NL1029726C2 - Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase. - Google Patents

Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase. Download PDF

Info

Publication number
NL1029726C2
NL1029726C2 NL1029726A NL1029726A NL1029726C2 NL 1029726 C2 NL1029726 C2 NL 1029726C2 NL 1029726 A NL1029726 A NL 1029726A NL 1029726 A NL1029726 A NL 1029726A NL 1029726 C2 NL1029726 C2 NL 1029726C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
triazolo
thio
pyrazol
pyridin
urea
Prior art date
Application number
NL1029726A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029726A1 (nl
Inventor
Christopher Phillips
John Paul Mathias
Russell Andrew Lewthwaite
David Simon Millan
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0418015A external-priority patent/GB0418015D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1029726A1 publication Critical patent/NL1029726A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029726C2 publication Critical patent/NL1029726C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

TRI AZ OLOPYRIDINYLSÜLFANYLDERIVATEN ALS REMMERS VAN p38-MAP-KINASE
Deze uitvinding betreft triazolopyridinylsulfanyl-derivaten. Meer in het bijzonder betreft de onderhavige uitvinding pyrazolyl[(triazolopyridinylsulfanyl) benzyl] -ureumderivaten en werkwijzen voor de bereiding ervan, tus-5 senproducten die worden gebruikt bij de bereiding ervan, preparaten die deze bevatten en de toepassingen van dergelijke derivaten.
De triazolopyridinylsulfanylderivaten van de onderhavige uitvinding zijn remmers van het door p38-mitogeen ge-10 activeerde proteïnekinase ("p38 MAPK", "p38 kinase" of p38"), met name p38a-kinase, en zijn bovendien remmers van de productie van tumornecrosefactor ("TNF"), met name van TNFa. Deze hebben een aantal therapeutische toepassingen, met name de behandeling van allergische en niet-15 allergische ziekten van de luchtwegen, in het bijzonder obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen, zoals chronische obstructieve pulmonale ziekte ("CQPD").
Door mitogeen geactiveerde proteïnekinasen (MAP) vormen een familie van op proline gerichte serine/threonine-20 kinasen die hun substraten activeren door middel van dubbele fosforylering. De kinasen worden geactiveerd door diverse signalen, waaronder die van de voeding en osmotische spanning, UV-licht, groeifactoren, endotoxine en ontste-kingscytokinen. De p38-MAP-kinasegroep is een MAP-familie 25 met diverse isoformen, waaronder ρ38α, ρ38β en ρ38γ. Deze kinasen zijn verantwoordelijk voor het fosforyleren en ac- 1029726 2 tiveren van transcriptiefactoren (bijv. ATF2, CHOP en MEF2C), alsmede van andere kinasen (bijv. MAPKAP-2 en MAP-KAP-3). De isoformen van p38 worden geactiveerd door bac-teriële lipopolysacchariden, fysische en chemische prik-5 kels en pro-ontstekingscytokinen, waaronder tumornecrose-factor ("TNF") en interleukine-1 ("11-1"). De producten van de fosforylering van p38 grijpen in op de productie van ontstekingscytokinen, waaronder TNF.
TNF is een cytokine dat voornamelijk wordt geprodu-10 ceerd door geactiveerde monocyten en macrofagen. Overmatige of ongereguleerde TNF-productie (met name van TNF-α) is wel geduid als oorzaak van een aantal ziekten, en men neemt aan dat TNF kan bijdragen aan de effecten van ontsteking in het algemeen, of deze kan veroorzaken.
15 IL-8 is een ander pro-ontstekingscytokine dat wordt geproduceerd door mononucleaire cellen, fibroblasten, en-dotheelcellen en keratinocyten. Dit cytokine wordt in verband gebracht met aandoeningen, waaronder ontsteking. IL-1 wordt geproduceerd door geactiveerde monocyten en macrofa-20 gen en is betrokken bij ontstekingsresponsen. IL-1 speelt een rol bij vele pathofysiologische responsen, waaronder reumatolde artritis, koorts en een vermindering van de re-. sorptie van botweefsel.
TNF, IL-1 en IL-8 beïnvloeden een grote verscheiden-25 heid van cellen en weefsels en zijn belangrijke veroorzakers van ontstekingen bij vele soorten aandoeningen. Verbindingen die p38-kinase remmen zullen de synthese van IL-1, IL-8 en TNF in menselijke monocyten remmen.
De p38-kinaseremmers zijn voor de deskundigen bekend. 30 In J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008 worden bepaalde py-razoolureumverbindingen beschreven als remmers van p38-kinase. Internationale octrooiaanvrage PCT/IB02/00424 (WO 02/072579) beschrijft triazolopyridinen als remmers van MAP-kinasen, bij voorkeur van p38-kinase.
35 Internationale octrooiaanvrage PCT IB2004/000363 (WO
2004/072072), publicatiedatum 26 augustus 2004, beschrijft triazolopyridinen die nuttig zijn als verbindingen tegen 1029726 3 ontstekingen ter behandeling van bepaalde ziekten. Deze wordt hierin opgenomen door referentie in zijn geheel.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn mogelijk nuttig bij de behandeling van een grote verschei-5 denheid van stoornissen. Behalve de behandeling van obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen wordt aangenomen dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt voor het behandelen van ziekten die worden veroorzaakt door TNF/p38, zoals: astma, 10 chronische of acute bronchoconstrictie, bronchitis, acuut longletsel en bronchiëctasis, ontsteking in het algemeen (bijv. ontstekingsziekte van de darmen), artritis, neuro-ontsteking, pijn, koorts, fibrotische ziekten, pulmonale stoornissen en ziekten (bijv. hyperoxisch alveolair let-15 sel), cardiovasculaire ziekte, post-ischemisch reperfusie-letsel en congestieve hartinsufficiëntie, cardiomyopathie, beroerte, ischemie, reperfusieletsel, reperfusieletsel van de nier, hersenoedeem, neurotrauma en hersentrauma, neuro-degeneratieve stoornissen, stoornissen van het centrale 20 zenuwstelsel, leverziekte en nefritis, gastro-intestinale aandoeningen, ulceratieve ziekten, oogziekten, oftalmolo-gische aandoeningen, glaucoom, acuut letsel van de oog-weefsels en oogtrauma's, diabetes, diabetische nefropa-thie, aandoeningen met betrekking tot de huid, myalgieën 25 ten gevolge van infectie, influenza, endotoxische shock, toxische shocksyndroom, auto-immuunziekte, transplantaat-afstoting, ziekten met betrekking tot de resorptie van botweefsel, multiple sclerose, psoriasis, stoornissen van het vrouwelijke voortplantingssysteem, pathologische (maar 30 niet-maligne) aandoeningen, zoals haemangioma's, angiofi-broom van de nasoferynx en avasculaire necrose van botweefsel, goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie, waaronder kanker, leukemie, lymfoom, systemische lupus erythematodes (SLE), angiogenese, waaronder neoplasie, 35 bloeding, coagulatie, stralingsletsel en/of metastase. De chronische afgifte v$jï actieve TNF kan cachexie en anorexia veroorzaken, en TNF kan dodelijk zijn.
1029726 4 TNF is ook in verband gebracht met infectieziekten. Deze omvatten bijvoorbeeld malaria, mycobacteriële infectie en meningitis. Deze omvatten eveneens virusinfecties, zoals van HIV, influenzavirus en herpesvirus, waaronder 5 herpes simplexvirus type-1 (HSV-1), herpes simplexvirus type-2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zostervirus (VZV), Epstein-Barr-virus, humaan herpesvirus-6 (HHV-6), humaan herpesvirus-7 (HHV-7), humaan herpesvi- rus-8 (HHV-8), pseudorabiës en rhinotracheïtis, onder an-10 dere.
De behandeling van obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen is een voorkeurstoepassing. Alle vormen van obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen zijn mogelijk te behandelen met de verbindingen van de on-15 derhavige uitvinding, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, COPD, COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die 20 wordt gekenmerkt door irreversibele, progressieve obstructie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwe-gen ten gevolge van therapie met een ander geneesmiddel en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale 25 hypertensie.
Er bestaat behoefte aan nieuwe TNF-remmers/p38-kinaseremmers die goede kandidaten voor geneesmiddelen zijn. Bij voorkeur vertonen de nieuwe TNF-remmers/p38-kinaseremmers een goede potentie, zijn deze zeer selectief 30 ten opzichte van andere verwante proteïnekinasen, bezitten deze eigenschappen die met name geschikt zijn voor een doeltreffende behandeling via de inhalatieroute, zijn deze geschikt voor de behandeling van allergische en niet-allergische ziekten van de luchtwegen (met name obstruc-35 tieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen), zijn deze niet toxisch en laten iJeze iye4big bijwerkingen zien, zijn hun fysische eigenschappen geschikt voor toediening door 1029726 5 inhalatie, bestaan deze in een fysische vorm die stabiel en niet-hygroscopisch is en/of kunnen deze gemakkelijk worden geformuleerd.
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding 5 wordt voorzien in een verbinding met de formule (I):
1° γ \ //N
R R3 » Yfl H iv R2 (0 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (met inbegrip van een hydraat) daarvan, waarbij 25 R1 is CH3, S(0)pCH3, S(0)pCH2CH3, CH2CH3, H of CH2S(0)PCH3,
Rla is CH3 of CH2CH3, waarbij CH3 en CH2CH3 elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer hydroxysubstituenten, 30 R2 is heteroaryl, heterocyclyl, aryl of carbocyclyl, R3 is heteroaryl, heterocyclyl, aryl, carbocyclyl of R7, 35 R7 is (Ci-C6) alkyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen, NR5R6, (Οχ-Οε) alkoxy, -S (O)p (Ca—Ce) alkyl, C02H, 1029726 6 CONR5R6, heteroaryl, heterocyclyl, aryl, carbocyclyl, aryl-oxy, carbocyclyloxy, heteroaryloxy en heterocyclyloxy), p 0, 1 of 2 is, 5 R5 en R6 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (C1-C4)-alkyl, waarbij de (C1-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden ge-kozen uit OH en halogeen, of R5 en R6, tezamen met de stik-10 stof waaraan deze gebonden zijn, een piperazinyl-, piperi-dinyl-, morfolinyl- of pyrrolidinylgroep vormen (waarbij de piperazinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- en pyrrolidinylgroep elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer OH), 15 elke "aryl" onafhankelijk betekent fenyl of naftyl, waarbij de fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH, CONRsR6, NR5R6, R8 en R9, en de 20 fenyl of naftyl bij voorkeur eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, C02H, OH, CONRsR6, R6 en R9, elke R8 onafhankelijk wordt gekozen uit (Ci-Ce) alkyl, 25 (Ci-C6) alkoxy, -C02 (Ci-C6) alkyl, -S(0)p(Ci-C6) alkyl, -CO(Cj-
Ce) alkyl en (C3-C7) cycloalkyl, elke R8 eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: 30 (C1-C6) alkoxy (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen, C02H, CONR5R6 en NR5R6), -S (O) p(Ci-C6)alkyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit 35 OH, halogeen, C02H, CONRsR6 en NRSR6) , OH, halogeen, 1029726 7 nr5r6, co2h, CONRsR6 en R9, 5 elke R9 is heteroaryl2, heterocyclyl2, aryl2, carbocyclyl2, aryl2oxy, carbocyclyl2oxy heteroaryl2oxy of heterocy-clyl2oxy, 10 "aryl2" betekent fenyl of naftyl, waarbij de fenyl of naf-tyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substitu-enten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -CO2H, OH, NR5R6 en CONR5R6, en de fenyl of naftyl bij voorkeur eventueel gesubstitueerd is met één of meer substitu-15 enten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, C02H, OH en CONR5R6, "carbocyclyl" betekent een mono- of bicyclisch, verzadigd of gedeeltelijk onverzadigd ringsysteem dat 3 tot 10 ring-20 koolstofatomen bevat, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 en R9, en bij voorkeur eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halo-25 geen, -CN, -C02H, OH, C0NR5R6, R8 en R9, "carbocyclyl2" betekent een mono- of bicyclisch, verzadigd of gedeeltelijk onverzadigd ringsysteem dat 3 tot 10 ring-koolstofatomen bevat, dat eventueel gesubstitueerd is met 30 één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, NR5R6, OH en CONR5R6, en bij voorkeur eventueel gesubstitueerd is één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH en CONR5R6, 35 voorbeelden van "carbocyclyl" en "carbocyclyl2" groepen zijn zoals indanyl, indenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cy- 1029726 8 clopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl en te-trahydronaftyl, elke "heterocyclyl" en "heterocyclyl2" onafhankelijk bete-5 kent een 3- tot 10-tallige verzadigde of·, gedeeltelijk onverzadigde, mono- of bicyclische groep die 1, 2, 3 óf 4 ringheteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit N, 0 en S. Voorbeelden van "heterocyclyl" en "heterocyclyl2" zijn groepen zoals: 10 tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiof enyl, pyrrolidinyl., te-trahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, 1,4-oxathianyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, pipe-razinyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl, 15 2H-pyranyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, 1,2,5,6-tetra-hydropyridinyl, dihydroindolyl en dihydrobenzofuranyl, elke "heteroaryl" en elke "heteroaryl2" onafhankelijk betekent een 5- tot 10-tallige, mono- of bicyclische aroma- 20 tische groep die 1, 2, 3 of 4 ringheteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit N, O en S (waarbij het totale aantal S-atomen in de ring niet meer dan 1 bedraagt en het totale aantal O-atomen in de ring niet meer dan 1 bedraagt), en deze ombatten de groepen: 25 pyrolyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxa-zolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, l-oxa-2,3-diazolyl, l-oxa-2,4-diazolyl, l-oxa-2,5-diazolyl, l-oxa-3,4-diazolyl, l-thia-2,3-diazolyl, l-thia-2,4-diazolyl, 30 l-thia-2,5-diazolyl, l-thia-3,4-diazolyl, tetrazolyl, py-ridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, ben-zotriazolyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, pyrrolo[2,3-c]pyri-dinyl, 35 pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, imidazo-[4,5-b]pyridinyl, 1029726 9 imidazo[4,5-c]pyridinyl, pyrazolo[4,3-d]pyridinyl, pyrazo-lo[4,3-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, isoin-dolyl, purinyl, 5 indolininyl, imidazo[1,2-aJpyridinyl imidazo[1,5-a]- pyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, imidazol[1,2-c]pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftaalazinyl, 1,6-naftyridinyl, 10 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, 1,5-naftyridinyl, 2,6- naftyridinyl, 2,7-naftyridinyl, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrido[4,3-d]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, pyrido [2, 3-b]pyrazinyl, 15 pyrido[3,4-b]pyrazinyl, pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl, pyra-zinot2,3-b]pyrazinyl, pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, elke "heterocyclyl"- en elke "heteroaryl"-groep onafhanke-20 lijk eventueel op één of meer ringkoolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 en R9, en bij voorkeur eventueel op één of meer ring-koolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substitu-25 enten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -CO2H, OH, CONRsR6, R8 en R9, en eventueel op één of meer ringstikstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-Cs) alkyl, 30 "elke heterocyclyl2"- en "heteroaryl"-groep onafhankelijk eventueel op één of meer ringkoolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -CO2H, NR5R6, OH en CONR5R6, en 35 bij voorkeur eventueel op één of meer ringkoolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH en 1029726 10 CONRsR6, en eventueel op één of meer ringstikstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit H en (C1-C6) alkyl, 5 "alkyl"- en "alkoxy"-groepen, met inbegrip yan groepen waarin dergelijke resten zijn opgenomen, een rechté of vertakte keten kunnen hebben wanneer het aantal koolstof-atomen dit toelaat, en " (C1-C4) alkyl" of " (Cj-Ce) alkyl" een groep met rechte of vertakte keten aanduidt die respectie-10 velijk 1 tot 4 of 1 tot 6 koolstofatomen bevat. Dit is eveneens van toepassing als deze substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere groepen, bijvoorbeeld in (C1-C6) alkoxygroepen, -CO2 (Ci-Cö) alkylgroepen, CO (Ci-Ce) alkylgroepen of -S (O) p (Cx-C6) alkylgroepen. Voor-15 beelden van geschikte (C1-C4) alkyl- of (Οχ-Οβ) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso- butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl en hexyl. Voorbeelden van geschikte (Cx-Ce)alkoxygroepen zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-20 butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy en hexyloxy.
Met "halogeen" wordt een halogeenatoom bedoeld dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, chloor en broom.
Het zal duidelijk zijn dat alle verwijzingen hierin 25 naar "behandeling" of "behandelen" de curatieve, pallia-tieve en/of profylactische behandeling omvatten.
"Verbindingen van de onderhavige uitvinding" of "een verbinding van de onderhavige uitvinding" zoals hierin gebruikt, betekent verbindingen, of een verbinding met de 30 formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, en deze omvatten alle polymorfen en kris-talgewoonten daarvan, produgs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren), en mengsels daarvan, als hierna gedefinieerd, en de van een 35 isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I).
Men heeft nu ontdekt dat de verbindingen met de formule (I) p38-remmers/remmers van de productie van TNF zijn 1079726 11 en dat deze met name nuttig zijn voor de behandeling van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF en/of p38, en dat deze met name geschikt zijn voor toediening via de inhalatieroute.
5 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin ding wordt voorzien in een verbinding met de formule [1),, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (met inbegrip van een hydraat) daarvan, waarin R1 is CH3, sch3, sch2ch3, CH2CH3, H of CH2SCH3, 10 Rla is CH3 of CH2CH3, en waarin R2, R3, R7, p, R5, R6, "aryl", RB, R9, "aryl2", "carbocy- clyl", "carbocyclyl2", "heterocyclyl", "heterocyclyl2", "heteroaryl" en "heteroaryl2" alle de hierboven gegeven 15 betekenis hebben.
Bij voorkeur is R1 CH3, SCH3 of SCH2CH3, en liever is R1 CH3 Of SCH3.
In een alternatieve uitvoeringsvorm is R1 bij voorkeur CH3, SCH3, CH2CH3 of CH2SCH3, en is R1 liever CH3, CH2CH3 of 20 CH2SCH3.
Bij voorkeur is Rla CH3.
Bij voorkeur is R2 pyridyl, tetrahydronaftyl of aryl, waarbij de pyridyl, tetrahydronaftyl en aryl elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die on-25 afhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, -CN, C02H, OH, 30 CONR5R6 (Ci-C6) alkyl (waarbij de (Ci-Ce) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, NR5R6, aryl2 en halogeen), -S (Ο)ρ(Οι-Οβ) alkyl (waarbij de -S (0)p(Ci-C6) alkyl even-35 tueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), 1 02 9726 12 (Ci-Ce) alkoxy (waarbij de (Ci-Ce) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), -C02 (C1-C6) alkyl (waarbij de -CO (Ci-Cg) alkyl eventueel 5 gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (C3-C7) cycloalkyl (waarbij de (C3-C7) cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), 10 pyridyl en aryl2.
Liever is R2: 3- pyridyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer 15 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, - S (Ci—Ce) alkyl, (C1-C6)alkoxy, CF3 en halogeen) of fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Ce)-20 alkyl, OH, -S (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, CN, CF3 en halogeen) .
Nog liever is R2 fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit methyl, ethyl, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 en -25 OCH3) .
Nog liever zelfs is R2 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, fenyl, 3,4-dichloorfenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4- hydroxy-3-methylfenyl, 3-methylfenyl of 4-hydroxy-3-chloorfenyl.
30 In een alternatieve uitvoeringsvorm is R2 bij voorkeur pyridyl of aryl, waarbij de pyridyl en aryl elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 35 halogeen, -CN, -CO2H, 1 02 9726 13 OH,
conrV
(Ci-C6)alkyl (waarbij de (Cx-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk 5 worden gekozen uit OH, NR5R6 en halogeen) , ·.
(Ci-Ce)alkoxy (waarbij de (Οχ-Οβ) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, CO2H, aryl2 en halogeen) .
Liever is R2: 10 3-pyridyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, (0χ-0β) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy en CF3) of fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer 15 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (0χ-0β)-alkyl, OH, -S (Οχ-Ce) alkyl (waarbij de -S (0χ-06) alkyl eventueel gesubstitueerd is met OH), (Οχ-Οβ) alkoxy (waarbij de (Cx-C6) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met OH), CN, CF3 en halogeen).
20 Nog liever is R2 fenyl die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Cx-C4) alkyl, OH, -S (Cx-C4) alkyl (waarbij de -S (Cx-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd is met OH), (Οχ-C4)alkoxy (waarbij de (Cx-C4)alkoxy eventueel gesubstitu- 25 eerd is met OH), CN, CF3 en halogeen).
Nog liever zelfs is R2 fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit methyl, ethyl, OH, CN, CF3, Cl, F en -OCH2CH2OH) .
30 Nog liever zelfs is R2 fenyl die gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, Cl, CN, methyl en -OCH2CH2OH.
Bij voorkeur bevindt, wanneer R2 gesubstitueerde fenyl is, de substitutie zich op de 3- en/of 4-posities van de 35 fenyl.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm bevindt, wanneer R2 fenyl is die gesubstitueerd is met een hydroxy- 1 029726 14 ethoxysubstituent, de hydroxyethoxysubstituent zich op de 3-(meta)-positie van de fenyl.
In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzondere voorkeur verdient, is R2 gesubstitueerde 5 fenyl volgens één van de uitvoeringsvormen of. voorkeuren hierin, waarbij de R2-fenyl gesubstitueerd is met ten minste één hydroxysubstituent, of met ten minste één hydroxyethoxysubstituent, en nog liever met ten minste één hydroxysubstituent .
10 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is R2 fenyl die gesubstitueerd is met: 3-chloor en 4-hydroxy, 3-cyano en 4-hydroxy, 3-hydroxy, 4-hydroxy, 3-hydroxyethoxy, 3-hydroxy en 4-chloor of 3-hydroxy en 4-cyano.
15 In een andere uitvoeringsvorm is R2 bij voorkeur 3- hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, fenyl, 4-methylfenyl, 3-methylfenyl, -OCH2CH2OH of 4-hydroxy-3-cloorfenyl.
Bij voorkeur is R3 pyridyl of aryl, waarbij de pyridyl en aryl elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer 20 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, -CN, -CO2H, 25 OH, CONRsR6, (Ci-Ce) alkyl (waarbij de (Οχ-Οβ) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, NR5R6, aryl2 en halogeen), 30 -S (O) p(Οχ-Οβ) alkyl (waarbij de -S (0)ρ(0χ-θ6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (Cx-Ce) alkoxy (waarbij de (Cx-Cg)alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk 35 worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), 1029726 15 -C02 (Ci-C6) alkyl (waarbij de -C02 (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (C3-C7)cycloalkyl (waarbij de (C3-C7)cycloalkyl eventueel 5 gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), pyridyl en aryl2 of, als alternatief, is R3 bij voorkeur (Ci-C6) alkyl, die 10 eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen en (C1-C6) alkoxy.
Liever is R3 aryl die eventueel gesubstitueerd is met 15 één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, OH, (Ci-C6)alkyl (waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitu-20 eerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), (C1-C6) alkoxy (waarbij de (Ci-C6) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), 25 of R3 is (C1-C6) alkyl.
Nog liever is R3 fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: Cl, F, OH, methyl, ethyl, isopropyl* CF3, me-thoxy, ethoxy (waarbij de methoxy en ethoxy elk eventueel 30 gesubstitueerd zijn met OH), of is R3 isopropyl.
In een alternatieve uitvoeringsvorm is R3 bij voorkeur pyridyl of aryl, waarbij de pyridyl of aryl elk eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die on-35 afhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, -CN, 1 029726 16 -co2h, OH, CONR5R6 (Ci-C6) alkyl (waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitu-5 eerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, NR5R6, aryl2 en halogeen), -S (0)p(Ci“C6) alkyl (waarbij de -S (0) ptCi-Ce) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), 10 (Ci-C6) alkoxy (waarbij de (Ci-C6) alkoxy eventueel gesubsti tueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), -C02 (Ci-C6) alkyl (waarbij de -C02 (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die 15 onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (C3-C7) cycloalkyl (waarbij de (C3-C7) cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), of, als alternatief, is R3 bij voorkeur (Ci-C6) alkyl, die 20 eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen en (Ci-Ce) alkoxy.
Liever is R3 aryl die eventueel gesubstitueerd is met 25 één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: halogeen, OH, CN, 30 (Ci-Ce) alkyl (waarbij de (Ci-Ce) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), (C1-C6) alkoxy (waarbij de (Οι-Οε) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk 35 worden gekozen uit OH en halogeen), 1029726 17 -S-(Ci-Ce) alkyl (waarbij de -S-(Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen) of is R3 (Ci-C6) alkyl.
5 . Nog liever is R3 fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: CN, Cl, F, OH, methyl, ethyl, isopropyl, CF3, -S- (C1-C4) alkyl (waarbij de -S-(Ci-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd is met OH), methoxy, ethoxy (waarbij de 10 ethoxy eventueel gesubstitueerd is met OH), of is R3 isopropyl.
Nog liever zelfs is R3 fenyl die gesubstitueerd is met één of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Cl, F, CN, OH, -S-methyl, OCH3, -SCH2CH2OH en -15 OCH2CH2OH.
In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzondere voorkeur verdient is R3 gesubstitueerde fenyl volgens één van de uitvoeringsvormen of voorkeuren hierin, waarbij de R3-fenyl gesubstitueerd is met ten min-20 ste één hydroxysubstituent, of met ten minste één hydroxy-ethoxysubstituent, of liever met ten minste één hydroxysubstituent .
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzondere voorkeur verdient, is R3 fenyl die 25 gesubstitueerd is met: 2-hydroxy en 5-chloor, 2- hydroxy en 3-chloor, 3- hydroxy en 2-chloor, 5-hydroxy en 2-chloor, 30 3-cyano en 4-hydroxy, 2-hydroxy of 2-OCH2CH2OH.
Wanneer R3 gesubstitueerd is met fenyl en ten minste 35 één substituent -S-(Cj-Ce) alkyl, -S-(Ci-C4) alkyl of SCH2CH2OH is, bevindt de rS·* (Ci^Q6) alkyl, -S-(Ci-C4) alkyl of 1 02 9726 18 -SCH2CH2OH zich bij voorkeur op de ortho-positie (2-positie) van de fenyl.
Liever is R3 fenyl die gesubstitueerd is met ten minste één substituent die onafhankelijk wordt gekozen uit -5 S-methyl en -SCH2CH2OH, waarbij de -S-methyl of -SCH2CH2OH zich bevindt op de ortho-positie (2-positie) van de fenyl.
Bij voorkeur worden R5 en R6 onafhankelijk gekozen uit H, methyl en ethyl.
Bij voorkeur zijn "aryl" en "aryl2" fenyl (die eventu-10 eel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, OH en R8 ).
Bij voorkeur is R8 (Ci-Ce) alkyl, (Οι-Οβ) alkoxy of {C3-C7) cycloalkyl (waarbij elke (Ci-C6) alkyl, (0α-0β) alkoxy en (C3-C7) cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met één of 15 meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen).
R8-groepen die meer voorkeur verdienen, zijn CF3, methyl, methoxy, ethyl, ethoxy, -OCH2CH2OH, -SCH2CH2OH, S-Me en cyclopropyl.
20 Bij voorkeur is p 0.
Bij voorkeur is R9 heteroaryl2, heterocyclyl2, aryl2, aryl2oxy of heteroaryl2oxy.
Liever is R9 heteroaryl2 of aryl2.
Nog liever is R9 pyridyl of fenyl (waarbij de pyridyl 25 of fenyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer OH of halogeen).
Nog liever zelfs is R9 fenyl.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzondere voorkeur verdient is de verbinding met 30 de formule (I) volgens één van de uitvoeringsvormen of voorkeuren hierin, waarbij ten minste één van R2 en R3 gesubstitueerde fenyl is, waarbij de gesubstitueerde fenyl gesubstitueerd is met ten minste één hydroxysubstituent of met ten minste één hydroxyethoxysubstituent, en liever met 35 ten minste één hydroxysubstituent.
Bij voorkeur worden "carbocyclyl" en "carbocyclyl2" elk onafhankelijk gekozen wit cyclopropyl, cyclobutyl, cy- 1029726 19 clopentyl en cyclohexyl (waarbij elke cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl en cyclohexyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer OH).
Bij voorkeur worden "heterocyclyl" en "heterocyclyl2" 5 elk onafhankelijk gekozen uit pyrrolidinyl, tetrahydropy-ranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morfolihyl, 1,4-dithianyl en piperazinyl (waarbij elke pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl en piperazinyl eventueel gesub-10 stitueerd is met één of meer OH).
Bij voorkeur worden "heteroaryl" en "heteroaryl2" elk onafhankelijk gekozen uit pyrazolyl, imidazolyl, tetrazo-lyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isochinolinyl en pyrazinyl (waarbij elke pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 15 pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isochinolinyl en pyrazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer OH).
Liever is "heteroaryl" pyridyl of isochinolinyl, die elk eventueel gesubstitueerd is met één of meer OH.
In een andere uitvoeringsvorm die de voorkeur ver-20 dient, wordt voorzien in een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (met inbegrip van een hydraat) daarvan, waarbij: R1 is CH3, SCH3, CH2CH3, CH2SCH3,
Rla is CH3, 25 R2 is pyridyl, isochinolinyl of fenyl, waarbij de fenyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk wordeen gekozen uit . SCH3, Cl, F, Br, ethyl, methyl, methoxy, OH, benzyloxy, CF3, C02.H, C02Et, CN, -0C02H, hydroxyethoxy en -C(0)NHCH3 en 30 R3 is isopropyl of fenyl, waarbij de fenyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Cl, OH, F, benzyloxy, methoxy, hydroxyethoxy, isopropyl, methyl, ethyl, SCH3, C02H, hydroxyethylthio en CN.
35 In een andere uitvoeringsvorm die meer voorkeur ver dient, wordt voorzien in een verbinding met de formule 1029726 20 (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (met inbegrip van een hydraat) daarvan, waarbij: R1 is CH3, SCH3 of CH2SCH3,
Rla is CH3, 5 R2 is fenyl, waarbij de fenyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden'gekozen uit SCH3, Cl, OH, CN en hydroxyethoxy en R3 is isopropyl of fenyl, waarbij de fenyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhan-10 kelijk worden gekozen uit Cl, OH, hydroxyethoxy, SCH3, hy-droxyethylthio en CN.
In een andere uitvoeringsvorm wordt voorzien in een verbinding met de formule (I), waarbij elke R1-, Rle-, R2-en R3-substituent onafhankelijk worden gekozen uit de sub-15 stituenten als gedefinieerd in één van de voorkeurs- of alternatieve uitvoeringsvormen hierin, met inbegrip van een combinatie van de voorkeurs- of alternatieve uitvoeringsvormen.
Een voorkeursgroep van verbindingen is die waarin el-20 ke substituent is als vermeld in de onderstaande voorbeelden .
Bij voorkeur wordt de verbinding met de formule (I) gekozen uit een verbinding als vermeld in de onderstaande voorbeelden.
25 Een voorkeursgroep van verbindingen is bij waarin el ke substituent is als vermeld in de onderstaande opsomming1.
Bij voorkeur wordt de verbinding met de formule (I) gekozen uit de opsomming1: 30 (1) N-{3-tert-butyl]-1-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl[ureum, N-{3-tert-butyl-l-[3-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-35 thio]benzyl[ureum, N- [3-tert-butyl-l- (3,4-dichloorfenyl)-lH-spyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl) - 1029776 21 thio]benzyl}ureum, ethyl-4-(3-tert-butyl-5-{[({2-[(3-isopropyl[1,2,4]tria-zolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}amino)carbonyl]-amino}-lH-pyrazool-l-yl)benzoaat, 5 (5) ethyl-3-(3-tert-butyl-5-{[((2-[(3-isopropyl[1,2;4]- triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio)benzyl)amino)carbonyl'] -amino}-lH-pyrazool-l-yl)benzoaat, N-[3-tert-butyl-l-(4-cyanofenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-10 benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl]-1-(3-cyanofenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4}triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzyl}ureum, N-(3-tert-butyl-l-fenyl-lH-pyrazool-5-yl)-N'-{2-[(3-iso-15 propyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}-ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio)-benzyl}ureum, 20 (10) N-[3-tert-butyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]- N'-{2 - [(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a)pyridine-6-yl) -thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-methoxy-3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-25 yl)thio]benzyljureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio] -benzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-30 {[3-(2-chloor-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri- dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 35 (15) N-{3-[l,l-dimethyl-2-(methylthip)ethyl]-l-fenyl-lH- pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl)thio]benzyl}yreum, 1 02 9726 22 N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-((3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-5 thio]benzyl}-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-fenyl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-{1-[2-(benzyloxy)fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl]-N' -{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, 10 N-{1-(4-chloorfenyl)-3-[1-methy-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, (20) N-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyl}-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-[4-15 (trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-[2-({3-[2-(benzyloxy)fenyl][1,2,4)triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl }thio)benzyl]-N' -{3-[1-methyl-l-methylthio)-ethyl]-l-fenyl-lH-pyrazool-5-yl)ureum, N-[2-({3-[2-(benzyloxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-20 dine-6-yl}thio)benzyl]-N'-{l-(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl- 1-(methylthio)ethyl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-[2-((3-[2-(benzyloxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl)thio)benzyl]-Ν'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-[4-(trifluoromethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl)-25 ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzyl)ureum, (25) N-[3-tert-butyl-l-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-lH-pyra-30 zool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl)thio]benzyl)ureum, N-{1-(3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl]-Nf-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, 35 N-{2—{[3-(2-hydroxyfenylj [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N' -(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-fenyl-lH-pyrazool-5-yl]ureum, 1029726 23 N-{1~(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl}—N'—(2—{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thio]benzyl)ureum, N- (2-{[3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, (30) 3-(3-tert-butyl-5-{3-[2-(3-isopropyl[1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine-6-ylsulfanyl)benzyl]ureidojpyrazool]-1-yl)benzoëzuur, 10 4-(3-tert-butyl-5-{[{{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}amino)carbonyl]amino}-1H-, pyrazool-l-yl)benzoëzuur, N-[3-tert-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-aJpyridine-6-yl)thio]-15 benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl]-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzyl}ureum, N-(3-tert-butyl-l-pyridine-3-yl-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-20 [(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]- benzyl}ureum, (35) N—(2—{[3—(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri- dine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-l-pyridine-3-yl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, 25 N-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-thiojbenzyl}-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N- [3-tert-butyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-30 6-yl]thiojbenzyl)ureum, N- (2-([3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-(2-([3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-35 pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, (40) N-{2-[(3-isopropyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- 1029726 24 yl)thio]benzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]-5 thiojbenzyl)ureum, N- (2-{ [3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethylJ-l-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a] -10 pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thio]benzyl)ureum, 15 (45) N-{3-[l,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-l-fenyl-lH- pyrazool-5-yl)-Nf-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2, 4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)-20 ethyl]-l-fenyl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -(2-{[3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl-1-(3-methylfenyl)-25 lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- [3- [1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-(4-hydroxy-fenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2- [ (3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum, 30 (50) N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-(3-hydroxy- fenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-Nf-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]-35 thiojbenzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-chloorfenyl-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri- 1029726 25 .. .
dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{1-(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 5 N-[3-tert-butyl-l-(3-ethylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]-thiojbenzyl)ureum, (55) N-[3-tert-butyl-l-(3-ethylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'- (2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-10 a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{1-(3-ethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl}-N'-(2-([3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]— triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{3-tert-butyl-l-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-15 ylJ-N'-(2—{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{3-tert-butyl]-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-y]}-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 20 N-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl)ureum, (60) N-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJ-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-[3-25 (trifluormethyl)fenyl)-lH-pyrazool-5-yl)ureum, N- (2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thiojbenzyl)-Ν'-(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-{3-tert-butyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-30 yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a)pyri- dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{3-tert-butyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 35 N-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl)ureum, 1029726 26 (65) N—{1—(4-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N'-{2-[(3-isopropyl(1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{1-(4-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-5 ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, '·· N-[3-tert-butyl-l-(4-cyclopropylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-([3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine- 6-yl]thiojbenzyl)ureum, 10 N-[3-tert-butyl-l-(4-cyclopropylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-([3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- {1-(4-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methyl-15 fenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-ureum, (70) N-{1-(3-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methy[thio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, 20 N-{1-(3-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-cyclopropylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-Ν'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-25 6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-cyclopropylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2 —{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{1-(3-cyclopropylfenyl)-3-[1-methyl-l-methylthio)ethyl]-30 lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, (75) N-(1-(3,5-dimethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, 35 N-{1-(3,5-dimethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl] - lH-pyrazool-5-ylJ-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo [4 , 3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 1029726 27 N-[3-tert-butyl-l-(3,5-dimethylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'- (2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- [3-tert-butyl-l-- (3,5-dimethylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-5 N' -(2-{ [3- (2-hydroxy-4-methylfenyl) [1, 2,4 J.triazQlo [4,3- a)pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum, N-{1-(3,5-dimethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 10 (80) N-{1-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)- ethyl]-lH-pyrazool-5-yl]-N’-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{ [3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-15 yl]thiojbenzyl)ureum, N-{1-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N' — (2—{[3-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum, N-[3-tert-butyl]-1-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-20 (2-{ [3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum, N-{1- (3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N' -(2—{[3-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 25 (85) N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyra- zool-5-yl]-N'-[2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl)thiojbenzyl}ureum, N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl]-N’-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-30 triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum, N-[3-tert-butyl]-1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5—yl]-N'-(2-{[3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum, N-{1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methyl-35 thio) ethyl] -lH-pyrazool-5-yl]-N' - (2-{ [3- (2^-methylfenyl) - [1,2,4] triazolo[4,3?-a]pyridine-6-yl] thiojbenzyl) ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5- 1029726 28 yl]-Ν'-{2-(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, (90) . N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methyl-thio)ethyl-lH-pyrazool-5-yl[-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]-5 triazolo[4,3-a)pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'- (2-( [3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a)pyri-dine-6-yl]thio)benzyl)ureum, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-10 ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-methylfenyl) [1,2, 4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-{1-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, 15 N-[3-tert-butyl-l-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-chloorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, (95) N-{1-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio) ethyl)-lH-pyrazool-5-ylJ-N'- (2-([3-(2-methylfenyl)-20 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio[benzyl) ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl) ureum, N-(1-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-25 ethyl]-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]tria-zolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl[ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-([3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, 30 N-{1-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl[-N'- (2-([3-(2-methylfenyl)- [1,2,4)triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, (100) N-[3-tert-butyl-l-(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)-lH-pyra-zool-5-yl]-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-35 dine-6-yl)thiojbenzyl)ureum, N-{1-(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}{£-[(3-isopropyl[1,2,4]- 1029726 29 triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thio}benzyl)ureum, 5 N-{1-(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-methylfenyl)[1,2,4]— triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- (2-{ [3-(2-chloor-4-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)-N’-[3-[1-methyl-l-(methyl-10 thio)ethyl]-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, (105) N-(2-{[3-(2-chloor-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, 15 N-[3-tert-butyl-l-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3- (2-chloor-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-dine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thio}benzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methyl-20 thio)ethyl]-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-(2—{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thio}benzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-25 ([3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[1,2,41triazolo[4,3-a]pyri- dine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, (110) N-[3-tert-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-thio]benzyl}ureum, 30 N-[3-tert-butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -{2-[(3-fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzyl}ureum, N-{1-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-[(3-fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyri-35 dine-6-yl)thio)benzyl}ureum, N-{3- (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-1-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)- 1029726 30 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N-[3-tert-butyl]-1-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[2-(methylsulfinyl)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, 5 (115) N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylsulfinyl)ethyl]-l- (3-fluorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum en (116) N-{1-(3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-methylthio)- 10 ethyl-lH-pyraz.ool-5-yl)-N' -{2-[(3-fenyl[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum, en de zouten en/of solvaten daarvan.
15 De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbin dingen met de formule (I) omvatten de zuuradditie- en ba-sezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 20 acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat- bicarbonaat- /carbonaat-, bisulfaat-/sulfaat-, boraat-, camsylaat-,ci-traat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, giucuronaat-, hexatluorofosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromi-25 de-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat-/waterstoffosfaat-/diwaterstoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, 30 tartraat-, tosylaat-, adipaat-, cyclamaat-, tannaat-, py-roglutamaat-, xinafoaat(l-hydroxynaftaleen-2-carboxylaat)-en trifluoroacetaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de alu-35 minium, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine?, g£yqi,pe-, lysine-, magnesium-, 1029726 31 megiumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
5 Zie voor een overzicht van geschikte zouten Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002) .
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 10 met de formule (I) kunnen worden bereid door één of meer van deze drie werkwijzen: (i) door in reactie brengen van de verbinding met de formule (I) met het gewenste zuur of de gewenste base, 15 (ii) door verwijderen van een ten opzichte van zuur of base labiele beschermende groep uit een geschikte voorloper van de verbinding met de formule (I) of door ringopening van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, met het 20 gewenste zuur of de gewenste base of (iii) door omzetten van één zout van de verbinding met de formule (I) in een ander door reactie met een geschikt zuur of een geschikte base, of door middel van een kolom met een geschikte ionenwisselaar.
