 ml, 3,98 mmol) e a mistura de reação foi agitada à ΤΑ durante 1 h. NaOH adicional (1 M em água, 5,4 ml) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (548 ml) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada durante 1 h. NaOH adicional (1 M em água, 5,4 ml) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (548 ml) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada durante 2 h. NaOH adicional (1 M em água, 10,8 ml) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,10 ml) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada durante 24 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 10-50 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do título (550 mg, 37 %) como uma espuma branca. LCMS (Método 3): Tr 3,87 min, m/z 405 [MH+] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 102)
Uma mistura de Intermediário 102a (84 mg, 0,206 mmol), Intermediário 3c (75 mg, 0,206 mmol) e DIPEA (45 ml, 0,258 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitado a 65 °C durante 16 h. Após o arrefecimento, os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi dividido em partições entre água e DCM. A camada orgânica foi seca através de uma separador de fasesa e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 2-7 % de MeOH em DCM seguido de HPLC (coluna XBridge C 18, 25-75 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) , para propiciar o composto do titulo (41 mg, 32 %) como um sólido branco. LCMS (Método 5) : Tr 4,06 min, m/z 620 [MH+] . H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,27 (9H, s) , 1,56-1, 66 (2H, m) , 1,67- 1,77 (4H, m) , 1,79-1, 96 (2H, m) , 1, 96-2,20 (2H, m) , 2,53 (3H, s), 3,13 (4H, t, J = 5,2 Hz), 4,75-4,84 (1H, m), 5,54 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,35 (1H, s) , 7,06 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,23-7,43 (5H, m) , 7,58-7, 64 (2H, m) , 7,81 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 8,18 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 103 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-diisopropilamino- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 2- (5-Fluoropiridin-2-il) -Ν,Ν-di. (propan-2-il)hidrazmecarboxamida (Intermediário 103a)
A uma solução de (5 — fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (Para procedimento de referência veja-se documento W02010022076; 200 mg, 1,57 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado trietilamina (328 ml, 2,35 mmol) seguido de cloreto de Λ/',A/-diisopropilcarbamoilo (282 mg, 1,73 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45 °C durante 4 h então deitada em água e extraída com DCM (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCq) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do título (200 mg, 50 %). 1h RMN (400 MHz, CDC13) : 1,30 (12H, d, J = 6,8 Hz), 3, 80-4, 03 (2H, m) , 6,17 (1H, s) , 6,53 (1H, s), 6,67-6,81 (1H, m) , 7,24-7,36 (1H, m) , 8,02 (1H, d, J = 3, 0 Hz) . b. (6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-diisopropil-amina (Intermediário 103b)
O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 103a usando procedimentos análogos aos descritos em Intermediário 99c. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,09 (12H, d, J = 6,5 Hz), 3, 60-3, 79 (2H, m) , 7,11-7,24 (1H, m) , 7,44-7, 62 (1H, m) , 7, 98-8, 05 (1H, m) . c. [6-((1R,4S)-4-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-diisopropil-amlna (Intermediário 103c)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 136 mg, 3,39 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado o Intermediário A (138 mg, 0,85 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 15 min à TA. Uma solução de
Intermediário 103b (200 mg, 0,85 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aguecida a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta por meio da adição cuidadosa de MeOH e, em seguida, carregada num cartucho SCX. 0 cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (220 mg, 68 %) . LCMS (Método 4) : Tr 2,07 min, m/z 380 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-diisopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 103d)
0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 103c e Intermediário 95c usando procedimentos análogos aos descritos em Intermediário 95d. LCMS (Método 4): Tr 3,92 min, m/z 765 [MH+] . e. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-diisopropilamino- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 103e)
A uma solução de Intermediário 103d (100 mg, 0,13 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (65 mg, 0,26 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até temperatura de refluxo durante 3 h. Os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi dividido em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (97 mg, 99 %). LCMS (Método 2): Tr 3,39 min, m/z 681 [MH+] . f. Éster 2-[3-(3-terc-butil-5-{3-[(IS,4R)-4-(3- dMsopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-pirazol-l-il)-fenoxi]- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 103f)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 103e (97 mg, 0,13 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DlPEA (58 ml, 0,32 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (22 ml, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h, em seguida, dividida em partições entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (130 mg, quantitativo). LCMS (Método 1): Tr 3,69 min, m/z 759 [MH+] . g. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H- pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-diisopropilamino- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 103) A uma solução de Intermediário 103f (130 mg, 0,13 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 520 ml, 1,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 18 h, em seguida, arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de HPLC (coluna Cis X-select, gradiente de 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) , para dar o composto do título (37 mg, 40 %). LCMS (Método 5): Tr 3,70 min, m/z 708 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,05 (12H, dd, J = 6,4, 1,8
Hz), 1,33 (9H, s), 21,89-2,30 (4H, m), 2,43 (6H, s), 2,91 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3, 62-3,74 (2H, m) , 4,19 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4, 88-4, 97 (1H, m) , 5,42 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,37 (1H, s), 7,04-7,13 (3H, m) , 7,19-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz) .
Exemplo 104 N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-fenil)-metanossulfonamida
a. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-3-metanossulfonilamino-2-metoxi-fenil)-carbâmico (Intermediário 104a)
NaOH (199 mg, 4,97 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com banho de gelo de N- [3-amino-5-(1,1-dimetiletil)-2- metoxifenil]-metanossulfonamida (Para procedimento de referência veja-se, por exemplo, documento W02010026096; 500 mg, 1,84 mmol) . O banho de gelo foi removido e ocorreu a dissolução completa dos reagentes. Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (380 ml, 2,76 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até à TA e agitado durante 90 min. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em silica, usando um gradiente de 0-60 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do titulo (620 mg, 75 %) como um sólido branco. LCMS (Método 1): Tr 3,98 min, m/z 445, 447, 449 [MH+] . b. N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-fenil)-metanossulfonamida (Exemplo 104)
Uma mistura de Intermediário 3c (50 mg, 0,14 mmol) , Intermediário 104a (62 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (48 ml, 0,27
mmol) em dioxano (1,5 ml) foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, a 80 °C durante 48 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, em seguida, deitada em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-8 % de MeOH em DCM e, em seguida, por meio de HPLC (coluna C48 X-select, gradiente de 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HC02H) , para propiciar o composto do título (19 mg, 21 %). LCMS (Método 5): Tr 4,47 min, m/z 662 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO) : 1,25 (9H, s) , 1,57-1, 66 (2H, m) , 1,69-1,78 (4H, m), 1, 83-1, 95 (1H, m) , 1, 98-2,24 (3H, m) , 3,05 (3H, s), 3,15 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,69 (3H, s) , 4,87-4, 96 (1H, m), 5,59 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 6,7
Hz), 7,35-7,45 (4H, m) , 7, 60-7, 69 (2H, m) , 8,07 (1H, s) , 8, 19 (1H, d, J = 2,4 Hz) .
Exemplo 105 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[8-metil-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. N-Benzhidrilideno-N'-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-hidrazina (Intermediário 105a)
Uma mistura de 2-bromo-5-fluoro-3-metil-piridina (190 mg, 1,0 mmol), benzhidrilideno-hidrazina (216 mg, 1,1 mmol), ácido fenilborónico (5 mol%, 6 mg) e terc-butbxido de potássio (157 mg, 1,4 mmol) em tolueno anidro (6 ml) foi desgaseificada com uma corrente de árgon, tratada com Pd(0Ac)2 (2 mol%, 5 mg) e (1,1'-binaftaleno-2,2'- diil)bis(difenilfosfina) racémica (2 mol%, 12 mg) e agitada a 80 °C durante 1 h. Após o arrefecimento até à TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água seguido de uma solução saturada aquosa de NaHCCb. A camada orgânica foi seca (MgSCq) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM seguido de 100 % DCM, para propiciar o composto do título (196 mg, 64 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,44 min, m/z 306 [MH+] . b. (5-Fluoro-3-metil-piridin-2-il)-hidrazina (Intermediário 105b)
Uma solução de Intermediário 105a (194 mg, 0,635 mmol) em tolueno (13 ml) foi tratada com HC1 (37 %, 3,5 ml) e aquecida a 110 °C durante 1,5 h. Após o arrefecimento até à TA, a mistura de reação foi diluida com água e extraída com tolueno (x 3) . A camada aquosa foi arrefecida até 0 °C, neutralizada com NaOH a 5 N e extraída com DCM (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (78 mg, 86 %) como um sólido prata/verde. LCMS (Método 4): Tr 0,29 min, m/z 142 [MH+] . c. Ν' -(5-Fluoro-3-metil-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-l-metil-pirrolidina-2-carboxilico (Intermediário 105c)
Uma solução de Intermediário 105b (76 mg, 0,537 mmol), ácido (S)-l-metilpirrolidina-2-carboxílico (55 mg, 0,72 mmol) e HOBT (8 mg, 0,72 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi tratada com EDC (138 mg, 0,717 mmol) e agitada à TA sob uma atmosfera de azoto durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do título (76 mg, 56 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,74-2,05 (3H, m) , 2,15-2,33 (4H, m) , 2,34-2,46 (1H, m) , 2,52 (3H, s), 3,02-3,12 (1H, m) , 3,15-3,25 (1H, m) , 6,70 (1H, s), 7,08-7,18 (1H, m) , 7,90 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,52 (1H, s 1) . d. 6-Fluoro-8-metil-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 105d)
Hexacloroetano (141 mg, 0,587 mmol) foi adicionado porção a porção à TA a uma mistura agitada de Intermediário 105c (74 mg, 0,293 mmol), trietilamina (166 μΐ, 1,17 mmol) e trifenilfosfina (154 mg, 0,587 mmol) em THF (5 ml) . A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h, em seguida, arrefecida até à TA e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cartucho SCX. O cartucho foi lavado com 10 % de MeOH em DCM e o produto eluído com 10 % (NH3 a 2 M em MeOH) em DCM. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do titulo (59 mg, 86 %) como um óleo incolor. 1h RMN (400 MHz, CDC13) : 1,88-2,12 (3H, m) , 2,15- 2,53 (5H, m) , 2,69 (3H, s) , 3,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,01- 4,15 (1H, m) , 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (1H, s) . e. (IS,4R)-4-[8-Metil-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 105e)
Uma mistura de Intermediário A (44 mg, 0,267 mmol) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 29 mg, 0,729 mmol) em DMF anidro (1 ml) foi agitada à TA durante 20 min sob atmosfera de árgon. À mistura de reação foi adicionada uma solução de Intermediário 105d (57 mg, 0,243 mmol) em DMF anidro (2 ml) e a agitação a 60 °C foi continuada durante 2,5 h. Após o arrefecimento até à TA, a mistura de reação
foi diluída com EtOAc e deitada em água com gelo. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cartucho SCX por meio da lavagem do cartucho com 10 % de MeOH em DCM e eluindo o produto com 10 % (NH3 a 2 M em MeOH) em DCM e, em seguida, por meio de FCC em sílica, usando 10 % de MeOH em DCM seguido de 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do titulo (53 mg, 58 %). LCMS (Método 1): Tr 0,38, 1,54 min, m/z 378 [MH+] . f. 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)- 4-[8-metil-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 105)
Uma mistura de Intermediário 105e (53 mg, 0,14 mmol), éster 2,2,2- tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se Synthetic Communications, 2009, 39, 3999-4009; 67 mg, 0,168 mmol) e DIPEA (49 μΐ, 0,28 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 100 °C durante 1,5 h sob atmosfera de árgon. Após o arrefecimento até à TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano seguido de 10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em EtOAc. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC (Cis coluna Fenomenex Gemini, 5-98 % gradiente MeCN em H2O, 0,1 % de NH4OH) , para propiciar o composto do titulo (52 mg, 74 %). LCMS (Método 5): Tr 3,76 min, m/z 633 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,23 (9H, s), 1,75-2,30 (13H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,48 (3H, s), 3,19 (1H, s 1), 4,72-4,83 (1H, m) , 5, 30-5, 38 (1H, m) , 6,28 (1H, s), 7,03-7,11 (2H, m) , 7,20-7,36 (8H, m) , 8,00 (1H, s) , 8,11 (1H, s) .
Exemplo 106 l-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 106a)
Uma mistura de Intermediário 3c (100 mg, 0,28 mmol) , Intermediário 33a (116 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (96 μΐ, 0,55 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 16 h. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do titulo (156 mg, 88 %). LCMS (Método 4) : Tr 3,07 min, m/z 635 [MH+] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-clorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 106b)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 106a (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 μΐ) foi adicionado DIPEA (107 μΐ, 0,61 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (29 μΐ, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Após o aquecimento até à TA, quantidade adicional de DIPEA (65 ml) e cloreto de metanossulfonilo (30 μΐ) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 2 h. A mistura de reação foi dividida em partições entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,59 min, m/z 653 [MH+] . c. l-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -ureia (Exemplo 106) A uma solução de Intermediário 106b (0,25 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionado DIPEA (130 μΐ, 0,75 mmol) seguido de N-metilpiperazina (83 μΐ, 0,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 18 h num tubo vedado, em seguida, arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de HPLC (coluna C 18 X-select, gradiente de 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) , para dar o composto do titulo (13 mg, 7 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,44 min, m/z 717 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6~ DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,57-1, 66 (2H, m) , 1, 68-1,77 (4H, m) , 1,79-1, 95 (2H, m) , 1,98-2,19 (5H, m) , 2,22-2,46 (8H, m) , 3,14 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,49 (2H, s) , 4,76-4,85 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,33 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,25-7,47 (8H, m), 7,59-7, 65 (2H, m) , 8,11 (1H, s) .
Exemplo 107
1-(3-terc-Butil-l'-metil-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il)-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia A uma solução de Intermediário 3c (100 mg, 0,27 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionado DlPEA (90 ml, 0,55 mmol) seguido de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (3-terc-butil-1'-metil-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se, por exemplo, US6492529; 109 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h, em seguida, arrefecido e deitado em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (100 mg, 61 %). LCMS (Método 5): Tr 4,05 min, m/z 609 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,24 (9H, s), 1,54-1, 66 (2H, m) , 1, 67-1,76 (4H, m) , 1,81- 2.18 (4H, m) , 3,13 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,86 (3H, s) , 4,78- 4,87 (1H, m), 5,55 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,26 (1H, s) , 7,10- 7.18 (2H, m) , 7,25-7,41 (4H, m) , 7,58-7, 64 (3H, m) , 7,98- 8,02 (2H, m) .
Exemplo 108 1-[3-terc-Butil-l'-(2-dimetilamino-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 3-terc-Butil-l'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-ilamina (Intermediário 108a)
A uma mistura de 4-iodo-l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-pirazol (Para procedimento de referência veja-se, por exemplo, documento W02010139731; 1,54 g, 4,81 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (668 mg, 4,81 mmol), iodeto de cobre (I) (45 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (1,39 g, 10,1 mmol) foi adicionada uma solução de tolueno (5 ml), anteriormente desgaseifiçada usando uma corrente de árgon. (R,R)-(-)-Ν,Ν-Dimetil-l,2-ciclohexanodiamina (151 μΐ, 0,96 mmol) foi, em seguida, adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 2,5 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação bruta foi deitada em água e extraída com EtOAc (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo (1,29 g, 81 %). LCMS (Método 1): Tr 2,31 min, m/z 334 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {3-terc-butil-1' - [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1Ή-[1,4']bipirazolil-5-il}-carbâmico (Intermediário 108b)
A uma mistura de Intermediário 108a (1,29 g, 3,87 mmol) em água (5 ml) e EtOAc (13 ml) foi adicionado NaOH (310 mg, 7,74 mmol). Após agitação de 10 min, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (640 μΐ, 4,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-75 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do título (1,24 g, 63 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,92 min, m/z 508, 510 [MH+] . c. 1-{3-terc-Butil-l'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etil] -1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il} -3- [ (1S,4R) -4- (3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 108c)
0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 3c e Intermediário 108b usando procedimentos análogos aos descritos em Intermediário 106a. LCMS (Método 4): Tr 3,27 min, m/z 723, 5 [MH+] . d. 1-[3-terc-Butil-l'-(2-hidroxi-etil)-1'H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 108d)
A uma solução de Intermediário 108c (170 mg, 0,23 mmol) em MeOH (2,5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (118 mg, 0,47 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo (105 mg, 72 %) . LCMS (Método 1): Tr 2,96 min, m/z 639 [MH+] . e. Ácido metanossulfónico 2-(3-terc-butil-5-{3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}- [1,4']bipirazolil-l'-il)-éster etílico (Intermediário 108e)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 108d (105 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (43 μΐ, 0,25 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (15 μΐ, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,09 min, m/z 717 [MH+ ] . f. 1-[3-terc-Butil-l'-(2-dimetilamino-etil)-1'H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 108) A uma solução de Intermediário 108e (0,20 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 0,8 ml, 1,6 mmol) e a agitação à TA foi continuada durante 48 h. A mistura de reação bruta foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título{20 mg, 15 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,34 min, m/z 666 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,24 (9H, s) , 1,54-1, 65 (2H, m) , 1,67- 1,77 (4Η, m) , 1,81-2,13 (4Η, m) , 2,16 (6Η, s) , 2,67 (2Η, t, J = 6,5 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,79-4,87 (1H, m) , 5,55 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,26 (1H, s), 7,11-7,19 (2H, m) , 7,26-7,41 (4H, m) , 7,58-7, 64 (3H, m) , 7, 99-8,05 (2H, m) .
Exemplo 109
Sal formato de N-[5-terc-butil-2-metoxi-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-fenil]-metanossulfonamida
Uma mistura de Intermediário 5c (122 mg, 0,33 mmol), Intermediário 104a (150 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (87 μΐ, 0,50 mmol) em dioxano (2 ml) foi agitado a 60 °C durante 18 h e, em seguida, a 85 °C durante 48 h. Os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do titulo (88 mg, 40 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,41 min, m/z 662 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,24 (9H, s) , 1,81-2,27 (10H, m) , 2,28-2,40 (1H, m) , 3,04 (3H, s) , 3,11-3,18 (2H, m) , 3,67 (3H, s), 3,99 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,83-4, 99 (1H, m) , 5,43 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,25-7,44 (7H, m) , 7,76 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,05 (1H, s) , 8,15 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo 110 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 2-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-etanol (Intermediário 110a)
2-Hidrazino-etanol (2,98 ml, 44,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (5,0 g, 40,0 mmol) em EtOH (grau de IMS, 40 ml) à ΤΑ seguido de HCl concentrado (0,4 ml). A mistura de reação foi aquecida à temperatura de refluxo durante 18 h então arrefecida e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi triturado com pentano para dar o composto do titulo (7,4 g, quantitativo) como um amarelo sólido. LCMS (Método 3) : Tr 0,81 min, m/z 184 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido [5-terc-butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-carbâmico (Intermediário 110b)
Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (3,24 ml, 23,5 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de Intermediário 110a (4,11 g, 22,4 mmol) em NaOH (1 M em água, 33,6 ml, 33,6 mmol) e EtOAc (35 ml) arrefecido a 0 °C sob atmosfera de árgon. A mistura de reação foi agitada à TA durante 5 h. Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo adicional (462 μΐ) foi adicionado e a agitação à TA foi continuada durante 16 h. NaOH adicional (1 M em água, 15 ml) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (462 μΐ) foram adicionados e a agitação à TA foi continuada durante 1 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em ciclohexano (100 ml) e deixada a repousar durante 5 dias. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido colhido por meio de filtração lavando com ciclohexano adicional propiciando o composto do título (3,64 g, 45 %) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando uma mistura de 50 % de EtOAc em ciclohexano, em seguida, dividido em partições entre DCM e água. A camada orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada a vácuo para propiciar composto do título adicional (1,43 g, 18 %) como uma goma laranja. LCMS (Método 3) : Tr 3,72 min, m/z 358 [MH+] . c. 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 110)
Uma mistura de Intermediário 110b (143 mg, 0,40 mmol), Intermediário 81d (1151mg, 0,40 mmol) e DIPEA (82 ml, 0,50 mmol) em dioxano (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 4 h. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e, em seguida, dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de um separador de fases e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 3-15 % de MeOH em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para propiciar o composto do titulo (36 mg, 15 %) como um sólido vítreo branco. LCMS (Método 5) : Tr 4,02 min, m/z 587 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, dõ- DMSO) : 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (9H, s) , 1,44-1,57 (2H, m) , 1, 60-1,74 (2H, m) , 1,74-1, 87 (2H, m) , 1,88-2,22 (4H, m) , 2,86-2, 96 (1H, m) , 3,12-3,20 (2H, m) , 3,63-3,71 (2H, m) , 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,82-4,91 (1H, m) , 5,00 (1H, s 1), 5,54 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,07 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,26- 7,32 (1H, m) , 7,35-7,42 (3H, m) , 7,65 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,19-8,23 (1H, m) .
Exemplo 111
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 81d e éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-carbâmico (Para procedimento de referência veja-se documento W02006091671) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 110 etapa c. LCMS (Método 5): Tr 4,67 min, m/z 544 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,44-1,57 (2H, m) , 1, 60-1,73 (2H, m) , 1,74-1, 86 (2H, m) , 1, 88-2,22 (4H, m) , 2,86-2, 94 (1H, m) , 3,12-3,20 (2H, m) , 4, 86-4, 95 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,40 (1H, s) , 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,27-7,33 (1H, m) , 7,34-7,42 (3H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,10 Hz), 9,31 (1H, s) .
Exemplo 112
Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil)-l'H-[l,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo [4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia 0 composto do titulo foi preparado partindo de Intermediário 108e e morfolina usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 108. LCMS (Método 5): Tr 3,37 min, m/z 708 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, dô-DMSO) : 1,24
(9H, s), 1,55-1, 65 (2H, m) , 1, 67-1,76 (4H, m),l,79- 2,19 (4H, m) , 2,41 (4H, d, J = 4,7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,78-4, 87 (1H, m) , 5,55 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,25 (1H, s) , 7,11-7,18 (2H, m) , 7,25-7,41 (4H, m) , 7,58-7, 64 (3H, m) , 8,00 (1H, s) , 8,05 (1H, s) , 8,16 (1H, s) .
