KR101925971B1 - 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 인지 장애와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising pyridone derivatives}
알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 작용제 또는 부분 작용제로서 아자비시클로알칸-치환된 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 리간드-게이트 이온 채널 패밀리(ligand-gated ion channel family)에 속한다. 이는 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS)에서 광범위하게 발현되며, 다양한 생리학적 기능을 담당한다. 즉, 이들 수용체는 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 가바(GABA) 등을 포함하는 광범위한 신경전달물질의 방출을 조절함으로써 CNS의 생리적 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 결과적으로 nAChR은 신경전달물질의 조절 및 이를 통한 세포 신호 전달계의 조절을 통해 인식기능, 학습 및 기억, 신경퇴행, 통증 및 염증, 신경정신질환 및 기분장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동(addictive behavior) 등과 관련된 질환의 치료, 염증의 제어 및 염증성 질환의 치료, 통증 완화를 제공하기 위해 이용될 수 있다.
CNS 및 PNS에는 다양한 nAChR의 아형이 존재한다. 전형적으로 nAChR은 중심 이온 전도 포어(central ion conducting pore)를 중심으로 5개의 단량체가 모여 다양한 양이온에 선택적 투과성을 보이는 이온 채널이다. 인간에서는 적어도 12개의 단량체, α2~α10 및 β2~β4가 발현하고 있는 것으로 확인되었으며, 이들 단량체는 각각의 조합에 의해 매우 다양한 동형(homermeric) 및 이형(heteromeric) 복합체를 형성한다. CNS에서는 니코틴과 높은 결합 친화도를 나타내는 이형 α4β2 nAChR 및 니코틴에 낮은 친화도를 보유한 동형 α7 nAChR이 주로 발현하는 것으로 알려져 있다 [Gotti C, Zoli M, Clementi F (2006) Trends in Pharmacol. Sci. 27:482-491].
니코틴성 α7 수용체는 뇌의 인지 및 감각 기능에 중요한 역할을 하는 피질(cortex) 및 해마(hippocampus)에서 발현하며, 시냅스 전 및 시냅스 후 말단에 모두 위치하고 있어 시냅스 전달의 조절 작용에 중요한 역할을 할 것으로 제안되어 왔다 [Burghaus L, Schutz U, Krempel U, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Wevers A, Lindstrom J, Schroder H (2000) Mol. Brain Res. 76:385-388; Banerjee C, Nyengaard RJ, Wevers A, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Lindstrom J, Pilz K, Nowacki S, Bloch W, Schroder H (2000) Neurobiol. Disease, 7:666-672]. 또한 α7 수용체는 특징적으로 칼슘 이온에 높은 투과성을 보유하고 있으며, 이러한 특성은 α7 수용체가 다양한 칼슘 의존적 신호 전달계의 조절에 중요한 역할을 할 것으로 제안되고 있다 [Oshikawa J, Toya Y, Fujita T, Egawa M, Kawabe J, Umemura S, Ishikawa Y (2003) Am. J. Physiol. Cell Physiol. 285:567-574; Marrero MB, Bencherif M (2009) Brain Res. 1256:1-7; Ospina JA, Broide RS, Acevedo D, Robertson RT, Leslie FM (1998) J. Neurochem. 70:1061-1068].
니코틴 아세틸콜린 수용체는 인지력, 주의력 등을 포함하는 다양한 대뇌 기능의 조절에 관여할 수 있기 때문에, 직간접적으로 니코틴 아세틸콜린 수용체를 활성화시키는 물질은 궁극적으로 알츠하이머형 치매, 정신분열증과 관련된 인지장애, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD, attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 주의력결핍 등의 인지장애를 완화하는 이로운 효과를 제공할 수 있을 것으로 예상되고 있다 [Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (2006) Psychopharmacology 184:523-539].
알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 작용제 또는 부분 작용제로서 아자비시클로알칸-치환된 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 것이다.
