ES2305373T3 - Derivados diazabiciclicos como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina. - Google Patents
Derivados diazabiciclicos como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH2CH2; L1 se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente y (CH2)n; n es 1-5; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por (Ver fórmulas) R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH2; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, y halógeno; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH2; R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo, amino-carbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR7SO2R8, NR10R11, en las que R10 y R11 son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo. -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo.
Description
Derivados diazabicíclicos como ligandos del
receptor nicotínico de la acetilcolina.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, a métodos
para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en
mamíferos usando estos compuestos y a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos.
Los compuestos que controlan selectivamente la
transmisión sináptica química presentan utilidad terapéutica en el
tratamiento de trastornos que están asociados con disfunciones en la
transmisión sináptica. Esta utilidad puede surgir del control
presináptico o postsináptico de la transmisión química. El control
de la transmisión química sináptica es, a su vez, un resultado
directo de una modulación de la excitabilidad de la membrana
sináptica. El control presináptico de la excitabilidad de la
membrana es el resultado del efecto directo que tiene un compuesto
activo sobre los orgánulos y enzimas presentes en la terminación
nerviosa para la síntesis, almacenamiento y liberación de los
neurotransmisores, así como sobre el proceso para una recaptación
activa. El control postsináptico de la excitabilidad de membrana es
el resultado de la influencia que tiene un compuesto activo sobre
los orgánulos citoplasmáticos que responden a la acción de
neurotransmisores.
Una explicación de los procesos implicados en la
transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente
las aplicaciones potenciales de la invención. (Para una explicación
completa de la transmisión sináptica química remítase a Hoffman
et al., "Neuro-transmission: The autonomic
and somatic motor nervous systems". En: Goodman y Gilman's, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., J. G. Hardman, L. E.
Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon y A. Goodman Gilman, eds.,
Pergamon Press, Nueva York, (1996), págs.
105-139).
Típicamente, la transmisión sináptica química
comienza con un estímulo que despolariza el potencial transmembrana
de la unión sináptica por encima del umbral que provoca un potencial
de acción todo o nada en un axón nervioso. El potencial de acción
se propaga hasta la terminación nerviosa donde los flujos de iones
activan un proceso de movilización que conduce a la secreción de
neurotransmisores y a la "transmisión" a la célula
postsináptica. Las células que reciben la comunicación desde los
sistemas nerviosos central y periférico en forma de
neurotransmisores se denominan como "células excitables". Las
células excitables son células tales como nervios, células
musculares lisas, células cardiacas y glándulas. El efecto de un
neurotransmisor sobre una célula excitable puede ser causar un
potencial postsináptica excitador o inhibidor (EPSP o IPSP,
respectivamente) dependiendo de la naturaleza del receptor
postsináptico para el neurotransmisor en particular y del grado en
el que estén presentes otros neurotransmisores. El que un
neurotransmisor en particular cause excitación o inhibición depende
principalmente de los canales iónicos que se abren en la membrana
postsináptica (es decir, en la célula excitable).
Típicamente, los EPSP son el resultado de una
despolarización local de la membrana debido a un aumento
generalizado de la permeabilidad a cationes (en particular,
Na^{+} y K^{+}), mientras que los IPSP son el resultado de la
estabilización o de la hiperpolarización de la excitabilidad de
membrana debido a un aumento en la permeabilidad a iones
principalmente más pequeños (incluyendo K^{+} y Cl^{-}). Por
ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina produce excitación en las
uniones musculoesqueléticas por apertura de los canales de
permeabilidad para Na^{+} y K^{+}. En otras sinapsis, tal como
en células cardiacas, la acetilcolina puede ser inhibidora,
principalmente como resultado de un aumento en la conductancia del
K^{+}.
Los efectos biológicos de los compuestos de la
presente invención son el resultado de la modulación de un subtipo
particular de receptor de acetilcolina. Por lo tanto, es importante
entender las diferencias entre dos subtipos de receptores. Las dos
subfamilias diferentes de receptores de acetilcolina se definen como
receptores nicotínicos de acetilcolina y receptores muscarínicos de
acetilcolina. (Véase Goodman y Gilman's, The Pharmacological
Basis of Therapeutics, obra citada).
Las respuestas de estos subtipos de receptores
están mediadas por dos clases totalmente diferentes de sistemas de
segundos mensajeros. Cuando se activa el receptor nicotínico de
acetilcolina, la respuesta es un flujo aumentado de iones
extracelulares específicos (por ejemplo, Na, K^{+} y Ca^{++}) a
través de la membrana neuronal. Al contrario, la activación del
receptor muscarínico de acetilcolina conduce a cambios en los
sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas tales
como proteínas G e inositol fosfatos. Por lo tanto, las
consecuencias biológicas de la activación del receptor nicotínico de
acetilcolina son diferentes a las de la activación del receptor
muscarínico. De una forma análoga, la inhibición de receptores
nicotínicos de acetilcolina da como resultado todavía otros efectos
biológicos, que son distintos y diferentes de los que surgen de la
inhibición del receptor muscarínico.
Como se ha indicado anteriormente, los dos
lugares principales a los que pueden dirigirse los compuestos
farmacológicos que afectan a la transmisión sináptica química son
la membrana presináptica y la membrana postsináptica. Las acciones
de fármacos dirigidos hacia el lugar presináptico pueden estar
mediadas por receptores presinápticos que responden al
neurotransmisor que ha liberado la misma estructura secretora (es
decir, a través de un autorreceptor) o por un receptor presináptico
que responde a otro neurotransmisor (es decir, a través de
heterorreceptor). Las acciones de fármacos dirigidos hacia la
membrana postsináptica mimetizan la acción del neurotransmisor
endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con
un receptor postsináptico.
Son ejemplos clásicos de fármacos que modulan la
excitabilidad de la membrana postsináptica los agentes bloqueantes
neuromusculares, que interaccionan con receptores nicotínicos de
canales dependientes de acetilcolina en el músculo esquelético, por
ejemplo, agentes competitivos (estabilizantes), tales como curare, o
agentes despolarizantes, tales como succinilcolina.
En el sistema nervioso central, las células
postsinápticas pueden tener muchos neurotransmisores incidiendo
sobre ellas. Esto hace difícil saber conocer el equilibrio neto
exacto de transmisión sináptica química que se requiere para
controlar una célula dada. Sin embargo, mediante el diseño de
compuestos que afecten selectivamente sólo a un receptor
presináptico o postsináptico, es posible modular el equilibrio neto
de todas las demás aportaciones. Obviamente, cuanto más se
comprenda la transmisión sináptica química en los trastornos del
SNC, más fácil será diseñar fármacos para tratar dichos
trastornos.
El conocimiento de cómo neurotransmisores
específicos actúan en el SNC permite predecir los trastornos que
pueden tratarse con determinados fármacos activos en el SNC. Por
ejemplo, la dopamina es ampliamente reconocida como un
neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales de
seres humanos y animales. Muchos aspectos de la farmacología de la
dopamina se han revisado por Roth y Elsworth, "Biochemical
Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", en:
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom y
D. J. Kupfer. Eds. Raven Press. NY, 1995, págs.
227-243). Los pacientes con enfermedad de Parkinson
tienen una pérdida primaria de neuronas que contienen dopamina de
la vía nigroestriada, que da como resultado una pérdida profunda
del control motor. Se ha descubierto que las estrategias
terapéuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con
miméticos de la dopamina, así como la administración de agentes
farmacológicos que modifican la liberación de dopamina y de otros
neurotransmisores tienen beneficios terapéuticos ("Parkinson's
Disease", en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of
Progress, obra citada, págs. 1479-1484).
Todavía se están buscando agentes nuevos y
selectivos que controlen neurotransmisores con la esperanza de que
uno o más sean útiles en patologías importantes, pero todavía
escasamente controladas, o en modelos conductuales. Por ejemplo, la
demencia, tal como se observa con la enfermedad de Alzheimer o con
el parkinsonismo, continúa siendo en gran medida intratable. Los
síntomas del alcoholismo crónico y de la abstinencia de nicotina
implican aspectos del sistema nervioso central, al igual que el
trastorno conductual del trastorno por déficit de atención (ADD).
Los agentes específicos para el tratamiento de éstos y de trastornos
relacionados son pocos en número o inexistentes.
Puede encontrarse una discusión más completa de
la posible utilidad como agentes activos en el SNC de compuestos
con actividad como ligandos colinérgicos selectivos para receptores
neuronales nicotínicos (es decir, para controlar la transmisión
sináptica química) en la Patente de Estados Unidos 5.472.958, de
Gunn et al., presentada el 5 de diciembre de 1995, que se
incorpora en la presente memoria como referencia.
Los agonistas de acetilcolina existentes son
terapéuticamente subóptimos en el tratamiento de las afecciones
analizadas anteriormente. Por ejemplo, dichos compuestos tienen una
farmacocinética desfavorable (por ejemplo, arecolina y nicotina),
una escasa potencia y una falta de selectividad (por ejemplo,
nicotina), una escasa penetración en el SNC (por ejemplo, carbacol)
o una escasa biodisponibilidad por vía oral (por ejemplo, nicotina).
Además, otros agentes tienen muchas acciones agonistas centrales no
deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y tremor, y efectos
secundarios periféricos, incluyendo miosis, lacrimación, defecación
y taquicardia (Benowitz et al., en: Nicotine
Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell y I. P.
Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, págs.
112-157; y M. Davidson, et. al., en Current
Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed.;
Taylor & Francis: Nueva York, 1988; págs.
333-336).
Williams et al. describe el uso de
moduladores de canales colinérgicos para tratar las enfermedades de
Parkinson y de Alzheimer. M. Williams et al., "Beyond the
Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of
Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, págs.
1035-1045 (1996). Salin-Pascual
et al. describe mejoras a corto plazo de pacientes no
fumadores que sufren de depresión mediante el tratamiento con
parches de nicotina. R. J. Salin-Pascual et
al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in
Non-Smoking Patients with Major Depression", J.
Clin. Psychiatry, v. 57, págs. 387-389 (1996).
Algunos derivados de
diazabiciclo[2.2.1]heptano se han descrito para
diversos fines. Por ejemplo, los
diazabiciclo[2.2.1]heptanos
N-heteroaromáticos, sustituidos con
N-alquilarilo se han descrito en la Solicitud de
Patente Europea Nº 0 400 661 para la prevención de trastornos
resultantes de anoxia cerebral y/o de la médula espinal; los
derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano
N-heteroaromáticos de N-alquilarilo
se han descrito en la Solicitud de Patente Europea 0 324 543 como
agentes antiarrítmicos; los derivados de
diazabiciclo[2.2.1]heptano
N-heteroaromáticos de alquilarilo se han descrito
en la Publicación de Patente Europea Nº 0 345 808 B1 para el
tratamiento de depresión; los derivados de
diazabiciclo[2.2.1]heptano
N-alquilamidoheteroaromáticos,
N-alquilaromáticos se han descrito en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.382.584 para una protección
anti-isquémica eficaz para SNC y tejido cardiaco;
los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano
di-N-acilheteroaromáticos se han
descrito en la Publicación PCT Nº WO 97/17961 para estimular la
hematopoyesis y para el tratamiento de enfermedades infecciosas
virales, fúngicas y bacteriana. Además, los derivados de
diazabiciclo[2.2.1]heptano NH o
N-metil N-heteroaromáticos para
tratar la disfunción colinérgica central se han descrito en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.478.939. Los compuestos
heteroaromáticos puede ser pirazinas. Tiazoles, tiadiazoles, tiofeno
o nitrobenceno halo-sustituidos, como se describe
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.478.939.
Los derivados de
diazabiciclo[3.2.1]octano sustituidos se han descrito
también para diversos usos. Por ejemplo, los derivados NH o
N-alquil
N-2-pirimidinil
diazabiciclo[3.2.1]octano para sedantes se han
descrito en la Publicación de Francia 2 531 709; los derivados de
diazabiciclo[3.2.1]octano N-acil,
-acil heteroaromáticos se han descrito en la Publicación PCT Nº WO
95/23152 para actividad analgésica central,
3-[6-Cl-piridazin-3-il]-diazabiciclo[3.2.1]octano
que tiene un efecto antinociceptivo se describió en Drug
Development Research, 40:251-258 (1997); y los
derivados de diazabiciclo[3.2.1]octano NH,
N-halosustituidos heteroaromáticos como analgésicos
se describieron en J. Med. Chem. 1998, 41,674-681.
Sin embargo, aún hay necesidad de compuestos diazabicíclicos
N-sustituido aún más eficaces.
Por lo tanto, un objeto de esta invención es
proporcionar nuevos compuestos diazabicíclicos
N-sustituidos. Otro objeto de esta invención es
proporcionar dichos compuestos que controlan selectivamente la
liberación de neurotransmisores.
La presente invención describe compuestos
diazabicíclicos N-sustituidos, un método para
controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en
mamíferos usando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que
incluyen estos compuestos.