Exemplo 113
Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(3-dimetilamino-propil)-l'H-[l,4']bipirazolil-5-il]-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 4-Iodo-l-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-1H-pirazol (Intermediário 113a)
A uma mistura de 4-iodo-lH-pirazol (2,0 g, 10,3 mmol) e CS2CO3 (5,04 g, 15,5 mmol) em MeCN (28 ml) foi adicionado 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,84 ml, 10,8 mmol) e a mistura agitada durante a noite. A mistura de reação bruta foi deitada em água e extraída com EtOAc (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-80 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo (2,95 g, 81 %). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 150-1,58 (4H, m) , 1, 65-1, 90 (2H, m) , 2,12 (2H, qn, J = 6,4 Hz), 3,35 (1H, dt, J = 10,2, 5,9 Hz), 3,46-3, 54 (1H, m) , 3,73 (1H, dt, J = 10,2, 5,9 Hz), 3, 80-3, 88 (1H, m) , 4,26 (2H, td, J = 6,9, 1,5 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,5, 3,1 Hz), 7,46 (1H, s) , 7,50 (1H, s) . b. 3-terc-Butil-l'-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-1'Η-[1,4']bipirazolil-5-ilamina (Intermediário 113b)
A uma mistura de intermediário 113a (1,50 g, 4,46 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (620 mg, 4,46 mmol), iodeto de cobre (I) (42 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (1,29 g, 9,37 mmol) foi adicionada uma solução de tolueno (4,6 ml) , anteriormente desgaseifiçada usando uma corrente de árgon. (R,R)-(-)-N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (141 μΐ, 0,89 mmol) foi, em seguida, adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 140 °C durante 2,5 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação bruta foi deitada em água e extraída com EtOAc (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título (1,14 g, 73 %) . LCMS (Método 4): Tr 2,34 min, m/z 348 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {3-terc-butil-1'-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-1 ' H- [1,4']bipirazolil-5-il}-carbâmico (Intermediário 113c)
A uma mistura agitada de Intermediário 113b (1,14 g, 3,28 mmol) em água (6 ml) e EtOAc (12 ml) foi adicionado NaOH (263 mg, 6,57 mmol). Após 10 min, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (543 μΐ, 3,94 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do título (1,57 g, 91 %) . LCMS (Método 4) : Tr 3,99 min, m/z 522, 524 [MH+] . d. 1-{3-terc-Butil-l'-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- propil] -1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il}-3- [ (1S,4R) -4- (3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 113d)
O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 3c e Intermediário 113c usando procedimentos análogos aos descritos em Intermediário 106a. LCMS (Método 4) : Tr 3,34 min, m/z 737 [MH+] . e. 1- [3-terc-Butil-l' - (3-hidroxi-propil) -1Ή- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 113e)
A uma solução de Intermediário 113d (263 mg, 0,36 mmol) em MeOH (2,5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridinio (179 mg, 0,71 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 3-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (163 mg, 70 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,00 min, m/z 653 [MH+] . f. Éster 3-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-[1,4']bipirazolil-l '-il)-propilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 113f)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 113e (163 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado DIPEA (174 μΐ, 1,0 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (39 μΐ, 0,50 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,12 min, m/z 731 [MH+] . g. Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(3-dimetilamino-propil) -1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il] -3- [ (1S,4R) -4- (3- piperidin-l-il-[1,2,4]trlazolo [4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 113) A uma solução de Intermediário 113f (0,125 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 0,5 ml, 1,0 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7) , para dar o composto do titulo (10 mg, 12 %). LCMS (Método 5): Tr 3,36 min, m/z 680 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,21 (9H, s) , 1,54-1, 65 (2H, m) , 1, 67-1,77 (4H, m) , 1,81-1,95 (4H, m) , 1, 99-2,07 (4H, m) 2,08 (6H, s) , 2,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,10 (4 H, t, J = 5,2 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,79 (1H, td, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,21 (1H, s), 7,09-7,14 (2H, m) , 7,22-7,37 (4H, m) , 7,55-7,62 (3H, m) , 7,97-8,01 (2H, m) , 8,22 (0,4H, s 1).
Exemplo 114
Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(3-morfolin-4-il-propil)-1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il] -3- [ (1S,4R) -4- (3-piperidin-l-il- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 113f e morfolina usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 113. LCMS (Método 5): Tr 3,36 min, m/z 722 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,20 (9H, s), 1,54-1, 60 (2H, m) , 1, 65-1,72 (4H, m) , 1,80-1,96 (4H, m) , 1,98-2,10 (4H, m) 2,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,24- 2,30 (4H, m) , 3,10 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,50 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,79 (1H, td, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,21 (1H, s) , 7,10-7,15 (2H, m) , 7,22-7,36 (4H, m) , 7,55-7, 62 (3H, m) , 7,97-8,01 (2H, m), 8,22 (0,3H, s 1).
Exemplo 115 1—{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-ureia
a. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (Intermediário 115a)
Cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,05 ml, 7,65 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de 3-fluoro-5- morfolin-4-ilanilina (procedimento de referência veja-se EP1102743; 1,0 g, 5,10 mmol) e trietilamina (1,77 ml, 10,2 mmol) em THF (25 ml). A mistura de reação foi agitada à TA durante 1,5 h, em seguida, extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCd) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (1,89 g, 99 %) como um óleo limpo. LCMS (Método 3) : Tr 3,75 min, m/z 371,373 [MH+ ] . b. l-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-ureia (exemplo 115) 0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 96c e intermediário 115a usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 99. LCMS (Método 5) : Tr 4,70 min, m/z 614 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,59 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35-1,53 (3H, m) , 1, 63-1, 69 (2H, m) , 1,72-1,78 (1H, m) , 1,82-1,99 (2H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 3,03 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08- 3,20 (2H, m) , 3, 65-3, 69 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4, 80-4, 88 (1H, td, J = 8,7, 5,5 Hz), 5,50 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,31 (1H, dt, J = 12,4, 2,0 Hz), 6,68 (1H, s 1), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 11,3, 1,9 Hz), 7,18-7,25 (2H, m) , 7,29-7,37 (3H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 9,8, 0,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, s) .
Exemplo 116
1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução do Exemplo 110 (80 mg, 0,136 mmol), DIPEA (71 μΐ, 0,409 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (26 μΐ, 0,34 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada à TA durante 90 min. DIPEA adicional (71 μΐ) e cloreto de metanossulfonilo (26 μΐ) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 1 h. Água (1 ml) e uma solução saturada aquosa de NaHCCb (2 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 30 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas através de um separador de fases e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (2 ml) e morfolina (36 μΐ, 0,41 mmol) e aquecido a 75 °C durante 18 h. Após o arrefecimento, os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi carregado num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do titulo (23 mg, 26 %) como um sólido branco. LCMS (Método 5): Tr 3,48 min, m/z 656 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (9H, s) , 1,46-1,58 (2H, m) , 1, 63-1,73 (2H, m) , 1,74-1,87 (2H, m) , 1, 89-2,02 (2H, m) , 2, 02-2, 24 (2H, m) , 2,35-2,43 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2, 87-2, 97 (1H, m) , 3,14-3,22 (2H, m) , 3,55 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4, 82-4, 92 (1H, m) , 5,51-5,57 (1H, m) , 6,04 (1H, s) , 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,27- 7,42 (4H, m) , 7,65 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,72 (1H, s), 8,37-8,45 (1H, m) .
Exemplo 117
Sal formato de l-ciclopropil-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia O composto do título foi preparado partindo de Intermediário 96c e ciclopropilcarbamato de 4-nitrofenilo (Para procedimento de referência veja-se documento WO2007/72158) usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 99. LCMS (Método 5): Tr 4,70 min, m/z 614 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,31-0,35 (2H, m) , 0,52-0,60 (8H, m), 1,33-1,56 (3H, m) , 1, 63-1,70 (2H, m) , 1,73-1,88 (3H, m), 1,94-2,11 (2H, m) , 3, 08-3, 20 (2H, m) , 4,78 (1H, td, J = 8,6, 6,8 Hz), 5,47 (1H, t, J = 3,8 Hz), 6,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,32 (3H, m) , 7,62 (1H, d, J= 9,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,12 (0,6H, s 1).
Exemplo 118
1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma mistura de Intermediário 96c (160 mg, 0,41 mmol), Intermediário 110b (142 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (142 μΐ, 0,82 mmol) em dioxano (5 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-8 % de MeOH em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7) , para propiciar o composto do título (86 mg, 32 %) como um sólido vítreo branco. LCMS (Método 5) : Tr 4,32 min, m/z 601 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,17 (9H, s) , 1,35-1,55 (3H, m) , 1,63-1,69 (2Η, m) , 1,73-1,79 (1Η, m) , 1,82-2,00 (2H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 3,09-3,19 (2H, m) , 3,62 (2H, s 1), 3,90 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,7 Hz), 4, 92-4, 98 (1H, s l) , 5,50 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,02 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m) , 7,30-7,36 (3H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 9,7, 0,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, s).
Exemplo 119 l-{5-terc-Butil-2-[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia
a. 4-Iodo-l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol e 5-Iodo-l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-IH-imidazol (Intermediário 119a)
A uma mistura arrefecida com gelo de 4-iodo-lH-imidazol (1,0 g, 5,13 mmol) e hidróxido de sódio (226 mg, 5, 64 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 2- (2- bromotoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,18 ml, 5,64 mmol) e a mistura agitada durante a noite. A mistura de reação bruta foi deitada em água e extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO,}) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 20-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título (1,50 g, 91 %) como uma mistura 2:1 de regioisómeros. LCMS (Método 4): Tr 2,03 min, m/z 323 [MH+] . b. 5-terc-Butil-2-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-imidazol-4-il}-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 119b)
A uma mistura de Intermediário 119a (1,50 g, 4,66 mmol), 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (648 mg, 4,66 mmol) , iodeto de cobre (I) (44 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (1,35 g, 9,78 mmol) foi adicionada uma solução de tolueno (10 ml) , anteriormente desgaseifiçada usando uma corrente de árgon. (R,R)-(-)-N,N' -Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (147 μΐ, 0,93 mmol) foi, em seguida, adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 3 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação bruta foi deitada em água e extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-100 % de EtOAc em ciclohexano, para dar um produto que consiste no composto do título (550 mg) em mistura com o isómero de 5-iodo- 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-imidazol não reagido. LCMS (Método 4): Tr 2,32 min, m/z 334 [MH+] . c. Éster 2,2,2- tricloro- etílico do ácido (5-terc-butil-2-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-imidazol-4-il}-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 119c)
A uma mistura de Intermediário 119b (550 mg) em água (3 ml) e EtOAc (6 ml) foi adicionado NaOH (132 mg, 3,30 mmol) . Após agitação de 10 min, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (273 μΐ, 1,98 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-80 % de EtOAc em ciclohexano, para propiciar o composto do título (175 mg) . LCMS (Método 4) : Tr 4,54 min, m/z 508, 510 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-imidazol-4-il}-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 119d)
0 composto do título foi preparado partindo de Intermediário 3c e Intermediário 119c usando procedimentos análogos aos descritos em Intermediário 106a. LCMS (Método 4) : Tr 5,52 min, m/z 723 [MH+] . e. l-{5-terc-Butil-2-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-imidazol-4- il]-2H-pirazol-3-il}-3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Intermediário 119e)
A uma solução de intermediário 119d (135 mg, 0,19 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridinio (94 mg, 0,37 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCq) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 2-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (65 mg, 53 %) . LCMS (Método 4) : Tr 2, 96 min, m/z 639 [MH+] . f. Éster 2-[4-(3-terc-butil-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-pirazol-l-il)-imidazol-1-il]- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 119f)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 119e (65 mg, 0,10 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (71 μΐ, 0,41 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (16 μΐ, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,23 min, m/z 717 [MH+] . g. 1-{5-terc-Butil-2-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H- imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-1-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia (Exemplo 119)
A uma solução de Intermediário 119f (0,10 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 0,4 ml, 0,8 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica,
usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de HPLC (coluna XBridge Cig, 30-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de NH4OH) , para dar o composto do título (12 mg, 18 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,43 min, m/z 666 [MH+] . RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,21 (9H, s), 1,54-1, 60 (2H, m) , 1,65- 1,71 (4H, m) , 1, 86-1, 94 (2H, m) , 1,95-2,05 (1H, m) 2,13 (6H, s), 2,13-2,16 (1H, m) , 2,55 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,86 (1H, td, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,32 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 10,0, 1,9 Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,28-7,36 (3H, m) , 7,56-7,59 (2H, m) , 7,63 (1H, d, J = 1,4
Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,63 (1H, s 1).
Exemplo 120 1- [5-terc-Butil-2- (2-hid.roxi-etil) -2H-pirazol-3-il] -3- {(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν' -(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-1-metil-piperidina-2-carboxílico (Intermediário 120a)
A uma solução de ácido (S)-l-metil-piperidina-2-carboxilico (250 mg, 1,74 mmol) e (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (244 mg, 1,92 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado HATU (790 mg, 2,09 mmol) e DIPEA (606 μΐ, 3,48 mmol) e a reação agitada durante 18 h. A reação foi, em seguida, aquecida até 45 °C durante 1 h então arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do título (272 mg, 62 %). LCMS (Método 4) : Tr 0,87 min, m/z 253 [MH+] . b. 6-Fluoro-3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 120b)
Hexacloroetano (505 mg, 2,14 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 5 min à TA a uma mistura agitada de Intermediário 120a (270 mg, 1,07 mmol) , trietilamina (595 μΐ, 4,28 mmol) e trifenilfosfina (560 mg, 2,14 mmol) em THF (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h e, em seguida, diluída com metanol e carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em EtOAc para dar o composto do titulo (105 mg, 42 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,34-1,51 (1H, m) , 1, 62-1, 92 (5H, m) , 2,00 (3H, s), 2,20 (1H, td, J = 11,4, 3,7 Hz), 3,06 (1H, m) , 3,87 (1H, dd, J = 10,9, 3,3 Hz), 7,18 (1H, ddd, J = 9,8, 7,6, 2,3 Hz), 7,71 (1H, ddd, J = 9,9, 5,0, 0,7 Hz), 8,75-7,79 (1H, m). c.(IS,4R)-4-[3-((S)-l-Metil-piperidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-ilamina (Intermediário 120c)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 54 mg, 1,34 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado o Intermediário A (88 mg, 0,54 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 20 min. Uma solução de Intermediário 120b (105 mg, 0,45 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 90 min. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi extinta por meio da adição cuidadosa de MeOH e, em seguida, carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH. As frações que contêm produto foram concentradas a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (77 mg, 45 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 1,38-1,51 (1H, m) , 1,52-1, 90 (6H, m) , 1, 90-2,05 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,04- 2,15 (1H, m), 2,15-2,22 (1H, m) , 2,33-2,44 (1H, m) , 2,99- 3,06 (1H, m) , 3,82 (1H, dd, J = 11,3, 3,2 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 7,9, 5,1 Hz), 5,23 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,34-7,41 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 9,9, 0,7 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz). d. 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 120)
Uma mistura de Intermediário 120c (35 mg, 0,10 mmol), Intermediário 110b (54 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (53 μΐ, 0,30 mmol) em dioxano (1 ml) foi agitada a 50 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi carregada num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluido com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-8 % de MeOH em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para propiciar o composto do título (4 mg, 7 %) como um sólido vítreo branco. LCMS (Método 5): Tr 3,02 min, m/z 586 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d4-MeOD) : 1,20- 1,30 (2H, m) , 1,25 (9H, s) , 1,40-1,52 (1H, m) , 1,63-1,83 (3H, m) , 1,85-1, 92 (2H, m) , 2,01 (3H, s) , 2, 06-2,20 (3H, m) , 2,24 (1H, td, J = 11,7, 3,1 Hz), 2,31-2,38 (1H, m) , 3, 04-3, 09 (1H, m) , 3,76-3,81 (1H, m) , 3,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 8,1,6,5
Hz), 5,36 (1H, t, J = 3,8 Hz), 6,12 (1H, s), 7,24 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,28-7,37 (3H, m) , 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9, 9, 0, 6 Hz) , 8,4 6 (1H, d, J = 1, 9 Hz) . Exemplo 121 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il]- etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 121a)
A uma solução arrefecida com banho de gelo do Exemplo 118 (43 mg, 0,07 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (49 ml, 0,18 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (11 μΐ, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4) : Tr 3,38 min, m/z 679 [MH+] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il} -ureia (Exemplo 121)
A uma solução de Intermediário 121a (0,07 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (50 ml, 0,29 mmol) e morfolina (25 μΐ, 0,29 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (19 mg, 39 %). LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 670 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,56 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,59 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,16 (9H, s) , 1,37- 1,55 (3H, m) , 1, 63-1, 69 (2H, m) , 1,73-1,79 (1H, m) , 1,85- 2,00 (2H, m) , 2,04-2,10 (2H, m) , 2,34 (4H, t, J = 4,5 Hz),
2,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,09-3,19 (2H, m) , 3,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,7 Hz), 5,50 (1H, t, J = 4,2 Hz), 5,99 (1H, s) , 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 7,20-7,26 (1H, m) , 7,30-7,36 (3H, m) , 7,62 (1H, dd, J = 9,7, 0,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,19 (1H, s) .
Exemplo 122
Sal formato de 1-{ (IS,4R)-4-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia
a. Cloreto de 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonilo (Intermediário 122a)
A uma solução arrefecida (10 °C) de 8-aza- biciclo[3.2.1]octano (295 mg, 2,00 mmol) e piridina (486 μΐ, 6,02 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado trifosgénio (595 mg, 2,00 mmol) porção a porção. A reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extinta com HC1 (1 M aguoso, 10 ml) e agitada durante 30 min. A fase aguosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 (1 M aguoso), salmoura, secas (MgSC^) e concentradas a vácuo, para dar o composto do título (244 mg, 70 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCla) : 1,46-1,70 (4H, m) , 1,72-1, 92 (5H, m) , 2,04- 2,11 (2H, m) , 4,39-4,44 (2H, m) . b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico (Intermediário 122b)
A uma solução de Intermediário 122a (240 mg, 1,38 mmol) e (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (176 mg, 1,38 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DIPEA (721 μΐ, 4,15 mmol) e a reação agitada durante 5 dias. A reação foi, em seguida, dividida em partições entre DCM e água. A fase aguosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCg) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (170 mg, 47 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,31 min, m/z 265 [MH+] . c. 3-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 122c)
Hexacloroetano (296 mg, 1,25 mmol) foi adicionado porção a porção ao longo de 5 min à TA a uma mistura agitada de Intermediário 122b (165 mg, 0,62 mmol) , trietilamina (350 μΐ, 2,50 mmol) e trifenilfosfina (327 mg, 1,25 mmol) em THF (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3,5 h e, em seguida, aquecida até 60 °C durante a noite. A temperatura foi aumentada até 70 °C durante 5 dias, em seguida, arrefeceu-se e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi absorvido em dioxano, e tratado de novo com hexacloroetano (150 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (200 μΐ, 1,43 mmol) a 115 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol e carregado num cartucho SCX. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com NH3 a 2 M em MeOH e concentrado a vácuo para dar o composto do título (117 mg, 76 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,88 min, m/z 247 [MH+] . d. (IS,4R)-4-[3-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 122d)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 51 mg, 1,3 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado o Intermediário A (73 mg, 0,45 mmol) seguido de intermediário 122c (110 mg, 0,45 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi extinta por meio da adição cuidadosa de NH4C1 (saturado aquoso) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do título (98 mg, 56 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,26 min, m/z 390 [MH+] . e. Sal formato de 1-{(IS,4R)-4-[3-(8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia (Exemplo 122) O composto do título foi preparado usando o
Intermediário 95c e Intermediário 122d seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 95. LCMS (Método 5): Tr 3,55 min, m/z 318,5 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,27 (9H, s), 1,46-1,58 (3H, m) , 1, 63-1,79 (3H, m) , 1,87-2,16 (8 H, m) , 2,19 (6H, s), 2,61 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,99 (2H, m) , 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,81 (1H, m) , 5,52 (1H, m) , 6,32 (1H, s), 6,96 (1H, m) , 7,05-7,17 (4H, m) , 7,25-7,42 (5H, m) , 7,56-7,61 (2H, m) , 8,14 (1H, s) , 8,19 (1H, s) . Exemplo 123
Sal formato parcial de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R) -4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
(0,3 eq) a. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 123a)
0 composto do titulo foi preparado a partir de (R)-2-metil piperidina usando procedimentos análogos aos descritos para a preparação de Intermediário 95e. LCMS (Método 3): Tr 3,63 min, m/z 679 [MH+] . b. Sal formato parcial de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 123) A uma solução de Intermediário 123a (108 mg, 0, 159 mmol) e DIPEA (0,083 ml, 0,48 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (36,5 mg, 0,318 mmol) e a solução amarela resultante agitada à TA durante 20 min. Água (2 ml) e a solução de NaHC03 sat. aq. (2 ml) foram adicionadas, em seguida, a aquosa foi extraída com DCM (4 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um amarelo sólido. O sólido foi dissolvido em THF (2 ml) , em seguida, dimetilamina (2 M em THF, 1,6 ml, 3,2 mmol) adicionada, e a mistura agitada a 60 °C num frasco vedado durante 18 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (1 ml), aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g), lavada com MeOH (2 0 ml) e eluída com NH3 a 2 M em MeOH (2 0 ml) ; a concentração a vácuo deu um sólido amarelo vítreo (98 mg). MDAP (Método 7) deu um sólido amarelo pálido (63 mg) . A purificação adicional por meio de HPLC (Gemini C18, 15-65 % de MeCN em água, 0,1 % de HCO2H, 20 min, x 2) deu o composto do título como um sólido branco (18,6 mg, 17 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,62 min, m/z 706, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO) : 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,48-1,56 (2H, m) , 1,65-1,71 (2H, m) , 1,76-1, 96 (4H, m) , 2,00-2,14 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,95 (1H, ddd, J = 12,2, 8,1,4,8 Hz), 3,18 (1H, dt, J = 12,1,4,3 Hz), 3, 26-3,29 (1H, m) , 4,07 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,81 (1H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,53 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,31 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J= 8,4, 2,2 Hz), 7,09 (2H, m) , 7,18 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,25-7,41 (6H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,34 (1H, s) , 8,50 (0,3H, s) .
Exemplo 124
Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil)-l'H-[l,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-{3-terc-Butil-l'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etil] -1Ή- [1,4a]bipirazolil-5-il} - 3-{ (1S,4R) -4- [3- ( (2S,6R) - 2,6- dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 124a)
Uma mistura de Intermediário 96c (200 mg, 0,51 mmol), Intermediário 108b (261 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (178 ml, 1,02 mmol) em dioxano (5 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM para propiciar o composto do título (364 mg, 95 %) como uma % de sólido vítreo branco). LCMS (Método 4): Tr 3,69 min, m/z 751 [MH+ ] . b. 1-[3-terc-Butil-l'-(2-hidroxi-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 124b)
A uma solução de Intermediário 124a (239 mg, 0,32 mmol) em MeOH (3,5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (160 mg, 0,64 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 3-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (174 mg, 82 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,22 min, m/z 667 [MH+] . c. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)- [1,4']bipirazolil-l'-il]- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 124c)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 124b (174 mg, 0,26 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado DIPEA (182 ml, 1,0 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (41 ml, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,47 min, m/z 746 [MH+] . d. Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(2-morfolin-4-il- etil)-1'Η-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)- 2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 124) A uma solução de Intermediário 124c (0,13 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionado DIPEA (90 ml, 0,52 mmol) e morfolina (45 ml, 0,52 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (26 mg, 26 %). LCMS (Método 5): Tr 3,70 min, m/z 736 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,20 (9H, s), 1,34-1,54 3H, m) , 1, 63-1, 68 (2H, m) , 1,72-1, 86 (2H, m) , 1, 89-1, 97 (1H, m) , 2,01-2,07 (2H, m) , 2,37 (4H, t, J = 4,4
Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,08-3,18 (2H, m) , 3,49 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,80 (1H, dt, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,49 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,22 (1H, s) , 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,19- 7,25 (1H, m) , 7,28-7,33 (3H, m) , 7,59 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,02 (1H, s) , 8, 14 (0, 6H, s 1) .