25
De reacties kunnen in een typisch geval alle drie in oplossing worden uitgevoerd. Het ontstane zout kan neerslaan en worden verzameld door filtratie, of worden verkregen door afdamping van het oplosmiddel. De mate van io-30 nisatie in het ontstane zout kan uiteenlopen van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet geïoniseerd.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in zowel ongesolvateerde als gesolvateerde vorm bestaan. De uitdrukking "solvaat" wordt hierin gebruikt ter om-35 schrijving van een molecuulcomplex dat de verbinding van de onderhavige uitvinding en een stoechiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplos- 1029726 32 middelmoleculen omvat, bijvoorbeeld ethanol. De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
Vervat binnen de strekking van de onderhavige uitvin-5 ding zijn complexe en zoals clathraten, insluitingscom-plexen van geneesmiddel-gastheer, waarin, in tegenstelling tot de voornoemde solveten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden. Ook vervat zijn complexen 10 van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten, die in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een 15 overzicht van dergelijke complexen: J. Pharm. Sci., J54 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met de formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten, hydra ten en complexen daarvan, en naar solvaten en complexen 20 van zouten daarvan.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten verbindingen met de formule (I) als hiervoor gedefinieerd, met inbegrip van alle polymorfen en kristalgewoonten daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (met inbegrip van 25 optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna gedefinieerd en van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I).
Zoals aangegeven vallen de zogenaamde "prodrugs" van de verbindingen met de formule (I) eveneens binnen de 30 strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met de formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische activiteiten kunnen hebben, kunnen, wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, worden omgezet in verbindingen met de formule (I) met de ge-35 wenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden "prodrugs" genoemd. Verdere informatie omtrent het gebruik van prodrugs kan wor- 1 02 97? 6 33 den aangetroffen in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E. B. Roche, American Pharmaceutical Associati-5 on) .
Prodrugs in overeenstemming met de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervangen van de juiste functies die in de verbindingen met. de formule (I) aanwezig zijn door bepaalde resten die bij 10 de deskundigen in het vakgebied bekendstaan als "pro-resten"; deze worden bijvoorbeeld beschreven in Design of Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten: 15 (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een car- bonzuurfunctie (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunctie van de verbinding met de formule (I) wordt vervangen door (Ci-Ce)alkyl,
20 (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een alco-holfunctie (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de al-coholfunctie van de verbinding met de formule (I) wordt vervangen door (Ci-Ce) alkanoyloxymethyl en 25 (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR
waarin R φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoor beeld een verbinding waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie 30 van de verbinding met de formule (I) is/zijn ver vangen door (Ci-Cio) alkanoyl.
Andere voorbeelden van vervangingsgroepen in overeenstemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van 35 andere prodrugtypen kunnen worden aangetroffen in voornoemde referenties.
1029726 34
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met de formule (I) zelf als prodrugs van andere verbindingen met de formule (I) fungeren.
Eveneens vervat in de strekking van de onderhavige 5 uitvinding zijn metabolieten van verbindingen met de formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de onder-, havige uitvinding omvatten 10 (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een (Ci-
Ce) alkylgroep bevat, het hydrox (Οχ-Οε) alkylderivaat daarvan. Wanneer de verbinding met de formule (I) een methylgroep bevat, is dit bijvoorbeeld het hy-droxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH2OH), 15 (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR OH), (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat 20 daarvan (-NR5R6 -»· -NHR5 of -NHR6), (iv) wanneer de verbinding met de formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR5 -+ -NH2), (v) wanneer de verbinding met de formule (I) een fenyl- 25 rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -
PhOH), (vi) wanneer de verbinding met de formule (I) een amide-groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 COOH) en 30 (vii) wanneer de verbinding met de formule (I) een S- (C1-C6) alkylgroep bevat, het S (0) (C1-C6) alkylderivaat daarvan. Wanneer de verbinding met de formule (I) bijvoorbeeld een S-methylgroep bevat, het S(O)methylderivaat daarvan, en wanneer de verbin-35 ding met de formule (I) een alkyl-S-alkylgroep be vat, het alkyl-S (O)r-aikyiderivaat daarvan.
1029726 35
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding en wordt voorzien in de actieve metabolieten van de verbinding met de formule (I)r waarbij "actief" betekent een IC5o (onderzoek naar TNFa) van minder dan 1000 nM en 5 bij voorkeur een IC50 (onderzoek naar TNFa) van. minder dan 100 nM. Bij voorkeur wordt voorzien in een verbinding met de formule (I) die een S (O) (C1-C6) alkylgroep of een hy-droxygroep bevat.
Verbindingen met de formule (I) die één of meer asym-10 metrische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer stereo-isomeren bestaan. Wanneer de structuurisomeren via een lage energiebarrière onderling in elkaar kunnen worden omgezet, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Deze kan in de vorm zijn van protontautomerie in verbin-15 dingen met de formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, ke-to- of oximgroep bevatten, of van zogenaamde valentietau-tomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
20 Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat 25 zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld di-tartraat of dl-arginine.
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese 30 uit een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met bijvoorbeeld chirale high pressure liquid chromatography (HPLC).
Als alternatief kan het racemaat (of een racemische 35 voorloper) in reactie worden gebracht met. een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval waarin de verbinding met de formule (I) een 1 02 9726 36 zure of basische rest bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het ontstane diastereo-mere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie, en één of beide dia-5 stereo-isomeren kunnen worden omgezet in -de overeenkomstige zuivere enantiome(e)r(en) door middelen die voor een deskundige bekend zijn.
Chirale verbindingen van de onderhavige uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen in enantiomeer ver-10 rijkte vorm worden verkregen met chromatografie, in een typisch geval HPLC, over een asymmetrische kunsthars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in een typisch geval heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% iso-propanol bevat, in een typisch geval 2 tot 20%, en 0 tot 5 15 vol.% van een alkylamine bevat, in een typisch geval 0,1% diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de des-20 kundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E. L. Eliel en S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, van een isotooplabel voorziene verbindingen 25 met de formule (I) waarin één of meer atomen vervangen zijn door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat in de natuur overheerst.
30 Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opne ming in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en X<C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, 35 en zwavel zoals 35S.
Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I), bijvporbeeld die waarin een radioac- 1029726 37 tieve isotoop is opgenomen, zijn nuttig in studies naar de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. De radioactieve isotopen tritium, dus 3H, en koolstof-14, dus liC, zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op 5 het gemak wanneer deze worden opgenomen en de gemakkelijke detectiewijzen.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, 10 bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen.
Substitutie met isotopen die positronen uitzenden, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan nuttig zijn in Positron Emis-15 sion Topography (PET)-studies voor het onderzoeken van de bezetting van substraatreceptoren.
Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen 20 bekend zijn, of door werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, waarbij in plaats van het tevoren gebruikte, niet van een label voorziene reagens, nu een van een geschikt isotooplabel voorzien reagens wordt gebruikt.
25 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstem ming met de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel waaruit wordt gekristalliseerd isotopisch gesubstitueerd kan zijn, bijv. D2Ü, de-aceton, dö-DMSO.
Eveneens vervat in de strekking van de onderhavige 30 uitvinding zijn nieuwe tussenproducten als hierin gedefinieerd, alle zouten, solvaten en complexen daarvan en alle solvaten en complexen van zouten daarvan als hierin gedefinieerd voor de verbindingen met de formule (I) . De onderhavige uitvinding omvat alle polymorfen van de voor-35 noemde soorten en kristalgewoonten daarvan.
Wanneer verbindingen ïnet de formule (I) volgens de onderhavige uitvinding worden bereid, staat het een des- 1029726 38 kundige vrij om als routine de vorm van het tussenproduct te kiezen die voor dit doel de beste combinatie van kenmerken vormt. Dergelijke kenmerken omvatten het smeltpunt, de oplosbaarheid, de bemerkbaarheid en de opbrengst van 5 het tussenproduct, en vervolgens het g.emak waarmee het product, bij isolering kan worden gezuiverd.
De kristalstructuren van de verbindingen met voor-beeldnummer 80, 26, 93, 73, 63 en 60 werden geanalyseerd met behulp van röntgenpoederdiffractie (powder X-ray dif-10 fraction; "PXRD").
Illustratieve PXRD-patronen voor deze verbindingen worden getoond in de figuren 1-6; deze bevatten 15% siliconen als inwendige referentiestandaard.
15 Figuur 1: voorbeeld 80 Figuur 4: voorbeeld 73
Figuur 3: voorbeeld 26 Figuur 5: voorbeeld 63
Figuur 3: voorbeeld 93 Figuur 6: voorbeeld 60
De röntgendiffractiegegevens werden bij kamertempera-20 tuur verzameld met behulp van een AXS D4 röntgenpoederdif-fractometer van Bruker (bestraling met Ka van Cu) die was voorzien van een automatische monsterhouder, een thèta-thèta-goniometer, automatisch divergerende spleetbreedten voor de bundel, een secundaire monochromator en een scin-25 tillatieteller. De monsters werden voor analyse geprepareerd door mengen van de verbinding met 15 gew.% silicium- poeder als inwendige referentie. De poeders werden op een monsterhouder gelegd, een siliciumwafel met een doorsnede van 12 mm. Het monster werd geroteerd terwijl het werd be-30 straald met Καί-röntgenstraling van koper (golflengte = 1,5406 Anstrom); de röntgenbuis werkte bij 40 kV/40 mA. De analysen werden zodanig uitgevoerd dat met behulp van de goniometer continu gedurende perioden van 5 seconden per stap van 0,02° werd geteld over een twee-thèta-bereik van 35 2° tot 55°. De verkregen pieken werden uitgezet tegen de referentiestandaard van silicium (ICDD, referentienumme 001-0791).
1 0 2.9 7’6 39
Zoals voor de ervaren kristallograaf duidelijk is kunnen de relatieve intensiteiten van de diverse pieken die worden vermeld in de onderstaande tabellen en figuren variëren ten gevolge van een aantal factoren, zoals de 5 oriëntatie-effecten van kristallen in de··, röntg.enbundel of de zuiverheid van het materiaal dat wordt geanalyseerd of de mate van kristalliniteit van het monster. De posities van de pieken kunnen ook verschuiven ten gevolge van variaties in het gewicht van het monster, maar de posities van 10 de pieken zullen nagenoeg dezelfde blijven als gedefinieerd in de figuren. Het zal de ervaren kristallograaf ook duidelijk zijn dat metingen met een verschillende golflengte volgens de vergelijking van Bragg: ηλ * 2d sin0 in verschillende verschuivingen zullen resulteren. Dergelijke 15 andere PXRD-patronen die door het gebruik van alternatieve golflengten worden gevormd, worden beschouwd als alternatieve voorstellingen van de PXRD-patronen van de kristal-lijne materialen van de onderhavige uitvinding en zijn als zodanig binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. 20 De tabellen 1-6 vermelden de overeenkomstige hoofd- diffractiepieken uitgedrukt in 20-waarden en intensiteiten voor de verbindingen, met uitsluiting van die pieken die kunnen worden toegekend aan de referentiestandaard van silicium. Alle 29-waarden zijn +/- 0,1 graad.
25
Tabel 1 vermeldt de pieken van voorbeeld 80 met een relatieve intensiteit van groter dan 33,0%.
Tabel 2 vermeldt de pieken van voorbeeld 26 met een relatieve intensiteit van groter dan 36,5%.
30 Tabel 3 vermeldt de pieken van voorbeeld 93 met een relatieve intensiteit van groter dan 15,5%.
Tabel 4 vermeldt de pieken van voorbeeld 73 met een relatieve intensiteit van groter dan 34,0%.
Tabel 5 vermeldt de pieken van voorbeeld 63 met een rela-35 tieve intensiteit van groter dan 35,7%.
Tabel 6 vermeldt de pieken van voorbeeld 60 met een relatieve intensiteit van groter dan 36,4%.
1 02 97? 6 40
Tabel 1. Relatieve intensiteit van Vb. 80 van ten minste 33,0%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _15,4 39,2_24,1_50,3 _18,0_34,7 24,7 40,7 _18, 8 _68,6_25,7 42,6 _19,5 _81,1 _26, 4__: 42,0 _21,1_100,0_27,8__33,0 21,5| 33,91 5
Tabel 2. Relatieve intensiteit van Vb. 26 van ten minste 36,5%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _12,5_46, 9_20,5 49, 9 _16, 9_100,0_21,3 89, 9 17,2_39,6_16,3 47,5 _18,5_39,2 29,2 36,5 19,7| 45,6[
Tabel 3. Relatieve intensiteit van 10 Vb. 93 van ten minste 15,5%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _15,5_79,1_21,1_18,0 _17,2_19,4 23,4__15,8 _18,3 100,0_25,0 15, 6 _18,8_16,5_26,0_15,5 _ 19,5_19,1 27,1 35,1 20,6| 15,6| 1 02 9726 41
Tabel 4. Relatieve intensiteit van Vb. 73 van ten minste 34,0%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _7_j_6__ 77,1 _21,8 _70,7 _11,0 _34,7 _22,1 _100, 0 _17,3_98,9 _23, 0_39,2 _17,8 _65,4 _27,7__36,9 _19,1 _45,5_30,3_34,0 21,1| 40,31 5
Tabel 5. Relatieve intensiteit van Vb. 63 van ten minste 35,7%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _13,6_70,6_23,2 100,0 _18,1 _49,6_24,2 53,1 _19, 6_45,2 _25,8 44,7 _21,0_50,0_26,5_39,4 _22,3_62,7__ 22,5| 35,7[ 10
Tabel 6. Relatieve intensiteit van Vb. 60 van ten minste 36,4%
Hoek Relatieve Hoek Relatieve 2-thèta intensiteit 2-thèta intensiteit (graden)___(graden)__ _13,7 _49,1 _24,5 45,3 _12,2_36,4__24,6_53,4 _ 22,4| 44,8 | 25,9 | 50,0 1029726 42 _22,7_40,6_26j_4__36,9 23,51 100,0(
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-5 ding wordt voorzien in een verbinding met voorbeeldnummer 80, 26, 93, 73, 63 of 60 met de kristalstructuur als vermeld in de figuren en/of als gedefinieerd in de tabellen hierin. De onderhavige uitvinding is geenszins beperkt tot de vaste vormen.
10 De verbindingen met de formule (I) kunnen op diverse bekende wijzen worden bereid. De volgende routes vormen een toelichting van dergelijke wijzen van bereiden van deze verbindingen; de deskundige zal inzien dat andere routes gelijkelijk in praktijk kunnen worden gebracht. In de 15 volgende schema's zijn, tenzij anderszins wordt aangegeven, de substituenten als hierboven gedefinieerd, met verwijzing naar de verbindingen met de bovenstaande formule (I) en "PdCl2 (dppf) .CH2CI2" is een l:l-complex van l,l-bis(di-20 fenylfosfino)ferroceenpalladium(II)chloride-dichloorme-thaan, "DBU" is 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een, "BOC" betekent tert-butoxycarbonyl, "CBz" betekent benzyloxycarbonyl, 25 "Et" betekent ethyl, "Me" betekent methyl, "Pd" betekent palladium en "eq" betekent molequivalent(en), "iPr" betekent isopropyl.
30 35 1029726 43 rV/r’ rV’ .NH, ^ HN 2 O Nn >~k|u
Ij (II') N ^"2 R __ R2 5 (M) i (IV) Λ
10 M
R. , £#, - R VR r H,C*"*\ r> 15 *& ” (I)
Schema 1
De verbindingen met de algemene formule (II) zijn 20 commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid als getoond in schema 2.
De verbindingen met de algemene formule (III) zijn commercieel verkrijgbaar (bijv. wanneer Rla=Me en R1=Me) of kunnen worden bereid als getoond in schema 3.
25 De verbindingen met de algemene formule (IV) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (II) en (III) door middel van werkwijzestap i-cyclocondensatie van verbinding (II) en verbinding (III), eventueel in aanwezigheid van een geschikte zure katalysator zoals water- 30 stofchloride, eventueel in aanwezigheid van een geschikte base zoals Hünig’s base, triethylamine of pyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of ethanol, en gedurende 3-24 uur bij een verhoogde temperatuur. Typische condities omvatten 1,0-1,3 equivalenten van verbinding 35 (II) en 1,0-1,1 equivalenten van verbinding (III) in aanwezigheid van waterstofchloride, in ethanol, gedurende 3-24 uur verhit onder terugvloeiing.
1029726 44
Bovendien kunnen de verbindingen met de algemene formule (IV) ook worden verkregen door rechtstreekse condensatie van verbindingen met de formule (VII) met verbindingen met de formule (III), in EtOH/HCl.
5 De verbindingen met de algemene formule . (V) kunnen worden bereid als getoond in schema 4.
De verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid uit de verbindingen (IV) en (V) door middel van werk-wijzestap ii - de vorming van de ureumverbinding wordt ge- 10 realiseerd door reactie van verbinding (IV) in aanwezigheid van een geschikte carbonylbron zoals N,N'-carbonyl-diimidazool, fenylchloorformiaat en bis(trichloormethyl)-carbonaat en een geschikte base zoals Hünig's base of pyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan 15 of 1,4-dioxaan, gedurende 48 uur onder de condities van de omgeving, waarna de toevoeging van verbinding (V) volgt. Typische condities omvatten: a) 1,0 equivalent van verbinding (IV) en 5,0-6,0 20 equivalenten N,N'-carbonyldiimidazool in dichloor methaan, gedurende 24 uur onder de condites van de omgeving, b) 0,25-0,80 equivalent van verbinding (V), 0,25-1,25 equivalenten Hünig's base in dichloormethaan of 25 1,4-dioxaan, gedurende 24 uur onder -condities van de omgeving of c) 1 equivalent van verbinding (IV) en 1 equivalent fenylchloorformiaat in THF/pyridine, gevolgd door 0,8-1 equivalent van verbinding (V) in DMSO.
30
Wanneer R2 aryl of heteroaryl is, kunnen de verbindingen met de algemene formule (II) worden bereid als getoond in schema 2.
35 1029726 45 5 5 . Μγ">« .
* III >2 IV
-► Κ __ έ>2 (VI) κ <νπ) (i„ 10 ' '
Schema 2 15
Wanneer R2-Br niet beschikbaar is, zou de verbinding met de formule (II) kunnen worden bereid uit het overeenkomstige anilinederivaat door diazotering en vervolgens reductie, met behulp van condities die in de chemische li-20 teratuur bekend zijn.
PG is een geschikte beschermende groep, zoals BOC of CBz, en bij voorkeur BOC.
Wanneer R2 een fenol is, of dit bevat, zal het voor de deskundige duidelijk zijn dat het noodzakelijk kan zijn om 25 een beschermende groep, in een typisch geval benzyloxy of methyloxy, te gebruiken.
De verbindingen met de algemene formule (VI) zijn commercieel verkrijgbaar.
De verbindingen met de algemene formule (II) kunnen 30 worden bereid uit verbindingen met de algemene formule (VI) via verbinding (VII), en door middel van de stappen (iii) en (iv).
Stap (iii) - wordt gerealiseerd door de vorming van een geschikt organometaalreagens, bijv. arylMgBr, heteroa-35 rylMgBr, arylLi of heteroarylLi, die eventueel in situ worden bereid onder standaardcondities voor een Grignard reactie, of door reactie met; een geschikte alkyllithium- 1 0 2 9 7? 6 46 verbinding, bijv. nBuLi, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether, en bij een temperatuur tussen -100°C en 25°C, gedurende 1-18 uur. Het tussenpro-duct, de verbinding (VII), wordt gevormd door een later 5 volgende nucleofiele aanval van een op geschikte wijze beschermde diazocarboxylaatverbinding, bij voorkeur di-têrt-butyldiazocarboxylaat, door arylMgBr/arylMgBr/aryl-Li/heteroarylLi, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether, gedurende 0,5-1,0 uur bij - 10 78°C.
Stap (iv) - Ontscherming van de verbinding (VII) met behulp van standaardmethodologie zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T. W. Greene en P. Wuts. Wanneer PG=BOC, betreffen typische condities ver- 15 zadiging van het tussenproduct (VII) met een geschikt zuur zoals waterstofchloride of trifluorazijnzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals isopropylalcohol, 1,4-dioxaan of diethylether, gedurende 2-18 uur onder de condities van de omgeving.
20 Liever kunnen de verbindingen met de algemene formule (II) worden bereid uit verbindingen met de formule (VI) door een combinatie van de stappen iii en iv in een zgn. éénpotsynthese. Typische condities omvatten 25 a) 1,0 equivalent van verbinding (VI), 1,1- equivalenten magnesiumkrullen en een enkele jood-kristal in tetrahydrofuran, gedurende 18 uur bij kamertemperatuur, hetgeen wordt gevolgd door de toevoeging van di-tert-butyldiazocarboxlaat bij - 30 78°C, gedurende 30 minuten.
b) Verzadiging met waterstofchloridegas in isopropylalcohol, gedurende 0,5-1,0 uur onder de condities van de omgeving.
35 Wanneer R2 heterocyclyl of carbocyclyl voorstelt, kun nen de verbindingen met de algemene formule (II) worden bereid volgens schema 2.1.
1 029 726 47 ' 5 ?2 HN^^PG ^NH.
R xvii L iv HN 2 -- R _. ó* (VI) 10 P™") dl)
Schema 2.1 15
Stap (xvii) - Verbindingen met de formule (XXVII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (VI) door reactie met een op geschikte wijze beschermd hydrazine (bijv. BOC-NHNH2) in aanwezigheid van een geschikte al- 20 kalimetaalbase (bijv. K2C03 of Na2C03) in een geschikt oplosmiddel zoals acetonitril of N,N-dimethylformamide, en gedurende tot 48 uur tussen omgevingstemperatuur en 60°C.
De verbindingen met de formule (II) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XXVII) met behulp 25 van de eerder voor stap iv beschreven werkwijzen.
De verbindingen met de algemene formule (III) kunnen worden bereid volgens schema 3.1 en 3.2.
Wanneer R1»- (CH2)nSRb, kunnen de verbindingen met de formule (III) worden bereid als getoond in schema 3.1.
30 Rb stelt methyl of ethyl voor.
n stelt 0 of 1 voor.
R18 . λ Rb—s
[Hf/ . \ RW
35 kJI/3 ^ dl JU [Hr-'V
(X) (vin) m on) 1029726 48 5 Schema 3.1 LG is een geschikte vertrekkende groep, bijv. OR' of Cl, en is bij voorkeur OR'.
R' stelt C1-C4 alkyl voor en bij voorkeur C1-C2 alkyl.
10 Wanneer R'=Et of Me, zijn de verbindingen met de for mule (VIII) commercieel verkrijgbaar.
Wanneer n=l, kunnen de verbindingen met de formule (IXA) worden bereid uit verbindingen met de formule (VIII) 15 door middel van werkwijzestap v - nucleofiele substitutie. De reactie verloopt via de vorming van een tussenproduct dat een geschikte vertrekkende groep LG' bevat, zoals me-sylaat of tosylaat, door middel van reactie van verbinding (VIII) met mesylchloride/-zuuranhydride of tosylchloride, 20 in aanwezigheid van een geschikte base zoals Hünig's base, triethylamine of pyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of diethylether, gedurende 1-2 uur bij lage temperatuur. Concentratie in vacuüm wordt gevolgd door de toevoeging van 1,4-dioxaan of tolueen en het na- 25 triumzout van methaanthiol, waarna gedurende 24 uur wordt verhit onder terugvloeiing. Typische condities omvatten a) 1,0 eq. van verbinding (VIII), 1,0-1,2 eq. Hünig's base en 1,1 eq. methaansulfonylchloride in 30 dichloormethaan, gedurende 1-2 uur bij 0°C.
b) 1,1 eq. natriumzout van methaanthiol in 1,4-dioxaan, en gedurende 24 uur verhitten onder terugvloeiing.
35 Wanneer n=0, zijn de verbindingen met de formule (IXA) commercieel verkrijgbaar.
1029726 49
De verbinding (III) kan worden bereid uit verbindingen met de formule (IXA) door middel van werkwijzestap vi - reactie met acetonitril (X). Behandeling van (X) met een geschikte base zoals natriumhydride of lithiumdiisopropy-5 lamide, gevolgd door toevoeging van de -..verbinding (IXA) aan het als anion gevormde tussenproduct, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, gedurende 3 uur bij verhoogde temperatuur, bezorgt de verbindingen met de formule (III). Typische condities omvatten 1,3 eq. acetoni-10 tril, 1,3 eq. natriumhydride (60% dispersie in minerale olie) en 1,0 eq. van verbinding (IXA) in tetrahydrofuran, en gedurende 3 uur verhitten onder terugvlóeiing.
Wanneer Rla H, CH3 of CH2CH3 voorstelt, kunnen de verbindingen met de formule (III) worden bereid als getoond 15 in schema 3.2.
_1 . la R1
R« ? w_- r\L
20 h,c^ylg h’c>Vx (IXB) 25 Schema 3.2 LG is een geschikte vertrekkende groep, bijv. OR' of Cl en bij voorkeur OR’.
R' stelt Ca-C« alkyl voor, en bij voorkeur C1-C2 alkyl. 30
De verbindingen met de formule (III) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (IXB) door werkwij-zestap vi, als eerder beschreven. De verbindingen met de formule (IXB) zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen wor-35 den bereid naar analogie van de werkwijzen van Julia et al., Buil. Soc. Chim. Fr., 1996; 133 (1), 15-24, of van
Chuit et al., Tetrahedron, 1980; 36(16), 2305-10.
1029726 50
De verbindingen met de formule (V) kunnen worden bereid als getoond in schema 4.
ff (Xlil) •XX— XX XT ' >
PO I \ » I
ραΐ) \ O^NH (XIV) N. Rs i 10 1 \ , P«0 \ ^ Br A/ (XV) 15 x (XVI) OC*· r % < 1 u
XX-— oc~ - I
" xX
(XVIII) (XVII) 25
Schema 4 ' k
Wanneer "ï=halogeen en bij voorkeur broom is, zijn de 30 verbindingen met de algemene formule (XI) commercieel verkrijgbaar.
De verbindingen met de formule (XII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XI) door werkwij-zestap vii - reactie met hydrazinemonohydraat, eventueel 35 in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of ethanol, gedurende 18-72 uur bij verhoogde temperatuur. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XI) en een over 1029726 51 maat hydrazinemonohydraat, waarna gedurende 72 uur wordt verhit tot 70°C.
De verbindingen met de formule (XIV) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XII) door middel 5 van werkwij zestap viii - reactie met een·, geschikt alkoyl-chloride R3C(0)C1 (XIII), in aanwezigheid van een geschikte base zoals Hünig's base, triethylamine of pyridine in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of diethy-lether, en gedurende 1-2 uur bij een lage temperatuur. Ty-10 pische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XII), 1,0 eq. R3C (0)Cl (XIII) en 5,0 eq. Hünig's base in dichloormethaan, gedurende 1-2 uur bij een temperatuur tussen 0 en 5°C.
De verbindingen met de formule (XV) kunnen worden be-15 reid uit verbindingen met de formule (XIV) door werkwij zestap ix - ringsluiting. Deze wordt gerealiseerd door het gebruik van een geschikt dehydratatiemiddel zoals fos-foroxychloride of fosfor(V)oxide in zwavelzuur, gedurende 18-24 uur bij verhoogde temperatuur. Typische condities 20 omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XIV) in een overmaat fosforoxychloride, gedurende 18-24 uur bij 75°C.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XV) rechtstreeks worden bereid uit verbindingen met de formule (XII) door werkwijzestap ix. Deze ringsluiting 25 wordt gerealiseerd door reactie met een overmaat van verbinding (XIII), en gedurende 18-24 uur verhitten tot bijvoorbeeld 95°C.
De verbindingen met de formule (XVII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XV) door werkwij-30 zestap x - een door Pd gekatalyseerde kruiskoppelingsreac-tie met 2-mercaptobenzylalcohol (XVI), in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals PdCl2 (dppf) .CH2CI2, in aanwezigheid van een geschikte base zoals cesiumcarbonaat of kaliumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel zoals N,N-35 dimethylformamide of 1,4-dioxaan, gedurende 2-48 uur bij verhoogde temperatuur. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XV), 1,2-1,4 eq. cesiumcarbonaat, 1,3 eq.
1029726 52 2-mercaptobenzylalcohol (XVI) en 0,1 eq. PdCl2 (dppf) .CH2CI2 in Ν,Ν-dimethylformamide, gedurende 18 uur bij verhoogde temperatuur.
De verbindingen met de formule (XVIII) kunnen worden 5 bereid uit verbindingen met de formule (XVII) ; door werk-wijzestap xi - azidevorming. Deze verloopt door readtie van verbinding (XVII) met een geschikte base zoals DBU of natriumhydride, hetgeen wordt gevolgd door reactie met een geschikt azide zoals difenylfosforylazide in een geschikt 10 oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran, gedurende 18-24 uur bij een temperatuur tussen 0 en 25°C. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XVII), 1,2 eq. DBU en 1,2 eq. difenylfosforylazide in tolueen, gedurende 24 uur bij 0-25°C.
15 De verbindingen met de formule (V) kunnen worden be reid uit verbindingen met de formule (XVIII) door werkwij-zestap xii - reductie van verbinding (XVIII) met een geschikt reductiemiddel zoals trifenylfosfine/water, tin-chloride of katalytische hydrogenering, in een geschikt 20 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of ethanol, waarbij de temperatuur die van de omgeving, of verhoogd is. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XVIII), 1,2 eq. trifenylfosfine en 1,2 eq. water in tetrahydrofuran, gedurende 40 uur bij kamertemperatuur en gedurende 5 uur bij 25 50°C.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (V) ook worden bereid als getoond in schema 5.
10297^6 53 ? (xix) |TVBr
5 XT - · H< N
\WT^IT *" J* (XX) (XI.) *
ΛχΠί, xiv I
. \ u 1 10 * ρώο nrBr.
N-<w> N=( 3 R3 15
v-v 'I
T" .-_0λ - Ckshoh H/ / (V) N' ^-4 l
(XVIII) N
(XVII) xvHI / 25 ------/ ' Schema 5
De verbindingen met de formule (XII) kunnen worden 30 bereid als beschreven in schema 4.
De verbindingen met de formule (XIX) zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid als beschreven in schema 6.
De verbindingen met de formule (XX) kunnen worden be-35 reid uit verbindingen met de formule (XII) en (IX) door werkwijzestap xiii - condensatie van het hydrazine (XII) en het aldehyd (XIX) in een geschikt oplosmiddel zoals me- 1029726 54 thanol, ethanol of tolueen, gedurende 0,5-1 uur bij verhoogde temperatuur. Typische condities omvatten 1,1 eq. van verbinding (XII) en 1 eq. van verbinding (XIX) in ethanol, en gedurende 0,5-1,0 uur verhitten onder terug-5 vloeiing.
De verbindingen met de formule (XV) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XX) door werkwijzestap xiv - ringsluiting van verbinding (XX) in aanwezigheid van een geschikt oxidatiemiddel zoals (diacetoxy-10 jood)benzeen, cerium (IV)ammoniumnitraat of 2,3-dichloor- 5,6-dicyano-l,4-benzochinon in een geschikt oplosmiddel zoals ethylacetaat, dichloormethaan of acetonitril, gedurende 18-24 uur onder de condities van de omgeving. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XX) en 1,2 15 eq. (diacetoxyjood)benzeen in dichloormethaan, gedurende 24 uur bij kamertemperatuur.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule (XV) worden bereid uit verbinding (XII) door de werkwijze-stappen xiii en xiv in een zgn. éénpotsynthese. Typische 20 condities omvatten 1 eq. van verbinding (XII) en 1 eq. van verbinding (XIX) in ethanol, en gedurende 0,5-1,0 uur verhitten onder terugvlvoeiing, hetgeen wordt gevolgd door de toevoeging van 1,2 eq. (diacetoxyjood)benzeen en dichloormethaan, en gedurende 24 uur bij kamertemperatuur.
25 De verbindingen met de formule (XVII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XV) en (XVI) door werkwijzestap x als beschreven in schema 4.
De verbindingen met de formule (XVIII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XVII) door werk-30 wij zestap xi als beschreven in schema 4.
De verbindingen met de formule (V) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XVIII) door werkwij-zestap xii als beschreven in schema 4.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule 35 (V) ook worden bereid uit verbindingen met de formule (XVII) door werkwijzestap xviii. De reactie verloopt via de vorming van een tussenproduct dat een geschikte ver- 1029726 55 trekkende groep bevat, zoals mesylaat of tosylaat, door reactie van verbinding (VIII) met mesylchloride/-zuuranhydride of tosylchloride, in aanwezigheid van een geschikte base zoals Hünig's base, triethylamine. of pyri-5 dine, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of diethylether, gedurende 1-4 uur bij een lage temperatuur tot die van de omgeving. Het ontstane tussenproduct wordt vervolgens behandeld met een geschikte bron van ammoniak, in een typisch geval 7M ammoniak in methanol, gedurende 10 18-72 uur onder de condities van de omgeving. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XVII), 3,0-4,0 eq. Hünig's base en 2,0-3,0 eq. methaansulfonzuuranhydride in dichloormethaan, gedurende 1-4 uur bij 25°C. Er wordt een overmaat van 7M ammoniak in methanol toegevoegd en het 15 reactiemengsel wordt gedurende 18-72 uur geroerd bij omgevingstemperatuur.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (V) worden bereid uit verbindingen met de formule (XV) en de verbinding met de formule (XVII), waarin PG een be-20 schermende groep is, zoals BOC. Typische condities omvatten 1 eq. van verbinding (XV), 1,2 eq. van verbinding (XX-VII), 1,2 eq. watervrije cesiumcarbonaat, 3 eq. cesiumflu-oride, 0,1 eq. PdCl2(dppf) .CH2CI2 in dimethylformamide als oplosmiddel, gedurende 2-48 uur bij 80-100°C. Het product 25 van deze reactie wordt vervolgens onderworpen aan een door zuur bevorderde verwijdering van de BOC-groep, hetgeen de verbindingen met de formule (V) oplevert.
De verbindingen met de formule (XXVII) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XXVIII) door werk-30 wijzestap xix (schema 5.1). De reactie verloopt door middel van een door palladium gekatalyseerde insertie van het sulfide in een binding van een aromatische groep- broom.
Typische condities omvatten 1,0 eg. van verbinding (XXVIII), 1 eq. kaliumtri(isopropyl)silylsulfide (gevormd 35 uit 1 eq. kalium-tert-butoxide en 1 eq. triisopropylsi-laanthiol in tolueen), 1 eq. PdCl2(dppf).CH2CI2 in tolueen als oplosmiddel, gedurende Of5 tot 2 uur bij 100°C.
1029726 56 iPr «, ' r< - no —"nil (XXVIII) 10 (XXVII) (
Schema 5.1 15 Wanneer R3 fenol is, of dit bevat, zal het voor de deskundige duidelijk zijn dat het noodzakelijk kan zijn om een beschermende groep, in een typisch geval benzyloxy of methyloxy, te gebruiken.
20
°^0H /OH O
13 *3 Jl R xv t R xvi r3-x^'h 25 (xxiv) (xxv) (xix) xvii 1 5Λ (XXVI)
Schema 6
De verbindingen met de formule (XXIV) zijn commerci-35 eel verkrijgbaar.
De verbindingen met de formule (XXV) kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (XXIV) door werk- 1029726 57 wij zestap xv - reductie met een geschikt reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride of na-triumboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals te-5 trahydrofuran of methanol, gedurende 6-18··.uur bij verhoogde temperatuur. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XIV) en 1,0-1,2 eq. lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran, gedurende 6 uur onder terugvloeiing.
De verbindingen met de formule (XIX) kunnen worden 10 bereid uit de verbindingen met formule (XXV) door werkwij-zestap xvi - oxidatie met een geschikt oxidatiemiddel zoals mangaandioxide, kaliumpermanganaat of oxalylchlori-de/dimethylsulfoxide, in een geschikt oplosmiddel zoals aceton, dichloormethaan of dimethylsulfoxide, gedurende 3-15 18 uur tussen -80 en +80°C. Typische condities omvatten 1,0 eq. van verbinding (XXV) en 0,5 eq. mangaandioxide in aceton, en gedurende 3 uur verhitten onder terugvloeiing.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XIX) worden bereid uit commerciële verbindingen met de 20 formule (XXVI) door werkwijzestap xvii - reductie van het nitril door diisobutylaluminiumhydride in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, bij lage temperatuur. Typische condities omvatten 25 a) 1,0 equivalent van verbinding (XXVI) en 1,0-2,0 equivalenten diisobutylaluminiumhydride in tetrahydrofuran, gedurende 1 uur bij -78°C, b) overmaat waterstofchloride en water bij 0?C.
30 Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn dat het in elk stadium van de synthese van de verbindingen met de formule (I) nodig of gewenst kan zijn om één of meer gevoelige groepen in het molecuul te beschermen, opdat ongewenste nevenreacties worden voorkomen. Met name kan het 35 nodig of gewenst zijn om fenolgroepen te beschermen. De beschermende groepen die bij de bereiding van verbindingen met de formule (I) kunnen worden gebruikt, kunnen op een 1029726 58 gebruikelijke wijze worden gebruikt. Zie bijvoorbeeld die welke worden beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora W. Green en Peter G. M Wutsf derde druk (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder 5 hoofdstuk 2, biz. 17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group"). Als alternatief zijn de beschermde fenolen Commercieel verkrijgbaar. Verwijdering van dergelijke groepen kan met behulp van gebruikelijke werkwijzen worden gerealiseerd.
10 Het zal bovendien duidelijk zijn dat de verbindingen met de formule (I) ook kunnen worden omgezet in alternatieve verbindingen met de formule (I), waarbij chemische standaardreacties en -omzettingen worden gebruikt. Wanneer X (waarin X een groep is als getoond in de voorbeelden en 15 bereidingen hierin) een ester is, kunnen de verbindingen met de formule (I) bijvoorbeeld een verzeping ondergaan, hetgeen het carbonzuurderivaat geeft. Wanneer X=aryloxy, kan de verbinding (I) met behulp van boortribromide of HBr/azijnzuur dealkylering ondergaan, hetgeen het overeen- 20 komstige fenol geeft. Bovendien kunnen, wanneer X=OH, hy-droxyalkoxyderivaten worden bereid door reactie met 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2H-pyran, gevolgd door ontscherming van de primaire alcohol met boortribromide of para-tolueensulfonzuur.
25 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding wordt voorzien in een werkwijze voor het maken van een verbinding met de formule (I), waarin de substituenten zijn als gedefinieerd in conclusie 1 en de beschrijving die de werkwijzen betreft. Deze omvat de stappen: 30 i: cyclocondensatie van een verbinding met de formule (II) en een verbinding met de formule (III), waarbij een verbinding met de formule (IV) wordt gemaakt: 35 1 029726 59 RVR’ R’\ r'
HN'm> V H»C>C
Rs ("O Ν'ν·^νη2 5 m -:-- ‘ (IV) en/of ii: ureumvorming door reactie van een verbinding met de 10 formule (IV) met een verbinding met de formule (V), in aanwezigheid van een geschikte carbonylbron.
15 ££>.
„ al SH
ï*· ™ w-ró R R2 (IV) 25 11 O) 30 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding wordt voorzien in een werkwijze voor het maken van een verbinding met de formule (V), waarin de substituenten zijn als gedefinieerd in de beschrijving met betrekking tot de werkwijzen. Deze omvat de stappen: 35 xi: azidevorming door reactie van een verbinding met de formule (XVII) met een geschikte base, hetgeen wordt ge- 1029726 60 volgd door reactie met een geschikt azide, waarbij een verbinding met de formule (XVIII) wordt gevormd
N\N
Uis _ f-C wS
YYi . (J^S-0*N
η n (XVII) 10 PCVIII) en/of 15 xii: reductie van een verbinding met de formule (XVIII), waarbij een verbinding met de formule (V) wordt gevormd 2 0 *\\ ♦ rY i. ΟζΧ ƒ €>*Χ>· — Xii· xll 25 (V, (XVIII) 30
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een nieuwe werkwijze als hierin wordt beschreven.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-35 ding wordt voorzien in een tussenproduct, een verbinding met de formule (IV), (V), (XVII) of (XVIII), waarbij de substituenten zijn als hierin beschreven.
1 029726 61
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een nieuw tussenproduct, een verbinding met een formule als hierin beschreven.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is een 5 verbinding met de formule (I) als hierin beschreven, of een zout en/of solvaat daarvan, voor het gebruik in de ge neeskunde.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is een verbinding met de formule (I) als hierin beschreven, of 10 een zout en/of solvaat daarvan, voor het gebruik bij het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 1. astma van allerlei type, etiologie of pathogenese, 15 in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte astma, 20 intrinsieke astma die wordt veroorzaakt door pa- thofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, astma 25 met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, non-allergische ast-30 ma, beginnende astma, het syndroom van kinderen met piepende ademhaling, en bronchiolytis, 2. chronische of acute bronchocontrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en 35 emfyseem, 1029726 62 3. obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekings-ziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de 5 groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneu monie, chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dysp-noe die al of niet verband houdt met COPD, COPD 10 die wordt gekenmerkt door irreversibele progres sieve obstructie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hy-perreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen, en ziekte van 15 de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hy- pertensie, 4. bronchitis van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die wordt ge- 20 kozen uit de groep die bestaat uit acute bronchi tis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidi-sche bronchitis, catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge bronchitis, besmettelijke astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bron-25 chitis door stafylokokken of streptokokken, en vesiculaire bronchitis, 5. acuut longletsel, 30 6. bronchiëctasis van allerlei type, etiologie of pa thogenese, in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasis, gesacculeerde bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchi-35 ectasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchi ectasis en foliculajLre bronchiëctasis.
1029726 63
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule (I) als hierin beschreven, of een zout en/of solvaat daarvan, bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van 5 een ziekte, stoornis of aandoening die wordt beschreven in de bovenstaande paragrafen 1-6.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule (I) als hierin, beschreven, of een zout en/of solvaat daarvan, bij de ver-10 vaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte, aandoening of stoornis die wordt veroorzaakt door p38, of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is een 15 verbinding met de formule (I) als hierin beschreven, of een zout en/of solvaat daarvan, voor het gebruik bij het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door p38, of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF.