En una realización de la presente invención se
describen compuestos de fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables en la que Z se selecciona entre CH_{2} y
CH_{2}CH_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo,
aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo,
dihidro-3-piridinilcarbonilo,
hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxi, alquil halógeno, nitro,
y-NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo,
-NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10} R_{11} en la que R_{10} y
R_{11} son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo,
-C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7},
-C(NNR_{7}R_{8})R_{8},
-S(O)_{2}OR_{7}, y
-S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se
describe compuestos de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptable en los que Z se selecciona entre CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}; y L_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han
definido en la fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de esta
realización incluyen, aunque sin limitación:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(furo[3,2-b)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
y
(1R,4R)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se
describen compuestos de fórmula II en la que
Z es CH_{2}
L_{1} es un enlace covalente; y
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
R_{1} es
Los compuestos representativos de esta
realización incluyen, aunque sin limitación:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]|heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se
describen compuestos de fórmula II en la que
L_{1} es (CH_{2})_{n}; y
R_{1} es
Los compuestos representativos de esta
realización incluyen, aunque sin limitación
(1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano,
y
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un método para controlar de forma selectiva la liberación
de neurotransmisores en un mamífero, que comprende administrar a un
mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula
II.
Otra realización de la presente invención se
refiere a un método de tratamiento de un trastorno, tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la
memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno por
déficit de atención con hiperactividad, neurodegeneración,
inflamación, neuroprotección, esclerosis lateral amiotrófica,
ansiedad, depresión, manías, esquizofrenia, anorexia y otros
trastornos alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia,
incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome
premenstrual, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cese del
tabaquismo, síndrome inflamatorio del intestino y dolor, en un
hospedador mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I o de fórmula II.
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los
siguientes significados.
El término "alquenilo", como se usa en este
documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 2 a 6 carbonos y que contiene al menos
un doble enlace carbono-carbono formado por la
retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de
alquenilo incluyen, aunque sin limitación, etenilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
3-butenilo, y 4-pentenilo.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
resto oxi, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de alcoxi incluyen, aunque sin limitación, metoxi,
etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de
otro grupo alcoxi, como se ha definido en este documento. Los
ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, aunque sin
limitación, terc-butoximetoxi,
2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y
metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de alcoxialquilo incluyen, aunque sin limitación,
terc-butoximetilo, 2-etoxietilo,
2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de
un grupo carbonilo, como se ha definido en este documento. Los
ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, aunque sin
limitación, metoxi carbonilo, etoxicarbonilo, y
terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se
usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como
se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor
a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este
documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo
incluyen, aunque sin limitación,
3-metoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo, y
2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos
representativos de alquilo incluyen, aunque sin limitación, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-burilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo
y neopentilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha
definido en este documento, unido al resto molecular precursor a
través de un grupo carbonilo, como se ha definido en este
documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen,
aunque sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo,
2,2-dimetil-1-oxopropilo,
1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se
ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a
través de un resto oxi, como se ha definido en este documento. Los
ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, aunque sin
limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y
terc-butilcarboniloxi.
El término "alquiltio", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
resto tio, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de alquiltio incluyen, aunque sin limitación,
metilsulfanilo, etilsulfanilo, terc-butilsulfanilo
y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene
al menos un triple enlace carbono-carbono. Los
ejemplos representativos de alquinilo incluyen, aunque sin
limitación, acetilenilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amino", como se usa en este
documento, se refiere a -NR_{10}R_{11}, en la que R_{10} y
R_{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo, alquilcarbonilo, y formilo, como se ha definido en este
documento. Los ejemplos representativos de amino incluyen, aunque
sin limitación, amino, metilamino, etilmetilamino,
metilisopropilamino, dimetilamino, diisopropilamino, dietilamino,
formilamino, y acetiletilamino.
El término "aminoalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de aminoalquilo incluyen, aunque sin limitación,
aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo,
4-amino-1-metilhexilo
y 2-(dimetilamino)etilo.
El término "aminocarbonilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo carbonilo, como se ha definido en este documento. Los
ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen, aunque sin
limitación, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y
etilmetilaminocarbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo", como se
usa en este documento, se refiere a un grupo aminocarbonilo, como
se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor
a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este
documento. Los ejemplos representativos de aminocarbonilalquilo
incluyen, aunque sin limitación, 2-(aminocarbonil)etilo,
3-(dimetilaminocarbonil)propilo y
etilmetilaminocarbonilmetilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo sulfonilo, como se ha definido en este documento. Los
ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, aunque sin
limitación, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y
etilmetilaminosulfonilo.
El término "carbonilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo carboxi, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de carboxialquilo incluyen, aunque sin limitación,
carboximetilo, 2-carboxietilo y
3-carboxipropilo.
El término "ciano", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo ciano, como se ha definido en
este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de cianoalquilo incluyen, aunque sin limitación,
cianometilo, 2-cianoetilo y
3-cianopropilo.
El término "formilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "formilalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo formilo, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de formilalquilo incluyen, aunque sin limitación,
formilmetilo y 2-formiletilo.
El término "halo" o "halógeno", como
se usa en este documento, se refiere a -Cl, -Br, -I
o-F.
El término "haloalcoxi", como se usa en
este documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha
definido en este documento, unido al resto molecular precursor a
través de un grupo alcoxi, como se ha definido en este documento.
Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, aunque sin
limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi,
trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha
definido en este documento, unido al resto molecular precursor a
través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento.
Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, aunque sin
limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo,
triftuorometilo, pentafluoroetilo, y
2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "hidroxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo hidroxi, como se ha definido
en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un
grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos
representativos de hidroxialquilo incluyen, aunque sin limitación,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo y
3-hidroxipropilo.
El término "mercapto", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo mercapto, como se ha
definido en este documento, unido al resto molecular precursor a
través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento.
Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, aunque sin
limitación, 2-mercaptoetilo y
3-mercaptopropilo.
El término "grupo
N-protector" o "grupo
nitrógeno-protector", como se usa en este
documento, se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un
grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos
de síntesis. Los grupos N-protectores comprenden
carbamatos, amidas, derivados de alquilo, derivados de amino
acetal, derivados de N-bencilo, derivados de imina,
derivados de enamina y derivados de N-heteroátomo.
Los grupos N-protectores preferidos son formilo,
acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo,
trifenilmetil(tritilo), t-butiloxicarbonilo
(Boc), benciloxicarbonilo (Cbz). Los grupos
N-protectores usados habitualmente se describen en
T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª edición, John Wiley & Sons. Nueva York (1991).
El término "nitro", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxi", como se usa en este
documento, se refiere a un resto -O-.
El término "sulfonilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo -SO_{2}-.
El término "tio", como se usa en este
documento, se refiere a un resto -S-.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en forma de estereoisómeros, en los que están presentes
centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se denominan
"R" o "S", dependiendo de la configuración de los
sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Las expresiones
"R" y "S" usadas en este documento son configuraciones
como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E.
Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976).
45:13-30. En particular, la estereoquímica en los
dos átomos de carbono iniciales del enlace tipo puente, mostrados
en la Fórmula (I), pueden ser, independientemente, (R) o (S), a
menos que se indique específicamente lo contrario. La presente
invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los
mismos y se incluyen específicamente dentro del alcance de esta
invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros,
diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente
invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de
partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos
o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguido de
resolución bien conocida por los especialistas habituales en la
técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión
de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la
mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o
cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del
auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros
ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de
ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que
están dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usar en
contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin
excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son
proporcionales con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al.
describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J.
Pharmaceutical Sciences. 1977, 66; 1 et seq. Las sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento y purificación
final de los compuestos de la invención o por separado, haciendo
reaccionar una función base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, aunque sin
limitación acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato),
lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato,
glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y
undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno
pueden cuaternizarse con dichos agentes tales como haluros de
alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos
de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga
tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros
de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen
productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Los ejemplos
de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y
ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido
4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido
cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse
in situ durante el aislamiento y purificación final de
compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que
contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como
hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica
primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales de cationes
basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como
litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y
amonio cuaternario no tóxico y cationes amina incluyendo amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares.
Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de
sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las abreviaturas que se han usado en las
descripciones de los esquemas y los ejemplos que les siguen son: Ac
para acetilo; AcOH para ácido acético; BINAP para
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;
Boc para terc-butoxicarbonilo; (Boc)_{2}O
para dicarbonato de di-terc-butilo;
dba para dibencilidenacetona; DMF para
N,N-dimetilformamida; dppf para
1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno; EtOAc
para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para
etanol; eq para equivalentes; formalina para una solución de
formaldehído (al 37% en peso) en agua, HPLC para cromatografía
líquida a alta presión; LAH para hidruro de litio y aluminio; MeOH
para metanol; Tf para SO_{2}CF_{3}: TFA para ácido
trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMS para
trimetilsililo; y TsOH para ácido
para-toluenosulfónico monohidrato.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor en relación con los siguientes
Esquemas de síntesis y métodos que ilustran un medio por el que
pueden prepararse los compuestos de la presente invención.
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Esquema
1
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con el procedimiento general mostrado en el
Esquema 1. Las diaminas bicíclicas protegidas adecuadamente, como se
muestra en el Esquema 1 en el que P es un grupo
nitrógeno-protector tal como alquilo, bencilo, o
Boc, pueden acoplarse con un heterociclo halogenado, en el que
R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido en la fórmula
I, en presencia de una base de amina. Como alternativa, pueden
acoplarse heterociclos menos reactivos usando los procedimientos
descritos en (Wagaw, S. y Buchwald. S. L, J. Org. Chem. 1996, 61,
7240-7241; Bryant, H.Y. y Buchwald, S.L. Journal of
Organometallic Chemistry (1999) 576, 125-146). La
desprotección en condiciones convencionales da los compuestos
deseados. Los diazabicicloheptanos pueden prepararse como se muestra
de forma general y se describe en los Ejemplos 1, 2, 15, y 16. Los
diazabiciclooctanos pueden prepararse como se muestra de forma
general y se describe en los Ejemplos 10, 35, 42, 49, 59, y 60. Los
diazabiciclononanos pueden prepararse como se muestra de forma
general y se describe en los Ejemplos 36, 56, y 57. Un especialista
en la técnica entendería que la preparación de compuestos de
diazabiciclo más grandes, por ejemplo decanos, etc., pueden
prepararse sintéticamente mediante los Esquemas y Ejemplos
contenidos en este documento, así como metodología de síntesis
general.
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Esquema
2
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Las transformaciones mostradas en el Esquema 2
proporcionan compuestos que pueden elaborarse, a su vez, para
proporcionar otras piridinas 5-sustituidas. Por
ejemplo, la hidrólisis completa o parcial del nitrilo conduce al
ácido carboxílico y amida, respectivamente. La reducción del nitrilo
da la amina, mientras que la ciclación con TMSN_{3} en presencia
de Bu_{2}O como se describe en (Wittenberger y Donner, J. Org.
Chem. 1993 58, 4139) proporciona el derivado de tetrazolilo. El
aldehído puede convertirse en oximas e hidrazonas o someterse a
condiciones de aminación reductora para proporcionar diversos
compuestos de aminometilo sustituidos. Las reacciones de Grignard
sobre el aldehído proporcionan una vía hacia diversos análogos de
hidroximetilo sustituidos.
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Esquema
3
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Los aldehídos, como se muestra en el Esquema 3,
pueden elaborarse hasta alquinos terminales usando el procedimiento
descrito en (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772).
Son posibles elaboraciones adicionales a partir de estaño y
derivados de ácido borónico. A partir del Esquema 2, que puede
acoplarse con diversos haluros de arilo y vinilo y ésteres de
sulfonato usando catalizadores de metales de transición (por
ejemplo, acoplamientos de Stille y Suzuki). Los derivados
5-bromo pueden conectarse mediante diversos
acoplamientos catalizados por Pd con alquenos y alquinos
(acoplamientos de Heck), estannanos de arilo y vinilo y ácidos
borónico (acoplamientos de Stille y Suzuki), así como
alcoxicarbonilaciones.
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Esquema
4
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Las prolongaciones de cadena (desplazamiento de
CN, síntesis de éster malónico) pueden realizarse como se describe
en el Esquema 4 para proporcionar el intervalo de patrones de
sustitución incluido en las reivindicaciones.
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Esquema
5
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En los casos en los que la posición 6 del
heterociclo está sustituida con halógeno, un método alternativo
para funcionalizar la posición 5 implica metalación
orto-dirigida de acuerdo con (Gribble et al.,
Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137). Las especies metalizadas pueden
atraparse con diversos electrófilos, como se ejemplifica en el
Esquema 5, para dar intermedios que pueden elaborarse adicionalmente
como se describe en los Esquemas 3 y 4.
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Esquema
6
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Los compuestos con 1-5 metilenos
entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico
pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Esquema 6. Los heterociclos de aminoalquilo, preparados usando
metodología de química de síntesis convencional o adquiridos en el
mercado, pueden condensarse con precursores monocíclicos para
proporcionar sistemas diazabicíclicos N-sustituidos.
Por ejemplo,
(3S,5R)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[(4-metilfenil)sulfoniloxil-5-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidina
preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344),
pueden condensarse con un heterociclo de aminoalquilo para
proporcionar un sistema [2.2.1]diazabicíclico
N-sustituido que tras la retirada del grupo
protector, por ejemplo con HBr/HOAc, proporciona los compuestos
deseados. Son posibles otras longitudes del espaciador mediante
variación sencilla del heterociclo de aminoalquilo de partida.
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Esquema
7
El Esquema 7 describes un método alternativo de
preparación de compuestos con 1-5 metilenos entre el
heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico. Los
sistemas diazabicíclicos mono-protegidos pueden
acilarse con cloruros o anhídridos de ácido heterocíclicos
apropiados seguido de reducción de las amidas resultantes usando
métodos convencionales disponibles para un especialistas en la
técnica proporciona los compuestos de cadena prolongada
deseados.