Exemplo 125
1- [3-terc-Butil-l' - (2-dimetilamino-etil) -1Ή- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6- dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 124c (0,13 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 1,3 ml, 2,6 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 2-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (26 mg, 29 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,68 min, m/z 694 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,20 (9H, s) , 1,34-1,54 3H, m) , 1, 63-1, 68 (2H, m) , 1,72-1,86 (2H, m) , 1,89- 1,97 (1H, m) , 2,01-2,07 (2H, m) , 2,23 (6H, s 1), 2,77 (2H, s 1), 3,08-3,18 (2H, m) , 4,22 (2H, s 1), 4,80 (1H, dt, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,49 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,22 (1H, s) , 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,19- 7,25 (1H, m) , 7,28-7,33 (3H, m) , 7,60 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,98 (1H, s) , 8,02 (1H, s) .
Exemplo 126 1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 126a)
Uma solução de 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,5 g, 3,26 mmol) em EtOAc (10 ml) foi tratada com
NaOH aquoso (1 M, 5,87 mmol), seguido de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,54 ml, 3,92 mmol) e a mistura de
reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc (10 ml) e água (2 x 10 ml) . A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do título como uma goma laranja pálida (0,915 g, 86 %). LCMS (Método 3) : Tr 3,88 min, m/z 328/330 [MH+] . b. 1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 126)
Uma solução de intermediário 126a (70 mg, 0,21 mmol), intermediário 81d (80 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (55 ml, 0,32 mmol) em dioxano (1 ml) foi aquecida a 70 °C durante 18 h. A mistura foi triturada com dietil éter (1 ml) e o sólido obtido foi purificado por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do titulo como um sólido vítreo (25 mg, 21 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,19 min, m/z 557,3 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,20 (9H, s) , 1,44-1,57 (2H, m) , 1,61-1,73 (2H, m) , 1,74-1, 87 (2H, m) , 1, 87-2,03 (2H, m) , 2,03-2,22 (2H, m) , 2,87-2, 95 (1H, m) , 3,13-3,20 (1H, m, ) , 3,39 (1H, m, obscurecido por água), 3,57 (3H, s), 4,83-4,91 (1H, m) , 5,54 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,02 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8 Hz), 7,26-7,32 (1H, m) , 7,35-7,42 (3H, m) , 7,65 (1H, dd, J = 9,7, 1,0 Hz), 7,70-7,73(1H, m) , 8,28 (1H, s) .
Exemplo 127
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 127a)
A uma solução do Exemplo 110 (176 mg, 0,300 mmol) e DIPEA (0,157 ml, 0, 900 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,047 ml, 0,600 mmol) e a solução laranja resultante agitada a 0 °C durante 30 min. Água (2 ml) e solução de NaHC03 sat. aq. (2 ml) foram adicionadas e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do título como uma goma amarela (199 mg, 100 %). LCMS (Método 3): Tr 3,59 min, m/z 665 [MH+] . b. Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia. (Exemplo 127)
Uma solução amarela de Intermediário 127a (0,100 mmol) e dimetilamina (2 M em THF, 1,0 ml, 2,0 mmol) em THF (1 ml) foi agitada num frasco vedado a 60 °C durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH (15 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (15 ml); a concentração a vácuo deixou um filme amarelo. MDAP (Método 7) deu o composto do título como um sólido branco pérola (42 mg, 62 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,43 min, m/z 614,4 [MH+] . *H RMN (400 MHz, dô-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (9H, s) , 1,46-1,56 (2H, m) , 1,63- 1,72 (2H, m) , 1,76-1,85 (2H, m) , 1,92-2,01 (2H, m) , 2,03- 2,11 (1H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 12,2, 9,2, 4,0 Hz), 3,17 (1H, dt, J = 12,2, 4,3 Hz), 3,28-3,36 (1H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,87 (1H, td, J = 8,5, 6,2 Hz), 5,53 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,03 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,3, 2,0 Hz), 7,34-7,41 (3H, m) , 7,65 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,17 (1,4H, s) , 8,48 (1H, s) .
Exemplo 128
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(2-piperidin-l-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução amarela de Intermediário 127a (0,100 mmol) e piperidina (0,049 ml, 0,50 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada a 75 °C durante 2,5 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (2 g) e lavada com MeOH (20 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (15 ml) ; a concentração a vácuo deixou um amarelo sólido. MDAP (Método 7) deu o composto do titulo como um sólido branco pérola (37 mg, 52 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 654,5 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,20 (9H, s), 1,33-1,38 (2H, m) , 1,45-1,55 (6H, m) , 1,63- 1,72 (2H, m) , 1,75-1, 86 (2H, m) , 1, 89-2,02 (2H, m) , 2,04- 2,12 (1H, m), 2,14-2,21 (1H, m) , 2,40 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 12,2, 9,2, 4,2 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,0, 4,3 Hz), 3,32 (1H, m) , 3,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,87 (1H, td, J = 8,5, 5,7 Hz), 5,54 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,04 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,34-7,41 (3H, m) , 7,65 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,16 (1,4H, s), 8,29 (1H, s). Exemplo 129
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[2-(4-metil-piperazin-l- il)-etil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução amarela de Intermediário 127a (0,100 mmol) e N-metil piperazina (0,056 ml, 0,50 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada a 75 °C durante 2,5 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (2 ml) , aplicada a um cartucho SCX-2 (5 g) e lavada com MeOH (20 ml). 0 produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (15 ml); a concentração a vácuo deixou um sólido laranja. MDAP (Método 7) deu o composto do titulo como um sólido branco pérola (12 mg, 17 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,36 min, m/z 669,5 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,20 (9H, s), 1,49-1,56 (2H, m) , 1, 63-1,72 (2H, m) , 1,75- 1,85 (2H, m) , 1,91-2,02 (2H, m) , 2,04-2,10 (1H, m) , 2,12 (3H, s), 2,14-2,21 (1H, m), 2,29 (4H, s 1), 2,40 (4H, s 1), 2,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 12,2, 9,0, 4,0 Hz), 3,17 (1H, dt, J = 12,0, 4,3 Hz), 3, 28-3, 36 (1H, m) , 3,97 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,87 (1H, td, J = 8,5, 5,7 Hz), 5,54 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,04 (1H, s) , 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,2, 1,7 Hz), 7,34-7,41 (3H, m) , 7,65 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,27 (1H, s). Exemplo 130
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 130a)
Uma mistura de Intermediário 96c (150 mg, 0,38 mmol) , Intermediário 29c (161 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (133 ml, 0,77 mmol) em dioxano (4 ml) foi agitada a 80 °C durante 7 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 1-10 % de MeOH em DCM para propiciar o composto do titulo (364 mg, 95 %) como um sólido vítreo branco%) . LCMS (Método 4) : Tr 3,50 min, m/z 663 [MH+ ] . b. Éster 3-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il] - benzílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 130b)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 130a (175 mg, 0,26 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado DIPEA (184 ml, 1,0 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (41 ml, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,72 min, m/z 741 [MH+ ] . c. Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)- 2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 130) A uma solução de Intermediário 130b (0,17 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (122 ml, 0,70 mmol) e morfolina (62 ml, 0,70 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (25 mg, 19 %). LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 732 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,35-1,53 3H, m) , 1, 63-1,68 (2H, m) , 1,72-1, 86 (2H, m) , 1,86-1,92 (1H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,32 (4H, t, J = 4,1
Hz), 308-3,20 (2H, m) , 3,46 (2H, s), 3,50 (4H, t, J = 4,5
Hz), 4,78 (1H, td, J = 8,6, 5,9 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2
Hz), 6,28 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m) , 7,25-7,31 (3H, m) , 7,32-7,44 (3H, m) , 7,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,12 (1,6H, s).
Exemplo 131
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 2-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il-fenol]-etanol (Intermediário 131a)
Uma mistura de 5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilamina (629 mg, 4,52 mmol), 2-(3-bromofenil)-etanol (1 g, 4,52 mmol), iodeto de cobre (I) (43 mg, 0,23 mmol), (IS,2S)-N, N'- dimetil ciclohexano-1,2-diamina (129 mg, 0,90 mmol) e carbonato de potássio (1,31 g, 9,50 mmol) em tolueno (8 ml) foi desgaseificada e esguichada com árgon (3x) . A mistura de reação foi, em seguida, tratada com irradiação de micro-ondas, a 150 °C durante 3 h e, em seguida, a 160 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com água (10 ml) . A camada aquosa foi extraída com mais 10 ml de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas (MgS04) , filtradas e concentradas a vácuo. 0 resíduo obtido foi purificado por FCC, usando 0-100 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do titulo como uma goma castanha (364 mg, 31 %) . LCMS (Método 3): Tr 0,43/2, 00/2,24 min, m/z 260 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-[2-(hidroxietil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico (Intermediário 131b)
Uma solução de Intermediário 131a (364 mg, 1,40 mmol) em EtOAc (5 ml) foi tratada com NaOH aquoso (1 M, 2,53 mmol), seguido de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (231 ml, 1,68 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc (5 ml) e água (5 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais 5 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-50 % de EtOAc em ciclohexano para propiciar o composto do título como uma goma vermelha (516 mg, 85 %) . LCMS (Método 3): Tr 4,03 min, m/z 434/436 [MH+] . c. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-(hidroxietil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 131c)
Uma mistura de Intermediário 131b (328 mg, 0,75 mmol), Intermediário 81d (285 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (197 ml, 1,13 mmol) em dioxano (4,5 ml) foi aquecida a 70 °C durante 20 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, diluída com DCM (10 ml) e lavada com água (2 x 10 ml) . A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para propiciar o composto do titulo como um sólido bege (358 mg, 72 %). LCMS (Método 3): Tr 3,67 min, m/z 663 [MH+] . d. Éster 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il]-fenil}- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 131 d)
A uma solução amarela de Intermediário 131c (358 mg, 0,540 mmol) e DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol) em DCM a 0 °C foi adicionado cloreto de mesilo (0,084 ml, 1,1 mmol) gota a gota ao longo de 30 segundos, em seguida, a solução agitada a 0 °C durante 30 min. Água (10 ml) e NaHC03 sat. aq. (10 ml) foram adicionados e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. LCMS (Método 3): Tr 3,91 min, m/z 741 [MH+] . e. Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 131)
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e morfolina (25,9 ml, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (12 mg, 27 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,64 min, m/z 732,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (9 H, s) , 1,50 (2H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,76-2,18 (6H, m sobreposto), 2,40 (4H, m), 2,53 (m, obscurecido por solvente), 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,31 (m, obscurecido por solvente), 3,54 (4H, m), 4,82 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,32 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,4 Hz), 7,24-7,44 (8H, m) , 7,63 (1H, m) , 7,69 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Exemplo 132
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S) -2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e pirrolidina (24,8 ml, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o residuo purificado por MDAP (Método 7) . 0 produto do titulo foi isolado como um sólido branco pérola (15 mg, 35 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,70 min, m/z 716,6 [MH+] . τΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 6
Hz), 1,28 (9H, s), 1,50 (2H, m) , 1,61-1,72 (6H, m) , 1,76- 2,18 (6H, m sobreposto), 2,53 (m, obscurecido por solvente), 2,72 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,90 (1H, m) , 3,16 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,31 (m, obscurecido por solvente), 4,82 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,33 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 7,24-7,44 (8H, m) , 7,64 (1H, m) , 7,69 (1H, m) , 8,14 (1H, s), 8,19 (1H, s) .
Exemplo 133
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etll]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e N-etilmetilamina (25,8 ml, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitado a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o residuo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do titulo foi isolado como um sólido branco pérola (10 mg, 24 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3, 68 min, m/z 704.6 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,2
Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,28 (9H, s), 1,50 (2H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,76-2,17 (6H, m sobreposto), 2,20 (3H, s), 2,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60 (2H, m) , 2,78 (2H, m) , 2,90 (1H, m) , 3,16 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,31 (m, obscurecido por solvente), 4,82 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,33 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,7, 2,2 Hz), 7,24-7,43 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7,69 (1H, m) , 8,12 (1H, s) , 8,20 (1H, s) .
Exemplo 134
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e solução de dimetilamina (2 M em THF, 0,6 ml, 1,2 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do titulo foi isolado como um sólido branco pérola (18 mg, 41 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,63 min, m/z 690, 6 [MH+] . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,47-1,55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 97 (4H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,19 (6H, s), 2,53 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7, 6
Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 12,2, 9,0, 4,0 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,1, 4,2 Hz), 3,31 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,5
Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,24-7,42 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1
Hz), 8,12 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Exemplo 135
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-piperidin-l-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e piperidina (30 ml, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . 0 produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (26 mg, 55 %). LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 730,7 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3
Hz), 1,28 (9H, s), 1,31-1,37 (2H, m) , 1,43-1,55 (6H, m) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 97 (4H, m) , 2,00-2,17 (2H, m) , 2.41 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,52-2,56 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 12,1, 9,1,4,0 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 11,8, 4,1 Hz), 3, 28-3, 35 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,5 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,32 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,24- 7.42 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,19 (1,4H, s) .
Exemplo 136
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-meti.l-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e N-metilpiperazina (33 ml, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (16 mg, 33 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,54 min, m/z 745, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 3
Hz), 1,28 (9H, s), 1,47-1, 55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 97 (4H, m) , 2, 00-2,08 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,12- 2,17 (1H, m) , 2,29 (4H, s 1), 2,42 (4H, s 1), 2,51-2,55 (2H, m), 2,76-2, 80 (2H, m) , 2,90 (1H, ddd, J = 12,1,9,1,4,1
Hz), 3,16 (1H, dt, J = 11,9, 4,2 Hz), 3, 28-3, 34 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,32 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,24-7,42 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (1,4H, s) .
Exemplo 137
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e homomorf olina (30,4 mg, 0,30 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . 0 produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (15 mg, 31 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,66 min, m/z 746, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,28 (9H, s), 1,47-1,55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1,73-1, 97 (6H, m) , 2,00-2,17 (2H, m) , 2,66-2,81 (8H, m) , 2,90 (1H, ddd, J = 12,2, 9,0, 4,0 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,28-3,34 (1H, m), 3,56-3,59 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,5 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,24-7,42 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,1,0,9
Hz), 8,09 (1H, s), 8,18 (1,3H, s) .
Exemplo 138
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil- [1.4] diazepan-l-il)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 131d (44,5 mg, 0,06 mmol) e N-metilhomopiperazina (34,3 mg, 0,300 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar um sólido branco pérola (22 mg) . HPLC prep (Gemini C 18, 20-60 % de MeCN em água, 0,1 % de HCO2H, 20 min) e concentração das frações desejadas removidas do MeCN. A camada aquosa foi lavada com DCM (30 ml) , em seguida, basificado com solução de NaOH aq. (1 M, 0,5 ml) e extraído com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica, em seguida, HCO2H (0,01 ml) adicionado e a mistura concentrado a vácuo para deixar o composto do titulo como um filme limpo que se tornou um sólido em repouso (10,6 mg, 23 %). LCMS (Método 5): Tr 3,19 min, m/z 759, 7 [MH+] . *Η RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0. 91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,48-1,55 (2H, m) , 1, 64-1,74 (4H, m) , 1,77-1, 96 (4H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,58-2, 62 (4H, m) , 2,69-2, 80 (8H, m) , 2,91 (1H, ddd, J = 12,4, 9,3, 4,3 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 11,9, 4,3 Hz), 3,28-3, 34 (1H, m) , 4,82 (1H, td, J = 9,0, 5,7 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,24-7,42 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (1,4H, s).
Exemplo 139 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-l-il}-ureia
a. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido (S)-3-metil-morfolina-4-carboxilico (Intermediário 139a)
Piridina (1,60 ml, 19,8 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão arrefecida com gelo de trifosgénio (2,94 g, 9,90 mmol) em DCM (20,0 ml). (S)-3-Metilmorfolina (1,00 ml, 9,90 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante 3 horas, em seguida, extinta por meio de adição gota a gota de HC1 (1 M aquoso, 20 ml) . A mistura foi extraída em DCM (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo para dar (S)-3-metilmorfolina-carbamoilcloreto (1,25 g, 77 %) . O produto foi usado na seguinte reação sem purificação. (S)-3-Metilmorfolina-carbamoilcloreto (766 mg, 4,33 mmol) foi dissolvido em DCM (35,0 ml) e DIPEA (1,03 ml, 5390 mmol) foi adicionado seguido de (5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina (documento W02010022076, 500 mg, 3,94 mmol) e a reação aquecida até 45 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e extinta em água. A mistura foi extraída em DCM (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para dar o composto do título (574 mg, 57 %). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,30 (1H, td, J = 12,5, 3,9 Hz), 3, 47-3,74 (4H, m) , 3,89-4,03 (2H, m) , 6,41 (1H, s 1), 6,45 (1H, s 1), 6,73 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 9,0, 7,9, 2,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,9 Hz) . b. 6-Fluoro-3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 139b)
A uma solução arrefecida com gelo de Intermediário 139a (574 mg, 2,26 mmol) em THF (23,0 ml) foi adicionada sequencialmente trifenilfosfina (1,18 g, 4,52 mmol), trietilamina (1,26 ml, 9,04 mmol) e hexacloroetano (1,07 g, 4,52 mmol). O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi aquecida até 55 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e carregado num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH e eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi concentrado a vácuo e, em seguida, submetido de novo às condições de reação acima durante a noite. A reação foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi, em seguida, extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) r filtradas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por FCC usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em
DCM para dar o composto do titulo (154 mg, 29 %) . ΧΗ RMN (300 MHz, CDCla) : 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,13 (1H, dt, J = 12,2, 3,1 Hz), 3,32 (1H, ddd, J = 12,4, 9,5, 3,2 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 11,1, 8,6 Hz), 3,56-3, 68 (1H, m) , 3,84 (1H, ddd, J = 12,1,9,4, 2,7 Hz), 3,92-4,01 (2H, m) , 7,16 (1H, ddd, J = 9,9, 7,5, 2,3 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 10,0, 4,8, 0,8 Hz) , 7, 85 (1H, m) . c. (IS,4R)-4-[3-((S)-3-Metil-morfolina-4-il)- [1.2.4] trlazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 139c)
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 187 mg, 4,68 mmol) em DMF (6,0 ml) foi adicionado o Intermediário A (191 mg, 1,17 mmol) e a reação agitada durante 20 min. O Intermediário 139b (276 mg, 1,17 mmol) foi adicionado em DMF (2,00 ml) e a reação aquecida até 60 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e extinta por meio de adição gota a gota de metanol, antes de ser diluída com metanol e carregada num cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH. O produto foi eluído com NH3 a 2 M em MeOH. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para dar o composto do título (250 mg, 56 %). LCMS (Método 4): Tr 1,83, m/z 380 [MH+] . d. 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolina-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 139)
Uma mistura de Intermediário 139c (125 mg, 0,33 mmol), Intermediário 110b (115 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (115 ml, Ο, 66 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aguosa foi extraida com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSC^) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do título (94 mg, 48 %) . Uma amostra disso (40,0 mg) foi purificada ainda por meio de purificação por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do título (20 mg) como um sólido branco. LCMS (Método 5): Tr 3,64 min, m/z 589 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,83 (3H, d, J = 5, 6 Hz), 1.16 (9H, s), 1,83-1, 96 (2H, m) , 1, 97-2,07 (1H, m) , 2,08- 2.17 (1H, m) , 2,95 (1H, ddd, J = 12,0, 7,2, 4,9 Hz), 3,17 (1H, dt, J = 12,2, 3,3 Hz), 3, 36-3, 44 (2H, m) , 3,62 (2H, g, J = 5,5 Hz), 3, 72-3, 80 (2H, m) , 3,81-3,88 (1H, m) , 3,88- 3,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,81 (1H, td, J = 8,5, 6,1 Hz), 4,96 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,30-7,37 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,16 (1H, s) .
Exemplo 140 1-(5-terc-Butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)—4—[3—((S)—2 — metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 5-terc-Butil-2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-2H-pirazol-3- ilamina (Intermediário 140a)
Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,7 mmol), 3-(terc-butil)-lH-pirazol-5-amina (1,03 g, 7,4 mmol) e carbonato de sódio (1,42 g, 13,4 mmol) em 1,4-dioxano foi tratada com 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (58 mg, 0,10 mmol) seguido de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31 mg, 0,03 mmol). A mistura foi desgaseifiçada, em seguida, aquecida até 70 °C sob N2 durante 5 h. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título (0,59 g, 35 %). LCMS (Método 3): Tr 3,97 min, m/z 252,2 [MH+] . b. N-[4-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-pirimidin-2-il]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (Intermediário 140b)
Uma solução de Intermediário 140a (250 mg, 0,99 mmol) e N,N,Ν'-trimetiletilenodiamina (0,32 ml, 2,48 mmol) em IPA (2,5 ml) foi aquecida até 120 °C durante 10 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação arrefecida foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo (0,31 g, quant.) como um óleo dourado que foi usado na seguinte etapa sem purificação. LCMS (Método 3) : Tr 2,51 min, m/z 318,3 [MH+ ] . c. Éster fenilico do ácido (5-terc-butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-2H-pirazol- 3-il)-carbâmico (Intermediário 140c)
Uma solução de Intermediário 140b (129 mg, 0,41 mmol) em DCM (4,1 ml) foi tratada com piridina (0, 046 ml, 0,57 mmol) e a mistura foi arrefecida 0 °C. Cloroformato de fenilo (0,066 ml, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi arrefecida até 0 °C e tratada com piridina (0,013 ml, 0,16 mmol) , em seguida, cloroformato de fenilo (0,015 ml, 0,12 mmol) e agitada à TA durante mais umas 1,75 h. Uma vez de novo a mistura foi arrefecida até 0 °C e tratada com piridina (0,013 ml, 0,16 mmol), em seguida, cloroformato de fenilo (0,015 ml, 0,12 mmol) e agitada à TA durante 1,75 h. A mistura foi diluída com água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04), e concentrada a vácuo para dar uma goma amarela (236 mg). A trituração com éter e filtração do sólido resultante deu o composto do título como um sólido branco (75 mg, 39 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,21 min, m/z 438, 4 [MH+] . d. 1-(5-terc-Butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 140)
Uma solução de Intermediário 81d (25 mg, 0, 066 mmol) em 1,4-dioxano (0,7 ml) foi tratada com Intermediário 140c (32 mg, 0,073 mmol) e DIPEA (0,014 ml, 0,083 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 18 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. FCC, usando 0-8 % de MeOH em DCM, deu um vidro incolor (27 mg) . O vidro foi purificado ainda por meio de HPLC (coluna Fenomenex Gemini C18, 5-95 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HC02H) ao longo de 30 min. A concentração das frações a vácuo deu um vidro incolor que foi dissolvido em éter. Um sólido foi retirado por precipitação da solução por meio da adição de ciclohexano. 0 sólido foi retirado por filtração
para dar o composto do titulo como um sólido branco (8 mg, 17 %) . LCMS (Método 5): Tr 4,07 min, m/z 721,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO, 353K) : 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (9H, s), 1,49-1,58 (2H, m) , 1, 65-1,72 (2H, m) , 1,77- 1,86 (2H, m) , 1,99 (6H, s) , 2,00-2,14 (4H, m) , 2,20-2,29 (1H, m) , 3,12-3,19 (5H, m) , 3, 30-3, 39 (1H, m) , 3,58-3,72 (2H, m) , 4, 94-5, 02 (1H, m) , 5,42 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,55 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,31-7,37 (2H, m) , 7,41-7,45
(1H, m) , 7,56-7,61 (2H, m) , 7,70 (1H, s 1), 8,35 (1H, d, J =5,5 Hz), 10,18 (1H, s 1).
