MXPA01007660A

MXPA01007660A - Derivados diazabiciclicos como ligandos nicoticos del receptor de acetilcolina

Info

Publication number: MXPA01007660A
Application number: MXPA/A/2001/007660A
Authority: MX
Inventors: Michael J Dart; Michael D Meyer; William H Bunnelle; Daniela Barlocco Cristina; Jerome F Daanen; Keith B Ryther; Michael R Schrimpf; Kevin B Sippy; Richard B Toupence
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2002-05-09

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:V se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2;W se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2;X se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2;Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2;Z se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH2CH2, y CH2CH2CH2;L, se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y (CH2)n;n es 1-5;R1 se selecciona del grupo que consiste de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), y (1);R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benziloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidropiridin-3-ilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH2;sonútiles para controlar la transmisión sináptica en un mamífero. (Ver Fórmula).

Description

« — -- — - « DERIVADOS DIAZABICICLICOS COMO HGANDOS NICÓTICOS DEL RECEPTOR DE ACETI COLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una serie de compuestos diazabicíclicos N-substituidos, métodos para controlar selectivamente la liberación del neurotransmisor en mamíferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. .# ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que selectivamente controlan la transmisión sináptica química ofrecen utilidad terapéutica para el tratamiento de trastornos que están asociados con malos funcionamientos en la transmisión sináptica. Esta utilidad puede originarse del control de la transmisión química ya sea pre-sináptica o post-sináptica. El control de trasmisión química sináptica, a su vez, es un resultado directo de una modulación de la capacidad de excitación de la membrana sináptica. El control pre-sináptico de la capacidad de excitación de membrana resulta del efecto directo que un compuesto activo tiene sobre los organelos y enzimas presentes en las terminales nerviosas para sintetizar, almacenar y liberar el neurotransmisor, así como el proceso para activar el re-consumo. El control post-sináptico de la capacidad de excitación de membrana resulta de la influencia que un compuesto activo tiene sobre los organelos citoplásmicos que responden a la acción del neurotransmisor. Una explicación de los procesos involucrados en la transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente las aplicaciones potenciales de la invención. (Para una explicación más completa de la transmisión sináptica química hace referencia a Hoffman y otros, "Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems". En: Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. , J. G. Hardman, L. E. Limbírd, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, y A. Goodman Gilman, eds. , Pergamon Press, New York, (1996), pág. 105-139). Típicamente, la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial de transmembrana de la unión sináptica por arriba del umbral que produce un potencial de acción total o ninguno en un axón nervioso. El potencial de acción se propaga a la terminal nerviosa, en donde los flujos de iones activan un proceso de movilización conduciendo a la secreción del neurotransmisor y a la "transmisión" a la célula post-sináptica. Aquellas células que reciben comunicación de los sistemas nerviosos central y periférico en la forma de neurotransmisores se denominan como "células excitables". Las células excitables son células tales como nervios, células del músculo liso, células cardíacas y glándulas. El efecto de un neurotransmisor sobre una célula excitable puede ser para ocasionar ya sea un potencial de excitación o inhibidor post-sináptico (EPSP o I PSP, respectivamente) dependiendo de la naturaleza del receptor post-sináptico para el neurotransmisor particular y el grado al cual están presentes otros neurotransmisores. Si un neurotransmisor particular ocasiona excitación o inhibición depende principalmente de los canales iónicos que están abiertos en la membrana post-sináptica (es decir, en la célula excitable). Los EPSPs típicamente resultan de una despolarización local de la membrana debido a una permeabilidad incrementada generalizada para cationes (notablemente Na+ y K+), mientras que los IPSPs son el resultado de la estabilización o hiperpolarización de la capacidad de excitación de membrana debido a un incremento en la permeabilidad a iones principalmente más pequeños (incluyendo K+ y C1 +). Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina se excita en ias articulaciones del músculo esquelético abriendo canales de permeabilidad para N+ y K+. En otras sinapsis, tales como células cardíacas, la acetilcolina puede ser inhibidora, principalmente resultando de un incremento en la conductancia de K+. Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención resultan de la modulación de un subtipo particular de receptor de acetilcolina. Por lo tanto, es importante entender las diferencias entre los dos subtipos de receptor. Las dos subfamilias distintas de receptores de acetiicolina son definidas como receptores de acetilcolina nicotínicos y receptores de acetilcolina muscarínicos. (Ver Goodman y Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.). Las respuestas de estos subtipos de receptor son mediadas por dos diferentes clases de segundos sistemas mensajeros. Cuando el receptor de acetilcolina nicotínico es activado, la respuesta es un flujo elevado de iones extracelulares específicos (por ejemplo, Na+. K+ y Ca++) a través de la membrana neuronal. En contraste, la activación del receptor de acetilcolina muscarínico conduce a cambios en sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas tales como proteínas G y fosfatos de inositoi. De esta, las consecuencias biológicas de la activación del receptor de acetilcolina nicotínico son distintas de aquellas de la activación del receptor muscarínico. En una forma análoga, la inhibición de receptores de acetiicolina nicotínicos da como resultado otros efectos biológicos, los cuales son distintos y diferentes de aquellos que se originan de la inhibición del receptor muscarínico. Como se indicó anteriormente, los dos sitios principales a los cuales se pueden dirigir los compuestos de fármaco que afectan la transmisión sináptica química son la membrana presináptica y la membrana post-sináptica. Las acciones de fármacos dirigidos al sitio presináptico pueden ser mediadas a través de receptores presinápticos que responden al neurotransmisor, en donde el mismo ha secretado la estructura (es decir, a través de un auto-receptor), o a través de un receptor presináptico que responde a otro neurotransmisor (es decir, un heteroreceptor). Las acciones de los fármacos dirigidos a la membrana post-sináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor post-sináptico. Ejemplos clásicos de fármacos que modulan la capacidad de excitación de la membrana post-sináptica son los agentes bloqueadores neuromusculares, los cuales interactúan con receptores de canal de compuesta de acetilcolina nicotínicos en el músculo esquelético, por ejemplo, agentes competitivos (de estabilización), tales como curare, o agentes de despolarización , tales como succinilcolina. En el sistema nervioso central, las células post-sinápticas pueden tener muchos neurotransmisores chocando con ellas. Esto hace difícil saber el equilibrio neto preciso de la transmisión sináptica química requerido para controlar una célula dada. Sin embargo, al diseñar compuestos que selectivamente afectan solamente un receptor pre- o post-sináptico, es posible modular el equilibrio neto de todas las otras entradas. Obviamente, entre más se entienda sobre la transmisión sináptica química en trastornos del sistema nervioso central, más fácil puede ser diseñar fármacos para tratar tales trastornos. El conocer cómo actúan los neurotransmisores específicos en el sistema nervioso central permite pronosticar los trastornos que pueden ser tratados con ciertos fármacos activos en el sistema nervioso central. Por ejemplo, ta dopamina es ampliamente reconocida como un neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales y animales. Muchos aspectos de la farmacología de dopamina han sido revisados por Roth and Elsworth, "Biochemicaf Pharmacology of Midbrian Dopamine Neurons", I n : Psvchopharmacology: The Fourth Generatio n of Progress. F. E. Bloom and D. J . Kupfer, Eds. , Raven Press, NY, 1995, pág . 227-243). Los pacientes con la enfermedad de Parkinson tienen una pérdida primaria de neuronas que contienen dopamina de la trayectoria nigrostriatal , que da como resultado una pérdida profunda del control motor. Se ha encontrado que estrategias terapéuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con miméticos de dopamina, así como administrar agentes farmacológicos para modificar la liberación de dopamina y otros neurotransmisores tienen un beneficio terapéutico ("Parkinson's Disease", en: Psvchopharmacology: The Fourth Generation of Progress. op. cit. , pág. 1479-1484). Se están buscando todavía agentes controladores neurotransmisores nuevos y selectivos, con ia esperanza de que uno o más sea útil en estados de enfermedad importantes o modelos de comportamiento, pero aún pobremente controlados. Por ejemplo, la demencia, tal como se ve con la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, permanece enormemente no tratable. Los síntomas de alcoholismo crónico y retiro de nicotina involucran aspectos del sistema nervioso central, así como el trastorno del comportamiento, trastorno de déficit de atención (ADD). Los agentes específicos para el tratamiento de estos trastornos y otros relacionados son pocos en número o no existen. Una discusión más completa de la posible utilidad como agentes activos en el sistema nervioso central de compuestos coff actividad como ligandos colinérgicos selectivos para receptores nicotínicos neuronales (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) pueden encontrarse en la patente de E. U. A. 5,472,958 de Gunn y otros, expedida el 5 de diciembre de 1995, la cual se incorpora aquí por referencia. Los agonistas de acetilcolina existentes son terapéuticamente subóptimos para el tratamiento de las condiciones anteriormente discutidas. Por ejemplo, tales compuestos tienen farmacocinética desfavorable (por ejemplo, arecolina y nicotina), una pobre potencia y falta de selectividad (por ejemplo, nicotina), una pobre penetración en el sistema nervioso central (por ejemplo, carbacol) o una pobre biodisponibilidad (por ejemplo, nicotina). Además, otros agentes tienen muchas acciones agonistas centrales no deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y tremor y efectos laterales periféricos, miosis, lagrimación, defecación y taquicardia (Benowitz y otros, in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stoíerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pág. 112-157; y M. Davidson y otros, in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1998; Pág. 333-336. Williams y otros, reportan el uso de moduladores de canal colinérgicos para el tratamiento de enfermedades de Parkinson y Alzheimer. M. Williams y otros, "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. invest. Drugs 5, pág. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual y otros^ reportan una mejora a corto plazo de pacientes que no fuman que padecen de depresión mediante el tratamiento con parches de nicotina. R. J. Salin-Pascual y otros, "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depresión", J. Clin. Psychiatry, v. 57 pág. 387-389 (1996). Algunos derivados de diazabiciclo[2.2.1] heptano han sido descritos para varios propósitos. Por ejemplo, los diazabiciclo[2.2.1] heptenos N-alquilaril substituidos, N-heteroaromáticos han sido descritos en la solicitud de patente Europea No. 0 400 661 para la prevención de trastornos que resultan de anoxia del cerebro y/o médula espinal; los derivados de N-alquilaril diazabiciclo[2.2.1 ] heptano, N-heteroaromáticos han sido descritos en la solicitud de patente Europea 0 324 543 como agentes antiarrítimicos; los derivados de -alquilaril diazabiciclo[2.2.1] heptano, N-heteroaromáticos han sido descritos en ia solicitud de patente Europea No. 0 345 808 B1 para el tratamiento de depresión; los derivados de diazabiciclo[2.2.1 ] heptano N-alquilamido aromáticos, N-alquil aromáticos han sido descritos en la patente de E. U. A. No. 5,382,485 para protección anti-isquémica efectiva para el sistema nervioso central y tejido cardiaco, los derivados de diazabiciclo[2.2.1] heptano di-N-aciiheteroaromáticos han sido descritos en la publicación de PCT No. WO 97/27961 para estimular hematopoyesis y para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales, fúngicas y bacterianas. Además, los derivados de diazabiciclo[2.2.1 ] heptano N H o N-metil-N-heteroaromáticos para el tratamiento de mal funcionamiento colinérgico central han sido descritos en la patente de E. U . A. No. 5,478, 939. Los compuestos heteroaromáticos pueden ser pirazinas, tiazoles, tiadiazoles, tiofeno o nitrobenceno halógeno-substituido, como se describe en la patente de E. U . A. No. 5,478, 939. También, los derivados de diazabiciclo[3.2.1 ] octano substituidos han sido descritos para varios usos. Por ejemplo, los derivados de N H o N-alquil, N-2-pirimidil diazabiciclo[3.2. 1 ] octano para sedantes han sido descritos en la publicación Francesa 2 531 709; los derivados diazabicicio[3.2. 1 ] octano N-acil-aciiheteroaromáticos han sido descritos en la publicación de PCT No. WO 95/23152 para actividad analgésica central, el 3-[6-C1 -piridazin-3-il]-diazabiciclo[3.2.1 ] octano, teniendo efecto anti-nociceptivo, ha sido descrito en Drugs Development Research, 40:251-258 (1997); y los derivados de diazabiciclo[3.2.1 ] octano N H , N-halosubstituidos, heteroaromáticos, como analgésicos, han sido descritos en J. Med. Chem , 1998, 41 , 674-681 . Sin embargo, existe la necesidad de compuestos diazabicicios N-substituidos mucho más efectivos. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos diazabicíclicos N-substituidos novedosos. Otro objeto más de esta invención es proporcionar tales compuestos que controlen selectivamente la liberación de neurotransmisor.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos diazabicílicos N-substítuidos, un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mamíferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas incluyendo estos compuestos. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I: I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: V se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, X se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH2CH2, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y (CH2)n; n es 1 -5; Rn se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benziloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidropiridin-3-ilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH2; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxícarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -N R7SO2R8, -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NN R7R8)R8, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; siempre que los siguientes compuestos queden excluidos: 3-(6-cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; 3-(6-cloro-2-pirazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.13octano; 8-(6-cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; y 8-(6-cloro-2-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; y con la condición de que cuando V y X cada uno sea un enlace covalente; W, Y, y Z son cada uno CH2; y Li es un enlace covalente, entonces Ri es distinto a: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la modalidad de la presente invención se describen compuestos de la Fórmula II: H, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y Li , R f y R2 son como se definieron en la fórmula Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a: (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazab¡cicio[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-5-met¡l-2l5-diazabic¡clo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(3-piridazinil)-2I5-diazabiciclo[2.2.13heptano; (1 S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2- 5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-hidroxi-3-pirid ¡nil]-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2- 6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabicicIo[2.2.13heptano; (1 S,4S)-2- 5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2- 5-aminometil-3-piridinil)-2.5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2- 5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1] heptano; Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula II, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1 S.4S)-2-(tieno[3.2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1S,4S)-2-(foro[3,2-b]piridin-2-¡l)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2 6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptan o; (1 S,4S)-2 6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2 6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2, 5-d i aza biciclo [2.2.1] heptan o; (1 S,4S)-2 5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2 6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2 6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2 5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2 6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2 5-eti nil-6-f I uoro-3-piridinil)-2, 5-d iazabicicIo[2.2.1] heptano; (1S,4S)-2 5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2 5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2 5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2 5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1S,4S)-2 5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2 5-hidroximet¡l-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2 5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2 (5-am¡nometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(5-am'mometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-d?azabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridínil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazab?ciclo [2.2.1 ]heptano; (1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridiníl)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-S-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,S-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(S-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; y (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula lll: m, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y Li, Ri y R2 son como se definieron en la fórmula Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-pÍridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 2-(3-p¡ridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(3-piri inii)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-3-pir?dinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-pipdinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-pirid¡nil)-2.5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-pirid?nil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-píridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; y (1 R,4R)-2-(3-piridiniImetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula lll, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (1 R,4R)-2-(furo[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2, 5-d?azabicíclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-pirimid¡nil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-bromo-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-d¡azabiciclo[2 2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-bromo-3-p¡ridinil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-I5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-etin¡l-3-pir¡dinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridin¡l)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2J5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R, 4 R)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-h¡droximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1RJ4R)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R, 4 R)-2-(5-h id roxi metil-3-piridinil)-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-p¡ridinil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-aminomet¡l-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridin i l)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-pirid¡nil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-?irid¡nil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cIoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 Rl4R)-2-(5)6-d¡cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(5-metox¡-3-píridinil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2I5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; y (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.2]octano.

En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula IV: IV, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2CH2 y CH2CH2CH2; y L^ R y R2 son como se definieron en la fórmula I. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 3-(3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-amino-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; y 3-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. Los siguientes compuestos adicionales representativos de la fórmula IV, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología química sintética conocida o utilizando metodología química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. 3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(5-metoxi-3-pirid¡nil)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-fluoro-3-piridin¡l)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabic¡cIo[3.2.1 ]octano; 3-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinii)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ] octano; 3-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ] octano; y 3-(5-aminometil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula V: V, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2CH2 y CH2CH2CH2; y L1 ( Ri y R2 son como se definieron en la fórmula I . En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula VI: VI, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y Li , Ri y R2 son como se definieron en la fórmula Un compuesto representativo de esta modalidad incluye, pero no se limita a: 2-(6-cloro-3-pirídiniI)-2.6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula VI, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. 2-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-2-(5,6-d¡cloro-3-piridinil)-2,6-diazabicíclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-2-(6-cloro-5-c¡ano-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-2-(6-fIuoro-3-pirid¡nil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 Joctano; (l S,5R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-p¡ridinil)-2.6-diazabicicIo[3.2.1 Joctano; (1 S,5R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.]octano; (1 R,5S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinii)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; ( R,5S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R, 5S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinii)-2,6-diazabicicIo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2I6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano.

