JP2007520526A - コリン作動性受容体モジュレーターとしてのジアザビシクロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
nは、1、2、又は3であり、
Aは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環又は複素環の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換され、
Bは、フェニル基、ナフチル基、5〜6員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’(Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、R’’’は、水素又はアルキルを表し、R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよく、
Lは、単(共有)結合(すなわち、Lは存在しない);−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−Y−(CH2)m−、−(CH2)m−Y−、−CONR’’’’’’−、−NR’’’’’’CO−、−NR’’’’’’CONR’’’’’’−、−(SO2)NR’’’’’’−、及び−NR’’’’’’(SO2)−、(式中、R’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Yは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−を表し、R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、mは、0、1、2、又は3である)から選択される連結基である]。
第1の態様では、新規なジアザビシクロアリール誘導体が提供される。本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、一般式I、そのエナンチオマーのいずれか、又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩によって表すことができる:
[式中、
nは、1、2、又は3であり、
Aは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環又は複素環の基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換される、
Bは、フェニル基、ナフチル基、5〜6員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’(式中、Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、R’’’は、水素又はアルキルを表し、R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよく、
Lは、単(共有)結合(すなわち、Lは存在しない);−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−Y−(CH2)m−、−(CH2)m−Y−、−CONR’’’’’’−、−NR’’’’’’CO−、−NR’’’’’’CONR’’’’’’−、−(SO2)NR’’’’’’−、及び−NR’’’’’’(SO2)−(式中、R’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Yは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−を表し、R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、mは、0、1、2、又は3である)から選択される連結基である]。
(式中、Xは、O、S、又はSeを表し、R’は、水素又はアルキルを表す);
又は
以下から選択される6員環芳香族単環式複素環基を表す。
[式中、Xは、O、S、又はSeを表し、R’は、水素又はアルキルを表す];
又は
以下から選択される6員環芳香族単環式炭素環又は複素環基を表す。
Bは、5〜6員環の芳香族単環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’(式中、Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、R’’’は、水素又はアルキルを表し、R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよく、或いは
Bは、芳香族二環式複素環基を表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’(Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、R’’’は、水素又はアルキルを表し、R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式の炭素環若しくは複素環基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよい。
[式中、Xは、O、S、又はSeを表し、R’’は、水素又はアルキルを表し、この5員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されている]。
[式中、Xは、O又はSを表し、この5員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されている]。
[式中、Xは、O、S、若しくはSe;又は以下から選択される6員環芳香族単環式複素環基を表す]
Bは、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−NH(CO)R’’’’(R’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよい。
[式中、Xは、O、S、若しくはSe、又は以下から選択される6員環芳香族単環式複素環基を表す]
Bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されたフェニル若しくはナフチル基;又は以下から選択される5員環芳香族単環式複素環基
[式中、Xは、O、S、又はSeを表し、5員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されている];又は以下から選択される6員環芳香族単環式複素環基
[この6員環芳香族単環式複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されている]を表す。
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
1−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−フェニル−尿素;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−2−ニトロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
2−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−シアノ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−シアノ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド;又は
4−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
又はそのエナンチオマー、そのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である。
[式中、Xは、O、S、若しくはSe、又は以下から選択される6員環芳香族単環式の炭素環若しくは複素環基を表す]
Bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回若しくは複数回置換されたフェニル若しくはナフチル基;又は以下から選択される6員環芳香族単環式複素環基を表し、
Lは、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−NR’’’’’’’−CO−、又は−NR’’’’’’’−CONR’’’’’’’−(式中、R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す)から選択される連結基を表す。
Bは、フェニル又は次式の基を表し、
(このフェニル又はヘテロアリールは、ハロ、アルコキシ、又はアミノで任意に置換されている)、Lは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NH−CO−、又は−NH−CO−NH−を表す。
Xは、O、S、又はSeを表し、Bは、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及び/又はニトロで任意に1回又は2回置換されたフェニルを表し、Lは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NR’’’’’’’−CO−、又は−NR’’’’’’’−CO−NR’’’’’’’−(R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す)を表す。