일 양상은 하기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 것으로서:
Figure 112012007108092-pat00001
화학식 I 화학식 Ⅱ
상기 화학식에서 A는 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C12 아르알콕시, C6-C12 아릴옥시, C1-C6 알킬티오, C6-C12 아르알킬티오, C6-C12 아릴티오, C1-C6 알킬술포닐 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 가능한 C6-C12 아릴이고, B는 O 또는 NH인 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
본 명세서에서, 아릴은 페닐과 같이 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 탄소 고리를 의미하며, 상기 고리들은 나프틸과 같이 축합되거나 비페닐과 같이 펜던트 방법으로 부착될 수 있다. 상기 아릴기 중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐, 알킬, 알콕시 등으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, 헤테로아릴기는 티아졸, 티에닐 등과 같이, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리로 이루어진 시스템을 의미하며, 상기 고리들은, 벤조티아졸과 같이 1개 또는 2개의 페닐 고리/및 또는 추가의 헤테로고리와 융합되거나, 단일 결합 등을 통하여 연결될 수 있다. 상기 헤테로아릴기 중 하나 이상의 수소원자는 할로겐, 알킬, 알콕시 등으로 치환가능하다.
본 명세서에서, C6-C12 아릴옥시기의 예로는 페닐옥시, 나프틸옥시, 비페닐옥시 등이 있다. 상기 아릴옥시기중 하나 이상의 수소원자는 할로겐, 알킬 등의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, C6-C12 아르알콕시의 예로는 페닐메톡시, 페닐에톡시 등이 있다. 상기 아르알콕시 중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐, 알킬 등의 치환기로 치환될 수 있다.
C6-C12 아르알킬티오의 예로는 페닐메틸티오, 페닐에틸티오 등이 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 B는 NH일 수 있으며, 또한, 상기 C6-C12 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸일 수 있다.
일 구체예에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 아자비시클로 아릴-치환된 피리돈 유도체 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서 상기 피리돈 유도체 화합물의 제조 방법과 관련된 하기의 설명은 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
스킴 1: 피리돈 유도체 합성
Figure 112012007108092-pat00002
상기 그림에서 R은 아릴기일 수 있다. 일반적인 합성 방법은 출발물질인 쿠마릴릭산 (1)로부터 중간체(2)을 만든 후 얻어진 화합물을 아미노 헤테로 아릴 화합물과 DMF 150 oC조건에서 반응을 하여 6-피리돈 화합물(3)를 얻고, 이 화합물로부터 가수분해를 진행하여 6-피리돈-3-카르복실 산 (4)을 얻은후 퀴누클리딘을 도입하여 최종 화합물인 (5)를 얻을 수 있다.
스킴 2: 피리돈 유도체 합성
Figure 112012007108092-pat00003
상기 그림에서 R은 아릴기일 수 있다. 6-피리돈-3-카르복실 산으로부터 6-옥소-3-카르보닐클로라이드를 얻은후 퀴누클리딘올을 도입하여 최종 화합물 (7) 를 얻을 수 있다.
스킴 3: 피리돈 유도체 합성
Figure 112012007108092-pat00004
상기 그림에서 R은 아릴기일 수 있다. 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2-옥소-1-아릴-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻은 후, 가수 분해하여 카르복실산을 얻고, 이후 퀴누클리딘을 도입하여 최종 화합물(11)을 얻을 수 있다.
또한, 상기 피리딘 유도체는 상기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉, 산 또는 염기의 부가염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함되며, 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
또한, 일 구체예에 따른 상기 피리돈 유도체 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 시클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 상기 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일 구체예에 따르면, 상기 피리돈 유도체 화합물은 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-브로모페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-에틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로필페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-시클로헥실페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-터트-부틸-2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,3-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-페닐페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페닐메톡시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페닐페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시-5-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메틸페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-페녹시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페녹시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-에티닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(에틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(프로판-2-일티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(페닐메틸티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-메톡시-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(에틸티오)-4-메톡시페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-터트-부틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(프로판-2-일티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-4-프로필페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(페닐티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-4-프로판-2-일페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(에틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-에틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-시클로헥실-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메틸술포닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸술포닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1-나프탈레닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-나프탈레닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(2-티아졸릴)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(2-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(5-메틸-2-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-클로로-4-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티오펜-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[3-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-디메틸아미노페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-{4-[(메틸-프로피-2-닐-아미노)-메틸]-페닐}-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복실레이트, (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트 , N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-2-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드 및 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-터트-부틸페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체에 대한 작용제 또는 부분 작용제일 수 있다.