En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula Vil: vp, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y Li , Ri y R2 son como se definieron en la fórmula I. Los siguientes compuestos, representativos de la fórmula Vil, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1R,5R)-6 (6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6 (5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6 (6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6 (6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6 (5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.1] octano ; (1R,5R)-6 (6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6- (6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.1]octano; (1R,5R)-6- (5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6- (5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6- (5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6- (3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-6 -(6-cloro-3-pir¡dinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5 S)-6 -(5,6-dicloro-3-pip'dinil)-3.6-diazabiciclo [3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S.5 S)-6 -(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[ 3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.1] octano; (1S,5S)-6- (5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6- (S-piridiniO-S.ß-diazabiciclo S^.IJoctano; y (1 S, 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula VII I : vm, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2CH2 y CH2CH2CH2; y L, , Ri y R2 son como se definieron en la fórmula I. Un compuesto representativo de esta modalidad incluye, pero no se limita a: 9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 )nonano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula VIII, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1 R,6S)-9-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-díazab¡ciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-fIuoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3, 9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano ; (1 R,6S)-9-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cloro-3-piridiniI)-3,9-diazabicicloí4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 S,6R)-9-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-5-ciano-3-?iridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.13nonano; (1 Sl6R)-9-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 lnonano; (1 S,6R)-9-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.13nonano; (1 Sl6R)-9-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 S,6R)-9-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; y (1S,6R)-9-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo [4.2.1 ]nonano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula IX: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y L, , R^ y R2 son como se definieron en la fórmula Un compuesto representativo de esta modalidad incluye, pero no se limita a: 6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 )octano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula IX, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1 R,5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 Rl5S)-6-(5)6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 loctano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(5-etinil-6-fiuoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ] octano; (1 R,5S)-6-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5.6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S, 5R)-6-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2 ,6-diazabicicIo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S, 5R)-6-(6-fluoro-5-metii-3-?¡ridinil)-2)6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S, 5R)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabicicio[3.2.1 ]octano; y (1 S,5R)-6-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula X: x. y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y Li , Ri y R2 son como se definieron en la fórmula Los siguientes compuestos, representativos de la fórmula X, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1 R,5R)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; ,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -cIoro-5-etin¡l-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -cloro-5-ciano-3-piridin¡I)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabicicio[3.2.1 ]octano; -fluoro-5-met¡l-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; ,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; -cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; -cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; -ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; -cl o ro-3-piridin i l)-3, 6-d i azabiciclo [3.2.1 ] octano; y -piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula XI: XI, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2CH2 y CH2CH2CH2; y Lt , Ri y R2 son como se definieron en la fórmula I. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a: 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 )nonano; 9-metil-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; y 3-(3-piridinil)-3,9-diazab¡ciclo[4.2.1 ]nonano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula XI, pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(6-fluoro-5-metil-3-piridiniI)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(5-ciano-6-f!uoro-3-pir?dinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 jno na no; (1R,6S)-3-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1R,6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1R,6S)-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1Jnonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-etinil-6-fIuoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3I9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; y (1S,6R)-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano. En otra modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula XII: xp, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Z se selecciona de CH2 y CH2CH2; y L1 ; R - y R2 son como se definieron en la fórmu la Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen , pero no se limitan a: 3-(3-piridinil)-3, 7-diazabiciclo[3.3. 1 )nonano y 3-(6-cloro-3-piridinil)-3, 7-diazabiciclo[3.3. 1 ]nonano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la fórmula XI I , pueden ser preparados por algún experto en la técnica utilizando metodología de química sintética conocida o utilizando metodología de química sintética descrita en los esquemas y ejemplos contenidos aquí. 3-(6-cloro-5-metii-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3, 7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(6-cloro-5-ciano-3-piridin¡l)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,7-diazabicicio[3.3.1 ]nonano; 3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(6-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3. 1 ]nonano; 3-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; y 3-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3. 1 ]nonano. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, mal funcionamiento de memoria, síndrome de Tourette, trastornos del dormir, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis atral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, mal funcionamiento eréctil, abuso de substancias, término de fumar, síndrome inflamatorio del intestino y dolor, en un animal huésped con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.

Definición de Términos Como se utiliza a través de esta especificación y en las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados . El término "alquenilo", como se utiliza en la presente , se refiere a u n hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado por la remoción de 2 hidrógenos . Ejemplos representativos de alquenilo incl uyen , pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo y 4-pentenilo. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, unido a ia porción molecular de origen a través de una porción oxi , como se define en la presente. Ejemplo representativos de alcoxi inciuye, pero no se limitan a metoxi, etoxi , propoxi, 2-propoxi, butoxi , ter-butoxi, pentiloxi , y hexiloxi . El término "alcoxialcoxi", como se utiliza en la presenta, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi . El término "alcoxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butox?metilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.

El término , alcoxicarbon ilo", como se utiliza en la presente, se refiere a u n grupo alcoxi, como se define en la presente , unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente . Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen , pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, y neopentilo. El término "alquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluye, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2 ,2-dimetil- 1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se refiere aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluye, pero no se limitan a acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquiltio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquiltio incluye, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-butilsulfanilo y hexilsuifanilo. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "amino", como se utiliza en la presente, se refiere a -NR10Rn , en donde Río y Rn independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de amino incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, etilmetilamino, metilisopropilamino, dimetilamino, diisopropilamino, dietilamino, formilamino y acetiletilamino. El término "aminoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en a presente. Ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen , pero no se limitan a , aminometiio , 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-amino-1 -metiIhexilo , y 2-(dimetilamino)etilo. El término "aminocarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen , pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarboniio. El término "aminocarbonilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aminocarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejempl os representativos de aminocarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(aminocarbonil)etilo, 3-(dimetilaminocarbonil)propiIo y etil meti la mi noca rbonil meti lo. El término "aminosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen , pero no se limitan a aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y etilmetilaminosulf onilo. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CO2H . El término "carboxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluye, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo. El término "ciano", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN . El término "cianoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluye, pero no se limita a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo. El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H . El término "formilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo formilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan, formimetilo y 2-formiletilo. El término "halo", o "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen , pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en ia presente. Ejemplos representativos de haloalquilo incluye, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fiuoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "hidroxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo-OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluye, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 3-hidroxipropilo. El término "mercapto", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo mercapto, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluye, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "grupo N-protector" o "grupo nitrógeno-protector" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos grupos destinados para proteger un grupo amino contra razones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores incluyen carbamatos, amidas, derivados de alquilo, derivados de aminoacetal, derivados de N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina, y derivados de N-átomo heterogéneos. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz). Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2o. edición, John Wiley & Sons, New York (1991 ). El término "nitro", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "oxi", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO2. El término "tio", como se utiliza en ia presente, se refiere a una porción -S-. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros son designados como "R" o "S", dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor dei átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente son configuraciones como se definen en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. , ( 1976) , 45: 13-30). En particular, la estereoquímica en los dos átomos de carbono con puente, mostrados en la Figura I , independientemente puede ser ya sea (R) o (S), a menos que se observe específicamente otra cosa. La presente invención contempla varios estereoisómeros y sus mezclas y están específicamente incluidos dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diestereómeros y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ilustrados por (1 ) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de los diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación o respuesta alérgica, y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o en forma separada, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como halogenuros de alquilo tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propílo, y de butilo; dialquilsulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamiisulfatos; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; arilalquil halogenuros como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Se pueden preparar sales de adición básicas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contenga ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etileno diamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares.

Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y ejemplos se establecen a continuación: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; BI NAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo; Boc para ter-butoxicarbonilo; (Boc)2O para di-ter-butilo dicarbonato; dba para dibenzilidenacetona; DMF para N, N-dimetilformamida; dppf para 1 , 1 '-(difenilfosfino)ferrocenio; EtOAc para acetato de etilo; Et2O para éter dietílico, EtOH para etanol; eq para equivalentes; formalina para una solución de formaldehído (37% en peso) en agua; HPLC para cromatografía de líquido a alta presión; LAH para hidruro de litio-aluminio; MeOH para etanol; Tf para SO2CF3; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; y TsOH para monohidrato de ácido paratoluensulfónico.

Preparación de tos Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.

Esquema 1 Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con el aspecto general presentado en el Esquema 1. Las diaminas bicíclicas convenientemente protegidas, como se muestra en el Esquema 1 , en donde P es un grupo nitrógeno-protector tal como alquilo, bencilo, o Boc, pueden ser acoplados con heterociclo halogenado, en donde R4, R5 y R6 son como se definieron en la fórmula i, en presencia de una base de amina. Alternativamente, se pueden acoplar heterociclos menos reactivos utilizando los procedimientos descritos por (Wagaw, S. y Buchwald, S. L. , J. Org. Chem. 1996, 61 , 7240-7241 ; Bryant, H. Y. Y Buchwald, S. L. , Journal of Organometallic Chemistry (1999) 576, 125-146). La desprotección bajo condiciones estándares ofrece los compuestos deseados. Los diazabicicloheptanos pueden ser preparados como generalmente se enseña y se describe en los Ejemplos 1 , 2, 15 y 16. Los diazabiciclooctanos pueden ser preparados como generalmente se enseña y describe en los Ejemplos 10 , 35, 42, 49, 59 y 60. Los diazabiciclononanos pueden ser preparados como generalmente se enseña y describe en los Ejemplos 36, 56 y 57. U n experto en la técnica podría entender que la preparación de compuestos diazabiciclo más grandes, por ejemplo, decanos, etc. , pueden ser preparados sintéticamente a través de los esquemas y ejemplos contenidos en la presente, así como por la metodología sintética general.

Esquema 2 Las transformaciones presentadas en el Esquema 2 proporcionan compuestos que a su vez pueden ser elaborados para proporcionar otras piridinas 5-substituidas. Por ejemplo, la hidrólisis completa o parcial del nitrilo conduce al ácido carboxílico y amida, respectivamente. La reducción del nitrilo ofrece la amina, aunque la ciclización con TMSN3 en presencia de Bu2O como se describe por (Wittenberg and Donner, J . Org . Chem. 1993 58, 41 39) proporciona el derivado tetrazolilo. El aldehido puede ser convertido a oximas e hidrazonas o sometido a condiciones de aminación reductivas para proporcionar una variedad de compuestos aminometilo substituido. Las reacciones de Grignard en el aldehido proporciona una ruta para una variedad de análogos de hidroximetilo substituido.

Esq uema 3 X=C!,Br,l Los aldehidos, como se muestra en el Esquema 3, pueden ser elaborados a alquinos terminales utilizando el procedimiento descrito en (Tetrahedron Lett. (1 972), 3769-3772). Son posibles elaboraciones adicionales a partir de los derivados de estaño y ácido borónico, del Esquema 2 , los cuales pueden ser acoplados con una variedad de aril y vinil halogenuros y esteres de sulfonato utilizando catálisis de metal de transición (por ejemplo, acoplamientos de Stille y Suzuki) . Los derivados de 5-bromo pueden ser acoplados en una variedad de acoplamientos catalizados por Pd con alquenos y alquinos (acoplamientos de Heck) , aril y vinil estáñanos y ácidos borónicos (acoplamientos de Stille y Suzuki), así como alcoxicarbonilaciones.

Esquema 4 Se pueden realizar extensiones de cadena (desplazamiento de CN , síntesis de éster malónico) como se describe en el Ejemplo 4 para proporcionar la escala de patrones de substitución abarcados por las reivindicaciones.

Esquema 5 En los casos en donde la posición 6 del heterociclo está substituida con halógeno, un método alternativo para la funcionalización de la posición 5 involucra la metalación orto-dirigida de acuerdo con (Gribble y otros, Tetrahedron Lett (1980) 21 , 4237). Las especies metaladas pueden ser atrapadas con electrófilos, como se ilustra en el Esquema 5, para proporcionar intermediarios que además pueden ser elaborados como se describe en los Esquemas 3 y 4.

Esquema 6 Los compuestos con 1 -5 metilenos entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico pueden ser preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6. Los heterociclos de aminoalquilo, preparados utilizando metodología de química sintética estándar o comercialmente comprada, pueden ser condensados con precursores monocíclicos para proporcionar sistemas diazabicíclicos N-substituidos. Por ejemplo, (3S,5R)-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]-5- [(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidina, preparada como se describe en (J. Med. Chem. , (1990) 33, 1344), puede ser condensada con un heterociclo de aminoalquilo para proporcionar el sistema [2.2.1 ]diazabicíclico N-substituido, el cual después de la remoción del grupo protector, por ejemplo, con HBr/HOAc, proporciona los compuestos deseados. Son posibles otras longitudes de separación a través de una variación directa del heterociclo de aminoalquilo de partida.

Esquema 7 El esquema 7 describe un método alternativo para preparar compuestos con 1-5 metilenos entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico. Sistemas diazabicíclicos mono-protegidos pueden ser acilados con cloruros o anhídridos de ácido heterocíclico seguido por la reducción de las amidas resultantes utilizando métodos estándares disponibles para aquellos expertos en la técnica, y proporciona los compuestos extendidos de cadena deseada. Los siguientes ejemplos están presentados para describir las modalidades preferidas y utilidades de la invención y no pretenden limitar la invención a menos que se establezca otra cosa en las reivindicaciones anexas.

Eiemplo 1 4-metijbencensulfonato de ( 1 S.4S)-2-(ß-cloro-3-piridinil)-2,5- d iaza b icicl o T2.2.11 he tano Eiemplo 1 A (1 S.4S)-5-(6-cloro-3-piridinin-2.5-diazabiciclor2.2.11 heptan -2- carboxilato de ter-butilo En un matraz purgado con nitrógeno seco, se trató (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (330 mg, 1 .6 mmoles), preparado como se describió en J. Med. Chem. , (1988) 31 , 1598-161 1 ), en 6 ml de tolueno anhidro, con 2-cloro-5-yodopiridina (383 mg, 1.6 mmoles), disponible como se describe en (Tetrahedrom Lett, (1993), 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (156 mg, 0.16 mmoles), B1NAP (212 mg, 0.34 mmoles), y ter-butóxido de sodio (230 mg, 2.4 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en 10 mi de éter dietílico y se lavó sucesivamente con 1 N de HCl, NaHCO3 saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2, eluyendo con acetato de et?lo:hexanos (1 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 58% de rendimiento) como un sólido café claro. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 .41 (s, 4.5H), 1.46(s, 4.5H), 1.93- 2.05(m, 2H), 3.14 (d, J = 14.7 Hz, 0.5H), 3.35(d, J = 14.7 Hz, 0.5H), 3.42(m, 2H), 3.57 (d, 8.45 Hz, 1 H), 4.37(s, 1 H), 4.53(s, 0.5H), 4.65(s, 0.5H), 6.82(dd , J=2.94, 8.83 Hz, . 1 H), 7.13(d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 310 (M + H) + .

Eiemplo 1 B 4-metilbencensulfonato de (1 S,4S)-2-(ß-cloro-3-piridin¡0-2,5- diazabiciclor2.2.11heptano El producto del Ejemplo 1 A, (1 S,4S)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabicicIo[2.2.1 ]heptan-2-carboxiIato de ter-butilo (386 mg, 1.25 mmoles), se cargó a un matraz purgado con nitrógeno, seco y se agregaron 12 mi de etanol anhidro. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con 4N de HCl/dioxano (1.3 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2, eluyendo con 10% MeOH/CH2CI2/1 % NH4OH para ofrecer el compuesto del título (202 mg, 775 de rendimiento) como la base libre. La base libre se combinó con un equivalente de ácido p-toluensulfónico y se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo para proveer el compuesto del título. 1 H NMR(base libre, CDCI3, 300 MHz) d 1.91 -2.13 (AB banda cuádruple, J = 17.6, 40.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 1 1.3Hz, 1 H), 3.19 (s, 2H), 3.63 (dd, J=2.0, 11.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=3.3 Hz, 1 H); MS(DCl/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; Anal. cale, para C10H12N3CI-1.25 TsOH C.52.92; H.5.21 ; N, 9.69. Se encontró C.52.92; H, 5.35; N, 9.64.