4−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(4−アミノ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(3−ピリジニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェニルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェニルスルフィニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
1−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−尿素−1−N−オキシド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
1−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−尿素;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
4−アミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
3−アミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
4−アセチルアミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−シアノ−ベンズアミド;又は
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−4−シアノ−ベンズアミド;
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である。
本発明において、ハロは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、所期の投与に適したどんな形でも提供することができる。適切な形態としては、本発明の化合物の薬理学上(すなわち生理学上)許容される塩、及びプレ若しくはプロドラッグの形態が挙げられる。
本発明の化合物は、(+)及び(−)形態、並びにラセミ形態で存在することができる。こうした異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ形は、周知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する一方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理して光学活性アミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリクスのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、d−又はl−塩(酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩)の分別晶出によって、これらの光学対掌体に分割することができる。
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、従来の化学合成法、例えば、実施例に記載されているものによって調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発原料は、周知であり、又は市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレーターを提供することを対象とする。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα7受容体サブタイプ選択性を示す。
別の態様では、本発明は、本発明のジアザビシクロアリール誘導体を治療有効量含む新規な薬剤組成物を提供する。
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、有用なニコチン性モノアミン受容体モジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害を伴う一連の病気並びにnAChRモジュレーターの活性に応答性の一連の障害の治療に有用である。
調製例
空気感受性の試薬又は中間体が関与する全ての反応は、窒素中及び無水溶媒中で行った。後処理で硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
表題化合物を、J.Med.Chem.、1993、36、2311〜2320に従って(且つ下記のわずかに変更された方法に従って)調製した。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(15.8g、113mmol)の無水ジオキサン(130ml)溶液に、LiAlH4(4.9g、130mmol)をアルゴン中で添加した。混合物を6時間還流し、次いで室温に達するまで放置した。水(ジオキサン10ml中5ml)を反応混合物に滴下し、この混合物を0.5時間撹拌し、次いでガラスろ過器によってろ過した。溶媒を蒸発させ、クーゲルロール(Kugelrohr)を使用して残渣を90℃で蒸留して、無色の吸湿性材料として1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(11.1g、78%)を得た。
3−キヌクリジノン塩酸塩(45g、278mmol)の水(90ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21g、302mmol)及び酢酸ナトリウム(CH3COOH×3H2O、83g、610mmol)を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。分離した結晶物質を(洗浄なしで)ろ過し、減圧下で乾燥してオキシム40.0gを得た。
85%オルトリン酸(500g、294ml、4.337mol)を2000mlフラスコに入れ、次いで五酸化リン(750g、5.284mol)を室温で添加した(酸と五酸化物の比は、2:3)。混合物を200〜220℃で2時間撹拌して、80%P2O5を含むポリリン酸1250gを得た。
(中間体化合物)
4−(6−ブロモ−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンフマル酸塩
3,6−ジブロモ−ピリダジン(3.77g、15.85mmol)と1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]−ノナン(2.00g、15.85mmol)と水酸化ナトリウム水溶液(10ml、4M)の混合物を、100℃で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。ジクロロメタン、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量0.88g(20%)。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物(9:1)を添加して対応する塩を得た。融点164.6〜168.9℃。
表題化合物を方法Aに従って調製した。融点127.0〜128.5℃。
4−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナンフマル酸塩(化合物B1)
4−(6−ブロモ−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(1.0g、3.5mmol)とフェニルアセチレン(0.77ml、7.1mmol)とエチルジイソプロピルアミン(0.61ml、3.5mmol)とパラダサイクル(palladacycle)(66mg、0.70mmol)とジオキサン(10ml)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(10ml、4M)を添加した。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。ジクロロメタン、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量0.12g(11%)。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物(9:1)を添加して対応する塩を得た。融点196.7〜197.9℃。
表題化合物を方法Bに従って調製した。融点181.7〜183.4℃。
表題化合物を方法Bに従って調製した。融点173.5〜175.0℃。
表題化合物を方法Bに従って調製した。融点208〜209℃。
表題化合物を方法Bに従って調製した。融点177.8〜181.2℃。
4−(6−フェニルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナンフマル酸塩(化合物C1)
4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(0.27g、1.1mmol)とチオフェノール(0.96g、8.4mmol)と炭酸セシウム(369mg、1.1mmol)とDMF(1ml)の混合物を、125℃で15時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(5ml、4M)を添加した。混合物をジクロロメタン(3×5ml)で抽出した。ジクロロメタン、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が得られた。収量0.32g(93%)。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物(9:1)を添加して対応する塩を得た。融点102.2℃。