20 De onderhavige uitvinding voorziet in een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
25 In nauwkeuriger zin voorziet de onderhavige uitvin ding in een werkwijze voor het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door p38, of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF, bij een zoogdier, met inbegrip van een menselij-30 ke persoon, met name een ziekte, stoornis of aandoening die hierboven wordt opgesomd, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een zout en/of solvaat daarvan.
35 Bij voorkeur voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor het gebruik bij 1029726 64 het behandelen van obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat 5 uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele progressieve obstruc-10 tie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de lue.htwe-gen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen, en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hypertensie, of astma van allerlei type, etiologie of pa-15 thogenese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die wordt veroor-20 zaakt door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, astma met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door 25 koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom van kinderen, met piepende ademhaling, en bronchiolytis.
30 Liever voorziet de onderhavige uitvinding in een ver binding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor het gebruik bij het behandelen van chronische obstructieve longziekte (COPD).
Bij voorkeur voorziet de onderhavige uitvinding in 35 het gebruik van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van 1 029726 65 obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische 5 eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve, longziekte (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), COPD 'die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele progressieve obstructie van de 10 luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen, en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hyper-tensie, of astma van allerlei type, etiologie of pathoge-15 nese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die wordt veroor-20 zaakt door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, astma met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door 25 koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom van kinderenmet piepende ademhaling, en bronchiolytis.
30 Liever voorziet de onderhavige uitvinding in het ge bruik van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van chronische obstructieve longziekte (COPD).
35 Zoals hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "ziekte die wordt veroorzaakt door TNF" of "stoornis die wordt veroorzaakt door TNF" of "aandoening die wordt veroorzaakt 1 029726 66 door TNF" betrekking op respectievelijk elke ziekte, stoornis of aandoening (in het bijzonder pathologische aandoeningen) waarbij TNF een rol speelt, hetzij door controle van TNF zelf, of doordat TNF een ander monokine doet 5 afgeven, zoals bijvoorbeeld IL-1, IL-6 en/of IL-8. Een ziektetoestand waarbij bijvoorbeeld IL-1 een belangrijk bestanddeel vormt en waarvan de productie of werking wordt verergerd, of afgescheiden als respons op TNF, zou derhalve worden beschouwd als een stoornis die wordt veroorzaakt 10 door TNF.
Zoals hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "ziekte die wordt veroorzaakt door p38" of "stoornis die wordt veroorzaakt door p38" of "aandoening die wordt veroorzaakt door p38" betrekking op respectievelijk elke ziekte, 15 stoornis of aandoening (in het bijzonder pathologische aandoeningen) waarbij p38 een rol speelt, hetzij door controle van p38 zelf, of doordat p38 een ander monokine doet afgeven, zoals bijvoorbeeld IL-1, IL-6 en/of IL-8. Een ziektetoestand waarbij bijvoorbeeld IL-1 een belangrijk 20 bestanddeel vormt en waarvan de productie of werking wordt verergerd, of afgescheiden als respons op p38, zou derhalve worden beschouwd als een stoornis die wordt veroorzaakt door p38.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 25 worden gebruikt bij de behandeling van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door p38, met name de allergische en non-allergische ziekten van de luchtwegen die hierboven worden beschreven, maar 30 eveneens bij de behandeling van aandoeningen die worden veroorzaakt door p38 of TNF, zoals: (a) ontsteking, (b) artritis, zoals reumatoide artritis, spondyloartropa-35 thieën, artritis door jicht, osteoartritis, systemische lupus erythematodes artritis, juveniele artritis, osteoart-ritis en artritis door jicht, 1029726 67 (c) neuro-ontsteking, (d) pijn (dus het gebruik van de verbindingen als analgetics) , zoals neuropathische pijn, (e) koorts (dus het gebruik van de verbindingen als anti-5 pyretica) , (f) pulmonale sarcoidose en silicose, (g) cardiovasculaire ziekten, zoals atherosclerose, myo-cardiaal infarct (zoals indicaties na myocardiaal infarct) , trombose, congestieve hartinsufficiëntie, reperfu- 10 sieletsel van het hart en complicaties die verband houden met hypertensie en/of hartinsufficiënie, zoals vasculair letsel aan organen, (h) cardiomyopathie, (i) beroerte, zoals ischemische en hemorragische beroerte, 15 (j) ischemie, zoals ischemie van de hersenen en ischemie als gevolg van bypass van hart/kransslagaderen, (k) reperfusieletsel, (l) reperfusieletsel van de nier, (m) hersenoedeem, 20 (n) neurorauma en hersentrauma, zoals gesloten hoofdlet sel , (o) neurodegeneratieve stoornissen, (p) stoornissen van het centrale zenuwstelsel (deze omvatten bijvoorbeeld stoornissen met een ontstekings- of een 25 apoptotische component), zoals ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, amyotrofische laterale sclerose, letsel van het ruggenmerg en perifere neuropathie, (q) leverziekte en nefritis, 30 (r) gastro-intestinale aandoeningen, zoals ontstekings- ziekte van de darmen, ziekte van Crohn, gastritis, prikkelbare -darm- syndroom en ulceratieve colitis, (s) ulceratieve ziekten, zoals gastrische ulcer, (t) oftalmische ziekten, zoals retinitis, retinopathieën 35 (zoals diabetische retinopathie), uveitis, fotofobie van het oog, non-glaucomateuze atrofie van de gezichtszenuw, 1 029726 68 en maculaire degeneratie door ouderdom (age-related macular degeneration; ARMD) (zoals strofische vorm van ARMD), (u) oftalmologische aandoeningen, zoals afstoting van hoornvliestransplantaat, neovascularisatie van het oog, 5 neovascularisatie van het netvlies (zoals neovascularisatie na letsel of infectie) en retrolentale fibroplasie, (v) glaucoom, zoals primair open hoek-glaucoom (primary open angle glaucoma; POAG), begin van primair open hoek-glaucoom op jeugdige leeftijd, gesloten hoek-glaucoom, 10 pseudo-exfoliatief glaucoom, anterior ischemic optic neuropathie (AION), oculaire hypertensie, syndroom van Reiger, glaucoom met normale spanning, neovasculair glaucoom, oogontsteking en glaucoom dat wordt veroorzaakt door cor-ticosteroïden, 15 (w) acuut letsel aan het oogweefsel en oogtrauma's, zoals post-traumatisch glaucoom, traumatische optische neuropathie en occlusie van de centrale netvliesslagader (central retinal artery occlusion; CRAO), (x) diabetes, 20 (y) diabetische nefropathie, (z) aandoeningen die de huid betreffen, zoals psoriasis, eczeem, brandwonden, dermatitis, keloïdvorming, littekenweefselvorming en angiogene stoornissen, (aa) virale en bacteriële infecties, zoals sepsis, septi- 25 sche shock, gramnegatieve sepsis, malaria, meningitis, opportunistische infecties, cachexie bij een infectie of ma-ligniteit, cachexie bij verworven immuundeficiëntiesyn-droom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), pneumonie, infecties van rhinovirus en herpesvirus, 30 (bb) myalgieën ten gevolge van infectie, (cc) influenza, (dd) endotoxische shock, (ee) toxische shock-syndroom, (ff) auto-immuunziekte, zoals graft - versus - host- 35 reactie en afstoting van allograft, (gg) ziekten met betrekking tot de resorptie van botweef-sel, zoals osteoporose, 1029726 69 (hh) multiple sclerose, (ii) stoornissen van het vrouwelijke voortplantingssys-teem, zoals endometriose, (jj) pathologische, maar non-maligne aandoeningen, zoals 5 haemangioma's (zoals infantiele haemangioma's), angiofi- broom van de nasofarynx en avasculaire necrose van bot-weefsel, (kk) goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie, waaronder kanker, zoals colorectale kanker, hersenkanker, bot-10 kanker, neoplasie die afkomstig is van epitheelcellen (epitheelcarcinoom) zoals basaalcelcarcinoom, adenocarci-noom, gastro-intestinale kanker, zoals lipkanker, mondkanker, slokdarmkanker, kanker van de dunne darm en maagkanker, colonkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskan- 15 ker, kanker van de ovaria, baarmoederhalskanker, longkan ker, borstkanker, huidkanker zoals schubcel- en basaalcel-kanker, prostaatkanker, niercelcarcinoom en andere bekende kankers die epitheelcellen in het gehele lichaam aantasten, 20 (11) leukemie, (mm) lymfoom (zoals B-cellymfoom), (nn) systemische lupus erythematodes (SLE), (oo) angiogenese, waaronder neoplasie, (pp) metastase, 25 (qq) een fibrotische ziekte, (rr) bloeding, (ss) coagulatie, (tt) acute fase-responsen, zoals die welke worden waargenomen bij infecties en sepsis en tijdens shock (bijv. (uu) 30 septische shock, hemodynamische shock, enz.
(w) anorexia, (ww) mycobacteriële infectie, (xx) pseudorabiës, (yy) rhinotracheïtis, 35 (zz) HIV, (aaa) influenzavirus, 1 02 9726 70 (bbb) herpesvirus, waaronder herpes simplexvirus type-1 (HSV-1), herpes simplexvirus type-2 (HSV-2), (ccc) cytomegalovirus (CMV), (ddd) varicella-zostervirus (V2V), 5 (eee) Epstein-Barr-virus, (fff) humaan herpesvirus-6 (HHV-6), (ggg) humaan herpesvirus-7 (HHV-7), humaan herpesvirus-8 (HHV-8).
10
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige· uitvinding wordt voorzien in een verbinding met de formule (I), of een zout en/of sol vaat daarvan, voor het gebruik bij het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening 15 die wordt gekozen uit de bovenstaande opsomming (a) tot en met (ggg).
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule (I), of een zout en/of solvaat daarvan, bij de vervaardiging 20 van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt gekozen uit de bovenstaande opsomming (a) tot en met (ggg).
Nog een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een werkwijze voor het behandelen van een 25 ziekte, stoornis of aandoening die wordt gekozen uit de bovenstaande opsomming (a) tot en met (ggg), bij een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een zout 30 en/of solvaat daarvan.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt bij de behandeling van een ziekte die wordt veroorzaakt door p38 of TNF, zoals een door rook veroorzaakte ontsteking van de luchtwegen, hoesten dat 35 wordt verergerd door ontsteking, voor de controle van myo-genese, voor het behandelen van een overproductie van mu-cine en/of het behandelen van hypersecretie van slijm.
1029726 71
Aangezien TNF-β een nauwe structurele homologie met TNF-a kent (ook bekend als cachectine) en omdat elk overeenkomstige biologische responsen oproept en zich aan dezelfde celreceptor bindt, kan de synthese van zowel TNF-α als 5 TNF-β worden geremd door de verbindingen yan de onderhavige uitvinding en dus worden beide hierin gezamenlijk vermeld als "TNF", tenzij specifiek anderszins wordt aangegeven .
Een verbinding met de formule (I), of een farmaceu-10 tisch aanvaardbaar zout en/of daarvan, als hierboven genoemd, kan volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend aan dieren, bij voorkeur aan zoogdieren, en in het bijzonder aan menselijke personen, als farmaca.
De verbinding kan worden toegediend zoals deze is, in 15 een mengsel met één of meer andere verbindingen van de onderhavige uitvinding of in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat, als actief bestanddeel, een efficiënte dosis van ten minste één verbinding van de onderhavige uitvinding bevat, behalve de gebruikelijke farmaceutische on-20 schadelijke excipiënten en/of additieven.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die voor farmaceutisch gebruik bestemd zijn, kunnen als kristallij ne of amorfe producten worden toegediend. Deze kunnen bijvoorbeeld als vaste massa's, poeders of films wor-25 den verkregen door middel van werkwijzen als neerslaan, kristalliseren, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door indamping. Voor dit doel kan worden gedroogd door middel van een magnetronoven of door radiogolven.
Deze kunnen alleen of in combinatie met één of meer 30 andere verbindingen van de onderhavige uitvinding worden toegediend, of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie daarvan) . In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare ex-35 cipiënten. De uitdrukking "excipiënt" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van een ander bestanddeel dan de verbinding(en) van de onderhavige uitvinding. De keuze van 1 02 9726 72 de excipiënt zal in grote mate afhankelijk 'zijn van factoren als de desbetreffende wijze van toediening, het effect van. de excipiënt op de oplosbaarheid en de stabiliteit, en de aard van de doseervorm.
5 Farmaceutische preparaten die geschikt zi.jn voor de afgifte van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen dadelijk voor de hand liggen. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden 10 aangetroffen in Remington's Pharmacuetical Sciences, 19e editie (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen 1 van de onderhavige uitvinding kunnen .. oraal worden toegediend. Orale ..toediening kan inslikken betreffen, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnen-15 treedt, of er kan buccale of sublinguale toediening worden gebruikt, waardoor de verbinding de bloedstroom rechtstreeks uit de mond binnentreedt.
Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste preparaten, zoals tabletten, capsules die 20 deeltjes, vloeistoffen of poeders bevatten, pastilles (waaronder met vloeistof gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjes, gelen, oplossing van een vaste stof, liposo-men, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossin-25 gen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules en omvatten in een typisch geval een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, me-thylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emul-30 gatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door hernieuwde samenstelling uit een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt in doseervormen die snel in oplossing 35 gaan en snel desintegreren, zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2Q01).
1029726 73
Voor doseervormen als tabletten kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van de doseervorm uitmaken, en in een meer typisch geval 5 tot 60 gew.% van de doseervorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten 5 in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, 'na-triumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulo-se, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrroli-don, methylcellulose, microkristallijne cellulose, met la-10 gere alkyl gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, pregegelatineerde zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.% en bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseervorm uitmaken.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bin-15 dende eigenschappen aan een tabletpreparaat te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, pregegelatineerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethyl-20 cellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohy-draat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, saccharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasische calciumfosfaatdihydraat.
25 Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakactieve mid delen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer deze aanwezig zijn, kunnen de oppervlakactieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uitmaken, en kunnen 30 glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat 35 met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.% en bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van het tablet.
1029726 74
Andere mogelijke. bestanddelen omvatten anti-oxi-danten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% 5 geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
10 Tabletmengsels kunnen voor het vormen tot tabletten rechtstreeks worden samengeperst of door middel van een roller. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief voor het tabletteren nat, droog of door middel van smelten worden gegranuleerd, men kan deze laten 15 smelten en weer doen stollen of deze kunnen worden geëx-trudeerd. Het eindpreparaat kan één of meer lagen omvatten en kan al of niet bekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zi jn.
De formulering van tabletten wordt besproken in Phar-20 maceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, door H. Lieber-man en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Verteerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn in een typisch geval buigzame, in water oplosbare of in water zwelbare dunne films die als doseervormen 25 snel in oplossing kunnen gaan of mucoadhesief zijn en in ; een typisch geval een verbinding van de onderhavige uitvinding, een filmvormende polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een viscositeitsmodificator en 30 een oplosmiddel omvatten. Sommige bestanddelen van het preparaat kunnen meer dan één functie uitoefenen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen al of niet in water oplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat in een typisch geval 1 tot 80 gew.% en in 35 een meer typisch geval 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een grotere verhouding van het preparaat uitmaken, in een typisch ge- 1079726 75 val tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alternatief kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding in de vorm van parels met multideeltjes zijn.
Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit na-5 tuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is in een typisch geval aanwezig in een bereik van 0,01 tot 99 gew.% en in een meer typisch geval in een bereik van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-10 oxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen en geur- en smaakversterkers, conserveermiddelen, middelen die de speekselafscheiding bevorderen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), emolliëntia, bulkmidde-len, anti-schuimmiddelen, oppervlakactieve stoffen en 15 smaakmaskerende middelen.
Films in overeenstemming met de onderhavige uitvinding worden in een typisch geval bereid door drogen door middel van indampen van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een afpelbare steunlaag of pa-20 pier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, in een typisch geval een combinatie van een bekledingsap-paraat en een droger, of door vriesdrogen of drogen onder vacuüm.
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden 25 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor 30 de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. De bijzonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden aangetroffen in Pharmaceutical 35 Technology On-line, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). Het gebruik van kauwgom ter verkrijging van gecontroleerde afgifte wordt beschreven in WO 00/35298.
1029726 76
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook rechtstreeks worden toegediend in de bloedstroom, in een spier of een inwendig orgaan. Geschikte parenterale toedieningswijzen omvatten de intraveneuze, intra-5 arteriële, intraperitoneale, intrathecale, int.raventricu-laire, intra-uretrale, intrasternale, intracraniële, in-tramusculaire en subcutane routes. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micro-naald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietech-10 nieken.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook topicaal worden toegediend op de huid of slijmvliezen, dat wil zeggen dermaal of transdermaal.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 15 ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, in een typisch geval in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een mengsel dat is samengesteld uit deeltjes, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden zoals 20 fosfatidylcholine) uit een inhalator van droog poeder of als een aërosol-spray uit een onder druk staande houder, pomp, spuit, vernevelaar (bij voorkeur een vernevelaar die voor het produceren van een fijne mist gebruikmaakt van elektrohydrodynamica), met of zonder het gebruik van een 25 geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan, of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spuit of verneve-30 laar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) van de onderhavige uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, solubiliseren of verlengen van de afgifte van het actieve bestanddeel, (een) drijf-35 gas(sen) als oplosmiddel en een eventueel oppervlakactieve stof, zoals sorbitantrioleaaf, pliezuur of een oligomelk-zuur, bevat.
1029726 77
Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie (in een typisch geval minder dan 5 micron) . Dit kan 5 worden gerealiseerd door een geschikte werkwijze voor verkleinen, zoals malen met een schroef straal, malen met een wervelbedstraal, bewerken met superkritische vloeistof, hetgeen nanodeeltjes vormt, homogenisatie onder hoge druk of sproeidrogen.
10 Capsules (die bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxy- propylmethylcellulose zijn gemaakt), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poeder-mengsel van de verbinding van de onderhavige uitvinding, 15 een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals 1-leucine, mannitol of mag-nesiumstearaat bevatten. De lactose kan in watervrije vorm of in de vorm van het monohydraat, en bij voorkeur in de laatstgenoemde zijn. Andere geschikte excipiënten omvatten 20 dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.
Een geschikte oplossing, een preparaat voor het gebruik in een vernevelaar die gebruikmaakt van elektrohy-drodynamica, waarbij een fijne mist wordt geproduceerd, 25 kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding per slag bevatten, en het slagvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan bestaan uit een verbinding van de onderhavige uitvinding, propy-leenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride. Al-30 ternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleen-glycol.
Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-vomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-35 natrium, kunnen worden toegevoegd aan preparaten van de onderhavige uitvinding die bestemd zijn voor geïnhaleerde/ intranasale toediening.
1029726 78
Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, 5 ononderbroken, gepubliceerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Bij droge-poederinhalatoren en aêrosolen wordt de do-seereenheid bepaald door middel van een ventiel dat een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onder-10 havige uitvinding worden in een typisch geval zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt afgegeven die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis zal in een typisch geval in het bereik van 0,001 mg tot 40 mg zijn, die in 15 een enkele dosis of, gebruikelijker, als verdeelde doses gedurende de dag kan worden toegediend.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden de verbindingen van de onderhavige uitvinding bij voorkeur toegediend door inhalatie. Liever worden 20 de verbindingen van de onderhavige uitvinding toegediend door inhalatie met een droge-poederinhalator of een inha-lator voor een afgemeten dosis, liefst met een droge-poederinhalator .
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 25 rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een suppositorium, pessarium of clysma.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in een typisch geval ook rechtstreeks aan oog of oor worden toegediend in de vorm van druppels van een fijngemaak-30 te suspensie of een oplossing in isotonische, op de juiste pH gebrachte, steriele zoutoplossing.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan 35 of polymeren die polyethyleenglycol bevatten, ter verbetering van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, 1029726 79 biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor het gebruik in één van de voornoemde wijzen van toediening.
Complexen van geneesmiddel-cyclodextrine blijken in het algemeen bijvoorbeeld nuttig voor de meeste doseervor-5 men en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclusiecomplexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan het cy-clodextrine worden gebruikt als een hulpadditief, dus als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseerder. Voor de-10 ze doeleinden worden het vaakst α-, β- en γ-cyclodextrinen gebruikt, waarvan voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale octrooiaanvrage no. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit-15 vinding wordt voorzien in een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met de formule (I), of een zout en/of sol-vaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) verdunningsmiddel, drager of adjuvans omvat.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-20 ding wordt voorzien in een kit, met inbegrip van: a. een verbinding met de formule (I), of een zout en/of solvaat daarvan, b. instructies voor het behandelen van een obstructieve of 25 ontstekingsziekte van de luchtwegen en c. een verpakking die zowel a als b bevat.
Bij voorkeur is de obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen COPD.
30 In een alternatieve uitvoeringsvorm zijn de instruc ties in b. voor het behandelen van astma.
Voor zoverre het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoe-35 ning, valt het binnen de strekking van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de onderhavige 1029726 80 uitvinding bevat, gemakkelijk kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-5 ding omvat een kit dus twee of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding varï de onderhavige uitvinding in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevat, en middelen voor het apart houden van dergelijke preparaten, zoals een houder, een fles met 10 onderverdeling of een onderverdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordruk-verpakking die wordt gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit van de onderhavige uitvinding is met name ge-15 schikt voor het toedienen van verschillende doseervormen, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de aparte preparaten met verschillende tussenpozen van dosering, of voor het titreren van de aparte preparaten tegen elkaar. Om beter aan de voorschriften te kunnen vol-20 doen bevat de kit in een typisch geval aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugensteun.
Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de onderha-25 vige uitvinding in een typisch geval in het bereik van 0,01 mg tot 10 mg, hetgeen, uiteraard, afhankelijk is van de wijze van toediening. Een geïnhaleerde dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,01 mg tot 5 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkele of 30 verdeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven typische bereik vallen.
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde volwassen patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70 kg. De arts zal dadelijk in staat zijn om doses voor pati-35 enten te bepalen waarvan het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kinderen en ouderen.
1 02 9726 81
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding ook worden gebruikt als een combinatie met één of meer bijkomende therapeutische middelen die gelijktijdig 5 aan een patiënt zullen worden toegediend ter verkrijging van een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziektever-lopen, waaronder, maar niet beperkt tot (i) bronchocon-strictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefsel-10 vernietiging, . (v) tekenen en symptomen zoals buiten adem zijn en hoesten. De tweede en de andere bijkomende therapeutische middelen kunnen eveneens een verbinding van de onderhavige uitvinding of één of meer remmers van TNF en/of remmers van p38 zijn uit de stand der techniek. In 15 een meer typisch geval zullen het tweede en de andere therapeutische middelen worden gekozen uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.
Zoals hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "gelijktijdige toediening", "gelijktijdig toegediend" en "in 20 combinatie met" betrekking op de verbindingen van de onderhavige uitvinding en één of meer andere therapeutische middelen, en verwijzen deze naar en omvatten deze de volgende: 25 · gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) van de onderhavige uitvinding en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd in een enkele do-30 seervorm die de bestanddelen op nagenoeg hetzelfde tijdstip aan de patiënt afgeeft, • nagenoeg gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) van de onderhavige 35 uitvinding en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen gescheiden van elkaar worden ge-\ 1029726 82 formuleerd in aparte doseervormen die op nagenoeg hetzelfde tijdstip door de patiënt worden ingenomen, waarna de bestanddelen op nagenoeg hetzelfde tijdstip aan de patiënt worden afgegeven, 5 • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) van de onderhavige uitvinding en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke 10 bestanddelen gescheiden van elkaar worden geformuleerd in aparte doseervormen die op opeenvolgende tijdstippen door de patiënt worden ingenomen met een voldoende tussenpoos tussen de toedieningen, waarna de bestanddelen op verschillende tijdstippen aan de patiënt worden 15 afgegeven en • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) van de onderhavige uitvinding en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die 20 behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd in een enkele do-seervorm die de bestanddelen op een gecontroleerde wijze afgeeft, waarna deze gelijktijdig, opeenvolgend en/of overlappend in de tijd op hetzelfde en/of verschillende 25 tijdstippen aan de patiënt worden toegediend, waarbij elk onderdeel langs dezelfde of een verschillende route kan worden toegediend.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid-30 delen die kunnen worden gebruikt in combinatie met de verbinding (en) van de onderhavige uitvinding, of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solveten of preparaten daarvan, omvatten, maar zijn geenszins beperkt tot: 35 (a) 5-lipoxygenase (5-LO)-remmers of antagonisten van 5- lipoxygenase activerend eiwit (FLAP), 1029726 83 (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antagonisten van LTB<, LTC«, LTD< en LTE4, (c) histaminereceptor-antagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, 5 (d) agonisten van de αχ- en a2-adrenoceptor als vasocon- strictieve sympathomimetische middelen voor decongestief gebruik, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinergi-sche middelen, 10 (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel non-selectieve als selectieve COX-1- of COX-2-renimers (NSAID's), 15 (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïd-receptor), (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) p2-agonisten, waaronder langdurig werkzame β2-20 agonisten, (m) remmers van de adhesie van moleculen, waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immunosupressieve middelen, 25 (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine NKj-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, 30 (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv.
D2-agonisten, (v) modulatoren van de NFicp-volgreeks, bijv. IKK-remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignaalvolgreeksen, zoals syk-kinase, of JAK-kinaseremmers, 35 (x) middelen die kunnen worden geclassificeerd als mucoly- tica of antitussiva en (y) antibiotica.
1029726 5 84
Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combinatie van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met - H3-antagonsiten, - muscarine M3-receptor-antagonisten, PDE4-remmers, - glucocorticosteroïden, 10 - adenosine A2a-receptoragonisten, - P2-agonisten, - modulatoren van cytokininesignaalvolgreeksen, zoals syk-kinsae of - leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antagonisten 15 van LTB<, LTC4, LTD4 en LTE4, de voorkeur.
Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combinatie van de verbindingen van de onderhavige uitvinding 20 met: - glucocorticosterolden, in het bijzonder geïnhaleerde glucocorticosterolden met minder systemische bijwerkingen, waaronder prednison, prednisolon, flunisolide, tri- 25 amcinolonacetonide, beclomethasondipropionaat, budeso- nide, fluticasonpropionaat, ciclesonide en mometason-furoaat en mometasonfuroaatmonohydraat, - muscarine M3-receptorahtagonisten of anticholinergische 30 middelen, waaronder in het bijzonder ipratropiumzouten, namelijk ipratropiumbromide, tiotropiumzouten, namelijk tiotropiumbromide, oxitropiumzouten, namelijk oxitropi-umbromide, perenzepine en telenzepine, (35 - of P2-agonsten, in het bijzonder langdurig werkzame β2- agonisten, waaronder salmeterol, formoterol, QAB-149 en CHF-4226.
1029726 85 meer voorkeur.
Bij voorkeur vertonen de verbindingen van de onderha-5 vige uitvinding zgn. slow-offset binding kinetica aan p38.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm worden déze, wanneer de verbindingen via de inhalatieroute worden toegediend, snel gemetaboliseerd wanneer deze de long hebben verlaten.
10 Liever worden de verbindingen van de onderhavige uit vinding gemetaboliseerd tot verbindingen die minder actief zijn dan de verbinding die wordt toegediend.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een verbinding, gebruik, werk-15 wijze of preparaat die of dat nagenoeg als hierin beschreven is.
Assay: TNFa-onderzoek 20 De eigenschappen tegen ontstekingen van de verbindin gen van de onderhavige uitvinding worden gedemonstreerd door hun vermogen tot het remmen van de afgifte van TNF-a uit menselijke perifere mononucleaire bloedcellen. Aderlijk bloed wordt afgenomen van gezonde vrijwilligers en de 25 mononucleaire cellen worden gezuiverd door centrifugatie door Histopaque-kussens (Ficoll). De TNFa-productie uit deze cellen wordt gestimuleerd door de toevoeging van li-popolysaccharide. Na 18 uur incubatie in aanwezigheid van LPS, wordt de supernatant van de cellen verwijderd en de 30 concentratie van TNFa in de supernatant bepaald door ELISA. Toevoeging van de verbindingen van de onderhavige uitvinding vermindert de geproduceerde hoeveelheid TNFa. Er wordt een IC50 bepaald, die gelijk is aan de concentratie van de verbinding die 50% remming van de productie van 35 TNFa geeft in vergelijking met de door middel van LPS gestimuleerde controleputjes, 1 029726 86
De voorbeelden werden getest in de hierboven beschreven assay en bleken eén IC50 (TNFa-onderzoek) van minder dan .1000 nM te hebben, en de meeste geteste verbindingen bleken zelfs een IC50 {TNFa-onderzoek) van minder dan 100 5 nM te hebben.
De geteste voorbeelden bleken een IC50 (p38-assay)·van minder dan 1000 nM te hebben, en de meeste geteste verbindingen bleken zelfs een IC50 (p38-assay) van minder dan 100 nM te hebben.
10 In de onderhavige uitvinding betekent de uitdrukking "actief", "potent" of "potentie" dat de verbindingen met de formule (I) een activiteit op TNF vertonen die minder is dan 1000 nM, zoals wordt gemeten door de hierin beschreven TNF-assay.
15
Assay van p38-kinase;
Kloneren van humaan p38a: 20 Het coderingsgebied van het cDNA van humaan p38 werd verkregen door middel van PCR-versterking uit RNA dat was geïsoleerd uit de menselijke monocytcellijn THP.1. De eerste streng cDNA werd als volgt gesynthetiseerd uit totaal RNA: 2 pg RNA liet men door gedurende 10 minuten verhitten 25 tot 70°C reageren met een 100 mg random-hexameerprimers in 10 μΐ reactiemedium. Dit werd gevolgd door 2 minuten in ijs. Het cDNA werd vervolgens gesynthetiseerd door toevoegen van 1 μΐ RNAsin (Promega, Madison, Wis., VS), 2 μΐ van 50 niM dNTP's, 4 μΐ 5X-buffer, 2 μΐ 100 mM DTT en 1 μΐ (200 30 U) Superscript II™ AMV-reverse transcriptase. Random-primer, dNTP's en Superscript II™-reagentia werden alle aangeschaft bij Life-Technologies, Gaithersburg, Mass., VS. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geïncubeerd bij 42°C. De versterking van het cDNA van p38 werd uitge-35 voerd door een volume van 5 μΐ uit het reactiemengsel met reverse transcriptase over te brengen in 100 μΐ PCR-reactiemengsel dat het volgende bevatte: 80 μΐ gedestil- 1029726 87 leerde H2O, 2 μΐ 50 mM dNTP's, 1 μΐ van de voorwaartse en achterwaartse primers elk (50 pmol/μΐ), .10 μΐ 10X-buffer en 1 μΐ Expand™-polymerase (Boehringer Mannheim). De PCR-primers die in de Bam HI-plaatsen waren opgenomen in het 5 5'- en 3'-uiteinde van het versterkte ·fragment, werden aangeschaft bij Genosys. De sequenties van de voorwaartse en achterwaartse primers waren respectievelijk 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3 ' en 5 ' - GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'. De PCR-versterking werd 10 uitgevoerd in een DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) door 30 maal herhalen van cycli van 94°C gedurende 1 minuut, 60°C gedurende 1 minuut en 68°C gedurende 2 minuten. Na de versterking werden de overmaat van de primers en niet-opgenomen dNTP's uit het versterkte fragment verwijderd 15 met een Wizard™ PCR prep (Promega) en behandeld met Bam Hl (New England Biolabs). Het met Bam Hl behandelde fragment werd gebonden aan met Bam Hl behandeld DNA van pGEX 2T-plasmide (PharmaciaBiotech) waarvoor T-4 DNA-ligase werd gebruikt (New England Biolabs), zoals beschreven door T. 20 Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2® druk (1989). De bindingsreactie werd uitgevoerd in chemisch competente DHlOB-cellen van E. coli, die werden aangeschaft bij Life-Technologies, door de aanwijzingen van de fabrikant te volgen. Het DNA van de plasmiden werd gelso-25 leerd uit de ontstane bacteriekolonieën met behulp van een Promega Wizard™ miniprep kit. Plasmiden die het juiste Bam HI-fragment bevatten, werden onderworpen aan sequencing in een DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) met Prism™ (Applied Biosystem Inc.). Er werden cDNA-klonen geïdentificeerd die 30 codeerden voor beide isoformen van humaan p38a (Lee et al., Nature, 372, 739). Eén van de klonen die het cDNA voor p38a-2 bevatten (CSB-2), en was geïnserteerd in de kloneringsplaats van PGEX 2T, 3' van het GST- coderingsgebied, werd aangeduid met pMON 35802. De voor 35 deze kloon verkregen sequentie komt nauwkeurig overeen met de cDNA-kloon die wordt gerapporteerd door Lee et al. Dit 1 0 2 9 72 6 V · 88 expressieplasmide maakt de productie van. een GST-p38a-fusie-eiwit mogelijk.
Expressie van humaan p38a 5 GST/p38a-fusie-eiwit werd uit het plasmide pMON 35802 tot expressie gebracht in E. coli, stam DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Gedurende de nacht werd gekweekt in Luria Broth (LB) die 100 mg ampicilline/ml bevatte. De 10 volgende dag werd 500 ml verse LB geïnoculeerd met 10 ml van een gedurende de nacht verkregen kweek, en werd bij 37°C opgekweekt in een kolf van 2 1 onder constant schudden, tot de kweek een absorptie van 0,8 bij 600 nm bereikte. De expressie van het fusie-eiwit werd geïnduceerd door 15 de toevoeging van isopropyl-b-D-thiogalactosidase (IPTG) tot een eindconcentratie van 0,05 mM. De kweken werden gedurende 3 uur geschud bij kamertemperatuur, en de cellen werden geoogst door centrifugatie. De celpilletjes werden ingevroren bewaard tot de zuivering van het eiwit plaats-20 vond.
Zuivering van p38-kinase-alfa
Alle chemicaliën werden betrokken bij Sigma Chemical 25 Co., tenzij anderszins vermeld. 20 g pilletjes van E. co- li-cellen die werden verzameld uit vijf schudflessen van 1 1 met fermentatiemengsels werden opnieuw gesuspendeerd in een volume PBS (140 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 10 mM Na2HPO<, 1,8 » mM K^PO* met pH=7,3, en er werd aangevuld tot 2Ό0 ml. De 30 celsuspensie werd met 2 M DTT op een concentratie van 5 mM DTT gebracht, en vervolgens gelijkelijk verdeeld over 5 kegelvormige Falcon-buizen van 50 ml. De cellen werden behandeld (gepulseerd) in een ultrasoonbad (Ultrasonics model W375); 3 maal gedurende 1 minuut in ijs (1 cm probe). 35 Het gelyseerde celmateriaal werd verwijderd door centrifugatie (12.000 x g, 15 minuten) en de helder geworden su- 1029726 89 pernatant werd op glutathion-sepharose-kunsthars (Pharmacia) gebracht.
Affiniteitschromatografie over glutathion-sepharose 5 12 ml van een 50% suspensie van glutathion-sepharose in PBS werd toegevoegd aan 200 ml heldere supernatant en in partijen gedurende 30 minuten geïncubeerd bij kamertemperatuur. De kunsthars werd verzameld door centrifugatie 10 (600 x g, 5 min) en 2 maal gewassen met 150 ml PBS/1% Tri ton X-100, en vervolgens 4 x 40 ml PBS. Om het p38-kinase van het GST-p38-fusie-eiwit af te splitsen werd de glutathion-sepharose-kunsthars opnieuw gesuspendeerd in 6 ml PBS die 250 eenheden trombineprotease (Pharmacia, speci-15 fieke activiteit > 7500 eenheden/mg) bevatte, en gedurende 4 uur voorzichtig gemengd bij kamertemperatuur. De glutathion-sepharose-kunsthars werd verwijderd door centrifugatie (600 x g, 5 min.) en 2 maal gewassen met 6 ml PBS. De wasbeurten in PBS en de gedigereerde supernatant die het 20 p38-kinase-eiwit bevatte werden samengevoegd en op een concentratie van 0,3 mM PMSF gebracht.
Uitwisselingschromatografie met mono-Q-anion 25 Het door trombine afgesplitste p38-kinase werd verder gezuiverd door middel van uitwisselingschromatografie met FPLC-anion. Het door thrombine afgesplitste monster werd tweemaal verdund met buffer A (25 mM HEPES, pH=7,5, 25 mM bèta-glycerofosfaat, 2 mM DTT, 5% glycerol) en geïnjec-30 teerd in een Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) anion- uitwisselingskolom waarin men met buffer A een evenwicht had laten instellen. De kolom werd geëlueerd met 160 ml 0,1 M-0,6 M gradiënt van NaCl/buffer A (stroomsnelheid 2 ml/minuut) . De piek van p38-kinase die werd geëlueerd bij 35 200 mM NaCl werd verzameld en tot 3-4 ml geconcentreerd met een Filtron 10-concentrator (Filtron Corp.) 1029726 90
Sephacryl SlOO-gelfiltratiechromatografie
Het geconcentreerde en gezuiverde monster van mono Q-p38-kinase werd verder gezuiverd door gelfiltratiechromatogra-5 fie (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl SlOO-kolom waarin men een evenwicht had laten instellen met buffer B (50 mM HEPES met pH=7,5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% glycerol)). Het eiwit werd van de kolom geëlueerd met buffer B in een stroomsnelheid van 0,5 ml/minuut en het eiwit werd gede-10 tecteerd door absorptie bij 280 nM. De fracties die p38-kinase (gedetecteerd door elektroforese met SDS-polyacrylamidegel) bevatten, werden samengevoegd, en ingevroren bij -80°C. Typische opbrengsten van gezuiverd eiwit uit fermentaties van E. coli in schudkolven van 5 1 be-15 droegen 35 mg p38-kinase.
1029726 91
Kinetische assays Associatie-kinetica: 5 SKF-86002 (van Calbiochem; KD ~ 200 nM), geeft bij binding aan p38a een stijging van de fluorescentie (zöals werd gevolgd door een excitatie bij 340 nm en een emissie bij 420 nm) . SKF-86002 (1-2 μΜ) werd gedurende 5-10 minuten bij kamertemperatuur voor-geïncubeerd met p38a (20-60 10 nM) in buffer die bestond uit 20 nM Bis-Tris, 2 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,01% NaN3, 0,15% NOG en 5% DMSO. De monster-verbinding (20-100 nM) werd vervolgens toegevoegd en de verandering van de fluorescentie werd gevolgd. Terwijl SKF een dissociatie onderging van de bindingsplaats aan p38a, 15 werd de SKF vervangen door de monsterverbinding en werd een daling van de fluorescentie waargenomen op een tijdschaal die evenredig was met de associatiesnelheid van de verbinding. Met behulp van de bekende bindingskinetica van SKF-86002 werd de associatiesnelheid van de verbinding ge-20 meten.
Pissoeiatie-kinetica:
De monsterverbindingen (50 of 100 nM) werden geduren-25 de de nacht bij kamertemperatuur voor-geïncubeerd met p38a (37 nM eiwit of 21 nM, zoals werd bepaald door titratie van de actieve plaats) in buffer die bestond uit 20 mM Bis-Tris, 2 mM EDTA, 0,01% NaN3, 0,15% NOG, 500 mM NaCl en 5% DMSO. De volgende dag werd SKF 86002 toegevoegd tot een 30 eindconcentratie van 50 μΜ. De waargenomen stijging van de fluorescentie bij de binding van SKF 86002 aan p38a werd gevolgd door excitatie bij 340 nm en emissie bij 420 nm, en de dissociatiesnelheid werd gemeten.
1029726 5 92
Gegevens:
De volgende gegevens werden verkregen met behulp van het hierin beschreven TNF-onderzoek.
Voorbeeld TNF IC50 nM Voorbeeld TNF IC50 nM Voorbeeld TNF IC50 nM 26_JU6_13_£^9_116 3,2_ 33 _2j_0_T4_j/£_118 15,7_ 34 __1,_3_76_0j_8_ 124 4,6_ 36__11_2/7_ 125 80,0 31__2/)_21__ 128 3,7_ 44_2Λ__80_211_ 132 4/ 5_ _45_2j_4_£1_1,8 136 1,0_ _46_£j_8_£6_ 0,8 139 3,2_ _51_0j2__87_£^6_140 1,8_ _54_£/7_93_M_141 1,4_ _55_ 0, 9__94__0j_9_ 142 2,2_ _57__1^_2__95_0,6 143 1,2_ _58_ 1,6 97__0^6_144 1,2_ 59_JjJ__98_0j_4_ 145 0,9_ _60_1^4_100 1,1_151 1,4_ _63__1^_4_102 1,7_ 152 49_ _64_£^9_104 1,0_ 153 4,8_ T8_2^3_ 105 0,6_ 178 1,5_ £0_0j_9_ 109 1,2 180 21,0 11_£/)_114 3,6_181 20,7_ ~ 1 II 182 |0,7
Voorbeelden en bereidingen 10 Kernspinresonantie (NMR)-gegevens werden verkregen met behulp van spectrometers (Varion Unity Inova-400, Va-rion Unity ïnova-300 of Bruker AC300) en worden opgegeven in delen per miljoen vanaf tetramethylsilaan. De gegevens van massaspectrometrie (MS) werden verkregen met behulp 15 van een Finnigan Mat. TSQ 7000 of een Fisons Instruments 10297Z6 93
Trio 1000. De berekende en waargenomen ionen die worden vermeld hebben betrekking op de isotoopsamenstelling van de laagste massa. Voor kolomchromatografie over silicagel werd Kieselgel 60r 230-400 mesh, van E. Merck, Darmstadt, 5 Duitsland gebruikt, tenzij anderszins .werd aangegeven. Voor TLC werden Kieselgel 60 F25«-platen van E. Merck gebruikt, en de verbindingen werden zichtbaar gemaakt met behulp van UV-licht, 5% kaliumpermanganaat in water of Dragendorff-reagens (dit werd bespoten met natriumnitriet 10 in water) . Het watergehalte werd bepaald met behulp van een Mitsubishi CA100-apparaat (Coulometric Karl Fisher Ti-trator). Andere metingen werden met behulp van standaarduitrusting gedaan. PdCl2 (dppf) .CH2CI2 is 1,1-bis (difenyl-fosfino)ferroceenpalladium(II)chloride-dichloormethaan 15 (1:1)-complex.