Eiemplo 2 Bis(4-metil bencen sulfon ato de ( 1 S.4S)-2-(6-cloro-3-piridazinill- 2.5-d i aza biciclo["2.2.11 heptano Eiemplo 2A p S,4S)-5-(6-cloro-3-p¡ridazinil)-2,5-diazabiciclor2.2. pheptan-2- carboxilato de ter-butilo Se trató (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo (342 mg, 1 .7 mmoles) preparado como se describió en (J. Med. Chem. , (1988) 31 , 1598-161 1 ), en 8.5 ml de tolueno anhidro, con 3,6-dicloropiridazina (256 mg, 1.7 mmoles, Aldrich Chemical Company) y trietilamina (0.24 ml, 170 mg, 1.7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2/1 %N H4OH) para proveer el compuesto del título, 432 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR(CDCI3, 300 MHz) d 1.42(s, 4.5H), 1 .46(s, 4.5H), 1 .91 - 2.05(m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 4.57(s, 0.5H), 4.70(s, 0.5H), 4.92(s, 0.5H), 5.07(s, 0.5H), 6.59(d, J = 9.20 Hz, 1 H), 7.34(d, J=9.56 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 31 1 (M + H)+, 328 (M + NH4)+- Eiemplo 2B Bis(4-metilben cen sulfo nato) de (1 S,4S)-2-(6-cloro-3- íridazinil)- 2.5-d ¡aza biciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 2A (432 mg, 1.4 mmoles) en 14 ml de EtOH a 0°C se trató con 4M de HCl/dioxano (1.4 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1 % NH4OH) para proporcionar la base libre (231 mg, 79% de rendimiento). La base libre se trató con 3 equivalentes de ácido p-toiuensulfónico y la sal resultante se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo. 1H NMR(base libre, CDCI3, 300 MHz) d 2.23 (d, J = 11.77 Hz, 1H), 2.38(d, J = 11.77 Hz, 1H), 3.54(AB cuarteto, J = 11.77, 24.27 Hz, 2H), 3.90(m, 2H), 4.72(s, 1H), 5.21 (s, 1H), 7.72(d, J=9.56 Hz, 1H), 7.87(d, J=9.92 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 211 (M + H)+, 228 (M + NH4)+; Anal. cale, para C9H11N4CI»2.65 TsOH'1.05 H2O, C, 48.24; H, 5.04; N, 8.17. Se encontró C, 48.29; H, 5.38; N, 8.18.

Eiemplo 3 Triclorhidrato de (1 S.4S)-2-(6-amino 3-piridinin-2.5- diazabiciclo [2.2.11 heptan o Eiemplo 3A (1S.4S)-5-(6-nitro-3-piridín¡n-2.5-diazabicícior2.2.nheptan-2- carboxilato de ter-butilo Se acoplaron, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2A, para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-2-nitropiridina, preparada como se describió en (J. Am. Chem. Soc, (1945) 67,668), y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611).

Eiemplo 3B Triclorhidrato de (lS.4S)-2-(6-amino-3-piridin¡p-2.5- d i azabiciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 3A en metanohetanol (1:1) se trató con Pd/C al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se trató con HCl/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 65%). 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 2.00 (m, 2H), 3.00 (br s , 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.60 (s,1H), 7.00 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (br s, 2H, intercambiable), 7.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H, intercambiable), 9.80 (br s, 2H, intercambiable), 13.0 (br s, 1H, intercambiable).

Eiemplo 4 Bis(4-metilbencensulfonato de (1S.4S)-2-(6-cloro-5-metil-3- piridazinil)-2.5-diazabiciclor2.2.1 heptano Eiemplo 4A (1S.4S)-5-(6-cloro-5-metil-3-pipdazinil)-2.5- diazabiciclor2.2.nheptan-2-carboxilato de ter-butilo 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (Aldrich Chemical Company) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describió en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 56%). 1H NMR(CDCI3,300 MHz) d 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.53-3.60(m, 1H), 4.56(s, 0.5H), 4.69(s, 0.5H), 4.90(s, 0.5H), 5.08(s, 0.5H), 6.48(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+.

Eiemplo 4B Bis(4-metilbencensulfonato) de f1S.4S)-2-(ß-cloro-5-metil-3- p¡ridazinil)-2.5-diazabic¡clor2.2.nheptano El producto del Ejemplo 4A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 81%). 1H NMR(CDCI3, 300 MHz) d 1.84 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.96 (d, J=9.93 Hz,1H), 2.32 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.58 (dd, J=2.21, 9.56 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 6.94 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+, 242 (M + NH4); Anal. cale, para C?0H?3N4CI»2.0 TsOH C, 50.63; H, 5.13; N-9.70. Se encontró C, 50.32; H, 5.15; N, 9.82.

Eiemplo 5 4-metilbencensulfonato de MS.4S)-2-(ß-cloro-3-p¡ridaz¡n¡l)-5- metil-2.5-diazabiciclor2.2.pheptano El producto del Ejemplo 2B (1.0 equivalentes) en 0.1 M de formalina se trató con NaCNBH3 (1.2 equivalentes) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con K2CO3 acuoso saturado, se extrajo con CH2CI2, se secó (MgSO4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2(1 % NH OH) para proporcionar la base libre como un aceite incoloro (rendimiento 87%). La base libre fue tratada con 1 .5 equivalentes de ácido p-toluensulfónico y la sal resultante se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo para proveer el compuesto del título. 1 H NMR(base libre, CD3OD, 300 MHz) d 2.33 (d, J = 10.30 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (d,J = 1 1.77 Hz, 1 H), 2.98-3.01 (m, 1 H), 3.71 -3.87 (m, 3H), 4.49 (s, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M + H) + , 242 (M+NH4); Anal. cale, para C?oH13N4Ch0.95 TsOH»0.60 H2O: C, 50.1 1 ; H, 5.51 ; N, 14.04. Se encontró C, 50.21 ; H, 5.76; N, 13.98.

Eiemplo 6 Bis(4-met¡lbencensulfonato) de (1 S.4S)-2-(6-cloro-5-mettl-3- piridaz¡nil)-2.5-diazabiciclor2.2.11heptano El producto del Ejemplo 4B se procesó como se describió en el Ejemplo 5 para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 39%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.89 (d, J=9.93 Hz, 1 H), 2.05 (d, J = 9.93 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76 (d, J = 9.56 Hz, 1 H) , 2.97 (dd, J = 1.83, 5.14 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=2.21 , 9.56 Hz, 1 H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.80 (br s, 1 H), 6.48 (s, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 239 (M+H) + , 256 (M+NH4)+; Anal. cale, para CnH15N4CI'2.2 TsOH-1.80 H2O: C, 48.65; H, 5.62; N, 8.48. Se encontró C, 48.61; H, 5.50; N, 8.53.

Eiemplo 7 Bis(4-meti I bencensulfonato) de (1S,4S)-2-(4-cloro-1-fta azinip- 2.5-diazabiciclor2.2.nheptano Eiemplo 7A (1S,4S)-5-(4-cloro-1-ftalaz¡n¡m-2.5-d¡azabicicior2.2.pheptan-2- carboxilato de ter-butilo 1,4-Dicloroftalazina (Aldrich Chemical Company) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de ter-butiio, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describió en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 62%). 1H NMR(CDCI3, 300 MHz) d 1.44 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.95-2.08 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 8.47 Hz, 0.5H), 3.75 (d, J = 8.81Hz, 0.5H), 3.91(d, J = 10.51Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.03, 6.78 Hz, 1H), 4.59(br s, 0.5H), 4.69 (br s, 0.5H), 5.15 (s, 1H), 7.26-7.81 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 1.70, 7.80 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+.

Eiemplo 7 Bis(4-metilbencensulfonato) de (1S.4S)-2-(4-cloro-1-ftalaziniD- 2,5-diazabiciclor2.2.11heptano El producto del Ejemplo 7A fue procesado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto dei título (rendimiento 83%). (1S 1H NMR(free base, CDC , 300 MHz) d 1.91 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 2.05(d, J = 9.93 Hz,-1H), 3.22 (dd, J = 1.84, 8.45 Hz, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 2.21, 9.19 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.767.94 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.56 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 261(M + H) + ; Anal. cale, para C?3H?3N4CI«2.105 TsOH«0.25 H2O: C, 53.08; H, 4.87; N, 8.94. Se encontró C, 53.14; H, 5.24; N, 8.87.

Eiemplo 8 Bis(4-metH ben cen sulfonato) de (1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5- meti 1-2, 5-d iazabiciclor?.2.11 he tan o El producto del Ejemplo 7B se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 53%). 1H NMR free base (CD3OD, 300 MHz) d 2.34 (s, 3H), 2.54 (d, J=8.47 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 10.51Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.19 Hz, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.23 (t, J=7.80 Hz, 1H), 8.38-8.46 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+; Anal. cale, para C? H1sN4CI-2.0 TsOH: C, 54.52; H, 5.50; N, 9.05. Se encontró C, 54.18; H, 4.98; N, 9.08.

Eiemplo 9 Bis(4-metilbencensulfonato) de (1 S.4S)-2-(6-cloro-5- metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptano Eiemplo 9A (1S,4S)-5-rß-cloro-5-rmetoxica rbonil )-3-piridazinil1-2.5- diazabiciclor2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo 3,6-Dicloropiridazin-4-carboxilato de metilo y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describió en el ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 41%). 1H NMR(CDCI3l300 MHz) d 1.42 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.90-2.11 (m, 2H), 2.86 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (s, 0.5H), 4.63 (s, 0.5H), 5.05-5.15 (m, 1H), 7.49 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.

Eiemplo 9B Bis(4-metilbencensulfonato) de (1S.4S)-2-(ß-cloro-5- metoxicarbonil-3-piridazinil)-2.5-diazabiciclor2.2.nheptano El producto del Ejemplo 9A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 73%). 1H NMR(CDCI3, 300 MHz) d 1.88 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.92 Hz, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.76 (dd, J=2.21, 9.93 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3 .93 (s, 3 H), 5.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H) + ; Anal. cale, para CnH13N4?2CI*2.5 TsOH«1.1H,O: C, 47.61; H, 4.93; N, 7.79. Se encontró C, 47.61; H, 5.07; N, 7.75.

Eiemplo 10 Diclorhidrato de 3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo r3.2.11octano Eiemplo 10A 3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclor3.2. lloctan-8-carboxilato de ter-butilo 3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ter-butilo (0.4 g, 1.9 mmoles), preparado como se describió en (J. Med. Chem. (1998) 41, 674), 5-bromo-2-nitropiridina (0.43 g; 2.27 mmoles), preparada como se describió en (J. Am. Chem. Soc., (1945) 67, 668), y trietilamina (0.23 g; 2.27 mmoles) en 10 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 14 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregaron 0.23 g de trietilamina adicionales y la mezcla además se calentó a 140°C durante 2 horas. El residuo se purificó sobre SiO2 (CH2CI2;EtOAc 9:1) para proporcionar el compuesto del título.

Eiemplo 10 Diclorhidrato de 3-(6-nitro-3-piridinin 3,8-diazabiciclo r3.2.11octano El producto del Ejemplo 10A se trató con 1M HCI/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 55%). 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 1.9-2.0 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 9.6-9.7 (br s, 3H, intercambiable).

Ejemplo 1 Triclorhidrato de 3-(ß-amino-3-piridinip-3.8- d i aza biciclor3.2.11 octano Eiemplo 11A 3-(6-amino-3-piridinip-3,8-diazabiciclor3.2.poctan-8-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 10A (200 mg) se trató con Pd/C al 10% (20 mg) en una mezcla de 1:1 de metanol.etanol (5 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de la filtración para remover el catalizador, el filtrado se concentró y el residuo se tituló con éter dietílico para proveer el compuesto del título como un sólido violeta.

Eiemplo 11B Triclorhidrato de 3-(ß-amino-3-piridinil)-3,8- diazabiciclor3.2.11octano El producto del Ejemplo 11A se trató con 1M HCI/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 72%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.00 (s, 4H), 3.2 (d, J = 11Hz, 2H), 3.4 (s, J = 11Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 5.80 (s, 2H, intercambiable), 7.00, (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.80 (br s, 2H, intercambiable), 7.9-8.0 (m, 1H), 9.10 (br s, 2H, intercambiable).

Eiemplo 12 Diclorhidrato de 3-(ß-cloro-3-piridinip-3.8- diazabiciclor3.2.11octano El producto del Ejemplo 11A (0.03 g; 0.103 mmoles) en 12M HCl (0.12 ml) se trató con nitruro de sodio (10 mg, 0.129 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó a través de la adición de NaHCO3 y después de extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1% NH4OH) para proporcionar la base libre, la base libre se trató con 1M de HCI/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 43%). 1H NMR base libre (CDCI3, 300 MHz) d 1.8 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H), intercambiable), 3.0 (d.K=11 Hz, 2H), 3.4-3.7 (br s, 2H), 7.0-7.2 (m, 2H0, 7.9 (m, 1H).

Eiemplo 13 Diclorhidrato de 3-(3-piridinil)-3,8-diazabic¡clor3.2.11octano El producto del Ejemplo 12 fue procesado como se describió en el Ejemplo 11 A. El producto crudo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1% NH4OH) y después se trató con 1M de HCI/éter para proporcionar ei compuesto del título (rendimiento 40%). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.20 (br s, 4H), 3.5 (d, J = 11 Hz, 2H), 400 (d, J = 11 Hz, 2H), 4.4 (br s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.5 (d, J = 3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M + H)+.

Eiemplo 14 Diclorhidrato de 3-(3-piridazin¡l)-3.8-diazab¡ciclor3.2.noctano Se hidrógeno 3-(6-cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1998) 41, 674) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 A. El producto crudo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1% NH4OH) y se trató con 1M de HCl/éter para proveer el compuesto del título (rendimiento 40%). 1H NMR (base libre. CDCI3, 300 MHz) d 1.9-2.0 (m, 5H), 3.1 (d, J = 11Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.0 (d, J = 11Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.8, 3.8 Hz, 1H), 8.6 (d, J=3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 191 (M+H)\ Eiemplo 15 4-metilbencensulfonato de (1R.4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2.5- diaza biciclof 2.2.11 heptano Eiemplo 15A (1R.4R)-5-bencil-2.5-diazabiciclor2.2.pheptan-2-carboxilato de ter-butilo Se trataron dihidrobromhidrato de (1 R,4R)-2-(bencil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptano ( 12.4 g, 35.5 mmoles) , preparado como se describió en (J . Med. Chem. , (1990) 33, 1344) y K2CO3 (16.2 g, 1 17 mmoles) en 100 ml de DMF con dicarbonato de di-ter-butilo (8.1 g, 37 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con 500 ml de agua. La mezcla se extrajo con Et2O (3x300 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera al 50% (10 x 20 ml), se secaron sobre MgSO y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9.7 g, 94%). 1 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.62 (m, 1 H), 1.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H) 3 .07 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 3 .3 2-3.41 (m, 2H), 3 .67 (s, 1 H), 4.16 (d, 9.8 Hz, 1 H), 7.19-7.33 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + , 216 (M + NH4) + - Ejemplo 15B (1 R.4R)-2.5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo La producción del Ejemplo 15A (2 g, 6.9 mmoles) en 50 ml de EtOH se trató con Pd/C al 10% (150 mg) bajo una atmósfera de H2 ( 1 atm) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.28 g (93.4%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, MHz) d 1.39 (s, 9H), 1.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 1 .58 (t, J=9.5 Hz, H), 2.70-2.81 (M, 2H), 3.50 (dd, J = 1.02, 10.50.1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 4.17 (d, J = 10.17 Hz, H); MS (DCI/N H3) m/z 199 (M + H)\ 216 (M + NH4)+.

Eiemplo 15C (1R.4R)-5- ß-cloro-3-pirid ini l)-2.5-d iazabiciclor2.2.11 heptan-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B (0.5 g, 2.5 mmoles), 2-cIoro-5-yodopiridina (0.88 g, 3.35 mmoles, disponible como se describe en Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.16 mmoles), BINAP (0.22 g, 0.34 mmoles), y ter-butóxido de sodio (0.325 g, 3.57 mmoles) en 10 ml de tolueno anhidro, se calentaron a 70°C durante 16 horas. La mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, hexano:EtOAc, 9:1 a 1:1) para proveer el compuesto del título (0.522 g, 67%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.33-1.38 (m 9H), 2.50 (br s, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.16 (d, J=14.17 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (br, s 1H), 7.11 (dd, J = 3.05, 8.81 Hz, 1H), 7.24 (d, J=27.46 Hz, 1H), 7.77 (d. J=3.05Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M + H)+.

Eiemplo 15D 4-metilbencensulfonato de (1R.4R)-2-(ß-cloro-3-piridinil)-2,5- diazabiciclor2.2.nheptano El producto del Ejemplo 15C (478 mg, 1.5 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se trató con 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se disolvió en 20 ml de Na2CO3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó (SiO2; 10% MeOH/CHCI2/1% NH4OH) para proveer la fase libre. La base libre se trató con TsOH en EtOAc caliente para proporcionar el compuesto del título (451 mg, 71%). [a]D23 -8.21 (c 0.21, MeOH); 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.93 (d, J = 11.52 Hz, 1H), 2.14 (d J = 11.19 Hz 1H), 2.29 (s, 3H), 3.13-3.31 (m, 3H), 3.61 (dd, J=2.37, 10.85, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 3.05, 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.82, 1H), 7.49 (d J = 7.66 Hz, 2H), 7.85 (d J = 3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H) + ; Anal. cale, para C?0H12N3CI«C2HdO3S: C, 53.47; H, 5.28; N, 11.00. Se encontró: C, 53.43; H, 5.36; N, 10.97.