용어 "작용제"는 본 명세서에서 가장 광범위한 의미로 사용되며, 표적물 (예를 들어, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체)의 생물학적 활성 중 하나 이상을 부분적으로나 완전히 활성화시키는 모든 분자를 포함하는 개념으로 해석된다. 예를 들어, "작용제" 화합물은 화합물이 결합할 수 있는 단백질(예를 들어, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체)의 생물학적 활성을 증가시키거나 유도시키는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 상기 피리딘 유도체 화합물은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 세포외 부위에 특이적으로 결합하여 세포 내 신호 전달을 유도함으로써 인지 장애의 예방 또는 치료, 신경 회복의 효능을 발휘할 수 있다.
니코틴성 α7 수용체는 학습, 기억 및 주의력을 포함한 인지 기능의 향상에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, α7 수용체는 경증 인지 장애(mild cognition impairment), 알츠하이머병, 연령 관련 및 기타 인지기능 장애, 신경 정신 질환으로 인한 인지 기능 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 감염원 및 대사 장애에 의한 치매, 루이체 관련 치매, 간질을 포함한 경련 및 다발성 대뇌 경색증(multiple cerebral infarcts), 기분 장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동, 염증성 질환 및 이로 인한 통증의 제어 등의 질환 및 상태와 연관되어 있다. α7 수용체의 활성은 α7 수용체 리간드의 투여에 의해 변경 또는 조절할 수 있으며, 상기 리간드는 길항제, 작용제, 부분적 작용제, 역작용제 등을 포함할 수 있다. 따라서, α7 수용체 리간드는 상기한 각종 인지 기능 장애 및 기타 상태 및 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있으며, 여러 문헌에서 니코틴성 α7 수용체의 작용제 및 부분적 작용제가 설치류, 비-인간 영장류 및 인간의 인지 기능 및 주의를 증가시킬 수 있다고 보고되어 있다 [Gotti C and Clementi F (2004) Prog. Neurobiol. 74:363-396;Jones HE, Garrett BE, Griffiths, RR (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:188-197; Castner SA, Smagin GN, Piser TM, Wang Y, Smith JS, Christian EP, Mrzljak L, Williams GV (2011) Biol. Psychiatry 69:12-18; Wallace TL, Callahan PM, Tehim A, Bertrand D, Tombaugh G, Wang S, Xie W, Rowe WB, Ong V, Graham E, Terry AV Jr, Rodefer JS, Herbert B, Murray M, Porter R, Santarelli L, Lowe DA.(2011) J. Pharmacol. Exp. Ther. 336:242-253; Bitner RS, Bunnelle WH, Decker MW, Drescher KU, Kohlhaas KL, Markosyan S, Marsh KC, Nikkel AL, Browman K, Radek R, Anderson DJ, Buccafusco J, Gopalakrishnan M.(2010) J. Pharmacol. Exp. Ther. 334:875-886; Woodruff-Pak, DS, Santos IS (2000) Behav. Brain Res. 113:11-19; Spinelli S, Ballard T, Feldon J, Higgins GA, Pryce CR (2006) Neuropharmacology 51:238-250].
다른 양상은 치료학적 유효량의 상기 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인지 장애 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에 따르면, 상기 인지 장애 질환은 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 루이소체 치매, 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매, HIV-치매, 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 피크병(Pick' disease), 경도 인지 장애, 나이-관련 기억 손상, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 약물-관련 인지 장애, 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애, 혈관질환과 관련된 인지 장애, 정신 분열증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 학습 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 신경 보호는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤병의 예방 또는 치료일 수 있다.
용어 "인지 장애(cognitive disorder)"는 동물의 인지 기능 또는 인지적 영역, 예를 들어, 작업 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결, 예를 들어 실행 기능, 과제 처리 속도 및/또는 사회적 인지에서의 위축을 나타내는 장애를 의미한다. 특히, 인지 장애는 주의력 결핍, 조직화되지 않은 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 낮은 집중도, 문제 해결의 기능 상실, 엉성한 기억, 생각 표현의 어려움 및/또는 사고, 감각 및 행동 통합의 어려움, 또는 부적합한 사고 소거의 어려움을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있으며, 용어 “인지 결핍”과 호환되어 사용될 수 있다.