Los siguientes ejemplos se presentan para
describir realizaciones preferidas y utilidades de la invención y
no pretenden limitar la invención a menos que se indique otra cosa
en las reivindicaciones adjuntas a la misma.
Ejemplo
1A
En un matraz seco, purgado con nitrógeno,
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (330 mg. 1,6 mmol), preparado como
se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31,
1598-1611), en tolueno anhidro (6 ml) se trató con
2-cloro-5-yodopiridina
(383 mg, 1,6 mmol), disponible como se describe en (Tetrahedron
Lett., (1993). 34, 7493-7496), Pd_{2}
(dba)_{3} (156 mg. 0,16 mmol), BINAP (212 mg, 0,34 mmol), y
terc-butóxido sódico (230 mg, 2,4 mmol). La mezcla
se calentó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió
en éter dietílico (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 1 N,
NaHCO_{3} saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó sobre SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo o hexanos
(1:1) proporcionando el compuesto del título (300 mg, rendimiento
del 58%) en forma de un sólido de color pardo claro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H),
1,93-2,05 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 335
(d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,42 (m, 2H), 3,57 (d, 8,45 Hz, 1H),
4,37(s, 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,65 (s, 0,5H). 6,82 (dd, J =
2,94, 8,83 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo
1B
El producto del Ejemplo 1A,
(1S,4S)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butil (386 mg, 1,25 mmol), se cargó a un
matraz seco, purgado con nitrógeno, y se añadió etanol anhidro (12
ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con HCl 4 N/dioxano (1,3
ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0,5
horas, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se
purificó sobre SiO_{2}, eluyendo con MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1% dando el compuesto del título
(202 mg, rendimiento del 77%) en forma de la base libre. La base
libre se combinó con ácido p-toluenosulfónico (1
equiv.) y se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando
el compuesto del título. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,91-2,13 (AB cuadruplete, J = 17,6,
40,7 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,63 (dd, J
= 2,0, 11,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 3,4,
8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}, 227
(M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para
C_{10}H_{12}N_{3}Cl\cdot1,25 TsOH C, 52,92; H, 5,21; N,
9,69. Encontrado C, 52,92; H, 5,35; N, 9,64.
Ejemplo
2A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (342 mg, 1,7 mmol), preparado como se
describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611),
en tolueno anhidro (8,5 ml) se trató con
3,6-dicloropiridazina (256 mg, 1,7 mmol. Aldrich
Chemical Company) y trietilamina (0,24 ml, 170 mg, 1,7 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó sobre
SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%)
proporcionando el compuesto del título (432 mg, rendimiento del
81%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,42 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H).
1,91-2,05 (m, 2H), 3,36-3,46 (m,
3H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,57 (s, 0,5H), 4,70 (s,
0,5H), 4,92 (s, 0,5H), 5,07 (s, 0,5H), 6,59 (d, J = 9,20 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 9,56 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 311
(M+H)^{+}, 328 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
2B
El producto del Ejemplo 2A (432 mg. 1,4 mmol) en
EtOH (14 ml) a 0ºC se trató con HCl 4 M/dioxano (1,4 ml). La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró a
presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base
libre (231 mg, rendimiento del 79%). La base libre se trató con
ácido p-toluenosulfónico (3 equiv.). y la sal
resultante se recristalizó en etanol/acetato de etilo. ^{1}H RMN
(base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,23 (d, J = 11,77 Hz,
1H), 2,38 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 3,54 (AB cuadruplete. J = 11,77,
24,27 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 7,72 (d, J
= 9,56 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,92 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 211
(M+H)^{+}, 228 (M+NH_{4})^{+}, Análisis
calculado para C_{9}H_{11}N_{4}Cl\cdot2,65 TsOH\cdot1,05
H_{2}O, C, 48,24; H, 5,04; N, 8,17. Encontrado C, 48,29; H, 5,38;
N, 8,18.
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Ejemplo
3A
5-Bromo-2-nitropiridina
preparado como se describe en (J. Am. Chem. Soc, (1945) 67, 668) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se acoplaron de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2A proporcionando el
compuesto del título.
Ejemplo
3B
El producto del Ejemplo 3A en metanol:etanol
(1:1) se trató con Pd al 10%/C en una atmósfera de hidrógeno (1
atm) durante 14 horas. La mezcla se filtró, se concentró, y el
residuo se trató con HCl/éter proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 65%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (m, 2H), 3,00
(s a, 2H). 3,4-3,5 (m, 2H), 4,40 (s, 1H). 4,60
(s,1H), 7,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (sa, 2H,
intercambiable), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 9,40 (s a, 1H,
intercambiable), 9,80 (s a, 2H, intercambiable), 13,0 (s a, 1H,
intercambiable).
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Ejemplo
4A
3,6-Dicloro-4-metilpiridazina
(Aldrich Chemical Company) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butil, preparado como se describe en (J.
Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron
como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,41 (s, 4,5H), 1,43 (s, 4,5H), 1,90-2,09
(m, 2H), 2,31 (s, 3H). 3,35-3,45 (m, 3H),
3,53-3,60 (m, 1H). 4,56 (s, 0,5H), 4,69 (s, 0,5H),
4,90 (s, 0,5H). 5,08 (s, 0,5H), 6,48 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z
325 (M+H)^{+}.
Ejemplo
4B
El producto del Ejemplo 4A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,84 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,32 (s,
3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,36 (s, 1H). 3,58 (dd, J =
2,21, 9,56 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 4,76-4,88 (m,
1H), 6,94 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}, 242
(M+NH_{4})^{+}: Análisis calculado para
C_{10}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,0 TsOH C, 50,63; H, 5,13; N, 9,70.
Encontrado C, 50,32; H, 5,15; N, 9,82.
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El producto del Ejemplo 2B (1,0 equiv.) en
formalina (0,1 M) se trató con NaCNBH_{3} (1,2 equiv.) a 0ºC. La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con K_{2}CO_{3}
acuoso saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH
al 1%) para proporcionar la base libre en forma de un aceite
incoloro (rendimiento del 87%). La base libre se trató con ácido
p-toluenosulfónico (1,5 equiv.) y la sal resultante
se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando el
compuesto del título. ^{1}H RMN (base libre, CD_{3}OD, 300 MHz)
\delta 2,33 (d, J = 10,30 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,50 (d, J =
11,77 Hz, 1H), 2,98-3,01 (m, 1H),
3,71-3,87 (m, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,54
(d, J = 10,26 Hz, 1H). 7,78 (d, J = 8,09 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 225 (M+H)^{+}, 242 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
calculado para C_{10}H_{13}N_{4}Cl\cdot0,95TsOH\cdot0,60
H_{2}O: C, 50,11; H, 5,51; N, 14,04. Encontrado C, 50,21; H,
5,76; N, 13,98.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 4B se procesó como se
describe en el Ejemplo 5 proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 39%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD. 300 MHz) \delta
1,89 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H),
2,45 (s, 3H), 2,76 (d, J = 9,56 Hz, 1H). 2,97 (dd, J = 1,83, 5,14
Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 2,21, 9,56 Hz, 1H).
3,58-3,68 (m, 2H), 4,80 (sa, 1H), 6,48 (s, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 239 (M+H)^{+}, 256
(M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para
C_{11}H_{15}N_{4}Cl\cdot2,2TsOH\cdot1,80 H_{2}O: C,
48,65; H, 5,62; N, 8,48. Encontrado C, 48,61; H, 5,50; N, 8,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7A
1,4-Dicloroftalazina (Aldrich
Chemical Company) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron
como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,44 (s, 4,5H). 1,47 (s, 4,5H), 1,95-2,08
(m, 2H), 3,46-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 8,47 Hz,
0,5H), 3,75 (d, J = 8,81 Hz, 0,5H), 3,91 (d, J = 10,51 Hz, 1H),
4,19 (dd, J = 2,03, 6,78 Hz, 1H), 4,59 (s a, 0,5H), 4,69 (s a,
0,5H), 5,15 (s, 1H), 7,26-7,81 (m, 2H),
8,04-8,12 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,70, 7,80 Hz, 1H):
EM (DCl/NH_{3}) m/z 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo
7B
El producto del Ejemplo 7A se procesó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2B proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 83%). ^{1}H RMN (base libre,
CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,91 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J
= 9,93 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 1,84, 8,45 Hz, 1H),
3,55-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,21 (dd, J =
2,21, 9,19 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 7,76-7,94 (m, 2H),
8,06 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,56 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 261(M+H)^{+}; Análisis calculado
para C_{13}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,105 TsOH\cdot0,25
H_{2}O: C, 53,08; H, 4,87; N, 8,94. Encontrado C, 53,14; H, 5,24;
N, 8,87.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 7B se procesó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 53%). ^{1}H RMN base libre
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,34 (s, 3H), 2,54 (d, J = 8,47 Hz,
1H), 2,68 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,19 Hz, 1H),
4,28-4,45 (m, 2H), 4,59-4,66 (m,
2H), 5,34 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,23 (t, J =
7,80 Hz, 1H), 8,38-8,46 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 275 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{14}H_{15}N_{4}Cl\cdot2,0 TsOH: C, 54,52; H, 5,50; N,
9,05. Encontrado C, 54,18; H, 4,98; N, 9,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9A
3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato
de metilo y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron
como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,42 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,90-2,11
(m, 2H), 2,86 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 3,40-3,62 (m,
2H), 3,72 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (s, 0,5H), 4,63
(s, 0,5H), 5,05-5,15 (m, 1H). 7,49 (s, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+}.
Ejemplo
9B
El producto del Ejemplo 9A se procesó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2B proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,88 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 9,92 Hz,
1H), 2,81 (d, J = 9,92 Hz, 1H), 3,13-3,27 (m, 2H),
3,76 (dd, J = 2,21, 9,93 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,00
(s, 1H), 7,48 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 269 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,5TsOH-1,1
H_{2}o: C, 47,61; H, 4,93; N, 7,79. Encontrado C, 47,61; H, 5,07;
N, 7,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10A
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (0,4 g; 1,9 mmol), preparado como se
describe en (J. Med. Chem. (1998) 41, 674),
5-bromo-2-nitropiridina
(0,43 g; 2,27 mmol), preparado como se describe en (J. Am. Chem.
Soc. (1945) 67, 668) y trietilamina (0,23 g; 2,27 mmol) en tolueno
(10 ml) se calentaron a reflujo durante 14 horas. Después de la
evaporación del disolvente, se añadió más trietilamina (0,23 g) y la
mezcla se calentó adicionalmente a 140ºC durante 2 horas. El
residuo se purificó sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 9:1)
proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo
10B
El producto del Ejemplo 10A se trató con HCl 1
M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del
55%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,9-2,0 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H),
4,00 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,20 (s a, 2H), 7,5-7,6
(m, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 9,6-9,7
(sa, 3H, intercambiable).
\newpage
Ejemplo
11A
El producto del Ejemplo 10A (200 mg) se trató
con Pd al 10%/C (20 mg) en una mezcla metanol:etanol 1:1 (5 ml) en
una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de la filtración para
retirar el catalizador, el filtrado se concentró y el residuo se
trituró con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de
un sólido violeta.
Ejemplo
11B
El producto del Ejemplo 11A se trató con HCl 1
M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del
72%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
2,00 (s, 4H), 3,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,4 (s, J = 11 Hz, 2H), 4,20
(s a, 2H), 5,80 (s, 2H, intercambiable), 700, (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,40 (s a, 1H), 7,80 (s a, 2H, intercambiable),
7,9-8,0 (m, 1H), 9,10 (s a, 2H, intercambiable).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 11A (0,03 g; 0,103 mmol)
en HCl 12 M (0,13 ml) se trató con nitrito sódico (10 mg, 0,129
mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se neutralizó
mediante la adición de NaHCO_{3} y después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó sobre
SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para
proporcionar la base libre. La base libre se trató con HCl 1 M/éter
proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 43%).
^{1}H RMN base libre (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,8 (m, 4H).
2,1 (s a, 1H, intercambiable). 3,0 (d, J =11 Hz, 2H).
3,4-3,7 (s a, 2H), 7,0-7,2 (m, 2HO,
7,9 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 12 se procesó como se
describe en el Ejemplo 11 A. El producto en bruto se purificó sobre
SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) y después
se trató con HCl 1 M/éter proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 2,20 (s a, 4H), 3,5 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,00 (d,
J = 11 Hz, 2H), 4,4 (s a, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H),
8,2-8,3 (m, 2H), 8,5 (d, J = 3,6 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(6-Cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano,
preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1998) 41, 674) se
hidrogenó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
11A. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl2/NH_{4}OH al 1%) y se trató con HCl 1 M/éter dando
el compuesto del título (rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (base
libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,9-2,0 (m,
5H), 3,1 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,70 (s a, 2H), 4,0 (d, J = 11 Hz,
2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 8,6
(d, J = 3,6 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 191
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
15A
dibromhidrato de
(1R,4R)-2-(bencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(12,4 g, 35,5 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem.