Eiemplo 16 Bis(4-metilbencensulf onato) de MR.4R)-2-fß-cloro-3-piridazinih- 2.5-diazab¡ciclor2.2.11heptano Ejemplo 16A (1R.4R)-5-(6-cloro-3-piridazin¡n-2.5-diazabicicloí2.2.pheptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y 3,6-dicloropiridazina (comprada de Aldrich Chemical Co.) se procesaron como se describió en el Ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título. H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.48 (m 9H), 2.93 (br, s 2H), 3.18 (d, J = 12.17Hz, 1H), 3.3-3.51 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.86 (br, s 1H), 7.12 (m, 1H), 7.51 (d, J=9.49 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 31 1 (M + H)\ Eiemplo 16B B i s (4-m eti l bencen sulfo nato) de (1 R,4R)-2-(ß-cloro-3-pir¡daziniO- 2, 5-diazab¡cicior2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 16A (353 mg, 1 .1 mmoles) en ácido para-toluensulfónico (660 mg 3.5 mmoles) en 10 ml de EtOAc se calentaron a 70°C durante 1 hora y después se enfriaron a temperatura ambiente. Ei sólido obtenido se lavó con EtOAc (2 x 10 ml), éter (2 x 10 ml), y se secó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (597 mg, 94.7%). [a]D23 +59.3 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 1 .96 (d, J = 10.51 Hz, 1 H), 2.17 (d, J = 10.17 Hz 1 H), 2.29 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4:53 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 7.1 -1 (d, J = 7.79, 4H), 7.21 (d, J = 9.41 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 1 Hz, 4H), 7.62 (d, J=9.49 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 21 1 (M+H)+; Anal. Cale, para C, 49.77; H, 4.90; N. 10.09. Se encontró: C, 49.77; H, 4.99; N, 9.96.

Eiemplo 17 4-metilbencensuifonato de (1 S,4S)-2-(3-piridin¡p-2,5- diaza biciclo r2.2.11hept ano Eiemplo 17A (1S.4S)-5-(3-piridin¡l)-2.5-diazabiciclor2.2.11heptano-2-carboxSlato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611, y 3-bromopiridina (Aldrich Chemical Company) se procesaron como se describió en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (99% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3< 300 MHz) d 1.42 (s, 4.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.91-2.03 (m, 2H),3.14 (d, J=14.7 Hz, 0.5H), 3.23 (d, J = 14.7 Hz, 0.5H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.60 (d, 8.45 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.67 (s, 0.5H), 6.85 (dd, J=2.94, 8.83 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.

Eiemplo 17B 4-metilbencensulfonato de (1S.4Sl-2-(3-piridin¡n-2.5- diazabiciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 17A fue procesado como se describió en ei Ejemplo 1B para proveer el compuesto del título (rendimiento 65%). 1H NMR (CDCI3, base libre, 300 MHz) d 1.821.98 (m, 2H), 3.01 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.67 (dd, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M + H) + , 193 (M + NH4) + ; Anal. Cale, para C10H13N3'1.0 TsOH«0.4H20: C, 57.58; H.6.20; N, 11.85. Se encontró C, 57.85; H, 6.33; N, 11.47.

Ejemplo 18 Diclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-cloro-2-pirid¡n¡n-2.5- diazabiciclof2.2.11 heptano Eiemplo 18A (1S.4S)-5-(5-cloro-2-piridin¡l)-2.5-diazabiciclor2.2.nheptano-2- carboxilato de ter-butilo Se procesaron como se describió en el Ejemplo 2A para proveer el compuesto del título (rendimiento 99%), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 2,5-dicloropiridina comercialmente disponible.

Ejemplo 18B Diclorhidrato de f1S.4S)-2-(5-cloro-2-piridinil)-2.5- diazabic¡clor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 18A se trató con HCl en éter para proveer la sal de diclorhidrato. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.00(m,2H), 3.2-3.3(m,4H), 4.64.8(m,2H) 6.80(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.8(dd, J=7.5, 3.1Hz, 1H), 8.2(d, J=3.1Hz, 1H), 9.2 (br. s. 1H), 9.8 (br. s., 1H); MS (DCI/NH3) m/z 210, 212 (M + H) + .

Eiemplo 19 Diclorhidrato de 3-(5-cloro-2-piridinil)-3.8- diazabiciclor3.2.noctano Eiemplo 19A 3-(5-cIoro-2-piridin¡l)-3.8-diazabiciclor3.2.11octano-8-carboxilato de ter-butilo 3,8-diazabicicIo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ter-butilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1998) 41, 674), y 2,5-dicloropiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 10A para proveer el compuesto del título.

Eiemplo 19B Diclorhidrato de 3-(5-cloro-2-pi?ridinil)-3,8- diazabiciclor3.2.noctano El producto del ejemplo 19A fue procesado como se describió en el Ejemplo 10B para proveer el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de. 300 MHz) d 1.9-2.0(m, 4H), 3.2 (d, J = 11Hz, 2H), 4.0-4.2 (m, 4H), 7.0 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 7.5, 3.1Hz, 1H), 8.2 (d, J=3.1Hz, 1H), 9.4 (br. s.2H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M + H) + .

Eiemplo 20 Tribromhidrato de ( 1 R.4R)-2-(3-piridinilmetip-2.5- d i azabi cíe lof2.2.11 heptano Eiemplo 20A (1 R.4R)-2-rf4-metilfen¡nsulfonin-5-f3-piridinilmetil)-2.5- diazabiciclor2.2.11 heptano Se calentaron, bajo reflujo durante 16 horas, 4-metil bencen sulf onato de ((2R,4S)-1 -[(4-metilfenil)sulfoniI]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}pirrolidinil)metilo (1.5 g, 2.6 mmoles) preparado como se describió en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) y 3-(aminometil)piridina (1.0 g, 9.3 mmoles) en 20 ml de tolueno. La mezcla se enfrió, se filtro y la torta de filtro se lavó con 20 mi de tolueno. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; hexanos: EtOAc, 9: 1 a 1 : 1 ) para proveer el compuesto del título (410 mg, 46%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 1 .62 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (m, 1 H), 2.66 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1 H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.62-3.41 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.31-8.43 (m, 2H).

Eiemplo 20B Tribromhidrato de (1R.4R)-2-(3-piridinilmetil)-2.5- di aza bic i clof2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 20A (320 mg, 0.9 mmoles) en 3.4 ml de ácido acético y HBr/ácido acético al 33% (7 ml) se calentó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de EtOH/EtOAc para proveer el compuesto del título (332 mg, 80%). 1H NMR (,DMSO-d6, 300 MHz) d 2.22 (m; 1H), 2.47 (m, 1H), 3.29-3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.19-4.53 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M + H)+; Anal. Cale, para C??H?5N3-3.0 HBr«0.1H2O: C, 30.46; H, 4.23; N, 9.69. Se encontró: C, 30.83; H, 4.25; N, 9.30.

Eiemplo 21 4-metilbencensulf onato de (1S.4S)-2-r5-(benciloxi)-3-piridinil1 2.5-diazabic¡clor2.2.11 heptano Eiemplo 21A (1S.4S)-5-r5-(benciloxi)-3-pirid¡nin-2.5- diazabiciclor2.2.nheptano-2-carbox¡lato de ter-butilo El (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3-(benziloxi)-5-bromopiridina, preparada de acuerdo con (US 5,733,912) , se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 A para proveer el compuesto del título. MS (DCI/N H2 m/z 382 (M + H) + .

Eiemplo 21 B 4-metil bencensulfonato de (1 S.4S)-2-r5-(benciloxi)-3-piridinil1- 2, 5-d ¡aza biciclo T2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 21A fue procesado como se describió en el Ejemplo 2B para proveer ei compuesto del título. 1 H NMR(CDCI3, 300MHz) d 1.78-2.00(m. 4H), 2.97(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.05(s, 2H), 3.62(dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 4.28(s, 1 H), 6.42(dd, J=2.0,8.0 Hz, 1 H), 7.31 -7.51 (m, 5H) , 7.65(d, J=3.0Hz, 1 H), 7.78(d, J=3.0Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+; Anal. cale, para C24H27N3O4S»030 TsOH.0.55 H2O: C, 60.86; H, 5.97; N, 8.16. Se encontró C, 60.83; H , 6.00; N, 8.12.

Eiemplo 22 4-metilbencensulf onato de (1 S.4S)-2-r5-h¡droxi-3-piridiníl1-2.5- diazabicic or2.2. nheptano Eiemplo 22A (1 S.4S)-5-f5-hidroxi-3-piridinin-2.5-diazabiciclor2.2. nheptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 21A (0.50 g, 1.31 mmoles) en EtOH (15 ml) se trató con Pd/C al 10% (0.02 g) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el catalizador se removió mediante filtración. El filtrado se diluyó con 125 ml de éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (0.345 g, rendimiento 90%) como un aceite amarillo. MS(DCI/NH3) m/z 292 (M + H) + .

Eiemplo 22B 4-metil bencensulfonato de (1S.4S)-2-r5-hi roxi-3-piridinil1-2.5- diazabiciclor2.2.H heptano El producto del Ejemplo 22A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.280, J = 13.0 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 3H), 3.71 (dd, J=4.0, 10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.62 (t, J-2.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 192 (M + H)+; Anal. cale, para C?7H21N3O4S#0.55 TsOH«2.35 H2O: C, 50.04; H, 6.06; N, 8.40. Se encontró C, 50.09, H, 6.35; N, 8.38.

Eiemplo 23 4-meti bencensulfonato de (1 S.4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2.5- diaza bic ic o T2.2. 1 heptano Eiemplo 23A (1 S.4S)-5-(ß-met¡l-3-piridinil)-2.5-diazabiciclor2.2. nheptano-2- carboxilato de ter-butilo (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem. , (1988) 31 , 1598-161 1 ), y 5-bromo-2-metil-piridina (comprada de Emka Chemie) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.

Eiemplo 23B 4-meti bencensulfonato de (1 S.4S)-2-(6-metii-3-pirid¡nil)-2.5- d í azabicicl o ?2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 23A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1 H NMR(CDCl3, 300 MHz) d 1.84 (d. J = 9.0Hz, 1 H), 1.93 (d, J = 9.0Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (d, J=7.0Hz, 1 H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.65 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, J=4.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=4.0Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. cale, para C18H23N3O3S«0.5 TsOH«0.5 H2O: C, 56.56; H, 6.18; N, 9.20. Se encontró C, 56.57; H, 6.03; N, 9.28.

Eiemplo 24 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(3-piridinil)-2,5- diazabiciclor2.2.11 heptan o Eiemplo 24A (1 R,4R)-5-(3-p¡rid¡nil)-2.5-d¡azabicicloi 2.2. nheptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y 3-bromopiridina (disponible de Aldrich Chemical Co.) fueron acoplados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15C para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H) + .

Eiemplo 24B 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-f3-piridinil)-2.5- diaza biciclo ?2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 24A se procesó como se describió en el Ejemplo 22B para proveer el compuesto del título. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.90 (dd, J = 12.0, 30.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.08 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3 .0, 10.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 6.78-6.84 (m, 1 H), 7.08-7.15 (m, 1 H), 7.95 (dd, 2.0,8.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=3.0Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M + H)+; Anal. cale, para C?7H21N3O3S»0.45 H2O: C, 57.43; H, 6.21 -; N , 11.82. Se encontró C, 57.64; H, 6.1 1 ; N , 1 1.43.

Eiemplo 25 4-metilbencensulfonato de 1 R.4R)-2-(3-piridazinil)-2.5- diazabiciclor2.2.11heptano Eiemplo 25A í 1 R.4R)-5-(3-pi ridazin i l)-2.5-d iaza biciclo T2.2.11heptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 16A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29a para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.

Eiemplo 25B 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(3-piridazinil)-2.5- diazabiciclor2.2.11heptano El producto del Ejemplo 25A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). 2.26-2.39(m, 3H), 3.65-3.82 (m, 2H), 4.60 (s, 1 H). 5.09 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.57-7.65(m, 1 H), 8.56 (dd, J = 1 .0,6.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M + H)+; Anal. cale, para C?6H2oN4?3S«0.25 TsOH«0.85 H2O: C, 52.41 ; H, 5.87; N, 13.77. Se encontró C, 52.45; H, 5.88; N, 13.69.

Eiemplo 27 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(6-cloro-3-piridin¡p-5- cia nometi I -2.5-d ¡aza b ici cl o \2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 15D (140 mg, 0.37 mmoles) en 5 ml de DMF se trató con trietilamina (0.26 ml, 1.8 mmoles) y bromoacetonitrilo (0.03 ml, 0.43 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació a 30 mi de Na2CO3 saturado, acuoso y se extrajo con éter (5 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (CHCl2/MeOH/NH4OH 95:4.5:0.5) y se combinó con ácido 4-metilbencensulfónico (21 mg, 0.11 mmoles) para proveer el compuesto del título (47 mg, rendimiento 30%).1H NMR (D2O, 300 MHz) d 2.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.36 (d, J=9.03 Hz 1H), 3.62 (m, 1H), 3.93-3.95 (m. 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 7.17 (dd, J=2.84,7.72 Hz, 1 H) 7.28-7.38 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.11Hz, 2H)7.77 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H) + , 266 (M + NH4) + ; Anal cale, para C12H13N4C1- C7H8O3S-0.1H2O: C, 53.99; H, 5.05; N, 13.25. Se encontró C, 53.99; H, 5.19; N, 13.19.

Eiemplo 28 MS,4S)-2-(6-n¡tro-3-piridinil)2,5-diazabicicloí2.2.11heptano El producto del Ejemplo 3A se trató con ácido trifiuoroacético:cloruro de metileno (1:2) a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2 (5% MeOH/CH2/1 %NH4OH) para proveer el compuesto del título como una goma amarilla. MS (DCI/NH2) m/z 221 (M + H) + , 238 (M + NH4) + .

Eiemplo 29 4-meti bencensulfonato de (1S,4S)-2-(3-piridazinil)2,5- diazabíciclor2.2.pheptano Eiemplo 29A (1S,4S)-5-(3-piridazinin2,5-d¡azabiciclor2.2.1lheptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 2A (0.885 g, 2.85 mmoles) en 14 ml de MeOH y 0.55 ml de trietilamina se trató con Pd/C al 105 (0.002 g) y se agitó durante una atmósfera de hidrógeno (4.218 kg/cm2) a 50°C durante 80 minutos. El catalizador se removió a través de filtración y el filtrado se concentró. El residuo de purificó sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2) para proveer el compuesto del título (0.72 g, 92%) como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.

Eiemplo 29B 4-metilbencensulfonato de (1S.4S)-2-(3-piridaz¡nil)2.5- diazabiciclor2.2.nheptano El producto del Ejemplo 29A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 2.13(d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H), 3.68-3.87 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.0,9.0 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.0,5.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M + H) + ; Anal. cale, para C16H20N4O3S«0.25 TsOH.0.85 H2O: C, 52.34; H, 5.85; N, 13.49. Se encontró C, 52.29; H, 6.03; N, 13.52.

Eiemplo 30 Bis(4-metilbencensulfonato) de (1S.4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)- 2.5-d ¡aza b ici clof2.2.11 heptan o Eiemplo 30A riS.4S)-5-(ß-fluoro-3-pir¡dinil)-2,5-diazabiciclor2.2.nheptano-2- carboxilato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo (0.300 g, 1.01 mmoles), preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), en 30 ml de tolueno anhidro se trató con 2-fluoro-5-yodopiridina (0.34 g, 1.52 mmoles), disponible como se describió en (US 5,733,912), Pd2 (dba)3 (0.028 g, 0.03 mmoies), (S)-(-)-2-(difeniIfosfino)-2'-metoxi-1 ,1'-b¡naftilo (0.028 g, 0.06 mmoles), disponible de Strem Chemical, y ter-butóxido de sodio (0.248 g, 2.58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en 100 ml de éter dietílico, se lavó con 100 ml de salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre SiO2 (3% MeOH/CH2CI2) para proveer el s y?<*. 86 compuesto del título (0.095 g, 21% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 276 (m + H) + .