용어 "치료(treatment)"는 인지 장애에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질병, 장애, 또는 상태에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질병, 장애 또는 상태가 발생되는 것의 예방, 상기 질병, 장애 또는 상태의 억제, 즉 발전의 억제 및 상기 질병, 장애 또는 상태의 경감, 즉 질병, 장애 또는 상태의 퇴행 야기를 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미하며, 상기 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부내(intrathecal), 정맥내 및 피부내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여될 수 있다. 상기 경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 의존할 것이며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조될 수 있다.
상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 데폿(depot) 주사 제형물은 또한 본 발명의 영역 내에 포함될 수 있다. 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부패치 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 당해 기술 분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.
일 구체예 따른 약학적 조성물을 임상적인 목적으로 투여 시, 통상 약 0.001~100 mg/kg의 양으로 함유하는 단위 투여량 또는 분리 용량의 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물들의 체중 1kg 당 약 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이며 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물의 1일 투여량은 1일 1 내지 3회로 투여될 수 있다. 경우에 따라서는, 화학식 I 및 화학식 Ⅱ의 피리돈 유도체는 그것의 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
또한, 일 구체예 따른 약학적 조성물에는 활성 성분의 작용을 저해하지 않거나 활성 성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당 업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
다른 양상은 상기 약학적 조성물을 대상에 접촉시키는 단계를 포함하는 인지 장애 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 접촉은 인 비트로 또는 인 비보로 수행될 수 있으며, 인 비보로 접촉하는 경우, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 대상은 세포, 조직, 기관 또는 개체일 수 있다. 또한, 상기 투여는 상기 약학적 조성물을 적절한 완충액에 용해하여 세포, 조직 또는 기관에 직접 접촉시키거나, 개체에 비경구 투여를 할 수 있다. 상기 치료 방법에 사용되는 약학적 조성물 및 투여 방법은 상기에서 설명하였으므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다. 한편, 상기 약학적 조성물을 투여할 수 있는 개체는 모든 동물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 개, 고양이, 마우스와 같은 인간을 제외한 동물일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 인지 장애와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00005
실시예 1-1: 디메틸 4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트의 합성
아세틸클로라이드(52 ml, 0.73 mmol)를 메탄올(500 ml), 쿠마릭산(50 g, 0.36 mol) 혼합액에 교반하면서 0℃에서 10분 동안 천천히 적가하였다. 이후, 반응 용액을 10시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 다음, 메탄올을 감압 증류하여 화합물을 얻었다. 이 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기용매 층을 감압하여 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1:5)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 38 g, 수득율: 53 %).
(Major/minor 비율 = 5.8:1)
1H-NMR(CDCl3,200MHz,major)δ7.64(s,1H),7.58(d,1H),6.62(d,1H),4.02(s,3H),3.73(m,6H)
1H-NMR(CDCl3,200MHz,minor)δ8.87(s,1H),8.31(d,1H),6.34(d,1H),3.89(s,3H),3.73(m,6H)
실시예 1-2: 메틸 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트의 합성
디메틸 4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트(1.06 g, 5.2 mmol)를 DMF(10 ml)에 녹인 후 아닐린(510 mg, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 용액을 150℃ 에서 10시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 에틸 아세테이트로 반응 용액을 희석시키고, 염수로 세척하였다. 상기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하였다. 이를 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1:2)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 750 mg, 수득율: 63 %).
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.25(s,1H),7.93(d,1H),7.50(m,3H),7.39(m,2H),6.64(d,1H),3.87(s,3H)
실시예 1-3: 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성
메틸 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트(750 mg, 3.27 mmol)를 메탄올(9 ml), 물(3 ml) 에 녹인 후, 수산화리튬(235 mg, 9.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 메탄올을 감압 증류하고, 상기 반응 용액에 HCl을 첨가하여 pH 2의 산성으로 적정하였다. 이후, 얻어진 고체 화합물(수득량: 470 mg, 수득율: 67 %)을 여과하였으며, 상기 얻어진 화합물을 별도의 정제 과정 없이 실시예 1-4에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.49(m,5H),6.54(d,2H)
실시예 1-4: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드의 합성
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드의 합성은 아래의 방법 중 선택하여 합성할 수 있다.