クロロホルム中でMCPBAを用いて酸化させ、続いて、還流温度でジオキサン中でPPh3を使用して還元させることによって、4−(6−フェニルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナンから表題化合物を調製した。融点162℃。
方法Cに従って、10日間160℃で、塩基としてNaH、パラダサイクル(5%)、及び銅(5当量)を使用して表題化合物を調製した。融点146〜156℃。
4−(5−ベンジルスルファニル−[1.3.4]−チアジアゾル−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナンフマル酸塩(化合物D1)
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(1.0g、7.9mmol)と2,5−ビスベンジルスルファニル[1.3.4]チアジアゾールとエチルジイソプロピルアミン(2.8ml、15.8mmol)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。融点138.1〜139.2℃。
1−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−フェニル−ウレア遊離塩基(化合物E1)
4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン(0.43g、2.0mmol)とフェニルイソシアナート(0.29ml、2.5mmol)とメタノール(60ml)の混合物を、室温で40時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル(30ml)を添加し、沈殿物をろ過した。生成物を単離した。収量0.23g(34%)。融点145℃(分解)。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(20.2g、160mmol)と1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(17.5ml、163.3mmol)とエチレングリコールジエチルエーテル(160ml)の混合物を、135℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(100ml)を添加した。混合物をろ過し、生成物をろ過で単離した。収量24.8g(58%)。融点122〜129℃。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(6.3g、50mmol)を、0℃で2−クロロ−ニトロピリジン(11.9、75mmol)とジオキサン(250ml)の混合物に添加した。反応混合物を放置して室温にした。水(100ml)を添加した。混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。ジクロロメタン及び10%メタノールを溶媒として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、オイルとして表題化合物が生じた。収量8.1g(65%)。融点143〜146℃。
4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン(中間体化合物)
4−(4−ニトロ−フェニル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン(0.50g、2.0mmol)と炭素担持パラジウム(100mg、10%)とメタノール(60ml)の混合物を、水素中で15分間撹拌した(水素130mlを消費)。粗混合物をセライトでろ過し、生成物を定量的収量でオイルとして単離した。
方法Fに従って、N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−2−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点238℃(分解)。
方法Fに従って、N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点>250℃(分解)。
方法Fに従って、N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点>250℃(分解)。
方法Fに従って、N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−4−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点>272℃(分解)。
方法Fに従って、N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−ニトロ−ベンズアミドから調製した。融点>244℃(分解)。
方法Fに従って調製した。
方法Fに従って、N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。融点>265℃。
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩(化合物G1)
4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン(0.76g、3.5mmol)、ベンゾイル塩化物(0.41g、3.5mmol)、及びジクロロメタン(33ml)を、室温で17時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル(50ml)を加えて粉砕した。結晶をメタノール(40ml)から再結晶させた。塩酸塩を単離した。収量0.54g(44%)。融点260℃(分解)。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−2−ニトロベンゾイルから調製した。融点>280℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−3−ニトロベンゾイルから調製した。融点>280℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−4−ニトロベンゾイルから調製した。融点>280℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−3−メトキシベンゾイルから調製した。融点260℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化フェニルスルホニルから調製した。融点267℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−4−メトキシベンゾイルから調製した。融点>275℃。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−3−シアノベンゾイルから調製した。融点250℃(分解)。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−4−シアノベンゾイルから調製した。融点250℃(分解)。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−3−フルオロベンゾイルから調製した。融点>270℃(分解)。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−4−フルオロベンゾイルから調製した。融点>270℃(分解)。
方法Gに従って、4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニルアミン及び塩化−2−フルオロベンゾイルから調製した。融点>268℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル−アミンから調製した。融点285℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び2−ニトロフェニルイソシアナートから調製した。融点139℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及びフェニルイソシアナートから調製した。融点235℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−4−ニトロベンゾイルから調製した。融点>310℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−3−ニトロベンゾイルから調製した。融点>280℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−4−ニトロフェニルスルホニルから調製した。融点>300℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−3−メトキシベンゾイルから調製した。融点>265℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−3−シアノベンゾイルから調製した。融点>265℃(分解)。
方法Gに従って、6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン及び塩化−4−シアノベンゾイルから調製した。融点>300℃。
2−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド遊離塩基(化合物H1)
2−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩(365mg、1.1mmol)と酢酸ナトリウム(4.4g、54.2mmol)と水(100ml)の混合物に、酢酸(2ml)を0℃で添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を添加してアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。生成物を単離した。収量95mg(23%)。融点191℃。