Eiemplo 30B Bis(4-met¡ I bencensulfonato) de (1S.4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)- 2, 5-d iazabicicl o T2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 30A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR(MeOD, 300 MHz) d 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 12.0 Hz. 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.68(3, 1H), 6.96 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.28- 7.38 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+H)+; Anal. cale, para C24H28N3OeS2F.0.75 TsOH-1.15 H2O: C, 51.10; H, 5.32; N, 6.11. Se encontró C, 51.11; H, 5.54; N, 6.10. 15 Eiemplo 31 4-metilbencensulfonato de (1Sl4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5- diazabicic oí2.2.11 heptano Eiemplo 31A (1S.4S)-5-(5-bromo-3-pir¡dinii)-2.5-diazabiciclor2.2.nheptano- carboxilato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 25 1598-1611), y 3,5-dibromopiridina (comprada de Avocado Research 87 Chemicals, Ltd.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH2) m/z 354 (m + H)\ Eiemplo 31B 4-meti bencensulfonato de 1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2.5- diazabiciclor2.2.11heptano El producto del Ejemplo 31A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.92-2.10 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 6.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 254 (M + H) + ; Anal. cale, para C?7H20N3O3SBr.0.30 TsOH: C, 47.99; H, 4.72; N, 8.79. Se encontró C, 48.02; H, 4.95; N, 8.87. 15 Eiemplo 32 4-meti bencensu fonato de (1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinip-2.5- diazabiciclor2.2.11he tano Eiemplo 32A (1S.4S)-5-(5-ciano-3-pirid¡nil)-2.5-d ¡azabiciclof?.2.11 heptano-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 31A (2.89 g, 8.2 mmoles) en 60 ml de DMF anhidro/desgasificado se trató con Zn(CN)2 (0.481 g, 4.1 mmoles), y tetraquis (trifenilfosfina)-paladio (0) (0.95 g, 0.8 mmoles).

La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en 150 ml de éter dietílico. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera/agua (1 /1 ) (200 ml), se secaron (MgSO ), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2) para proveer el compuesto del título (1 .90 g, rendimiento 77%) como un sólido blanco. MS (DCI/NH2) m/z 301 (M + H)+.

Eiemplo 32B 4-meti bencensulfonato de (1 S.4S)-2-(5-ciano-3-piridinip-2.5- d ¡aza b ¡ciclo T2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 32A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto dei título. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) dd 2.0 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 2.21 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.38 (s, 2H), 3.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.19-8.31 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M + H)+; Anal. cale, para C18H2oN4O3S: C, 58.05; H, 5.41 ; N, 15.04. Se encontró C, 57.84; H, 5.47; N, 14.81 .

Ejemplo 33 4-metilbencensulfonato de (1R,4R)-2-(ß-fluoro-3-piridinil)-2,5- diazabiciclo f2.2.11hept ano Eiemplo 33A (1R,4R)-5-(ß-fluoro-3-piridinip-2,5-diazabiciclor2.2.nheptano-2- carboxilato de ter-buti-o El producto del Ejemplo 15B y 2-fluoro-5-yodopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 30A para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 294 (M + H)+.

Eiemplo 33B 4-metiIbencensulfonato de (1R,4R)-2-(ß-fluoro-3-pir¡dinin-2.5- diazabiciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 33A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR(CDCI3,300 MHz) d 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.66 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 1.0, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.0 (m, 1H), 7.45 (t, J = 1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 194 (M + H) + , 211 (M + NH4); Anal. cale, para C?7H20N3O3SF: C, 55.20; H, 5.59; N, 11.36. Se encontró C, 55.21; H, 5.61; N, 11.13.

Eiemplo 34 Triclorhidrato de ( 1 S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil )-2,5- diazabiciclo r2.2.11hept ano Eiemplo 34A (1 S.4S)-5-( 5-a minomet ¡I -3-p iri d8nil)-2.5-d iaza biciclo r2.2.11heptan- 2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 32A (0.267 g, 0.80 mmoles) en 30% de NH3/metanol se trató con níquel Raney (0.10 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (4.218 kg/cm2) durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (SiO2; 10% MeOH/CH2CI2/1 % NH OH) para proveer el compuesto dei título (0.199 g, rendimiento 73%).

Eiemplo 34B Triclorhidrato de (1 S,4S)-2-(5-aminomei.il-3-piridinil)-2,5- diazabiciclor2.2.pheptano El producto del Ejemplo 34A (0.199 g, 0.65 mmoles) en EtOH (5 ml) se trató con 4N de HCl/dioxano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.042 g, rendimiento 20%) como un sólido blanco. 1 H NMR(CDCI3,300 MHz) d 2.18 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.34 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 205 (M + H) + ; Anal. cale, para CnH16N4«3.6 HC 0.45 EtOH: C, 40.12; H, 6.31; N, 15.73. Se encontró C, 40.22; H, 6.20; N, 15.72.

Eiemplo 35 Triclorhidrato de 2-(6-cloro-3-pirid¡nil)-2.ß- diazabiciclor3.2.11octano Eiemplo 35A 3-oxo-2,ß-diazabicicIor3.2.noctano-6-carboxilato de bencilo 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxiiato de bencilo (2.46 g, 10.0 mmoles) preparado de acuerdo con los procedimientos descritos por (Carroll, F.I.; y otros, J. Med. Chem. (1992) 35, 2184), en 50 ml de etanol acuoso al 95% a temperatura ambiente, se trató con acetato de sodio (2.47 g, 30.1 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (3.48 g, 50.1 mmoles). Después de 45 minutos, la mezcla se concentró bajo presión y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se concentró para proveer 2.50 g (96%) de una mezcla de las oximas deseadas como un sólido blanco. Una porción de este material (1.57 g, 6.03 mmoles) se agitó en una solución de 5:1 de CH2CI2/trimetilsililpoIifosfato durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H2O y se extrajo 2 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice; 95:5 CH2CI2/MeOH) para proveer 1 .08 gramos (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (DCI/N H3) m/z 261 (M + H)\ 278 (M + N H4) + .

Eiemplo 35B 2,ß-diazabiciclor3.2. noctano-6-carboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 35A (800 mg, 3.07 mmoles) en 12 ml de THF a 0°C, se trató gota a gota con una solución de 2.0 M de un complejo de borano-sulfuro de metilo en TH F (3.4 ml, 6.8 mmoles). La solución se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, después se volvió a enfriar a 0°C y se extinguió a través de la adición cuidadosa de MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 12 ml de tolueno y se trató con 1.7 ml de N-propilamina. La mezcla se agitó durante 3 hora a 50°C, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (4X). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K2CO3) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; 90: 10: 1 CH2CI2/MeOH/NH4OH) para proveer 453 mg (60%) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+.

Eiemplo 35C 2-( ß-cloro-3-piridinil)-2.ß-diazabiciclof3.2.1 |oct ano -6 -carboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 35B y 2-cloro-5-yodopiridina se procesaron como se describieron en el Ejemplo 1 A para proveer el compuesto del título (rendimiento 30%) como un aceite amarillo claro. (MS (DCI/N H3) m/z 358, 360 (M+H)+.

Eiemplo 35D Triclorhidrato de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2,ß-diazabiciclo r3.2.11octano Ei producto del Ejemplo 35C (62 mg, 0.17 mmoles) en 3 ml de acetonitrilo a 0°C se trató con yodotrimetiisilano (37 ml, 0.26 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 3 horas, se extinguió con MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 1 N de HCl acuoso y se extrajo con EtOAc (2X). La fase acuosa se basificó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con 3: 1 CH2CI2/iPrOH (4X). Los extractos se combinaron se secaron (K2CO3) y se concentraron para proveer un aceite amarillo claro. El aceite se diluyó con EtOH y se trató con una solución de HCl en éter dietílico. El precipitado resultante se recogió, se tituló con éter dietílico y se secó bajo alto vacío para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.80-2.02 (m, 4H), 3.00 (m, 1 H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d , J = 3.0 Hz, 1 H); MS (CI/N H3) m/z 224, 226 (M + H) + ; Anal. Cale, para Cn H 14CI N3-3 HCM .2 H2O: C, 37.25; H , 5.51 ; N, 1 1 .85. Se encontró: C, 36.99; H, 5.21 ; N , 12.13.

Eiemplo 36 Clorhidrato de 2-(6-cloro-3-p¡ridin¡n-3.9- diaza biciclo r4.2.11nonano El producto del Ejemplo 37A (1 .15 g, 4.6 mmoles) en 10 mi de cloroformo se trató con 1 .1 equivalentes de cloroformiato de a-cloroetilo a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de metanol y se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido que se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del título (1.03 g, rendimiento 83%).1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.72-1.84 (m, 1 H), 1.87-2.0 (m, 1 H), 2.0-2.36 (m, 4H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 3.8-3.9 (br d, J = 15 Hz, 1 H), 4.22 (br s, 2H), 7.25 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=4.5, 12 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=4.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 255 (M + NH4)+; Anal. Cale, para C12H16CIN3.HCI: C, 52.57; H, 6.25; N, 15.32. Se encontró: C, 52.82; H, 6.33; N, 15.32.

Eiemplo 37 4-metilbencensulfonato de 9-metil-3-f3-piridinil)-3,9- diaza biciclo f4.2. Unonano Eiemplo 37A 9-metil-3-(ß-cloro-3-piridinil)-3.9-diazabiciclor4.2.pnonano 9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (preparado como se describió en la patente de E. U. A. 2,999,091) y 2-cloro-5-yodopiridina se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15C para proporcionar el compuesto dei título (rendimiento 78%).1H NMR (free base, CDCI3, 300 MHz) d 1.23-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.91-2.27 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.35 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.65 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3, 8.25 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)\ 269 (M+NH4) + ; Anal. Cale, para C13H18CIN3'C7H8O3S: C, 56.66; H, 6.18; N, 9.91. Se encontró: C, 56.76; H, 6.15; N, 9.77.

Eiemplo 37B 4-metilbencensulfonato de 9-metil-3-(3-piridin¡¡)-3,9- diazabiciclor4.2.nnonano El producto del Ejemplo 37A (641 mg), se trató con Pd/C al % (61.8 mg) en 11 ml de metanol y 0.64 ml de trietilamina bajo una atmósfera de nitrógeno (4.218 kg/cm2) a 50°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó con (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la base libre (rendimiento 91%). La base libre se trató con 4-metilbencensulfonato (1.0 equivalentes) y el sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.83-1.93 (m, 1H), 1.93-2.11 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.61-3.82 (m, 4H), 4.02-4..15 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=4.5, 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+, 235 (M + NH4) + ; Anal. cale, para C, 61.67; H, 6.99; N, 10.79. Se encontró: C, 61.50; H, 7.03; N, 10.76.

Ejemplo 38 Bis(4-metilbencensu fonato) de (1S.4S)-2-(5-aminocarbonit-3- piridinil)-2,5-diazabiciclof2.2.nheptano Eiemplo 38A í1S.4S--5-(5-aminocarbonil-3-piridinii)-2.5- diazabiciclor2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 32A (0.43 g, 1.43 mmoles) en 20 ml de etanol se trató con H2O2 al 30% (1.40 ml) y 6N de NaOH y se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se vació en NaOH al 15% (50 ml) y se extrajo con CH2CI2 (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2) , para dar el compuesto del título (0.20 g, 44%) como un sólido blanco. MS (DCI/N H3) m/z 319 (M + H) + .

Eiemplo 38B Bis(4-metilbencensulfonato) de (1 S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3- pirid i nil)-2, 5-d iazabiciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 38A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.12 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 15.0 Hz, 1 H) , 3.42 (s, 2H), 3.79 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 1 .0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+; Anal. cale, para C24H3oN4?6S2: C, 52.27; H, 5.73; N, 11.55. Se encontró C, 51.92; H; 5.66; N, 10.48.

Ejemplo 39 4-met¡l bencensulfonato de H R.4R)-2-(5-hidroxi-3-p?ridinil)-2,5- diazabiciclor2.2.11heptano Eiemplo 39A (1 R.4R)-5-(5-benciloxi-3-p¡r¡d¡nín-2.5-diazabicic¡or2.2. pheptan-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y 5-(benziloxi)-3-bromo-piridina, preparada como se describe en (US 5,733,912) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15C para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H)\ Eiemplo 39B M R.4R)-2-(5-benciloxi-3-p¡r¡d¡nil)-2.5-diazabiciclor2.2. nheptano El producto del Ejemplo 39A (0.52 g, 1 .36 mmoles) en EtOH (10 ml) se trató con 4N de HCl/dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1 % N H4OH) para proveer el compuesto del título (0.347 g, rendimiento 90%) como un sólido blanco. MS (DCI/N H3) m/z 282 (M+H)+.

Eiemplo 39C M R.4R)-2-(5-hidroxi-3-p¡ridin¡n-2.5-diazabic¡clor2.2.1 lheptano El producto del Ejemplo 39B (0.347 g, 1.23 mmoles) en EtOH (10 ml) se trató con Pd/C al 10% (10 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 16 horas. El catalizador se filtró, se lavó con 10 ml de EtOH y el filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1 % NH4OH) para proporcionar la base libre del compuesto del título (0.168 g, rendimiento 71 %) como un sólido amarillo claro. La base libre se disolvió en EtOH y se trató con una solución de ácido para-toluensulfónico (0.167 g, 1 eq) en un volumen mínimo de EtOH. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (330 mg, rendimiento 71%) como una espuma blanquecina. H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.05(d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 3.0,10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.55 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 *(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 192 (M + H) + ; Anal, cale, para C?7H2?N3O4S-0.8 H20: C, 54.04; H, 6.03; N, 11.12. Se encontró C, 54.15; H, 6.11; N, 10.83.

Eiemplo 40 4-meti bencensulfonato (1R,4R)-2-(ß-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)_- 2,5-diazabiciclo r2.2.11heptano Eiemplo 40A 5-bromo-3-piridinol Se agitaron 3-(benziloxi)-5-bromop¡ridina (15.0 g, 56.8 mmoles), preparada como se describió en (US 5,733,912) y HBr/HOAC al 30% (200 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de éter dietílico y el sólido resultante (12.9 g) se aisló mediante filtración. El sólido, en 300 ml de metanol, se trató con 50 ml de NH4OH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (9.8 g, 89%) como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 174, 176 (M + H)\ Eiemplo 40B 5-Bromo-2-cloro-3-pirid¡nol El producto del Ejemplo 40A (9.8 g, 56.3 mmoles) y NaOH (2.40 g , 100 mmoles) en 100 ml de agua se trató con NaOCI (35% de solución al 10%) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se extinguió con 5 ml de ácido acético, se extrajo con 500 ml de acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (3% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (1 1 .20 g, rendimiento 96%) como un sólido amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 208, 210 (M + H)+.

Eiemplo 40C 5-Bromo-2-cloro-3-(metoximetoxi)piridina El producto del Ejemplo 40B (1 1.2 g, 53.1 mmoles) en 50 ml de éter dietílico se agregó a una suspensión de NaH (1 .69 g, 70 mmoles) en 300 ml de DMF y 60 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se trató con una solución de éter clorometil-metílico (5.65 g, 70 mmoles, Aldrich Chemical Co.) en 30 ml de éter dietílico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se extinguió a través de la adición cuidadosa de 200 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con 300 ml de éter dietílico, y la fase orgánica se secó (MgSO2) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (acetato de etilo/hexano (1 /4)) para proveer el compuesto del título (8.29 g, rendimiento 61 %) como un aceite incoloro. MS (DCI/NH3) m/z 252, 254 (M + H) + .

Eiemplo 40D (1 R.4R)-5-(ß-cloro-5-metoximetoxi-3-piridinil)-2,5-diazabic¡clo r2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B (1.0 g, 5.0 mmoles) en 50 ml de tolueno anhidro se trató con el producto del Ejemplo 40 (1.27 g, 5.0 mmoles), Pd2(dba)3 (0.093 g, 0.1 mmoles), BINAP (0.126 g, 0.2 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.83 g, 8.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de éter, se lavó con 100 ml de salmuera, se secó (MgS?4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (5% MeOH/CH2CI2) para proveer el compuesto del título (1.0 g, rendimiento 52%) como un aceite amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H)+.

Ejemplo 40E 4-metilbencensulf onato 1 R.4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinin- 2.5-diazabiciclo f2.2.11heptano El producto del Ejemplo 40D (0.60 g, 1.62 mmoles) en 8 ml de acetonitrilo se trató con 7.5 g de resina Amberlist y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La resina se movió a través de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1 % N H4OH) para proveer la base libre del compuesto del título (0.121 g) como un sólido blanco. La base libre en EtOH se trató con ácido 4-metilbencensulfónico (0.102 g, 1 eq.) durante 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (222 mg, rendimiento 33%) como un sólido blanco: 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.37 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.28-3.3 5 (m, 3 H), 3.70 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H) + , 243 (M + N H4) + ; Anal. Cale, para C17H20N3O4SCI»0.2 TsOH.0.60 H2O: C, 49.87; H, 5.19; N, 9.48. Se encontró C, 49.86; H, 5.36; N, 9.52.