Exemplo 141
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-1(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 141a)
Uma mistura de Intermediário 139c (125 mg, 0,33 mmol), Intermediário 39b (177 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (115 ml, 0,66 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do título (214 mg, 85 %). LCMS (Método 4): Tr 3,65 min, m/z 765 [MH+] . b. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H- pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolina-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 141b)
A uma solução de Intermediário 141a (214 mg, 0,28 mmol) em MeOH (3,0 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (141 mg, 0,56 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSC^) e concentradas a vácuo. 0 residuo resultante foi purificado por FCC em silica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (132 mg, 69 %) . LCMS (Método 4): Tr 3,04 min, m/z 681 [MH+] . c. Éster 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il]-fenoxi}- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 141c)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 141b (132 mg, 0,19 mmol) em DCM (2,0 ml) foi adicionado DIPEA (135 ml, 0,78 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (30 ml, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na etapa subseguente sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,30 min, m/z 759 [MH+] . d. Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino- etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 141)
A uma solução de Intermediário 141c (0,19 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 1,9 ml, 3,8 mmol) e a reação foi aquecida até 50 °C num tubo vedado durante a noite. A mistura de reação bruta foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do titulo (50 mg, 34 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,33 min, m/z 708 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,83 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,78-1, 92 (2H, m) , 1,94-2,04 (1H, m) , 2,04-2,12 (1H, m) , 2,16 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 12,2, 7,3, 4,7 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,2, 3,3), 3,35-3,43 (2H, m) , 3, 72-3, 80 (2H, m) , 3,81-3,87 (1H, m) , 4,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,77 (1H, td, J = 8,5, 5,9 Hz), 5,50 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,28 (1H, s) ,
6, 90-6, 94 (1H, m) , 7,01-7,09 (3H, m) , 7,14-7,18 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,26 (2H, m) , 7,26-7,30 (1H, m), 7,30- 7,38 (2H, m) , 7,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,12 (1,4H, s).
Exemplo 142
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolina-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolina-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil- morfolina-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-etilico do ácido metanossulfónlco (Intermediário 142a)
A uma solução arrefecida com banho de gelo do Exemplo 139 (54 mg, 0,092 mmol) em DCM (2,0 ml) foi adicionado DIPEA (65 ml, 0,37 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (14 ml, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lhe, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraida com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,04 min, m/z 667 [MH+ ] . b. Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolina-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolina-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 142) A uma solução de Intermediário 142a (0,092 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (64 ml, 0,37 mmol) e morfolina (21 ml, 0,37 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em silica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7) , para dar o composto do título(21 mg, 34 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,16 min, m/z 658 [MH+] . RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,83 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,16 (9H, s) , 1, 83-1, 96 (2H, m) , 1,97- 2,07 (1H, m), 2,08-2,17 (1H, m) , 3,34 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (1H, ddd, J = 12,0, 7,2, 4,9
Hz), 3,17 (1H, dt, J = 12,2, 3,3 Hz), 3, 36-3, 43 (2H, m) , 3,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,72-3,80 (2H, m) , 3,81-3,88 (1H, m) , 3, 92-3, 98 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,82 (1H, td, J = 8,5, 6,1 Hz), 5,52 (1H, t, J = 4,2 Hz), 5,99 (1H, s) , 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,30-7,38 (3H, m) , 7,62 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,16 (0,2H, s) .
Exemplo 143
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)- 2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 130b (0,25 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada N-metilpiperazina (277 ml, 2,50 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aguosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCM e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do titulo (37 mg, 19 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,77 min, m/z 745 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,35-1,54 (3H, m) , 1,63-1,68 (2H, m) , 1,72-1, 86 (2H, m) , 1, 86-1, 92 (1H, m) , 2,01-2,06 (2H, m) , 2,07 (3H, s), 2,26 (4H, s 1), 2,34 (4H, s 1), 3, 08-3,20 (2H, m) , 3,46 (2H, s), 4,78 (1H, td, J = 8,6, 5,9 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,18-7,25 (2H, m) , 7,25-7,31 (3H, m) , 7,32-7,37 (2H, m) , 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, s) , 8,12 (1,1H, s) .
Exemplo 144
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 130b (0,32 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionada pirrolidina (530 ml, 6,4 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. Após o arrefecimento, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do titulo (60 mg, 24 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,79 min, m/z 716 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,35-1,54 (3H, m) , 1, 60-1, 68 (6H, m) , 1,72-1,85 (2H, m) , 1,86-1, 92 (1H, m) , 2,01-2,06 (2H, m) , 2,38-2,44 (4H, m) , 3,08-3,20 (2H, m) , 3,58 (2H, s) , 4,77 (1H, td, J = 8,6, 5,9 Hz), 5,48 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,18-7,25 (2H, m) , 7,26-7,35 (4H, m) , 7,37 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,7
Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, s) , 8,13 (1,2H, s) .
Exemplo 145
1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Pirrolidina (36 ml, 0,43 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 96f (111 mg, 0,14 mmol) em THF (2 ml) . A reação foi aquecida até 60 °C num frasco vedado durante a noite. A mistura foi arrefecida, evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de MeOH em DCM, em seguida, triturado com Et20 para dar o composto do título (27 mg, 25 %) como um sólido branco
pérola. LCMS (Método 5): Tr 3,87 min, m/z 746, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 0,58 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,32-1,54 (3H, m) , 1,53-1,78 (7H, m) , 1,79-1, 95 (2H, m) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,49-2,60 (2H, m) , 2, 68-2, 94 (2H, m) , 3, 06-3, 20 (3H, m) , 3,27 (1H, m, obscurecido por água), 4,03-4,14 (2H, m) , 4,74-4,83 (1H, m) , 5,49 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,29 (1H, s) , 6, 90-6, 96 (1H, m) , 7,01-7,09 (3H, m) , 7,16 (1H, dd, J = 9,7, 2,0 Hz), 7,19-7,25 (2H, m) , 7,26-7,32 (2H, m) , 7,33-7,39 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,84 (1H, m) , 8,06 (1H, s) . Exemplo 146
1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia 1-Metilpiperazina (48 ml, 0,43 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 96f (111 mg, 0,14 mmol) em THF (2 ml) . A reação foi aquecida até 60 °C num frasco vedado durante a noite. 1-Metilpiperazina (48 ml, 0,43 mmol) foi adicionada e a reação continuou durante mais umas 24 h. A mistura foi arrefecida, evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de MeOH em DCM, em seguida, triturado com Et2<3 para dar o composto do titulo (42 mg, 38 %) como um sólido branco pérola. LCMS (Método 5): Tr 3,76 min, m/z 775, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,60 (3H, d, J = 6,0 Hz), 0,63 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,28 (9H, s), 1,36-1, 62 (3H, m) , 1, 65-1,75 (2H, m) , 1,76-1,99 (3H, m) , 2,03-2,12 (2H, m) , 2,14-2,26 (3H, m) , 2,34-2,61 (5H, m, obscurecido por solvente), 2,63-2,74 (3H, m), 3,11-3,24 (2H, m) , 3,28-3, 38 (2H, m) , 4,1 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,78-4, 87 (1H, m) , 5,50-5,56 (1H, m) , 6,33 (1H, s) , 6,93- 7,00 (1H, m) , 7,05-7,13 (3H, m) , 7,20 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 7,23-7,31 (2H, m) , 7,34 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,87-7,91 (1H, m) , 8,11 (1H, s) .
Exemplo 147
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)- 2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia W-Etilmetilamina (37 ml, 0,43 mmol) foi adicionada a uma solução de Intermediário 96f (ill mg, 0,14 mmol) em THF (2 ml) . A reação foi aquecida até 60 °C num frasco vedado durante a noite. IV-Etilmetilamina (37 ml, 0,43 mmol) foi adicionada e a reação continuou durante mais umas 24 h. A mistura foi arrefecida, evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por FCC, usando 0-15 % de MeOH em DCM, em seguida, triturado com Et2<D. A purificação adicional por meio de HPLC (coluna Gemini C 18, 10-98 % de MeCN em H20, 0,1 % de ácido fórmico) seguido de evaporação das frações e trituração com Et2<0 deu o composto do título (12 mg, 11 %) como um sólido branco pérola. LCMS (Método 5): Tr 3,85 min, m/z 734, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,55 (3H, d, J = 6 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (9H, m) , 1,33-1,57 (3H, m) , 1, 62-1,70 (2H, m) , 1,71-1,95 (3H, m) , 1, 96-2,09 (2H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3, 06-3,20 (3H, m) , 3,21-3,36 (2H, m, obscurecido por solvente), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4, 74-4,83 (1H, m) , 5,48 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,28 (1H, s), 6, 88-6, 94 (1H, m) , 7,00-7,10 (3H, m) , 7,16 (1H, dd, J = 9,8, 2,0 Hz), 7,18-7,26 (2H, m) , 7,26-7,32 (2H, m) , 7,35 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,81-7,86 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,37 (0,2H, s). Exemplo 148
Sal formato de l-{ (1S,4R)-4-[3-(4-aza-espiro[2,5]oct-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia
a. Cloreto de 4-aza-espiro[2,5]octano-4-carbonilo (Intermediário 148a)
A uma solução amarela pálida vigorosamente agitada de cloridrato de 4-azaespiro[2,5]octano (ABCR, 443 mg, 3,00 mmol), piridina (0,36 ml, 4,5 mmol) e DIPEA (0,52 ml, 3,0 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de trifosgénio (594 mg, 2,00 mmol) em DCM (5 ml) gota a gota durante 5 min. A solução laranja resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, e à TA durante 66 h. A solução de HC1 aq. (1 M, 15 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante 30 min. A camada aquosa foi extraída com DCM (4 x 15 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do título como um óleo vermelho-castanho (100 % de rendimento) . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : razão ~2:1 de rotámeros, 0,71-0,76 (1,33H, m) , 0, 82 (0, 67H, s 1), 1,00- 1,04 (1,33H, m) , 1,09 (0, 67H, s 1), 1,53-1,59 (2H, m) , 1, 64-1,72 (2H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 3,61-3,74 (2H, m) . b. Ν'-(5-Fluoro-piridin-2-il)-hidrazida do ácido 4-aza-espiro[2,5]octano-4-carboxílico (Intermediário 148b)
Uma solução vermelha de (5-fluoro-piridin-2-il)- hidrazina (477 mg, 3,75 mmol), Intermediário 148a (3,00 mmol) e Dl PE A (0,78 ml, 4,5 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a refluxo durante 40 h. À solução arrefecida foi adicionada água (20 ml) e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. Ά cromatografia flash (sílica 40 g, 1-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu o composto do título como um sólido amarelo (587 mg, 74 %). LCMS (Método 3): Tr 2,66 min, m/z 265 [MH+] . c. 3-(4-Aza-espiro[2,5]oct-4-il)-6-fluoro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 148c)
A uma solução de Intermediário 148b (587 mg, 2,22 mmol), trifenil fosfina (1,17 g, 4,44 mmol) e trietil-amina (1,24 ml, 8,88 mmol) em dioxano (25 ml) à TA foi adicionada hexacloroetano (1,05 g, 4,44 mmol). A solução opaca resultante foi agitada à TA durante 30 min, e a refluxo durante 16 h. A solução arrefecida foi filtrada, e o bolo do filtro lavado com THF (5 ml) . Os orgânicos combinados foram aplicados a um cartucho SCX-2, que foi lavado com MeOH (100 ml). O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml) ; a concentração a vácuo deixou um óleo castanho. A cromatografia flash (silica 40 g, 1,5-4,5 % de MeOH em DCM) deu o composto do título como uma goma castanha (82 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,92 min, m/z 247 [MH+] . d. (IS,4R)-4-[3-(4-Aza-espiro[2,5]oct-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro- naftalen-l-ilamina (Intermediário 148d)
A uma solução castanha opaca de Intermediário A (371 mg, 2,28 mmol) em DMF seco (5 ml) sob N2 foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 273 mg, 6,83 mmol) e a mistura resultante agitada à TA durante 30 min. (CUIDADO: libertação de gás) Uma solução de
Intermediário 148c (448 mg, 1,82 mmol) em DMF seco (5 ml) foi adicionada e a solução castanha escura resultante agitada a 60 °C durante 1 h. A solução foi arrefecida até TA, em seguida, água (0,2 ml) adicionada (CUIDADO: libertação de gás) e a mistura concentrada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH (10 ml), aplicado a um cartucho SCX-2 (25 g) e lavado com MeOH (100 ml). O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (75 ml); a concentração a vácuo deixou uma goma castanha escura. A cromatografia flash (sílica 40 g, 4-7 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu o composto do título como uma espuma castanha pálida (446 mg, 63 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,31 min, m/z 390 [MH+] . e. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico (Intermediário 148e)
Uma solução incolor de Intermediário 39b (120 mg, 0,224 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (169 mg, 0,673 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada a 40 °C durante 90 min. A solução foi concentrada a vácuo, suspensa em água (3 ml) e solução de NaHCCh sat. aq. (3 ml), em seguida, extraída com DCM (2x5 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica, concentrado a vácuo e tornado azeotrópico com tolueno (2x5 ml) para deixar o composto do título como um sólido branco (100 mg, 99 %) . LCMS (Método 3) : Tr 4,01 min, m/z 450, 452 [MH+] . f. 1—{(1S,4R)-4-[3-(4-Aza-espiro[2,5]oct-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia (Intermediário 148f)
Uma solução castanha-laranja de Intermediário 148d (87,2 mg, 0,224 mmol), Intermediário 148e (100 mg, 0,224 mmol) e DIPEA (0,049 ml, 0,28 mmol) em dioxano seco (3 ml) foi agitada a 75 °C durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (5 ml) e extraída com DCM (2x5 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. A cromatografia flash (12 g de sílica, 4-8 % de MeOH em DCM) deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (138 mg, 89 %). LCMS (Método 3) : Tr 3,57 min, m/z 691 [MH+] . g. Éster 2-{3-[5-(3-{(IS,4R)-4-[3-(4-aza-espiro[2,5]oct- 4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-3-terc-butil-pirazoM-il]-fenoxi}- etílico do ácido metanossulfónico (Intermediário 148 g)
Uma solução amarela-laranja de Intermediário 148f (137 mg, 0,198 mmol), DIPEA (0,10 ml, 0,60 mmol) e cloreto de metanossulf onilo (45 mg, 0,40 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a 0 °C durante 30 min, e à TA durante 30 min. DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol) e MsCl (23 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a solução agitada à TA durante 30 min. Água (2 ml) e solução de NaHCCb sat. ag. (2 ml) foram adicionadas e a mistura agitada. A camada aguosa foi extraída com DCM (5 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do título como um sólido amarelo (100 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,80 min, m/z 7 69 [MH+] . h. Sal formato de 1-{(IS,4R)-4-[3-(4-aza-espiro[2,5]oct- 4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia. (Exemplo 148)
Uma solução castanha de Intermediário 148 g (0,099 mmol) e dimetilamina (2 M em THF, 0,99 ml, 1,98 mmol) em THF (1 ml) foi agitada num frasco vedado a 60 °C durante 16 h. A solução foi decantada e concentrada. MDAP (Método 7) deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (50 mg, 65 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,62 min, m/z 718,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO): 0,42-0,53 (4H, m), 1,27 (9H, s), 1,53-1,61 (2H, m) , 1,74-1, 96 (6H, m) , 1,99-2,15 (2H, m) , 2,20 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,22-3,29 (2H, m) , 4,09 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,81 (1H, td, J = 8,6, 5,5 Hz), 5,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 6, 95-6, 98 (1H, m) , 7,06-7,12 (3H, m) , 7,14 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,25- 7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 8,12 (1H, s) , 8,17 (1,4H, s) .
Exemplo 149
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-ureia
a. 1-[5-terc-butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (1S,4R) -4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-{1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 149a)
Uma solução de Intermediário 5c (1,60 g, 4,40 mmol) e Intermediário 29c (1,85 g, 4,40 mmol) em dioxano (20 ml) foi tratada com DIPEA (1,15 ml, 6,60 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 36 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (150 ml) e lavado com água (2 x 75 ml) e salmoura (75 ml) . A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo e a espuma obtida purificada por FCC, usando 0-5 % de MeOH em DCM então 0-5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM para propiciar o composto do titulo como um sólido espumoso amarelo (0,94 g, 85 %). LCMS (Método 3): Tr 2,76 min, m/z 635 [MH+] . b. Éster 3-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-{1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-benzilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 149b)
Uma solução de Intermediário 149a (200 mg, 0,32 mmol) e DIPEA (164 ml, 0,95 mmol) em DCM (4 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (32 ml, 0,41 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 0,5 h. A mistura foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi passada através de um separador de fases e concentrada a vácuo para propiciar o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (208 mg, 92 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3, 02 min, m/z 713 [MH+] . c. Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il}-ureia (Exemplo 149)
Uma mistura de Intermediário 149b (104 mg, 0,15 mmol) e morfolina (64 ml, 0,73 mmol) em THF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 18 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) . A camada orgânica foi passada através de um separador de fases e concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep., usando 5-50 % de CH3CN em água, tamponado com ácido fórmico, numa
coluna Gemini C18, ao longo de 20 min para propiciar o composto do titulo como um sólido branco pérola (22 mg, 21 %) . LCMS (Método 5) : Tr 2, 66 min, m/z 704, 6 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, de-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1,84-2,11 (6H, m) , 2,13 (3H, s), 2,15-2,26 (2H, m) , 2,31-2,40 (5H, m) , 3,10-3,17 (1H, m, obscurecido por água), 3,51 (2H, s, obscurecido por água), 3,55 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,39 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24-7,49 (9H, m) , 7,75 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (0,6H, s 1), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz) .
Exemplo 150
Sal de ácido 1-(5-terc-butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia fórmico
a. N-(3-Bromo-fenil)-Ν,Ν',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (Intermediário 150a)
Uma solução de N'- (3-bromo-fenil)-N,N-dimetil-etano- 1,2-diamina (400 mg, 1,6 mmol) foi formada em 1,2- dicloroetano (10 ml) . Formaldeido (250 ml, 37 % em água, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 10 minutos à TA. Triacetoxiborohidreto de sódio (700 mg, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 h à TA. Mais formaldeido (250 ml, 37 % em água, 3,3 mmol) e
triacetoxiborohidreto de sódio (700 mg, 3,3 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à TA durante 16 h. A mistura extinta com NaHCCq sat. (aq) e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (200 mg, 47 %). LCMS (Método 3): Tr 2,35 min, m/z 257, 259 [MH+] . b. N-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (Intermediário 150b)
Uma solução de Intermediário 150a (200 mg, 0,78 mmol), 3-(terc-butil)-lH-pirazol-5-amina (130 mg, 0,93 mmol) e trans-N,Ν'-dimetilciclohexano diamina (22 mg, 0,16 mmol) foi formada em tolueno (2 ml). Carbonato de potássio (226 mg, 1,6 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseifiçada por meio do borbulhamento de azoto através da mesma. Iodeto de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi
aquecida até 150 °C durante 24 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação arrefecida foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (50 mg, 20 %) . LCMS (Método 3) : Tr 1,84 min, m/z 316 [MH+] . c. Éster fenilico do ácido (5-terc-butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 150c)
Uma solução de Intermediário 150b (50 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 ml) foi tratada com piridina (26 ml, 0,32 mmol) e cloroformato de fenilo (32 ml, 0,25 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante 2 h. Mais piridina (26 ml, 0,32 mmol) e cloroformato de fenilo (32 ml, 0,25 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à TA durante 16 h. A mistura foi diluída com água e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo (30 mg, 43 %) . LCMS (Método 3): Tr 2,97 min, m/z 436 [MH+] . d. Sal de ácido 1-(5-terc-butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia fórmico (Exemplo 150)
Uma solução de Intermediário 81d (26 mg, 0,07 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi tratada com Intermediário 150c (30
mg, 0,07 mmol) e DIPEA (24 ml, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 18 h. Após o arrefecimento até à TA a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-20 % de MeOH em DCM, em seguida, por meio de HPLC prep (coluna C 18, 10-98 % de MeCN em H2O, 0,1 % de HCO2H) ao longo de 20 min. A concentração das frações a vácuo deu vidro amarelo pálido. A trituração com Et20 deu o composto do título como um sólido branco pérola (20 mg, 40 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,70 min, m/z 719,6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,47-1,53 (2H, m) , 1,64-1,71 (2H, m) , 1,77-1, 97 (4H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,39 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,87-2, 92 (1H, m) , 2,93 (3H, s), 3,13-3,21 (4H, m) , 3,35- 3,46 (4H, m) , 4, 80-4,87 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,32 (1H, s), 6, 68-6, 72 (3H, m) , 7,13 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,7, 2,2 Hz), 7,24-7,38 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,69 (1H, m) , 8,11 (1H, s).