(1990) 33, 1344) y K_{2}CO_{3} (16,2 g, 117 mmol) en 100 ml de
DMF se trataron con dicarbonato
di-terc-butilo (8,1 g, 37 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla
se filtró y el filtrado se diluyó con agua (500 ml). La mezcla se
extrajo con Et_{2}O (3 x 300 ml). Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera al 50% (10 x 20 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, y el disolvente se retiró a presión reducida
proporcionando el compuesto del título (9,7 g, 94%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,62 (m, 1H), 1,79
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,75 (m, 1H) 3,07 (t, J = 10,2
Hz, 1H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,67 (s, 1H), 4,16 (d,
9,8 Hz, 1H), 7,19-7,33 (m, 5H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 199 (M+H)^{+}, 216(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
15B
El producto del Ejemplo 15A (2 g. 6,9 mmol) en
50 ml de EtOH se trató con Pd al 10%/C (150 mg) en una atmósfera de
H (1 atm) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se
evaporó a presión reducida produciendo 1,28 g (93,4%) del compuesto
del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, MHz) \delta
1,39 (s, 9H), 1,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,58 (t, J = 9,5 Hz, H),
2,70-2,81 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 1,02, 10,50, 1H),
3,17 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 4,17 (d, J = 10,17 Hz, H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 199 (M+H)^{+}, 216
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
15C
El producto del Ejemplo 15B (0,5 g, 2,5 mmol),
2-cloro-5-yodopiridina
(0,88 g, 3,35 mmol, disponible como se describe en Tetrahedron
Lett., 1993, 34, 7493-7496).
Pd_{2}(dba)_{3} (0,13 g, 0,16 mmol), BINAP (0,22
g. 0,34 mmol), y terc-butóxido sódico (0,325 g, 3,57
mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se calentaron a 70ºC durante 16
horas. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexano;
EtOAc. 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (0,522 g,
67%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,33-1,38 (m 9H), 2,50 (s a, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,16
(d, J = 10,17 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H). 3,53 (m, 1H). 4,43 (m, 1H),
4,58 (s a, 1H). 7,11 (dd, J = 3,05, 8,81 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 27,46
Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,05 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 310
(M+H)^{+}.
Ejemplo
15D
El producto del Ejemplo 15C (478 mg. 1,5 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3
ml). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró y el residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3}
saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó (SiO_{2}; MeOH al 10%/CHCl_{3}/NH_{4}OH al
1%) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con
TsOH en EtOAc caliente proporcionando el compuesto del título (451
mg, 71%). [\alpha]_{D}^{23} -8,21 (c 0,21, MeOH);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,93
(d, J = 11,52 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 11,19 Hz 1H), 2,29 (s, 3H),
3,13-3,31 (m, 3H), 3,61 (dd, J = 2,37, 10,85, 1H),
4,48 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,17 (dd, J =
3,05, 8,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,82, 1H), 7,49 (d J = 7,66 Hz,
2H), 7,85 (d J = 3,39 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 210
(M+H)^{+}; Análisis Calculado para
C_{10}H_{12}N_{3}Cl\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 53,47; H,
5,28; N, 11,00. Encontrado: C, 53,43; H, 5,36; N, 10,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16A
El producto del Ejemplo 15B y
3,6-dicloropiridazina (adquirida en Aldrich Chemical
Co.) se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando
el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 1,48 (m 9H), 2,93 (s a, 2H), 3,18 (d, J = 12,17
Hz, 1H), 3,3-3,51 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,49 (m,
1H), 4,86 (s a, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,51 (d, J = 9,49 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo
16B
El producto del Ejemplo 16A (353 mg, 1,1 mmol) y
ácido para-toluenosulfónico (660 mg 3,5 mmol) en
EtOAc (10 ml) se calentaron a 70ºC durante una hora y después se
enfriaron a temperatura ambiente. El sólido obtenido se lavó con
EtOAc (2 x 10 ml), éter (2 x 10 ml), y se secó a presión reducida
proporcionando el compuesto del título (597 mg, 94,7%).
[\alpha]_{D}^{23} +59,3 (c, 1,0, MeOH); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,96 (d, J = 10,51
Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,17 Hz 1H), 2,29 (s, 6H),
3,24-3,28 (m, 2H), 3,56-3,67 (m,
2H), 4,53 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,79, 4H), 7,21 (d, J
= 9,41 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,11 Hz, 4H), 7,62 (d, J = 9,49 Hz,
1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 211 (M+H)^{+}; Análisis
Calculado para
C_{9}H_{11}N_{4}Cl\cdot2C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 49,77;
H, 4,90; N, 10,09. Encontrado: C, 49,77; H, 4,99; N, 9,96.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en J.
Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611, y
3-bromopiridina (Aldrich Chemical Company) se
procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,42 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H),
1,91-2,03 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,23
(d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,37-3,48 (m, 2H), 3,60 (d,
8,45 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,67 (s, 0,5H), 6,85
(dd, J = 2,94, 6,83 Hz, 1H), 7,09-7,21 (m, 1H),
7,95-8,06 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 276
(M+H)^{+}.
Ejemplo
17B
El producto del Ejemplo 17A se procesó como se
describe en el Ejemplo 1B proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, base libre, 300 MHz)
\delta 1,82-1,98 (m, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 3,08 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 2,0, 11,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H),
4,32 (s, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H),
7,05-7,13 (m, 1H), 7,82-8,01 (m,
2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}. 193
(M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para
C_{10}H_{13}N_{3}\cdot1,0 TsOH\cdot0,4H_{2}O: C, 57,58;
H.6,20; N, 11,85. Encontrado C, 57,85; H, 6,33; N, 11,47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 2,5-dicloropiridina disponible en el mercado se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%).
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 2,5-dicloropiridina disponible en el mercado se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%).
Ejemplo
18B
El producto del Ejemplo 18A se trató con HCl en
éter dando la sal diclorhidrato. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (m,2H),
3,2-3,3 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 2H)
6,80 (d J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J =
3,1 Hz, 1H), 9,2 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z
210, 212 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19A
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem. (1998) 41, 674), y 2,5-dicloropiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 10A proporcionando el
compuesto del título.
Ejemplo
19B
El producto del Ejemplo 19A se procesó como se
describe en el Ejemplo 10B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
1,9-2,0 (m, 4H), 3,2 (d, J = 11 Hz, 2H),
4,0-4,2 (m, 4H), 7,0 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,8 (dd,
J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,4 (s a, 2H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 224, 226 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20A
4-metilbencenosulfonato de
((2R,4S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}pirrolidinil)metilo
(1,5 g, 2,6 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) y 3-(aminometil)piridina (1,0 g, 9,3 mmol) en 20 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y la torta de filtrado se lavó con 20 ml de tolueno. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexanos:EtOAc, 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (410 mg, 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,7 HZ, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,62-3,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23 (s a, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 8,31-8,43 (m, 2H).
(1,5 g, 2,6 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) y 3-(aminometil)piridina (1,0 g, 9,3 mmol) en 20 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y la torta de filtrado se lavó con 20 ml de tolueno. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexanos:EtOAc, 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (410 mg, 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,7 HZ, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,62-3,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23 (s a, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 8,31-8,43 (m, 2H).
Ejemplo
20B
El producto del Ejemplo 20A (320 mg, 0,9 mmol)
en ácido acético (3,4 ml) y HBr al 33%/ácido acético (7 ml) se
calentó a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó. Los
sólidos resultantes se recristalizaron en EtOH/EtOAc proporcionando
el compuesto del título (332 mg, 80%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,22 (m, 1H),
2,47(m, 1H), 3,29-3,48 (m, 2H), 3,35 (m,
1H), 3,69 (m, 1H), 4,19-4,53 (m, 2H), 5,59 (m, 2H).
8,05 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,78-8,88 (m, 2H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para
C_{11}H_{15}N_{3}\cdot3,0 HBr\cdot0,1 H_{2}O: C, 30,46;
H, 4,23; N, 9,69. Encontrado; C, 30,83; H, 4,25; N, 9,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3-(benciloxi)-5-bromopiridina, preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3-(benciloxi)-5-bromopiridina, preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo
21B
El producto del Ejemplo 21A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,78-2,00
(m, 4H), 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,62 (dd, J =
3,0, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 2,0,
8,0 Hz, 1H), 7,31-7,51 (m, 5H), 7,65 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 282
(M+H)^{+}: Análisis calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S\cdot0,30 TsOH\cdot0,55 H_{2}O:
C, 60,86; H, 5,97; N, 8,16. Encontrado C, 60,83; H, 6,00, N.
8,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22A
El producto del Ejemplo 21A (0,50 g. 1,31 mmol)
en EtOH (15 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,02 g) en una atmósfera
de hidrógeno (1 atm) a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente y el catalizador se retiró
por filtración. El filtrado se diluyó con éter dietílico (125 ml),
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2}
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título
(0,345 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite amarillo. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo
22B
El producto del Ejemplo 22A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
2,28(d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 3H),
3,71 (dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H). 4,51 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 6,62
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 192 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S\cdot0,55 TsOH\cdot2,35 H_{2}O:
C, 50,04; H, 6,06; N, 8,40. Encontrado C, 50,09, H. 6,35; N,
8,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 5-bromo-2-metil-piridina (adquirida en Emka Chemie) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 5-bromo-2-metil-piridina (adquirida en Emka Chemie) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo
23B
El producto del Ejemplo 23A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
1,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
3,03-3,10 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H),
3,78 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz, 1H), 6,97
(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z
190 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S\cdot0,5 TsOH\cdot0,5 H_{2}O:
C, 56,56; H, 6,18; N, 9,20. Encontrado C, 56,57; H, 6,03; N,
9,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24A
El producto del Ejemplo 15B y
3-bromopiridina (disponible en Aldrich Chemical Co.)
se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z
276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
24B
El producto del Ejemplo 24A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,90 (dd, J = 12,0, 30,0
Hz, 2H), 2,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0,
10,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,78-6,84
(m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,95 (dd, 2,0, 8,0 Hz,
1H), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S\cdot0,45H_{2}O: C, 57,43; H,
6,21; N, 11,82. Encontrado C, 57,64; H, 6,11; N, 11,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25A
El producto del Ejemplo 16A se procesó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29A
proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 277
(M+H)^{+}.
Ejemplo
25B
El producto del Ejemplo 25A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
2,26-2,39 (m, 3H), 3,65-3,82 (m,
2H), 4 60 (s, 1H), 5 09 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 1,0,9,0 Hz, 1H),
7,57-7,65 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H);
EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; Análisis calculado
para C_{16}H_{2}ON_{4}O_{3}S\cdot0,25 TsOH\cdot0,85
H_{2}O: C, 52,41; H, 5,87; N, 13,77. Encontrado C, 52,45: H.
5,88; N, 13,69.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 15D (140 mg, 0,37 mmol)
en DMF (5 ml) se trató con trietilamina (0,26 ml, 1,8 mmol) y
bromoacetonitrilo (0,03 ml, 0,43 mmol) en una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 72 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso
saturado (30 ml) y se extrajo con éter (5 x 50 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó sobre SiO_{2} (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
95:4,5:0,5) y se combinó con ácido
4-metilbencenosulfónico (21 mg, 0,11 mmol)
proporcionando el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 30%).
^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,14 (m, 2H), 2,39 (s,
3H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,36 (d, J = 9,03 Hz 1H),
3,62 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 4,10 (s a, 1H),
4,52 (s a, 1H), 7,17 (dd, J = 2,84, 7,72 Hz, 1H)
7,28-7,38 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,11 Hz, 2H) 7,77
(d, J = 2,94 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 249 (M+H)^{+},
266 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para
C_{12}H_{13}N_{4}Cl\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S\cdot0,1H_{2}O:
C, 53,99; H, 5,05; N, 13,25. Encontrado C, 53,99; H, 5,19; N,
13,19.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 3A se trató con ácido
trifluoroacético:cloruro de metileno (1:2) a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los compuestos volátiles se retiraron a presión
reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) proporcionando el compuesto
del título en forma de una goma amarilla. EM (DCl/NH_{3}) m/z 221
(M+H)^{+}, 238 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29A
El producto del Ejemplo 2A (0,885 g, 2,85 mmol)
en MeOH (14 ml) y trietilamina (0,55 ml) se trató con Pd al 10%/C
(0,02 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60
psi)) a 50ºC durante 80 minutos. El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre
SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto
del título (0,72 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
29B
El producto del Ejemplo 29A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H),
2,28-2,40 (m, 3H), 3,68-3,87 (m,
2H), 4,62 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H),
7,60-7,68 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 1,0,5,0 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,25 TsOH\cdot0,85
H_{2}O: C, 52,34; H, 5,85; N, 13,49. Encontrado C, 52,29; H, 6,03;
N, 13,52.