DBU is 1,8-diazabicicylo[5.4.0]undec-7-een
Bereiding 1 20 2,2-Dimethyl-3-methylsulfanylpropionzure methylester N,N-Diisopropylethylamine (15,5 g, 0,12 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van methyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaat (13,2 g, 0,1 mol) in dichloormethaan 25 (150 ml) en de oplossing werd gekoeld tot 0eC. Methaansul- fonylchloride (12,6 g, 0,11 mol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 90 minuten geroerd bij 0°C. Het reactiemensel werd vervolgens verdund met 0,5 M zoutzuur (100 ml) en de lagen werden gescheiden. 30 De waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 50 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm gedroogd. Het natriumzout van methaanthiol (7,7 g, 0,11 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van het residu ih dioxaan (100 ml), en het meng-35 sel gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. Het mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (250 ml), gewassen met water en gepopcentreerde zoutoplossing, ge- 102 9726 94 droogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:pentaan = 50:50 tot 100:0, leverde de titelverbinding op als een bleekgele 5 olie in 24% opbrengst, 3,85 g.
Bereiding 2 4,4-Dimethyl-5-methylsulfanyl-3-oxopentaannitril 10
Een suspensie van natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 1,20 g, 30 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd aan de kook gebracht onder terugvloeiing. Een oplossing van het product van bereiding 1 (3,84 g, 23,7 mmol) 15 in acetonitril (1,56 ml, 30 mmol) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 3 uur verhit onder terugvloeiing. Het gekoelde reactiemengsel werd vervolgens verdund met water, aangezuurd met 2 M zoutzuur (30 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische 20 extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan, hetgeen de titelverbinding als een bleekgele olie in 67% opbrengst opleverde; 2,70 g.
25
Bereiding 3 4-Methyl-4-methylsulfanyl-3-oxopentaannitril 30 De titelverbinding werd bereid uit ethyl-2-methyl-2- (methylthio)propionaat en acetonitril, waarbij een werkwijze werd gebruikt die gelijksoortig was aan die van bereiding 2, als een kleurloze olie in 81% opbrengst.
1029726 95
Bereiding 4 (3-Methylsulfanylfenyl) hydrazine 5 Magnesiumkrullen (0,79 g, 33 mmol) en een enkele joodkristal werden toegevoegd aan een oplossing van 3-broomthioanisool (6,11 g, 30 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij ka-, mertemperatuur. Het mengsel werd gekoeld tot -78°C en di-10 tert-butyldiazocarboxylaat (6,91 g, 30 mmol) werd toege voegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij -7 8°C en de reactie vervolgens afgebroken door de toevoeging van 1 M citroenzuur (40 ml) . Men liet het reactie-mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd geëxtra-15 heerd met ethylacetaat (250 ml) . De organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en water, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opnieuw opgelost in isopropylalcohol (200 ml) en de oplossing verzadigd met waterstofcloridegas. Men 20 liet het mengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur en er werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in water, het werd basisch gemaakt met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan.’methanol = 90:10 (4.x 50 ml). De gecombi-25 neerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë-lueerd met dichloormethaan:methanol = 100:0 tot 70:30, hetgeen de titelverbinding als donkeroranje vloeistof in 30 36% opbrengst opleverde.
Bereiding 5 di-tert-Butyl-1-(4-methoxy-3-methylfenyl)hydrazine-35 1,2-dicarboxylaat 1029726 96 n-Butyllithium (2,5 M in hexanen, 23,9 ml, 59,75 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-methylanisool (10 g, 49,74 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml) , er werd gekoeld tot -78°C en het mengsel werd bij de-5 ze temperatuur gedurende 1 uur geroerd. Een oplossing van di-tert-butyldiazocarboxylaat (13,74 g, 59,68 mmol) in'tetrahydrofuran (50 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd, het mengsel gedurende 1 uur geroerd bij -78°C en vervolgens gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. De reac-10 tie werd afgebroken met water (25 ml), het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd tot een klein volume en verdeeld tussen diethylether (300 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (300 ml) . De waterlaag werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met diethylether (2 x 100 ml) . De gecombi-15 neerde organische oplossing werd gedroogd op natriumsul-faat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë-lueerd met heptanenrethylacetaat = 75:25 leverde de titel-verbinding op als bleekgele, vaste stof in 62% opbrengst 20 op; 10,93 g.
Bereiding 6 (4-Methoxy-3-methylfenyl)hydrazinehydrochloride 25 4M waterstofchloride in 1,4-dioxaan (37,5 ml, 150 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 5 (10,75 g, 30,50 mmol) in 1,4-dioxaan (12,5 ml) en het mengsel werd gedurende 48 uur ge-30 roerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd in diethylether. Het neerslag werd af gefiltreerd, gewassen met diethylether en de vaste stof gedurende 6 uur bij 40°C gedroogd onder vacuümm, hetgeen de 35 titelverbinding in 94% opbrengst opleverde; 5,43 g.
1 029726
Bereiding 7 97 3-tert-Butyl-l-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazool-5-amine 5 Geconcentreerd zoutzuur (1 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van 4-methylthiofenylhydrazine (2 g, 10,5 mmol) en 4,4-dimethyl-3-oxopentaannitril (1,44 g, 11,5 mmol) in ethanol (30 ml), en het mengsel werd gedurende 18 uur verhit onder terugvloeiing. Het gekoelde 10 mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatógrafie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloor-15 methaan:methanol = 100:0 tot 97:3, hetgeen de titelverbin-ding als een gele olie opleverde die na staan kristalliseerde (2,59 g, 95% opbrengst).
Bereidingen 8 tot en met 19 20
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 7, met het geschikte hydrazine en nitril als 25 uitgangsmaterialen. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse, en de reactiemengsels werden gedurende 3-24 uur verhit onder terugvloeiing.
R1
Y
1 02 9726 98
No. X Y Gegevens Op- _____ brengst
Verbindingen met formule: (ber. 8-13) r /
HW^Y
H»c Xch, 8 , SCH3__H LRMS: m/z APCI 261 [MH] * 77% 9 __Cl__Cl LRMS: m/z APCI 284 [MH]* 68% 10 __H CO2CH2CH3 LRMS: m/z APCI 288 [MH]* 55% 11 CQ2CH2CH3__H LRMS: m/z APCI 288 [MH] * 28% 12 __H__CN m/z APCI 241 [ΜΗ]+__52% 13 __CN__H 58%
Verbindingen met formule: r /
HVvNHCr~Y
r CHa
/S
H3c^ ___(ber. 14 en 15)__ 14 __H__CH3 m/z APCI 276 [ΜΗ]*__57% 15 1 Η H [m/z APCI 262 [MH]* 48% 1029726 99
NH2 X
CHa
Verbindingen met formule __(ber. 16-19)__ 16 __H__H m/z APCI 248 [MH] *__72% 17 0-CH2Ph__H m/z APCI 354 [MH]4__54% 18 __H__CF3 m/z ES 316 [MH]*__55% 19 1 Η 1 Cl [m/z ES 282 [MH]* 20%
Bereidingen 14-19: Zuivering werd gerealiseerd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 5 dichloormethaanrethylacetaat « 80:20.
Bereiding 20 5-tert-Butyl-2-fenyl-2H-pyrazool-3-ylamine 10 N, N-Di isopropyl ethyl amine (1,7 ml, 7,99 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van fenylhydrazinehydrochloride (1,5 g, 10,39 mmol) en 4,4-dimethyl-3-oxopentaannitril (1,0 g, 7,97 mmol) in ethanol (15 ml) en het mengsel werd 15 gedurende 18 uur verhit onder terugvloeiing. Het gekoelde mengsel werd vervolgens geconcentreerd tot een klein volume en verdeeld tussen ethylacetaat en verzadigde natrium-waterstofcarbonaatoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm gecon-20 centreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromato-grafie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met hepta- 1029726 100 nen:ethylacetaat = 75:25, hetgeen de titelverbinding als een bleekoranje olie opleverde die na staan kristalliseerde (1,21 g, 70% opbrengst).
5 Bereiding 21 tot en met 24
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 10 die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 20, met het geschikte hydrazine en nitri.1 als uitgangsmaterialen. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse, en de reactiemengsels werden gedurende 3-24 uur verhit onder terugvloeiing.
15 Η,σΧ 20 /\ V 'NH2
Y
No. X Y Gegevens Op- _____brengst 21 H__CH3 LRMS: m/z API-ES 230,7 [MH]* 79% 22 H 0-CH3 LRMS: m/z API-ES 246,6 [MH]* 58% 23 CH3 O-CH3 LRMS: m/z API-ES 260 [MH]*__84% 24 O-CH3I H LRMS: m/z API-ES 246,7 [MHj* 99% 1029726 101
Bereiding 25 (5-Broompyridine-2-yl)hydrazine 5 2-Chloor-5-broompyridine (64 g, 333 mol) werd gesus pendeerd in hydrazinemonohydraat (205 ml) en het mengsel werd gedurende 72 uur verhit tot 70°C. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water (750 ml) en het ontstane neerslag afgefiltreerd en azeotropisch ingedampt, ten eer-10 ste met tolueen (x 2) en vervolgens met dichloormethaan (x 2), hetgeen de titelverbinding als een bleekbruine, vaste stof in 83% opbrengst opleverde; 52 g.
Bereiding 26 15 4-Chloor-3-hydroxymethvlfenol
Lithiumaluminiumhydride (1 M in diethylether, 25 ml, 25 mmol) werd toegevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing 20 van 2-chloor-5-hydroxybenzoëzuur (4 g, 23,2 mmol) in te-trahydrofuran (200 ml) en het mengsel werd gedurende 6 uur verhit onder terugvloeiing. Het mengsel werd vervolgens verdund met een mengsel van water/tetrahydrofuran, aangezuurd met 1 M zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. 25 De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding in kwantitatieve opbrengst opleverde; 4,3 g.
Bereiding 27 30 2-Chloor-5-hydroxybenzaldehyd
Mangaandioxide (11 g, 125 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product van bereiding 26 (4 g, 25,2 35 mmol) in aceton (25 ml) en het mengsel gedurende 3 uur . verhit onder terugvloeiing. Het reactiemengsel liet men vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur en het werd in 1029726 102 vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dichloormethaan:methanol = 95:5, men liet het een laag silica passeren en er werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 81% opbrengst op-5 leverde; 3,17 g.
Bereiding 28 2-Chloor-4-hydroxybenzaldehyd 10
Diisobutylaluminiumhydride (1M in hexaan, 240 ml, 240 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-chloor-4-hydroxybenzonitril {15 g, 97,7 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml), er werd gekoeld tot -78°C en het mengsel werd 15 gedurende 1 uur bij deze temperatuur en vervolgens gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot 0°C en 1 M zoutzuur (80 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd verdund met water (200 ml) en gefiltreerd, waarbij werd gewassen 20 met ethylacetaat (x 2) . De lagen van het filtraat werden gescheiden en de organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Fijnwrijven van het residu met dichloormethaan leverde de titelverbin-ding als een vaste stof in 84% opbrengst op; 12,92 g.
25
Bereiding 29
Isoboterzuur-N1-(5-broompvridine-2-yl)hydrazide 30 N,N-Diisopropylethylamine (137 g, 1,06 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product van bereiding 25 (40 g, 213 mmol) in dichloormethaan (100 ml) en de oplossing gekoeld tot 0°C. Isobutyrylchloride (22,7 g, 213 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het 35 mengsel gedurende 2 uur geroerd bij 0°C. De reactie werd afgebroken met water en de ontstane vaste stof werd afgefiltreerd en gedurende 48 uur gedroogd aan de lucht. De 1029726 103 vaste stof werd vervolgens herkristalliseerd uit metha-nol/N,N-diisopropylethylamine = 25:75, hetgeen de titel-verbinding als een witte, kristallijne, vaste stof in 85% opbrengst opleverde; 1,16 g.
5
Bereiding 30 2-(Benzyloxy)benzaldehyd(5-broompyridine-2-yl)hydrazon 10 Een mengsel van 2-benzyloxybenzaldehyd en het product van bereiding 25 (10 g, 53,2 mmol) in ethanol (35.0 ml) werd gedurende 15 minuten verhit tot 80°C. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met ethanol en onder vacuüm gedurende 18 uur gedroogd, hetgeen de titelverbin- 15 ding als een witte, vaste stof in 94% opbrengst opleverde.
Bereiding 31 6-Broom-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 20
Een suspensie van het product van bereiding 29 (16 g, 62 mmol) in fosforoxychloride (320 ml) werd gedurende 18 uur verhit tot 75°C. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu opgelost in water, ba- 25 sisch gemaakt met 2 M natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Fijnwrijven van het residu in ethylacetaat/methanol = 98:2 leverde de titelverbinding op in 75% opbrengst; 11,23 g.
30
Bereiding 32 / 3- (6-Broom[l,2,4]triazolo[4,3-a3pyridine-3-yl)- 4-chloorfenol 35
Een mengsel van het product van de bereidingen 27 (3,1 g, 19,7 mmol) en 25 (3,7 g, 19,7 mmol) in ethanol (75 1029726 104 ml) werd gedurende 1 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het mengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met ethanol (75 ml) en joodbenzeendiace-taat (6,30 g, 19,7 mmol) werd toegevoegd. Vervolgens werd 5 het reactiemengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd, fijngewreven met een mengsel van ethylacetaat en methanol, en afgefiltreerd. Het residu werd verder gezuiverd door ko-lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd 10 met dichloormethaan:methanol * 90:10, hetgeen de titelver-binding in 15% opbrengst opleverde; 0,95 g.
Bereiding 33 15 4-(6-Broom[l,2,4 3 triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl)- 3-chloorfenol
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 28 en 25 met behulp van een werkwijze die 20 gelijksoortig was aan die van bereiding 32, als een vaste stof in 78% opbrengst.
Bereiding 34 25 3- [2- (Benzyloxy)fenyl]-6-broom[l,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 30 met behulp van een werkwijze die gelijksoor-30 tig was aan bereiding 33. De titelverbinding werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:dichloormethaan = 50:50, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met diethyl-ether/ethylacetaat. Dit leverde de titelverbinding op als 35 een vaste stof in 88% opbrengst.
1029726 5 105
Bereiding 35 [2-(3-Isopropyl[1,2, 4]triazolo[4,3-a)pyridine-6-ylsulfanyl)fenyl3methanol 2-Mercaptobenzylalcohol (12,8 g, 91 mmol) werd toége-voegd aan een mengsel van het product van bereiding 31 (19,8 g, 70 mmol), cesiumcarbonaat (31,9 g, 98 mmol) en 1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceendichloorpalladium(II)di-10 chloormethaanadduct (5,7 g, 70 mmol) in Ν,Ν-dimethylform-amide (175 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 21 uur verhit tot 90°C. Vervolgens werd het mengsel gekoeld, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in va-15 cuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaatrmethanol = 98:2 in triethylamine (1 druppel per 100 ml organische oplossing). Dit leverde de titelver-binding op als een bruine, vaste stof in 33% opbrengst; 7 20 g.
Bereiding 36 4-Chloor-3-(6-{[2-(hydroxymethyl)fenyl)thio]-25 [1,2,4]triazolof4,3-a]pyridine-3-yl)fenol
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 32 en 2-mercaptobenzylalcohol met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 35, 30 als een bleekbruine, vaste stof in 62% opbrengst.
Bereiding 37 3-Chloor-4(6-{[2-hydroxymethyl)fenyl]thio)[1,2,4]-35 triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl)fenol 1029726 106
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 33 en 2-mercaptobenzylalcohol met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 35, als een bleekbruin schuim in 41% opbrengst.
5
Bereiding 38 [2-({3-[2-(Benzyloxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[ 4,3-a]pyridine-6-yl}thiojmethanol 10
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 34 en 2-mercaptobenzylalcohol met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 35, als een bruine, vaste stof in 57% opbrengst.
15
Bereiding 39 6-(2-Azidomethylfenylsulfanyl)-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 20 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (6,4 g, 42,1 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude suspensie van het product van bereiding 35 (10,5 g, 35,1 mmol) en difenylfosforyl-azide (11,6 g 42,1 mmol) in tolueen (60 ml) en het mengsel 25 werd gedurende 3 uur bij 0°C en vervolgens gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd vervolgens afgebroken met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en het reactiemengsel geëxtraheerd met ethylacetaat., De organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutop-30 lossing, gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat .-methanol = 98:2, en triethylamine (1 druppel per 100 ml organische oplossing) leverde vervolgens de titelverbinding op als een 35 bruine olie in 79% opbrengst; 9 g.
1029726 107
Bereiding 40 3—(6—{[2—(Azidomethyl)fenyl]thio}[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-3-yl)-4-chloorfenyldifenylfosfaat 5
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 36 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, in 84% opbrengst.
10 Bereiding 41 4-(6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio}[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-3-yl)-3-chloorfenol 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 37 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, als een bleekbruin schuim in 58% opbrengst.
20 Bereiding 42 6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio}-3-[2-(benzyloxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 38 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, als een vloeistof in 45% opbrengst.
30 Bereiding 43 {2-[(3-Isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}aminehydrochloride 35 Trifenylfosfine (10,6 g, 40,3 mmol) en water (0,73 ml, 40,3 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 39 (10,8 g, 33,6 mmol) in tetrahy- 1 029726 108 drofuran (114 ml), en het mengsel werd gedurende 40 uur bij kamertemperatuur geroerd, en vervolgens gedurende 5 uur verwarmd tot 40°C. Vervolgens liet men het reactie-mengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund 5 met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dichloormethaan en gekoeld in een ijsbad. 1 M waterstofchloride in diethylether (35 ml) 10 werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd op fosforpentoxide, hetgeen de titelverbinding als een grijze, vaste stof in 65% opbrengst opleverde, 7,24 g.
15
Bereiding 44 3- (6-{[2-(Aminomethyl)fenyl]thio)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-3-yl)-4-chloorfenolhydrochloride 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 40 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 43. Het onzuivere product werd opnieuw opgelost in methanol en verzadigd met 1 M wa-25 terstofchloride in diethylether, hetgeen het gewenste product in kwantitatieve opbrengst opleverde.
Bereiding 45 30 4- (6-([2-(Aminomethyl)fenyl]thio)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine)-3-yl)-3-chloorfenolhydrochloride ' De titelverbinding werd bereid uit het product van 35 bereiding 41 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 43. Het onzuivere product werd opnieuw opgelost in methanol en verzadigd met 1 M wa- 1029726 109 terstofchloride in diethylether, hetgeen het gewenste product in 60% opbrengst opleverde.
Bereiding 46 5 [2-({3-[2-(Benzyloxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]aminehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van 10 bereiding 42 met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 43. Het onzuivere product werd opnieuw opgelost in methanol en verzadigd met 1 M wa-terstofchloride in diethylether, hetgeen het gewenste product als een witte, vaste stof in 78% opbrengst opleverde. 15
Bereiding 47 4, 4-Dimethyl-3-oxohexaannitril 20 Een suspensie van natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 3,18 g, 79,4 mmol) in tetrahydrofuran (60 m) werd gedurende 1 uur verhit tot 60°C. Vervolgens liet men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, en werden acetonitril (4,2 ml, 79,4 mmol} en 2,2-dimethyl-25 boterzure ethylester (7,95 g, 61 mmol), [J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964] in tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens gedurende 4 uur geroerd bij 25eC. Het mengsel werd vervolgens verdund met 1 M zoutzuur (100 ml), de waterlaag afgescheiden en geëxtra-30 heerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu fijngewreven met heptaan, hetgeen de titelverbinding als een bleekbruine, vaste stof in 27% opbrengst opleverde; 2,3 g.
35 1 02 9726 110
Bereiding 48 1-(Benzyloxy)-3-broom-5-methylben2een 5 Een mengsel van 3-broom-5-methylfenol [(4.0,7 g, 218 mmol) , J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 7792)], benzylbro-mide (28,6 ml, 230 mmol) en kaliumcarbonaat (90,2 g, 653 mmol) in aceton (1 1) werd gedurende 2 uur verhit onder, terugvloeiing. Het afgekoelde reactiemengsel werd vervol-10 gens aangezuurd met 2 M zoutzuur en de waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (x 3), gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een rode olie in kwantitatieve op-15 brengst opleverde.
Bereiding 49
Benzyl-5-(benzyloxy)-2-chloorbenzoaat 20
De titelverbinding werd bereid uit 2-chloor-5-hydroxybenzoëzuur (US 2002/0037905, blz. 15) met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 48, als een olie in kwantitatie-25 ve opbrengst.
Bereiding 50 4-(Benzyloxy)-2-chloorbenzonitril 30
Kaliumcarbonaat (66,3 g, 480 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 2-chloor-4-hydroxybenzonitril (25 g, 160 mmol) en benzylbromide (19,3 ml, 161 mmol) in acetoni-tril (300 ml), en het mengsel werd gedurende 18 uur ge-35 roerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Fijnwrijven van het residu met heptanen leverde de 1 029726
Ill titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof in 99% opbrengst op; 38,65 g.
Bereiding 51 5 4-(Benzyloxy)-2-chloorbenzonitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 50 met behulp van dezelfde werkwijze als be-10 schreven voor bereiding 28, in 97% opbrengst.
Bereiding 52 4-Broom-l-ethyl-2-methoxybenzeen 15
Methyljodide (3 ml, 47,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-hydroxyaceto£enon (9,25 g, 43 mmol) en kaliumcarbonaat (6,54 g, 47,3 mmol) in aceton (20 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij ka-20 mertemperatuur. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd tot een klein volume en verdund met water. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 50 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gewassen met water, gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcen-25 treerd. Het residu werd opgelost in 1,2-ethaandiol (10 ml), en hydrazine (19,47 ml, 400 mmol) en kaliumhydroxide (7,86 g, 140 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 60 uur verhit tot 150°C. De reactie werd vervolgens afgebroken met 1 M zoutzuur en het mengsel ge-30 extraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door middel van gefractioneerde destillatie in een bolbuisapparaat (150°C/0,05 mbar), hetgeen de titelverbinding als een gele 35 olie (128 mg) bezorgde.
1029726
Bereiding 53 112 N- (3-Chloor-4-methoxyfenyl) -JVr-(2,2-dimethylpropanoyl)- 2,2-dimethylpropanohydrazide 5
De titelverbinding werd bereid uit 4-broom-2-chlóor- 1-methoxybenzeen (J. Org. Chem., 1982, 47, 5270) en di- tert-butyldiazocarboxylaat, met behulp van dezelfde werkwijze als van bereiding 5, als een wit poeder in 44% op-10 brengst.
Bereiding 54 di-tert-Butyl-1-[3-(benzyloxy)-5-methylfenyl]-15 hydrazine-1,2-dicarboxylaat
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 48 en di-tert-butyldiazocarboxylaat, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor de bereiding 20 van bereiding 5, als een gele vloeistof in 84% opbrengst.
Bereiding 55 di-tert-Butyl-1-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-25 hydrazine-1,2-dicarboxylaat
De titelverbinding werd bereid uit 4-broom-2-ethyl-l-methoxybenzeen en di-tert-butyldiazocarboxylaat, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor bereiding 30 53, als een vaste stof in 53% opbrengst.
Bereiding 56 di-tert-Butyl-1-(4-ethyl-3-methoxyfenyl)-35 hydrazine-1,2-dicarboxylaat 10? 9 726 113
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 52 en di-tert-butyldiazocarboxylaat, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor bereiding 53, als een bleekgele olie in 40% opbrengst.
5
Bereiding 57 (3-Chloor-4-methoxvfenyl)hydrazinehydrochloride 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 53, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor bereiding 6, als een gebroken-wit poeder in 93% opbrengst.
15 Bereiding 58 [3-(Benzyloxy)-5-methylfenylj hydrazinehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van 20 bereiding 54, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor bereiding 6, als een vaste stof in 59% opbrengst.
Bereiding 59 25 (3-Ethyl-4-methoxyfenyl)hydrazinehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 55, met behulp van dezelfde werkwijze als be- 30 schreven voor bereiding 6, als een vaste stof in kwantitatieve opbrengst.
Bereiding 60 35 (4-Ethyl-3-methoxyfenyl)hydrazinehydrochloride 1029726 114
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 56, met behulp van dezelfde werkwijze als be-schreven voor bereiding 6, als een gebroken-witte, vaste stof in 85% opbrengst.
5
Bereidingen 61 tot en met 86, 88 en 89
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 10 die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 7, met de geschikte commercieel verkrijgbare hy-drazinen en commercieel verkrijgbare nitrillen als uitgangsmaterialen. Wanneer de uitgangsmaterialen niet com·^ mercieel verkrijgbaar zijn, worden de synthesen ervan 15 hierin beschreven. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse, en de reactiemengsels werden gedurende 3-24 uur verhit onder terugvloeiing.
Yx N NH, ó 25 (*)"
No - dëgevens IMP" ----1 ...... - - ..... ......—------ - — brenpst A=C(CHj)a 81 X=4-F 1 57% 82 · X=3^F ....... ' 84% 83 X* 3-OCHjPh 80% 84 X=4-CHjCH» 9Ï%~ 65 X-S-CHjCHj ' 7B%” 88" : X«3-OCHïPh, 5-CH, ëÖ%~ 67 · “' : X«=4-OCH» : 49%"" .
88 X=3-OCH, 86%- ~“ββ X-3-OCH», 4-α ; : '50% A=(CHsCH*)C(CHj)j ~ 70 X= 3-OCHjPh I 91% ‘ 71 Xe 4-CHj 35%“ 1 029726 115 A=(CH3-S-CH2)C(CHs)a 72 X= 3-OCH2Ph ' “ | 71% “73 X=4-F “ ' 35% 74 X* 3-F 75%" ~~75 X= 3-F, 4-F ~ “ ' 63% “76 I X= 4-OCHaPh 7Ö%“ A=(CH3-S)C(CHs)2 77 X= 3-CFj 73% 78 " X= 4-F " ' 62%““ “79 X= 3-F 86% 80 X=3-CI 50% “8Ï X= 3-F, 4-F 79% " “82 Xs 4-CHgCHa ~ 79% 83 X= 3-CHjCHj 65% 84 X*3-CHj, 4-OCHj “ 25% 85 X=4-CHS ' 50% 86 X=3-CHa kwant 88 X=3-Br 52% “89 X=3-CH8, 5-CHs 73% ~ b De onzuivere verbindingen werden gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met heptanen:ethylacetaat = 75:25.
5
Bereiding 83: deze werd bereid uit het product van bereiding 3 en (3-ethylfenyl)hydrazinehydrochloride (EP 177242, blz. 31) .
Bereiding 84: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met pentaan:ethylacetaat = 100:0 tot 60:40.
Bereiding 86: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met hexaan:ethylacetaat - 91:9 tot 83:17.
1 0297?6 15 116
Bereiding 87 (4-Chloor-3-methoxyfenyl) hydrazine 5 Geconcentreerd zoutzuur (12 ml) en een oplossing van natriumnitriet (1,7 g, 24,4 mmol) in water (8 ml) werden bij -10°C toegevoegd aan een oplossing van 4-chloor-3-methoxyaniline (3,86 g, 24,4 mmol) in water (8 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens 10 toegevoegd aan een oplossing van tinchloride (14,89 g, 66 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (24 ml) en water (24 ml) die was gekoeld tot 0°C. Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd, waarna men de temperatuur liet stijgen tot 25°C. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en de vaste 15 stof herkristalliseerd uit heptanen/ethylacetaat (33:66), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof in 72% opbrengst opleverde; 3 g.
Bereiding 90 20 3-tert-Butyl-l-pyridine-l-yl-lff-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit 4,4-dimethyl-3-oxopentaannitril en 3-pyridinohydrazide (US 2002/0143176, 25 blz. 22), met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 7, als een oranje olie in 50% opbrengst.
Bereiding 91 30 3-tert-Butyl-l-pyridine~2-yl-lff-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit 4,4-dimethyl-3-oxopentaannitril en 2-hydrazinopyridine, met behulp van 35 dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 7, als een vaste stof in 99% opbrengst.
102 9 726
Bereiding 92 117 1-[4-(Benzyloxy)fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lff-pyrazool-5-amine 5
Geconcentreerd zoutzuur (2 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van [4-(benzyloxy)fenyl]-hydrazinehydrochloride (3,19 g, 12,74 mmol) en het product van bereiding 3 (2 g; 12,74 mmol) in ethanol (50 ml), en 10 het mengsel werd gedurende 2 uur verhit onder terugvloei-ing. Vervolgens werd water (5 ml) toegevoegd en het reac-tiemengsel gedurende nog 16 uur verhit onder terugvloei-ing. Het afgekoelde mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met verzadigde natriumwaterstofcar-15 bonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:ethylacetaat = 100:0 tot 85:15, hetgeen de titelverbinding als een oranje olie opleverde die na staan 20 kristalliseerde (2,79 g, 62% opbrengst).
Bereidingen 93 tot en met 97
De volgende verbindingen met de hierna getoonde alge-25 mene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig die was aan die welke werd beschreven voor bereiding 20, met de geschikte commercieel verkrijgbare hydrazinen en commercieel verkrijgbare nitrillen als uitgangsmaterialen. Wanneer de uitgangsmaterialen niet 30 commercieel verkrijgbaar zijn, worden de synthesen ervan hierin beschreven. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse, en de reactiemengsels werden gedurende 3-24 uur verhit onder terugvloeiing.
A
35 \—.
<x γ nh, 1 02 9726 118
No.___Gegevens__Opbrengst _ A=C (CH3) 3 __ _93__X=4-CH3__57%_ _94__X=3-C1, 4-OCH3 ·· , 48% 95__X-3-F, 4-F__18% ' _97__X=3-CH2CH3, 4-OCH3__65%_ 97 X~3-OCH3, 4-CH2CH3 27%
Bereiding 93: de onzuivere verbinding werd fijngewreven met heptaanrdiethylether = 66:33.
5
Bereiding 98 [4- (5-Amino-3-tert-butyl-lÜf-pyrazool-l-ylj fenyl]methanol 10 Lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydrofuran, 1,83 ml, 1,83 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 4-[5-amino-3-(1,1-dimethylethyl)-lH-pyrazool-l-yl]-benzoëzure methylester [(0,25 g, 0,92 mmol), WO 2004/060306, blz. 134] in tetrahydrofuran (5 ml), en het 15 mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij 0°C. De reactie werd vervolgens afgebroken met water (0,35 ml), 1 M natri-umhydroxideoplossing (0,35 ml) en vervolgens meer water (1 ml). Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethyl-ether (10 ml) en de organische oplossing werd gedroogd op 20 natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de ti-telverbinding als een rode olie in 98% opbrengst opleverde; 220,1 mg.
Bereiding 99 25 3-tert-Butyl-l-[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-methyl)fenyl]-lff-pvrazool-5-amine
Een mengsel van hpt product van bereiding 98 (0,5 g, 30 2,04 mmol, tert-butyldimethylsilylchloride (0,34 g, 2,25 102 9726 119 mmol) en imidazool (0,18 gf 2,55 mmol) in N,N-di-methylformamide (2 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met methanol (1 ml) en gedurende 15 minuten geroerd 5 bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verder verdund met natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 15 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op natriümsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromato-10 grafie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met hepta-nen:ethylacetaat = 85:15 en 75:25, hetgeen de titelverbin-ding als een kleurloze, vaste stof in 30% opbrengst opleverde; 220,5 mg.
15 Bereiding 100 3-tert-Butyl-l-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-methylfenyl)-lff-pyrazool-5-aroine 20 De titelverbinding werd bereid uit 5-[5-amino-3-(1,1- dimethylethyl)-lH-pyrazool-l-yl]-2-methylfenolhydrochlori-de (WO 03/005999, blz. 81-82) en tert-butyldimethyl-silylchloride, met behulp van dezelfde werkwijze als beschreven voor bereiding 99, als een vaste stof in 8 6% op-25 brengst.
Bereiding 101 3- (5-Amino-3-tert-butyl-lff-pyrazool-l-yl) fenyl 30
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 12 ml, 12 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van bereiding 63 (1,28 g, 4 mmol) in dichloromethaan (50 ml) en het mengsel werd gedurende 35 30 minuten geroerd, waarbij men de temperatuur liet stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met methanol (20 ml) en water, en werd basisch gemaakt 102 9726 120 met ammonia (s.d. = 0,88) en geëxtraheerd met dichloor-methaan (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie 5 over silicagel, waarbij werd geëlueerd , met dichloorme-thaan:ethylacetaat = 100:0 tot 80:20, hetgeen de titelver-binding als een bleekgeel schuim in 89% opbrengst opleverde; 825 mg.
10 Bereiding 102 4-{5-Amino-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lff-pyrazool-l-yl)fenol 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 76, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 101, als een witte, vaste stof in 40% opbrengst.
20 Bereiding 103 N-{1-[4-(Benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lH-pyrazool-l-yl}benzamide 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 244 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 116, als een bruine olie in kwantitatieve opbrengst.
30 Bereiding 104 1-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy)fenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lfl-pyrazool-5-amine 35 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 102 en tert-butyldimethylsilylchloride, met be- 1 029726 121 hulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 99, als een gele olie in 48% opbrengst.
Bereiding 105 5 1-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy)fenyl)-3-[1-methyl^l-(methylthio)ethyl]-lff-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van 10 bereiding 110 en tert-butyldimethylsilylchloride, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 99, als een rode olie in 49% opbrengst.
Bereiding 106 15 3-tert-butyl-1-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)- lff-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van 20 bereiding 101 en tert-butyldimethylsilylchloride, met be hulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 99, als een kleurloze olie in 34% op brengst.
25 Bereiding 107 3-{5-Amino-3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-lff- pyrazool-l-yl}fenol 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 72, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 101, als een gele, vaste stof in 18% opbrengst.
35 Bereiding 108 3-[5-Amino-3-(1,1-djmethylpropyl)-lff-pyrazool-l-yl]fenol 102 9726 122
Een oplossing van boortribromide (1,7 ml, 17,9 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van bereiding 5 70 (1,20 g, 3,6 mmol) in dichloormethaan (15 .ml) en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd, waarbij meri' de temperatuur liet stijgen tot 25°C. Dimethylamine (40% in water, 5 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertempera-10 tuur. De waterlaag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische oplossing gedroogd op magne-siumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met heptanen:ethylacetaat = 100:0 tot 15 50:50, leverde de titelverbinding als een geel schuim in 49% opbrengst op; 390 mg.
Bereiding 109 20 2—(6—{[2-(Aminomethyl)fenyl]thio)[1,2,4]triazolo- [4,3-a 3 pyridine-3-yl)fenol
Het product van bereiding 46 (3,43 g, 7,22 mmol) werd gesuspendeerd in waterstofbromide (5,7 M in ijsazijn, 7 25 ml, 4 0 mmol) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met diethylether (150 ml), gedurende 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gefiltreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natri-30 umwaterstofcarbonaatoplossing, het ontstane neerslag afgefiltreerd en opnieuw opgelost in dichloormethaan:methanol (90:10, 400 ml). De waterlaag van het filtraat werd afgescheiden en driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan :methanol (90:10). De extracten werden vervolgens 35 gecombineerd met de oplossing van het opgeloste residu, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Fijnwrijven van het residu met diethylether leverde de ti- 1 02 9726 123 telverbinding als een vaste stof in 96% opbrengst op; 2,40 9 ·
Bereiding 110 5 3-{5-Amino-3-[1-methyl-l-methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-l-yl}fenol
De titelverbinding werd bereid uit het product van 10 bereiding 87, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 109, als een wit schuim in 44% opbrengst.
15 Bereiding 111 3-tert-Butyl-l-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-lff-pyrazool-5-amine 20 Een mengsel van het product van bereiding 101 (750 mg, 3,25 mmol), 2- (2-broomethoxy)tetrahydro-2ff-pyran (1,02 g, 4,88 mmol) en kaliumcarbonaat (690 mg, 5 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werd gedurende 4 uur geroerd bij 60°C. Men liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot 25 kamertemperatuur, het werd verdund met ethylacetaat en gewassen met water (x 2) en geconcentreerde zoutoplossing. De organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magne-siumsulfaat, in vacuüm .geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd 30 geëlueerd met dichloormethaan:ethylacetaat = 100:0 tot 85:15, hetgeen de titelverbinding als een gele olie in 71% opbrengst opleverde.
Bereiding 112 35 3-[1-Methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-{3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenvl)-lff-pyrazool-5-amine 1 029726 124
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 110 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2tf-pyran, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschre-5 ven voor bereiding 111, als een oranje .olie in 94% opbrengst.
Bereiding 113 10 3-[1,l-Dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-!-{3-[2-(tetrahydro- 2fl-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-lfl-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 107 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2tf-pyran, met 15 behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 111, als een gele olie in 71% op brengst.
Bereiding 114 20 3-(1,1-Dimethylpropyl)-l-{3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy) ethoxy]fenyl}-lH-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van 25 bereiding 108 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2tf-pyran, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 111, als een gele olie in 71% op brengst.
30 Bereiding 115 3-[1-Methyl-l-(methylthio)ethyl]-l-{4-[2-(tetrahydro-2tf-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-lH-pyrazool-5-amine 35 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 102 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2#-pyran, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschre 1 029726 125 ven voor bereiding 111/ als een gele olie in 82% opbrengst .
Bereiding 116 5
Fenyl(3-tert-butyl-l-{3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-lff-pyrazool-5-yl)carbamaat
Fenylchloorformiaat (1,94 g, 12,4 mmol) werd toege-10 voegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 111 (4,05 g, 11,3 mmol) en pyridine (1,09 ml, 13,5 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en het mengsel werd gedurende 5 minuten bij 0°C en gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd ver-15 volgens verdund met ethylacetaat, gewassen met water, 5% citroenzuur en verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-sing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie in 86% opbrengst opleverde, 5,22 g.
20
Bereiding 117
Fenyl(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy) ethoxy]fenyl}-1H-25 pyrazool-5-yl)carbamaat
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 112 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor berei-30 ding 116, als een oranje olie in kwantitatieve opbrengst.
Bereiding 118
Fenyl(1-[3-(benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lH-35 pyrazool-5-yl)carbamaat 10 29726 126
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 63 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 116, als een bruine, vaste stof in 94% opbrengst.
5
Bereiding 119
Fenyl[3-tert-butyl-1-(3-{[terfc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-lff-pyrazool-5-yl)carbamaat 10
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 106 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 116, als een heldere olie in kwantitatieve opbrengst. 15
Bereiding 120
Fenyl{1-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-3-[1-methyl-1-(methylthio)ethyl-lg-pyrazool-5-yl)carbamaat 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 105 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor berei-25 ding 116, als een rode olie in kwantitatieve opbrengst.
Bereiding 121 N- [2- ({3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]-30 ’pyridine-6-yl}thio)benzyl]-N' -[3-tert-butyl-l- (4-fluorfenyl) -lif-pyrazool-5-yl) ureum
Het product van bereiding 61 (117 mg, 0,50 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van N,N'-carbonyldiimidazool 35 (405 mg, 2,50 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water 1 02 9726 127 en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het product van bereiding 46 (142 mg, 0,30 mmol) werd toegevoegd aan een op-5 lossing van het residu en W-ethyldiisopropylamine (129 mg, 1 mmol) in dichloormethaan {10 ml), en het mengsel werd gedurende 45 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het re-actiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met 0,5 M zoutzuur en geconcentreerde zoutoplos-10 sing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat :methanol = 100:0 tot 90:10, hetgeen de titelverbin-ding als een glas in 90% opbrengst opleverde, 189 mg.
15
Bereiding 122 N-[2- ({3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio]benzyl-#1 -(3-terfc-butyl-1-{3-[2-(tetrahydro-2H-20 pyran-2-yloxy) ethoxy]fenyl}-lH-pyrazool-5-yl)ureum
Het product van bereiding 111 (180 mg, 0,50 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van Ν,Ν'-carbonyl-diimidazool (405 mg, 2,50 mmol) in dichloormethaan (20 ml) 25 en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het product van 30 bereiding 46 (167 mg, 0,35 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het residu en W-ethyldiisopropylamine (0,17 ml, 1 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen 35 met 0,1 M citroenzuur en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over 1 02 9 726 128 silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylace-taat:methanol = 95:5, hetgeen de titelverbinding in 95% opbrengst opleverde; 273 mg.
5 Bereidingen 123 tot en met 166
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze, die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor 10 bereiding 121, met de geschikte aminen, N,N'-carbonyl-diimidazool en de geschikte aminopyrazolen als uitgangsmaterialen, die verkrijgbaar zijn uit de hierin beschreven synthese, of commercieel verkrijgbaar zijn. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse en de reactie-15 mengsels werden gedurende 20-72 uur geroerd bij kamertemperatuur.