Exemplo 151
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-((R)-2-dimetilamino-l- metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 2-[3-((R)-2-Benziloxi-l-metil-etoxi)-fenil]-5-terc- butil-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 151a)
Uma mistura de Intermediário 95a (0,50 g, 2,2 mmol) em THF seco (17 ml) foi tratada com trifenilfosfina (1,13 g, 4,32 mmol) e (S)-( + )-l-Benziloxi-2-propanol (0,52 ml, 3,24 mmol) . A mistura foi arrefecida até 0 °C, em seguida, diisopropilazodicarboxilato (0,85 ml, 4,32 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,75 h a mistura foi tratada com água (0,2 ml), em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 precondicionado (com MeOH). O cartucho foi eluido com MeOH, em seguida, NH3 a 2 N em MeOH. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo a um óleo castanho viscoso. O óleo foi purificado por FCC, usando 0-30 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título como um óleo dourado (0,37 g, 45 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,71 min, m/z 380,3 [MH+] . b. (R)-2-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenoxi]-propan-l-ol (Intermediário 151b)
Uma solução de Intermediário 151a (0,37 g, 0,97 mmol) em etanol (grau de IMS, 8 ml) foi tratada com água (1 ml) e formato de amónio (0,61 g, 9,7 mmol). A mistura foi purgada com N2 então Pd a 10 %/C (0,31 g, 0,29 mmol de Pd) foi adicionado. A mistura foi aquecida até refluxo durante 16 h então filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-75 % de EtOAc em ciclohexano para dar o composto do título (0,22 g, 79 %) como uma goma rosa. LCMS (Método 3): Tr 2,44 min, m/z 290,3 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-((R)-2-hidroxi-l-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico (Intermediário 151c)
Uma solução de Intermediário 151b (112 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (2,1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 1 N (0,7 ml, 0,70 mmol), em seguida, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,056 ml, 0,41 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 2,5 h. A mistura foi tratada com uma outra porção de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,015 ml, 0,11 mmol) e agitada à TA durante mais 1 h adicional. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04 e concentrada a vácuo para dar uma goma vermelha pálida (195 mg). A goma foi purificada por FCC, usando 0-40 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo como uma goma dourada pálida (134 mg, 74 %) . LCMS (Método 3): Tr 4,15 min, m/z 464,2, 466,2 [MH+ ] . d. 1-{5-terc-Butil-2-[3-((R)-2-hidroxi-l-metil-etoxi)- fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 151d)
Uma solução de Intermediário 151c (102 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com Intermediário 81d (75 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (0,043 ml, 0,25 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 7,5 h então a 50 °C durante 64 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. A goma foi purificada por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM para dar o composto do título como um vidro amarelo (84 mg, 61 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,75 min, m/z 693, 5 [MH+] . e. (R)-2-{3-[3-terc-Butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il]-fenoxi}-propil ureia do ácido metanossulfónico (Intermediário 151e)
Uma solução de Intermediário 151d (81 mg, 0,12 mmol) em DCM (2,7 ml) foi tratada com DIPEA (0,061 ml, 0,35 mmol), em seguida, cloreto de metanossulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmol). Após 30 min a mistura foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmol) e então, após uns outros 30 min, com DIPEA (0,030 ml, 0,18 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 16 h. Uma outra porção de cloreto de metanossulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmol) foi adicionada e, em seguida, após 30 min uma outra porção de cloreto de metanossulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmol) e DIPEA (0,030 ml, 0,18 mmol) foram adicionadas. Após 30 min a mistura foi diluída com DCM e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um vidro castanho (92 mg, quant.)· LCMS (Método 3): Tr 3,97 min, m/z 771,5 [MH+] . f. Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-((R)-2-dimetilamino-l-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2- metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 151)
Uma solução de Intermediário 151e (89 mg, 0,12 mmol) em THF (0,8 ml) foi tratada com uma solução a 2 M de dimetilamina em THF (1,2 ml, 2,3 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 42 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a um vidro castanho. O vidro foi purificado por meio de HPLC (coluna Fenomenex Gemini C18, 5-95 % de MeCN em H20, 0,1 % de HCO2H) ao longo de 25 min. A concentração das frações a vácuo deu um vidro amarelo
pálido. 0 vidro foi triturado com éter para dar um sólido que foi retirado por filtração para dar o composto do titulo como um sólido de cor castanha-amarelada (16 mg, 19 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 720,5 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,46-1,56 (2H, m) , 1,61-1,72 (2H, m) , 1,74-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2,17 (6H, s), 2,32-2,39 (1H, m) , 2,86-2, 95 (1H, m) , 3,13-3,19 (1H, m) , 3,29-3,34 (1H, m) , 4,56-4, 65 (1H, m) , 4,79-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,32 (1H, s) , 6, 94-6, 99 (1H, m) , 7,03-7,12 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 9,9, 2,0 Hz), 7,24-7,41 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,68-7,70 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Exemplo 152
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-((S)-2-dimetilamino-l-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)—4—[3—((S) — 2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 2-[3-((S)-2-Benziloxi-l-metil-etoxi)-fenil]-5-terc- butil-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 152a)
Uma mistura de Intermediário 95a (0,50 g, 2,2 mmol) em THF seco (17 ml) foi tratada com trifenilfosfina (1,13 g, 4.32 mmol) e (R) - (-)-l-benziloxi-2-propanol (0,52 ml, 3,24 mmol), em seguida, diisopropilazodicarboxilato (0,85 ml, 4.32 mmol) foi adicionado gota a gota [a mistura de reação tornou-se muito quente]. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,75 h a mistura foi tratada com água (0,2 ml), em seguida, concentrada a vácuo a um óleo laranja viscoso. O óleo foi purificado por FCC, usando 0-7 % de
EtOAc em DCM. O óleo resultante foi purificado
posteriormente por meio de FCC, usando 0-30 % de EtOAc em ciclohexano. O produto foi aplicado a um cartucho SCX-2 precondicionado (com MeOH) e eluido com MeOH, em seguida, NH3 a 2 N em MeOH. As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do titulo como um óleo dourado viscoso (0,39 g, 48 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,77 min, m/z 380,4 [MH+] . b. (S)-2-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenoxi]-propan-l-ol (Intermediário 152b)
Uma solução de Intermediário 152a (0,39 g, 1,0 mmol) em etanol (grau de IMS, 10 ml) foi purgada com N2 então Pd a 10 %/C (0,11 g, 0,1 mmol de Pd) foi adicionado. A mistura foi purgada com H2 então agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida, a 50 °C durante 1,5 h e 45 °C durante 30 min. Uma outra porção de Pd/C (0,11 g, 0,1 mmol de Pd) foi adicionada e a mistura foi agitada a 45 °C durante 16 h. A mistura de reação arrefecida foi purgada com N2 e tratada com água (2 ml), em seguida, formato de amónio (0,65 g, 10,3 mmol) e aquecida até refluxo durante 5. Uma outra porção de formato de amónio (0,65 g, 10,3 mmol) e Pd/C (0,11 g, 0,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a refluxo durante 16 h. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O residuo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-75 % de EtOAc em ciclohexano para dar o composto do titulo (0,25 g, 83 %) como uma goma rosa. LCMS (Método 3): Tr 2,44 min, m/z 290,3 [MH+] . c. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-((S)-2-hidroxi-l-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}- carbâmico (Intermediário 152c)
Uma solução de Intermediário 152b (69 mg, 0,24 mmol) em EtOAc (1,2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 1 N (0,4 ml, 0,43 mmol), em seguida, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,034 ml, 0,25 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 2,5 h. A mistura foi tratada com uma outra porção de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,010 ml, 0,07 mmol) e agitada à TA durante mais umas 0,75 h. A mistura foi diluida com EtOAc e água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (x 2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada a vácuo para dar uma goma vermelha pálida (121 mg). A goma foi purificada por FCC, usando 0-40 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo como uma goma dourada pálida (62 mg, 5 6 %) . LCMS (Método 3): Tr 4,15 min, m/z 464,2, 466,2 [MH+] . d. l-{5-terc-Butil-2-[3-((S)-2-hidroxi-l-metil-etoxi)-fenil] -2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 152d)
Uma solução de Intermediário 152c (59 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 ml) foi tratada com Intermediário 81d (44 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0, 025 ml, 0,14 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 6,75 h então a 50 °C durante 64 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. A goma foi purificada por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM para dar o composto do titulo como um vidro amarelo pálido (49 mg, 61 %). LCMS (Método 3): Tr 3,74 min, m/z 693,5 [MH+ ] . e. (S)-2-{3-[3-terc-Butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-1-il]-fenoxi}-propil ureia do ácido metanossulfónico (Intermediário 152e)
Uma solução de Intermediário 152d (46 mg, 0,066 mmol)
em DCM (1,5 ml) foi tratada com DIPEA (0,035 ml, 0,20 mmol), em seguida, cloreto de metanossulfonilo (0,0067 ml, 0,086 mmol). Após 30 min a mistura foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,0067 ml, 0,086 mmol) e então, após uns outros 30 min, com DIPEA (0,018 ml, 0,10 mmol) . A mistura foi agitada a TA durante 16 h. Uma outra porção de cloreto de metanossulfonilo (0,0067 ml, 0,086 mmol) foi adicionada e, em seguida, após 30 min uma outra porção de cloreto de metanossulfonilo (0,0067 ml, 0,086 mmol) e DIPEA (0,018 ml, 0,10 mmol) foram adicionados. Após 30 min a mistura foi diluída com DCM e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um vidro castanho (54 mg, quant.) . LCMS (Método 3) : Tr 3,99 min, m/z 771,5 [MH+] . f. Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-((S)-2-dimetilamino-l-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahid.ro-naftalen-1-11}-ureia (Exemplo 152)
Uma solução de Intermediário 152e (51 mg, 0,066 mmol) em THF (0,4 ml) foi tratada com uma solução a 2 M de dimetilamina em THF (0,66 ml, 1,32 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 42 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a um vidro castanho. O vidro foi purificado por meio de HPLC (coluna Fenomenex Gemini C18, 5-95 % de MeCN em H20, 0,1 % de HC02H) ao longo de 25 min. A concentração das frações a vácuo deu um vidro amarelo pálido. 0 vidro foi triturado com dietil éter para dar composto do titulo como um sólido de cor castanha-amarelada (2,5 mg, 5 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 720,5 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,46-1,56 (2H, m) , 1,61-1,72 (2H, m) , 1,74-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2.18 (6H, s), 2,32-2,38 (1H, m) , 2,86-2, 95 (1H, m), 3,12- 3.19 (1H, m) , 4,56-4, 65 (1H, m) , 4,78-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,32 (1H, s) , 6, 94-6, 99 (1H, m) , 7,03- 7,11 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 7,24-7,41 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7, 68-7,70 (1H, m) , 8,15 (1H, s), 8,21 (1H, s) .
Exemplo 153
Sal formato de 1-[2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Éster metilico do ácido 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propiónico (Intermediário 153a)
Uma solução de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (5,0 g, 37,8 mmol) em DMF (75 ml) foi arrefecida até 0 °C e tratada com imidazol (3,86 g, 56,7 mmol) , em seguida, difenilclorosilano de terc-butilo (11,8 ml, 45,4 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 22 h então concentrada a vácuo. 0 resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução de ácido cítrico aquoso a 10 %, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo para dar o composto do titulo como um óleo dourado (15,93 g, quant.). LCMS (Método 3): Tr 5,32 min, m/z 393,3 [M+Na+] . b. 5-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (Intermediário 153b)
Uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo) (2,12 g, 52,9 mmol) em tolueno (65 ml) a refluxo sob N2 foi adicionada ao longo de 55 min uma solução de Intermediário 153a (15,93 g, assumido 37,8 mmol) e acetonitrilo (2,87 ml, 54,9 mmol) em tolueno (31 ml). A mistura foi aquecida a refluxo durante 67 h. A mistura de reação arrefecida foi lentamente acidificada ao pH 5 com HC1 aquoso a 1 N e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-50 % éter em pentano, para dar o composto do título (3,52 g, 25 %) como um óleo amarelo. LCMS (Método 3) : Tr 4,94 min, m/z 402,3 [M+Na+] . c. 2-(3-Benziloxi-fenil)-5-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 153c)
Uma solução de Intermediário 153b (1,00 g, 2,63 mmol) em etanol (grau de IMS, 20 ml) foi tratada com cloridrato de 3-benziloxifenilhidrazina (0,66 ml, 2,63 mmol), em seguida, DIPEA (0,46 ml, 2,63 mmol) e a mistura foi aguecida até refluxo durante 114 h. A mistura de reação arrefecida foi diluída com EtOAc e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi filtrada e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada a vácuo para dar um óleo laranja (1,62 g) . A goma foi purificada por FCC, usando 0-20 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,21 g, 80 %). LCMS (Método 3) : Tr 5,40 min, m/z 576, 5 [MH+] . d. 3-{5-Amino-3-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-pirazol-l-il}-fenol (Intermediário 153d)
Uma solução de Intermediário 153c (1,21 g, 2,1 mmol) em etanol (grau de IMS, 2 0 ml) foi tratada com água (1 ml) e formato de amónio (1,33 g, 21 mmol). A mistura foi purgada com N2 então Pd a 10 %/C (0,67 g, 0,63 mmol de Pd) foi adicionado. A mistura foi aguecida até refluxo durante 1 h então filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-40 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do título (0,53 g, 41 % ao longo de 2 etapas) como um golden goma. LCMS (Método 3): Tr 4,55 min, m/z 486, 5 [MH+] . e. 5-[2-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-1,1-dimetil- etil]-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}- 2H-pirazol-3-ilamina (Intermediário 153e)
Uma mistura de Intermediário 153d (0,53 g, 1,09 mmol) em THF seco (8 ml) foi tratada com trifenilfosfina (0,57 g, 2,18 mmol) e 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etanol (0,22 ml, 1,64 mmol). A mistura foi arrefecida até 0 °C então diisopropilazodicarboxilato (0,43 ml, 2,18 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 h a mistura foi tratada com água (0,1 ml) e concentrada a vácuo a um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado por FCC, usando 0-30 % de EtOAc em ciclohexano, para dar o composto do titulo como um óleo laranja (0,41 g, 61 %) . LCMS (Método 3): Tr 5,25 min, m/z 614,6 [MH+] . f. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (5-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2-{3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}- 2H-pirazol-3-il)-carbâmico (Intermediário 153f)
Uma solução de Intermediário 153e (0,41 g, 0,67 mmol) em EtOAc (3,6 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 1 N (1,2 ml, 1,2 mmol), em seguida, cloroformato de 2,2,2- tricloroetilo (0,10 ml, 0,74 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada a vácuo para dar um óleo vermelho pálido (0,67 g) . O óleo foi purificado por FCC, usando 0-25 % de EtOAc em ciclohexano para dar o composto do título como uma goma dourada pálida (0,38 g, 72 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,86 min, m/z 788,3, 790,3 [MH+ ] . g. 1-[3-(1-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi] fenil}-lH-pirazol-5-il]-3-[(IS,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-l-il] [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il}oxi)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-il] ureia (Intermediário 153 g)
Uma solução de Intermediário 153f (377 mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (4,8 ml) foi tratada com Intermediário 81d (164 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (0,095 ml, 0,54 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min então a 50 °C durante 64 h então a 70 °C durante 22 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. A goma foi purificada por FCC, usando 0-7 % de MeOH em DCM para dar o composto do titulo como um vidro castanho (320 mg, 72 %) . LCMS (Método 3): Tr 5,66 min, m/z 1017,7 [MH+] . h. l-{3-(l-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il) -1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-lH-pirazol-5-il}- 3- [(IS,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-l-il] [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il}oxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]ureia (Intermediário 153 h)
Uma solução de Intermediário 153 g (317 mg, 0,31 mmol) em MeOH (3,1 ml) foi tratada com para- toluenossulfonato de piridínio (235 mg, 0,93 mmol) e a mistura foi agitada a 45 °C durante 19 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma espuma de cor creme. A espuma foi purificada por FCC, usando 0-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do titulo como um vidro incolor (217 mg, 75 %). LCMS (Método 3): Tr 5,06 min, m/z 933,7 [MH+ ] . i. Metanossulfonato de 2-{3-[3-(l-{ [terc-
Butil(difenil)silil] oxi}-2-metilpropan-2-il)-5-({[(IS,4R)- 4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-l-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}oxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] carbamoil}amino)-lH-pirazol-l-il]fenoxi}etilo (Intermediário 153i)
Uma solução de Intermediário 153 h (214 mg, 0,23 mmol) em DCM (2,3 ml) foi tratado com DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol), em seguida, cloreto de metanossulfonilo (0,037 ml, 0,48 mmol). Após 30 min a mistura foi diluída com DCM e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca (Nâ2S04) e concentrada a vácuo a uma goma laranja. A goma foi purificada por FCC, usando 0-8 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título como um vidro castanho pálido (134 mg, 58 %) . LCMS (Método 3) : Tr 5,18 min, m/z 1011,7 [MH+] . j. l-[3-(l-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)-1-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-ΙΗ-pira- zol-5-il]-3-[(S,4R)-4-({3-[(2S)-2-metilpiperidin-l-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}oxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]ureia (Exemplo 153j)
Uma solução de Intermediário 153i (131 mg, 0,13 mmol) em THF (0,8 ml) foi tratada com uma solução a 2 M de dimetilamina em THF (1,3 ml, 2,6 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 18 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. A goma foi purificada por FCC, usando 0-8 % (NH3 a 2 N/MeOH) em DCM, para dar o composto do titulo como uma espuma branca (93 mg, 75 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,91 min, m/z 960, 6 [MH+] . Sal formato de 1-[2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 153)
Uma solução de Intermediário 153j (90 mg, 0,09 mmol) em THF (0,5 ml) foi tratada com uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (0,5 ml, 0,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h então a 50 °C durante 16 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dividido em partições entre DCM e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com
salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a uma goma castanha. A goma foi purificada por FCC, usando 0-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, e, em seguida, purificada ainda por meio de HPLC (coluna Fenomenex Gemini C18, 5-95 % de MeCN em H20 0,1 % de HCO2H) ao longo de 25 min para dar um vidro incolor. O vidro foi triturado com dietil éter para dar o composto do titulo como um sólido branco (11 mg, 16 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,17 min, m/z 722, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (6H, s) , 1,44-1,57 (2H, m) , 1, 62-1,73 (2H, m) , 1,74-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,17 (2H, m) , 2,18 (6H, s) , 2,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,86-2, 95 (1H, m) , 3,12-3,20 (1H, m) , 3,27-3,36 (1H, m) , 3,44 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,32 (1H, s) , 6, 94-6, 99 (1H, m) , 7,06-7,14 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J = 10,1,2,0 Hz), 7,24- 7,43 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,68-7,71 (1H, m) , 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Exemplo 154
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Éster 2-{3-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-fenoxi}- etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 154a)
Cloreto de metanossulfonilo (81 ml, 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Intermediário 95e (545 mg, 803 mmol) e DIPEA (420 ml, 2,41 mmol) em DCM (20 ml), sob árgon e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1,5 h. Mais 25 ml, 0,32 mmol de cloreto de metano sulfonilo foi adicionado e a mistura de reação continuou a agitar-se à TA durante 2 h. Água (20 ml) foi adicionada e as duas camadas foram agitadas minuciosamente antes de serem separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml) e os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados a vácuo para propiciar o composto do título como um vidro laranja (690 mg, >100 %). LCMS (Método 3) : Tr 3,89 min, m/z 757 [MH+] .
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin- lil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 154)
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067 mmol) e pirrolidina (27 μΐ, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (29 mg, 59 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,72 min, m/z 732,6 [MH+] . 1E RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 8,0
Hz), 1,28 (9H, s), 1,46-1, 56 (2H, m) , 1,61-1,72 (6H, m) , 1,75-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,18 (2H, m) , 2,52 (4H, m, obscurecido por solvente), 2,80 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86- 2,95 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m, obscurecido por água), 3,27-3,35 (1H, m, obscurecido por água), 4,11 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,05-7,14 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,18 (1,3H, s) .
Exemplo 155
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1- il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067 mmol) e dietilamina (34 μΐ, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. Dimetilamina adicional (102 μΐ, 0,99 mmol) foi adicionada e a mistura agitada subsequentemente a 60 °C num tubo vedado durante 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (22 mg, 45 %). LCMS (Método 5): Tr 3,74 min, m/z 734, 6 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,89- 0,96 (9H, m) , 1,28 (9H, s) , 1,46-1,56 (2H, m) , 1,62-1,73 (2H, m) , 1,74-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,18 (2H, m) , 2,52 (4H, m, obscurecido por solvente), 2,76 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,87-2,94 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m, obscurecido por água), 3,30 (1H, m, obscurecido por água), 4,05 (2H, t, J = 8,0
Hz), 4,77-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,05-7,13 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,24-7,42 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,19 (1H, s) .
Exemplo 156
Sal formato parcial de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067 mmol) e morfolina (29 μΐ, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. Morfolina adicional (29 μΐ, 0,33 mmol) foi adicionada e a mistura agitada subsequentemente a 60 °C num tubo vedado durante 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (25 mg, 50 %). LCMS (Método 5): Tr 3,66 min, m/z 748, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,46-1,56 (2H, m) , 1,61- 1,73 (2H, m) , 1,75-1, 98 (4H, m) , 1,99-2,19 (2H, m) , 2,42 (4H, t, J = 4,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86-2,95 (1H, m) , 3,12-3,20 (1H, m, obscurecido por água), -3,30 (1H, m, obscurecido por água), 3,53 (4H, t, J = 8,0 Hz),
4,12 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,77-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s) , 6, 95-6, 99 (1H, m) , 7,07-7,13 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,25-7,43 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,21 (0,5H, s) .
Exemplo 157
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (66 mg, 88 ymol) e piperidina (44 μΐ, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi aquecida a 60 °C durante a noite num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar o composto do título como um sólido branco (31 mg, 46 %). LCMS (Método 5): Tr 3,77 min, m/z 746 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,24-1, 34 (11H, m) , 1,39-1,55 (6H, m) , 1,61-2,18 (8 H, m) , 2,34-2, 43 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J 6,1 Hz), 2,86-2,94 (1H, m) , 3,11-3,19 (1H, m) , 3,27-3, 36 (1H, m) , 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,77 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0
Hz), 6,32 (1H, s), 6, 93-6, 98 (1H, m) , 7,04-7,13 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J= 9,5 Hz, 2,6 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, s) , 8,17 (1,5H, s) .
Exemplo 158
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin- 1- il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)—4—[3—((S) — 2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067 mmol) e 1-metilpiperazina (37 μΐ, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7). 0 produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (28 mg, 55 %). LCMS (Método 5): Tr 3,62 min, m/z 761,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1,61-1,73 (2H, m) , 1,74-1, 97 (4H, m) , 2,00-2,19 (5H, m) , 2,21-2,35 (4H, m, ) , 2,36-2,49 (4H, m) , 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86-2,95 (1H, m), 3,12-3,19 (1H, m, obscurecido por água), 3,27-3,35 (1H, m, obscurecido por água), 4,10 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,78-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 94-6, 98 (1H, m) , 7,05-7,13 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,17 (1,4H, s).
Exemplo 159
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-{3-[2-(4-fluoropiperidin- 1- il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067
mmol) e 4-fluoropiperidina (34 mg, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. 4-Fluoropiperidina adicional (34 mg, 0,33 mmol) foi adicionada e a mistura agitada subsequentemente a 60 °C num tubo vedado durante 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . 0 produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (24 mg, 47 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 764, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,27 (9H, s), 1,44-1, 64 (2H, m) , 1,59-1,72 (4H, m) , 1,72-1, 98 (6H, m) , l, 99-2,19 (2H, m) , 2,31-2,40 (2H, m) , 2,55-2, 64 (2H, m, ) , 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,87-2, 95 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m, obscurecido por água), -3,30 (1H, m, completamente obscurecido por água), 4,10 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,51-4,59 (0,5H, m) , 4,64-4,71 (0,5H, m) , 4,78-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 95-6, 99 (1H, m) , 7,06- 7,13 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,25-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0
Hz) , 8,12 (1H, s), 8,18 (1H, s) .
Exemplo 160
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4]-diazepan-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,066 mmol) e homopiperazina de N-metilo (39 mg, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida a 60 °C durante a noite num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar
um sólido branco do composto do título (28 mg, 54 %). LCMS (Método 5): Tr 3,28 min, m/z 775 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1, 62-1,73 (4H, m) , 1,75-2,18 (6H, m) , 2,28 (3H, s), 2,56-2, 63 (4 H, m) , 2,70-2,77 (4H, m) , 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,87-2, 95 (1H, m) , 3,12-3,20 (1H, m) , 3,27-3,35 (1H, m) , 4,07 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,77-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 3,8 Hz), 6,32 (1H, s) , 6, 93-6, 98 (1H, m) , 7,04- 7,10 (2H, m) , 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,2 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 4,9
Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, s), 8,20 (2H, s) .