方法Hに従って調製した。融点184〜187℃。
方法Hに従って調製した。融点>240℃。
方法Hに従って調製した。融点255℃(分解)。
方法Hに従って調製した。融点60℃。
ラット脳における3H−α−ブンガロトキシン結合のin vitro阻害
この実施例においては、α7−サブタイプのニコチン性受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を決定する。
調製は、0〜4℃で行う。雄のウイスターラット(150〜250g)からの大脳皮質を、ウルトラタラックスホモジナイザー(Ultra−Turrax homogeniser)を使用して、118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4、及び2.5mM CaCl2(pH7.5)を含む20mMヘペス(Hepes)緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を27,000xgで10分間遠心分離にかける。上澄液を捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ml中で10分間27,000xgで遠心分離によって2回洗浄し、次いで、最終ペレットを0.01%BSAを含む新鮮な緩衝液(原組織1g当たり35ml)中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
ホモジナート500μlのアリコートを、テスト溶液25μl及び3H−α−ブンガロトキシン(最終濃度、2nM)25μlに加え、混合し、37℃で2時間インキュベートする。(−)−ニコチン(最終濃度、1mM)を使用して、非特異的結合を決定する。インキュベーション後、サンプルを、0.05%PEIを含む氷冷ヘペス緩衝液5mlに加え、吸引下でワットマンGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%PEI中で少なくとも6時間予備浸漬済み)上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2×5mlで洗浄する。
Claims (30)
- 式Iで表されるジアザビシクロアリール誘導体、そのエナンチオマーのいずれか又はそのエナンチオマーのいずれかの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩:
[式中、
nは、1、2、又は3であり、
Aは、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換され、
Bは、フェニル基、ナフチル基、5〜6員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、
この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’
(式中、Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、
R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
R’’’は、水素又はアルキルを表し、
R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、又はベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式炭素環又は複素環の基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよく、
Lは、単(共有)結合(すなわち、Lは存在しない);
−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−Y−(CH2)m−、−(CH2)m−Y−、−CONR’’’’’’−、−NR’’’’’’CO−、−NR’’’’’’CONR’’’’’’−、−(SO2)NR’’’’’’−、及び−NR’’’’’’(SO2)−
(式中、R’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
Yは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−を表し、
R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、
mは、0、1、2、又は3である)から選択される連結基である]。 - nが、1、2、又は3である、請求項1に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Aが、芳香族単環式又は二環式の炭素環又は複素環の基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換される、請求項1から3までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Aが、
フェニル基;又は
フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される5員環芳香族単環式複素環基;又は
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される6員環芳香族単環式複素環基を表す、請求項3に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - Aが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニル基を表す、請求項4に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Bが、フェニル、ナフチル基、5〜6員環の芳香族単環式複素環基、又は芳香族二環式複素環基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−CONR’’’R’’’’、−NR’’’(C=Z)R’’’’、及び−NR’’’(C=Z)NR’’’R’’’’
(式中、Zは、O、S、又はNR’’’’’を表し、
R’’’’’は、水素、アルキル、又はシアノを表し、
R’’’は、水素又はアルキルを表し、
R’’’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、若しくはベンジルからなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換された単環式炭素環若しくは複素環の基を表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよい、請求項1から5までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - Bが、フェニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基を表し、この芳香族基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−NH(CO)R’’’’(式中、R’’’’は、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す)からなる群から選択される置換基で任意に1回又は複数回置換されていてもよい、請求項6に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Lが、単(共有)結合(すなわち、Lは存在しない);
−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−Y−(CH2)m−、−(CH2)m−Y−、−CONR’’’’’’−、−NR’’’’’’CO−、−NR’’’’’’CONR’’’’’’−、−(SO2)NR’’’’’’−、及び−NR’’’’’’(SO2)−
[式中、R’’’’’’は、水素又はアルキルを表し、Yは、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−(式中、R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す)を表し、mは、0、1、2、又は3である]から選択される連結基を表す、請求項1から8までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - Lが、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−SO−、−SO2−、−NR’’’’’’’−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−NR’’’’’’CO−、−NR’’’’’’CONR’’’’’’−、又は−NR’’’’’’(SO2)−(式中、R’’’’’’’は、水素又はアルキルを表す)を表す、請求項9に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Lが、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NHCO−、−NHCONH−、又はNH(SO2)−を表す、請求項10に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- nが、2であり、
Aが、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Bが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−NH(CO)−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジル基を表し、