\newpage
Ejemplo
30A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (0,300 g, 1,01 mmol), preparado como
se describe en (J. Med. Chem. (1988) 31,
1598-1611), en tolueno anhidro (30 ml) se trató con
2-fluoro-5-yodopiridina
(0,34 g, 1,52 mmol), disponible como se describe en el documento
(US 5.733.912), Pd_{2}(dba)_{3} (0,028 g, 0,03
mmol),
(S)-(-)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
(0,028 g. 0,06 mmol), disponible en Strem Chemicals, y
terc-butóxido sódico (0,248 g, 2,58 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en éter dietílico (100 ml), se lavó con salmuera
(100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (0,095
g, rendimiento del 21%) en forma de un aceite amarillo. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
30B
El producto del Ejemplo 30A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,35 (s,
2H), 3,73 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,68 (3, 1 H),
6,96 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H),
7,52-7,54 (m, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 194
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{24}H_{28}N_{3}O_{6}S_{2}F\cdot0,75TsOH\cdot1,15H_{2}O:
C, 51,10; H, 5,32; N, 6,11. Encontrado C, 51,11; H, 5,54; N,
6,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3,5-dibromopiridina (adquirida en Avocado Research Chemicals, Ltd.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 354 (M+H)^{+}.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3,5-dibromopiridina (adquirida en Avocado Research Chemicals, Ltd.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo
31B
El producto del Ejemplo 31A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,92-2,10
(m, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 4,05 (s,
1H), 4,38 (s, 1H). 6,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 254
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SBr\cdot0,30 TsOH: C, 47,99; H,
4,72; N, 8,79. Encontrado C, 48,02; H, 4,95; N, 8,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32A
El producto del Ejemplo 31A (2,89 g. 8,2 mmol)
en DMF anhidra/desgasificada (60 ml) se trató con
Zn(CN)_{2} (0,481 g. 4,1 mmol), y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,95
g, 0,8 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se vertió en éter dietílico (150 ml). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera/H_{2}O (1/1) (200
ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (1,90 g.
rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color blanco. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
32B
El producto del Ejemplo 32A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,0 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,21
(d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,75
(dd. J = 30, 12,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,48 (t, J =
1,0 Hz, 1H), 8,19-8,31 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 201 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{18}H_{20}N_{4}O_{3}S: C, 58,05; H, 5,41; N, 15,04.
Encontrado C, 57,84; H, 5,47; N, 14,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33A
El producto del Ejemplo 15B y
2-fluoro-5-yodopiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 30A proporcionando el
compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 294
(M+H)^{+}.
Ejemplo
33B
El producto del Ejemplo 33A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07 (s,
2H), 3,66 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,26 (s, 1H),
6,78 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H), 6,92-7,0 (m, 1H),
7,45 (t, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 194
(M+H)^{+}, 211 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
calculado para C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SF: C, 55,20; H, 5,59;
N, 11,36. Encontrado C, 55,21; H, 5,61; N, 11,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34A
El producto del Ejemplo 32A (0,267 g, 0,89 mmol)
en NH_{3} al 30%/metanol se trató con níquel Raney (0,10 g). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) durante 4 horas. La mezcla se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH
al 1%) proporcionando el compuesto del título (0,199 g. rendimiento
del 73%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3})
m/z 305 (M+H)^{+}.
Ejemplo
34B
El producto del Ejemplo 34A (0,199 g, 0,65 mmol)
en EtOH (5 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (5 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los compuestos
volátiles se retiraron a presión reducida proporcionando el
compuesto del título (0,042 g, rendimiento del 20%) en forma de un
sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
3,45-3,58 (m, 3H), 3,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,32
(s, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,11 (S, 1H).
8,15 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{16}N_{4}\cdot3,6HCl\cdot0,45 EtOH: C, 40,12; H,
6,31; N, 15,73. Encontrado C, 40,22; H, 620; N, 15,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35A
5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de bencilo (2,46 g, 10,0 mmol), preparado de acuerdo con los
procedimientos descritos por (Carroll, F. I.; et. al., J.
Med. Chem. (1992) 35, 2184), en 50 ml de etanol acuoso al 95% a
temperatura ambiente se trató con acetato sódico (2,47 g, 30,1 mmol)
y clorhidrato de hidroxilamina (3,48 g, 50,1 mmol). Después de 45
minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El
extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 2,50
gramos (96%) de una mezcla de las oximas deseadas en forma de un
sólido de color blanco. Una parte de este material (1,57 g. 6,03
mmol) se agitó en una solución de
CH_{2}Cl_{2}/trimetilsililpolifosfato 5:1 durante 12 horas a
temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y se
extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para proporcionar 1,08 gramos (68%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}, 278
(M+NH_{4})^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35B
El producto del ejemplo 35A (800 mg, 3,07 mmol)
en THF (12 ml) a 0ºC se trató gota a gota con una solución 2,0 M de
complejo de borano-sulfuro de metilo en THF (3,4 ml,
6,8 mmol). La solución se agitó durante 14 horas a temperatura
ambiente, después se volvió a enfriar a 0ºC y se inactivó mediante
la adición cuidadosa de MeOH y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en tolueno (12 ml) y se trató con
n-propilamina (1,7 ml). La mezcla se agitó durante
3 horas a 60ºC, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se
concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO_{3}
acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para proporcionar
453 mg (60%) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo
35C
El producto del Ejemplo 35B y
2-cloro-5-yodopiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 30%) en forma de un aceite
amarillo claro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 358, 360
(M+H)^{+}.
Ejemplo
35D
El producto del Ejemplo 35C (62 mg, 0,17 mmol)
en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC se trató con yodotrimetilsilano (37
ml, 0,26 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas, se
inactivó con MeOH, y se concentró a presión reducida. El residuo se
diluyó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase
acuosa se basificó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/iPrOH 3:1 (4x). Los extractos se combinaron, se
secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron para proporcionar un
aceite amarillo claro. El aceite se diluyó con EtOH y se trató con
una solución de HCl en éter dietílico. El precipitado resultante se
recogió, se trituró con éter dietílico y se secó a alto vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 Hz) \delta 1,80-2,02 (m, 4H), 3,00 (m, 1H),
3,34-3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,68
(m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 7,43 (dd. J = 3,3, 8,8 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (Cl/NH_{3}) m/z 224,226
(M+H)^{+}; Análisis Calculado para
C_{11}H_{14}ClN3\cdotHCl\cdot1,2H_{2}O: C, 37,25; H,
5,51; N, 11,85. Encontrado: C, 36,99: H. 5,21; N, 12,13.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 37A (1,15 g. 4,6 mmol)
en cloroformo (10 ml) se trató con cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (1,1 equiv.) a 0ºC. Se dejó que
la solución se calentara a temperatura ambiente durante 0,5 horas y
después se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se calentó a reflujo
durante una hora. El disolvente se retiró a presión reducida para
proporcionar un sólido que se recristalizó en etanol proporcionando
el compuesto del título (1,03 g, rendimiento del 83%). ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,72-1,84 (m, 1H),
1,87-2,0 (m, 1H), 2,0-2,36 (m, 4H),
3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,78 (m, 1H).
3,8-3,9 (d a, J = 15 Hz, 1H), 4,22 (s a, 2H), 7,25
(d, J = 12 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,5, 12 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,5
Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}, 255
(M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para
C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdotHCl: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,32.
Encontrado: C, 52,82; H, 6,33; N, 15,32.
\newpage
Ejemplo
37A
9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
(preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos
2.999.091) y
2-cloro-5-yodopiridina
se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15C
proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 78%).
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,23-1,48 (m, 2H), 1,65-1,76 (m,
1H), 1,91-2,27 (m, 3H), 2,44 (s, 3H),
3,18-3,35 (m, 3H), 3,48-3,54 (m,
2H), 3,65 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3, 8,25 Hz, 1H).
7,06 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 252 (M+H)^{+}, 269 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
Calculado para
C_{13}H_{18}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 56,66;
H, 6,18; N, 9,91. Encontrado: C, 56,76; H, 6,15; N, 9,77.
Ejemplo
37B
El producto del Ejemplo 37A (641 mg), se trató
con Pd al 10%/C (61,8 mg) en metanol (11 ml) y trietilamina (0,64
ml) en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) a 50ºC durante
una hora. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida
para proporcionar un sólido. El sólido resultante se recogió en
EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida
para proporcionar la base libre (rendimiento del 91%). La base libre
se trató con 4-metilbencenosulfonato (1,0 equiv.) y
el sólido obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,83-1,93 (m, 1H), 1,93-2,11 (m,
2H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,37 (s, 3H),
2,44-2,56 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
3,61-3,82 (m, 4H), 4,02-4,15 (m,
2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 4,5, 7,5 Hz, 1H). 7,69
(d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3
Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 218 (M+H)^{+}, 235
(M+NH_{4})*; Análisis Calculado para
C_{13}H_{19}N_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 61,67; H,
6,99; N, 10,79. Encontrado: C, 61,50; H, 7,03; N, 10,76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38A
El producto del Ejemplo 32A (0,43 g, 1,43 mmol)
en etanol (20 ml) se trató con H_{2}O_{2} al 30%
(1-40 ml) y NaOH 6 N (1,40 ml) y se calentó a 50ºC
durante 2 horas. La mezcla se vertió en NaOH al 15% (50 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2})
proporcionando el compuesto del título (0,20 g, 44%) en forma de un
sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 319
(M+H)^{+}.
Ejemplo
38B
El producto del Ejemplo 38A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,12 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,32
(d, J = 15,0 Hz, 1H). 3,42 (s, 2H), 3,79 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz,
1H), 4,60 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,70 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z
219 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}: C, 52,27; H, 5,73; N, 11,55.
Encontrado C, 51,92; H, 5,66; N, 10,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39A
El producto del Ejemplo 15B y
5-(benciloxi)-3-bromo-piridina,
preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se
acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15C
proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 3,82
(M+H)^{+}.
Ejemplo
39B
El producto del Ejemplo 39A (0,52 g, 1,36 mmol)
en EtOH (10 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los compuestos volátiles se
retiraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre
SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%)
proporcionando el compuesto del título (0,347 g, rendimiento del
90%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z
282 (M+H)^{+}.
Ejemplo
39C
El producto del Ejemplo 39B (0,347 g, 1,23 mmol)
en EtOH (10 ml) se trató con Pd al 10%/C (10 mg) y se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante
16 horas. El catalizador se filtró, se lavó con EtOH (10 ml) y el
filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base
libre del compuesto del título (0,168 g, rendimiento del 71%) en
forma de un sólido de color amarillo claro. La base libre se
disolvió en EtOH y se trató con una solución de ácido
para-toluenosulfónico (0,167 g, 1 equiv.) en un
volumen mínimo de EtOH. La solución se concentró a presión reducida
proporcionando el compuesto del título (330 mg, rendimiento del
71%) en forma de una espuma blanquecina. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz)
\delta 2,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H),
3,32-3,36 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H),
4,51 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 192
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S\cdot0,8H_{2}O: C, 54,04; H,
6,03; N, 11,12. Encontrado C, 54,15; H, 6,11; N, 10,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40A
3-(Benciloxi)-5-bromopiridina
(15,0 g, 56,8 mmol), preparada como se describe en el documento (US
5.733.912), y HBr al 30%/HOAc (200 ml) se agitaron a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter
dietílico (500 ml) y el sólido blanco resultante (12,9 g) se aisló
por filtración. El sólido, en metanol (300 ml), se trató con se
NH_{4}OH concentrado (50 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,8 g,
89%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z
174,176 (M+H)^{+}.
Ejemplo
40B
El producto del Ejemplo 40A (9,8 g, 56,3 mmol) y
NaOH (2,40 g, 100 mmol) en agua (100 ml) se trataron con NaOCl (35
ml de solución al 10%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y después se inactivó con ácido acético
(5 ml), se extrajo con acetato de etilo (500 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2})
proporcionando el compuesto del título (11,20 g, rendimiento del
96%) en forma de un sólido amarillo. EM (DCl/NH_{3}) m/z 208, 210
(M+H)^{+}.
Ejemplo
40C
El producto del Ejemplo 40B (11,2 g, 53,1 mmol)
en éter dietílico (50 ml) se añadió a una suspensión de NaH (1,69
g, 70 mmol) en DMF (300 ml) y éter dietílico (60 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se trató
con una solución de clorometil metil éter (5,65 g, 70 mmol, Aldrich
Chemical Co.) en éter dietílico (30 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se inactivó
mediante adición cuidadosa de agua (200 ml). La mezcla acuosa se
extrajo con éter dietílico (300 ml), y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó sobre SiO_{2} (acetato de etilo/hexano (1/4))
proporcionando el compuesto del título (8,29 g, rendimiento del 61%)
en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 252, 254
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
40D
El producto del Ejemplo 15B (1,0 g, 5,0 mmol) en
tolueno anhidro (50 ml) se trató con el producto del Ejemplo 40C
(1,27 g. 5,0 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,093 g, 0,1
mmol), BINAP (0,126 g, 0,2 mmol) y terc-butóxido
sódico (0,83 g, 8,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente,
se diluyó con éter (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (1,0 g,
rendimiento del 52%) en forma de un aceite amarillo. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo
40E
El producto del Ejemplo 40D (0,60 g, 1,62 mmol)
en acetonitrilo (8 ml) se trató con resina Amberlist (7,5 g) y se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La resina se retiró
por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base
libre del compuesto del título (0,121 g) en forma de un sólido de
color blanco. La base libre en EtOH se trató con ácido
4-metilbencenosulfónico (0,102 g. 1 equiv.) durante
10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida
proporcionando el compuesto del título (222 mg, rendimiento del 33%)
en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz)
\delta 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
3,28-3,35 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H),
4,51 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J =
3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}, 243
(M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{2}ON_{3}O_{4}SCl\cdot0,2 TsOH\cdot0,60H_{2}O:
C, 49,87; H, 5,19; N, 9,48. Encontrado C, 49,86; H, 5,36; N,
9,52.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 36 (1,6 mmol) se
hidrogenó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 37B para
proporcionar la base libre (rendimiento del 86%). Esto se combinó
con 4-metilbencenosulfonato (2,0 equiv.) y el sólido
obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando
el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,73-1,83 (m, 1H), 1,92-2,35 (m,
5H), 2,47 (s, 3H), 3,71-3,82 (m, 3H). 3,94 (d a, J =
15 Hz, 1H), 4,27 (d a, J = 15 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 4H),
7,69 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,80 (m, 1H), 8,0-8,09 (m,
2H), 8,48 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 204
(M+H)^{+}, 221 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
Calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}\cdotC_{14}H_{16}O_{6}S_{2}: C,
57,02; H, 6,07; N, 7,67. Encontrado; C. 56,88; H, 6,17; N,
7,57.