Exemplo 161
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-lloxl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 66 mmol) e [1,4] oxazepina (70 mg, 0,68 mmol) em THF (1 ml) foi
aquecida a 60 °C durante 48 h num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar o composto do título como um sólido branco (27 mg, 53 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 762 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 0,91 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,46-1,54 (2H, m) , l, 62-2,17 (12H, m) , 2, 67-2,72 (3H, m) , 2,86 (2H, t, J= 6,0
Hz), 2,88-2, 94 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m) , 3,28-3,34 (1H, m, obscurecido por pico de água), 3,53-3,58 (2H, m) , 3,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,77-4,86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 6,94-6,99 (1H, m) , 7,05-7,12 (2H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Exemplo 162
Sal formato de 1-(2-{3-[2-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etoxi]-fenil}-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 66 mmol) e 8-aza-biciclo[3.2.1]octano (38 mg, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida a 60 °C durante a noite num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar o composto do titulo como um sólido branco (32 mg, 62 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,84 min, m/z 772 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21-1,36 (11H, m) , 1,37-1,54 (4H, m) , 1,58-1, 72 (4H, m) , 1,74-2,18 (8H, m) , 2,72 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2, 86-2, 95 (1H, m) , 3,11-3,20 (1H, m) , 3,22- 3,36 (5H, m) , 4,09 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,77-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,33 (1H, s) , 6, 94-6, 99 (1H, m) , 7,04-7,11 (2H, m) , 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 2,1 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, s) , 8,19 d, 6H, s) .
Exemplo 163
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-lloxl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 66 mmol) e N-etilmetilamina (40 mg, 0, 68 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida a 60 °C durante 48 h num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar o composto do título como um sólido branco (24 mg, 50 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,69 min, m/z 720 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27 (9H, s), 1,46-1,55 (2H, m) , 1, 64-1,72 (2H, m) , 1,76-2,09 (6H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,41 (2H, quart, J = 7,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 4,7 Hz), 2,86-2, 94 (1H, m) , 3,12-3,19 (1H, m) , 3,29-3,34 (1H, m, obscurecido por pico de água), 4,08 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,77-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 94-6, 98 (1H, m) , 7,05-7,13 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,2 Hz), 7,23-7,42 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,18 (1H, s) .
Exemplo 164
Sal formato de 1- {5-terc-Butil-2-(3-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-fenil}-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,067 mmol) e N-(2-metoxietil) metilamina (35 μΐ, 0,33 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a 60 °C durante 20 h num tubo vedado. N-(2-Metoxietil)metilamina adicional (35 μΐ, 0,33 mmol) foi adicionada e a mistura agitada subsequentemente a 60 °C num tubo vedado durante 24 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) . 0 produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (24 mg, 48 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,72 min, m/z 750,6 [MH+] . 1E RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 8,0
Hz), 1,27 (9H, s), 1,44-1, 56 (2H, m) , 1,61-1,73 (2H, m) , 1,73-1, 98 (4H, m) , 1, 98-2,22 (2H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,55 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,74 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86-2,95 (1H, m) , 3,12-3,18 (1H, m, obscurecido por água), 3,19 (3H, s, obscurecido por água), -3,30 (1H, m, obscurecido por água), 3,38 (2H, t, J = 8,0 Hz, obscurecido por água), 4,07 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 94-6, 99 (1H, m) , 7,05-7,14 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s) .
Exemplo 165
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{3-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 0,066 mmol) e 4-metoxipiperidina (39 μΐ, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida a 60 °C durante a noite num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar um sólido branco do composto do título (31 mg, 60 %). LCMS (Método 5): Tr 3,75 min, m/z 776 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,30-1,42 (2H, m) , 1,45-1,57 (2H, m) , 1,61-2,18 (13H, m) , 2,66 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2, 68-2,76 (1H, m) , 2,86-2, 95 (1H, m) , 3,04-3,19 (2H, m) , 3,16 (3H, s), 3, 28-3,34 (1H, m) , 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,77-4,85 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 93-6, 98 (1H, m) , 7,04-7,13 (3H, m) , 7,18 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 2,3 Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, s) , 8,16 (1,7H, s) .
Exemplo 166
Sal formato de 1- (5-terc-butil-2-{3-[2-(3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-piperidin-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma solução de Intermediário 154a (50,5 mg, 66 ymol) e 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (76 mg, 0,68 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida a 60 °C durante 48 h num recipiente vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por MDAP (Método 7) para dar o composto do título como um sólido branco (24 mg, 46 %). LCMS (Método 5): Tr 3,72 min, m/z 774 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,28 (9H, s) , 1,46-1,54 (2H, m) , 1,64-1,71 (4H, m) , 1,75-2,17 (8H, m) , 2,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,86-2, 95 (1H, m) , 3,07-3,11 (2H, m) , 3,12-3,19 (1H, m), 3,28-3,34 (3H, m, obscurecido por pico de água), 3,49 (2H, d, J = 9,6 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,78-4,85 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 6,94-6,99 (1H, m) , 7,05-7,14 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,4
Hz), 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Exemplo 167
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metoxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R) -4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 167a)
Uma mistura de Intermediário 81d (319 mg, 0,85 mmol), Intermediário 29c (335 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (294 μΐ, 1,69 mmol) em dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM, para propiciar o composto do titulo (362 mg, 66 %). LCMS (Método 4) : Tr 3,29 min, m/z 649 [MH+] . b. Éster 3-[3-terc-butil-5-(3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-benzilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 167b)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 167a (316 mg, 0,49 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionado DIPEA (339 μΐ, 1,95 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (76 μΐ, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 h e então extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCM e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (Quantitativo, assumido 0,49 mmol). O produto isolado foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,61 min, m/z 727 [MH+] . c. Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(4-metoxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 167) A uma solução de Intermediário 167b (0,19 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (130 μΐ, 0,75 mmol) e 4-metoxipiperidina (86 mg, 0,75 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do titulo(20 mg, 14 %). LCMS (Método 5): Tr 3,66 min, m/z 746 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,30-1,40 (2H, m) , 1,42- 1,50 (2H, m) , 1,58-1, 67 (2H, m) , 1,70-1,83 (5H, m) , 1,83- 1,93 (1H, m) , 1,96-2,12 (4H, m) , 2,56-2, 64 (2H, m) , 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,05-3,12 (3H, m) , 3,13 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s) , 7,00 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,30 (4H, m) ,
7,30-7,37 (3H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s) , 8,23 (0,3H, s) .
Exemplo 168
Sal formato de 1-[5-terc-Butil-2-(3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R) -4-[3-((S)-2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 167b (0,19 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (130 μΐ, 0,75 mmol) e N-(metoxietil)metilamina (81 μΐ, 0,75 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (20 mg, 14 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 720 [MH+] . *Η RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,42-1,48 (2H, m) , 1,58-1, 67 (2H, m) , 1,72-1, 92 (4H, m) , 1,96-2,12 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,49 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,12 (1H, dt, J = 12,1,4,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,50 (2H, s), 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,25-7,30 (2H, m) , 7,30-7,35 (2H, m) , 7,38 (1H, s) , 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s) , 8,28 (0,2H, s) .
Exemplo 169
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 167b (0,19 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado DIPEA (260 μΐ, 1,5 mmol) e cloridrato de 4- f luoropiperidina (104 mg, 0,75 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSOzi) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (25 mg, 16 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 734 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,42-1,50 (2Η, m) , 1,58-1,70 (4Η, m) , 1,70-1, 92 (6Η, m) , 1,95-2,12 (2Η, m) , 2,23-2,31 (2Η, m) , 2,86 (1Η, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,11 (1H, dt, J = 12,2, 4,3 Hz), 3,24- 3,30 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 4,60 (1H, dsp, J = 48,9, 3,5
Hz), 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2
Hz), 6,28 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,25-7,34 (3H, m) ,
7,35-7,38 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, s) , 8,10 (1,8H, s) .
Exemplo 170
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 167b (0,16 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada solução de dimetilamina (2 M THF, 1,6 ml, 3,27 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h num recipiente vedado. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (20 mg, 16 %) . LCMS (Método 5) : Tr 3,58 min, m/z 676 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1.42- 1,50 (2H, m) , 1,58-1, 67 (2H, m) , 1,70-1, 90 (4H, m) , 1, 94-2,03 (1H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,11 (6H, s) , 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,12 (1H, dt, J = 11,9, 4,1 Hz), 3,39 (2H, s), 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,46 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,27 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,29 (4H, m) , 7,29-7,34 (1H, m) , 7,35-7,41 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s) , 8,25 (0,3H, s) .
Exemplo 171
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
A uma solução de Intermediário 167b (0,16 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada pirrolidina (273 μΐ, 3,27 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (26 mg, 22 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,64 min, m/z 702 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO): 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1.42- 1,50 (2H, m) , 1,58-1, 66 (6H, m) , 1,70-1, 84 (3H, m) , I, 84-1, 92 (1H, m) , 1,95-2,12 (2H, m) , 2,36-2,42 (4H, m) , 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,12 (1H, dt, J = II, 9, 4,1 Hz), 3,58 (2H, s) , 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7
Hz), 5,46 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s) , 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,26-7,34 (4H, m) , 7,35 (1H, s) , 7,39 (1H, t, J = 7,8
Hz), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s) , 8,19 (0,7H, s) .
Exemplo 172
Sal formato de l-{(1S,4R)-4- [3-(4-aza-espiro[2,5] oct-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin- 4-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia
Uma solução castanha de Intermediário 148 g (0,099
mmol) e morfolina (43 mg, 0,50 mmol) em THF (1 ml) foi agitada num frasco vedado a 60 °C durante 18 h. A solução foi decantada e concentrada. MDAP (Método 7) deu o composto do título como um sólido branco pérola (44 mg, 54 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,64 min, m/z 760, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, dg-DMSO) : 0,41-0,54 (4H, m) , 1,27 (9H, s) , 1,52-1, 62 (2H, m) , 1,72-1,81 (3H, m) , 1,83-1, 96 (3H, m) , 1,99-2,15 (2H, m) , 2,42 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,52 (4H, t, J = 4,58 Hz), 4,11 (2H, t,
J = 5,7 Hz), 4,81 (1H, td, J = 8,6, 5,5 Hz), 5,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 6, 95-6, 98 (1H, m) , 7,06-7,12 (3H, m) , 7,14 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,25-7,42 (5H, m) , 7,57 (1H, dd, J = 2,1,0,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,16 (1,3H, s).
Exemplo 173
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(3-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 167b (0,22 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada piperidina (424 μΐ, 4,3 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação
bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (44 mg, 25 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,69 min, m/z 716 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,28-1,33 (2H, m) , 1,38-1,48 (6H, m) , 1,58-1, 66 (2H, m) , I, 70-1, 92 (4H, m) , 1,95-2,12 (2H, m) , 2,26-2,34 (4H, m) , 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,11 (1H, dt, J = II, 9, 4,1 Hz), 3,23-3,29 (1H, m) , 3,44 (2H, s) , 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,46 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,1
Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,25-7,29 (2H, m) , 7,29-7,36 (3H, m) , 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,06 (1H, s) , 8,12 (1,8H, s) .
Exemplo 174
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-[1,4] diazepan-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-11}-ureia
A uma solução de Intermediário 167b (0,22 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionado 1-metilhomopiperazina (534 μΐ, 4,3 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (28 mg, 15 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,27 min, m/z 745 [MH+] . XH RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) , 1,42-1,50 (2H, m) , 1,58-1, 66 (2H, m) , 1, 68-1, 84 (5H, m) , 1, 84-1, 92 (1H, m) , 1, 95-2,05 (1H, m) , 2,05-2,12 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,58-2,66 (6H, m) , 2,69 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2. 86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,11 (1H, dt, J = 11,9, 4,1 Hz), 3,23-3,29 (1H, m) , 3,62 (2H, s) , 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,8, 2,1
Hz), 7,20-7,25 (2H, m) , 7,26-7,36 (4H, m) , 7,38-7,43 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, s) , 8,16 (2,4H, s) .
Exemplo 175
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[3-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-11}-3- {(is, 4R) -4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 167b (0,15 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (IS,4S)-2-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano (366 mg, 3,3 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, em seguida, purificado ainda por meio de HPLC (coluna C 18 X-select, 10-75 % de MeCN em H20, 0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título (11 mg, 9 %). LCMS (Método 5): Tr 3,45 min, m/z 743 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,42-1,50 (2H, m) , 1,54-1, 66 (4H, m) , 1,72-1,84 (3H, m) , 1,84-1, 92 (1H, m) , 1,95-2,15 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,46-2,48 (1H, m) , 2,52 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 2,59 (1H, d, J = 9,7 Hz), 2,71 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,86 (1H, ddd, J = 12,7, 9,0, 3,9 Hz), 3,09-3,13 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3,28-3,32 (1H, m) , 3,63 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,77 (1H, td, J = 8,4, 5,7 Hz), 5,47 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,28 (1H, s) , 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,8, 2,1 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,26-7,36 (4H, m) , 7,36-7,41 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 (1H, s) , 8,25 (0,7H, s). Exemplo 176 1- [5-terc-Butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol- 3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. Solvato de diclorometano de 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-piperidin-l-il)- [1,2, 4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 176a)
Uma solução vermelha-castanha de Intermediário 33a (883 mg, 2,10 mmol), Intermediário 81d (755 mg, 2,00 mmol) e DIPEA (0,44 ml, 2,5 mmol) em dioxano seco (20 ml) foi agitada a 70 °C durante 16 h, e a 80 °C durante 5 h. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, suspensa em água (15 ml) e extraída com DCM (2 x 15 ml) . Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um óleo castanho. A cromatografia flash (sílica 80 g, 4-8 % de MeOH em DCM) deu o composto do titulo como uma espuma amarela pálida (1,27 g, 87 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,61 min, m/z 649 [MH+] . b. 1-[5-terc-Butil-2-(4-formil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 176b)
A uma solução de Intermediário 176a (1,10 g, 1,70 mmol) em DCM (25 ml) a 0 °C foi adicionado periodinano de Dess-Martin (791 mg, 1,86 mmol) e a solução vermelha-castanha resultante agitada a 0 °C durante 45 min. Metabissulfito de sódio (920 mg), água (10 ml) e solução de NaHCCb sat. aq. (10 ml) foram adicionados e a mistura agitada à TA até a libertação de gás ter cessado (15 min). A mistura foi diluída com água (25 ml) e extraída com DCM (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do titulo como um sólido vítreo laranja (1,10 g, 100 %) . LCMS (Método 3): Tr 3,91 min, m/z 647 [MH+] . c. 1-[5-terc-Butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 176) A uma solução de Intermediário 176b (0,10 mmol) e morfolina (17,4 mg, 0,200 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (31,8 mg, 0,15 mmol) e a solução amarela resultante agitada à TA durante 1 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma amarela vivida. A cromatografia flash (12 g de silica, 3,5- 4.5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu uma goma amarela vívida (70 mg) . HPLC prep (Gemini C18, 25-75 % de MeCN em água, 0,1 % de HCO2H, 20 min) e concentração das frações desejadas removidas do MeCN. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar um sólido vítreo laranja (43,7 mg). HPLC prep (Gemini C18, 25-50 % de MeCN em água, 20 min) e
concentração das frações desejadas removidas do MeCN. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x5 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar o composto do titulo como um sólido branco (25,4 mg, 35 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,61 min, m/z 718,6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (9H, s), 1,47-1,55 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1, 76-1, 95 (4H, m) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,37 (4H, t, J = 4,3 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 12,1,9,0, 3,9 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,2, 4,3 Hz), 3,29- 3,34 (1H, m, obscurecido por sinal de água), 3,50 (2H, s), 3,56 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,81 (1H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,34 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,25-7,37 (4H, m) , 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,08 (1H, s) .
Exemplo 177
Sal formato parcial de 1-[5-terc-butil-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução laranja de Intermediário 176b (0,188 mmol) e solução de dimetilamina (2 M em THF, 0,19 ml, 0,38 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 ml), em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. A cromatografia flash (12 g de sílica, 4-6,5 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu um sólido amarelo (88 mg). HPLC prep (Gemini C 18, 25-50 % de MeCN em água, 0,1 % de HCO2H, 20 min) e concentração a vácuo das frações relevantes deu um filme amarelo pálido. A trituração com dietil éter deu o composto do titulo como um sólido branco pérola (48,4 mg, 36 %). LCMS (Método 3): Tr 2,99 min, m/z 676 [MH+] . 1R RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6, 3
Hz), 1,27 (9H, s), 1,45-1, 56 (2H, m) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 96 (4H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,17 (6H, s) , 2,90 (1H, dd, J = 12,3, 9,1, 3,9), 3,16 (1H, dt, J = 12,3, 4,3
Hz), 3,28-3,34 (1H, m obscurecido por pico de água), 3,44 (2H, s), 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,7 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,34 (1 H, s) , 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1
H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,25-7,47 (8H, m), 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,10 (1H, s) , 8,16 (0,7H, s) .
Exemplo 178
Sal formato parcial de 1-{5-terc-butil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução laranja de Intermediário 176b (0,188 mmol) e N-metil piperazina (38 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. A cromatografia flash (12 g de silica, 5-8 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu um sólido amarelo (47 mg) . HPLC prep (Gemini C 18, 25-50 % de MeCN em água, 0,1 % de HC02H, 20 min) e concentração a vácuo das frações relevantes deu um filme amarelo pálido. A trituração com dietil éter deu o composto do título como um sólido branco pérola (20,6 mg, 14 %) . LCMS (Método 3) : Tr 2,98 min, m/z 731 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (9H, s), 1,45-1,56 (2H, m) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,75-1, 95 (4H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,26-2,45 (8H, m) , 2,90 (1H, ddd, J = 12,2, 9,0, 4,0 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 12,2, 4,2 Hz), 3,28-3,34 (1H, m, obscurecido por sinal de água), 3,49 (2H, s), 4,81 (1H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,25-7,47 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,10 (1H, s) , 8,17 (0,6H, s) .
Exemplo 179
l-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução laranja de Intermediário 176b (0,188
mmol) e N-metil homopiperazina (43 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. A cromatografia flash (12 g de silica, 7-11 % [NH3 a 2 M em
MeOH] em DCM) deu o composto do título como um sólido amarelo (102 mg, 73 %). LCMS (Método 3): Tr 2,84 min, m/z 745 [MH+] . ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : 0,91 (3H, d, J = 6,2
Hz), 1,34 (9H, s), 1,40-1, 55 (2H, m) , 1, 62-1, 99 (7H, m) , 2,15-2,02-2,14 (2H, m) , 2,21-2,30 (1H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,55-2, 69 (8H, m) , 2,90 (1H, ddd, J = 12,1,9,3, 4,1), 3,04 (1H, dt, J = 12,1,4,2 Hz), 3, 23-3, 32 (1H, m) , 3,58 (2H, s), 5,09 (1H, td, J = 8,9, 5,2 Hz), 5,19 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,04 (1 Η, 1 d, J = 8,6 Hz), 6,33 (1 H, s) , 6,94 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,22 (1H, s 1), 7,25-7,39 (7H, m) , 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (2H, m) .
Exemplo 180
Sal formato parcial de 1-{5-terc-butil-2-[4-(4-metoxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução laranja de Intermediário 176b (0,188
mmol) e 4-metoxipiperidina (43 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) e a mistura agitada à TA durante 1 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura agitada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 ml) , em seguida, os orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para deixar uma goma castanha. A
cromatografia flash (12 g de silica, 3,5-6 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM) deu um sólido amarelo (140 mg) . HPLC prep (Gemini C18, 25-50 % de MeCN em água, 0,1 % de HCO2H, 20 min, x 2) e concentração a vácuo das frações relevantes deu um filme amarelo pálido. A trituração com dietil éter deu o composto do título como um sólido branco pérola (70,5 mg, 48 %) . LCMS (Método 5): Tr 3,69 min, m/z 746, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (9H, s), 1,37-1,56 (4H, m) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,75-1,95 (6H,
m) , 2,00-2,16 (4H, m) , 2, 62-2, 69 (2H, m) , 2,90 (1H, ddd, J = 12,2, 9,1,4,1 Hz), 3,12-3,18 (2H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,29- 3,34 (1H, m) , 3,49 (2H, s), 4,82 (1H, td, J = 8,6, 5,6 Hz), 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,25-7,46 (8H, m) , 7,64 (1H, dd, J = 9,8, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz), 8,10 (1H, s), 8,16 (0,75H, s).
Exemplo 181
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 176b (0,188 mmol) e pirrolidina (31,1 ml, 0,38 mmol) em DCM (3 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados até a secura. 0 resíduo resultante foi
purificado por RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85 % de MeCN em H20 + 0,1 % de HCO2H) e as frações relevantes combinadas e concentradas até a secura. O produto do título foi isolado como um sólido laranja claro (49,5 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,66 min, m/z 702, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,50 (2H, m) , 1,69 (6H, m) , 1,75-1, 95 (4H, m) , 1,98-2,17 (2H, m) , 2,47 (4H, m, obscurecido por solvente), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,63 (2H, s, obscurecido por solvente), 4,81 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,6, 2,2 Hz), 7,24-7, 38 (4H, m),7,43 (4H, m) , 7,64 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,09 (1H, s) , 8,16 (1,4H, s).
Exemplo 182
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 176b (0,188 mmol) e piperidina (37,2 ml, 0,38 mmol) em DCM (3 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados até a secura. 0 resíduo resultante foi
purificado por RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85 % de MeCN em H2O + 0,1 % de HCO2H) e as frações relevantes combinadas e concentradas até a secura. O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (14 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,71 min, m/z 716,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,36 (2H, m) , 1,47 (6H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,76-1, 96 (4H, m) , 1,98-2,16 (2H, m) , 2,33 (4H, m) , 2,90 (1H, m) , 3,15 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,46 (2H, s, obscurecido por solvente), 4,81 (1H, m) , 5,51 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 7,24-7,46 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,5
Hz), 8,09 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Exemplo 183
Sal formato de l-{5-terc-butil-2-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2 -metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 176b (0,188 mmol) e 4- f luoropiperidina (38,8 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados até a secura. 0 resíduo resultante foi
purificado por RP-HPLC (C 18, 18 ml/min, 20 - 85 % de MeCN em H2O + 0,1 % de HCO2H) e as frações relevantes combinadas e concentradas até a secura. O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (31 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,71 min, m/z 734, 6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,27 (9H, s), 1,50 (2H, m) , 1,67 (4H, m) , 1,76-1, 96 (6H, m) , 1,98-2,17 (2H, m) , 2,31 (2H, m), 2,54 (m, obscurecido por solvente), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,51 (2H, s, obscurecido por solvente), 4,66 (1H, dm, J = 48 Hz), 4,82 (1H, m), 5,51 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,33 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,7
Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 7,24-7,50 (8H, m) , 7,63 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,16 (1H, s) .