방법 1: 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산(300 mg, 1.39 mmol)을 테트라히드로퓨란(10 ml)과 DMF(1 ml)에 녹인 후, 퀴누클린딘 디히드로클로라이드(415 mg, 2.08 mmol)와 디에틸이소프로필아미드(538 mg, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 다음, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 635 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 테트라히드로퓨란을 감압 증류한 반응 혼합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH 12)으로 3회 추출하고, 컬럼크로마토 그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 281 mg, 수득율: 63 %).
방법 2: 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산(300 mg, 1.39 mmol)을 디클로메탄(10 ml)에 녹인 후, 옥살릴클로라이드(530 mg, 4.17 mmol)를 첨가하고, DMF를 촉매량만큼 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후 반응 용액을 감압 증류하였다. 퀴누클린딘 디히드로클로라이드 415 mg, 2.08 mmol)를 아세트니트릴(10 ml)에 첨가한 후, 디에틸이소프로필아미드 (898 mg, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 증류한 반응 혼합물을 아세트니트릴에 첨가한 후 퀴누클린딘 디히드로클로라이드 반응 용액을 천천히 첨가하였다. 15 시간 상온에서 교반한 후에 감압 증류하였다. 이 화합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH=12)으로 3회 추출하고 컬럼크로마토 그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 360 mg, 수득율: 80 %).
방법 3: 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산(300 mg, 1.39 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 녹인 후, 퀴누클린딘 디히드로클로라이드(415 mg, 2.08 mmol)와 디에틸이소프로필아미드(718 mg, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액에 1-히드록실벤조트리아졸(HOBt, 207 mg, 1.53 mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카르본디이미드 히드로클로라이드(EDC, 266 mg, 1.39 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 감압 증류한 반응 혼합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH=12)으로 3회 추출하고, 컬럼크로마토 그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 317 mg, 수득율: 70 %).
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.75(d,1H),7.40(m,4H),6.65(d,1H),6.26(br,1H),4.15(m,1H),3.39(m,1H),2,89(m,4H),2,53(m,1H),2.06(m,1H),1.53(m,4H)
실시예 2: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00006
출발 물질로 2-클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.97(s,1H),7.84(d,1H),7.42(m,4H),7.14(br,d,1H),6.54(d,1H),4.06(m,1H),3.25(m,1H),2,77(m,4H),2.56(m,1H),1.92(m,1H),1.65(m,3H),1.45(m,1H)
실시예 3: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00007
출발 물질로 3-클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.83(d,1H),7.29(m,4H),6.94(br,d,1H),6.56(d,1H),4.09(m,1H),3.32(m,1H),2,77(m,5H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.59(m,1H)
실시예 4: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00008
출발 물질로 4-클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)
실시예 5: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00009
출발 물질로 4-클로로 아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4 의 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)
실시예 6: N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00010
출발 물질로 4-클로로 아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4 의 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.42(d,2H),7.25(d,2H),7.04(br,d,1H),6.50(d,1H),4.13(m,1H),3.23(m,1H),2,59(m,5H),2.01(m,1H),1.67(m,3H),1.40(m,1H)
실시예 7: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00011
출발 물질로 4-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.74(d,1H),7.31(m,4H),6.50(d,1H),6.35(br,d,1H),4.11(m,1H),3.38(m,1H),2,86(m,4H),2.61(m,1H),2.03(m,1H),1.74(m,3H),1.55(m,1H)
실시예 8: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 플루오로페닐 )-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00012
출발 물질로 2-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(m,1H),7.72(m,1H),7.43(m,1H),7.32(m,3H),6.64(d,1H),6.12(br,1H),4.03(m,1H),3.40(m,1H),2.81(m,4H),2.59(m,1H),2.02(m,1H),1.83(m,3H),1.58(m,1H)
실시예 9: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00013
출발 물질로 3-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.69(d,1H),7.51(m,1H),7.15(m,3H),6.67(d,1H),6.17(br,1H),4.15(m,1H),3.44(m,1H),2.95(m,4H),2.67(d,1H),2.05(m,1H),1.68(m,3H),1.43(m,1H)
실시예 10: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-브로모페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00014
출발 물질로 4-브로모 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.08(s,1H),7.75(d,1H),7.60(d,2H),7.21(d,2H),6.71(br,d,1H),6.55(d,1H),4.09(m,1H),3.32(m,1H),2,80(m,4H),2.55(m,1H),1.97(m,1H),1.69(m,3H),1.50(m,1H)
실시예 11: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00015
출발 물질로 2-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.86(d,1H),7.27(m,2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (br,d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.29 (m, 1H)