Ejemplo
42A
2-5-Diazabiciclo[2.2.2]octano
(390 mg, 3,5 mmol), preparado por el método de Sturm y Henry (J.
Med. Chem. (1974). 17, 481), se trató con
3-bromopiridina (545 mg, 3,5 mmol), BINAP (92 mg,
0,14 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (40 mg, 0,07 mmol) y
terc-butóxido sódico (431 mg 4,5 mmol) en tolueno
(10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la
mezcla a 75ºC 5ºC durante 2 horas, la mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (1,5 g. 6,9 mmol) y
después se dejó agitar 16 horas más. La mezcla de reacción se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, hexanos:acetato de etilo 9:1 a 1:1)
proporcionando el compuesto del título (193 mg, rendimiento del
19%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}, 307
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
42B
El producto del Ejemplo 42A (137 mg, 0,6 mmol)
se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y TFA 1:1 (3 ml).
Después de dos horas, el disolvente se retiró a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
CHCl_{3}:MeOH:
NH_{4}OH 95:5:0 a 95:4,5:0,5) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con exceso de HCl 1 M en éter dietílico proporcionando el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 37%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,04-2,17 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 3,5-3,69 (m, 3H), 3,90 (d, J = 11,63 Hz 1H), 4,00 (s a, 1H), 4,45 (s a, 1H), 7,87 (dd, J = 5,01,8,82 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,01, 9,16 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,70 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}, 207 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{15}N_{3}\cdot2,1HCl\cdot0,4 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 50,27; H, 6,80; N, 13,96. Encontrado: C, 50,05; H, 7,12; N, 14,34.
NH_{4}OH 95:5:0 a 95:4,5:0,5) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con exceso de HCl 1 M en éter dietílico proporcionando el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 37%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,04-2,17 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 3,5-3,69 (m, 3H), 3,90 (d, J = 11,63 Hz 1H), 4,00 (s a, 1H), 4,45 (s a, 1H), 7,87 (dd, J = 5,01,8,82 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,01, 9,16 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,70 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}, 207 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{15}N_{3}\cdot2,1HCl\cdot0,4 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 50,27; H, 6,80; N, 13,96. Encontrado: C, 50,05; H, 7,12; N, 14,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43A
Una suspensión de NaH (0,47 g. 19,6 mmol) en DMF
(20 ml) se trató cuidadosamente con metanol (0,59 g. 18,4 mmol).
Después de 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de
3,5-dibromopiridina (4,0 g, 16,9 mmol) en DMF (5,0
ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se
inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con éter
dietílico (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el
compuesto del título (2,24 g, rendimiento del 70%) en forma de un
sólido amarillo.
Ejemplo
43B
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), y el producto del
Ejemplo 43A se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo
43C
El producto del Ejemplo 43B se procesó como se
describe en el Ejemplo 28 proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,82-2,01
(m, 2H), 3,02 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0,
9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,33 (t, J =
2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/z 206 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}S_{2}\cdot0,79H_{2}O: C, 52,89;
H, 5,86; N, 7,40. Encontrado C, 52,63; H, 5,91; N, 7,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44A
El producto del Ejemplo 15B y
3,5-dibromopiridina se procesaron como se describe
en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo
44B
El producto del Ejemplo 44A se procesó como se
describe en el Ejemplo 32A proporcionando el compuesto del título.
EM (DCl/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo
44C
El producto del Ejemplo 44B se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,10 (dt, J = 1,0, 11,0 Hz,
1H), 2,31 (dt, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H),
3,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,56 (s,
1H). 4,82 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,0, 4,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,0
Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 201
(M+H)^{+}, 218 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
calculado para C_{18}H_{2}ON_{4}O_{3}S\cdot0,50H_{2}O:
C, 56,68; H, 5,55; N, 14,69. Encontrado C, 56,92; H, 5,48; N,
14,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), y el producto del
Ejemplo 40C se procesaron como se describe en el Ejemplo 40D
proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 370
(M+H)^{+}.
Ejemplo
45B
El producto del Ejemplo 45A (1,00 g, 2,7 mmol)
en EtOH (2,0 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (5 ml) y después se
calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base
libre del compuesto del título (0,424 g) en forma de un sólido de
color amarillo claro. La base libre se trató con ácido
4-metilbencenosulfónico (0,356 g, 1 equiv.) en una
cantidad mínima de EtOH durante 10 minutos y después se concentró a
presión reducida produciendo el compuesto del título (0,78 g,
rendimiento del 72%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(MeOD, 300 MHz) \delta 2,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 3,32-3,38 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0,
12,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 6,64 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 226
(M+H)^{+}, 243 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
calculado para C_{17}H_{20}N_{3}ClO_{4}S\cdot3,0H_{2}O:
C, 45,18; H, 5,80; N, 9,30. Encontrado C, 45,12; H, 5,68; N,
9,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46A
El producto del Ejemplo 15B y
2-metoxi-5-bromopiridina
(adquirida en Frontier Scientific) se procesaron como se describe
en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM
(DCl/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo
46B
El producto del Ejemplo 46A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,28
(d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,35 (s,
2H), 3,72 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (t, J = 1,0
Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 6,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J =
3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z
206 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S\cdot0,45,0H_{2}O: C, 56,07; H,
6,25; N.10,90. Encontrado C, 56,14; H, 6,12; N, 10,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47A
El producto del Ejemplo 15B y
2-cloro-5-yodo-3-metilpiridina,
preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se
procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el
compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 324
(M+H)^{+}.
Ejemplo
47B
El producto del Ejemplo 47A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,89 (d, J = 10,0 Hz,
1H), 1,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 1,0,
10,0 Hz, 1H), 3,09 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,88 (s,
1H), 4,29 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz,
1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 224 (M+H)^{+}: Análisis
calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}SCl\cdot0,2H_{2}O:
C, 54,12; H, 5,65; N, 10,52. Encontrado C, 54,21; H, 5,80; N,
10,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48A
El producto del Ejemplo 15B y
2,3-dicloro-5-yodopiridina,
preparado como se describe en el documento (US 5,733,912) se
procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el
compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 344
(M+H)^{+}.
Ejemplo
48B
El producto del Ejemplo 48A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 1H),
3,28-3,34 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 2,0,
10,0 Hz, 1H), 4,53 (t. J = 1,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,36 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 244
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}SCl_{2}\cdot0,05EtOH: C, 49,06;
H, 4,65; N, 10,04. Encontrado C, 49,22; H, 5,04; N, 11,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49A
El producto del Ejemplo 35B (140 mg, 0,568 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se trató con trietilamina
seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo. La solución se agitó
durante 2 horas, se diluyó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para proporcionar 190 mg de un aceite incoloro. Una
suspensión del aceite y Pd al 10%/C (20 mg) en MeOH (10 ml) se
agitaron en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 6 horas. El
catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite
(lavado con CH_{2}Cl_{2}). El filtrado se concentró para
proporcionar (106 mg, 91%) el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 213 (M+H)\230
M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
49B
El producto del Ejemplo 49A y
2-cloro-5-yodopiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 30%) en forma de un aceite
amarillo claro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 324, 326
(M+H)^{+}.
Ejemplo
49C
El producto del Ejemplo 49B (40 mg, 0,12 mmol)
en EtOAc (3 ml) se trató con ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (59 mg, 0,31 mmol).
La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a
temperatura ambiente dando como resultado la formación de un
precipitado. El precipitado se trituró con éter dietílico (2 x) y
se puso a alto vacío para proporcionar 70 mg (85%) del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(D_{2}O) \delta 1,92 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 3H),
2,99 (s, 6H), 2,99 (dt, J = 5,5, 12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd. J = 6,6,
13,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J-12,1 Hz, 1H), 3,77 (dd, J =
4,4, 12,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 3,2,9,0 Hz, 1H),
7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5
Hz, 4H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H); EM (Cl/NH_{3}) m/z 224,226
(M+H)^{+}; Análisis Calculado para
C_{11}H_{14}ClN_{3}\cdot2,5C_{7}H_{8}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O:
C, 51,61; H, 5,32; N, 6,34. Encontrado: C, 51,31; H, 5,43; N,
6,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50A
El producto del Ejemplo 44A se procesó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38A
proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 319
(M+H)^{+}.
Ejemplo
50B
El producto del Ejemplo 50A se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,25
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,41-3,52 (m, 3H), 382 (dd, J
= 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,65 (t. J-1,0 Hz, 1H), 596 (s,
1H), 8,14 (dd, J = 1,0, 3,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47
(d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{24}H_{3O}N_{4}O_{7}S_{2}\cdot0,40TsOH\cdot1,0
H_{2}O: C, 50,49; H, 5,57; N, 8,79. Encontrado C, 50,53; H, 5,75;
N, 8,76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51A
El producto del Ejemplo 408 (1,2 g. 5,8 mmol) en
éter dietílico (5 ml) se añadió a una suspensión de NaH (181 mg,
7,5 mmol) en DMF seca (30 ml) y éter dietílico (6 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se
trató con una solución de yodometano (1,06 g, 7,5 mmol) en éter
dietílico (3 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos más. La
mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con
éter dietílico (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (acetato
de etilo/hexano, 1/4) proporcionando el compuesto del título (0,32
g, 25%) en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z
222/224/226 (M+H)^{+}.
Ejemplo
51B
El producto del Ejemplo 15B y el producto del
Ejemplo 51A se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C
proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 74%). EM
(DCl/NH_{3}) m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo
51C
El producto del Ejemplo 51B se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 50%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,82 (d,
J = 12,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,58
(dd. J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,89
(s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 H_{2}, 1H),
7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 240
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{18}H_{22}N_{3}O_{4}SCl\cdot0,25TsOH\cdot0,60H_{2}O:
C, 50,93; H, 5,45; N, 9,02. Encontrado C, 50,94; H, 5,57; N,
8,95.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (330 mg, 1,6 mmol), preparado como se
describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611),
y 5-bromopirimidina (adquirida en Acros Scientific)
se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el
compuesto del título (rendimiento del 99%). EM (DCl/NH_{3}) m/z
277 (M+H)^{+}.
Ejemplo
52B
El producto del Ejemplo 52B se procesó como se
describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 33%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta
1,87-2,01 (m, 2H), 3,01-3,16 (m,
3H), 3,67 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 379 (s, 1H), 4,37 (s, 1H),
8,06 (s, 2H), 8,57 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 177
(M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,10TsOH\cdot0,25H_{2}O:
C, 54,19; H, 5,80; N, 15,14. Encontrado C, 54,24; H, 5,89; N,
15,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 3-bromoquinolina (adquirida en Aldrich Chemical Co.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 3-bromoquinolina (adquirida en Aldrich Chemical Co.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo
53B
El producto del Ejemplo 53A se procesó como se
describe en el Ejemplo 34B para proporcionar el clorhidrato bruto.
El clorhidrato bruto se purificó por HPLC preparativa (Waters
Nova-Pak HR C18 6 \mum 60A 25x100 mm.
0-95% CH_{3}CN/NH_{4}OAc 10 mM durante 10
minutos a 40 ml/minuto) proporcionando el compuesto del título
después de la retirada de los disolventes a presión reducida.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,90 (s, 3H), 2,06 (d a, J =
11 Hz, 1H), 2,24 (d a, J = 11 Hz, 1H), 3,30, (sa, 2H), 3,41 (d, J =
10 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,33 (sa, 1H), 4,80 (s a, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,73 (da, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (da, J = 7
Hz, 1H), 8,51 (d a, J = 3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54A
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado como se describe en (J.
Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 5-bromo-3-metilisotiazol, preparado como se describe en el documento (US
3.840.665) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 5-bromo-3-metilisotiazol, preparado como se describe en el documento (US
3.840.665) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo
54B
El producto del Ejemplo 54A se procesó como se
describe en el Ejemplo 53B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,84 (s, 3H). 1,86 (m, 1H),
2,04 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,16 (d a, J
= 10 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 4,17 (sa, 1H), 5,99 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55A
El producto del Ejemplo 15B y
2-bromotieno[3,2-b]piridina,
preparado como se describe en (J. Het. Chem. (1984),
785-789), se procesaron como se describe en el
Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
55B
El producto del Ejemplo 55A se procesó como se
describe en el Ejemplo 53B proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,92 (s, 3H), 2,04 (d a, J = 11
Hz, 1H), 2,26 (d a, J = 11 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,41 (m, 2H),
3,74(dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,53 (s a, 1H),
6,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 8,01 (d a, J = 8 Hz, 1H),
8,29 (d a, J = 4 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56A
9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
(4,60 g, 33 mmol), preparado como se describe en el documento (US
2.999.091), en CHCl_{3} (50 ml) a 0ºC, se trató con trietil amina
(6,7 g, 66 mmol) y dicarbonato de
di-t-butilo (14,4 g, 66 mmol). La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12
horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con saturado
NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título
(rendimiento del 99%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 241
(M+H)^{+}.
Ejemplo
56B
El producto del Ejemplo 56A se procesó (a una
escala de 33 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 36
proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 51%). EM
(DCl/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}, 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
56C
El producto del Ejemplo 56B (17 mmol) y
2-cloro-5-yodopiridina
(21 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
15C proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 21%). EM
(DCl/NH_{3}) m/z 338 (M+H)^{+}, 355
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
56D
El producto del Ejemplo 56C se trató con ácido
trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15D.