Lが、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NHCO−、−NHCONH−、又は−NH(SO2)−を表す、請求項1に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - nが、2であり、
Aが、フェニルを表し、
Bが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−NH(CO)−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルを表し、
Lが、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NHCO−、−NHCONH−、又は−NH(SO2)−を表す、請求項12に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
1−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−フェニル−尿素;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−2−ニトロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
2−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−アセチルアミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−シアノ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−シアノ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド;又は
4−アミノ−N−[4−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である、請求項13に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - nが、2であり、
Aが、チアジアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルを表し、
Bが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−NH(CO)−アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニル又はピリジルを表し、
Lが、−O−、−S−、−S−CH2−、−SO−、−C≡C−、−NHCO−、−NHCONH−、又は−NH(SO2)−を表す、請求項1に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - Aが、チアジアゾリルを表す、請求項15に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- 4−(5−ベンジルスルファニル−[1.3.4]−チアジアゾル−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン、又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるその塩である、請求項16に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- Aが、ピリジル又はピリダジニルを表す、請求項15に記載のジアザビシクロアリール誘導体。
- 4−(6−フェニルエチニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(4−アミノ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[6−(3−ピリジニルエチニル)−ピリダジン−3−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェニルスルファニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェニルスルフィニル−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
1−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−尿素−1−N−オキシド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
1−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−尿素;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
4−アミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
3−アミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
4−アセチルアミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−3−シアノ−ベンズアミド;又は
N−[6−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−4−シアノ−ベンズアミド;
又はそのエナンチオマー若しくはそのエナンチオマーの混合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩である、請求項18に記載のジアザビシクロアリール誘導体。 - 少なくとも1種の製薬上許容される担体又は希釈剤と共に、請求項1から19までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩を治療有効量含む薬剤組成物。
- ヒトを含む哺乳動物のコリン作動性受容体及び/又はモノアミン受容体の調節に応答性の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和用の薬剤組成物/医薬品を製造するための、請求項1から19までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体、又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、中枢神経系に関係する、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶の欠陥及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群(Gilles de la Tourette’s Syndrome)、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害;神経性食欲不振症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、AIDS認知症、老人性認知症、パーリフェリックニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニー、及び時差ボケである、請求項22に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早発***、及び***障害を含む、平滑筋収縮に関連する、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧症、不整脈などの内分泌系と関係がある、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、一過性無酸素症及び誘発性神経変性を含む神経変性疾患である、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、アクネや酒さなどの炎症性皮膚障害、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含めた炎症性障害である、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、急性、慢性、又は再発性の軽い、穏やかな、さらには激しい苦痛、並びに片頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる苦痛である、請求項21に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は病態が、たばこなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン薬剤、ベンゾジアゼピン様薬剤、及びアルコールを含めた再発性物質の使用を中止することによって引き起こされる禁断症状に関連する、請求項21に記載の使用。
- ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態の治療、予防、又は緩和の方法であって、前記障害、疾患、又は病態が、コリン作動性受容体及び/又はモノアミン受容体の調節に応答し、請求項1から19までのいずれか一項に記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療有効量を、それを必要とするヒトを含めたこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
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