1029726
. XX
129 R3 Μ 4.
I Ν°· I Itfea A=C(CHS), 123 X= 3-(benzyloxy)fenyl, R3K2*hydroxyfenyl 72% 124 X= 4-CHa; RJ=2-(benzyloxy)fenyl 82% “Ï25 X= 3-CHs; Ra=2-(beruyioxy>5-chloorfenyl 78% Ï26 X- 4-CH2CHs; R'= 2-{benzyloxy)fenyl 80% 127 X= 3-CH2CHs; R*= 2-<benzyloxy)fenyl 86% “Ï28 X=3-CI, 4-CI; FT= 2-(benzyloxy)feEyl 73% 129 X=3-CN; RJ= 2-{benzyloxy)feqyl 87% 130 X=4-CN; RJ= 2-{benzytoxy)fenyi 58% 131 X=H; Ra= 2-(benzyloxy)fenyl 77% ~Ï32 X=3-OCHjPh, 5-CHa; R^HqCHjJa 48% "133 X=3-CH2CH», 4-OCHa; Rj=HC(CH3)2 42% Ï34 X=3-OCH„ 4-CHjCH*; RJ=HC(CH3)j Ï7%“ Ï35 X= 3-F, 4-F; R^ 2-<benzytoxy)fenyl 34% 136 X=4-{{Ite/f-buty)(dinielhyl)sllyl]oxy}melhyl); Ra=HC(CH3)2 — 58% ”137 X= 3-{[ie/1-butyl(dimethyl)silyt]oxy}, 4-CHs; ff’sHCiCHjfc 66% Ï38 X=4-OCHa; R*= 2-(benzyloxy)fenyI 84% 139 X=3-OCHa; R'= 2-{benzyloxy)fenyi 69%” “Ï4Ö X=3-OCH», 4-0; R^HCKCHjfe 58%” : A=(CHs-CH2)C(CHj}2 Ï41 X=4-CHa; R°= 2-(benzyloxy)fenyl 36% AKCHrS-CHjJCiCHsJj 142 Xg H; R*g 2^r^pxy)fenyt 86% 1 02 9726 130 143 X= 4-CHs; R3= 2-(benzytoxy)fenyl 78% 144 X= 4-F; Ra= 2-(benzyloxy)fenyl 77% 145 X= 3-F; RJ= 2-{benzy1oxy)fenyl 78%“ 146 X= 3-F, 4-F; 2-(benzyfoxy)fënyi 44% Ï47 X= 3-benzyloxy; Ra= CH(CH#)z “ ^ 87% 148 X= 4-benzyloxy, Rse CHiCHeJj 72%“ 149 X=4-CH3; R"=2-(benzyloxy)-5-chloorf'enyl 75% A=(CHj-S)C{CH3)2 ' “ 150 X= 3-CFs; 2-(benzyioxy)fenyl 70% 151 X= 4-benzyloxy; R*= 2-(benzyfoxy)fènyl ~~ 56% 152 X= 4-F; R"= 2-(benzyloxy)fenyJ 63%” 153 X= 3-F; Ra= 2-{benzyloxyjfenyï : 7Ö%“ 154 X=3-CI; RJ= 2-(benzyloxy)ftnyl 46% 155 Χ=3-Βη RJ= 2-{benzyloxy)fenyl 28%“ 156 X= 3-F, 4-F; Rs= 2-(benzyloxy)fenyI 6Ï%“ 157 X= 4-efhyt RJ= 2-(benzyloxy)fenyl 83% 158 X= 3-ethyl; R3= 2-{benzyloxy)fenyl 76%“ 159 X= 3-methyi, 4-methoxy; Ra= 2-(benzytoxy)fenyl 93% 160 X= 3-benzyloxy; Ra= 2-methylfenyi 12% 161 X= 3-[2-(tetrahydro-2/V-pyran-2-yloxy)ethoxy]; R3= HC(CH3)2 88% 162 X= 3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yfoxy)ethoxy]; R*= 2- dlloortenyl 36% 163 X= 4-{[ferf-butyl(dimethyl)sfly|]oxy}; Ras2-fluorfenyï 48% ”Ï64 X=3-CHs, 5-CH3; Rj= 2-{benzyloxy)fenyl 72%“ 165 X=3-CH*; Ra= 2-{benzyloxy)-5-chloorfoTyl 72% 166 X=4-CHS; Ra= 2-(benzyioxy)-5-chlooiienyl 60% a De onzuivere verbindingen werden verder gezuiverd door fijnwrijven met diethylether.
5 Bereidingen 124, 132 en 133: de onzuivere verbindingen werden gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: 7 M ammoniak in methanol = 100:0 tot 97,5:2,5. Dit werd gevolgd door verdere zuivering met behulp van omgekeerde fase-kolom-10 chromatografie over C18-silicagel, waarbij werd geëlueerd met water/7 M ammoniak in methanol (98:2):acetonitril/7 M ammoniak in methanol (98:2); 75:25 tot 25:75.
Bereiding 134: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over giügagel, waarbij werd geëlueerd 1 029726 131 met dichioormethaan: 7 M ammoniak in methanol/di- chloormethaan (10:90), 110:0 tot 50:50. Dit werd gevolgd door verdere zuivering door middel van fijnwrijven met dichloormethaan:methanol:diethylether.
5 Bereiding 160: bereid uit de producten van de bereidingen 17 en 206.
Bereiding 163: bereid uit de producten van de bereidingen 104 en 214.
Bereiding 165 en 166: deze werden bereid uit de geschikte 10 aminopyrazolen en het product van bereiding 208. De onzuivere verbindingen werden gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geêlueerd met hex-aan:ethylacetaat = 90:10, gevolgd door pentaan:ethyl- acetaat = 80:20 tot 20:80, gevolgd door ethylace- 15 taat:methanol = 100:0 tot 50:50.
Bereiding 167 N-[2-((3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-alpyridine-20 6-yl)thio)benzyl-N' -(3-tert-butyl-1-pyridine-3-yl-lH- pyrazool-5-yl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit het product van de bereidingen 46 en 90, met behulp van dezelfde werkwijze 25 als die welke werd beschreven voor bereiding 121, in 15% opbrengst.
Bereiding 168 30 N-[2-((3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-alpyridine-6-yl] thio) )benzyl] -N' - (3-tert-butyl-l-pyridine-2-yl-lfl'- pyrazool-5-yl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit het product van de 35 bereidingen 46 en 91, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke, werd beschreven voor bereiding 121, in 63% opbrengst.
1 02 9 726
Bereiding 169 132 N-[2-({3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-alpyridine-5 6-yl)thio)benzyl-W-(3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]- 1-{3-[2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-Iff- pyrazool-5-yl)ureum
Pyridine (64 μΐ, 0,8 nunol) en fenylchloorformaat (110 10 mg, 0,70 mmol) werden achtereenvolgens toegevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 113 (250 mg, 0,62 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), en het mengsel werd gedurende 10 minuten bij 0°C en gedurende 4 0 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 15 werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met water, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dimethylsulfoxide (5 ml), het product van bereiding 46 (332 mg, 0,70 mmol) en N,N-ethyldiisopropylamine (0,17 ml, 1 mmol) werden toege-20 voegd en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd bij 50°C. Men liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met water en gewassen met 0,1 M citroenzuur en verzadigde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing. De organische oplossing werd gedroogd op 25 magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een geel schuim in kwantitatieve opbrengst opleverde; 614 mg.
Bereiding 170 30 N-[2-({3-2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-alpyridine-6-yl)thio)benzyl-N'-(3-(1,1-dimethylpropyl)-1-{3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-lff-pyrazool-5- yl)ureum 35
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 114 en 46, met behulp van dezelfde werkwij- 1 02 9726 133 ze als die welke werd beschreven voor bereiding 169. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:ethylacetaat * 100:0 tot 30:70, hetgeen het gewenste 5 product als een wit schuim in 59% opbrengst opleverde.
Bereiding 171 N- {1- [ 3- (Benzyloxy) fenyl] -3-tert-butyl-lif-pyrazool-5-yl} -10 N' -(2-{[3-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio}benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 62 en 206, met behulp van dezelfde werkwij-15 ze als die welke werd beschreven voor bereiding 169. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie met behulp van een ISCO-patroon met 12 g silica, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat, hetgeen het gewenste product in 43% opbrengst opleverde.
20
Bereiding 172 N- (2-{ [3- (2-Hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N'-[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(4-25 methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 85 en 109, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 169. De 30 onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaanrmethanol = 95:5, hetgeen het gewenste product in 33% opbrengst opleverde.
1 02 9726 134
Bereiding 173 N- {2-[(3-Isopropyl[1/2,4]triazolo[4, 3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}-N'-(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-{3-5 [2- (tetrahydro-2iif-pyran-2-yloxy) ethoxy] [fenyl)-lH- pyrazool-5-yl)ureum
Een mengsel van het product van voorbeeld 26 (89 mg, 0,15 mmol), 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2ff-pyran (36 mg, 10 0,17 mmol) en kaliumcarbonaat (28 mg, 0,2 mmol) in N,N- dimethylformamide (2 ml) werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en gedurende 12 uur verhit tot 60°C. Men liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met ethylacetaat en gewassen 15 met water en geconcentreerde zoutoplossing. De organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaanimethanol:ammonia (s.d. = 0,88) = 100:0:0 20 tot 94:6:1, hetgeen de titelverbinding als een glas in 67% opbrengst opleverde.
Bereiding 174 25 N- {1- [3- (Benzyloxy) fenyl]-3-tert-butyl-lH-pyrazool-5-yl)- N' -{2-[(3-(2-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]-fenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 123 en 2- (2-broomethoxy) tetrahydro-2Jï-pyran, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 111, als een wit schuim in 75% opbrengst.
35 1029726 135
Bereiding 175 N- (3-tert-Butyl-l-{4-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)-ethoxy] fenyl}-l.ff-pyrazool-5-yl) -Ν'- (2-{ [3- (2-5 chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio}benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 257 en 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2tf-pyran, met 10 behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 111, als een bleekgeel schuim in 45% opbrengst.
Bereiding 176 15 [5-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl]methanol
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 49, met behulp van dezelfde werkwijze als die 20 welke werd beschreven voor bereiding 26. De onzuivere verbinding werd vervolgens fijngewreven met diethylether, hetgeen het gewenste product als een witte, vaste .stof in 91% opbrengst opleverde.
25 Bereiding 177 5-(Benzyloxy)-2-chloorbenzaldehyd
De titelverbinding werd bereid uit het product van 30 bereiding 176, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 27. De onzuivere verbinding werd herkristalliseerd uit isopropylether, hetgeen het gewenste product als vaste stof in 67% opbrengst opleverde.
35 1 02 9726
Bereidingen 178 tot en met 183 136
H
J-v N—N
5 ΓΡ H
Br 10 De volgende verbindingen met de hierna getoonde alge mene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 30, met het product van bereiding 25 en het geschikte commercieel verkrijgbare aldehyd. Voor bereiding 15 182 werd het uitgangsmateriaal 4-benzyloxy-2- chloorbenzaldehyd bereid als werd beschreven in J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1990, (2), 253.
No.__Gegevens__Opbrengst 178 __Z=2-ethyl__84% 179 __Z=2-methyl__kwant.
180 __Z=2 (methylthio)__89% 181 __Z=2-chloor__98% 182 __Z=2-chloor, 4-benzyloxy__89% 183 __Z=2-benzyloxy, 5-chloor__94% 20
Bereiding 184 6-Broom-3-(2-ethylfenyl)[1,2,43triazolo[4,3-a]pyridine 25 (Diacetoxyjood)benzeen (6,95 g, 22 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 178 (5,46 g, 18 mmol) in dichloormethaan (200 ml), en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertempera-30 tuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm gecon- 1 02 9726 137 centreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat rdichloormethaan = 50:50, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in kwantitatieve opbrengst opleverde.
5
Bereiding 185 6-Broom-3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 181, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 184. De onzuivere verbinding werd verder gezuiverd door fijnwrijven met ethylacetaat, hetgeen het gewenste product in 73% op-15 brengst opleverde.
Bereiding 186 6-Broom-3-[2-(methylthio)fenyl][1,2,4]triazolo-20 [4,3-a]pyridine (Diacetoxyjood)benzeen (500 mg, 1,55 mol) werd toegevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 180 (500 mg, 1,55 mmol) en het mengsel werd 25 gedurende 6 uur geroerd, waarbij men de temperatuur liet stijgen tot 25eC. Er werd meer (diacetoxyjood)benzeen (500 mg, 1,55 mmol) toegevoegd en het roeren gedurende 18 uur voortgezet bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu gezui-30 verd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof in 68% opbrengst opleverde.
1029726 138
Bereiding 187 6-Broom-3-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 5 Ammoniumceriumnitraat (35 g, 63,76 mmol) werd toege voegd aan een oplossing van het product van bereiding '179 (9,25 g, 31,88 mmol) in ethanol (190 ml) en dichloorme-thaan (60 ml) en het mengsel werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens 10 in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water (100 ml). De organische oplossing werd afgescheiden, gewassen met water (4 x 100 ml), gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie 15 over silicagel, waarbij werd geëlueerd met pen-taan:ethylacetaat * 75:25, en vervolgens dichloorme- thaan:ethanol *» 50:50, leverde de titelverbinding in 21% opbrengst op; 1,84 g.
20 Bereiding 188 6-Broom-3-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
De titelverbinding werd bereid uit 2-fluorbenzaldehyd 25 en het product van bereiding 25, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 32, als een wit poeder in 54% opbrengst.
Bereiding 189 30 6-Broom-3-(2-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Een mengsel van 2-methoxybenzaldehyd (10 g, 73,4 mol) en het product van bereiding 25 (13,8 g, 73,4 mmol) in 35 dichloormethaan (10 ml) en ethanol (100 ml) werd gedurende 5 minuten verhit tot 65°C. Men liet het mengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het 1029726 139 residu werd opnieuw opgelost in dichloormethaan (50 ml) en ethanol (50 ml), joodbenzeendiacetaat (23,66 g, 73,4 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het meng-5 sel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu driemaal fijngewreven met diethylether, hetgeen titelverbinding als een witte, vaste stof in 64% opbrengst opleverde; 14,2 g.
Bereiding 190 10 6-Broom-3-(2-chloor-3-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine
Een mengsel van 2-chloor-3-methoxybenzaldehyd [(10 g, 15 58,6 mmol), WO 2005/007165, blz. 47] en het product van bereiding 25 (11,13 g, 58,6 mmol) in ethanol (70 ml) werd gedurende 2,5 uur verhit tot 70°C. Joodbenzeendiacetaat (24,5 g, 76 mmol) werd toegevoegd, het reactiemengsel verdund met ethanol (40 ml) en gedurende 18 uur geroerd bij 20 kamertemperatuur. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met ethanol en onder vacuüm gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 64% opbrengst opleverde, 12,70 g.
25 Bereiding 191 3-[5-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl]-6-broom[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 177, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 190, als een vaste stof in 60% opbrengst.
1029726 140
Bereiding 192 3-[4-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl]-6-broom[l, 2,4] -triazolo[4,3-a]pyridine 5
Een mengsel van het product van bereiding 182 (53,4 g, 128 mmol) en joodbenzeendiacetaat (41,3 g, 128 mmol) in dichloormethaan (50 ml) en ethylacetaat (50 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het ontstane 10 gele neerslag werd afgefiltreerd, hetgeen een eerste portie titelverbinding opleverde. Het filtraat werd vervolgens behandeld met dichloormethaan (50 ml) en diethylether (100 ml), en het ontstane gele neerslag werd afgefiltreerd, hetgeen meer titelverbinding opleverde, zodat een 15 totale opbrengst van 37,1 g (70%) werd verkregen.
Bereiding 193 3-[2-(Benzyloxy)-5-chloorfenyl]-6-20 broom[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Een suspensie van het product van bereiding 183 (6,2 g, 14,8 mmol) in dichloormethaan (300 ml) en ethanol (100 ml) werd verwarmd tot 40°C. Joodbenzeendiacetaat (6,39 g, 25 19,24 mmol) werd toegevgegd, het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij 40°C en vervolgens liet men in 3 uur y afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan (400 ml), gewassen met 5% na-triumbisulfietoplossing (300 ml) en water (300 ml), ge-30 droogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd.
Het residu werd vervolgens fijngewreven met diethylether, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof in 92% opbrengst opleverde; 5,7 g.
1029726
Bereidingen 194 tot en met 203 141
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 5 die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 35, met het geschikte uitgangsmateriaal en' 2-mercaptobenzylalcohol.
10
H
Xr’O
15 N~\
V
No.__Gegevens__Opbrengst 194 __R3=2-ethylfenyl__75%_ 195 __R3g=2-methyl fenyl__77%_ 196 __R3=2- (methylthio) fenyl_'__48%_ 197 __R3=2-fluor fenyl_ 67% 198 __R3=2-methoxy fenyl__61%_ 199 __R3-2-chloor fenyl__93%_ 200 __R3=2-chloor-3-methoxyfenyl__93L%_ 201 __R3t=2-chloor-4-benzyloxy fenyl__· 87% 202 __R3=2-chloor-5-benzyloxyfenyl__71%_ 203 __R3=2-benzyloxy-5-chloorfenyl__37%_ 20
Bereiding 195: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat :dichloormethaan *» 50:50, en vervolgens dichloormethaan:methanol = 95:5.
1 02 9726 142
Bereiding 196: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:ethylacetaat = 40:60 tot 0:100. Bereidingen 197, 198 en 202: de onzuivere verbindingen 5 werden fijngewreven met diethylether.
Bereiding 204 (2-{ [3- (2-Ethylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-10 yl]thio}benzyl)aminehydrochloride
Methaansulfonzuuranhydride (5 g, 29 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 194 (3,5 g, 9,7 mmol) en N,N-ethyldiisopropylamine (6,8 ml, 15 38,8 mmol) in dichloormethaan (100 ml) en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. 7 M ammoniak in methanol (140 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcen-20 treerd, en het residu opgelost in dichloormethaan (200 ml) en gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing (2 x 200 ml) en 2 M zoutzuur (4 x 50 ml). De zure wasvloeistoffen werden gecombineerd, met 2 M natriumhydroxide basisch gemaakt tot pH « 8 en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 25 x 100 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu opnieuw opgelost in dichloormethaan. De ontstane oplossing werd gekoeld in een ijsbad en vervolgens werd waterstofchloridegas doorgeleid tot verzadiging optrad. 30 Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu azeotropisch ingedampt uit diethylether, gevolgd door dichloormethaan, hetgeen de titelver-binding als een oranje schuim in 43% opbrengst opleverde, 1,66 g.
35 1 029726 143
Bereiding 205 (2-( [3-(2-Chloorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)aminehydrochloride 5
Methaansulfonzuuranhydride (4,99 g, 28,66 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van bereiding 199 (5,27 g, 14,33 mmol) en N,N-ethyldiiso- propylamine (7,4 ml, 42,99 mmol) in dichloormethaan (150 10 ml) en het mengsel werd gedurende 10 minuten bij 0°C en gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. 7 M ammoniak in methanol (143 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en 15 het residu opgelost in dichloormethaan (150 ml) en gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing (150 ml) en 2 M zoutzuur (3 x 70 ml) . De zure wasvloeistoffen werden gecombineerd, basisch gemaakt met 2 M natriumhydroxide (250 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (4 x 125 ml) . De 20 gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magne-siumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. « 0,88) = 95:5:0,5, hetgeen een oranje schuim gaf. Dit 25 schuim werd vervolgens opgelost in dichloormethaan (15 ml) en aangezuurd met waterstofchloride (4 M in dioxaan, 3,1 ml) . Het mengel werd azeotropisch ingedampt uit methanol en dichloormethaan en het residu werd fijngewreven met diethylether, hetgeen de titelverbinding als een witte, 30 vaste stof in 48% opbrengst opleverde, 2,82 g.
Bereiding 206 (2 -([3-(2-Methylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl]thio)benzyl)amine 1079726 144
Methaansulfonzuuranhydride (2,7 g, 15,49 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 195 (1,8 g, 5,18 mmol) en N,N-ethyldiisopropylamine (3,6 ml, 20,72 mmol) in dichloormethaan (50 ml) en het mengsel 5 werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. 7 M ammoniak in methanol (140 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gewassen met natriumwa-terstofcarbonaatoplossing, geconcentreerde zoutoplossing 10 en 2 M zoutzuur (3 x 100 ml). De zure wasvloeistoffen werden gecombineerd met 2 M natriumhydroxide en basisch gemaakt tot pH = 8 en geëxtraheerd met dichloormethaan (5 x 150 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, het-15 geen de titelverbinding als een oranje gom in 55% opbrengst opleverde; 982 mg.
Bereiding 207 20 [2-({3-(2-Methylthio)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine- 6-yl)thio)benzyl]amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 196, met behulp van dezelfde werkwijze als die 25 welke werd beschreven voor bereiding 206, als een bleek-oranje schuim in 49% opbrengst.
Bereiding 208 3 0 [2-((3-[2-(Benzyloxy)-5-chloorfenyl] [1,2,4]triazolo [4,3- a]pyridine-6-yl)thio)benzyl]amino
De titelverbinding werd bereid uit het product van breiding 203, met behulp van dezelfde werkwijze als die 35 welke werd beschreven voor bereiding 206. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme- 1029726 145 thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) = 97:3:0,2 tot 95:5:0,5, hetgeen de gewenste verbinding als een bleekbruine gom in 52% opleverde.
5 Bereiding 209 6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio)-3-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 197 en difenylfosforylazide, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, in 95% opbrengst.
15 Bereiding 210 6 -([2-(Azidomethyl)fenyl]thio)-3-(2-methoxyfenyl)[1,2,43triazolo[4,3-a]pyridine 2 0 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 198 en difenylfosforylazide, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, in 86% opbrengst.
Bereiding 211 25 6-([2-(Azidomethyl)fenyl]thio)-3-(2-chloor-3-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
De titelverbinding werd bereid uit het product van 30 bereiding 200 en difenylfosforylazide, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met dichloorme-thaan/diethylether, hetgeen het gewenste product in 59% opbrengst opleverde.
35 1 029726 146
Bereiding 212 6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio}-3-[4-(benzyloxy)-2-chloorfenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 5
De titelverbinding werd bereid uit het product 'van bereiding 201 en difenylfosforylazide, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, als een bruin schuim in kwantitatieve opbrengst.
10
Bereiding 213 6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio}-5-[5-(benzyloxy)-2-chloorfenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 15
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 202 en difenylfosforylazide, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die van bereiding 39, in kwantitatieve opbrengst.
' 20
Bereiding 214 (2-{[3-(2-Fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)aminehydrochloride 25
Trifenylfosfine (8,53 g, 32,5 mmol) en water (0,58 ml, 32,5 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 209 (10,2 g, 27,1 mmol) in tetrahy-drofuran (100 ml), en het mengsel werd gedurende 18 uur 30 geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu opgelost in dichloormethaan (200 ml). Waterstofchloride (4 M) in diox-aan, 8 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het ontsta-35 ne neerslag werd afgefiltreerd en fijngewreven met dichloormethaan, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 35% opbrengst opleverde, 3,7 g.
1029726
Bereiding 215 147 (2-([3-(2-Methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4y3-a]pyridine-6-5 yl]thio)benzyl)aminehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 210, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 214, als een vaste 10 stof in 52% opbrengst.
Bereiding 216 (2-([3-(2-Chloor-3-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-15 a]pyridine-6-yl3 thio)benzyl)aminehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 211, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 214, als een vaste 20 stof in 72% opbrengst.
Bereiding 217 [2-((3-[4-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl] [1,2,4]triazolo [4,3-25 a]pyridine-6-yl)thio)benzyl]aminehydrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 212, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 30 214, als een vaste stof in 64% opbrengst.
Bereiding 218 [2-((3-[5-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl[1,2,4]triazolo[4,3-35 a]pyridine-6-yl)thio)benzyl]amine 1 02 9726 148
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 213, met behulp van een werkwijze als die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 214, als een vaste stof in 85% opbrengst.
5
Bereiding 219 N- (3-tert-Butyl-l-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-{[3-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-10 yl3 thio)benzyl)ureum
Een mengsel van het product van bereiding 214 (360 mg, 0,93 mmol) , het product van bereiding 116 (446 mg, 0,93 mmol) en N,N-ethyldiisopropylamine (0,39 ml, 2,23 15 mmol) in dimethyl sulfoxide (4 ml) werd gedurende 72 uur bij kamertemperatuur en gedurende 1 uur bij 60°C geroerd. Men liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 0,5 M zoutzuur, verzadigde natriumwaterstof-20 carbonaatoplossing en geconcentreerde zoutoplossing. De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 99:1 tot 93:7, hetgeen de ti-25 telverbinding als een lichtbruine olie in 33% opbrengst opleverde; 223 mg.
Bereiding 220 30 N- (3-tert-Butyl-1-(3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2- yloxy)ethoxy]fenyl)-lH-pyrazool-5-yl)-N' -(2-([3-(2-chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 35 De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 205 en 116, met behulp van dezelfde werk- 1 029726 149 wijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 45% opbrengst.
Bereiding 221 5 N-(3-tert-Butyl-l-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy] fenyD-lfl-pyrazool-S-vlj-N'- (2-{ [3- (2-isopropylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio{benzyl)ureum 10
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 237 en 116, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 37% opbrengst.
15
Bereiding 222 N- (3-tert-Butyl-l-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] fenyl)-lJf-pyrazool-5-yl) -N' - (2-{ [3- (2- 20 methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 215 en 116, met behulp van dezelfde werk- 25 wijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 46% opbrengst.
Bereiding 223 30 N- {1- [3- (Benzyloxy) fenyl] -3-tert-butvl-llf-pyrazool-5-yl }-N'-(2-{[3-(2-chloorfenyl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio]benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van 35 de bereidingen 18 en 205, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een bleekgeel schuim in 59% opbrengst.
J
1 02 9 726 150
Bereiding 224 N- {1- [3- (Benzyloxy) fenyl] -3-tert-butyl-lüf-pyrazool-5-yl) - N' -(2-{[3-(2-(benzyloxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-5 a]pyridine-6-yl)thio)benzyl3 ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 118 en 46, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als 10 een witte, vaste stof in 58% opbrengst.
Bereiding 225 N-{1-(3—{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-3-{1-15 methyl-1- (methylthio) ethyl]-lfl-pyrazool-5-yl}-A7l-{2- [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van 20 de bereidingen 120 en 43, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 69% opbrengst.
Bereiding 226 25 N-{1-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy)fenyl)-3-[1-methyl-1- (methylthio) ethyl]-lfl-pyrazool-5-vD-N1 - (2-{ [3-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 30
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 120 en 214, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een gebroken-wit schuim in 48% opbrengst.
35 1029726 151
Bereiding 227 N-{1-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-3-[1-methyl-1- (methylthio) ethyl] -liJ-pyrazool-5-yl} -N' - (2- { [3-5 (2-methoxyfenyl) [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrid,ine-6- yl]thio}benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 120 en 215, met behulp van dezelfde werk- 10 wijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 53% opbrengst.
Bereiding 228 15 N-{1-[3-(Benzyloxy)fenyl]-3-[1-methyl-l- (methylthio)ethyl]-l#-pyrazool-5-yl)-AT- (2-{ [3- (2-ethylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 20 De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereiding 204 en bereiding 17, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121, in 41% opbrengst.
25 Bereiding 229 N- {1-[3-(Benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lff-pyrazool-5-yl}-A7' - [ 2- ({3- [2- (methyl thio) fenyl] [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum 30
De titelverbinding werd bereid uit het product van de bereidingen 207 en 63, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121, als een witte, vaste stof in 52% opbrengst.
35 1029726 152
Bereiding 230 N-{1-[4-(Benzyloxy)fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-S-yl}-#’-(2-j[3-(2-methylfenyl)-5 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 92 en 206, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121, in 10 19% opbrengst.
Bereiding 231 2s7— [2 — ({3— [4 — (Benzyloxy) -2-chloorfenyl] [1,2,4] triazolo[4,3-15 a3pyridine-6-yl}thio)benzyl]-Nl-[3-tert-butyl-l-(3,4- difluorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 95 en 217, met behulp van dezelfde werkwij-20 ze als die welke werd beschreven voor bereiding 121, als een bruin poeder in 59% opbrengst.
Bereiding 232 25 N- [2 - ({3-[5-(Benzyloxy)-2-chloorfenyl][1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl)thio)benzyl]-N' -[3-tert-butyl-l-(3,4-difluorfenyl)-lff-pyrazool-5-yl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van 30 de bereidingen 218 en 95, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121, als een wit poeder in 40% opbrengst.
Bereiding 234 35 6-Broom-3-(2-isopropylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine 1029726 153
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 25 en 2-isopropylbenzaldehyd,met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 189. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door ko-5 lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 95:5, hetgeen het gewenste product als een gele vloeistof in 35% opbrengst opleverde.
Bereiding 235 10 [3-(2-Isopropylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]methanol
De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 bereiding 234 en 2-mercaptobenzylalcohol, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 35. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol = 95:5, hetgeen het gewenste product als 20 een donkere bruine olie in 45% opbrengst opleverde.
Bereiding 236 6-{[2-(Azidomethyl)fenyl]thio)-3-(2-25 isopropylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 235 en difenylfosforylazide, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor berei-30 ding 39, als een bruine olie in 66% opbrengst.
Bereiding 237 (2 -{[3-(2-Isopropylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl]thio)benzyl)aminehydrochloride 1029726 154
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 236, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 214, als een witte, vaste stof in 80% opbrengst.
5
Bereiding 238 N-(2 -{[3-(2-Fluorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-ylj thio)benzyl)-N' -(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-(3-10 [2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-lH-pyrazool- 5-yl)ureum
Een mengsel van het product van bereiding 117 (399 mg, 0,78 mmol) , het product van bereiding 214 (307 mg, 15 0,78 mmol) en Ν,Ν-ethyldiisopropylamine (0,30 ml, 1,70 mmol) in dimethylsulfoxide (2 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 0,5 M zoutzuur, verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-20 sing en geconcentreerde zoutoplossing. De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol = 100:0 tot 95:5, hetgeen de titelverbin-25 ding als een wit schuim in 40% opbrengst opleverde; 266 mg.
Bereiding 239 30 N- (2 - {[3-(2-Methoxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N' -(3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl)-l-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-y1oxy) ethoxy]fenyl)-lH-pyrazool- 5-yl)ureum 35 De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 117 en 215, met behulp van dezelfde werk- 1029726 155 wijze als die welke werd beschreven voor het product van bereiding 238, als een wit schuim in 45% opbrengst.
Bereiding 240 5 1-[3-(Benzyloxy)fenyl]-3-(1,1-dimethylpropyl)-lH-pyrazool- 5-amine
De titelverbinding werd bereid uit het product van 10 bereiding 47 en 3-benzyloxyfenylhydrazinehydrochloride, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 7. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met diethylether, hetgeen het gewenste product als een roze, vaste stof in 91% opbrengst opleverde.
15
Bereiding 241 3 -[5-Amino-3-(1,1-dimethylpropyl)-lH-pyrazool-1-yl]fenyl 2 0 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 240, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 99, als een geel schuim in 49% opbrengst.
25 Bereiding 242 1-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy)fenyl)-3-(1,1-dimethyl)propyl-lH-pyrazool-5-amine 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 241 en tert-butyldimethylsilylchloride, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 99, als een vaste stof in 69% opbrengst.
1029726 156
Bereiding 243 N- [1-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy)fenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-lff-pyrazool-5-yl]-N1 -[2-({3- [2-5 (methylthio) fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl}thiol benzyl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 242 en 207, met behulp van dezelfde werk- 10 wijze als die welke werd beschreven voor bereiding 169, in 47% opbrengst.
Bereiding 244 15 1- [4- (Benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lH-pyrazool-5-amine
De titelverbinding werd bereid uit 4,4-dimethyl-3-oxopentaannitril en 4-benzyloxyfenylhydrazinehydrochlo-ride, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd 20 beschreven voor bereiding 7, als een bleekroze poeder in kwantitatieve opbrengst
Bereiding 245 25 4-(5-Amino-3-tert-butyl-l.ff-pyrazool-l-yl)fenol *\
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 244, met behulp van dezelfde werkwijze als die 30 welke werd beschreven voor voorbeeld 99, als een bruin poeder in 72% opbrengst.
Bereiding 246 35 3-tert-Butyl-1-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl- ltf-pyrazpol-5-amine 1029726 157
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 245 en tert-butyldimethylsilylchloride, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 99, als een witte, vaste stof in 18% op-5 brengst.
Bereiding 247
Fenyl[3-tert-butyl-l-(4-{[tert- 10 butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-l-pyrazool-5-yl]carbamaat
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 246 en fenylchloorformiaat, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor berei-15 ding 116, in kwantitatieve % opbrengst.
Bereiding 248 N- [3-tert-Butyl-l-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-20 fenyl)-lff-pyrazool-5~yl3-r1 -(2-{[3-(2-fluorfenyl) [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 214 en 257, met behulp van dezelfde werk-25 wijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een kleurloos glas in 93% opbrengst.
Bereiding 249 30 4-(Methylthio)benzaldehyd(5-broompyridine-2-yl)hydrazon
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 24 en 4-(methylthio)benzaldehyd, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor be-35 reiding 30, als een bleekgele, vaste stof in 92% opbrengst .
1029726
Bereiding 250 158 6-Broom-3-[4-(methylthio)fenyl] [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine 5
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 249, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 184, als een witte, vaste stof in 72% opbrengst.
10
Bereiding 251 [2-({3-[4-(Methylthio)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio)fenyl]methanol 15
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 250 en 2-mercaptobenzylalcohol, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 35, als een witte, vaste stof in 58% opbrengst.
20
Bereiding 252 [2 - ((3-[4-(Methylthio)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl)thio]benzyl]aminehydrobromide 25
Thionylbromide (235 μΐ, 3,03 mmol) werd toegevoegd aan een in ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 251 (384 mg, 1,01 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactie-30 mengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu opnieuw opgelost in dichloormethaan. De oplsosing werd gekoeld tot 0°C. 7 M ammoniak in methanol (15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 35 vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu verdund met dichloormethaan, gewassen met verzadigde natriumwater-stofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in 1029726 159 vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door ko-lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met methanol:ethylacetaat = 20:80 tot 50:50, leverde vervolgens de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof 5 in 40% opbrengst op; 154 mg.
Bereiding 253 N- (1-[3-(Benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lH-pyrazool-5-yl)-10 N' -[2-((3-[4-(methylthio)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yljthio)benzyl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 252 en 63, met behulp van dezelfde werkwij-15 ze als die welke werd beschreven voor het product van bereiding 121, als een witte, vaste stof in 65% opbrengst.
Bereiding 254 20 N-[2-({3-[2-(Benzyloxy)fenyl] [1,2,4]triazolo [4,3- a]pyridine-6-yljthio)benzyl]-N' -[3-fcert-butyl-1-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum
De titelverbinding werd bereid uit de producten van 25 de bereidingen 62 en 46, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met diethylether, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 85% opbrengst opleverde.
30
Bereiding 255 N- [2-({3-(1-Isopropylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine- 6-yljthio)benzyl]-N' -[3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-35 (3-[2-(tetrahydro-2ff-pyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl)-ltf- pyrazool-5-yl)ureum 1029726 160
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 237 en 117, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een wit schuim in 48% opbrengst.
5
Bereiding 256 N-{1-[4-(Benzyloxy)fenyl]-3-tert-butyl-lif-pyrazool-5-vl}-N' - (2-{[3-(2-chloorfenyl) [1,2,4)triazolo[4,3-a]pyridine-6-10 yl]thio}benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit het product van de bereidingen 103 en 205, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 219, als een 15 schuim in 74% opbrengst.
Bereiding 257 N- [3-tert-Butyl-1-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-2 0 (2-{ [3-(2-chloorfenyl) [1,2, 4] triazolo[4,3"-a)pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 256, met behulp van dezelfde werkwijze als die 25 welke werd beschreven voor bereiding 101. De onzuivere verbinding werd verder gezuiverd door fijnwrijven met diethylether, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof in 47% opbrengst opleverde.
30 Voorbeeld 1 N-{3-tert-Butyl-l-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazoól-5-yl)-N'-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a3 pyridine-6-yl)thio] benzyl)ureum 35 1 02 9726 161 H3C\,CH3 Φ £f HSC Ν_\^0Η3 10 Hsc
Het product van bereiding 7 (0,13 g, 0,50 iranol) werd
toegevoegd aan een oplossing van N,N'-carbonyldiimidazool (0,49 g, 3,00 iranol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertempera-15 tuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met geconcentreerde zoutoplossing en gedurende 15 minuten krachtig geroerd. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 15 ml) en de gecombineerde organische vloeistoffen werden gedroogd op natriumsulfaat 20 en in vacuüm geconcentreerd. Het product van bereiding 43 (0,15 g, 0,4 9 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het residu en N-ethyldiisopropylamine (65 mg, 0,50 iranol) in 1,4-dioxaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 25 vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met water (25 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (25 ml), gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:7 M ammoniak in 30 methanol = 100:0 tot 97,5:2,5. De juiste fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu werd tweemaal opnieuw gezuiverd met behulp van een Flashmaster®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: 7 M
ammoniak in methanol = 100:0 tot 97,5:2,5, hetgeen de ti-35 telverbinding opleverde.
JH-NMR (300MHz, CDCI3) δ; 1,20 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,15 (m, 1H) , 4,50 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,72 1 029726 162 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,21 (m, 5H) , 7,48 (d, H), 7,65 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS: m/z API-ES: 586,7 [MH]+· 5 Voorbeelden 2 tot en met 12
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor 10 voorbeeld 1, met het product van bereiding 43, N,N'- carbonyldiimidazool en het geschikte pyrazool als uitgangsmateriaal . De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse en de reactiemengsels werden gedurende 20-48 uur geroerd bij kamertemperatuur.
15 H‘VHs N fj H-X^
25 Y yJ
y-cH.
H3C
No. X Y Gegevens Op- ____brengst 2 SCH3 H ^-NMR (300MHz, CDC13) δ: 55% 1,30(mf 15H), 2,25(8, 3H), 3,15(m, 1H), 4,55 (d, 2H), 6,32(s, 1H) , 6,75- 7,30(m, 8H), 7,45(d, 1H), 7,72(s, 1 H), 8,40(brs, 1 H) __ LRMS; m/z ° API ES 586,7 [MH]*__ 1029726 163 3 Cl Cl 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 27% 1,28 (in, 15H), 3,14 (m, 1H) , 4,55(d, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,87 (d, 1H) ,· 6,99(d, 1 H), 7,09(d, 1 H), 7,23{m, 1H) , 7,28(m, 3H) , 7,40(m, 1H), 7,45(d, 1 H), 7,54{s, 1 H), 7,68(s, 1H), 8,79(bs, 1H) ___LRMS: m/2 - APCI 608 [MH] +__ 4 H CO2CH2CH3 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1, 24 46% l,33(m, 18H), 3,14(m, 1 H) , 4,26(k, 2H), 4,54(d, 2H), 6,33(s, 1 H), 6,85(d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,19 (m, 1 H) , 7,26(m, 3H), 7,43 (d, 1 H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 8, 56 (s, 1 H) LRMS: m/z “ APCI 612 [MHJ*
Microanalyse: voor ¢33^7^038.0,1 DCM is vereist (%): C 64,10; H 6,05; N 15,81; ___gevonden (%): C 63,85; H 6,14, N 15,43,__ 5 CO2CH2CH3 H 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 24% 1,28(m, 18H), 3,15(m, 1H), 4,21(k, 2H), 4,52(d, 2H), 6,33(s, 1H), 6,86(d, 1H), 7,03(bs, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16-7,27(m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,59(d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,71 (s, 1 H), 8,08(3, 1 H), 8,31 (s, 1 H) ___LRMS: m/z APCI 612 (MH]*__ 6 H CN 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 52% 1,29(m, 15H), 3,17(m, 1H), 4,55(d, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,94(d, 1H), 7,13(d, 1 H), 7,24-7,33(m, 4H), 7,40(m, 2H) , 7,45(d, 1H), 7,65(d, 2H), 7,74(s, 1H), 8,64(s, 1H) : __LRMS: m/z ° APCI 565 [MH]*_[___ 1029726 164 7 CN H 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 58% 1,31(s, 9H), 1,41(d, 6H), 3,46(m, 1H), 4,50(d, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,20(d, 1 H), 7,25-7,39(m, 4H), 7,58- 7,.64 (m, 2H) , 7,71 (d, 1HJ, 7,81(d, 1 H) , 7,87 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H) ___LRMS: m/z = APCI 565 [MH]*__ 8 Η H ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: Kwanti- 1,21 (s, 9H), 1,35 (d, 6H), 3,55(m, 1 tatief H), 4,40 (d, 2H), 6,25 (s, 1 H) , 7,10 (d, 1 H), 7,20-7,30(ra, 4H), 7,35(m, 1 H), 7,50(m, 4H), 7,65(s, 1 H), 7,70(d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H) ___LRMS: m/z = API-ES 540,8 [MH}+__ 9 H CH3 aH-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ: 71% 1,25(s, 9H), 1,40(d, 6H), 2,27(s, 3H), 3,55 (m, 1 H), 4,40(d, 2H), 6,20(s, 1 H), 7,00(m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,20-7,40(m, 8H), 7,65(d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,56(s, 1 H) ___ LRMS: m/z « API-ES 554,8 [MH]*__ 1029726 165 10 H 0-CH3 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ: 80% 1,30(s, 9H), 1,36(d, 6H), 3,16(m, 1 H) , 3,68 (s, 3H), 4,54(d, 2H) , 6,27(s, 1 H), 6,42 (m, 1 H) , 6,66(d, 2H) , 6,85 (d, 1 H), 7,17-7,31 (m, 7H), 7,38 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), ___LRMS: m/z ° API-ES 570,8 [MH]i__ 11 CH3 0-CH3 ^-NMR (300MHz, CDC13) 5: 49% 1,30(s, 9H), 1,38(d, 6H), 2,05(s, 3H) , 3,20(m, 1 H), 3,71 (s, 3H) , 4,60(d, 2H), 6,27 (m, 2H), 6,60(d, 1 H) , 6,88(d, 1 H), 7,10(d, 1 H) , 7,16(m, 2H), 7,20-7,34 (m, 4H), 7,4 0(d, 1 H) , 7,75(s, 1 H), ___LRMS: m/z = API-ES 584,6 [MH]*__ 12 0-CH3 H jH-NMR (300MHz, CDC13) δ: 88% l,30(m, 15H), 3,15(m, 1 H), 3,62(s, 3H), 4,55(d, 2H), 6,32(s, 1 H) , 6, 55 (d, 1 H), 6, 85-7,10 (m, 5H) , 7,20 7,40(m, 5H), 7,72(s, 1 H) , 8,40(brs, 1 H) ___LRMS: m/z - API-ES 570,8 [MH]4__ 1029726 166
Voorbeeld 3: de reactie werd uitgevoerd in slechts dichloormethaan. Er werd gezuiverd met behulp van een Bio-5 tage®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met ethyla-cetaat.