Exemplo 184
Sal formato de 1-(5-terc-butil-2-{4-[(etil-metil-amino)-metil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 176b (0,188 mmol) e N-etilmetilamina (32,3 ml, 0,38 mmol) em DCM (3 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados até a secura. 0 resíduo resultante foi
purificado por RP-HPLC (C 18, 18 ml/min, 20 - 85 % de MeCN em H20 + 0,1 % de HCO2H) e as frações relevantes combinadas e concentradas até a secura. O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (26,1 mg). LCMS (Método 5): Tr 3,65 min, m/z 690, 6 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,27 (9H, s), 1,50 (2H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,74-1,97 (4H, m) , 1,98-2,11 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,90 (1H, m), 3,16 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,49 (2H, s, obscurecido por solvente), 4,81 (1H, m) , 5,51 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,33 (1H, s) , 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,6, 2,1 Hz), 7,24-7,47 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,6
Hz), 8,09 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Exemplo 185
Sal formato de 1-[5-terc-butil-2-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S) -2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 176b (0,188 mmol) e N-(2-metoxietil)metil amina (32,7 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Água foi adicionada e a mistura extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados até a secura. 0 resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC (C18, 18 ml/min, 20 - 85 % de
MeCN em H20 + 0,1 % de HC02H) e as frações relevantes combinadas e concentradas até a secura. O produto do título foi isolado como um sólido branco pérola (23, 9 mg) . LCMS (Método 5): Tr 3,68 min, m/z 720,5 [MH+] . 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 (9H, s) , 1,50 (2H, m) , 1,66 (2H, m), 1,74-1,96 (4H, m) , 1,98-2,16 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz, obscurecido por solvente), 2,90 (1H, m) , 3,16 (1H, m, obscurecido por solvente), 3,23 (3H, s, obscurecido por solvente), 3,45 (2H, t, J = 6,0 Hz, obscurecido por solvente), 3,54 (2H, s, obscurecido por solvente), 4,82 (1H, m) , 5,51 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,7, 2,2 Hz), 7,24-7,50 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,09 (1H, s) , 8,17 (1H, s) .
Exemplo 186 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia
a. 2-[3-(5-Amino-3-terc-butil-pirazol-l-il)-fenoxi]-etanol (Intermediário 186a)
Uma solução de Intermediário 95a (1,2 g, 5,2 mmol) e trifenil fosfina (2,72 g, 10,4 mmol) em THF (30 ml), sob uma atmosfera de árgon foi tratada com 2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etanol (1,05 ml, 7,78 mmol), seguido da adição gota a gota de diisopropilazodicarboxilato (1,64 ml, 10,4 mmol) . A mistura de reação foi, em seguida, agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi eluida num cartucho SCX-2 usando MeOH e NH3 a 2 M em MeOH. As frações básicas foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto foi purificado por FCC, usando EtOAc/DCM 0-60 % para propiciar o composto do titulo como uma goma castanha (1,0 g, 80 %). LCMS (Método 3) : Tr 2,27 min, m/z 276 [MH+] . b. Éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido {5-terc-butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico (Intermediário 148e)
Uma solução de Intermediário 186a (1,0 g, 3,63 mmol) em EtOAc (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso (1 M, 6,53 mmol), seguido de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,529 ml, 3,85 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc (20 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais 2 0 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-40 % de EtOAc em DCM. As frações combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o produto foi triturado com DCM. O sólido foi filtrado e lavado com Dietil éter para propiciar o composto do título como um sólido branco (0,930 g, 58 %). LCMS (Método 3): Tr 4,01 min, m/z 450 [M]. c. (1S,4S)-4-[3-((S)-2-Metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediário 186b)
A uma solução de Intermediário B (232 mg, 1,6 mmol) em DMF seco (10 ml) sob N2 foi adicionado sódio (dispersão a 60 % em óleo, 320 mg, 8,0 mmol) e a solução castanha opaca resultante foi agitada à TA durante 45 min (CUIDADO: libertação de gás) . Uma solução de Intermediário 81c (342 mg, 1,46 mmol) em DMF seco (7 ml) foi adicionada e a solução castanha escura agitada a 60 °C sob N2 durante 90 min. A solução arrefecida foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeOH (3 ml) e, em seguida, aplicada a um cartucho SCX-2 (20 g) , lavando com MeOH (50 ml) . O produto foi eluido com NH3 a 2 M em MeOH (50 ml) ; a concentração a vácuo deu um sólido castanho escuro. FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, deu o composto do título como uma espuma castanha pálida (262 mg, 45 %). LCMS (Método 3): Tr 2,30 min, m/z 378 [MH+] . d. l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia(Intermediário 186c)
Uma mistura de Intermediário 148e (313 mg, 0,7 mmol) ,
Intermediário 186b (262 mg, 0,7 mmol) e DIPEA (182 μΐ, 1,05 mmol) em dioxano (4 ml) foi aquecido a 70 °C durante 20 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA e eluído diretamente em SCX-2 usando MeOH e NH3 a 2 M em MeOH. As frações básicas foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC, usando 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM, para propiciar o composto do título como um vidro amarelo (293 mg). LCMS (Método 3): Tr 3,63 min, m/z 679 [MH+ ] . e. 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H- pirazol-3-il-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia (Exemplo 186)
A uma solução de Intermediário 186c (293 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (304 μΐ, 1,76 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (103 μΐ, 1,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em THF (2 ml) e solução de dimetilamina em THF (2 M, 3,3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C num tubo vedado durante 72 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por meio de HPLC usando uma coluna Gemini C18 e usando um gradiente de 20-35 % +0,1 % de ácido fórmico ao longo de 10 minutos. As frações combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida e cristalizadas por MeCN/Et20 para propiciar o composto do titulo como um sólido branco (90 mg, 30 %) . LCMS (Método 3) : Tr 3,01 min, m/z 706 [MH+ ] . 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,23 (9H, s), 1,46-1,54 (2H, m) , 1,63-1,72 (2H, m) , 1,75-1,76 (2H, m) , 2,00-2,18 (2H, m) , 2,43 (6H, s) , 2,66 (2H, t, J 5,8
Hz), 2,85-2, 95 (2H, m) , 3,12-3,20 (4H, m) , 4,10 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,78-4, 86 (1H, m) , 5,52 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,33 (1H, s), 6, 95-6, 99 (2H, m) , 7,06-7,14 (2H, m) , 7,19 (1H, dd, J = 10,0 Hz), 7,25-7,32 (3H, m) , 7,33-7,42 (2H, m) , 7,58 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,17 (1H, s) .
Exemplo 187
Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(2-dimetilamino-etil)-l'H-[l,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
a. 1-{3-terc-Butil-l'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1'Η-[1,4']bipirazolil-5-il}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 187a)
Uma mistura de Intermediário 81d (240 mg, 0,64 mmol), Intermediário 108b (325 mg, 0, 64 mmol) e DIPEA (221 μΐ, 1,27 mmol) em dioxano (6 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura de reação foi dividida em partições entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % de MeOH em DCM para propiciar o composto do título (377 mg, 80 %). LCMS (Método 4) : Tr 3,48 min, m/z 737 [MH+] . b. 1-[3-terc-Butil-l'-(2-hidroxi-etil)-1'H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Intermediário 187b)
A uma solução de Intermediário 187a (377 mg, 0,51 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (257 mg, 1,02 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 55 °C durante 3 h. A mistura resultante foi deitada em água e uma solução saturada aquosa de NaHC03 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 3-10 % de MeOH em DCM, para dar o composto do título (250 mg, 75 %) . LCMS (Método 1): Tr 3,09 min, m/z 653 [MH+] . c. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-metil- piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)- [1,4']bipirazolil-1'-il]- etilico do ácido metanossulfónico (Intermediário 187c)
A uma solução arrefecida com banho de gelo de Intermediário 187b (250 mg, 0,38 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado DIPEA (267 ml, 1,53 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (60 ml, 0,77 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e, em seguida, extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCM e concentradas a vácuo para propiciar o composto do titulo (Quantitativo). Produto usado na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 4): Tr 3,25 min, m/z 732 [MH+ ] . d. Sal formato de 1-[3-terc-butil-l'-(2-dimetilamino-etil) -1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il] -3-{ (1S,4R) -4- [3- ((S) -2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia (Exemplo 187) A uma solução de Intermediário 187c (0,19 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada dimetilamina (2 M em MeOH, 1,9 ml, 3,8 mmol) e a reação agitada a 50 °C num frasco vedado durante a noite. A mistura de reação bruta foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas a vácuo.
0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 0-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (46 mg, 33 %). LCMS (Método 5): Tr 3,50 min, m/z 680 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (9H, s) , 1,43-1,51 (2H, m) , 1,58-1,69 (2H, m) , 1,70-1,88 (3H, m) , 1, 88-1, 96 (1H, m) , 1,96-2,12 (2H, m) , 2,13 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,87 (1H, ddd, J = 12,6, 9,1, 3,9 Hz), 3,12 (1H, dt, J = 12,1,4,2
Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,80 (1H, td, J = 8,5, 5,8
Hz), 5,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,22 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,21-7,26 (1H, m) , 7,28-7,36 (3H, m) , 7,58 (1H, s) , 7,60 (1H, d, J = 9,5
Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,00 (1H, s) , 8,13 (1H, s) .
Exemplo 188
Sal formato parcial de 1-[3-terc-butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil) -1Ή- [1,4' ]bipirazolil-5-il] -3-{ (1S,4R) -4- [3- ((S) -2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia A uma solução de Intermediário 187c (0,19 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada morfolina (166 μΐ, 1,9 mmol) e a reação agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação bruta foi dividida em partições entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e
concentradas a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por FCC em sílica, usando um gradiente de 2,5-10 % [NH3 a 2 M em MeOH] em DCM seguido de purificação por MDAP (Método 7), para dar o composto do título (49 mg, 35 %) . LCMS (Método 5):
Tr 3,53 min, m/z 722 [MH+] . ΧΗ RMN (400 MHz, d6-DMS0) : 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (9H, s) , 1,43-1,51 (2H, m) , 1,58- 1,69 (2H, m) , 1,70-1, 88 (3H, m) , 1,88-1, 96 (1H, m) , 1,96- 2.12 (2H, m) , 2,37 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,87 (1H, ddd, J = 12,6, 9,1, 3,9 Hz), 3,12 (1H, dt, J = 12,1,4,2 Hz), 1H SOB SOLVENTE, 3,50 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,80 (1H, td, J = 8,5, 5,8
Hz), 5,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,22 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,21-7,26 (1H, m) , 7,28-7,35 (3H, m) , 7,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,02 (1H, s) , 8.12 (0,5H, s) .
Exemplo 189
Sal formato de 1-{5-terc-butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxl]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia
Uma mistura de Intermediário 149b (87 mg, 0,12 mmol) e 1-metilpiperazina (68 μΐ, 0,61 mmol) em THF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 18 h. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (5 ml) . A camada aquosa foi extraída com DCM (5 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 5 ml) e passados através de um separador de fases. 0 filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por MDAP (Método 7) para propiciar o composto do título (23 mg, 27 %) . LCMS (Método 5): Tr 2,69 min, m/z 717,6 [MH+] . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1,28 (9H, s), 1,84- 2,11 (6H, m), 2,13 (6H, s 1), 2,15-2,26 (2H, m), 2,26-2,46 (8H, m) , 3,13 (1H, m, obscurecido por água), 3,50 (2H, s, obscurecido por água), 3,99 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,82 (1H, m) , 5,39 (1H, t, J = 4,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,48 (9H, m) , 7,75 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (1, 9H, s 1), 8,24 (1H, d, J = 1,7 Hz). Ensaios biológicos
Ensaio de inibição de enzima p38alfa A atividade inibidora dos compostos foi determinada usando um ensaio de atividade de cinase com base em Alfascreen® (Perkin Elmer). As reações de cinase consistiram em 25 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 100
μΜ de Na3V04, 2 mM de DTT, 0,05 mg/ml de Tween 20, 100 pM
de p38alfa (Invitrogen, PV3304), 1 % de DMSO e 0,3 yg/ml de proteína de fusão ATF-2 (New England Biolabs, 9224). Os compostos foram incubados sob estas condições durante 2 horas, a 25 °C, antes da iniciação da atividade de cinase pela adição do ATP a 250 μΜ. Os volumes de reação foram 20 uL. Após 1 h a 25 °C as reações foram interrompidas pela adição de 10 uL de 25 mM de HEPES pH 7,5 que contém 62,5 mM de EDTA, 0,05 % de Triton X-100, 10 % de BSA e 0,83 ng/uL de anticorpo anti-fosfo- ATF2 (Abeam, ab28812). A deteção foi realizada por meio da medição da luminescência em seguida à adição de esferas Alfascreen Donor (Perkin Elmer 6765300) e esferas Protein A Alfascreen Acceptor (Perkin Elmer 6760137), ambas numa concentração final de 20 ug/ml. Os valores de IC50 foram determinados a partir das curvas de concentração-resposta.
Os resultados são mostrados no seguinte Quadro:
No quadro acima, as potências de ligação de p38a (valores de IC50) são indicadas como se segue: 7000-500 nM 500-100 nM 100-10 nM '+++'; <10 nM '++++'.
Ensaio de libertação de TNFa de PBMC estimulada por LPS Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs) foram isoladas de sangue de voluntários humanos saudáveis usando uma técnica de centrifugação de gradiente de densidade padrão. O sangue citrado foi colocado em Histopaque™ e centrifugado. As PBMCs foram removidas da interface de gradiente de densidade e lavadas em solução salina tamponada com fosfato (PBS). As PBMCs foram suspensas em meio RPMI 1640 (sem soro) , dispensadas numa placa de 96 poços e incubadas a 37 °C durante 3 h num incubador humidificado. Após incubação, o meio foi substituído (com meio que contém 1 % de soro bovino fetal) e a placa incubada a 37 °C, durante 1 h, na presença de composto de teste ou o veículo apropriado. LPS (10 ng/ml), ou um veículo de controlo apropriado, foi, em seguida, adicionado às células e a placa retornada ao incubador durante 18 h. Os sobrenadantes livres de célula foram removidos e ensaiados para níveis de TNFa usando um kit de ELISA de R&amp;D Systems.
Uma curva de resposta de dose a cada composto de teste foi realizada e o efeito do composto em cada experiência foi expresso como uma percentagem de inibição da libertação de TNFa de controlo. As curvas de resposta de dose foram colocadas em gráfico e a potência do composto (IC50) foi determinada. Os compostos foram testados em pelo menos três experiências separadas.
Os resultados são mostrados no seguinte Quadro:
No quadro acima, as potências de p38a (valores de IC50) são indicadas como se segue: >1000 nM 1000-100 nM 100-10 nM '+++'; <10 nM '++++'. Todos os compostos testados exibiram valores de IC50 <1000 nM.
Modelo de ratinho pré-clínico de DPOC - Inflamação pulmonar induzida por fumo do tabaco.
Estudos anteriores estabeleceram que o número de células inflamatórias recuperadas por lavagem broncoalveolar (BAL) é significativamente elevado 24 h em seguida ao final de exposições de quatro dias consecutivos ao fumo do tabaco (TS) . Este ponto de tempo foi usado nos estudos relatados aqui.
Os protocolos para a exposição de ratinhos a TS, obtendo o fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) e preparação de lamelas de cytospin para contagens celulares diferenciais são como foram delineados a seguir.
Exposição diária de ratinhos a TS durante 4 dias consecutivos
Neste protocolo de exposição, os ratinhos foram expostos em grupos de 5 em câmaras de policarbonato limpas individuais (27 cm x 16 cm x 12 cm). 0 TS dos cigarros foi deixado que entrasse nas câmaras de exposição numa taxa de fluxo de 100 ml/min. Com a finalidade de minimizar quaisquer problemas potenciais causados por exposição repetida a um alto nivel de TS, a exposição dos ratinhos a TS foi aumentada gradualmente ao longo do período de exposição a um máximo de 6 cigarros. A programação de exposição usada ao longo dos quatro dias foi como se segue:
Um grupo adicional de ratinhos foi exposto ao ar numa base diária para extensões de tempo equivalentes como controlos (sem exposição a TS).
Análise de Lavagem broncoalveolar (BAL) A lavagem broncoalveolar foi realizada como se segue: a traqueia foi canulada usando uma cânula de aço inoxidável de ajuste Luer de 10 mm de comprimento. Solução salina tamponada com fosfato (PBS) foi usada como o fluido de lavagem. Um volume de 0,4 ml foi suavemente instilado e retirado 3 vezes, usando uma seringa de 1 ml e, em seguida, colocado num tubo Eppendorf e mantido em gelo antes de determinações subsequentes.
Contagens celulares: 0 fluido de lavagem foi separado de células por meio de centrifugação e o sobrenadante decantado e congelado para análises subsequentes. O pélete de células foi ressuspenso num volume conhecido de PBS e os números totais de célula calculados por meio de contagem de uma alíquota corada (coloração de Turk) sob um microscópio usando um hemocitómetro.
As contagens celulares diferenciais foram realizadas como se segue: 0 pélete de células residual foi diluido a aproximadamente 105 células por ml. Um volume de 500 μΐ foi colocado no funil de uma lamela de cytospin e centrifugado durante 6 min a 800 rpm, RCF = 72,26 x g (Shandon Cytospin 3) . A lamela foi seca ao ar e corada usando coloração de
Wrights/Giemsa conforme as instruções do proprietário. Quando seca e coberta com lamela cobre-objetos, as contagens celulares diferenciais foram realizadas usando microscópio de luz. Aproximadamente quatrocentas células foram contadas por um operador imparcial usando microscópio de luz. As células foram diferenciadas usando técnicas morfométricas padrão.
Tratamento com Fármaco
Roedores tais como ratinhos e ratos respiram pelo nariz obrigatoriamente, assim a administração oral de materiais de teste (tais como agentes terapêuticos) para inalação não produziram uma boa exposição no pulmão. Como consequência, a administração de agentes terapêuticos aos pulmões em roedores é geralmente alcançada por intranasal, intratraqueal ou inalação pela exposição somente no nariz ou aerossol em todo o corpo.
Os métodos de exposição somente no nariz ou aerossol em todo o corpo utilizam grandes quantidades de material de teste e são geralmente reservados para estudos de toxicologia de inalação ao invés de estudos de eficácia farmacológica mais de rotina. A administração intratraqueal é um método de administração muito eficaz uma vez que quase todo o material de teste é administrado aos pulmões, mas é uma técnica invasiva. Para os estudos no ratinho particularmente, é também tecnicamente demandante uma vez que o diâmetro da traqueia é pequeno. A via intranasal é menos invasiva que a via intratraqueal e assim é particularmente adequada para estudos de dosagem repetida tais como o modelo de quatro dias de ratinho descrito. Em seguida à administração intranasal, ~50 % da dose administrada é administrado aos pulmões (Eiles JE, Williamson ED e Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1):75-9).
Como uma via substituta para inalação oral, os ratinhos foram dosificados intranasalmente com veículo (0,2 % de tween 80 em solução salina) que contém composto de teste. Os grupos de controlo de ratinhos receberam veículo 1 h antes de serem expostos ao ar ou TS.
Gestão de dados e análise estatística:
Todos os resultados são apresentados como pontos de dados individuais para cada animal e o valor médio foi calculado para cada grupo. Uma vez que os testes para normalidade foram positivos, os dados foram submetidos a uma análise unidirecional de teste de variância (ANOVA), seguido de uma correção de Bonferroni para comparações múltiplas com a finalidade de teste para diferenças estatisticamente significativas entre grupos de tratamento. Um valor de "p" de < 0,05 foi considerado como sendo estatisticamente significativo. As inibições de percentagem foram automaticamente calculadas dentro de folhas de cálculo de Excel para os dados de célula usando a fórmula a seguir:
Os dados de inibição para outros parâmetros foram calculados manualmente usando a fórmula acima. 0 Exemplo 5 da invenção foi testado no modelo relatado acima e os resultados são aqui a seguir relatados.
Como ilustrado na Figura 1, o Exemplo 5 significativamente inibiu o influxo de célula de BAL induzido por TS a 3, 30 ou 100 yg/kg quando administrado pela via intranasal. Achados semelhantes foram observados com neutrófilos de BAL (Figura 2). Os resultados demonstram um claro efeito anti-inflamatório nos pulmões de ratinhos expostos a TS.
Breve descrição das figuras A Figura 1 é um gráfico que ilustra o efeito de administração intranasal a ratinhos de laboratório com veiculo (0,2 % de tween 80 em solução salina), Exemplo 5 (3 yg/kg) , Exemplo 5 (30 yg/kg) ou Exemplo 5 (100 y/kg) no número de células de BAL induzido por fumo do tabaco 24 horas após a exposição final. A Figura 2 é um gráfico que ilustra o efeito de administração intranasal a ratinhos de laboratório com veiculo (0,2 % de tween 80 em solução salina), Exemplo 5 (3 yg/kg) , Exemplo 5 (30 yg/kg) ou Exemplo 5 (100 y/kg) no número de neutrófilos de BAL induzido por fumo do tabaco 24 horas após a exposição final.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição
Documentos de não patente citados na descrição • STEIN et al. Ann. Rep. Med Chem., 1996, vol. 31, 289-298 [0002] • HERLAAR E. ; BROWN Z. Molecular Medicine Today, 1999, vol. 5, 439-447 [0002] • DINARELLO et al. Rev. Infect. Disease, 1984, vol. 6, 51 [0003] • BADGER et al. J. Pharm. Exp. Thera., 1996, vol. 279, 1453-1461 [0004] • GRISWOLD et al. Pharmacol. Comm., 1996, vol. 7, 323-229 [0004] • HADDAD et al. Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 132 (8), 1715-1724 [0004] • UNDERWOOD et al. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol., 2000, vol. 279, 895-902 [0004] • DUAN et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2 0 05, vol. 171, 571-578 [0004] • ESCOTT et al. Br. J. Pharmacol., 2000, vol. 131, 173-176 [0004] • UNDERWOOD et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2000, vol. 293, 281-288 [0004] • LEE et al. Immunopharmacology, 2000, vol. 47, 185-200 [0004] • P. CHOPRA et al. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, vol. 17 (10), 1411-1425 [0005] • G. J. HANSON. Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, vol. 7, 729-733 [0006] • J HYNES et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, vol. 5, 967-985 [0006] • C. DOMINGUEZ et al. Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, vol. 15, 801-816 [0006] • L. H. PETTUS ; R. P. WURTZ. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, vol. 8, 1452-1467 [0006] • STAHL; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection. Wiley-VCH, 2002 [0035] • T. HIGUCHI ; V.J. STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series, vol. 14 [0038] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association, 1987 [0038] • Design and application of prodrugs. C.S. LARSEN ; J. 0STERGAARD. In Textbook of Drug Design and Discovery. Taylor and Francis, 2002 [0038] • H. BUNDGAARD. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0039] • T.W. GREEN. Protective Groups in Organic Synthesis.