Eiemplo 41 Bis(4-met¡ I bencensulfonato) de 3-(3-piridiniI)-3.9-diazabiciclo r4.2.11nonano El producto del Ejemplo 36 (1.6 mmoles) se hidrógeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 37B para proveer la base libre (rendimiento 86%). Esto se combinó con 2.0 equivalentes de 4-metilbencensulfonato y el sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol/acetato de etilo para proveer el compuesto del título. H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.73-1.83 (m. 1 H), 1 .92-2.35 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.71 -3.82 (m, 3H), 3.94 (br d, J = 15 Hz, 1 H), 4.27 (br d, J=15 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.80 (m, 1 H), 8.0-8.09 (m, 2H), 8.48 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M + H)\ 221 (M + NH4) + ; Anal. Cale, para C12H17N3«C14H 16O6S2: C, 57.02; H , 6.07; N, 7.67. Se encontró: C, 56.88; H , 6.17; N , 7.57.

Ejemplo 42 Diclorhidrato de 2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo r2.2.11octano Eiemplo 42A 5-(3-piridinil)-2.5-diazabiciclo r2.2.11octan-2-carboxilato de terbutilo 2-5-diazabiciclo[2.2.2]octano (390 mg, 3.5 mmoles), preparado a través del método de Sturm y Henry (J . Med. Chem. (1974), 17, 481 ), se trató con 3-bromopiridina (545 mg, 3.5 mmoles), BINAP (92 mg, 0.14 mmoles), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.07 mmoles) y ter-butóxido de sodio (431 mg, 4.5 mmoles) en 10 ml de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 75°C-5°C durante 2 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con dicarbonato de di-ter-butilo (1.5 g, 6.9 mmoles) y después se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexanos:acetato de etilo 9: 1 a 1 : 1) para proveer el compuesto del título (193 mg, rendimiento 19%). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M + H) + , 307 (M + N H4) + .

Eiemplo 42B Diclorhidrato de 2-(3-piridin¡n-2,5-diazabiciclo r2.2.11octano El producto del Ejemplo 42A (137 mg, 0.6 mmoles) se trató con una mezcla de 1 : 1 de CH2CI2 y TFA (3 ml). Después de 2 horas, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, CHcl3; MeOH: N H4OH 95:5:0 a 95:4.5:0.5) para proveer la base libre. La base libre se trató con un exceso de 1 M de HCl en éter dietílico para proveer el compuesto del título (65 mg, rendimiento 37%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.04-2.17 (m, 2H), 2 21 -2.25 (m, 2H), 3.5-3.69 (m, 3H), 3.90 (d, J = 1 1.63 Hz 1 H), 4.00 (br s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 7.87 (dd, J=5.01 , 8.82Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 1.01 , 9.16 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.70 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+, 207 (M+NH4)+; Anal. Cale, para CnH?5N3«2.1 HCI-0.4 C4H8O2: C, 50.27; H, 6.80; N, 13.96. Se encontró: C, 50.05; H, 7.12; N, 14.34.

Eiemplo 43 Bis(4-metilbencensulf onato) de (1 S.4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)- 2, 5-d ¡aza biciclo r2.2.11heptano Eiemplo 43A 3-Bromo-5-metoxipiridina Una suspensión de NaH (0.47 g, 19.6 mmoles) en 20 ml de DMF se trató cuidadosamente con metanol (0.59 g, 18.4 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de 3,5- dibromopiridina (4.0 g, 16.9 mmoles) en 5.0 ml de DMF Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con 200 ml de éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (CH2CI2) para proveer el compuesto del título (2.24 g, rendimiento 70%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 43B MS.4Sl-5-(5-metox¡-3-píridinil)-2,5-diazabi ciclo r2.2.11heptan-2- carboxilato de ter-butiEo (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), y el producto del Ejemplo 43A fueron acoplados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título. MS (DCl/NH3) m/z 306 (M+H)+.

Eiemplo 43C Bis(4-metil bencensulfonato) de (1S.4S)-2-(5-metoxi-3-pirid¡nil)- 2.5-diazabiciclo r2.2.11heptano El producto del Ejemplo 43B se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.82-2.01 (m, 2H), 3.02 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0,9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.33 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M + H) + ; Anal. cale. para C25H3i N3O7S2.0.78 H2O: C, 52.89; H , 5.86; N , 7.40. Se encontró C, 52.63; H , 5.91 ; N , 7.12.

Eiemplo 44 Bis(4-meti I bencensulfonato) de (1 R.4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2.5- diazabiciclo r2.2.11heptano Eiemplo 44A (1 R.4R)-5-(5-bromo-3-piridinil)-2.5-d iaza biciclo r2.2.11heptan-2- carboxilato de ter-butiio El producto del Ejemplo 15B y 3,5-dibromopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1 A para proveer el compuesto del título.

Eiemplo 44B (1 R.4R)-5-(5-ciano-3-piridinil -2.5-diazabiciclo f2.2.11heptan-2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 44A se procesó como se describió en el Ejemplo 32A para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.

Eiemplo 44C 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2.5- diazabiciclo f2.2.11heptano El producto del Ejemplo 44B se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) S 2.10 (dt, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H),4.56 (s, 1H), 4.82(s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0, 4.0 Hz; 1H), 8.23 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H) + , 218 (M+NH4)+; Anal. cale, para C18H2oN4O3S«0.50 H2O: C, 56.68; H, 5.55; N, 14.69. Se encontró C, 56.92; H, 5.48; N, 14.29.

Eiemplo 45 4-metilbencensulfonato de (1S.4S)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3- piridin ¡I )-2.5-d ¡aza biciclo r2.2.11heptano Eiemplo 45A (1S.4S)-5-(ß-cloro-5-metoximetoxi-3-piridin¡l)-2.5-d¡aza biciclo r2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describió en (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), y el producto del Ejemplo 40C se procesaron como se describió en el Ejemplo 40D para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H)+.

Ejemplo 45B 4-metilbencensulfonato de (1 S.4S)-2-fß-cloro-5-hidroxi-3- pirid¡nil)-2, 5-d iaza biciclo T2.2.11 heptan o El producto del Ejemplo 45A (1 .00 g, 2.7 mmoles) en EtOH (2.0 ml) se trató con 4N HCl/dioxano (5 ml) y después se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida, . El residuo se purificó sobre SiO2 (10% MeOH/CH2CI2/1 % NH OH) para proveer la base libre del compuesto del título (0.424 g) como un sólido amarillo claro. La base libre se trató con ácido 4-metilbencensulfónico (0.356 g, 1 eq) en una cantidad mínima de EtOH durante 10 minutos, después se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.78 g, rendimiento 72%) como un sólido blanco. <H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.28 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.70 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+, 243 (M+NH4) + ; Anal. cale, para C17H2oN3Cl?4S«3.0 H2O: C, 45.18; H, 5.80; N, 9.30. Se encontró C, 45.12; H, 5.68; N, 9.29.

Ejemplo 46 4-metiIbencensulfonato de ( 1 R,4R)-2-(ß-metoxi-3-piridinil)-2.5- diazabiciclo r2.2.11heptano Eiemplo 46A (1 R.4R)-5-(ß-metoxi-3-pirid i nil)-2.5-d iaza biciclo f2.2.11 heptan -2- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y 2-metoxi-5-bromopiridina (comprada en Frontier Scientific) se procesaron como se describió en el Ejemplo 15C para proveer el compuesto del título. MS(DCI/NH3)m/z 306 (M + H).

Eiemplo 46B 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(ß-metoxi-3-piridinin-2.5- diazabiciclo r2.2.11heptano El producto del Ejemplo 46A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. * H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.05 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 2.28 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.78(s, 3H), 4.48 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 6.84 (d, J= 1 1.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+; Anal. cale, para C?8H23N3O4S«0.45.0 H2O: C, 56.07; H, 6.25; N, 10.90. Se encontró C, 56.14; H, 6.12; N, 10.52.

Ejemplo 47 4-metil bencensulfonato de f R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-píridinil)- 2,5-diazabiciclo r2.2.11heptano Eiemplo 47A (1 R.4R)-5-(ß-cloro-5-metil-3-piridinil)-2.5-diaza biciclo r2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y 2-cloro-5-yodo-3-meti!piridina, preparada como se describió en (US 5,733,912) se procesaron como se describió en el Ejemplo 15C para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M + H)+.

Ejemplo 47B 4-metilbencensulfonato de (1 R.4R)-2-(ß-cloro-5-metil-3-pirid¡nil)- 2.5-diazabiciclo r2.2.11heptano El producto del Ejemplo 47A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.89 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.98 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 1.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.09 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. cale, para C?sH22N3O3SCL0.2 H2O: C, 54.12; H, 5.65; N , 10.52. Se encontró C, 54.21 ; H, 5.80; N, 10.18.

Eiemplo 48 4-meti l bencen sulfo nato de ( R.4R)-2-(5.6-dicloro-3-piridinil)-2,5- diazabiciclo f2.2.11heptano Eiemplo 48A (1 R.4R)-5-(5.ß-dicloro-3-pir¡dinil)-2.5-diazabiciclo r2.2.11heptan-2- carboxilato El producto del Ejemplo 15B y 2,3-dicloro-5-yodopiridina, preparada como se describió en (US 5,733,912) se procesaron como se describió en el Ejemplo 15 para proveer el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+.

Eiemplo 48B 4-meti Ibencensulf onato de (1 R.4R)-2-(5.6-dicloro-3-piridinil)-2.5- diazabiciclo r2.2.11heptano El producto del Ejemplo 48A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.07 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 3.28-3.34 (m, 1 H), 3.47 (s, 2H), J.72 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+; Anal. cale, para EtOH: C, 49.06; H, 4.65; N, 10.04. Se encontró C, 49.22; H, 5.04; N , 1 1.05.

Eiemplo 49 Bis(4-meti I bencensulfonato) ß-(ß-cloro-3-piridinil)-2.ß- diazabiciclo r3.2.11octano Eiemplo 49A 2, 6-diazabiciclo f3.2. poctan-2-carboxi lato de ter-butilo El producto del Ejemplo 35B (140 mg , 0.568 mmoles) en CH2CI2 a temperatura ambiente se trató con trietilamina seguido por dicarbonato de di-ter-butiio. La solución se agitó durante 2 horas, se diluyó con K2CO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2CI2 (2X). Los extractos orgánicos se combinaron , se secaron (Na2SO4) , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 190 mg de un aceite incoloro. Una suspensión del aceite y Pd/C al 1 0% (20 mg) en ml de MEOH se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 6 horas. El catalizador se removió a través de filtración mediante un tapón de Celite medíante un lavado (CH2CI2). El filtrado se filtró para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 91 %) como un aceite incoloro. MS (DCI/N H3) m/z 213 (M+H)\ 230 (M+N H4) + .

Eiemplo 49B 6-(6-cloro-3-pirid i nil)-2.6-d iaza biciclo r3.2. H 1octan-2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 49A y 2-cloro-5-yodopiridina se procesaron como describió en el Ejemplo 1 A para proporcionar el Ejemplo del título (rendimiento 30%) como un aceite amarillo claro. MS (CDI/NH3) m/z 324, 326 (M + H) + .

Ejemplo 49C Bis(4-meti I bencensulfonato) 6-(ß-cloro-3-pir¡dinil)-2.6- diazabiciclo r3.2.11octano El producto del Ejemplo 49B (40 mg, 0.12 mmoles) en EtOAc (3 ml) se trató con ácido p-toluensulfónico«monohidrato (59 mg, 0.31 mmoles). La solución se llevó a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se titulo con éter dietílico (2X) y se colocó bajo alto vacío para proporcionar 70 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (D2O) d 1.92 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.99 (dt, J = 5.5, 12.9 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J=6.6, 13.4 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=4.4, 12.1 Hz, 1 H), 4.3 8 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.78 (d, J=2.9 Hz, 1 H); MS (CI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. Cale, para C11H14CIN3-2.5C7H8O3S-0.5 H2O: C, 51.61 ; H , 5.32; N, 6.34. Se encontró: C, 51 .31 ; H , 5.43; N , 6.21 .

Ejemplo 50 Bis(4-metilbencensulfonato) de (1 R.4R)-2-(5-aminocarbonil-3- piridinil)-2,5-diazabiciclo f2.2.11 heptano Eiemplo 50A ( 1 R.4R)-5-(5-aminocarbonil-3-piridin i I )-2.5-d iaza biciclo r2.2.11heptan-2-carbox¡lato de ter-butilo El producto dei Ejemplo 44A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38A para proporcionar el compuesto del título. MS (DC1/NH3) m/z 319 (M + H)+.

Eiemplo 50B Bis(4-metilbencensulfonato) de (1 R.4R)-2-(5-aminocarbonil-3- piridinil)-2,5-diazabiciclo f2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 50A se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proveer el compuesto del título. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 2.26 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.25 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.41 -3.52 (m, 3H), 3.82 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1 H), 4.65 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 8.14 (dd, J = 1.0, 3.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+; Anal, cale, para C24H30N4O7S2»0.40 TsOH«1 .0 H2O: C, 50.49; H , 5.57; N , 8.79. Se encontró C, 50.53; H, 5.75; N , 8.76.

E iem plo 51 4-meti I bencensulfonato ( 1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridin i! )- 2, 5-diazabiciclor2.2.11heptano Eiemplo 51 A 5-Bromo-cloro-3-metoxi piridi na El producto del Ejemplo 40B (1 .2 g, 5.8 mmoles) en 5 ml de éter dietílico se agregó a una suspensión de NaH (1 81 mg , 7.5 mmoles) en 30 ml de DM F seca y 6 ml de éter dietílico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de yodometano (1 .06 g , 7.5 mmoles) en 3 ml de éter dietílico y se continuó la agitación durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se extinguió con 20 ml de ag ua, se extrajo con 100 mi de éter dietílico, se secó (MgSO4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 (acetato de etilo/hexano, 1 /4) para proveer el compuesto del título (0.32 g, 25%) como un aceite incoloro. MS(DCI/N H3) m/z 222/224/226 (M+H)\ Eiemplo 51 B (1 R.4R)-5-(ß-cloro-5-metoxi-3-piridinii)-2.5- diazabiciclor2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 15B y el producto del Ejemplo 51 A se procesaron como se describió en el Ejemplo 15 para proveer el compuesto del título (rendimiento 74%). MS (DCI/N H3) m/z 340 (M + H)+ .

Eiemplo 51C 4-meti I bencensulfonato (1R.4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)- 2,5-diazabiciclor2.2.1 heptano El producto del Ejemplo 51B se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto dei título (rendimiento 50%).1H NMR (MeOD, 300 MHz) d 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M + H)+; Anal. cale, para C?8H22N3O4SCI«0.25 TsOH«0.60 H2O: C, 50.93; H, 5.45; N, 9.02. Se encontró C, 50.94; H, 5.57; N, 8.95.

Ejemplo 52 4-metilbencensulfonato de (1S.4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5- diazabiciclor2.2.nheptano Eiemplo 52A (1S.4S)-5-(5-pirimidinin-2.5-diazabiciclor2.2.pheptan-2- carboxilato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptano-2-carboxiIato de terbutilo (330 mg, 1.6 mmoles) preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 5-bromopirimidina (comprada de Acros Scientific) se procesaron como se describió en el Ejemplo 15C para proveer el compuesto del título (rendimiento 99%). MS(DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.

Eiemplo 52B 4-met i I bencensulf onato (1 S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5- d iaza biciclor2.2.11 heptano El producto del Ejemplo 52B se procesó como se describió en el Ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 33%).1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 1.87-2.01 (m, 2H) , 3.01 -3.16 (m, 3H), 3.67 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 8.06 (s, 2H), 8.57 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+; Anal . cale, para C?6H20N4O3S.0.10 TsOH.0.25 H2O: C, 54.19; H , 5.80; N , 15.14. Se encontró C, 54.24; H, 5.89; N, 15.17.

Ejemplo 53 Acetato de (1 S.4S)-2-(3-qui nol ini l)-2.5-diazabiciclor2.2.11 heptano Eiemplo 53A (1 S.4S)-5-(3-quinolinil)-2.5-d iazabic¡clor2.2.11 heptan-2- carboxilato de ter-butilo (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terbutilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem. , (1988) 31 , 1598-1611 ), y 3-bromoquinolina (comprada en Aldrich Chemical Co.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 A para proporcionar el compuesto del título.

Eiemplo 53B Acetato de (1S.4S)-2-(3-quinolinil)-2.5-diazabiciclor2.2.nheptano El producto del Ejemplo 53A se procesó como se describió en el Ejemplo 34B para proporcionar el clorhidrato crudo. El clorhidrato crudo se purificó mediante HPLC de preparación (Water Nova-Pak HR C186 µm 60Á 25 x 100 mm, 0-95% CH3CN/10 mM NH4OAc durante 10 minutos a 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título después de la remoción de los solventes bajo presión reducida. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) d 1.90 (s, 3H), 2.06 (br d, J = 11Hz, 1H), 2.24 (br d, J = 11Hz, 1H), 3.30, (br s, 2H), 3.41 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.84 (d, J=10 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.73 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=7 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=3 Hz, 1H).