Después de purificación por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al
10%:CH_{2}Cl_{2} al 89%:NH_{4}OH al 1%), la base libre se
combinó con ácido fumárico (1,1 equiv.) en EtOAc caliente. Después
de la refrigeración, el compuesto del título se separó en forma de
un sólido con un rendimiento del 97%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300
MHz) \delta 1,84-2,08 (m, 3H),
2,22-2,56 (m, 3H), 2,92-3,02 (m,
1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 3,58 (d, J = 4,5, 13,5 Hz,
1H), 4,47-4,55 (m, 1H), 4,57-4,66
(m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,86 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3})
m/z 238 (M+H)^{+}, 255 (M+NH_{4})^{+}; Análisis
Calculado para
C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 54,32; H,
5,70; N, 11,88. Encontrado: C, 54,33; H, 5,77; N, 11,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57A
3,7-Diazabicicio[3.3.1]nonano,
preparado como se describe en (Garrison, G.L. et. al., J.
Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y 3-bromopiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A. Las proporciones de
reactivos cambiaron respecto al Ejemplo 1A a las siguientes:
Pd_{2}(dba)_{3} (0,02 equiv.). BINAP (0,05 equiv.)
y NaOt-Bu (1,7 equiv.). El compuesto del título se
obtuvo con un rendimiento del 25% después de la purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice;
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 90:5:1). EM (DCl/NH_{3}) m/z 204
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
57B
El producto del Ejemplo 57A se trató con ácido
p-toluenosulfónico (2,0 equiv.) y el sólido obtenido
se recristalizó en etanol/éter proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 53%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz)
\delta 2,04 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),
3,31 (m, 2H), 3,59 (d a, J = 13,24 Hz, 2H), 4,04 (d a, 12,14 Hz,
2H), 7,23 (d, J = 8,09 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,09 Hz, 4H), 7,88 (dd,
J = 5,52, 8,83 Hz, 1H), 8,20-3,24 (m, 2H), 8,50 (d,
J = 2,57 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}\cdot2,2TsOH\cdotH_{2}O C, 56,01; H,
6,04; N, 7,15. Encontrado C, 56,25; H, 6,10; N, 6,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58A
3,7-Diazabiciclo[3.3.1]nonano,
preparado como se describe en (Garrison, G.L. et. al., J.
Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y
2-cloro-5-yodopiridina
se procesaron como se describe en el Ejemplo 57A. El producto bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice;
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH; 90:5:1) proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 10%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 238
(M+H)^{+}.
Ejemplo
58B
El producto del Ejemplo 58A se trató con ácido
p-toluenosulfónico (1,0 equiv.) y el sólido obtenido
se recristalizó en etanol/éter proporcionando el compuesto del
título (rendimiento del 53%) ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz)
\delta 2,00 (m, 2H), 2,31 (s a, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (m, 2H),
3,35 (m, 2H), 3,57 (d a, J = 13,22 Hz, 2H), 3,85 (d a, 11,19 Hz,
2H), 7,23 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,57 (dd,
J = 3,05, 8,81 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,13 Hz, 2H), 8,15 (d, J =
3,39 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}; Análisis
calculado para
C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdot1,1TsOH\cdot0,5H_{2}O C, 54,25;
H, 5,96; N, 9,63. Encontrado C, 54,05; H, 5,60; N, 9,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59A
2-Azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno
(52,5 g. 54 mmol), preparado como se describe en (J Am Chem. Soc.
(1985) 107, 1768), cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (119,6, 54 mmol), y
trietilamina (75 ml, 0,54 mmol) se combinaron en cloruro de
metileno (500 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron
durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500
ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 2 M
(5 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (cloroformo y después hexano:EtOAc 95:5 a 8:2) proporcionando
el compuesto del título (23 g, rendimiento del 23%). EM
(DCl/NH_{3}) m/e 281 (M+H)^{+}, 298
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
59B
Se burbujeó ozono (O_{3}/O_{2}) a través de
una solución del producto del Ejemplo 59A (5,6 g, 2 mmol) en
metanol (100 ml) a -78ºC. Después de una hora, una corriente de
oxígeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción para retirar
el exceso de ozono. La mezcla se trató con sulfuro de dimetilo (2
ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron clorhidrato de
bencilamina (25 g, 170 mmol) y tamices moleculares 3A (30 g).
Después de 2 horas, se añadió NaBH_{3}CN (6,3 g, 10 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. Los sólidos se
retiraron por filtración, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se diluyó con agua (150 ml), se acidificó con
HCl 6 N (200 ml), y se dejó agitar durante 16 horas. Se añadió NaOH
sólido para llevar la mezcla a pH ~13 La mezcla se extrajo con
EtOAc (5x200 ml). Los extractos se combinaron, se secaron
(K_{2}CO_{3}), y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH 100:0 a 95:5)
proporcionando el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del
28%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 288 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
59C
El producto del Ejemplo 59B (1,98 g. 5 mmol) en
DMF (5 ml) se trató con ácido mercaptoacético (0,7 ml, 10 mmol) y
hidróxido de litio (0,48 g, 20 mmol). Después de agitar en una
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, la mezcla de reacción se
vertió en Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc
(5 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
(K_{2}CO_{3}), y se concentraron a presión reducida. El residuo
se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 95:5:0 a
9:1:0,1) proporcionando el compuesto del título (450 mg,
rendimiento del 45%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 203
(M+H)^{+}.
Ejemplo
59D
El producto del Ejemplo 59C (290 mg, 1,4 mmol) y
3-bromopiridina (340 mg, 2,15 mmol) se acoplaron
usando el procedimiento del Ejemplo 1A proporcionando el compuesto
del título (306 mg, rendimiento del 90%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 280
(M+H)^{+}.
Ejemplo
59E
El producto del Ejemplo 59D (290 mg, 1,1 mmol)
en etanol (2,9 ml) se trató con Pd(OH)_{2} al 20%/C
(117 mg) en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) durante
36 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0 a 9:1:0,1)
proporcionando el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 21%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,17 (s a, 1H), 2,91 (s
a, 1H), 3,40-3,70 (m, 8H), 4,51 (m, 1H),
7,84-7,85 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,19 (s a, 1H); EM
(DCl/NH_{3}) m/e 190 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60A
El producto del Ejemplo 59C puede tratarse con
dicarbonato de di-t-butilo (1,1
equiv.) en cloruro de metileno durante 4 horas. El disolvente se
retira a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía
proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo
60B
El producto del Ejemplo 60A puede procesarse de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 59E proporcionando el
compuesto del título.
Ejemplo
60C
El producto del Ejemplo 60B puede procesarse de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2B proporcionando el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayos in vitro frente al receptor nicotínico de
acetilcolina, como se describe a continuación, y se descubrió que
eran ligandos eficaces para el receptor. Los protocolos in
vitro para la determinación de las fuerzas de unión de ligandos
al receptor nicotínico de canales dependientes de acetilcolina se
determinaron de la forma siguiente.
La unión de [^{3}H]-citisina
([^{3}H]-CYT) a receptores neuronales nicotínicos
de acetilcolina se logró usando preparaciones de membranas
sinápticas en bruto a partir de cerebro de rata completo (Pabreza
et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Las membranas
lavadas se conservaron a -80ºC antes del uso. Se descongelaron
lentamente alícuotas congeladas y se resuspendieron en 20 volúmenes
de tampón (que contenía: NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM,
CaCl_{2} 2 mM y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC).
Después de centrifugar a 20.000 x g durante 15 minutos, los
sedimentos se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua
para preparar soluciones madre 10 mM. Después, cada solución se
diluyó (1:100) con tampón (como anteriormente) y se llevó además a
siete diluciones logarítmicas seriadas para producir soluciones de
ensayo desde 10^{-5} hasta 10^{-11} M.
Se añadió homogeneizado (que contenía
125-150 \mug de proteína) a tubos por triplicado
que contenían el intervalo de concentraciones de compuesto de
ensayo descrito anteriormente y [^{3}H]-CYT (1,25
nM) en un volumen final de 500 \mul. Las muestras se incubaron
durante 60 minutos a 4ºC, después se filtraron rápidamente a través
de filtros Whatman GF/B previamente empapados en polietilenoimina al
0,5% usando 3 x 4 ml de tampón helado. Los filtros se contaron en 4
ml de Ecolume® (ICN). Se determinó la unión inespecífica en
presencia de (-)-nicotina 10 \mum y los valores
se expresaron como porcentaje de la unión total. Se determinaron los
valores de CI_{50} con el programa de ajuste de curva no lineal
por mínimos cuadrados RS-1 (BBN) y los valores de
CI_{50} se convirtieron en valores de Ki usando la corrección de
Cheng y Prusoff (K_{i} = CI_{50}/(1 + [ligando]/Kd del
ligando).
Los resultados se detallan en la Tabla 1. Cada
número de ejemplo se corresponde con los Ejemplos sintéticos
descritos anteriormente. Los Ejemplos 1-17 y
20-59 son compuestos de la presente invención. Los
ejemplos 18 y 19 son comparativos. El Ejemplo 18 es el derivado
[2.2.1] de
6-cloro-2-piridinilo
que se corresponde con el Ejemplo 1, el derivado de
6-cloro-3-piridinilo;
y el Ejemplo 19 es el derivado [3.2.1] de
6-cloro-2-piridinilo,
que se corresponde con el Ejemplo 12, el derivado [3.2.1] de
6-cloro-3-piridinilo.
Puesto que es más deseable un valor inferior de K_{i}, los datos
de unión sugieren que los compuestos derivados de
3-piridinilo de la presente invención tienen una
afinidad superior por el receptor neuronal nicotínico de
acetilcolina que los compuestos derivados de
2-piridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un protocolo in vivo para
determinar la eficacia de los ligandos del receptor nicotínico de
acetilcolina como agentes analgésicos en el paradigma de la placa
caliente en ratones.
Se utilizaron grupos separados de ratones (n =
8/grupo) para cada grupo de dosis. Todos los fármacos se
administraron mediante la vía de administración intraperitoneal.
Los fármacos de ensayo se disolvieron en agua para preparar una
solución madre 6,2 mM. Los animales se dosificaron con esta solución
(10 ml/kg de peso corporal) para una dosis de 62 micromoles/kg. Se
administraron dosis inferiores de forma similar, después de la
dilución seriada de la solución madre en incrementos
semilogarítmicos. Los animales se dosificaron 30 minutos antes del
ensayo en la placa caliente. La placa caliente que se utilizó era un
monitor de analgesia automático (Modelo nº AHP16AN, Omnitech
Electronics, Inc. de Columbus, Ohio). La temperatura de la placa
caliente se mantuvo a 55ºC y se utilizó un tiempo de corte de 180
segundos. Se registró el tiempo de latencia hasta el décimo salto
como la medida dependiente. Un aumento en el tiempo de latencia del
décimo salto con respecto al control se consideraba un efecto.
La Tabla 2 muestra la dosis mínima eficaz (DME),
entre las dosis ensayadas, a la que se observó un efecto
significativo, como se ha definido anteriormente, para los presentes
compuestos. Los datos muestran que los compuestos seleccionados de
la invención muestran un efecto antinociceptivo significativo a
dosis que varían de 0,62 a
62 \mumol/kg.
62 \mumol/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de dosificación para la
administración por vía tópica de un compuesto de esta invención
incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El
compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o
propulsor necesario que pueda requerirse. También se contemplan
como que están dentro del alcance de esta invención formulaciones
oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares.
Los niveles de dosificación reales de
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden variarse de tal modo que se obtenga una cantidad
del compuesto o compuestos activos que sea eficaz para conseguir la
respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo
de administración en particular. El nivel de dosificación
seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular,
de la vía de administración, de la gravedad de la afección que se
trate y de la condición y del historial médico anterior del
paciente que se trate. Sin embargo, está dentro de la técnica
especialista comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores
a los que se requieren para conseguir el efecto terapéutico deseado
y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto
deseado.
Cuando se usa en el tratamiento anterior o en
otros tratamientos una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de
los compuestos de la presente invención, puede emplearse en forma
pura o, cuando exista dicha forma, en forma de sal, éster o
profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el
compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que
contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención se refiere
a una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos con
una relación riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier
tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario
total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo
decidirá el médico que lo atienda dentro del alcance de su buen
juicio médico. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz
para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de
factores, incluyendo el trastorno que se trata y la gravedad del
trastorno; la actividad del compuesto específico que se emplea; la
composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el
estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo
de administración, la vía de administración y la velocidad de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; fármacos usados en combinación o al mismo tiempo que
el compuesto específico empleado; y factores similares bien
conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está bien dentro de la
técnica especialista comenzar con dosis del compuesto a niveles
inferiores a los que se requieren para conseguir el efecto
terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta
que se consiga el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrados a un ser humano o animal inferior pueden
variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
Con el fin de la administración por vía oral, dosis más preferibles
pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz
puede dividirse en múltiples dosis con fines de administración; por
consiguiente, las composiciones de dosis individual pueden contener
dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la
dosis diaria.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente
invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas
pueden formularse especialmente para la administración por vía oral
en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para
administración por vía rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos por
vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía
intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por
vía tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), por vía bucal o
como una pulverización oral o nasal. La expresión "por vía
parenteral", como se usa en la presente memoria, se refiere a
modos de administración que incluyen la inyección e infusión
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal,
subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención para inyección parenteral comprenden soluciones,
dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no
acuosas y farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles
para su reconstitución en soluciones o dispersiones estériles
inyectables justo de antes del uso. Los ejemplos de vehículos,
diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados
incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales
(tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales
como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Una
fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de
materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de
dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de
microorganismo puede asegurarse mediante la inclusión de diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno,
clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro
sódico y similares. Puede producirse una absorción prolongada de la
forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que
retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y
gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del
fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante
el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo
con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del
fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su
vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina.