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Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    (I) em que; W é NH; Y é 0; R1 é um grupo selecionado a partir de (lia) - (IIc) :
    (lia) (llb) (Nc) R8 e R9 são, cada um, independentemente hidrogénio ou C1-C6 alquilo, ou R8 e R9 podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel biciclico espiro ou um fusionado ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que contêm opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto sendo opcionalmente substituído por Ci-Ce alquilo; em que tais grupos C1-C6 alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, hidroxilo ou halo; X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um, independentemente um átomo de carbono, um átomo de azoto, um grupo -(CH)- ou um grupo -NH-; tal que cada combinação do mesmo forma um sistema do anel aromático; R10 é selecionado a partir de um grupo que consiste em: Hidrogénio, -CN, -NRARB, -N (Rc) (C2-C6alquileno) -NRARB, -N (Rc) (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, - (Ci-C6alquileno) -NRARB, - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -0- (C2_C6alquileno) -NRARB, -0- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -S- (C2-C6alquileno) - NRaRb, -S-(C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, -N (Rc) C (0) - (Ci — Cealquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) - (C3-C7cicloalquileno) - NRaRb, -C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno)-NRaRb, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, -C(0)N(Rc)- (C2-C6alquileno)-0Rd, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-0Rd, N (Rc) C (0) NRaRb, -C(0)NRARB, -N (Rc) C (0)N (Rc) - (C2- C6alquileno) -NRaRb, -N (Rc) C (0) N (Rc) - (C3- C7cicloalquileno)-NRaRb, - (C2-C6alquileno)-0Rd, - (C3- C7cicloalquileno)-0Rd, -0-(C2-C6alquileno)-0Rd, -0-(C3- C7cicloalquileno)-0Rd, -S-(C2-C6alquileno)-0Rd, -S-(C3 — C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (Ci-C6alquileno) - NRaRb, -N (Rc) S (0) 2-(C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, S (0) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno) -NRARB, -S (0) 2N (Rc) - (C3- C7cicloalquileno) -NRARB, -S (0) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno) - 0Rd, -S(0)2N(Rc)- (C3-C7cicloalquileno)-0Rd, -N(Rc)S(0)2- (C2-C6alquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) -0Rd, -S (0) 2N (RaRb) , -N (Rc) S (0) 2Rd, -N (Rc) C (0) Rc, -0RC, - SRC, - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5- C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) , (C5- C7heterocicloalquil) (C3-C6cicloalquil)-, e C3-C7 heterocicloalquilcarbonilo; em que qualquer de Ci-Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, - (Ci-C6alquileno) - - (C2- Cealquileno)-, - (C3-C7cicloalquileno)-, - (C3- C7heterocicloalquil), (Cs-C7heterocicloalquil) -(C1-C6 alquil), (C5-C7 heterocicloalquil) -(C3-C6 cicloalquil) e porção (C3-C7heterocicloalquil)carbonilo nos grupos listados acima podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Ci-Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo ou halo; R11 é ligado a X4 e é selecionado a partir de um grupo que consiste em: Hidrogénio; -CN; C1-C6 alquilo que é substituído por um grupo selecionado a partir de -CN, -0RC, -SRC, halo; C3-C6cicloalquilo que é substituído por um grupo selecionado a partir de C1-C4 alquilo, -CN, - 0RC, SRd, halo; -NRARB, -N (Rc) (C2-C6alquileno) -NRARB, -N(RC) (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, - (Ci-C6alquileno) -NRARB, - (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, -0-(C2- Cealquileno)-NRaRb, -0-(C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, -S-(C2_C6alquileno) -NRARB, -S- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) - (Ci-C6alquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) - (C3- C7cicloalquileno) -NRARB, -C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno) -NRaRb, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno) -0RD, -C (0)N (Rc) - (C3- C7cicloalquileno) - 0RD, -N (Rc) C (0) N (RARB) , C(0)N(RARb), -N (Rc) C (0)N (Rc) - (C2-C6alquileno)-NRaRb, -N (Rc) C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -0- (C2- C6alquileno)-0Rd, -0-(C3-C7cicloalquileno) - 0RD, -S- (C2-C6alquileno)-0Rd, -S- (C3-C7cicloalquileno) -0RD, N (Rc) S (0) 2— (Ci-C6alquileno) -NRARB, -N (Rc) S(0)2- (C3- C7cicloalquileno) -NRARB, -S (0) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno) -NRaRb, -S (0) 2N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, S (0) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno) -0RD, -S (0) 2N (Rc) - (C3- C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (C2-C6alquileno) -0Rd, -N(Rc)S(0)2 (C3-C7cicloalquileno) - 0RD, S (0) 2N (RaRb) , -N (Rc) S (0) 2RD, -N (Rc) C (0) Rc, 0Rc, SRc, -(C3-C7heterocicloalquil), (Cs-C7heterocicloalquil) - (Ci-C6alquil) , (C5-C7heterocicloalquil) (C3- Cecicloalquil) e (C3-C7 heterocicloalquil)carbonilo, em que qualquer de Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, -(Ci-C6alquileno) - - (C2-C6alquileno)-, - (C3- C7cicloalquileno)-, - (C3-C7heterocicloalquil), (C5- C7heterocicloalquil)-(C1-C6 alquil), (C5- C7heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil) e porção (C3-C7heterocicloalquil)carbonilo nos grupos listados acima podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três grupos R25 que são independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (Ci-C3) haloalquilo, (Ci-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; ou R11 é ligado a X4 e é fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, em que tal fenilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um grupo selecionado na lista que consiste em: Ci-Cõ alquilo que é substituído por um grupo -CN; C3-C6 cicloalquilo que é substituído por um grupo selecionado a partir de: -CN, -0RC, -SRC ou halo; -N (Rc) (C2-Cealquileno)-NRaRb, -N (Rc) (C3-C7cicloalquileno)-NRaRb, (Ci-C6alquileno)-NRaRb, - (C3-Cvcicloalquileno )-NRARB, 0- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -S- (C2_C6alquileno) -NRARB, -S- (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) - (Ci- Cealquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) - (C3-C7cicloalquileno) - NRaRb, -C(0)N(Rc)-(C2-C6alquileno)-NRARB, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -C (0) N (Rc) - (C2-C6alquileno) -0RD, -C (0) N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) C (0) N (Rc) -(C2-C6alquileno) -NRARB, -N (Rc) C (0) N (Rc) - (C3- C7cicloalquileno)-NRaRb, -0-(C3-C7cicloalquileno)-0Rd, S- (C3-C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (Ci- Cealquileno) -NRARB, -N (Rc) S (0) 2- (C3-C7cicloalquileno) - NRaRb, -S (0) 2N (Rc) - (C2-C6alquileno)-NRaRb, -S(0)2N(Rc)-(C3-C7cicloalquileno) -NRARB, -S (0) 2N (Rc) - (C2- Cealquileno) -0RD, -S (0) 2N (Rc) - (C3-C7cicloalquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (C2-C6alquileno) -0RD, -N (Rc) S (0) 2- (C3- C7cicloalquileno)-0Rd, - N (Rc) S (0) 2RD, - (C3- C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)- (Ci — Cealquil) , (C5-C7heterocicloalquil) (C3-C6cicloalquil) e (C3-C7heterocicloalquil) carbonilo, em que qualquer de Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, - (Ci-C6alquileno) - - (C2-Cealquileno)-, - (C3-C7cicloalquileno)-, - (C3- C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(Ci-C6 alquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil) e porção (C3-C7heterocicloalquil)carbonilo nos grupos listados acima podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três grupos R25 que são independentemente selecionados no grupo que consiste em: Ci-C6alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3- C7cicloalquilo, hidroxilo e halo; Ra e Rb são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; alternativamente, RA e Rb, podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel bicíclico ou monocíclico heterocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0Rd, -CN, halo, Ci-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RD, -CN ou halo; e cujo anel bicíclico ou monocíclico heterocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-Cô alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RD, -CN, ou halo; e/ou RA e RB pode ser ligado a um átomo de carbono da porção - (Ci-C6alquileno)-, - (C2-C6alquileno)-ou - (C3-C7cicloalquileno) - do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel; Rc é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, -0RD, -CN ou halo; Rd é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, -CH3 ou -C2H5; R12 e R13 são independentemente hidrogénio, Ci-C6 alquilo, ou halogénio; A é um radical cicloalquileno divalente que tem 5 ou 6 átomos do anel; o dito anel cicloalquileno sendo unido a W e Y, e fusionado a um anel fenilo, tal anel fenilo sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos R24; e em que o dito radical cicloalquileno divalente tem a fórmula
    ou
    R24 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: Ci-C6 alquilo, halogénio e ciano; R2 é um radical de fórmula (Ilia), (Illb), (IIIc) ou (11 Id) :
    (Ilia) (Illb) (IIIc) (llld) em que R14 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e -SC2H5; R15 e R16 são independentemente -CH3 ou -C2H5; R17 é selecionado do grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, -CF3, -NRERF, - (C3-C7cicloalquil), -(C3-C7heterocicloalquil), arilo ou heteroarilo em que qualquer de -(C3-C7cicloalquil), - (C3-C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-Cõ alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo; ou R17 é um grupo de fórmula geral (IV)
    (IV) em que R20 é selecionado no grupo que consiste em: -F, -CH3, -C2H5, - CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 e - SC2H5; R21 é -CH3 ou -C2H5; ou R20 e R21 como foram definidos acima podem formar juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos um anel monociclico saturado de 3 a 7 membros; Re e Rf são, cada um, independentemente C1-C6 alquilo, opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, -0Rg, -CN ou halo; alternativamente, RE e RF podem formar juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico biciclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RG, -CN, halo, C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais C1-C6 alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RG, -CN ou halo; e cujo anel heterocíclico biciclico ou monociclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, em que qualquer de C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo ou C3-C7 cicloalquilo; Rg é hidrogénio, -CH3 ou -C2H5; R18 é selecionado no grupo que consiste em: par solitário de eletrões, hidrogénio, arilo, heteroarilo, - (Ci-C6alquil) , - (C3-C7cicloalquil) , — (C3 — C7heterocicloalquil) , (C5-C7heterocicloalquil)-(C. | - Cealquil) e (C5-C7heterocicloalquil) - (C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de arilo, heteroarilo, -(Ci-C6alquil) , - (C3-C7cicloalquil) , - (C3- C7heterocicloalquil), (C5-C7heterocicloalquil)-(C.|- Cealquil) e (C5-C7heterocicloalquil)- (C3-C6 cicloalquil) pode ser opcionalmente substituído por um grupo -CN, -OH, halo, -COORm, Ci-Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, -0-(Ci-C6alquil) , -0-(C3-Cecicloalquil) , -S-(Ci-Cealquil) , - S-(C3-C6cicloalquil) , -NRHRJ, -N (RL) (C2-C6alquileno) -NRhRj, -N (Rl) (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, - (Ci- Cealquileno)-NRhRj, - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -0- (C2-Cealquileno)-NRhRj, -0-(C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, -S-(C2_C6alquileno)-NRhRj, -S- (C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, N (Rl) C (0) - (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, -N (RL) C (0) - (C3- C7cicloalquileno) -NRHRJ, -C (0)N (RL) - (C2-C6alquileno) - NRhRj, -C (0) N (Rl) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, C (0) N (Rl) - (C2-C6alquileno) -0RM, -C (0) N (RL) - (C3- C7cicloalquileno ) -0RM, -N (RL) C (0) N (RHRJ) , -C (0) N (RHRJ) , -N (Rl) C (0)N (Rl) - (C2-C6alquileno)-NRhRj, -N (Rl) C (0) N (Rl) -(C3-C7cicloalquileno) -NRHRJ, -0- (C2-Cealquileno) -0RM, -0- (C3-C7cicloalquileno) -0RM, -S- (C2_C6alquileno) -0RM, -S- (C3-C7cicloalquileno) -0RM, -N (RL) S (0) 2- (Ci-C6alquileno) -NRHRJ, -N (RL) S (0) 2- (C3- C7cicloalquileno) -NRHRJ, -S (0) 2N (RL) - (C2-C6alquileno) - NRhRj, -S (0) 2N (Rl) - (C3-C7cicloalquileno)-NRhRj, S (0) 2N (Rl) - (C2-C6alquileno) - 0RM, -S (0) 2N (RL) - (C3- C7cicloalquileno) -0RM, -N (RL) S (0) 2- (C2-C6alquileno) -0RM, -N(RL)S(0)2- (C3-C7cicloalquileno)-0Rm, -S (0) 2N (RhRj) , N (Rl) S (0) 2Rl, -N (Rl) C (0) Rl, 0Rl, SRl, - (C3- C7heterocicloalquil), (Cs-C7heterocicloalquil)- (C1-C6 alquil) e (C5-C7heterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil), em que qualquer de Ci-Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, (Ci-C6alquileno) - - (C2-C6alquileno)-, - (C3- C7cicloalquileno)-, - (C3-C7heterocicloalquil) , (C5- Cvheterocicloalquil)-(C. I-C6 alquil) e (C5- Cvheterocicloalquil)-(C3-C6 cicloalquil) porção nos grupos listados acima podem ser opcionalmente substituídos por um grupo Ci~Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RL ou halo; Rh e RJ, são, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal Ci-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, -0RM, CN ou halo; alternativamente, RH e RJ podem também juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos um sistema do anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -0RM, -CN, halo, Ci-Cô alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, tais Ci-Cõ alquilo e C3-C7 cicloalquilo sendo opcionalmente substituídos por um grupo C1-C3 alquilo, C3-C7cicloalquilo, -0RM, CN ou halo; e cujo anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico saturado de 5 a 11 membros contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é oxigénio ou azoto, o dito átomo de azoto opcionalmente substituído por C1-C6 alquilo ou C3-Ce cicloalquilo, em que qualquer de C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -0RM, CN, ou halo; e/ou Rh e RJ podem ser ligados a um átomo de carbono da porção - (Ci-C6alquileno)-, - (C2~C6alquileno) - ou - (C3- C7cicloalquileno)- do grupo ligado ao azoto ao qual são ligados para formar um ciclo saturado de até 6 átomos do anel; Rl é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal Ci-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-C3 alquilo, -0RM, -CN ou halo; Rm é, em cada ocorrência, independentemente hidrogénio, C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo, tal C1-C6 alquilo ou C3-C6 cicloalquilo sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, -CN ou halo; z1, z2, z3, e z4 são independentemente selecionados no grupo que consiste em: C, N, S, 0, um grupo -CH-, e um grupo -NH-, em tal combinação que o anel resultante formado é um sistema aromático; R19 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogénio, -CF3, -NReRf, - (C3-C7cicloalquil) , - (C3- C7heterocicloalquil), arilo ou heteroarilo em que qualquer de -(C3-C7cicloalquil), -(C3- C7heterocicloalquil) , arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um grupo C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, ou halo; ou R19 é um grupo de
    fórmula geral (V) (V) em que R20, R21, RE e RF são como foi definido acima; T é -N= ou -CR23=; R23 é H, halo, -CH3, ou -CN; R22 é H, halo, -CH3, ou -CN; q é 0, 1, 2 ou 3.
  2. 2. Um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é um composto de fórmula (Ia) em que o centro estereogénico de carbono na porção cicloalquileno do anel A que é ligado ao grupo W e identificado com o número (1) aqui a seguir, possui a configuração absoluta aqui a seguir representada:
    (la) Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é um composto de fórmula (Ib) em que centros estereogénicos de carbono na porção cicloalquileno do anel A que são ligados ao grupo W e Y e identificado, respetivamente, com os números (1) e (2) aqui a seguir, possuem a configuração absoluta aqui a seguir representada:
    (lb) Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 é um grupo de fórmula (IIc)
    : (llc) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
    (Ilea) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio; Em que R11 é um grupo:
    Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-C6 alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4; Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
    (lllb)
    Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV) E Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, R21 é -CH3 e R18 é como foi definido na reivindicação 1
  6. 6. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é um grupo de fórmula (Uca) como foi definido acima que é ligado ao grupo Y através do carbono adjacente a X2
    (llca) E em que X4 é um átomo de carbono, X5 é um átomo de azoto, X3 é um átomo de azoto e X2 é um grupo -CH-, e R13 é hidrogénio; Em que R11 é um grupo:
    Em que R25 está opcionalmente presente e representa um, dois ou três substituintes independentemente selecionados na lista que consiste em: Ci-Cô alquilo, (C1-C3) haloalquilo, (C1-C4) hidroxialquilo, C3-C7 cicloalquilo, hidroxilo e halo; e em que o asterisco representa o ponto de união para o grupo R11 ao resto da molécula via X4; Em que R2 é um radical de fórmula (Illb):
    (Nib) .
    Em que z1 = -CH-, z2= C, z3 e z4 são N e R17 é um grupo de fórmula geral (IV) (IV) E Em que R20 é -CH3 ou -CH2OH, R21 é -CH3 e R18 é como foi definido na reivindicação 1.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir de: 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (1S,4R)-4-[3- (2-pirrolidin-l-il-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS, 4R)-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R)-4-(3-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(lS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]- ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[ (IS,4R)-4-((S)-3-pirrolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[ (IS,4R)-4-(3-piperazin-l-ilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[ (IS,4R)-4-(3-isopropilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-pirrolidin-2-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R) -4-(3-morfolin-4-ilmetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R)-4-(3-pirrolidin-l-ilmetil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS, 4R) - 4-{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-ilmetil]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R)-4-[3-(4-hidroxipiperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirid-ine-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R) -4-{3 —[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-i1 ] — 3 —[(IS, 4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; Éster etílico do ácido 3-[3-terc-Butil-5-(3-{(IS, 4R)-4-[3- ( (S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-pirazol-l-il]-benzoico; 1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-i1 ] — 3 — { (lS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il[ureia; 1- [5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -ureia; l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-i1]— 3 —{ (IS,3S)—3—[3—((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-indan-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3 — il[—3—[(lS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3 — il}—3—{ (IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS, 4R)-4-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS,4R)-4-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-morfolin-4-il-etil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-morfolin-4-il-etil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-1,2-dimetil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}- ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R)-4-(3-[1,4]oxazepan-4-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4S)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(lS,4R)-4-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3- ( (S)-l-isopropil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-dimetilamino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3- ( (S)-l-etil-pirrolidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-[14,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroximetil-fenil)-2H-pirazol-3-i1 ] — 3 —{ (lS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-hidroxietil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[(IS,4R)-4-(3-Azepan-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-(4-metil-piperazina-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il }ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3— a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il }ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[ (IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]- ureia; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4S)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS, 4R)-4-{3-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[(IS, 4R)-4-(3-pirrolidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4- [3-(1-dimetilamino-l-metil-etil)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroximetil-piperidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-hidroximetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(1-metil-l-pirrolidin-l-il-etil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-4-metil-morfolin-3-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS, 4R)-4-{3-[(S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin-2-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS, 4R)-4-[3-((S)-2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-(1,4-dimetil-piperazin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3- ( (S)-1,4,4-trimetil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-piperidin-3-il)-[l,2,4]triazolo [4,3— a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-metil-piperidin-3-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-l-metil-pirrolidin-3-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-fluoro-l-metil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-((IS,4R)-4-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi}-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-ureia; 1 — {5 — terc—Buti1-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-(cis-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- {5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(lS,4R)-4-[3-(l-dimetilamino-ciclopentil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [(IS,4R)-4-(3-Amino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(lS,4R)-4-(3-diisopropilamino- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[(lS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureido}-fenil) -metanossulfonamida; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[8-metil-3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1 — {5 — terc—Buti1 — 2 —[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-(3-terc-Butil-l'-metil-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il)-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-iloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]- ureia; 1-[3-terc-Butil-l'-(2-dimetilamino-etil)-1' H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; N-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-(3 —{ (IS,4R)-4-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureido)-fenil]- metanossulfonamida; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)—4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[3-terc-Butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil)-1'H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-[ 3-terc-Butil-l'- (3-dimetilamino-propil)-1'H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1- [3-terc-Butil-l'-(3-morfolin-4-il-propil)-1' H- [1,4']bipirazolil-5-il]-3-[(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-{ (lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-l-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-i1]— 3 —{ (IS,4R) —4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-Ciclopropil-3-{(lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[- (2-dimetilamino-etil)-lH-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-3- [(IS,4R)-4-(3-piperidin-l-il-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)—4—[3—((S)-l-metil-piperidin-2-il) - [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [5-terc-Butil-2- (2-morfolin-4-il-et.il) -2H-pirazol-3-i1 ] — 3 — { (lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{(IS,4R)-4-[3-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil] -2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((R)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [3-terc-Butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{ (IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2, 6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[3-terc-Butil-l'-(2-dimetilamino-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-dimetilamino-etil)-2H-pirazol-3-il]- 3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-piperidin-l-il-etil)-2H-pirazol-3-i1]— 3 —{ (lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1 — {5 — terc—Buti1 — 2 —[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{ (lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1—il)—[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1 — {5 — terc—Buti1 — 2 —[3-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)—4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1 — {5 — terc—Buti1 — 2 —[3-(2-piperidin-l-il-etil)-fenil] -2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}— 3 —{ (IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- (5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il) - etil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-2H-pirazol-3-il)-3-{ (IS,4R)- 4- [3- ( (S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{IS,4R)-4-[3-((S)-3-metil-morfolin-4- il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-{5-terc-Butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{ (lS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)- 2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}- ureia; 1- (5-terc-Butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{(lS,4R)-4-[3-(4-Aza-espiro[2,5]oct-4-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-l-metil-pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-{5-terc-Butil-2-[3-((R)-2-dimetilamino-1-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-{5-terc-Butil-2-[3-((S)-2-dimetilamino-1-metil-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[2-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(1S,4R)- 4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{ (IS,4R)—4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2H- pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5—terc—Butil—2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{ (IS,4R)—4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia ; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; l-{5-terc-Butil-2-{3-[2-(4 — fluoropiperidin-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il}-3-{IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metil-[1,4]-diazepan-l-il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{ (lS,4R)-4-[3-((S) —2 — metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etoxi) - fenil] -2H-pirazol-3-il}-3-{lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(2 —{3 —[2-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etoxi]-fenil}- 5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-(3—{2—[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etoxi}-fenil}-2H-pirazol-3-il}-3-{ (IS,4R)- 4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(4-metoxi-piperidin-l-il-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il ) - [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{3-[2-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- il)-etoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(IS,4R)- 4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metoxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}— 3 —{ (lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [5-terc-Butil-2-(3 —{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)—4—[3—((S)— 2- metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol- 3—il]—3—{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{(IS,4R)-4-[3-(4-Aza-espiro[2,5]oct-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-3-{5-terc-butil-2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(3-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-ilmetil) -fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-((IS,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}- 3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{ (IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [5-terc-Butil-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-2H-pirazol- 3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi] -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il} -ureia; l-15-terc-Butil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[4-(4-metoxi-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{IS,4R)—4—[3—((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-[5-terc-Butil-2-(4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[4-(4 — fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}-3-{lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-{4-[(etil-metil-amino)-metil]-fenil}-2H-pirazol-3-il)-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-1—il) — [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1- [5-terc-Butil-2-(4 —{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{(lS,4R)-4-[3-((S)- 2- metil-piperidin-l-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2H-pirazol-3-il-3-{ (IS,4S)-4-[3 - ( (S)-2-metil-piperidin-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]-ureia; 1-[3-terc-Butil-1'-(2-dimetilamino-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-1 il}-ureia; 1-[3-terc-Butil-l'-(2-morfolin-4-il-etil)-1'H-[1,4']bipirazolil-5-il]-3-{(IS,4R)-4-[3-((S)-2-metil-piperidin-l-il) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; 1-{5-terc-Butil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-2H-pirazol-3-il}— 3 —{ (lS,4R)-4-[3-((S)-1-metil- pirrolidin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iloxi]- 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}-ureia; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  8. 8. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 1 a 7, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização no tratamento de doenças ou condições que se beneficiam da inibição da atividade de p38 MAP cinase.
  10. 10. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização no tratamento de doenças ou condições que se beneficiam da inibição da atividade de p38 MAP cinase de acordo com a reivindicação 9 em que as doenças ou condições são pneumonia eosinofilica crónica, asma, DPOC, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas em consequência de outra terapêutica com fármaco ou doença das vias aéreas que é associada à hipertensão pulmonar.
  11. 11. A utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiam da inibição da atividade de p38 MAP cinase.
  12. 12. A utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a doença ou condição é pneumonia eosinofilica crónica, asma, DPOC, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas em consequência de outra terapêutica com fármaco ou doença das vias aéreas que é associada à hipertensão pulmonar.
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