Eiemplo 54 Acetato de MS.4S)-2-(3-met¡l-5-¡sotiazolil)-2.5- diazabiciclor2.2.11 heptano Eiemplo 54A f1S.4S)-5-(3-metil-5-isotiazol¡n-2.5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- carboxilato de ter-butilo (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butiio, preparado como se describió en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 5-bromo-3-metilisotiazol preparado como se describió en (US 3,840,665) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 54B Acetato de (1S.4S)-2-(3-metil-5-¡sotiazolil)-2.5- diazab¡ciclof2.2.11heptano El producto del Ejemplo 54A se procesó como se describió en el Ejemplo 53B para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) d 1.84(s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (br d, J = 11Hz, 1H), 2.18 (s\ 3H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (br d, J = 10 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H).

Eiemplo 55 Acetato de (1R.4R)-2-(tienor3.2-bl??ridin-2-¡n-2.5- diazabiciclor2.2.nheptano Eiemplo 55A (1R.4R)-5-(tienor3.2-blpiridin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nheptan-2- carboxilato El producto del Ejemplo 15B y 2-bromot¡eno[3,2-b]piridina, preparada como se describió en (J. Het. Chem. (1984), 785-789), se procesaron como se describió en el Ejemplo 1A para proveer el compuesto del título.

Eiemplo 55B Acetato de ( 1 R.4R)-2-(tienor3.2-blPiridin-2-il)-2.5- diaza bi cid of2.2.11 heptan o El producto del Ejemplo 55A se procesó como en el Ejemplo 53B para proporcionar el compuesto del título. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) d 1.92 (s, 3H), 2.04 (br d, J = 1 1 Hz, 1 H), 2.26 (br d, J = 1 1 Hz, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 7.01 (dd, J=8, 4 Hz, 1 H), 8.01 (br d, J=8 Hz, 1 H), 8.29 (br d, J=4 Hz, 1 H).

Ejemplo 56 Fumarato de 9-(ß-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclor4.2. Uñona no Eiemplo 56A 9-metil-3.9-diazabiciclor4.2.pnonan-3-carboxilato de ter-butilo 9-metil-3,9-díazabiciclo[4.2.1]nonano (4.60 g, 33 mmoles), preparado como se descpbió en (US 2,999,091), en 50 ml de CHCI3 a 0°C, se trató con trietilamina (6.7 g, 66 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (14.4 g, 66 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó en sucesión con NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (rendimiento 99%). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.

Eiemplo 56B 3,9-d¡azabiciclof4.2.11nonan-3-carboxilato de t-butilo El producto del Ejemplo 56A se procesó (en una escala de 33 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 36 para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 51 %). MS (DCI/N H2) m/z 227 (M + H) + , 241 (MNH4) + .

Eiemplo 56C 9-(6-cloro-3-piridinil)-3.9-diazabiciclof4.2.nnonan-3-carbox¡lato de t-butilo El producto del Ejemplo 56B (17 mmoles) y 2-cloro-5-yodopiridina (21 mmoles) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15C para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 21 %). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H )+.

Eiemplo 56D Fumarato de 9-(6-cloro-3-p¡ridinil)-3.9-diazabiciclor4.2.11nonano El producto del Ejemplo 56C se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15D. Después de la purificación mediante cromatografía (SiO2; 10% MeOH:89% CH2CI2: 1 % NH4OH), la base libre fue combinada con 1.1 equivalentes de ácido fumárico en EtOAc caliente. Después de enfriamiento, el compuesto del título se separó como un sólido con un rendimiento de 97%. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.84-2.08 (m, 3H), 2.22-2.56 (m, 3H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 3.16-3.29 (m, 2H). 3.58 (d, J=4.5, 13.5 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.86 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + H)\ 255 (M + NH4)+; Anal. Cale, para C?2Hi6CIN3»C4H4O4: C, 54.32; H, 5.70; N, 11.88. Se encontró: C, 54.33; H, 5.77; N, 11.77.

Eiemplo 57 Bis(4-metilbencensulfonato) de 3-(3-piridinil)-3,7- diaza bicíclor3.3.nnona no Eiemplo 57A 3-(3-piridinil)-3,7-diazabiciclor3.3.pnonano 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, preparado como se describió en (Garrison, G. L. y otros, J. Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y 3-bromopiridina, se procesaron como se describió en el Ejemplo 1A. Las proporciones de reactivos fueron cambiadas del Ejemplo 1A lo siguiente: Pd2(dba)3 (0.02 eq), BINAP (0.05 eq), y NaOt-Bu (1.7 eq). El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 25% después de la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice; CHCI3;MeOH:NH4OH; 90:5:1). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.

Eiemplo 57B Bis(4-metilbencensulfonato) de 3-f3-p¡ridinil)-3.7- diazabiciclor3.3.11nonano El producto del Ejemplo 57A se trató con 2.0 equivalentes de ácido p-toluensulfónico y el sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 53%).1H NMR (CD3OD, 300MHz) d 2.04 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (bd, J = 13.24 Hz, 2H), 4.04 (bd, 12.14 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.09 Hz, 4H), 7.67(d, J = 8.09 Hz, 4H), 7.88 (dd, J = 5.52, 8.83 Hz, 1H), 8.20-8.24(m, 2H), 8.50 (d, J = 2.57 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M + H) + ; Anal. cale, para C?2H17N3«-2.2 TsOH«H2O C, 56.01; H, 6.04; N, 7.15. Se encontró C, 56.25; H, 6.10; N, 6.79.

Eiemplo 58 4-metilbencensulfonato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,7- diazabiciclor3.3.11nonano Eiemplo 58A 3-(6-c!oro-3-piridinil)-3.7-diazabic¡clor3.3.11nonano 3,7-Diazabiciclo[3.3.1]nonano, preparado como se describió en (Garrison, G. L. y otros, J. Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y 2-cIoro-5-yodopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 57A. El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice; CHCI3:MeOH:NH4OH; 90:5:1) para proveer el compuesto del título (rendimiento 10%). MS (DCl/NH3) m/z 238 (M + H)+.

Eiemplo 58B 4-metilbencensulfonato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3.7- diaza biciclo r3.3.11nona no El producto del Ejemplo 58A se trató con 1.0 equivalentes de ácido p-toluensuifónico y el sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol/éter para proporcionar el compuesto del título (rendimiento 53%).1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.00 (m, 2H), 2.31 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m,2H), 3.57 (bd, J = 13.22 Hz, 2H), 3.85 (bd, 11.19 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=3.05, 8.81Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 8.15 (d, J=3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+; Anal. cale, para C?2H 6CIN3«1.1 TsOH.0.5 H2O C, 54.25; H, 5.96; N, 9.63. Se encontró C, 54.05; H, 5.60; N, 9.61.

Eiemplo 59 6-(3-piridinil)-3.6-diazabic¡clor3.2.noctano Eiemplo 59A 2-r(2-nitrofeninsulfonil1-2-azab¡ciclor2.2.phept-5-eno 2-Azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno (52.5 g, 54 mmoles), preparado como se describió en (J. Am Chem. Soc., (1985) 107, 1768), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (119.6, 54 mmoles), y trietilamina (75 mi, 0.54 mmoles) se combinaron en 500 ml de cloruro de metileno bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitaron durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con 500 ml de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 2M HCl (5 x 100 ml) , se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo después hexano: EtOAc 95:5 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título (23 g, rendimiento 23%). MS (DCI/N H3) m/e 281 (M+H) + , 298 (M + NH4) + .

Eiemplo 59B 3-benc¡!-6-r(2-nitrofenil)sulfonip-3.6-d¡azabiciclor3.2.11octano Se hizo burbujear ozono (O3/O2) a través de una solución del producto del Ejemplo 59A (5.6 g, 2 mmoles) en 100 ml de metanol a -78°C. Después de 1 hora, se hizo burbujear una corriente de oxígeno a través de la mezcla de reacción para remover el exceso de ozono. La mezcla se trató con 2 ml de sulfuro de dimetilo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregaron cloruro de bencilamina (25 g, 170 mmoles) y 30 g de tamices moleculares de 3A. Después de 2 horas, se agregó NaBH3CN (6.3 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. Los sólidos se removieron mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 150 ml de agua, se acidificó con 6N HCl (200 ml), y se dejó agitar durante 16 horas. Se agregó NaOH sólido para llevar a la mezcla un pH de aproximadamente 13. La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (K2CO3), y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CHCI3:MeOH 1 00:0 a 95: 5) para proporcionar el compuesto del título (2.0 g, rendimiento 28%) . MS (DCI/N H3) m/e 288 (M + H) + .

Eiemplo 59C 3-Bencii-3.ß-diazabiciclof3.2.11octano El producto del Ejemplo 59B (1 .98 g , 5 mmoles) en 5 ml de DM F se trató con ácido mercaptoacético (0.7 ml, 10 mmoles) e hidróxido de litio (0.48 g, 20 mmoles). Después de agitar bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en 20 ml de Na2CO3 saturado y se extrajo con EtOAc (5 x 20 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K2CO3), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (CHCI3:MeOH : NH4OH 95:5:0 a 9: 1 :0. 1) para proveer el compuesto del título (450 mg, rendimiento 45%). MS (DCI/NH3 m/e 203 (M + H)+.

Ejemplo 59D 3-Benc¡l-6-(3-piridinil)-3.6-d¡azabic¡clor3.2. poctano El producto del Ejemplo 59C (290 mg , 1 .4 mmoles) y 3-bromopiridina (340 mg, 2.15 mmoles) se acoplaron utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 A para proveer el compuesto del título (306 mg, rendimiento 90%). MS (DCI/NH3 m/e 280 (M+H)+.

Eiemplo 59E 6-(3-PÍridinil)-3,ß-diazabiciclor3.2.11octano El producto del Ejemplo 59D (290 mg, 1 .1 mmoles) , en 2.9 ml de etanol, se trató con Pd(OH)2/C (1 17 mg) al 20% (1 17 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (4.218 kg/cm2) durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, CHCI3: MeOH : N H4OH, 9: 1 :0 a 9: 1 :0.1 ) para proveer el compuesto del título (42 mg, rendimiento 21 %). H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.17 (br s, 1 H), 2.91 (br s, 1 H), 3.40-3.70 (m, 8H) 4.51 (m, 1 H), 7.84-7.85 (m, 2H), 8.09 (m, 1 H), 8.19 (br s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/e 190 (M+H) + .

Eiemplo 60 Bis(4-metilbencensulfonato) de 3-(3-piridinii)-3,6- diazabiciclor3.2. poctano Eiemplo 60A 3-bencil-3.6-diazabic?clor3.2.11octan-6-carbox¡lato de t-butilo El producto del Ejemplo 59C puede ser tratado con 1.1 equivalentes de dicarbonato de di-t-butilo en cloruro de metileno durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía para proveer el compuesto del título.

Eiemplo 60B 3,6-diazabiciclor3.2. noctano-6-carboxilato de t-butilo El producto del Ejempto 60A puede ser procesado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 59E para proporcionar el compuesto del título.

Eiemplo 60C Bis(4-metilbencensulfonato) de 3-(3-piridinil)-3.6- diaza biciclo T3.2.11oct ano El producto del Ejemplo 60B puede procesado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2B para proveer el compuesto dei título.

Datos in Vitro Determinación de Potencias de Unión dei Receptor de Acetilcolina Nicotínico Los compuestos de la invención fueron sometidos a ensayos in vitro contra el receptor de acetilcolina nicotínico como se describe más adelante y se encontró que son aglutinantes efectivos para el receptor. Los protocolos in vitro para la determinación de potencias de unión del receptor de canal de acetilcolina nicotínicos de ligandos fueron determinados como sigue. Se logró la unión de [3H]-cisteína ([3H]-CYT a receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales utilizando preparaciones de membrana sinápticas crudas de cerebro de rata entero (Pabreza y otros, Molecular Pharmacol. , 1990, 39:9) . Las membranas lavadas se almacenaron a -80°C antes de uso. Las al ícuotas congeladas se descongelaron lentamente y se volvieron a suspender en 20 volúmenes de regulador de pH (conteniendo: 120 mM NaCI, 5 mM KC1 , 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2 y 50 mM Tris-Cl, pH 7.4 @4°C). Después de centrifugar a 20,000x g durante 15 minutos, las pellas se volvieron a suspender en 30 volúmenes de regulador de pH . Los compuestos de prueba se disolvieron en agua para hacer soluciones de abastecimiento de 10 mM. Cada solución después se diluyó (1 : 100) con regulador de pH (como se hizo anteriormente) y además se tomaron a través de 7 diluciones de registro en serie para producir soluciones de prueba a partir de 10 a 10 M. Se agregó el homogenato (conteniendo 125-150 µg de proteína) a tubos por triplicado conteniendo la escata de concentraciones del compuesto de prueba descritas anteriormente y [3H]-CYT (1.25 nM) en un volumen final de 500 µL. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a 4°C, después se filtraron rápidamente a través de filtros de Whatman GF/B pre-remojados en polietiienimina al 0.5% utilizando 3 x 4 ml de regulador de pH enfriado con hielo. Los filtros se contaron en 4 ml de Ecolume® (ICN). La unión no específica fue determinada en presencia de 10 µM(-)nicotina y los valores fueron expresados como un porcentaje de la unión total. Los valores de IC50 fueron determinados con el programa de ajuste de curva de mínimos cuadrados no lineal RS-1 (BBN) y los valor de IC50 fueron convertidos a valores Ki utilizando la corrección de Cheng y Prusoff (K¡ = IC5o/(1 +[ligando]/Kd de ligando) . Los resultados se detallan en el Cuadro 1 . Cada número de Ejemplo corresponde a los Ejemplos sintéticos descritos anteriormente. Los Ejemplos 1 -17 y 20-59 son compuestos de la presente invención. Los compuestos 18 y 19 son comparativos. El ejemplo 18 es el derivado 6-cloro-2-piridinilo[2.2.1 ], que corresponde al Ejemplo 1 , el derivado 6-cioro-3-piridinilo; y el Ejemplo 19 es el derivado 6-cloro-2-piridinilo[3.2.1 ], que corresponde al Ejemplo 12, el derivado 6-cloro-3-piridinil[3.2.1]. Ya que un vaior de K¡ más bajo es más deseable, los datos de unión sugieren que los compuestos del derivado 3-piridinilo de la presente invención tienen una afinidad mayor para el receptor de acetilcolina nicotínico neuronal que los compuestos del derivado 2-piridinilo.

Cuadro 1 Datos de Unión Datos In Vivo Determinación de la Efectividad de Ligandos del Receptor de Acetilcolina Nicotínico como Agentes Analgésicos en el Paradigma de Placa Caliente de Ratón Se utilizó un protocolo in vivo para determinar la efectividad de ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico como agentes analgésicos en el paradigma de placa caliente en ratón. Se utilizaron grupos separados de ratones (n=8/grupo) para cada grupo de dosis. Todos los fármacos fueron administrados a través de la ruta de administración intraperitoneal. Los fármacos de prueba fueron disueltos en agua para hacer una solución de abastecimiento de 6.2 mM. Los animales se dosificaron con esta solución (10 ml/kg del peso del cuerpo) para una dosis de 62 micromoles/kg. Las dosis más bajas fueron administradas similarmente, siguiendo una dilución en serie de la solución de abastecimiento en incrementos de registro medio. Los animales fueron dosificados 30 minutos antes de la prueba en la placa caliente. La placa caliente utilizada fue un monitor de analgesia automático (modelo #AHP16AN, Omnitech Electronics, inc. Of Columbus, Ohio). La temperatura de la placa caliente se mantuvo a 55°C y se utilizó un tiempo de corte de 180 segundos. Se registró la latencia hasta el décimo salto como la medida dependiente. Un incremento en la latencia del décimo salto con relación al control se consideró un efecto. El Cuadro 2 muestra la dosis mínimamente efectiva (MED), entre las dosis probadas, en donde se observó un efecto importante, como se definió anteriormente, para los compuestos de la presente. Los datos muestran que los compuestos seleccionados de la invención tienen un efecto antinociceptivo importante a dosis que varían de 0.62 a 62 µmol/kg.

Cuadro 2 Datos e Placa Caliente en Ratón Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se muestra bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, regulador de pH o propulsor necesario que pueda ser requerido. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.

Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invenci ón pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto activo, la cual sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va ha ser tratada y la condición e historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajas que las requeridas para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado sea logrado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, en donde esta forma exista, en una sal farmacéuticamente aceptable, éster o forma de profármaco. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención representa una cantidad del compuesto para tratar enfermedades, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se debe entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo y específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la enfermedad que va a ser tratada y la severidad de la enfermedad; actividad del compuesto específico empleado; composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; ei tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajas que las requeridas para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o animal inferior, puede variar de 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.001 a 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados juntos con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos u otros mamíferos, ya sea oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginai, intraperitoneai, tópica (a través de polvos, ungüentos o gotas, bucalmente o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e inyección intra-articular e infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables y estériles, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, glicol propilénico, glicol polietilénico, etc. , y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y sus mezclas adecuadas. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de revestimiento tales como lecitina a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión . La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol , fenol , ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares . La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida por la inclusión de agentes que retrazan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, el deseable reducir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser logrado a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en el agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de dilución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrazada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de recipiente inyectable se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres), y poli(anhídrido). También se pueden preparar formulaciones inyectables de recipiente atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser utilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o, a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, papa o tapioca, almidón, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietiiénicos sólidos, lauriisulfato de sodio y mezclas de los mismos. En ei caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como glicoles polietilénicos con un alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente estos pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición de manera que liberen el ingrediente(s) activo sólo, o preferencialmente en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente en una forma retrazada. Ejemplos de composiciones de absorción que pueden ser utilizadas incluyendo substancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de tilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitán y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, como alcoholes isoesterarílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.

Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta ¡nvención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados, tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo, y por lo tanto, se fundirán en el recto o cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposoma. Como es bien conocido en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras substancias de lípido. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono o muttiiaminares, ios cuales están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcotinas (iecitinas) naturales y sintéticos utilizados en forma separada o conjuntamente. Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Ceil Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq. Los compuestos de la presente invención que se forman a través de la conversión in vivo de un compuesto diferente que fue administrado a un mamífero, están destinados a ser incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. Los compuestos de la presente pueden tener actividad contra trastornos que son mediados a través del sistema nervioso central. Las siguientes referencias describen varias enfermedades afectadas por receptores de acetilcolina nicotínicos; 1 ) Williams, M. ; Americ, S. P.: Bevond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; 2) Americ, . S. P. ; Sullivan, J. P. ; Williams, W. : Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Americ, S. P. ; Holladay, M. W. ; Sullivan, J. P. : Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategv for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(1 ): 79-100; 4) Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacan , A I ; Chavez-Noriega, L E; Washburn , M S; Vernier, J M ; Oxford , N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonista as therapeutic agents . Life Sciences (1 998)62( 1 7/1 8) : 1601 - 1606. Estas enfermedades incluyen , pero no se limitan a las siguientes: dolor (referencias 1 y 2) , enfermedad de Alzheimer (referencias 1 -5) , enfermedad de Parkinson (referencias 1 , 4 y 5) , mal funcionamiento de memoria, síndrome de Tourette (referencias 1 , 2 y 4) , trastornos del dormir (referencia 1 ) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (referencias 1 y 3), neurodegeneración , inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis atral amiotrófica, ansiedad (referencias 1 , 2 y 3), depresión (referencia 2), manía, esquizofrenia (referencias 1 , 2 y 4), anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SI DA, epilepsia (referencias 1 , 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1 ), enfermedad de Crohn , migrañas PMS, mal funcionamiento eréctil, abuso de substancias, cese del fumar (referencias 1 y 2) y síndrome inflamatorio del intestino (referencias 1 y 4), entre otras. La presente invención se ilustra a manera de la descripción y ejemplos anteriores. La siguiente descripción está destinada como una ilustración no limitante, ya que muchas variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Se pretende que todas estas variaciones caigan dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas. Se pueden hacer cambios en la composición, operación y disposición del método de la presente invención aquí descrito sin apartarse del concepto y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACION ES

1 . - Un com puesto de la fórmula I : i, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: V se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, X se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH2CH2, y Li se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y (CH2)„; n es 1 -5; R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benziloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidropiridin-3-ilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH2; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7. -C(N N R7R8)R8, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; siempre que los siguientes compuestos queden excluidos: 3-(6-cloro-3-piridazinil)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3-(6-c!oro-2-pirazinil)-3, 8-diazabiciclo[3.

2. 1 Joctano; 8-(6-cloro-3-piridazinil)-3, 8-diazabic¡clo[3.2. 1 Joctano; y 8-(6-cloro-2-piridazinil)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; y con la condición de que cuando V y X cada uno sea un enlace covalente; W, Y, y Z son cada uno CH2; y Li es un enlace covalente , entonces Rt es distinto a: 2.- Un compuesto de acuerdo c.on la reivindicación 1 de la fórmula l l : p, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 3.- U n método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde se selecciona del grupo que consiste de : (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2 ,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (l S,4S)-2-(6-cIoro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(4-cloro-1 -ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbon i l-3-piridazin i l)-2, 5-d iaza biciclo [2.2.1]heptano; (1S,4S)-2-(3-piridaziniI)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(3-metil-5-isotiazoliI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; y (1 S,4S)-2-(furo[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: Z es CH2; Li es un enlace covalente; y Ri es 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que se selecciona del grupo que consiste de: 1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabicicio[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(6-amino-3-pirid i nil)-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-[5-hidroxi-3-piridinil]-2,5-diazabicic!o[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabicicio[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinii)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3-piridin¡l)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidrox¡-3-pirid¡nil)-2,5-diazabicicIo[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; 1S,4S)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2.5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2- 6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2, 5-d iaza biciclo [2.2.1] hep taño; (1 S,4S)-2- 5,6-dicIoro-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2- 6-cloro-5-etiniI-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 6-cIoro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1S,4S)-2- 5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2- 6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-ciano-6-fiuoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2- 5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazab¡cicIo[2.2.1 ] heptano; (1S,4S)-2- 5-ciano-6-cloro-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1S,4S)-2- 5-hidroximetil-6-cloro-3-píridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2- 5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2J5-d¡azabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2- 5-hidroximetil-3-piridin?l)-2,5-diazabíciclo[.2.2.1 Jheptano, • (1 S,4S)-2- 5-aminometil-6-cloro-3-piridin¡l)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2- 5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2- 5-aminometil-3-p¡r¡dinil)-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2- 5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 S,4S)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-pir¡dinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5diazabiciclo [2.2.1 Jheptano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-h¡droxiiminometil-3-p¡ridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (lS,4S)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-metil-6-fluoro-3-pir¡dinil)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-pipdinil)-2l5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; y (1 S,4S)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: Z es CH2CH2; Li es un enlace covalente; y Ri es 7 '.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona del grupo que consiste de: (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinii)-2, 5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-pirid¡nil)-2 ,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-f!uoro-5-metil-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1S,4S)-2-(6-fIuoro-3-píridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabicicio[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-ciano-6-fIuoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-pirid¡nil)-2, 5-d¡azabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; y (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.2]octano. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula I II : ni, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2- 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 , seleccionado del grupo que consiste de: (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(3-piridazinil)-2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piríd¡n-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(foro[3,2-b]piridin-2:il)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazínil)-5-metil-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(4-cloro-1 -ftaIazinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R, 4 R)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-pirid azi nil)-2, 5-d ¡aza biciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-?irimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(3-quinoiinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; y (1 R,4R)-2-(3-metil-5-isotiazoliI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: Z es CH2; es un enlace covalente; y R, es 1 1.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que se selecciona del grupo que consiste de: (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R, 4 R)-2-(3-piridinil)-2, 5-d iazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R, 4 R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridínil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5,6-dicioro-3-p¡ridinil)-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-aminocarboniI-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridin¡l)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-nitro-3-pirid¡nil)-2,5-d¡azabicicio[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2-(6-amino-3-p¡r¡dinil)-2,5-diazab¡c¡clo [2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2- 5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2- 6-cloro-5-etinil-3-piridiniI)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 6-cloro-5-ciano-3-piridiniI)-2,5-diazabicicIo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2- 5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-bromo-6-cloro-3-piridiniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano; (1 R,4R)-2- 5-hidroximetil-6-cioro-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2- 5-hidroximetil-6-fluoro-3-pir¡dinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2- 5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2- 5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R,4R)-2- 5-carboxi-6-cIoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1 R,4R)-2- 5-carboxi-6-fiuoro-3-piridinil)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1 ] heptano; (1 R,4R)-2- 5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1 R, 4 R)-2-(5-a mi noca rbonil-6-f luo ro-3-piridin i l)-2, 5-d iaza biciclo [2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cIoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano; (1R, 4 R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-pirid i nil)-2, 5-d iaza biciclo [2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometiI-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabicicio[2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinii)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(5-aminosulfonii-6-ftuoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; (1R,4R)-2-(5-aminosuIfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano; y (1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: Z es CH2CH2; L-i es un enlace covalente; y XX 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste de: (1 S,4S)-2-(6-cioro-5-metil-3-?iridinil)-2 ,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2, 5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridínil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-5-meti!-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-pir¡dinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabicicio[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; (1 S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; y (1 S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: Z es CH2; Lt es (CH2); y 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es (!R,4R)-2-(3-piridin¡lmetil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano. 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula IV: IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2CH2 y CH2CH2CH2. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Z es CH2CH2. 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que es 3-(3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano. 19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde: Z es CH2CH2; L es un enlace covalente; y R? es 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se selecciona del grupo que consiste de: 3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; 3-(6-am?no-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 3-piridinil)-3,8-diazabicicio[3.2.1 ]octano; 3- 6-cIoro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 6-cIoro-5-ciano-3-piridin¡I)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; 3- 5-metoxi-3-pirid¡nil)-3,8-di aza biciclo [3.2.1 ] octano; 3- 6-fluoro-5-metil-3-pir¡d¡nil)-3,8-d¡azabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 6-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabíciclo[3.2.1]octano; 3- 5-ciano-6-fluoro-3-piridiniI)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; 3- 5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; 3- 5-aminometil-6-cIoro-3-piridinil)-3,8-diazabicicIo[3.2.1] octano; 3- 5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ] octano; y 3-(5-aminometil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula V: v, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2CH2 y CH2CH CH2. 22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde: Li es un enlace covalente: y Ri es 23.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula VI VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 24.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde: Z es CH2; Li es un enlace covalente; y Ri es 25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, que se selecciona del grupo que consiste de: 2-(6-cioro-3-pi ridin i l)-2, 6-d iaza biciclo[3.2.1] octano; 2-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinii)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinii)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5R)-2-(6-fiuoro-5-metil-3-piridiniI)-2,6-diazabic¡cio[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(6-fiuoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-p¡ridiniI)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(S-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1S,5R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5S)-2-(6-cloro-5-metiI-3-pir¡dinil)-2,6-d¡azabicicIo[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(6-cIoro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,6-diazabicicio[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(5-metoxi-3-pir¡din¡l)-2,6-diazabic¡clo [3.2.1]octano; (1R,SS)-2-(6-fluoro-5-metiI-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.13octano; 1R,5S)-2-(5-etinii-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; 1R,5S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-p¡ridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; y 1R,5S)-2-(5-bromo-6-cIoro-3-piridinii)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano. 26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula Vi l: VII, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 27.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde: Li es un enlace covalente y es 28.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, que se selecciona del grupo que consiste de: (1 R,5R)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5R)-6-(5,6-dicloro-3-p¡ridin¡l)-3,6-diazabiciclo [3.2.1 Joctano; (1 R,5R)-6-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-6-(6-cloro-5-ciano-3-piridiniI)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5R)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5R)-6-(6-fluoro-5-met¡l-3-p¡rid¡nit)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5R)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-6-(5-etinil-6-fluoro-3-pirid¡nil)-3,6-d¡azabic¡clo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1R,5R)-6-(5-bromo-6-cloro-3-piridin¡I)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-6-(6-cloro-3-piridinii)-3,6-diazab¡ciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(6-cioro-5-etin¡l-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(6-cloro-5-ciano-3-piridin i l)-3, 6-d iaza biciclo[3.2.1] octano; (1S,5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(5-et¡nil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabic¡clo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; y (1S,5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicio[3.2.1]octano. 29.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula VIH: vpi, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona dei grupo que consiste de CH2CH2 y CH2CH2CH2. 30.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde: Z es CH2CH2; i es un enlace covalente; y 31.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que se selecciona del grupo que consiste de: 9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(6-c!oro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cIoro-5-etinil-3-p¡r¡dinil)-3,9-d¡azabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(5-etinil-6-fluoro-3-piridiniI)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-9-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(6-cloro-3-p¡ridínil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-9-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-5-metiI-3-p¡ridiniI)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 S,6R)-9-(6-cloro-5-etin¡I-3-piridin¡I)-3,9-diazabic¡cIo[4.2.1 ]nonano; (1S,6R)-9-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(5-metoxi-3-?iridinil)-3,9-diazabicicIo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-díazabicicio[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; y (1S,6R)-9-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano. 32.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula IX: D o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 33.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde: Z es CH2; Li es un enlace covalente; y R, es 34.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, seleccionado del grupo que consiste de: 6-(6-cloro-3-pipdinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R, 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-5-ciano-3-piridiniI)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(6-fluoro-5-metil-3-?iridinil)-2 ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R, 5S)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo [3.2.1 ] octano; (1 R,5S)-6-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5S)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-p¡r¡din¡l)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(5-bromo-6-cioro-3-piridiniI)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazab¡cicio[3.2.1]octano; (1 R,5S)-6-(3-piridinil)-2,6-diazab¡c¡clo [3.2.1 )octano; (1 S,5R)-6-(6-cloro-5-met¡i-3-pirid¡nil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(6-cIoro-5-etinil-3-pir¡dinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(6-cIoro-5-ciano-3-piri inil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(6-fluoro-3-p?ridinil)-2,6-d¡azabic¡clo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-etiniI-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 S,5R)-6-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S,5R)-6-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 S, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2 ,6-diazabiciclol3.2.1 ]octano; y (1 S, 5R)-6-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano. 35.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula X: X, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 36.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde: Li es un enlace covalente y 37.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, seleccionado del grupo que consiste de: (1 R,5R)-3-(6-cloro-5-metil-3-pipdini!)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-3-(5,6-dicIoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-3-(6-cloro-5-etinil-3-piridiniI)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano; (1 R,5R)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1 R,5R)-3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (5-cíano-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabicicio[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1R,5R)-3- (3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (6-cloro-5-etinil-3-pirid i n i l)-3, 6-d i aza biciclo [3.2.1] octano; (1S,5S)-3- (6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (5-metoxi-3-piridiniI)-3,6-diazabicicfo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,6-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (5-ciano-6-fluoro-3-p¡ridin¡l)-3,6-diazabicicIo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (5-bromo-6-cloro-3-píridinil)-3,6-diazab¡cicIo[3.2.1]octano; (1S,5S)-3- (6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano; y (1S,5S)-3- (3-piridiniI)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano. 38.- Un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 1, de la fórmula XI XI, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2CH2 y CH2C H2C H2. 39.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde: Z es CH2CH2; i es un enlace covalente; y 40.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, seleccionado del grupo que consiste de: 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; 9-metil-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; 3-(3-piridiniI)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 ]nonano; (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-diazabic¡clo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabic¡clo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(5-etinil-6-fluoro-3-pir¡dinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1 R,6S)-3-(5-bromo-6-cloro-3-piridiniI)-3,9- iazabiciclo[4.2.1]nonano; (1R,6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabicicto[4.2.1 jno nano; (1R,6S)-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cIoro-5-metil-3-piridiniI)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabicíclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1 jno nano; (1S,6R)-3-(6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-ciano-6-fIuoro-3-piridinil)-3,9-diazabicicIo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(5-bromo-6-cloro-3-p¡ridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano; (1S,6R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabicicIo[4.2.1]nonano; y (1S,6R)-3-(3-pirid¡nil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano. 41.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula XII: xn, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2. 42.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde: » " IV 172 Z es CH2; Li es un enlace covalente; y R? es 43.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42 , que se selecciona del grupo que consiste de: 3-(3-piridinii)-3, 7-diazab¡ciclo[3.

3. 1 ]nonano; 3-(6-cloro-3-piridinil)-3, 7-diazabicicIo[3.3.1 ]nonano; 10 3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3, 7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3. 1 ]nonano; 3-(6-cIoro-5-etinil-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3. 1 ]nonano; 3-(6-cloro-5-c¡ano-3-piridinil)-3, 7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5-metoxi-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]n onano; 15 3-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-3, 7-diazabicicio[3.3.1 ]nonano; 3-(6-fluoro-3-pir¡dinil)-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1 ]nonano; 3-(5-etiniI-6-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabicicIo[3.3.1]nonano; 3-(5-ciano-6-fluoro-3-piridiniI)-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano; y 3-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-3,7-diazabic¡cIo [3 .3.1 ]nonano. 20 44.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 45.- Un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . 46.- Un método para tratar una enfermedad en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. 47.- El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, mal funcionamiento de memoria, síndrome de Tourette, trastornos del dormir, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis atrat amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, mal funcionamiento eréctil, abuso de substancias, dejar de fumar, síndrome inflamatorio del intestino. 48.- El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el trastorno es dolor.