Como alternativa, se logra una absorción retardada de una forma
farmacológica administrada por vía parenteral por disolución o
suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Se preparan formas inyectables de liberación
prolongada mediante la formación de matrices microencapsuladas del
fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la
proporción de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza
del polímero en particular empleado, puede controlarse la velocidad
de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros
biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). También se preparan formulaciones
inyectables de liberación prolongada por inclusión del fármaco en
liposomas o microemulsiones que sean compatibles con tejidos
corporales.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo, .por filtración a través de un filtro
que retenga bacterias o por incorporación de agentes esterilizantes
en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden
disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable
estéril junto antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos,
píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación
sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un
excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como
citrato sódico o fosfato dicálcico y/o con a) cargas o reticulantes
tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido
silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga;
c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes disgregantes, tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato
sódico; e) agentes retardantes de la disolución, tales como
parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de
amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como
caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes, tales como talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso
de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación
también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y
duras rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólida de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con recubrimientos y carcasas, tales como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes
opacificantes y también pueden estar en una composición tal que se
libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o de forma
preferencial, en una parte determinada del tracto intestinal,
opcionalmente, de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones
de embebimiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada, cuando sea apropiado, con uno o más de los
excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquida para la
administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, las formas de dosificación
líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la
técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de
germen de trigo, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de
ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Aparte de diluyentes inertes, las composiciones
orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes
edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo,
alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas
de los mismos.
Las composiciones para la administración por vía
rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden
prepararse por mezcla de los compuestos de esta invención con
excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca
de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sea sólida
a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y que,
por lo tanto, se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere
el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la
técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos u otras
sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales
líquidos hidratados monolaminares o multilaminares que se dispersan
en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico
fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar
liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden
contener, además de un compuesto de la presente invención,
estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos
preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y
fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas por separado o juntas.
Se conocen en la técnica métodos para formar
liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág.
33 y siguientes.
Se pretenden incluir dentro del alcance de la
presente invención los compuestos de la presente invención que se
forman por conversión in vivo de un compuesto diferente al
que se administró a un mamífero.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma solvatada así como no solvatada, incluyendo formas
hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas
solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como
agua y etanol, entre otras, son equivalentes a las formas no
solvatadas para los fines de la invención.
Los presentes compuestos pueden tener actividad
frente a trastornos que estén mediados por el sistema nervioso
central. Las siguientes referencias describen diversos trastornos
afectados por receptores nicotínicos de acetilcolina: 1) Williams,
M.; Arneric. S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the
therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)
S (8): 1035-1045; 2) Arneric. S. P.; Sullivan, J.
P.; Williams. W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel
targets for central nervous system therapeutics. En:
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom F. E.,
Kupfer D. J. (Eds.), Raven Press, Nueva York (1995):
95-109; 3) Arneric. S. P.; Holladay, M. W.;
Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel
therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest.
Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.:
Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular
Neurobiology (1997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G. K.;
Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.;
Stauderman, K.; Velicelebi, G.; Johnson, E.; Harpold, M. M.; Rao,
T. S.; Sacaan, A. I.; Chavez-Noriega, L. E.;
Washburn, M. S.; Vernier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A:
The potential of subtype-selective neuronal
nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents.
Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Estos
trastornos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: dolor
(referencias 1 y 2), enfermedad de Alzheimer (referencias
1-5), enfermedad de Parkinson (referencias 1, 4 y
5), disfunción de la memoria, síndrome de Tourette (referencias 1,
2 y 4), trastornos del sueño (referencia 1), trastorno de déficit de
atención con hiperactividad (referencias 1 y 3), neurodegeneración,
inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis lateral
amiotrófica, ansiedad (referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia
2), manías, esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otros
trastornos alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia
(referencias 1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1),
enfermedad de Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de
sustancias, cese del tabaquismo (referencias 1 y 2) y síndrome
inflamatorio del intestino (referencias 1 y 4), entre otras.
La presente invención se ilustra por medio de la
descripción y de los ejemplos anteriores. La descripción anterior
tiene por objeto ser una ilustración no limitante, puesto que serán
evidentes para los especialistas en la técnica muchas variaciones
en vista de la misma. Se tiene por objeto que todas dichas
variaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones
adjuntas estén englobadas por las mismas.
Pueden realizarse cambios en la composición,
funcionamiento y organización del método de la presente invención
descrito en la presente memoria sin alejarse del concepto y alcance
de la invención, como se define en las reivindicaciones
siguientes.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
Z es CH_{2}CH_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo,
aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo,
dihidro-3-piridinilcarbonilo,
hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo,
-NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10}R_{11}, en las que R_{10} y
R_{11} son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo.
-C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7},
-C(NNR_{7}R_{8})R_{8},
-S(O)_{2}OR_{7}, y
-S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y
alquilo.
2. Un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
Z se selecciona entre el grupo compuesto por
-CH_{2}- y -CH_{2} CH_{2}-;
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo,
aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo,
dihidro-3-piridinilcarbonilo,
hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro,
y-NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo,
-NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10}R_{11}, en la que R_{10} y
R_{11} son hidrógeno alquil alquilcarbonilo y
formil-C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7},
-C(NNR_{7}R_{8})R_{8},
-S(O)_{2}OR_{7}, y
-S(O)_{2}R_{7}; y R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 seleccionado entre el grupo compuesto por
(1
R.4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que:
Z es CH_{2}
L_{1} es un enlace covalente; y
R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 seleccionado entre el grupo compuesto por:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(b-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.1.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que;
L_{1} es(CH_{2})_{n}; y
R_{1} es
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 que es
(1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para fabricar un medicamento para controlar
selectivamente la liberación de neurotransmisores en un mamífero por
administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de
una cantidad terapéuticamente eficaz.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para fabricar un medicamento para el
tratamiento de un trastorno en un hospedador mamífero en necesidad
de dicho tratamiento por administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que el
trastorno se selecciona entre el grupo compuesto por enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de la memoria,
síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención,
neuro-degeneración, inflamación, neuroprotección,
esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía,
esquizofrenia, anorexia y otros trastornos alimentarios, demencia
inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de
Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, disfunción eréctil, abuso
de sustancias, dejar de fumar y síndrome del intestino
inflamatorio.
12. El uso de la reivindicación 10 en el que el
trastorno es dolor.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6 seleccionado entre el grupo compuesto por:
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-(fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
y
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
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| US6605610B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-12 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| NZ504482A (en) | 1997-12-31 | 2003-01-31 | Pfizer Prod Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds and pharmaceuticals thereof which bind to neuronal nicotinic acetylcholine specific recpetor sites and are useful for modulating cholinergic function |
| US6815438B2 (en) | 1999-12-14 | 2004-11-09 | Neurosearch A/S | Heteroaryl-diazabicycloalkanes |
| MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| EP1289996B1 (en) * | 2000-05-25 | 2005-04-06 | Targacept, Inc. | Heteroaryldiazabicycloalkanes as nicotinic cholinergic receptor ligands |
| US6440970B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-08-27 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US7060699B2 (en) * | 2000-07-04 | 2006-06-13 | Neurosearch A/S | Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
| US6624167B1 (en) | 2000-08-04 | 2003-09-23 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US7329754B2 (en) * | 2001-03-02 | 2008-02-12 | Neurosearch A/S | 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| WO2002096911A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
| WO2003062235A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
| DK1506200T3 (da) | 2002-05-07 | 2007-04-10 | Neurosearch As | Diazabicykliske biarylderivater |
| US7135484B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-11-14 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
| US20040242641A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Buckley Michael J. | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
| BRPI0413059A (pt) | 2003-07-29 | 2006-10-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridila e seu uso como agentes terapêuticos |
| DK1648874T3 (da) | 2003-07-30 | 2012-01-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazinderivater samt deres anvendelse som terapeutisk aktive stoffer |
| US20050065178A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
| US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
| WO2005054201A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| CN1882549B (zh) | 2003-11-20 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| DE602004010299T2 (de) * | 2003-12-22 | 2008-09-18 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen |
| US20050171079A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Schrimpf Michael R. | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| US7365193B2 (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| JP2007520526A (ja) | 2004-02-04 | 2007-07-26 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | コリン作動性受容体モジュレーターとしてのジアザビシクロアリール誘導体 |
| ATE487716T1 (de) | 2004-04-22 | 2010-11-15 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
| ITMI20040954A1 (it) * | 2004-05-12 | 2004-08-12 | Univ Degli Studi Milano | Derivati del 3,6-diazabiciclo 3.1.i.eptano ad attivita' analgesica |
| EP1763523B1 (en) | 2004-06-30 | 2013-03-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors |
| KR101286969B1 (ko) | 2004-06-30 | 2013-07-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸리논 유도체 |
| MXPA06014542A (es) * | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i. |
| AU2005284908B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-12-08 | Morningside Venture Investments Limited | Biosynchronous transdermal drug delivery |
| AR051091A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| CN101083982A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物 |
| CN101083992A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物 |
| WO2006034441A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| JP4958786B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
| AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| TW200626138A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| ATE481407T1 (de) | 2005-02-16 | 2010-10-15 | Neurosearch As | Neue diazabicyclische arylderivate und medizinische verwendung dafür |
| US7662812B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-02-16 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
| MX2007015216A (es) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
| NZ567048A (en) * | 2005-12-06 | 2010-12-24 | Neurosearch As | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use |
| CN101448828B (zh) * | 2006-02-10 | 2011-12-07 | 神经研究公司 | 作为烟碱性乙酰胆碱受体激动剂的3-杂芳基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物 |
| WO2007090888A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| AU2007213670A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| AU2007213669A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2007093601A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Neurosearch A/S | 3, 9-diazabicyclo(3.3.1)non-3-yl-aryl methanone derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| US20090075983A1 (en) * | 2006-02-14 | 2009-03-19 | Dan Peters | Novel Diazabicycloalkane Derivatives and Their Medical Use |
| CA2647830C (en) * | 2006-05-19 | 2016-02-09 | Abbott Laboratories | Central nervous system active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives |
| EP2029607A1 (en) | 2006-05-23 | 2009-03-04 | NeuroSearch A/S | Novel 8,10-diaza-bicycloý4.3.1¨decane derivatives and their medical use |
| WO2008008517A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Merck & Co., Inc. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| US8076350B2 (en) | 2006-12-22 | 2011-12-13 | Abbott Laboratories | Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use |
| US8299256B2 (en) | 2007-03-08 | 2012-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors |
| CN103977003A (zh) | 2007-04-02 | 2014-08-13 | 帕金森氏病研究院 | 用于降低治疗的副作用的方法和组合物 |
| AU2008255005B2 (en) * | 2007-05-18 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| ES2448870T3 (es) | 2007-10-26 | 2014-03-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de quinolina como inhibidores de PARP |
| WO2009081246A2 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-02 | Pfizer Inc. | Bicyclic diamines as nicotinic receptor agonists |
| ES2529545T3 (es) | 2008-03-27 | 2015-02-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerización de tubulina y PARP |
| CA2716088C (en) | 2008-03-27 | 2017-03-07 | Eddy Jean Edgard Freyne | Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors |
| US8148408B2 (en) | 2008-05-09 | 2012-04-03 | Abbott Laboratories | Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors |
| TW201004963A (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-01 | Targacept Inc | Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| AU2009303545A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Psychogenics, Inc | Nicotinic acetylcholine receptor ligands and the uses thereof |
| KR101925971B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2013016160A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL IMIDAZO[1,2-A]PYRAZINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2013050938A1 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
| US20150031675A1 (en) * | 2012-02-02 | 2015-01-29 | Targacept, Inc. | Diazabicyclo[3.3.1]nonanes, methods of synthesis, and uses thereof |
| CN102952134B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-01-07 | 苏州药明康德检测检验有限责任公司 | 含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究 |
| WO2016054123A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Lightner Derek | Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation |
| CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
| US11285306B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-03-29 | Morningside Venture Investments Limited | Transdermal drug delivery devices and methods |
| US20180311238A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Saniona A/S | Selective Agonist Of a6 Containing nAChRs |
| AU2019279884A1 (en) | 2018-05-29 | 2020-12-10 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
| AR117169A1 (es) | 2018-11-28 | 2021-07-14 | Bayer Ag | (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas |
| CA3124013A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl pyridazine as fungicidal compounds |
| US20230165252A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-06-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Active compound combinations |
| CA3187297A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Active compound combinations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478939A (en) * | 1994-07-20 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives |
| RU2186780C2 (ru) * | 1997-05-30 | 2002-08-10 | Ньюросерч А/С | Производное 8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ена, способы его получения, фармацевтическая композиция |
| AU736798B2 (en) * | 1997-05-30 | 2001-08-02 | Neurosearch A/S | 9-Azabicyclo(3.3.1)non-2-ene and nonane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACh receptors |
| FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2000
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