Voorbeeld 4: de reactie werd uitgevoerd in slechts dichloormethaan. Er werd gezuiverd door middel van een IS-CO companion®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met 10 pentaan:ethylacetaat = 100:0, 50:50, 20:80.
Voorbeeld 5: er werd gezuiverd door middel van een ISCO companion®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat.
Voorbeeld 9: het onzuivere product werd verder gezuiverd 15 door herkristallisatie uit dichloormethaan/diethylether, hetgeen de uiteindelijke verbinding opleverde.
Voorbeeld 11: de onzuivere verbinding werd verder gezuiverd met behulp van een Flashmaster®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat.
20
Voorbeeld 13 N-[3-tert-Butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{(3-(2-chloor-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-25 a]pyridine-6-yl]thio}benzyl])ureum H.C Λ V^ch3 30 I Η Η 9 xr 35 CHs \ Ql N—/
1 02 9726 0H
167
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 21 en 45, met behulp van een werkwijze die 5 gelijksoortig was aan die van voorbeeld. 1, als een wit schuim in 54% opbrengst.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ: l,30(s, 9H) , 2,40(8, 3H) , 4,45(d, 2H), 6,30(s, 1H), 6,85(dd, 1H), 7,00(d, 1H), 7,l5(d, 1H), 7,20-7,32(m, 10H), 7,40(d, 1H), 7,65(8, 1H), 7,70 (d, 1H).
10 LRMS: m/z API-ES 638,5 [MH]+.
Voorbeeld 14 N-[3-tert-Butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-vl]-N'-(2-15 {[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[1,2,43triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum
HsC\,CH3 20 H3C 0 ïxkJlj > K H-
o fY
25 V α 0H' Ν==ν4
30 HO
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 21 en 44, met behulp van een werkwijze die 35 gelijksoortig was aan die van voorbeeld 1, in 51% opbrengst.
1029726 168 1H-NMR (300MHz, CDC13) 5: 1,25 (s, 9H), 2,30(s, 3H) , 4,35(d, 2H), 6,20(s, 1H), 6, 95-7,10{m, 3H), 7,20-7,40(m, 9H), 7,45(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,99(s, 1H), 8,20(s, 1H).
LRMS: m/z API-ES 638,5 [MH]+.
5
Voorbeeld 15 N-{3-[l,l-Dimethvl-2-(methylthio)ethyl]-1-fenyl-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-10 a3pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum H3CyCH3 15 JL s 6 β
Λ A
n'Y'ch» 20 /
HSC
Het product van bereiding 15 (209 mg, 0,80 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van N^’-carbonyldiimdazool (810 mg, 5,00 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertempera-25 tuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 25 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het product van bereiding 43 (215 mg, 0,64 mmol) werd toegevoegd aan een op-30 lossing van het residu en N-ethyldiisopropylamine (129 mg, 1 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met 0,1 M zoutzuur (25 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 25 ml). De gecom-35 bineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografje over silicagel, waarbij 1029726 169 werd geëlueerd met ethylacetaat:methanol = 100:0 tot 85:15. De juiste fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding in 55% opbrengst opleverde; 206 5 mg. · · .
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,29(s, 6H) , 1,34 (d, 6H) , l,97 (s, 3H) , 2,77 (s, 2H) , 3,55(m, 1H), 4,40(d, 2H) , 6,29(s, 1H) , 7,02 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26(m, 4H), 7,38(t, 1H) ,.
7,46 (m, 4H) , 7,70(d, 1H) , 8,35(s, 1H) , 8,60(s, 1H) .
10 LRMS: m/z APCI 586 [MH]+
Microanalyse: voor C33H35N7O2, 0,2^0 is vereist (%): C 63,17; H 6,05; N 16,63; gevonden (%): C 63,03; H 6,00, N 16,42.
15 Voorbeelden 16 tot en met 20
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor 20 voorbeeld 15, met het product van bereiding 43, N,N'- carbonyldiimidazool en het geschikte pyrazool als uitgangsmateriaal. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse en de reactiemengsels werden gedurende 0,5-18 uur geroerd bij kamertemperatuur.
25
H>C\/CHs „S.J lY
H3C" Τ-Ιηλ 0 ^
30 P «-Y
sX XXs ï ö 33 ^ h3c
J
1029726 170
No. X Y n Gegevens Op brengst 16 H CH3 1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 67% 1,28(s, 6H), 1,34(d, 6H), !·, 96 (s, . 3H), 2, 34(s, 3H) , 2,76 (s, 2H), 3,55(m, 1H), 4,39(d, 2H), 6,26 {s, 1H), 7,00(t, 1H), 7,10(d, 1H), 7,23-7,33 (m, 8H) , 7,69(d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) LRMS: m/z APCI 600 [MH]+
Microanalyse: voor C32H37N7OS2 is vereist (%}: C 64,08; H 6,22; N 16,35; _____gevonden (%); C 63,79; H 6,20, N 16,14.__ 17 H HO 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 76% 1,33(d, 6H), 1,57(s, 6H), l,89(s, 3H), 3,55 (ra, 1H), 4,40(d, 2H), 6,36(s, 1H), 7,06(m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26(d, 4H), 7,40(m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,70(d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) LRMS: m/z APCI 572 [ΜΗ]*
Microanalyse: voor C3oH37N7OS2 is vereist (%) C 63,02; H 5,82; N 17,15; _ gevonden_C 62,75; H 5,80, N 17,09. ' 18 -ocHjPh H 0 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,37 (d, 6H), 77% l,68(s, 6H), 1,95(s, 3H), 3,17(m, 1H), 4,58(d, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,15{bs, 1H), 6,46 (s, 1H), 6, 80(d, 1H) , 6, 95(d, 1H) , 7, 00(d, 1H), 7,06(bs, 1H), 7,09(t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,23-7, 37 (m, 9H), 7,46(s, 1H), 7,72 (s, 1H) LRMS: m/z APCI 678 [MH]+
Microanalyse: voor 033^5^083.0, 2H0 is vereist (%): C 63,17; H 6,05; N 16,63; __gevonden (%) : C 63,03; H 6,00, N 16,42.__ 1029726 171 19 H Cl Ο XH-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,38 (d, 6H) , 58% 1, 65(s, 6H), 1,98(s, 3H), 3,lB(m, 1H), 4,61(d, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,00-7, 65 (m, 13H), m/z ES 606 [ΜΗΓ VOOJT C33H32CIN7OS2 is vereist {%) C 59,44; H 5,32; N 16,17; ____________ gevonden C 59,29; H 5,19, N 16,07.__ 20 H CF3 0 Hl-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,35(d, 6H) , 87% 1,65(s, 6H), 1, 98(s, 3H), 3,15(m, 1H), 4,62(d, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,20-7,65 (m,
13H), m/z ES 640 [MH)+ voor C33H32F3N7OS2 · 0, 4H2O
is vereist (%): C 57,19; H 4,86; N 15,00; _____gevonden (%): C 57,55; H 5,11, N 15,15.__ 5 Voorbeelden 21 tot en met 23
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor 10 voorbeeld 15, met het product van bereiding 46, N,N’- carbonyldiimidazool en het geschikte pyrazool als uitgangsmateriaal. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse en de reactiemengsels werden gedurende 0,5-18 uur geroerd bij kamertemperatuur.
15 H3Cv.CHa
f H H I
gg? 1 029726 172
No. X__Y Gegevens__Opbrengst 21 Η H ‘H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,66 (d, 6H) , 82% 1,34(s, 3H), 4,51 (d, 2H), 5,02(s, 2H), 6,20(bs, 1H), 6,45(s, 1H) , 6,86(d, 1H>, 6, 99(d, 1H), 7,05(t, 1H), 7,10-7,15 (m, 5H), 7,17-7,28 (ra, 7H), 7,35-7,40(m, 3H) , 7,51-7,59(m, 2H), 7,81 (s, 1H), ___LRMS: m/z APCI 712 [MH]*__ 22 H Cl ^-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,65(d, 6H) , 75% 1.95 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 5, 01 (s, 2H), 6,42(s, 1H), 6,43(brs, 1H), 6,90(brs, 1H), 7,05-7,35(1», 15H), 7,42-7,60(1», 4H) , 7,72(brs, 1H) ___LRMS: m/z ESI Μ[MH]*__ 23 H CF3 lH-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,65(d, 6H) , 52% 1.95 (s, 3H), 4,55(d, 2H), 4,97(s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,71(d, 1H), 6,82(d, 1H), 6,91(brs, 1H), 7,00(brs, 1H), 7,01-7,32 (m, 10H), 7,40-7,58(m, 4H), 7,68 (s, 1H) 8,38(brs, 1H) ____LRMS: m/z ESI 780 [MH] *__ '· ( 1029726 173
Voorbeeld 24 N-[3-tert-Butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N * -{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl)thio]benzyl}ureum .
hA.chs
H.C'X
15 Ut ,N
" ycH· /
HSC
20
Een oplossing van het product van voorbeeld 12 (0,26 g, 0,45 mmol) in dichloormethaan (5,5 ml) werd gekoeld tot 10°C, boortribormide (1 M in dichloormethaan, 5,5 ml, 5,50 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uur 25 geroerd bij kamertemperatuur. Een oplossing van ethyleen-diamine (15% in water, 25 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd vervolgens met 6 M zoutzuur aangezuurd tot pH = 1. De waterlaag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml) en de gecombineerde 30 organische oplossing gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 96:4 tot 92:8, gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/diethylether, leverde de 35 titenverbinding in 35% opbrengst op: 88 mg.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ: l,20(s, 9H) , l,40(d, 6H) , 3,60(m, 1H), 4,40 (d, 2H), 6,20(s, 1H), 6,75(d, 1H), 6,85(m, 2H), 1029726 174 7,20(m, 2H), 7,30(m, 5H), 7,72(d, 1H), 8,30(s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,70(s, 1H) LRMS: m/z API-ES 556,8 [MH]+.
5 Voorbeeld 25 N-[3-tert-Butyl-l-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N1 -{2-[(3-iSopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyl)ureum 10
Hs h3c'\^
Λ jfV
15 JL ΊΓ -4 fy QH \ \ 2 o N y—CHs
H,C
De titelverbinding werd bereid uit het product van 25 voorbeeld 11, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 24. De onzuivere verbinding werd gezuiverd met behulp van een Flashmaster®-kolom met silica, waarbij werd geëlueerd met dichlormethaan:7 M ammoniak in methanol = 100:0 tot 95:5, hetgeen het gewenste product in 30 84% opbrengst opleverde.
lH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: l,20(s, 9H), l,35(d, 6H), 2,14(s, 3H), 3,55(m, 1H), 4,60(d, 2H), 6,20(s, 1H), 6, 80(d, 1H), 6,95-7,05(m, 2H), 7,10(m, 2H), 7,20-7,34(m, 4H), 7,70(d, 1H), 8,10(s, 1H), 8,60(s, 1H], 9,60(bs, 1H) 35 LRMS: m/z API-ES 570,6 1029726 175
Voorbeeld 26 N-{1-(3-Hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl-lH-pyrazool-5-yl}-Nt-(2-[(3-isopropyl{1,2, 4]triazolo-5 [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum
H3C\ .CHS
H=c-sAl 0 ^ 6-jCr* 15 N ƒ
HaC
20
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 18, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 24. Het onzuivere proudct werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij 25 werd geëlueerd met ethylacetaatrmethanol - 100:0 tot 90:10. De juiste fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 55% opbrengst opleverde.
30 XH-NMR (400MHz, DMSO-d6) 8: 1,34 (d, 6H), l,57(s, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,56(m, 1H), 4,41(d, 2H), 6,34(s, 1H), 6,79 (cl, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,10(m, 2H), 7,23-7,30(m, 5H), 7,70(d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,60(s, 1H), 9,79(s, 1H) LRMS: m/z APCI 588 [MH]+.
35 1029726
Voorbeelden 27 tot en met 29 176
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 5 die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 24, met de geschikte ureumverbinding als uitgangsmateriaal. De reacties werden gevolgd door middel van tlc-analyse en de reactiemengsels werden gedurende 0,5-1,0 uur geroerd bij kamertemperatuur.
10
HsC\ /CHS
hS
25 _ι____
No._X_Y__Gegevens_ 27 Η H HRMS; m/z gevonden: 622,2072; ____voor C33H32N7O2S2 is vereist: 6222,2053 28 H Cl HRMS; m/z gevonden: 656,1669; ___voor C33H30CIN7O2S2 is vereist: 656,1664 29 H CF3 HRMS; m/z gevonden: 690,1927; ___Ivoor C33H30F3N7O2S2 is vereist: 690, 1927 1029726
Voorbeeld 30 177 3- (3-tert-Butyl-5-{3~[2-(3-isopropyl[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl5ulfanyl)benzyl]ureldo}pyrazool-5 1-yl)benzoëzuur
HsCWCHa V'rVp » jó yy 5^ .
Hac 20
Een mengsel van het product van voorbeeld 5 (68,5 mg, 0,11 mmol) en 2 M natriumhydroxideoplossing (1 ml) in di-oxaan (2 ml) werd gedurende 18 uur verhit tot 90°C. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt onder verminderde 25 druk en het waterige residu verdund met water (10 ml), met 1 N zoutzuur aangezuurd tot pH=3 en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 10 ml) . De organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silica- 30 gel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaammethanol:azijnzuur = 95:5:0,5. De relevante fracties werden in vacuüm geconcentreerd en het residu onder vacuüm bij 50°C gedroogd, hetgeen de titelverbinding in 27% opbrengst opleverde, 16,8 mg.
35 XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,31 (s, 9H) , 1,41 (d, 6H) , 3,48(m, 1H), 4,49(s, 2H) , 6,28(5, 1H), 7,19(d, 1H), 7,23- 102 9726 178 7,31 (m, 3H), 7,37(d, 1H), 7,52-7,65(m, 3H), 8,02(d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) LRMS: m/z APCI 582. [MH] +
Microanalyse: voor C31H33N7O3S. 0,55 DCM 5 is vereist (%) : C 60,11; H 5,45; N 15,55;·· gevonden (%); C 59,76; H 5,57, N 15,42.
Voorbeeld 31 10 4-(3-tert-Butyl-5-{[({2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)amino)carbonyl]amino}-1H-pyrazool-l-yl)benzoëzuur
15 H.C
^Gv,CH3 -- O :
ζ^Λ-jQ
20 i 0 0 1 u o^^oh N y—ch3
25 HaC
30 Een mengsel van het product van voorbeeld 4 (130 mg, 0,21 mmol) en 2 M natriumhydroxideoplossing (1,5 ml) in dioxaan (3 ml) werd gedurende 16 uur verhit tot 90°C. Het mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (10 ml) en geëxtraheerd met natriumhydroxideoplossing (2 x 5 ml).
35 De oplossing in water werd met 1 M zoutzuur aangezuurd tot pH = 5 en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 5 ml). De organische oplossing werd gedrpogd op natriumsulfaat, in va- 1 02 9726 179 cuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:azijnzuur = 95:5:0,5 tot 90:10:1. De relevante fracties werden in vacuüm geconcentreerd en 5 het residu azeotropisch ingedampt uit tolueen en onder vacuüm bij 50°C gedroogd, hetgeen de titelverbinding in 6% opbrengst opleverde; 7 mg.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,31 (s, 9H), 1,41 (d, 6H) , . 3,47(m, 1H), 4,50(s, 2H), 6,28(s, 1H), 7,20(d, 1H), 7,24-10 7,39(m, 4H), 7,53(d, 2H), 7,59(d, 1H), 8,09(d, 2H), 8,27(s, 1H) LRMS: m/z ES 607 (MNa]+.
Voorbeeld 32 15 N-[3-tert-Butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[ (3-isopropyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]pvridine-6-yl)thio]benzyl}ureum 20
Hs VCHa
HjcA
• ¢=/
OH 'N=J
30 /
H3C
De titelverbinding werd bereid uit het product van 35 voorbeeld 10, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 24, als een wit poeder in 46% opbrengst.
1 02 9 726 180 aH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,24(s, 9H), l,35(d, 6H), 3,56 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 6,22(s, 1H), 6,85(d, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,19-7,34 (m, 6H), 7,71(d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,60(s, 1H), 9,74(s, 1H) 5 LRMS: m/z API-ES 556,4 [MH]\
Voorbeeld 33 N-[3-tert-Butyl-l-(3-chloor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-10 yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyl}ureum 15 H»c Q .
HjC" N
H,C
25
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 94 en 43, met behulp van dezelfde werkwijze 30 als die welke werd beschreven voor bereiding 121. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:7 M ammoniak in methanol = 100:0 tot 97,5:2,5. Dit werd gevolgd door verdere zuivering met omgekeerde fase-35 kolomchromatografie over C18-silicagel, waarbij werd geëlueerd met water/7 M ammoniak in methanol (98:2):acetonitril/7M ammoniak in methanol (98:2) = 75:25 1029726 181 tot 25:75, hetgeen het gewenste product als een witte, vaste stof in 22% opbrengst opleverde.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ: 1,25-1,47 (m# 15H) , 3,15(m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4,55 (d, 2H), 6,30(s, 1H) 6,67(d, 1H) , 6,81(m, 5 2H), 7,07(m, 1H), 7,17-7,31(m, 4H), 7,36(m, 1H) , 7,42(m, 1H), 7,66(s, 1H), 7,94(m, M) LMS m/z 604/606 [M+H]+.
Voorbeeld 34 10 N-(3-tert-Butyl-l-pyridine-3-yl-lH-pyrazool-5-vl)-N!-{2-[(3-isopropvl[1,2,4]triazolo[4,3-alpyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum 15
H,Q
'jsJt * h>c^ch> 25
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 90 en 43, met behulp van een werkwijze die 30 gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor bereiding 21. De onzuivere verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een Biotage®-patroon met silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,88) = 100:0:0 tot 35 95:5:0,5. Het residu werd verder gezuiverd door kolomchro matografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 1029726 182 ethylacetaat:methanol = 90:10, hetgeen het gewenste product in 5% opbrengst opleverde.
lH-NMR (4 00MHz, CD3OD) δ:. 1,32 (s, 9H), 1,42 (d, 6H) , 3,4 9(m, 1H), 4,50 (s, 2H), '6,29(8, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26-7,40 (m, 5 4H), 7,54(m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,96(d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
LRMS APCI m/z 541 [M+H]+.
Voorbeeld 35 10 N-[3-tert-Butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N.'-(2-{[3-(2-chloor-3-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum 15 H»Cv^CHj
H»c )—V P
20 vSt Φ 30
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 21 en 216, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor bereiding 121. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met diethylether, 35 hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 56% opbrengst opleverde.
1029726 183 XH-NMR (300MHz, CDCI3) δ: l,29(s, 9H) , 2,27(8, 3H) , 3,96(s, 3H) , 4,51(d, 2H), 5,79(8, 1H), 6,24(8, 1H) , 6,58(8, 1H) , 6,97(m, 1H), 7,07-7,38 (m, 10H), 7,41-7,49(m, 1H) , 7,52(m, 1H), 7,70{s, 1H).
5 LCMS m/z 652,6 (M+H]+.
Voorbeeld 36 N-[3-tert-Butyl-l-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl3-N1 -(2-10 { [3- (2-chloor-3-hydroxyfenyl)[1,2,4 3 triazolof 4,3- a3 pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum «Αχ* 15 **f\ 1 1Pi 20 ^ vVvoh 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 36, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 72. De onzuivere verbinding werd herkristalliseerd uit dichloormethaan/methanol/diethylether, als een vaste stof 30 in 23% opbrengst.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1,29(8, 9H), 2,34(s, 3H), 4,35 (d, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,20-7,36(m, 11H), 7,88(m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,22(m, 1H), 10,67(s, 1H).
35 LCMS m/z 638,6 [M+H]+ 1029726 184
Voorbeeld 37 N-{1-[- (2-Hydroxyethoxy)fenyl]-3-[l-methyl-l-(methvlthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N,-{2-[(3-5 isopropyl[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyl}ureum ^C\/CHi 10 ..
H,C
20 para-Tolueensulfonzuur (20 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 173 (72 mg, 0,1 mmol) in methanol (10 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel 25 werd vervolgens verdund met ethylacetaat, gewassen met na-triumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaatmethanol = 100:0 tot 90:10, le-30 verde de titelverbinding op als een witte, vaste stof in 98% opbrengst; 62 mg.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) S: 1,34 (d, 6H) , l,57(s, 6H), 1,89 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H) , 3,71(m, 2H) , 4,02(m, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 4,88 (t, 1H), 6,36(s, 1H) , 6,97(d, 1H) , 7,03(m, 35 2H) , 7,09 (m, 2H), 7,24(m, 2H) , 7,29(m, 2H), 7,39(m, 1H), 7,69(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,38(s, 1H) .
LRMS APCI m/z 632 [M+H]\ 1029776
Voorbeeld 38 tot en met 42 185
De volgende verbindingen met de hierna getoonde alge-5 mene formule werden bereid door middel van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 37, met het geschikte uitgangsmateriaal en para-tolueensulfonzuur.
10 R* Y'irV'tj) 20 ***
No. Gegevens Op- _brengst _A°C (CH3) 3_ 1029726 186 38 X«= 3-(2-hydroxyethoxy), R3=2-chloorfenyl 77% 1H-NMR (400MHz, DMS06) δ: l,23(s, 9H), 3,70(k, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,37(d, 2H), 4,83(t, 1H), 6,23(s, IH) , 6,94 (d, 1H), 6, 98 (m, 1H), 7,03(πι, 2H), 7., 21-7,30 (m, 5H) , 7,35 (m, 1H), 7,55(m, 1H), 7,63-7,72(111, 3H) , 7,88 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H) , 8,26(s, 1 H).
_ LRMS APCI: m/z = 668 [M+H]*__ 39 X<= 4-(2-hydroxyethoxy), R3=2-chloorfenyl 51% XH-NMR (400MHz, DMSOs) δ: 1,22 (s, 9H), 3,72(k, 2H), 4,01(t, 2H), 4,35(d, 2H), 4,85(t, 1H), 6,19(s, 1H), 6,93(d, 1H), 7,01(d, 2H), 7,21-7,33(m, 7H), 7,55(m, 1H), 7, 63-7,72(m, 3H), 7,88(d, 1H), 8,01(s, 1H), 8,13 (s, 1 H) .
_LRMS APCI: m/z ° 668 [M+H]*__ _A=(CH3-S)C(CH3)2__ 40 X= 3-(2-hydroxyethoxy), R3=2-chloorfenyl 65% ^-NMR (400MHz, DMS06) δ: l,57(s, 6H), l,89(s, 3H) , 3,70(k, 2H), 4,01 (t, 2H) , 4,37(d, 2H), 4,84(t, 1 H) , 6,34 (s, 1 H), 6,97(d, 1 H) , 7,02(m, 3H), 7,22-7,31(m, 5H) , 7,38 (m, 1H), 7,56(m, 1H), 7,63-7,72(m, 3H) , _ 7,88 (d, 1 H), 8,02(5, 1 H), B,32(s, 1 H)__ 41 X= 3-(2-hydroxyethoxy), R3**2-methoxyfenyl 80% 1H-NMR (300MHz, DMSOe) δ: l,58(s, 6H), l,90(s, 3H) , 3.69 (m, 5H) , 4,01 (t, 2H), 4,37(d, 2H), 4,B7(t, 1 H), 6,32(s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,02(m, 2H), 7,20(m, 8H) , 7,38(m, 1 H), 7,58(m, 2H), 7,84(m, 2H), 8,46(s, 1 H).
_ LCMS : m/z - 696 [M+H]*____ 42 X= 3-(2-hydroxyethoxy), R3=2-fluorfenyl 83% ^-NMR (300MHz, DMSO£) δ: l,58(s, 6H), l,90(s, 3H) , 3.69 (m, 2H), 4,00(t, 2H), 4,35(d, 2H), 4,91 (t, 1 H), 6,28(5, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,05(m, 2H), 7,28(m, 8H), 7,44(m, 2H), 7,67(m, 1 H), 7,85(d, 1 H), 8,19(d, 1 H), 9,08 (s, 1 H) .
LCMS: m/z - 684 [M+H]*__ 1029726 .N-{3-tert-Butyl-l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N1-(2-{[3-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a)- 5 pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum
Voorbeeld 43 187 " 0-, & ö HO—/ ° 15
Een oplossing van het product van bereiding 219 (215 20 mg, 0,29 mmol) werd opgelost in een mengsel van azijnzuur (4 ml), tetrahydrofuran (2 ml) en water (1 ml) en de ontstane oplossing werd gedurende 18 uur verhit tot 60°C. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silica- 25 gel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol = 99:1 tot 92:8. De juiste fracties werden ingedampt onder verminderde druk en het residu werd fijngewreven met dichloormethaan/diethylether, hetgeen de titelverbinding als een wit poeder in 26% opbrengst opleverde; 50,2 mg.
30 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (s, 9H), 3,68(m, 2H) , 3,98 (m, 2H), 4,37(m, 2H), 4,85(t, 1 H), 6,22(s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,00-7,11 (m, 3H) , 7,21-7,44(m, 8H), 7,65(m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,87(m, 1 H) , 8,19(m, 1 H) , 8,35(s, 1 H) .
35 LCMS: m/z = 652,6 [M+H]+ 1 02 9726 N-{3-tert-Butyl-l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N1 -(2-{[3-(2-isopropylfenvl)[1,2,4]triazolo[4,3- 5 a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum t 188
Voorbeeld 44 /—
HO —J
15
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 221, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 43, als een wit poe-20 der in 66% opbrengst. 1 1029726 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,07(d, 6H) , 1,24 (s, 9H) , 2,75(m, 1H), 3,68(m, 2H), 4,00(m, 2H), 4,35(m, 2H), 4, 8 6 (t, 1H), 6, 21 (s, 1H), 6,90(m, 1H), 7,01(m, 3H), 7,16-25 7,36 (m, 7H) , 7,47(m, 1H), 7,58(m, 2H), 7,86(m, 2H), 8,31 (s, 1 H) .
LCMS: m/z = 676,2 [M+H]+
Voorbeeld 45 N-{3-tert-Butyl-l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N1-(2—{[3-(2-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3- 5 a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum 189 ίο
“V M y=N
/—0 HO-' 15
De titelverbinding werd bereid uit het product van 20 bereiding 222, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 43, als een wit poeder in 45% opbrengst.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (s, 9H), 2,75(m, 1H), 3,68-3,70(m, 5H), 4,01(m, 2H), 4,35(m, 2H), 4,86(t, 1H), 25 6,22 (s, 1H), 6,94(m, 1H), 7,01(m, 3H), 7,13~7,34(m, 8H), 7,57(m, 2H), 7,85(m, 2H), 8,31(s, 1 H).
LCMS: m/z = 664,6 [M+H]+
Voorbeeld 46 30 N-[3-tert-Butyl-l-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N1-(2-{ [3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pvridine-6- yl]thio}benzyl)ureum 35 1029726 190
NN
V B H I
φ 0* : γ Λ5 10
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 1 ml, 1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van bereiding 121 (186 mg, 0,27 mmol) in 15 dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij 0°C. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan (25 ml) en water (25 ml) en er werd gedurende nog 10 minuten geroerd bij 0°C. Ammonia (s.d. = 0,88; 5 ml) werd toegevoegd en de waterlaag 20 werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 25 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silica-gel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:methanol = 25 100:0 tot 95:5. De juiste fracties werden ingedampt onder verminderde druk en het residu herkristalliseerd uit ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof in 48% opbrengst opleverde; 78 mg.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,23(s, 9H) , 4,35(d, 2H), 30 6,23 (s, 1 H), 6,96 (m, 1 H) , 7,00(t, 1 H), 7,05(d, 1 H), 7,04-7,55(m, 7H), 7,43(m, 1 H), 7,48(dd, 2H) , 7,54(dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,28(s, 1 H), 10,44(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 608 [M+H)+ 35 1029726
Voorbeelden 47 tot en met 69 191
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 5 die gelijksoortig was aan die welke werd· beschreven voor voorbeeld 4 6, met het geschikte uitgangsmateriaal en ' 4-6 equivalenten boortribromide.
10 _/
H
Ή A
Q
POn 20
No. Gegevens_Opbrengst _A~C(CH3)3__ 47 X = 3-F; R3 - 2- (hydroxyfenyl) 30% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (s, 9H) , 4,36(d, 2H), 6,26(s, 1H), 7,02(m, 3H), 7,19-7,25(m, 6H), 7,35(d, 2H), 7,43(m, 1H), 7,4 9 (m, 1H), 7,54(dd, 1 H), 7,83(d, 1 H) , 8,06(s, 1 H), 8,39(brs, 1 H), 10,45(s, 1 H).
Ilrms APCI: m/z *= 608 [M+H]+__ 1029726 192 48 X = 4-CH2CH3; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 58% 1H-NMR (4 00MHz, DMSO-d6) δ: l,18(t, 3H) , 1,23(8, 9H), 2,63(k, 2H), 4,36(d, 2H), 6, 23 (s, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 7,05(d, 1H),.
7,17-7,36(m, 9H), 7,43(ra, 1H), 7,54(d, 1H), 7,83(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,26(s, 1H), 10,4 6(s, 1 H).
_LRMS APCI; m/z = 618 [M+H]*_______ 49 X = 3-CH2CH3; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 64% JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,17(t, 3H) , 1,23(8, 9H), 2,63(k, 2H), 4,36(d, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,05(d, 1H), 7,19-7,29(m, 8H), 7,37(m, 1H), 7,43(m, 1H), 7,54(d, 1H), 7,83(d, 1H), 8,06(s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 10,46(s, 1 H).
_LRMS APCI: m/z = 618 [M+H]*_________ 50 X=3-C1, 4-C1; R3= 2-(hydroxyfenyl) 31% 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: l,31(s, 9H) , 4,48 (d, 2H) , 6, 26 (s, 1 H) , 6,97(d, 1 H) , 7,03(m, 1 H), 7,27(m, 2H), 7,31-7,39(m, 3H) , 7,45 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,70- 7,74(m, 2H), 7,82(s, 1 H).
_LRMS APCI: m/z = 658 [M+H]* ___ 51 X = 3-CN; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 47% 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: l,32(s, 9H) , 4,48(8, 2H) , 6,28 (s, 1 H) , 6,97(d, 1 H) , 7,03(m, 1 H), 7,24-7,38 (m, 5H) , 7,44(m, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,70- 7,72(m, 2H), 7,81-7,82(m, 2H), 7,88(s, 1H).
LRMS APCI: m/z = 615 [M+H]*___ 1 02 9726 193 52 X = 4-CN; R3= 2-(hydroxyfenyl) 60% 1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,31 (s, 9H) , 4,48 (s, 2H) , 6,29 (s, 1 H) , 6,97(d, 1 H) , 7,02(m, 1 H) , 7,26-7,46 (m, 6H) , 7,54(d, 1 H) , 7,70-7,71 (m, 3H) , 7,76-7,79(m, 2H) , 7,82(s, 1 H) .
_ LRMS APCI: m/z = 615 [M+Hj+__ 53 X = H; R3 = 2- (hydroxyfenyl) 83% ^-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,31(8, 9H) , 4,48(3, 2H) , 6,29(3, 1H) , 6,98-7,04 (m, 2H) , 7,23-7,33(m, 4H), 7,36(m, 1H), 7,40-7,49(m, 6H), 7,54(d, 1 H), 7,69(d, 1 H), 7,81 (s, 1 _H) . LRMS APCI: m/z = 590 [M+H] +__ 54 X = 3-OH; R3 = 2-chloorfenyl 48% ^H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,22(3, 9H) , 4,37 (d, 2H) , 6,21(3, 1H) , 6,75(d, 1H) , 6,86(d, 1H), 6,87(3, 1H), 6,89(m, 1H), 7,22-7,30(m, 6H), 7,55(m, 1H), 7,63-7,72(m, 3H) , 7,88 (d, 1H) , 8,02(3, 1H) , 8,24(3, 1H) , _ 9,70 (s, 1 H)__ 55 X = 3-OH; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 50% 1H-NMR (400MHz, DMSO-dg) Ö: l,13(s, 9H) , 4,40 (d, 2H) , 6,23(3, 1H) , 6,76(d, 1 H) , 6,89(3, 2H) , 6,95-7,10(m, 3H) , 7,16-7,28(m, 6H) , 7,40 (m, 1 H), 7,55(d, 1 H) , 7,77- 7,90 (ηα, 1 H) , 8,06(s, 1 H) , 8,65(s, 1 H) .
I LRMS APCI: m/z = 606 [M+H] *__ 1029726 194 56 X = 3-OH; R3 = 2-methylfenyl 57% ^-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,29(8, 9H) , 2,14(s, 3H) , 4,48 (d, 2H) , 6,36(s, 1 H) , 6,47(d, 1 H), 6,56(brs, 1 H) , 6,75(s, 1 H), 6,80 (d, 1 H) , 6,95 (m, 2H) , 7,17(m, 2H) , 7,33(m, 7H) , 7,42 (m, 1 H) , 7,60(s, 1 H) , 7,72(brs, 1 H).
_ LRMS APCI: m/z = 604 [M+H] +__ 57 X = 3-OH, 5-CH3; R3 = HC(CH3) 2 59% 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: l,35(d, 6H) , 3,56(m, 1H), 4,38(d, 2H), 6,19(s, 1H), 6,96-7,04(m, 2H) , 7,09(dd, 1H) , 7,17- 7,30(m, 5H), 7,39(d, 1H), 7,68(d, 1H), 8,22(3, 1H) , 8,58(3, 1H) , 10,53(3, 1H) ; _LCMS: m/z = 590/592 [M+H] +__ 58 X = 3-CH3; R3 = 2-hydroxy-5-chloorfenyl 39% ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,22(s, 9H) , 2,31(3, 3H) , 4,37 (d, 2H) , 6,22(3, 1 H) , 7.00 (m, 1 H) , 7,05 (d, 1 H) , 7,20(m, 8H) , 7,33(m, 1 H) , 7,45 (d, 1 H) , 7,54(3, 1 H) , 7,83 (d, 1 H) , 8,10(3, 1 H) , 8,27(s, 1 H) , 10,75 (s, 1 H) .
I LRMS APCI: m/z = 638/640 [M+H] *__ _A=(CH3-S-CH2)C(CH3)2__ 59 X= 3-(2-hydroxyethoxy), R3=2-(hydroxyfenyl) 63% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,28(3, 6H) , 1,96(3, 3H) , 2,76(3, 2H) , 3,70(m, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 4,37 (d, 2H) , 4,88(brs, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 6,94 (d, 1H) , 7,02(m, 5H) , 7,19(m, 3H), 7,27(m, 2H), 7,37(m, 1H), 7,43(m, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,84(d, 1H) , 8,06(3, 1H), 8,37(3, 1H), 10,47(brs, 1H).
LRMS ESI: /z = 696 [M+H] +__ 1029726 195 60 X=H, R3 = 2- (hydroxyfenyl) 47% 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ: 1,39(8, 6H) , 2,00(s, 3H), 2,83(s, 2H), 4,56(d, 2H), 6,35 (s, 1H) , 6,85 (brm, 1H) , 6,92(m, 1H) , 7,00(d, 1H), 7,12-7,52(m, 14H), 7,74(brm, 1 H) .
_LRMS ESI: m/z = 636 [M+H] *__ 61 X = 4-CH, R3 = 2-(hydroxyfenyl) 49% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,39(8, 6H) , 2,00(s, 3H) , 2,18(3, 3H) , 2,84(3, 2H) , 4,56(d, 2H) , 6,35(s, 1H) , 6,87(brm, 1H) , 6,93(m, 1H), 7,01-7,05(m, 3H), 7,15(d, 1H), 7,20-7,52(m, 10H), 7,72(brm, 1H).
_LRMS ESI: m/z = 650 [M+H] +__ 62 X = 4-F; R3 = 2- (hydroxyfenyl) 32% 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,37 (s, 6H) , 1,99(8, 3H) , 2,82(s, 2H) , 4,49(s, 2H) , 6,31 (S, 1 Η) , 7,01 (m, 2H), 7,15-7,49(m, 10H) , 7,55 (d, 1 Η) , 7,71 (d, 1 Η) , 7,82(3, 1 H) .
_LRMS APCI: m/z = 654 [M+H] +__ 63 X = 3-F; R3 = 2- (hydroxyfenyl) 34% 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,38 (s, 6H) , 1,99(8, 3H) , 2,83 (s, 2H), 4,50(s, 2H) , 6,31 (s, 1 Η) , 6,98 (d, 1 Η) , 7,03(m, 1 Η) , 7,14(m, 1 Η) , 7,23-7,33 (m, 6H) , 7,37(d, 1 Η) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 7,55(d, 1 Η) , 7,71 (d, 1 Η) , 7,80 (b, 1 H) .
_LRMS APCI: m/z = 654 [M+H] +__ 64 X = 3-F, 4-F; R3=2-(hydroxyfenyl) 19% 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: l,38(s, 6H) , l,99(s, 3H) , 2,79(s, 2H) , 4,50(s, 2H) , 6,22(s, 1H) , 6,97(m, 2H), 7,15-7,28(m, 6H), 7,30-7,41(m, 5H) , 7,45(d, 1 Η) , 7,55(m, 1 Η) , 7,78(m, 1 H) .
[LRMS APCI: m/z = 672 [M+H] +__ 1 02 9726 196 65 X = 3 - OH; R3 = CH(CH3) 2 53% “H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,28 (s, 6H) , 1.34 (d, 6H) , l,96(s, 3H) , 2,76(s, 2H) , 3,56(m, 1H), 4,40(d, 2H), 6,26(s, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 7,04 (mi 1H) , 7,11(d, 1H), 7,24(m, 2H), 7,30(m, 3H), 7,70 (d, 1H) , 8,32(8, 1 H) , 8,60(s, 1 H) , 9,76(s, 1 H), _LRMS APCI: m/z = 602 [M+H] *__ 66 X = 4-OH; R3 = CH(CH3)2 58% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,27(8, 6H) , 1.34 (d, 6H) , 1, 95 (s, 3H) , 2,74(8, 2H) , 3,55 (m, 1 H) , 4,39(d, 2H) , 6,23(s, 1 H) , 6,84 (d, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 7,ll(d, 1H) , 7,18(d, 2H), 7,24(m, 2H), 7,28(m, 2H), 7,69 (d, 1H) , 8,15(8, 1 H) , 8,59(s, 1 H) , 9,73(S, 1 H).
_LRMS APCI: m/z = 602 [M+H] +__ _A=(CH3-S)C(CH3)2__ 67 X = 3-CF3; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 57% 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,65(8, 6H) , 1,95(s, 3H) , 4,56(d, 2H) , 6,40(d, 1H) , 6,90-7,00 (m, 2H) , 7,10(brs, 1H), 7,20- 7,45 (m, 8H) , 7,55 (m, 2H) , 7,70(d, 1 H) , 7,80 (brs, 1 H) , 7,90(8, 1 H), 8,10(brs, 1H) .
_LRMS APCI: m/z = 780 [M+H]*__ 68 X = 4-OH; R3 = 2- (hydroxyfenyl) 66% lH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,55(8, 6H) , 1,87(8, 3H) , 4,37 (d, 2H) , 6,30(8, 1 H) , 6,86(d, 2H), 7,00-7,10(m, 3H), 7,20-7,27(m, 7H) , 7,41 (m, 1 H) , 7,55(d, 1 H) , 7,82(d, 1 H) , 8,09(s# 1 H) , .8,20(8, 1 H) , 9,80(brs, 1 H), 10,42(brs, 1 H).
[LRMS APCI: m/z = 780 [M+H] *__ 1 02 9726 197 69 X = 3-Br; R3 = 2-(hydroxyfenyl) 42% XH-NMR (400MHz, DMSO-dfi) δ: l,58(s, 6H) , 1,88(8, 3H) , 4,35 (d, 2H) , 6,35(s, 1 H) , 7,00-7,07 (tn, 3H) , 7,19-7,26(m, 5H) ,, 7,40- 7,46(m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,69(8, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H),. 8,45(8, 1 H) , 10,42 (s, 1 H) .
LRMS ESI: m/z = 702 [M+H] *__ a De onzuivere verbindingen werden fijngewreven met diethylether in plaats van herkristallisatie uit ethylace-5 taat.
Voorbeeld 48: de onzuivere verbinding werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geêlueerd met ethylacetaat:methanol = 100:0 tot 95:5, en vervolgens fijnwrijven van het residu met diethylether.
10 Voorbeeld 66: de onzuivere verbinding werd herkristalli- seerd uit ethylacetaat/methanol.
Voorbeeld 70 15 N- (3-tert-Butyl-l-pyridine-3-yl-lH-pyrazool-5-yl)-N1-(2-{ [3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum •οι Μ ο 25
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 167, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 46, in 75% oprengst.
1029726 198 ^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,32(8, 9H) , 4,48 (s, 2H) , 6,30(s, 1 H) , 7,01 (m, 2H) , 7,24-7,37 (m, 5H) , 7,44 (τη, 1 H) , 7,54(m, 2H) , 7,71 (d, 1 H) , 7,84(s, 1 H) , 7,97(d, 1 H) , 8,52 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H) .
5 LRMS APCI: m/z = 591 [M+H] +
Voorbeeld 71 N-(3-tert-Butyl-l-pyridine-2-yl-lH-pyrazool-5-yl)-N1 -(2-10 { [3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum L-CH, 15 <JL ff s-A^n^n
Ir 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van 25 bereiding 168, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 46, als een bruine, vaste stof in 18% opbrengst.
lH-NMR (400MHz, DMSO-de) δ: 1,25(s, 9H), 4,46(s, 2H), 6,49 (s, 1 H) , 7,00(m, 1 H), 7,23-7,30(m, 5H), 7,40-7,45(m, 30 2H), 7,54(d, 1H) , 7,83-7,86 (m, 2H) , 7,94-8,00 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,35(m, 1H) , 10,45(s, 1 H) , 10,99(8, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 591 [M+H]+ 1 0 2 9 72 6 199
Voorbeeld 72 N- [3-tert-Butyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N1 -(2-{ [3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl]thio)benzyl)ureum 'Vvxh, 10 ff φ
CH> T
15 Xj
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 5,05 ml, 5,05 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 20 het product van bereiding 124 (0,18 g, 0,25 mmol) in dichloromethaan (2 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water (1,5 ml) en nog 10 minuten geroerd voordat 1,2-diaminoethaan (1,5 ml) werd toege-25 voegd. Het mengsel werd vervolgens krachtig geroerd en met 6 M zoutzuur aangezuurd tot pH = 1. De waterlaag werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (5 ml) . De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Herkris-30 tallisatie van het residu uit dichloormethaan:methanol = 50:50 leverde de titelverbinding op als een witte, vaste stof in 36% opbrengst.
Hl-NMR (300MHz, DMSO-dJ 6: l,29(s, 9H) , 2,34 (s, 3H) , 4,39(d, 2H), 6,25 (s, 1H) , 7,02-7,59(m, 14H), 7,81-7,91 (m, 35 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 8,28(s, 1 H) , 10,53(8, 1 H) .
LCMS: m/z = 604,6 [M+H]+.
1029726 200
Voorbeelden 73 tot en met 79
De volgende verbindingen met de hierna getoonde algemene formule werden bereid door middel van een werkwijze 5 die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 72, met het geschikte uitgangsmateriaal en' 4-6 equivalenten boortribromide.
a 10 <x 1 n ρνγ P fï 15 "Λ·
No. Gegevens_.__Opbrengst _A=C(CH3)3__ 73 X - 3-Cl, 4-OH; R3 = HC(CH3)2 59% ^-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,23(s, 9H) , 1,35 (d, 6H) , 3,56 (m, 1H) , 4,38 (d, 2H) , 6,19 (s, 1 H), 6,96-7,04(m, 2H), 7,09(dd, 1 H), 7,17-7,30 (m, 5H) , 7,39 (d, 1 H) , 7,68(d, 1 H), 8,22(s, 1 H) , 8,58(s, 1 H) .
_LRMS API-ES: 590/592 [M+H]4__ 74 X - 3-CH2CH3,4-OH; R3 = HC(CH3)2 90% ^-NMR (300MHz, DMSO-dfi) δ: l,14(t, 3H) , 1,24 (S, 9H), 1,35(8, 6H) , 2,56(k, 2H), 3,57(m, 1H), 4,40 (d, 2H) , 6,19(s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00-7,14 (m, 4H) , 7,22- 7,30(m, 4H), 7,68(d, 1H), 8,13(s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,63(s, 1 H) .
__LCMS: m/z = 584 [M+H] +_ 75 X = 3-OH, 4-CH2CH3; R3 - HC(CH3)2 33% rH-NMR (300MHZ, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H) ,__ 1029726 201 1,24 (s, 9H), 1,35(s, 6H), 2,56(k, 2H), 3,56(m, 1 H), 4,41 (d, 2H), 6,22(s, 1 H), 6,7 9 (dd, 1 H), 6,89(d, 1 H) , 7,03-7,15(m, 3H) , 7,19-7,31 (ra, 3H), 7,69(d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H) , 9, 65 (s, 1' H) . , .
_LCMS ra/z = 584 [ΜΊ-Η]*_______ 76 X - 3-OH, 4-Cl; R3 = HC(CH3) 2 84% 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (s, 9H), 1,35(d, 6H), 3,56(m, 1H), 4,40(d, 2H), 6,23(s, 1H), 6,88(d, 1H), 6,91(m, 1H), 7,09 (m, 2H) , 7,22-7,37 (in, 4H), 7,40- 7,67(m, 1H), 7,70(d, 1H), 8,31(s, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,52(s, 1 H).
_LCMS: ra/z = 590/592 [M+H]*__ 77 X = 3-F, 4-F; R3 = 2-chloor-4-hydroxyfenyl 27% 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ: 1,24(s, 9H) , 4,35(d, 2H) , 6,23(s, 1H) , 6, 89-7,01 (m, 3H), 7,17-7,51 (m, 6H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 7,97(s, 1 H) , 8,34(s, 1 H) .
_LCMS: ra/z « 660, 6 [M+H]*__ 78 X = 3-F, 4-F; R3 = 2-chloor-5-hydroxyfenyl 72% 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ: 1,24 (s, 9H) , 4,35(d, 2H), 6,23 (s, 1 H) , 6,89-7,00 (m, 3H), 7,17-7,45 (m, 6H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,81(m, 1H), 7,97 (s, 1 H), 8,34{s, 1 H), _LCMS: ra/z = 660,6 [M+H]*_.__ 79 X = 3-F, 4-F; R3= 2-hydroxyfenyl 26% 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ: l,30(s, 9H) , 4,48(d, 2H) , 6,24 (s, 1 H) , 6,97(m, 1H) , 7,31 (m, 6H) , 7,34(s, 1H), 7,40(m, 2H) , 7,52(dd, 1H), 7,70(d, 1H) , 7,80(s, 1 H) .
LCMS: ra/z = 624 [M+H]*__ 1029726 202
Voorbeeld 73: de onzuivere verbinding werd verdere gezuiverd door herkristallisatie uit dichloor-methaan/methanol:diethylether.
Voorbeeld 74: de onzuivere titelverbinding werd gezuiverd 5 door kolomchromatografie over silicagel, waarbij., werd geë-lueerd met dichloormethaan:methanol = 98:2 tot 92:8. Voorbeeld 75: de onzuivere verbinding werd herkristalli-seerd uit dichloormethaan/methanol:diethylether.
Voorbeeld 78: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol =97:3 tot 94:6, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/methanol : diethylether (x 3).
Voorbeeld 79: de onzuivere verbinding werd gezuiverd door 15 kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 100:0 tot 95:5, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan.
Voorbeeld 80 20 N-{3-tert-Butyl-l-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum 25 H3Cvchs
HïC )~L X jO
-¾ 35
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 1,6 ml, 1,6 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 1 02 9726 203 het product van bereiding 122 (270 mg, 0,33 mmol) in dichloormethaan (10 ml), er werd gekoeld tot -78°C en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd bij de2e temperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende nog 30 minuten 5 geroerd, waarbij men de temperatuur liet stijgen, tot 25°C, en de reactie werd vervolgens afgebroken met methanol (10 ml) en ammonia (s.d. * 0,88; 3 ml). Het mengsel werd aangezuurd met 2 M zoutzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische oplossing 10 werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan :methanol = 100:0 tot 90:10. De juiste fracties werden ingedampt onder verminderde druk en het residu werd 15 herkristalliseerd uit ethylacetaat/methanol, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 56% opbrengst opleverde; 120 mg.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (s, 9H), 3,70(m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,37 (d, 2H) , 4,86{m, 1 H), 6.,25{s, 1 H), 20 6, 94 (dd, 1 H) , 7,03(m, 5H) , 7,19(m, 3H), 7,26(d, 2H), 7,36 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H) , 7,83(d, 1 H), 8,06(s, 1 H), 8,32(s, 1 H), 10,45 (s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z - 650 [M+H]+.
25 Voorbeeld 81 N- [3-tert-Butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N1-(2-((3-(2-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum 30 H,C ru \^CH*
"'vsVQ
” Jy N^\.__ » jTy 1029726 204
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 1,3 ml, 1,3 mmol) werd bij -78°C druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 174 (214 mg, 0,25 mmol) in dichloormethaan (10 ml), en het mengsel gedurende 5 5 minuten geroerd bij deze temperatuur. 'Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende nog 5 minuten geroerd, waarbij men de temperatuur liet stijgen tot 0°C. Het mengsel werd opnieuw gekoeld tot -78eC, de reactie afgebroken met methanol (5 ml) en vervolgens liet men de temperatuur 10 stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 40 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, 15 waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:metha-nol:ammonia (s.d. = 0,88) = 100:0:0 tot 93:7:1. De juiste fracties werden ingedampt onder verminderde druk en het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat/methanol, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 47% op-20 brengst opleverde; 79 mg.
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,23(s, 9H), 3,52(m, 2H), 4,06 (t, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 4,72(t, 1 H) , 6,22(s, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,88 (m, 2H) , 7,01 (t, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,17-7,28 (m, 7H) , 7,58(m, 2H), 7,82(d, 1 H) , 8,12{s, 1 H), 25 8,28 (s, 1 H), 9,73(s, 1 H).
LRMS APCI: m/z = 650 [M+HJ+.
Voorbeeld 82 30 N-{1-(4-Ethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-S-ylj-N*-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 35 1029726 205 h,cwch*
Um? ó rr , J xo 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 157, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 81, als een vaste stof in 60% opbrengst.
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,19(t, 3H) , l,57(s, 6H) , l,88(s, 15 3H) , 2,64 (k, 2H) , 4,37(d, 2H) , 6,34(s, 1H) , 7,03(m, 3H) , 7,18-7,37(m, 9H) , 7,43(m, 1H) , 7,54(d, 1H) , 8,06(s, 1H) , 8,32(s, 1H), 10,46(8, 1H).
LRMS APCI: m/z = 650 [M+H]+.
20 ^ Voorbeeld 83 N-(l-(3-Ethylfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-hydroxyfenyi) [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum 25 v_ -jb xx N' t4 'N==\^--v 35 H0 1 0 2 9 7 Λ 6 206
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 158, met behulp van dezelfde werkwijze als die 5 welke werd beschreven voor voorbeeld 81. ;De onzuivere verbinding werd fijngewreven met ethylacetaat/dichloor-methaan, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 52% opbrengst opleverde.
^-NMR (400MHZ, CDC13) δ: l,17(t, 3H) , l,57(s, 6H) , l,89(s, 10 3H) , 2,64 (k, 2H) , 4,37(d, 2H) , 6,35(s, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 7,05(d, 1 H) , 7,19-7,29(m, 8H) , 7,39(m, 1 H) , 7,44(d, 1 H) , 7,54(d, 1 H), 8,06(s, 1 H) , 8,33(s, 1 H), 10,45(s, 1 H).
LRMS APCI: m/z = 650 [Μ+Η]+.
15
Voorbeeld 84 N- (2-( [3-(2-Hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolofe,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N1 -(1-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-[1-20 methyl-1-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)ureum "Λχη,
bsi jO
25 Yfl J? ff
De titelverbinding werd bereid uit product van berei-35 ding 159, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 81. De onzuivere verbinding 1029726 207 werd fijngewreven met ethylacetaat, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 43% opbrengst opleverde. ^-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,56(s, 6H) , l,88(s, 3H) , 2,17(s, 3H) , 3,81(s, 3H), 4,36(d, 2H), 6,32(s, 1 H) , 6,99-7,06(m, 5 4H) , 7,18-7,26 (m, 7H) , 7,43(m, 1H) , 7,54(d, 1H) , 7,83(d, 1H) , 8,06 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,45(s, 1 H).
LRMS APCI: m/z = 666 [M+H]\
Voorbeeld 85 10 N-{1-(3-Chloorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)N>-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl3 thio)benzyl)ureum
Q
N=^ OH
-ν' TX, ''Wrö 25
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 154, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 81. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met ethylacetaat, hetgeen het 30 gewenste product als een vaste stof in 44% opbrengst óple-verde.
’’H-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,55(s, 6H) , l,88(s, 3H) , 4,35(d, 2H) , 6,35(8, 1H), 6,87-7,32(m, 8H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,82(d, 1 Η), 8,05(s, 1 Η), 8,50(s, 1 Η), 10,50(s, 1 H).
35 LRMS APCI: m/z = 608/610 [M+H]+.
1 02 9726
Voorbeeld 86 208 N- (2-( [3-(5-Chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-Ν'-[3-[1-methyl-1-5 (methylthio)ethyl-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum
Cl b
N=/ OH
10 H.C-S T |
Yin fi Tj & CHj
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 165, met behulp van een werkwijze die gelijk-20 soort ig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 81. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met methanol, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 26% opbrengst opleverde.
^-NMR (400MHz, DMSO-dJ δ: l,56(s, 6H) , l,87(s, 3H) , 25 2,34 (s, 3H) , 4,36(d, 2H), 6,35(s, 1 H) , 7,02(m, 1 H), 7,05 (d, 1H) , 7,22 (m, 8H), 7,36 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7,55(s, 1H), 7,83(d, 1H), 8,10(s, 1H), 8,31(s, 1H), 10,75(s, 1 H).
LRMS APCI: m/z = 608/610 [M+H]+.
30
Voorbeeld 87 N- (2-( [3- (5-Chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiolbenzyl)-N'-[3-[1-methyl-1-35 (methylthio)ethyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum 1 07 9726 209 b :ó ! CH,
De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 bereiding 166, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 81. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met ethyla-cetaat/methanol, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 24% opbrengst opleverde.
20 ^-NMR (400MHz, DMSO-dg) δ: l,56(s, 6H) , l,87(s, 3H) , 2,34(8, 3H) , 4,36 (d, 2H) , 6,33(s, 1 H) , 7,01 (m, 1 H) , 7,05 (d, 1H), 7,25(m, 9H), 7,47(m, 1H), , 7,54(s, 1H), 7,83(d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,27(s, 1H), 10,75(s, M)ƒ LRMS APCI: m/z = 608/610 [M+H] \ 25
Voorbeeld 88 N-(2-([3-(5-Chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N1 -[3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-30 thio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum •CH,
35 H-J o /~\ HO
b bS
o 1029726 210 5
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 149, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 10 81. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met ethyla- cetaat/methanol, hetgeen het gewenste product als een vaste stof in 52% opbrengst opleverde.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: l,26(s, 6H) , l,95(s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,77 (s, 2H) , 4,36(d, 2H) , 6,27(s, 1H) , 15 6,98 (m, 1 H) , 7,06(d, 1 H) , 7,16-7,35(m, 9H) , 7,47(d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H) , 8,12(s, 1 H) , 8,27(s, 1 H), 10,78 (s, 1 H).
LRMS APCI: m/z * 684/686 [M+H]+.
1029726 211
Voorbeeld 89 N- (2-{ [3-(2-Ethylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-aJpyridine-6-ylj thiojbenzyl)-N'-[3-(3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-5 (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl]ureum
O
10 CHS
"Pc „XX, JÓ 20
Een oplossing van het product van bereiding 228 (280 mg, 0,38 mmol) in dichloormethaan (6 ml) werd gekoeld tot -78°C. Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 1,9 ml, 1,9 25 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met methanol (10 ml) en men liet de temperatuur stijgen tot 25°C. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu opnieuw opgelost in dichloorme-30 thaan en gewassen met ammonia (s.d. ** 0,88; 2 x 10 ml). De organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 99,75:0,25 tot 95:5, hetgeen de 35 titelverbinding in 59% opbrengst opleverde? 146 mg.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 6: 0,96(t, 3H) , l,59(s, 6H) , l,88(s, 3H) , 2,38 (k, 2H) , 4,43(s, 2H) , 6,42-6,45 (m, 2H) , 6,76(m, 1029726 212 2H) , 6,85(111, 1H) , 6,95(d, 1H) , 7,10-7,37(m, 8H) , 7,37(m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,54(s, 1H) , 8,28(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 650 [M+H]+.
5 Voorbeeld 90 N-(1- (4-Hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl-1H-pyrazool-5-yl) -N'-(2-([3-(2-methylfenyl) [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 10 p 0*·
°H
20
De titelverbinding werd bereid uit het product van 25 bereiding 230, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 89, als een vaste stof in 10% opbrengst.
^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: l,61(s, 6H) , 1,90(s, 3H). , 2,17(s, 3H) , 4,45 (s, 2H), 6,36(s, 1H) , 6,87(d, 2H) , 7,19-7,52(m, 30 11 H) , 7,66 (s, 1 H) , 7,73(d, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 636 [M+H]+.
1029726 213
Voorbeeld 91 N-(l-(3-Hydroxyfenyl)-3-[l-methyl-l-(methylthio)ethyl-lH-pyrazool-S-ylj-N1-(2-{[3-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo-5 [4,3-ajpyridine-β-yl3thio}benzyl)ureum
Q
N=r( CH,
10 -VS
H3C""Sv,cHs T
jó 20 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 160, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 89, als een vaste stof in 66% opbrengst.
^-NMR (400MHz, CDC13) δ: l,62(s, 6H) , l,91(s, 3H) , 2,15(s, 25 3H), 4,47(s, 2H), 6,44(m, 1H), 6,48(s, 1H), 6,76(s, 1 H) , 6,82 (d, 1 H) , 6,93 (m, 2H) , 7,04(d, 1 H) , 7,18(m, 1 H) , 7,24-7,45(m, 9H), 7,58(s, 1 H), 7,98(s, 1 H).
LRMS APCI: m/z - 636 [M+H]\ 30 Voorbeeld 92 N-(l-(3,5-Dimethylfenyl)-3-[l-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-hydroxyfenyl)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 35 1029726 214
Q
N=< OH
5 «,0-S cH, Yl -¾¾
JvX*
HjC ^ CHS
De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 bereiding 164, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 89. De onzuivere verbinding werd fijngewreven met ethyla-cetaat/methanol, hetgeen de titelverbinding als een vaste stof in 59% opbrengst opleverde.
20 XH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: l,37(s, 6H) , l,89(s, 3H) , 2,30(8, 6H) , 4,37 (d, 2H) , 6,44(s, 1 H) , 7,02(m, 6H) , 7,10 (m, 5H) , 7,42 (m, 1 H) , 7,54(d, 1 H) , 7,81 (d, 1 H) , 8,05 (s, 1 H), 8,30(8, 1 H) , 10,45(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 650 [M+H]+.
25
Voorbeeld 93 N- [3-tert-Butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl] -N1-[2-((3-[2-(methylthio)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-30 6-yl)thjo)benzyl]ureum 35 1029726 215 Γ\ j*=( S-CH, .T>C ΛΛ y Μ h ljj JÖ 10 Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 0,74 ml, 0,74 mmol) werd bij -78°C druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 229 (107 mg, 0,15 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij deze temperatuur. De reactie werd 15 vervolgens afgebroken met ammoniak in methanol (7 M, 5 ml) , en men liet opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met water en geëxtraheerd met ethylace-taat, en de organische oplossing gedroogd op magnesiumsul-faat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu 20 door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geê-lueerd met ethylacetaat:methanol = 100:0 tot 90:10, leverde de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof in 68% opbrengst op; 64 mg.
^-NMR (400MHz, DMSO-de) δ: 1,22 (s, 9H) , 2,38(s, 3H) , 25 4,36 (d, 2H) , 6,21 (s, 1 H) , 6,76(d, 1 H) , 6,86(d, 1 H) , 6,87 (s, 1 H) , 7, 00 (m, 1 H) , 7,23-7,34 (τη, 7H) , 7,49-7,65(m, 3H) , 7,83 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H) , 9,26(s, 1 H) , 9,73(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 636 [M+H]\ 30 1029726 216
Voorbeeld 94 N-{1- (4-Fluorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-S-yll-N1-(2-([3-(2-hydroxyfenyl)-5 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum
Q
10 N=( OH
15 T
20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 152, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 93, als een vaste stof in 41% opbrengst.
25 1H-NMR (400MHz, DMSO-d*) δ: l,57(s, 6H) , 1,88 (s, 3H) , 4,36 (d, 2H) , 6,34(8, 1 H) , 7,01 (m, 2H) , 7,05(d, 1 H) , 7,17-7,27 (m, 5H) , 7,32(m, 2H) , 7,43(m, 1H) , 7,48-7,55 (m, 3H) , 7,84 (d, 1H) , 8,06(s, 1H) , 8,33(s, 1H) , 10,44(s, 1 H) . LRMS APCI: m/z = 640 [M+H]\ 30 /
Voorbeeld 95 N- (l-(3,4-Difluorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-S-ylj-N1-(2-( [3-(2-hydroxyfenyl)-35 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 1029726 217 ^ CH*
Sjhc"* y/K- iy? Ü 10
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 156, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 93. De onzuivere verbinding werd verder gezuiverd door HPLC met een Phenomenex 15 Luna C18-systeem, waarbij werd geêlueerd met acetoni-tril:water/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril = 100:0 tot 0:100, hetgeen het gewenste product in 3% opbrengst opleverde.
1H-.NMR (400MHz, CDCl3) δ: l,65(s, 6H) , 1,94 (s, 3H) , 4,52 (d, 20 2H) , 6,40(8, 1H) , 6,80(d, 1H) , 6,91(m, 1H) , 7,00(s, 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 7,19 (m, 1 H) , 7,25-7,42(m, 9H) , 7,61 (m, 2H), 8,71 (s, 1 H).
Voorbeeld 96 25 N-(1-(3-Fluorfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl3 thiojbenzyl)ureum f~\ 30 5 \—/ N==/ OH '
JVnO
1 029726 218
Boortribromide (1 M in dichloormethaan, 0,85 ml, 0,85 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 153 (150 mg, 0,21 mmol) in dichloormethaan (10 ml) , die was gekoeld tot -40°C, en het 5 mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd bij deze temperatuur. De reactie werd vervolgens afgebroken met methanol (5 ml) , het reactiemengsel verdund met water (30 ml) en dichloormethaan (30 ml) en vervolgens liet men opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd basisch gemaakt met 10 ammonia (s.d. = 0,88; 5 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 30 ml) . De gecombineede organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-15 thaan:methanol 100:0 tot 95:5, hetgeen de titelverbin-ding als een witte, vaste stof in 45% opbrengst opleverde; 61 mg.
lH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,58 (s, 6H) , l,89(s, 3H) , 4,36 (d, 2H) , 6,37 (s, 1 H) , 7,00(m, 1 H) , 7,04(m, 2H) , 20 7,18-7,27 (m, 6H) , 7,36(m, 2H) , 7,43(m, 1H) , 7,53(m, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 8,44(s, 1H) , 10,44(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 640 [M+H]+.
Voorbeeld 97 25 N-[3-tert-Butyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl3-N'-(2-{ (3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum 30 35 102 9726 219 CH, ς / . 7 // Ö 0HI rt Η η «~\3 o 15 Boortribromide (2 M in dichloormethaan, 0,63 ml, 1,26 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 138 (300 mg, 0,42 mmol) in dichloormethaan (2,5 ml) die was gekoeld tot -45°C, en het mengsel werd gedurende 45 minuten geroerd bij deze tempe-20 ratuur. Vervolgens werd meer boortribromide (2 M in dichloormethaan, 0,63 ml, 1,26 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende nog 30 minuten geroerd bij -45eC. De reactie werd vervolgens afgebroken met dimethylamine (40% in water, 2 ml) en men liet opwarmen tot kamertemperatuur. 25 Het mengsel werd verdund met water (10 ml) en dichloormethaan (10 ml) , en het twee fasensysteem aangezuurd met 4 M zoutzuur. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 10 ml), de gecombineerde organische oplossing gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm ge-30 concentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 100:0 tot 90:10, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/diethylether. Dit leverde de titelverbinding op als een witte, vaste 35 stof in 29% opbrengst; 76 mg.
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ: 1,24(s, 9H) , 3,77(s, 3H) , 4,37(d, 2H), 6,21 (s, 1 H) , 6,91-7,04(m, 5H), 7,17-7,41 (m, 1029726 220 8H) ; 7,51 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H) , 7,92(s, 1 H) , 8,03(s, 1 H), 10,60(brs, 1 H).
LCMS APCI: m/z = 620 [M+H]+.
5 Voorbeeld 98 N-[3-tert-Butyl-l-(3-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a3pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum 10 'CH,
T /yO
15 H,C ¢( O fy* . o 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 139, met behulp van dezelfde werkwijze als die 25 welke werd beschreven voor voorbeeld 97. De onzuivere verbinding werd verder gezuiverd door omgekeerde fase-kolomchromatografie over C18-silicagel, waarbij werd geë-lueerd met water:acetonitril = 67:33 tot 33:67, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/diethyl-30 ether. Dit leverde het gewenste product op in 11% opbrengst .
’H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (s, 9H) , 3,76 (s, 3H) , 4,37(d, 2H) , 6,24(8, 1 H) , 6,90-7,06(m, 6H) , 7,18-7,25(m, 5H) , 7,32-7,45 (m, 2H) , 7,53(d, 1 H) , 7,82(s, 1 H) , 8,04(s, 35 1 H) , 8,33 (s, 1 H), 10,40(brs, 1 H).
LCMS APCI: m/z = 620 [M+H]+.
1 02 9726 221
Voorbeeld 99 N- [3- (1,1-Dimethylpropyl)-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N1-(2-([3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4f3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 5 ΗΛ ?Hs XCH> <v0
r> I
10 o C \ H0 0x8
HsC
15
Het product van bereiding 141 (203 mg, 0,29 mmol) 20 werd gesuspendeerd in waterstofbromide (5,7 M in ijsazijn, 4 ml, 22,8 mmol) en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactie-mengsel verdund met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organi- 25 sche oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Fijnwrijven van het residu met diethylether leverde de titelverbinding op als een vaste stof in 81% opbrengst; 144 mg.
30 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) δ: 0,73(t, 3H) , 1, 17 (s, 6H) , 1,54(k, 2H), 2,32 (s, 3H) , 4,36(d, 2H), 6,19(s, 1 H), 6,98-7,06(m, 2H), 7,15-7,33(m, 10H), 7,45(m, 1H) , 7,55(d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,06 (s, 1H) , 8,24(s, 1H) , 10,47(s, 1 H).
35 LRMS ESI: m/z = 618 [M+H]+.
1029726 222
Voorbeeld 100 N-{3-(1,1-Dimethylpropyl)-1- [3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]-5 triazolo[4, 3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum fir
15 PH
20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 170, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 25 99, als een vaste stof in 21% opbrengst.
^-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ: 0,76(t, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1,56 (k, 2H), 3,70 (s, 2H) , 4,01(t, 2H) , 4,37(d, 2H) , 4,86 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 6,94(m, 1 H) , 7,05(m, 5H) , 7,23 (m, 5H) , 7,38 (m, 2H) , 7,53(dd, 1 H),.7,82(d, 1 H) , 30 8,05 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H) , 10,43(8, 1 H).
LCMS: m/z = 665 [M+H]+.
Voorbeeld 101 N-[3-tert-Butyl-l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-35 {(3- (2-hydroxyethoxy)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine- 6-yl)thio)benzyl3 ureum 1029726 223 H*C pu ’y0' H,cA- o
Kk^jO.
5 ? Η Η 1 A> ff - 10 H0\^\
Een mengsel van het product van voorbeeld 47 (100 mg, 15 0,17 mmol), 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2H-pyran (30 μΐ, 0,20 mmol) en kaliumcarbonaat (32 mg, 0,25 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd gedurende 18 uur verhit tot 60 °C. Er werd meer 2-(2-broomethoxy)tetrahydro-2H-pyran (15 μΐ, 0,10 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 6 20 uur verhit tot 60°C. Het afgekoelde reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (20 ml) , gewassen met water (10 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (10 ml) , gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol (3 ml), para-25 tolueensulfonzuur (20 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (20 ml), gewassen met water (3 x 10 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd 30 gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 95:5 tot 92:8. Het residu werd verder gezuiverd door kolomchromatograf ie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat :methanol = 97,5:2,5 tot 95:5, hetgeen de titelver-35 binding als een vaste stof in 23% opbrengst opleverde; 24,5 mg.
1029726 224 XH-NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,24 (s, 9H) , 3,70(m, 2H) , 4,01 (m, 2H) , 4,37 (d, 2H), 6,25(s, 1 Η) , 6,68(τη, 1 H) , 6,92(m, 2H) , 7,00-7,07 (m, 5H) , 7,15(m, 1 H) , 7,20-7,39(m, 4H) , 7,53(m, 2H), 7,71 (m> 1 H), 7,79(s, 1 H).
5
Voorbeeld 102 N-(2 -([3-(2-Bthylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N1-{l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl[-3-[1-10 methyl-1-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)ureum N=^ CH,
HsC—S Chs T
25
De titelverbinding werd bereid uit het product van 30 voorbeeld 89, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 101, in 52% opbrengst .
XH-NMR (400MHz, CDCI3) δ: l,01(t, 3H) , l,63(s, 6H) , l,92(s, 3H) , 2,44 (k, 2H), 3,72(m, 2H> , 3,86(m, 2H) , 4,46(d, 2H) , 35 6,47 (s, 1 H) , 6,58 (d, 1 H) , 6,90-7,36 (τη, 13H) , 7,41 (d, 1 , H) , 7,49 (d, 1 H) , 7,49 (t, 1 H) , 7,64(s, 1 H) , 8,03 (s, 1 H) .
1029726 225 LRMS APCI: m/z = 695 [M+H]+.
Voorbeeld 103 · 5 N- [2- ((3 - [2- (2-Hydroxyethoxy) fenyl] [l,2t4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yljthio)benzyl]-N1 -[3-[1-methyl-l-(methyl-thio)ethyl]-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]ureum 10 HsC\/CH3 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 172, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 25 101, in 34% opbrengst.
^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: l,57(s, 6H) , l,89(s, 3H) , 2,34 (k, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 4,06(m, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 7,10-7,34 (τη, 11H) , 7,58(m, 2H) , 7,81(d, 1H), 8,10 (s, 1H) , 8,25(s, 1 H) .
30 LRMS APCI: m/z = 681 [M+H]+.
Voorbeeld 104 N-{3 -1ert-Butyl-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-35 5-yl)-N1-(2-([3-(2-ethylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 1029726 226
Q
5 ^=0“pH* HO. ^ jL J] ^ O ^ 15
Een oplossing van het product van bereiding 204 (360 mg, 1 mmol) in dimethylsulfoxide (5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 116 (490 2 0 mg, 1 mmol) en het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur en gedurende 3 uur bij 50°C geroerd. Men liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met dichloormethaan (10 ml) en gewassen met 1 M zoutzuur (1 ml), water (10 ml), 1 M na-25 triumhydroxide (10 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (10 ml). De organische oplossing werd gedroogd op magnesi-umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol (5 ml), para-tolueensulfonzuur (100 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uur ge-30 roerd bij kamertemperatuur. Het react iemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu opgelost in dichloormethaan (30 ml) en gewassen met water (2 x 10 ml). De organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat, in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door ko-35 lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:methanol *= 95:5, hetgeen de titelverbin-ding in 31% opbrengst opleverde; 208,3 mg.
1029726 227 ^-NMR {400MHZ, CDCI3) δ: l,07(t, 3H) , 1,31 {s, 9H) , 2,52(k, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 4,01(t, 2H) , 4,53 (d, 2H) , 6,13(brs, 1H) , 6,33 (s, 1H), δ,75(d, 1H), 7,01(m, 3H) , 7,21(m, 3H), 7,26(m, 3H), 7,36(m, 3H) , 7,45(d, 1H), 7,52 (m, 1 H), 5 7,57 (d, 1 H), 7,71 (s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 662 [M+H]+.
Voorbeeld 105 10 N-(3-tert-Butyl-l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yll-N1-(2-([3-(2-methylfenyl) [1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum
Q
/N=\ '"H3
Hs VcHs T1
HjC'A__ o 20 λα-Λ
X H
H0—oX) 25
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de bereidingen 116 en 201, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor voorbeeld 104, 30 als een vaste stof in 36% opbrengst.
^-NMR {400MHz, CDCI3) δ: 1,31 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H) , 3,83 (τη, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 4,53 (d, 2H) , 6,18 (brs, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 6,72 (d, 1 H) , 7,00 (tn, 3H) , 7,09(brs, 1 H) , 7,20 (m, 3H) , 7,35(m, 6H) , 7,45(d, 1 H) , 7,52{d, 1 H) , 7,71 35 (s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 648 [M+H]+.
1029726 228
Voorbeeld 106 N-f3-tert-Butyl-l-[4-(hydroxymethyl)fenyl3-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2 [ (3-isopropyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl)thio]benzyl)ureum ch, H,C—ƒ.
CH* CH, y 15
Tetraethylammoniumfluoridedihydraat (60 mg, 0,40 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product 20 van bereiding 136 (200 mg, 0,29 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml), en het mengsel werd gedurende 6 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd meer tetraethylammonium-f luoridedihydraat (60 mg, 0,32 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het 25 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen 1 M zoutzuur (20 ml) en dichloormethaan (20 ml). De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (5 x 20 ml) en de gecombineerde organische oplossing gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm 30 geconcentreerd. Zuivering van het residu door kolomchroma-tografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 99:1 tot 92,5:7,5, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/diethylether, leverde de titelverbinding op als een vaste stof in 41% 35 opbrengst; 68,8 mg.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ: 1,27 (s, 9H) , 1,29 (d, 6H) , 3,18(m, 1 H) , 4,33 (s, 2H) , 4,46(d, 2H) , 4,69(brs, 1 H) , 6,30(s, 1 1029726 229 Η), 6,87 (d, 1 Η), 6,95 (d, 2Η) , 7,07-7,25(10, 7Η) , 7,36(d, 1 Η) , 7,74(s, 1 Η), 8,04(s, 1 Η) .
LCMS: τη/ζ = 570 [Μ+Η]+.
5 Voorbeeld 107 Ν-{1-(3-Hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N'-(2-([3-(2-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)ureum 10 H3CV^ /^CH.
/N==\ ,CHS
:ï"X(JrQ
- ' ir
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 227, met behulp van een werkwijze die gelijk-25 soortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 106, als een witte, vaste stof in 65% opbrengst.
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) 6: 1,58 (s, 6H) , l,89(s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 4,38 (d, 2H) , 6,32(s, 1 Η) , 6,77(dd, 1 Η) , 6,86 (m, 2H) , 7,05(m, 1 Η) , 7,22(m, 8H) , 7,56(m, 2H) , 30 7,84 (m, 2H) , 8,32(s, 1 Η) , 9,77(s, 1 H) .
LCMS: m/z = 652 [M+H]\
Voorbeeld 108 35 N- [3-tert-Butyl-l-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-lH-pvrazool-5-yl]-N' -(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyl)ureum 1029726 230
H.C
HsC-V"0^ p'-ó 10
Tetraethylammoniumf luoridedihydraat (2,78 g, 15,0 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 137 (951 mg, 1,39 mmol) in tetrahydrofuran 15 (10 ml) , en het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen 1 M zoutzuur (25 ml) en dichloormethaan (25 ml). De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op natriumsulfaat en in 20 vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door ko-lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol = 95:5 tot 90:10, hetgeen werd gevolgd door fijnwrijven met dichloormethaan/me-thanol:diethylether, leverde de titelverbinding op als een 25 vaste stof in 11% opbrengst; 83,7 mg.
^-NMR (300MHz, DMSO-de) δ: 1,24 (s, 9H) , 1,37 (d, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 4,42(d, 2H) , 6,19(s, 1H) , 6,74(d, 1H), 6,89 (s, 1H) , 7,10-7,13(m, 2H) , 7,25-7,33 (m, 4H), 7,47(m, 1H) , 7,88(m, 2H), 8,30(s, 1H), 8,80(s, 1 H) .
30 LCMS: m/z = 570,6 [M+H]+.
Voorbeeld 109 N- (2-( [3- (2-Fluorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl]thio)benzyl(-N1 - {1-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum 1 02 9726 231 Η,Ο CH, FV^\ s—CH* Ail 5 jl /Af $ iy rw x. * ö 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 163, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 108, als een witte, vaste stof in 26% opbrengst.
^-NMR (300MHz, DMSO-de) 8: 1,56 (s, 6H) , l,88(s, 3H) , 20 4,36 (d, 2H) , 6,30(s, 1 H) , 6,83(d, 2H) , 7,00(m, 1 H) , 7,23 (m, 7H) , 7,44(m, 2H) , 7,66(m, 1 H) , 7,77(m, 1 H) , 7,86 (d, 1 H) , 8,16 (d, 2H) , 9,72(s, 1 H) .
LCMS: m/z - 640 [M+H]+.
25 Voorbeeld 110 N-{1-(3-Hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl)-N’-(2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum 30 1 02 9726 35 232 “ir ΐΛ vj /Λ 5 W ΓΛ_/ 0
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 225, met behulp van een werkwijze die gelijk-10 soortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 108, als een witte, vaste stof in 53% opbrengst.
^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (s, 9H) , 1,38 (d, 6H) , 3,58 (m, 1H) , 4,41(d, 2H) , 6,23(8,. 1H), 6,74(tn, 1 H) , 6,87(m, 2H), 7,01-7,17(m, 2H), 7,20-7,29(m, 5H), 7,67(m, 1 15 H) , 8,28 (m, 1 H) , 8,58(m, 1 H) , 9,72(s, 1 H) .
LCMS: m/z = 632,6 [M+H]\
Voorbeeld 111 20 N- (2-{ [3-(2-Fluorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio)benzyl)-N'-{l-(3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-1-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)ureum 25 rT"· ίτ T -* 1 30 &
De titelverbinding werd bereid uit het product van 35 bereiding 226, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 108, als een witte, vaste stof in 53% opbrengst.
1029726 233 ^-NMR (300MHz, DMSO-de) δ: l,57(s, 6H) , 1,89(3, 3H) , 4,38(d, 2H), 6,32(s, 1H), 6,78(dd, 1H), 6,86(m, 2H), 7,05(m, 1H) , 7,28(m, 6H), 7,44(m, 2H), 7,67(m, 1H), 7,77(m, 1H) , 7,87(d, 1H), 8,20 (m, 1H) , 8,31(s, 1 H), 5 9,77 (s, 1 H) .
LCMS: m/z = 640 [M+H]+.
Voorbeeld 112 10 N-[3-(1,1-Dimethylpropyl)-1-(3-hydroxyfenyl()-lH-pyrazool- 5-yl]-Ν' -Γ2-((3-[2-(methylthio)fenyl] [1,2,4]triazold[4,3-a]pyridine-6-yl)thlo)benzylj ureum ΓΥΝγ n—n £~Χ(Ψθ & 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 243, met behulp van een werkwijze die gelijksoortig was aan die welke werd beschreven voor voorbeeld 108, als een witte, vaste stof in 31% opbrengst.
1H-NMR (300MHZ, DMS0-de) δ: 0,75(t, 3H) , l,19(s, 6H) , 30 1,57 (k, 2H), 2,40(s, 3H) , 4,38(d, 2H) , 6,20(s, 1H) , 6,76(d, 1H), 6,87(m, 2H) , 7,03(m, 1H) , 7,24-7,37 (m, 6H) , 7,55(m, 2H), 7,61(m, 1H), 7,85-7,92(m, 2H), 8,30 (m, 2H) , 9,77(s, 1 H) .
LCMS: m/z = 650 [M+H]+.
35 1029726 234
Voorbeeld 113 N-[3-tert-Butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl3-N'-(2-( [3- (2-fluorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl]thio}benzyl)ureum
H.C
\ycHi
10 O
V XX
" U 7
15 O
De titelverbinding werd bereid uit het product van 20 bereiding 248, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven, voor de bereiding van voorbeeld 108, als een witte, vaste stof in 95% opbrengst.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1,23(s, 9H), 4,37(d, 2H), 6,14 (s, 1 H) , 6,85(d, 2H) , 7,18-7,30(m, 8H) , 7,39-7,49(m, 25 2H) , 7,58 (m, 1 H) , 7,76-7,87 (τη, 2H) , 8,19(s, 1 H) , 8,38(s, 1 H) , 9,87 (s, 1 H) .
LCMS: m/z = 608 [M+H]+.
Voorbeeld 114 30 N- [3-tert-Butyl-l-(3-hydroxyfenyl(-lH-pyrazool-5-yl] -N1-[2- ((3-[4-(methylthio)fenyl] [1,2,4] triazolo [4,3-aj pyridine-6-yl)thio)benzyl]ureum 35 1029726 235 H,C^ s ^ MNY° ..
10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 253, met behulp van dezelfde werkwijze als die welke werd beschreven voor de bereiding van voorbeeld 97, als een bleekgele, vaste stof in 78% opbrengst.
1H-NMR (400MHz, DMSO-cU) 8: 1,21 (s, 9H) , 2,53(s, 3H) , 15 4,40 (d, 2H), 6,21 (s, 1 H) , 6,75(d, 1 H) , 6,85(d, 1 H) , 6,88 (s, 1 H) , 7,02 (m, 1 H) , 7,20(d, 1 H) , 7,25(m, 2H) , 7,31 (m; 3H) , 7,43 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H) , 7,83(d, 1 H) , 8,27(s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 9,73(s, 1 H) .
LRMS APCI: m/z = 636 [M+H]+.
20
Voorbeeld 115 N-(1-[3-(2-Hydroxyethoxy)fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N1-(2-([3-(2- 25 isopropylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thio)benzyl)ureum ^ch.
Γ ^ h,c—j—0¾ /55¾%
30 Kj X"C
^ "iryr€P
35 1029726 236 para-Tolueensulfonzuur (63 mg, 3,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 255 (262 mg, 3,3 mmol) in methanol (15 ml), en het mengsel werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het 5 reactiemengsel werd vervolgens verdund met water, basisch gemaakt met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en het ontstane neerslag afgefiltreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof in 76% opbrengst opleverde.
^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: l,09(d, 6H) , l,57(s, 6H) , 10 1,89 (s, 3H) , 2,75(m, 1 H) , 3,69(s, 2H) , 4,40(d, 2H) , 4,34(d, 2H), 4,88(brs, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,93(dd, 1 H), 7,03 (m, 2H) , 7,26(m, 8H) , 7,46(d, 1 H), 7,56(d, 2H) , 7,83(d, 2H), 8,63(s, 1 H).
LCMS: m/z = 708 [M+H]+ 15
De volgende verbindingen zijn bereid naar analogie van de eerder beschreven werkwijzen.
R3 /N=< 20
* LI
V-> o ίντΛ P0.
1029726 237
Voorbeeld Definities LCMS: m/z=[M+H]T
No.
ÏÏ6 A=C(CHafc X= 4-CH3; R*=2- 694.6 " benzyioxyfenyl ÏÏ7 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 3-CF3; Rj= 640 CH(CH3)j ÏÏ8 A=C{CH3Js; X= 4-C(0)NHCH3; 597.274Γ R*= CH(CHa)2 ÏÏ9 AsCiCHjJs; X= 3-F, 4-F; R°= 2- 67^6 chloor-3-methoxyfenyl 120 A=C(CH#)>: X= 3-a, 4-0; R*= 2- 748 benzyloxyi Ï2Ï ' A=C(CH3)j; X= 3-CN; R"= 2- 705 benzyloxy Ï22 A=C(CH3)3; X= 4-CN; Rj= 2- 7Ö5 benzyioxyfenyl Ï23 A=C(CHs)fc X= 3-F: R°= 2- 698 ” benzyioxyfenyl 124 A=C(CHS)S: X= 3-benzyloxy, 5- 660.6 CHS; R*= CH(CH»)2 Ï25 A=(CHïS)C(CHs)2;X=4-{2- 632 hydroxyethoxy); R®= CH(CHs)a 126 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 4-Br; FT= 652 . · CH(CH3)j Ï27 A=(CH3S)C(CH3)a; X= 3-Br, RJ= 652 102 9726 238 CH(CH3)j Ï28 A-C(CHs)s: X= 3-F, 4-F; FT= 2- 66Ö5 chloor-3-bydroxyfenyl; Ï29 A=C(CHs)j; X= 3-CHsCH2> 4- 59ÈT6 OCHs; R*= CH(CHs)2 Ï3Ö A=C(CHs)j; X= 3-OCH8t 4- 5ÖO ' ' CHSCH2; R*= CH(CHs)a Ï3Ï A=C(CHs)»; X= 3-OH, 5-CH3CH2; 584.6 R3= CH(CH,)a Ï32 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 4-OH; R*= 650.2364'' 2-ethylfenyl; Ï33 A=(CHsS)C{CH3)j; X= 4-OH; R°= 588 CHiCHaJï 134 A={CH3S)C(CH3)ï; X= 4-Bn R*= 2- 700 hydroxyfenyl Ï35 AsCtOWa; X 3-OCHa. 4-Q; R°= 604.6 CH(CHs)a 136 A=(CHsS)C(CHa)z; X= 3-CHSl 5- 6ÖÖ CH3; R*= CH(CHa)2 Ï37 A=(CH3S)C(CHa)2; X= 4-CH2CHs; 6ÖÖ
Rs= CH(CHa)j ~Ï38 A=C(CH3)3; X = 4-(2- 664.5 hydroxyethoxy); RS 2-methoxyfenyl Ï39 A=C(CHs)s; X = 4-(2- 676^ hydroxyethoxy); R*= 2-isopropytfenyl 14Ö A^CHsSJCiCHefc X= 4-OH; 65Z6
Rs=2-methoxyfeny] Ï4Ï A=C(CHS)»X = 4-(2- 65Z6 hydroxyethoxy); R*= 2-/ fluorfenyl Ï42 A=iCHaS)C(CH,)2; X= 4-OH; 66^6 R*=2 -isopropytfenyl 143 A=C(CH3)3; X = 4-OH; R°= 2- 62Ö6 .
methoxyfenyl 144 A=C(CH3)3; X = 4-OH; R3= 2- 63Z6 isopropytfenyl 1029726 239 Ï45 A=C(CHs)s; X = 3-OH; FT= 2- 62Ö6 methoxyfenyl Ï46 A=(CH3S)C(CH8)2; X= 4-(2- ' 684.4 hydroxyethoxy); Rs=2-fluorfenyl Ï47 A=(CH^)C(CH3)2; X= 4-(2- 696.5 “ hydroxyethoxy); F?=2-methoxyfenyl 148 A=C(CHs)s; X * 3-OH; Re= 2- 6066 fluorfenyl Ï49 A=(CH3S)C(CH3)i; X= 4-{2- 708.6 hydroxyethoxy); R*=2-isopropyi Ï5Ö A=(CHsS)C(CHa)2; X* 3-OH; 664.6
R*=2-isopropylfenyI
Ï51 A=(CHaS)C(CHa)2; X= 3-CH,; 65Ö
Rs=2-hydroxy-4-methylfenyl ïffi A=(CHaS)C(CHa)2; X= 3-CHa; 669®
Rs=2-hydroxy-3-chloorfenyl Ï53 A=(CHsS)C(CHa)2; X= 4-CHa; Microanaiyse, gevonden: C, 60.69; H,
Rs-9-h«rfmy\fc3-chloorfenv1 ^.82; N. 14.27. Voor C^HaCItyO^ __R -2-hydroxy-3-chJoortenyl M vereist C. 60,93; H. 4.81; N, 14,63%.
154 A=(CHaCH2)C(CHa)2; X= H; R"=2- 604.6 hydroxyfenyl 155 A={CHsS)C(CH3)2; X= 4-CHa; 65Ö
Rs=2-hydroxy-4-methylfenyl 156 A=C(CHa)i; X = 4-F; R*= 2- 622 hydiOxy-4-methytfenyl 157 A=C(CHa)a;X = 3-F; Ri=2- 622 hydroxy-4-methylfenyl Ï58 A=(CHaCH2)C(CHa)2; X= 3-0; RJ= 57Ö6 CH(CHa)j Ï59 A=C(CHa)a; X = 4-OH; FT= 2- 624 chloorfenyl Ï6Ö A=C(CHa)s; X = 3-(2- 60Ö hydroxyethoxy); R*= 0Η(0Η3)ζ Ï6Ï A=C(CHa)a: X = 3-CHs! Ra= 3- 638.640 .
chioor-2-hydroxyfeny] 162 A=(CHaCH2)C(CHa)2; X= 3-CJ, 4- 604.6 OH; Ra= CH(CHs)2 1029726 240 163 A=(CH3CH2)C(CH3)2; X= 3-F; R*= 62Z6 2-hydroxyfenyl 164 A=(CH3S)C{CHs)2; X= 4-OH; ! 656
Rs=2-chloorfeny] Ï65 A=(CH,S)C(CHs)* X= 4-CH»; ΠΪ37 " R*=2-hydroxyfenyl Ï66 A^CHsSCHiJCiCHa^; X= 3-CHa; 650
Rs=2-hydraxyfenyl 167 A=C(CHj)s; X = 6CH,; FT= 2- 604 hydroxyfenyl Ï68 A=C{CH3)s; X = 4-OH; Ri= 2- 606 hydroxy 169 A=C(CHs)a; X = H; RJ= 4- ~6Ï6 carboxyfenyl Ï7Ö A=C(CHa)k X = 4-CH»; Re= 3- 656.1097" “ chloor-5-fluor-2-hydroxyfenyl Ï7Ï A=(CH3SCH2)C{CHs)2: X= 3-CN; 66Ï
Rs=2-hydroxyfenyl Ï72 A=(CH3SCH2)C(CH8)2; X= 4-CN; 6βΓ
Rs=2-hydroxyfenyl 173 A=C(CHa)s; X = 4-OH; R°= 3-{2- 650 hydroxyethoxy)fenyl Ï74 A=C(CH,)»; X = 4-CH*; RJ= 3- 656 chloor-4-fluor-4-hydroxyfenyl Ï75 A=C{CHakX = 3- 6Ï4 carboxymethoxy; R*= CH(CHS)2 176 A=(CH3S)C(CH4)2; X= 3-(2- 634 hydroxyethoxy); Ra=2-hydroxyfenyl Ï77 A=(CH3S)C(CH3J2; X= 4-CH* : 650 R3=2-hydroxy-6-methytfeny] Ï78 A^CHsSJCiCHafe X= 4-OH; 682.2252"
Rs=3-{2-hydroxyethoxylfenyl Ï79 A=C{CHa)a; X = 3-OH; R*= 2-1(2- 666 hydroxyethyl)thfo]fenyl A = HRMS: m/z B = LRMS: m/z [M+H]+ 1 029796 ¢1 241 ! “η ΛΧ ' X Η H^fj
RS
10 . Voor- Definities LCMS: m/z Γ beeld [M+H]+
No.
180 A-C(CH3)ï; Ra-pyridine-2-yl; R3=CH(CH3)2 541 181 A=C (CH3) 3; R^isochinoline-S-yl; 591,6 R3=CH(CH3)2 182 A= (CH3CH2) C (CH3) 2; R2 = pyridine - 3 -yl; 605,6 R3=2-hydroxyfenyl 183 A-C (CH3) 3; R2=isochinoline-7-yl; 591,2 R3=CH(CH3)2
De volgende verbindingen in opsomming2 kunnen worden bereid naar analogie van de eerder beschreven werkwijzen.
15 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een voorkeursgroep van verbindingen die waarin elke substituent is als vermeld in de onderstaande opsomming2 .
20 Bij voorkeur wordt de verbinding met de formule (I) gekozen uit de opsomming2: 1 02 9726 242 (1) N- [3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyra-zool-5-yl]-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-5 yl]-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3 - a] pyridine-6-yl} thio) benzyl ] ureum, 10 N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'- [2-({3-[2 (methylthio) fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl }thio) benzyl] ureum, (5) N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyra-zool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]-15 pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl-N-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-buty]-1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-20 yl]-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-buty]-1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, 25 N-[3-tert-butyl-l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl][l,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, (10) N-[3-tert-butyl-l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyra-zool-5-yl]-N'-[2-({3-[2-(methylthio)fenyl][1,2,4]triazolo-3 0 [4,3 -a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2- [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-buty]-1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl-lH-pyrazool-5-35 yl]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, 1029726 243 N-{l- (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridlne-6-yl}thio)benzyl]-ureum, 5 N-{l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)- ethyl] -lH-pyrazool-5-yl}-N' - [2- ({3- [3- (2-hydroxyethoxy);-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, (15) N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methyl-10 thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy) fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio) ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2(methylthio)-15 fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, N-{1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio) -ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, 20 N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)-thio]fenyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzyl}ureum, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-25 ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, (20) N-{l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-1-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxy-30 ethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-35 ureum, N-{l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio) ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(methylthio)- 1029726 244 fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio)benzyl]-ureum, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N’-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-5 triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl) thio] benzyl Jureum,, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio) -ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)-thio]fenyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]-benzylJureum, 10 (25) N-{l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N1 -[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-thio)benzyl]ureum, N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-15 thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl)-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxy- ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl-3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl] -lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxy-20 ethoxy)fenyl][l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(methylthio)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-25 ureum, N- {1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, (30) N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2- 30 (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-{2- [ (3-{2- [ (2- hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-{l- (4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl] -lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxy-35 ethoxy)fenyl] [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, 1 029726 245 N-{l-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, 5 N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-10 thio)ethyl-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-[2-({3-[2-(methylthio)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, (35) N-{1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl-15 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-{1-(4 -chloor-3-hydroxyfenyl-3-[1,1-dimethyl-(2 -(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N1-{2-[(3-{2-[(2-hydroxy-ethyl)thio]fenyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-thio]benzylJureum, 20 N-[1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl] -N'-[2-({3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-25 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-l-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, (40) N- [1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethyl- 30 propyl)-lH-pyrazool-5-yl]-Ν'-[2-({3-[2-(methylthio)fenyl]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzy]ureum, N- [1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, 35 N- [1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl-3-(l,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl] -N'-{2-[(3-(2-[(2-hydroxyethyl)thio]fenyl}- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thiolbenzylJureum, 1029726 246 N-[1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-Ν'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl]- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-5 pyrazool-5-yl-N'- [2-({3-[3-(2-hydroxyethoixy) fenyl] [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl)ureum, (45) N-[1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-(l,1-dimethyl propyl) -lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-10 ureum, N- [1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl-N'-[2-({3-[2-(methylthio)fenyl] [1,2,4]-triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-15 pyrazool-5-yl-N'-{2-[(3-isopropyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-[1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]fenyl}- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, 20 N-[3-tert-butyl-1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo-[4,3 -a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, (50) N-[3-tert-butyl-l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyra-zool-5-yl]-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl] [1,2,4]-25 triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl-N' - [2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl) [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-30 yl]-N'-[2-({3-[2-(methylthio)fenyl)[1,2,4) triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[3-tert-butyl-l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2- [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine- 6-yl)thio]benzylJureum, 35 N-[3-tert-buty]-1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4]-triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl)ureum, 1 02 9726 247 (55) N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl-3-[1-raethyl-l-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-({3-[2-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a)pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, 5 N-{l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methyl- thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl-3-[1-methyl-l-(methylthio)-10 ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methy]-1-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(methylthio)fenyl]-15 [1,2,4]triazolo[4,3-a)pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-{l-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)-ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, (SO) N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methyl- 20 thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-{2 -[(2-hydroxy- ethyl)thio]fenyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)-thio]benzyl}ureum, N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N1 -[2-({3-[2-(2-hydroxy-25 ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, N- {1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-IH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[3-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl] [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio)-30 benzyl]ureum, N- {1- (3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1,1-dimethy]-2-(methyl-thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)-benzyl]ureum, 35 N-{l- (3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl- thio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-[2-({3-[2-(methylthio)- 1029726 248 fenyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, (65) N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1, l-dimethyl-2- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl-5 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-IH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxy-ethyl)thio]fenyl}[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)-thio]benzyl}ureum, 10 N-[1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-[2-{{3-[2-(2-hydroxyethoxy)fenyl[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N-[1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3- (1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl] -N' - [2- ({3- [3- (2-hydroxyethoxy) fenyl] -15 [1,2,4] triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl] ureum, N- [1- (3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-[2-({3-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-ureum, 20 (70) N-[1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl-3-(1,1-dimethylpropyl)- lH-pyrazool-5-yl]-N'-[2-[2-({3- [2-(methylthio)fenyl]- [1.2.4] triazolo[4,3-a] pyridine-6-yl}thio)benzyl]ureum, N- [1- (3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]- 25 pyridine-6-yl) thio]benzyl}ureum, N- [1-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-1H-pyrazool-5-yl] -N'-{2-[(3-{2-[(2-hydroxyethyl)thio] fenyl}- [1.2.4] triazolo[4,3-a] pyridine-6-yl)thio)benzylJureum, N-{3-tert-butyl-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-30 5-yl)-N'-(2-{[3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo- [ 4,3 - a] pyridine - 6 -yl ] thio} benzyl) ureum, N-{3-tert-butyl-l-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N' -(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]-triazolo [4,3-a]pyridine-6-yllthio}benzyl)ureum, 35 (75) N-{3-tert-butyl-l- [4- (2-hydroxyethoxy) fenyl] -lH-pyra- zool-5-yl}-N'-(2-{[3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]-triazolo [4,3-a] pyridine-6-yl] thio} benzyl) ureum, 1029726 249 N-{3-tert-butyl-l-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl-lH-pyrazool-5-yl}-N' -(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yllthio}benzyl)ureum, N-(2-{[3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo [4,3-a] -5 pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{l-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-y}ureum, N- (2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl] thio}benzyl)-N'-{l-[3-(2-hydroxyethoxy)-10 fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-(2-{ [3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{l-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-15 yljureum, (80) N-(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{l-[4-(2-hydroxyethoxy) fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-ylJureum, 2 0 N-(2-{ [3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] -pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1,1-dimethy]-2-(methyl-thio)ethyl]-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N- (2-{ [3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-25 pyridine-6-yl] thiojbenzyl)-N'-{3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N- (2-{ [3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] -pyridine-6-yl] thiojbenzyl)-N'-{3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-30 thio)ethyl]-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N- (2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a] -pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1,l-dimethyl-2-(methyl-thio)ethyl]-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-35 yljureum, (85) N-(2-{[3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl)[l,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-Ν'-(3-(1,1-dimethyl- 1029726 250 propyl)-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-(2 -{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-(1,1-dimethylpropyl)-1-5 [3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-ylJureum, N- (2-{ [3-(5-chloor-2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yllthio}benzyl)-N'-{3-(1,1-diraethylpropyl)-1-[4 -(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-(2-{ [3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-10 pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-(1,1-dimethylpropyl)-1-[4 -(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-ylJureum, N-{3-tert-butyl-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool- 5-ylJ-N'-(2-{[3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyridine-6-yllthio}benzyl)ureum, 15 (90) N-{3-tert-butyl-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyra- zool-5-ylJ-N'-(2-{[3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)ureum, N- (2- ( [3- (3-cyano-4-hydroxyfenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-6-yl] thiojbenzyl) -N'-{l- [3-(2-hydroxyethoxy) -20 fenyl]-3- [1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-ureum, N-(2-{ [3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{l-[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-25 ylJureum, N-(2-{[3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl]-1-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-ylJureum, 30 N-(2-{ [3- (3-cyano-4-hydroxyfenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] -pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio) ethyl]-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5- ylJureum, (95) N-(2-{[3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-35 a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-(1,1-dimethylpropyl)-1-[3- (2-hydroxyethoxy) fenyl] -lH-pyrazool-5-ylJureum, 1 02 9726 251 N- (2-{ [3-(3-cyano-4-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine-6-yl]thiojbenzyl) -N'-{3-(1,1-diraethylpropyl)-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, (97) N- [3-tert-butyl-l-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-5 N' - (2-{ [3-(2-ethylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl]thiojbenzyl)ureum.
1029726

Claims (33)

1. Verbinding met de formule (I): 5 \ //N V /N—\ R1a R’ R3 ” °K^\ υίι h vy 2 R 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat (met inbegrip van een hydraat) daarvan, 20 waarbij R1 is CH3/ sch3, SCH2CH3, CH2CH3/ H of CH2SCH3/
25 Rla is CH3 Of CH2CH3f R2 is heteroaryl, heterocyclyl, aryl of carbocyclyl, · 1 0 2972 6 R3 is heteroaryl, heterocyclyl, aryl, carbocyclyl of R7, R7 is (Ci-C6) alkyl (die eventueel gesubstitueerd is met één 5 of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen, NR5Re, (Ci-Cu) alkoxy, -S (0)p(Ci-C6) alkyl, C02H, CONR5R6, heteroaryl, heterocyclyl, aryl, carbocyclyl, aryl-oxy, carbocyclyloxy, heteroaryloxy en heterocyclyloxy) , 10 p 0, 1 of 2 is, R5 en R6 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-C4) -alkyl, waarbij de (Ci-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden ge-15 kozen uit OH en halogeen, of R5 en R6, tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een piperazinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- of pyrrolidinylgroep vormen (waarbij de piperazinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- en pyrrolidinylgroep elk eventueel ge-20 substitueerd zijn met één of meer OH), elke "aryl" betekent fenyl of naftyl, waarbij de fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -25 CN, -C02H, OH, CONR5R6, NRsR6, R8 en R9, R8 wordt gekozen uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, -C02 (Ci-C6) alkyl, -S (0)p (Cx-C6) alkyl, -00(^-C6) alkyl en (C3-C7) cycloalkyl, 30 elke R8 eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: (Ci-C6) alkoxy (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit 35 OH, halogeen, C02H, C0NRsR6 en NRSR6) , -S(0)p(Ci-C6)alkyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen, C02H, CONR5R6 en NRSR6), OH, 5 halogeen, nr5r6 , co2h, CONR5R6 en R9, 10 R9 is heteroaryl2, heterocyclyl2, aryl2, carbocyclyl2, aryl2oxy, carbocyclyl2oxy, heteroaryl2oxy of heterocy-clyl2oxy, 15 "aryl2" betekent fenyl of naftyl, waarbij de fenyl of naf-tyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH en CONR5R6, 20 "carbocyclyl" betekent een mono- of bicyclisch, verzadigd of gedeeltelijk onverzadigd ringsysteem dat 3 tot 10 ring-koolstofatomen bevat, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 en R9, 25 "carbocyclyl2" betekent een mono- of bicyclisch, verzadigd of gedeeltelijk onverzadigd ringsysteem dat 3 tot 10 ring-koolstofatomen bevat, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen 30 uit halogeen, -CN, -C02H, OH en CONR5R6, elke "heterocyclyl" en "heterocyclyl2" onafhankelijk betekent een 3- tot 10-tallige verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde, mono- of bicyclische groep die 1 tot 4 ringhe-35 teroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit N, O en S, elke "heteroaryl" en elke "heteroaryl2" onafhankelijk betekent een 5- tot 10-tallige, mono- of bicyclische aromatische groep die 1 tot 4 ringheteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit N, O en S (waarbij het totale 5 aantal S-atomen in de ring niet meer dan 1 bedraagt en het totale aantal O-atomen in de ring niet meer dan 1 bedraagt) , elke "heterocyclyl"- en "heteroaryl"-groep onafhankelijk 10 eventueel op één of meer ringkoolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH, CONRsR1 2 3, R8 en R9, en eventueel op één of meer ringstikstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden 15 gekozen uit, H en (Ci-C6)alkyl, en "elke heterocyclyl2"- en "heteroaryl2"-groep onafhankelijk 20 eventueel op één of meer ringkoolstofatomen gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, -CN, -C02H, OH en CONRsR3, en eventueel op één of meer ringstikstofatomen gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk worden ge-25 kozen uit H en (Ci-CG) alkyl.
2. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 1, waarbij R1 CH3, SCH3, SCH2CH3 of CH2SCH3 is.
3. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij R1 CH3 of SCH3 is. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-3, waarbij Rla CH3 is. 35 2 Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de 3 conclusies, 1-4, waarbij R2 is gekozen uit pyridyl, te- trahydronafthyl en aryl, waarbij elke pyridyl, tetrahy-dronafthyl en aryl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit: 5 halogeen, -CN, -C02H OH, CONR5R1 10 (Ci-Ce) alkyl (waarbij de (Ci-CG) alkyl eventueel gesub stitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, NR5R1, aryl2 en halogeen), -S (O) p (Ci-C6) alkyl (waarbij de -S (0)p(Ci-CG) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die 15 onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (Ci-C6) alkoxy (waarbij de (Cj.-CG) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), -C02 (Ci-C6) alkyl (waarbij de -C02 (Ci-C6) alkyl eventueel 20 gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (C3-C7) cycloalkyl (waarbij de (C3-C7) cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), 25 pyridyl, en aryl2. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 5, waarbij R2 is gekozen uit 3-pyridyl (die eventueel ge-30 substitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, -S (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, CF3 en halogeen) of fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer 35 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Cj.-C6) -alkyl, OH, -S (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)alkoxy, CN, CF3 en halogeen) .
7. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 6, waarbij R2 is fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden ge- 5 kozen uit methyl, ethyl, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 en -OCH3) .
8. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 7, waarbij R2 is 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, fenyl, 10 3,4-dichloorfenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4- hydroxy-3-methylfenyl, 3-methylfenyl or 4-hydroxy-3- chloorfenyl.
9. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de 15 conclusies 1-8, waarbij R3 is gekozen uit pyridyl en aryl, waarbij elke pyridyl en aryl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit: halogeen,
20 -CN, -C02H OH, CONR5R6 (Ci-C6) alkyl (waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesub-25 stitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, NR5R6, aryl2 en halogeen), -S (0)p(Ci-C6)alkyl (waarbij de -S (0)p(Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), 30 (Ci-C6) alkoxy (waarbij de (Ci-C6) alkoxy eventueel ge substitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), -C02 (Ci-C6) alkyl (waarbij de -C02 (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onaf-35 hankelijk worden gekozen uit OH, aryl2 en halogeen), (C3-C7) cycloalkyl (waarbij de (C3-C7) cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), pyridyl, en 5 aryl2, of R3 is (Ci-Ce)alkyl, waarbij de (Ci-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH, halogeen en (Ci-CG) alkoxy. 10
10. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 9, waarbij R3 is aryl, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: 15 halogeen OH, CN, (Ci-C6) alkyl (waarbij de (Ci-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk 20 worden gekozen uit OH en halogeen), (Ci-C6) alkoxy (waarbij de (Ci-Ce) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), of R3 is (Ci-C6) alkyl. 25
11. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 10, waarbij R3 is fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: Cl, F, OH, methyl, ethyl, isopropyl, CF3, me- 30 thoxy, ethoxy (waarbij de methoxy en ethoxy elk eventueel gesubstitueerd is met OH)), of R3 is isopropyl.
12. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de 35 conclusies 1-11, waarbij R5 en R6 elk onafhankelijk worden gekozen uit H, methyl en ethyl.
13. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-9, waarbij R3 is aryl, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit: 5 halogeen OH, CN, (Ci-C6) alkyl (waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk 10 worden gekozen uit OH en halogeen), (Ci-C6) alkoxy (waarbij de (Ci-C6) alkoxy eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), -S (Ci-C6) alkyl (waarbij de -S (Ci-C6) alkyl eventueel gesub-15 stitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit OH en halogeen), of R3 is (Ci-C6) alkyl.
14. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 20 13, waarbij R3 is fenyl (die eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit: CN, Cl, F, OH, methyl, ethyl, isopropyl, CF3, -S-(Ci-C4) alkyl (waarbij de -S- (C1-C4)alkyl eventueel gesubstitueerd is met OH), methoxy, ethoxy (waarbij de 25 ethoxy eventueel gesubstitueerd is met OH)), of R3 is isopropyl.
15. Verbinding, zout en/of solvaat volgens conclusie 14, waarbij R3 is fenyl die gesubstitueerd is met één of 30 twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Cl, F, CN, OH, -S-methyl, methoxy, -SCH2CH2OH en -OCH2CH2OH.
16. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de 35 conclusies 1-9, 13, 14 of 15, waarbij, wanneer R3 fenyl is die gesubstitueerd is met ten minste één substituent die onafhankelijk wordt gekozen uit -S-methyl en -SCH2CH2OH, waarbij de -S-methyl of -SCH2CH2OH zich op de ortho-positie van de fenyl bevindt.
17. Verbinding met de formule (I) of een farmaceu-5 tisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan, gekozen uit: N-{3-tert-Butyl-1-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum,
10 N-{3-tert-butyl-1-[3-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazool- 5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-[3-tert-butyl-1-(3,4-dichloorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-15 yl) thio]benzylJureum, ethyl-4-(3-tert-butyl-5-{[({2— [(3 — isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJ amino)carbonyl]amino}-lH-pyrazool-1-yl)benzoaat, 20 ethyl-3-(3-tert-butyl-5-{[({2-[(3- . isopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJamino)carbonyl]aminoJ-lH-pyrazool-l-yl)benzoaat, N-[3-tert-butyl-1-(4-cyaanfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-25 N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum, N-[3-tert-butyl-1-(3-cyaanfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzylJureum,
30 N-(3-tert-butyl-1-fenyl-lH-pyrazool-5-yl)-N'-{2-[(3- isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2 - [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl)thio]benzylJureum, N- [3-tert-butyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazool-5-yl] -N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-1-(4-methoxy-3-methylfenyl)-1H-5 pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-1-(3-methoxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum,
10 N-[3-tert-Butyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]- N'-(2-{[3-(2-chloor-4-hydroxy fenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-y1]thio}benzyl)ureum, N-[3-tert-Butyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-chloor-5-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-15 a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-{3-[1,l-Dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-fenyl-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N- [3- [1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-(4-20 methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-25 fenyl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-{l-[2-(benzyloxy)fenyl]-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2 - [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum,
30 N-{1-(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl-l- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl)thio]benzyl}-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl] -1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-[2-({3- [2-(benzyloxy)fenyX] [1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridine-6-yl} thio) benzyl] -N'-{3-[1-methyl-1-(methylthio) ethyl]-1-feny1-1H-pyrazool-5-y1}ureum, N- [2-({3- [2- (benzyloxy)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-5 a]pyridine-6-yl}thio)benzyl] -N'-{l-(4-chloorfenyl)-3-[1- methyl-1-(methylthio)ethyl]-1H-pyrazool-5-yl}ureum, N- [2-({3- [2- (benzyloxy)fenyl] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl}thio)benzyl]-N'-{3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1H-10 pyrazool-5-yl}ureum, N-[3-tert-Butyl-1-(3-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-Butyl-1-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-1H-15 pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{l-(3-Hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2- [(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-20 yl)thio]benzyl}ureum, N-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)-N'-{3-[1-methyl-1-(methylthio)ethyl]-l-fenyl-lH-pyrazool-5-yl}ureum, N-{1-(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl-l-25 (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-(2-{ [3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thiojbenzyl)-N'-{3-[1-methyl-l-30 (methylthio)ethyl]-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1H-pyrazool-5-yl}ureum, 3-(3-tert-Butyl-5-{3-[2-(3-isopropyl- [1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-ylsulfanyl)-benzyl]-ureido}-pyrazool-l-yl)-benzoëzuur, 35 4-(3-tert-butyl-5-{[({2—[(3- isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl)thio]benzyljamino)carbonyl]amino}-lH-pyrazool-1-yl)benzoëzuur, N-[3-tert-Butyl-1-(4-hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' -{2-t(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-5 yl)thio]benzyl}ureum, N- [3-tert-Butyl-1-(3-methylfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-[3-[1,l-dimethyl-2-(methylthio)ethyl]-1-(4-10 hydroxyfenyl)-lH-pyrazool-5-yl] -N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-Butyl-1-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2-hydroxyfenyl) [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-15 6-yl]thio}benzyl)ureum, N-[3-tert-Butyl-1-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-5-yl]-N' - (2-{[3-(2-hydroxy-4-methylfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-{l-(4-chloorfenyl)-3-[1-methyl-l-20 (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N1 -(2-{[3-(2-hydroxy- 4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- [3-tert-butyl-1- (4-hydroxyfenyl) -lH-pyrazool-5-yl] -N'-(2-{[3-(2-chloorfenyl) [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-25 yl]thio}benzyl)ureum, N- [3-tert-butyl-1- (3-hydroxyfenyl) -lH-pyrazool-5-yl] -N'-(2-{[3-(2-chloorfenyl) [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N- [3-tert-butyl-1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl) -1H-30 pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N-{1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l-(methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-yl}-N'-{2- [ (3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-35 yl)thio]benzyl}ureum, N-[3-tert-butyl-1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2- chloorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, N-[3-tert-butyl-1-(4-chloor-3-hydroxyfenyl)- 1H-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-5 a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, N- [3-tert-butyl-1- (4-chloor-3-hydroxyfenyl) -1H-pyrazool-5-yl]-N1 -(2-{[3-(2- chloorfenyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum,
10 N-{l-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-methyl-l- (methylthio)ethyl]-lH-pyrazool-5-ylJ-N'-{2- [(3-fenyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, en
15 N- [3-tert-butyl-1- (3-chloor-4-hydroxyfenyl) -1H- pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-{2-[(2- hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-y1)thio]benzyl}ureum. 20 18. N-{3-tert-Butyl-1-[4-(methylthio)fenyl]-1H- pyrazool-5-yl}-N'-{2-[(3-isopropyl[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan. 25 19. N-[3-tert-Butyl-1-(4-methylfenyl)-lH-pyrazool-5- yl]-N'-(2-{[3-(2-chloor-5- hydroxyfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6- yl] thio}benzyl) ureum, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout en/of solvaat daarvan. 30
20. N-[3-tert-butyl-1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-1H- pyrazool-5-yl]-N'-(2-{[3-(2- chloorfenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl]thio}benzyl)ureum, of een farmaceutisch aanvaardbaar 35 zout en/of solvaat daarvan.
21. N-[3-tert-butyl-1-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-1H-pyrazool-5-yl]-N'-{2-[(3-{2-[(2- hydroxyethyl)thio]fenyl}[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-6-yl)thio]benzyl}ureum, of een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout en/of solvaat daarvan.
22. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, voor het gebruik in de geneeskunde.
23. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, voor het gebruik bij het vervaardigen van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 15. astma van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, 20 echte astma, intrinsieke astma die wordt veroorzaakt door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, astma met emfy-25 seem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom 30 van kinderen met piepende ademhaling, en bronchiolytis, • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, 35. obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de lucht- wegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfy-5 seem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele progressieve obstructie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere ge-10 neesmiddelen, en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hypertensie, • bronchitis van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die wordt gekozen uit de 15 groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngo-tracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge bronchitis, besmettelijke astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken, en 20 vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, • bronchiëctasis van allerlei type, etiologie of pathoge-25 nese, in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasis, gesacculeerde bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchiëctasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en foliculaire bronchiëctasis. 30
24. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, voor het gebruik volgens conclusie 23, waarbij de ziekte, stoornis of aandoening een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen van allerlei type, 35 etiologie of pathogenese is, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door ir-5 reversibele progressieve obstructie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (AKDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen, en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hypertensie, 10
25. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, voor het gebruik volgens conclusie 24, waarbij de ziekte, stoornis of aandoening chronische obstructieve longziekte (COPD) is. 15
26. Gebruik van een verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte, stoornis of aandoening volgens conclusie 23, conclusie 24 20 of conclusie 25.
27. Verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, voor het gebruik bij het behandelen van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt 25 door TNF, of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door p38.
28. Gebruik van een verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, bij de vervaardiging 30 van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door TNF, of een ziekte, stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door p38.
29. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding, zout en/of solvaat volgens één van de conclusies 1-21, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) verdunningsmiddel, drager of adjuvans omvat.
30. Verbinding, zout en/of solvaat als hierin be-5 schreven. 1029726
NL1029726A 2004-08-12 2005-08-12 Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase. NL1029726C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0418015A GB0418015D0 (en) 2004-08-12 2004-08-12 New compounds
GB0418015 2004-08-12
US69155905P 2005-06-17 2005-06-17
US69155905 2005-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029726A1 NL1029726A1 (nl) 2006-02-14
NL1029726C2 true NL1029726C2 (nl) 2007-08-14

Family

ID=35783420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029726A NL1029726C2 (nl) 2004-08-12 2005-08-12 Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7511057B2 (nl)
EP (1) EP1778686B9 (nl)
JP (1) JP4084836B2 (nl)
AP (1) AP2326A (nl)
AR (1) AR050692A1 (nl)
AT (1) ATE412652T1 (nl)
AU (1) AU2005273612B2 (nl)
BR (1) BRPI0514255A (nl)
CA (1) CA2576297C (nl)
CR (1) CR8918A (nl)
CU (1) CU23497A3 (nl)
CY (1) CY1108788T1 (nl)
DE (1) DE602005010714D1 (nl)
DK (1) DK1778686T3 (nl)
EA (1) EA012119B1 (nl)
EC (1) ECSP077232A (nl)
ES (1) ES2314690T3 (nl)
GE (1) GEP20104973B (nl)
GT (1) GT200500218A (nl)
HK (1) HK1105536A1 (nl)
HN (1) HN2005000418A (nl)
HR (1) HRP20080608T3 (nl)
IL (1) IL181047A (nl)
MA (1) MA28798B1 (nl)
MX (1) MX2007001759A (nl)
MY (1) MY140021A (nl)
NL (1) NL1029726C2 (nl)
NO (1) NO339320B1 (nl)
NZ (1) NZ552868A (nl)
PL (1) PL1778686T3 (nl)
PT (1) PT1778686E (nl)
SI (1) SI1778686T1 (nl)
SV (1) SV2006002193A (nl)
TN (1) TNSN07050A1 (nl)
WO (1) WO2006018718A2 (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2642209A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
JP5244369B2 (ja) * 2006-11-10 2013-07-24 富士フイルム株式会社 ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
SI2303267T1 (sl) * 2008-02-04 2013-09-30 Pfizer Limited Polimorfna oblika derivata (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina za zdravljenje vnetnih bolezni
US8498729B2 (en) 2008-08-29 2013-07-30 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for use in manufacturing baby formula
US20110166059A1 (en) * 2008-09-12 2011-07-07 Dorothee Viemann Means and methods for evaluating a therapy with a p38 map kinase inhibitor
EP2398798A1 (en) 2009-02-17 2011-12-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
MX2011012961A (es) 2009-06-05 2012-01-30 Cephalon Inc Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina.
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
ES2671748T3 (es) * 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
PL2763984T3 (pl) 2011-10-03 2016-10-31 1-pirazolilo-3-(4-((2-anilinopirymidyno-4-ilo)oksy)naftaleno-1-ilo)moczniki jako inhibitory kinazy p38 MAP
CN103987708B (zh) 2011-12-09 2016-06-22 奇斯药制品公司 4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲的衍生物及其在呼吸道疾病治疗中的用途
SG10201604656YA (en) 2011-12-09 2016-07-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
SG11201402985VA (en) 2011-12-09 2014-08-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014140582A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP3004087B1 (en) * 2013-06-06 2017-08-09 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Derivatives of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine as p38-map kinase inhibitors
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050525A (en) 1960-12-14 1962-08-21 John B Bicking Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
US3754887A (en) 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
US4183854A (en) 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JP2627348B2 (ja) * 1990-03-16 1997-07-02 セイコー電子工業株式会社 ラインサーマルプリンタ
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
EP0955293B1 (en) 1996-12-03 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN1264377A (zh) 1997-05-22 2000-08-23 G·D·西尔公司 用作p38激酶抑制剂的取代的吡唑化合物
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
NZ505844A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
EP1077971A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 G.D. SEARLE &amp; CO. 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2000005999A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Gulserene Dastur Weather-proof furniture system mainly for outdoor use
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
DE50112961D1 (de) * 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US7978329B2 (en) 2000-08-02 2011-07-12 Honeywell International Inc. Portable scattering and fluorescence cytometer
AP2002002463A0 (en) * 2001-03-09 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Novel triazolo-pyrimides anti-inflammatory compounds.
US6916814B2 (en) 2001-07-11 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
WO2003059891A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
AU2003237446A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Pharmacia Corporation Pyrazole-derivatives as p38 kinase inhibitors
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
WO2004072072A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
CL2004000366A1 (es) 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
JP4617299B2 (ja) 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor

Also Published As

Publication number Publication date
DK1778686T3 (da) 2009-01-12
BRPI0514255A (pt) 2008-06-03
GT200500218A (es) 2006-03-21
TNSN07050A1 (fr) 2008-06-02
GEP20104973B (en) 2010-04-26
CU23497A3 (es) 2010-03-25
AP2326A (en) 2011-11-24
AU2005273612B2 (en) 2010-10-14
JP2008509901A (ja) 2008-04-03
WO2006018718A2 (en) 2006-02-23
ATE412652T1 (de) 2008-11-15
CY1108788T1 (el) 2014-07-02
NL1029726A1 (nl) 2006-02-14
PT1778686E (pt) 2008-12-26
HK1105536A1 (en) 2008-02-15
SI1778686T1 (sl) 2009-02-28
AP2007003905A0 (en) 2007-02-28
SV2006002193A (es) 2006-03-15
DE602005010714D1 (de) 2008-12-11
NO339320B1 (no) 2016-11-28
EP1778686A2 (en) 2007-05-02
EA200700219A1 (ru) 2007-08-31
NZ552868A (en) 2009-07-31
IL181047A (en) 2011-06-30
AU2005273612A1 (en) 2006-02-23
ECSP077232A (es) 2007-03-29
HRP20080608T3 (en) 2008-12-31
CA2576297C (en) 2011-01-25
US20090239899A1 (en) 2009-09-24
MY140021A (en) 2009-11-30
EP1778686B9 (en) 2009-07-08
CR8918A (es) 2007-04-02
HN2005000418A (es) 2009-12-07
AR050692A1 (es) 2006-11-15
US7511057B2 (en) 2009-03-31
WO2006018718A3 (en) 2006-05-04
US20060035922A1 (en) 2006-02-16
ES2314690T3 (es) 2009-03-16
MA28798B1 (fr) 2007-08-01
NO20071242L (no) 2007-05-07
EA012119B1 (ru) 2009-08-28
MX2007001759A (es) 2007-04-20
JP4084836B2 (ja) 2008-04-30
US8076356B2 (en) 2011-12-13
PL1778686T3 (pl) 2009-04-30
CA2576297A1 (en) 2006-02-23
EP1778686B1 (en) 2008-10-29
IL181047A0 (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029726C2 (nl) Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase.
ES2737696T3 (es) Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas
JP6128449B2 (ja) キナーゼ阻害剤
KR102104144B1 (ko) 3-아릴-5-치환-이소퀴놀린-1-온 화합물 및 그의 치료적 용도
US20090012079A1 (en) Triazolopyridine Compounds
KR101433745B1 (ko) 5-ｈｔ6 길항제로서의 설포닐피라졸린 카복사미딘 유도체
KR101866706B1 (ko) 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
US11702405B2 (en) Chemical compounds
CN101006087B (zh) 作为p38MAP激酶抑制剂的***并吡啶基硫烷基衍生物
KR100871535B1 (ko) Ｐ38 ｍａｐ 키나아제 억제제로서의트리아졸로피리딘일설판일 유도체
JP2023552899A (ja) Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070413

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090301