실시예 12: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00016
출발 물질로 4-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(s,1H),7.77(d,1H),7.27(m,4H),6.65(br,d,1H),6.57(d,1H),4.09(m,1H),3.34(m,1H),2,89(m,5H),2.48(s,3H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.52(m,1H)
실시예 13: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00017
출발 물질로 3-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.39(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,2H),6.62(d,1H),6.37(br,1H),4.08(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,4H),2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.20(m,1H),1.63(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 14: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-에틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00018
출발 물질로 4-에틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.69(m,1H),7.27(m,4H),6.64(m,1H),6.04(br,1H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2.87(m,4H),2.71(m,2H),2.60(m,1H),2.05(m,1H),1.70(m,3H),1.53(m,1H),1.28(t,3H)
실시예 15: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로필페닐)-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00019
출발 물질로 4-프로필 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7,67(d,1H),7.31(m,4H),6.65(d,1H),5.95(br,1H),4.10(m,1H),3.46(m,1H),2.86(m,4H),2.65(m,2H),2.52(m,1H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 5H), 1.55 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)
실시예 16: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00020
출발 물질로 2-이소프로필 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.85(d,1H),7.46(m,2H), 7.29 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (br,d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2,80 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.17 (d, 6H)
실시예 17: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00021
출발 물질로 4-이소프로필 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.68(m,1H),7.37(m,2H),7.30(m,2H),6.66(m,1H),5.99(br,1H),4.10(m,1H),3.42(m,1H),2.99(m,1H),2.89(m,3H),2.55(m,1H),2.00(m,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H),1.28(m,6H)
실시예 18: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-시클로헥실페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00022
출발 물질로 4-시클로헥실 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.68(d,1H),7.34(d,2H),7.30(d,2H),6.65(d,1H),6.01(br,1H),4.12(m,1H),3.43(m,1H),2.87(m,4H),2.58(m,2H),2.02(m,1H),1.90(m,4H),1.79(m,1H),1.73(m,3H),1.54(m,1H),1.47(m,4H),1.28(m,1H)
실시예 19: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00023
출발 물질로 4-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.75(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.73(br,d,1H),6.53(d,1H),4.05(m,1H),3.83(s,3H),3.30(m,1H),2,61(m,5H),1.95(m,1H),1.70(m,3H),1.46(m,1H)
실시예 20: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00024
출발 물질로 2-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.48(t,1H),7.24(s,1H),7.13(t,2H),6.72(d,1H),6.12(br,1H),4.11(m,1H),3.87(s,3H),3.78(m,1H),2.85(m,4H),2.53(m,1H),2.05(m,1H),1.82(m,3H),1.52(m,1H)
실시예 21: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(3- 메톡시페닐 )-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00025
출발 물질로 3-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.83(d,1H),7.34(m,2H),7.21(d,1H),6.96(d,1H),6.81(d,2H),6.48(d,1H),4.12(m,1H),3.67(s,3H),3.25(m,1H),2.71(m,4H),2.57(m,1H),1.94(m,1H),1.66(m,3H),1.43(m,1H)
실시예 22: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00026
출발 물질로 4-트리플루오로메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.83(d,1H),7.79(d,2H),7.66(d,2H),6.67(br,d,1H),6.64(d,1H),4.12(m,1H),3.34(m,1H),2,84(m,4H),2.52(m,1H),2.03(m,1H),1.74(m,3H),1.51(m,1H)
실시예 23: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00027
출발 물질로 4-트리플루오로메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(s,1H),7.73(d,1H),7.40(m,4H),6.65(d,1H),6.25(br,d,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2,87(m,4H),2.58(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)
실시예 24: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00028
출발 물질로 2-트리플루오로메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.99(s,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.44(m,3H),6.67(m,1H),6.09(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.92(m,4H),2.62(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.64(m,1H)
실시예 25: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00029
출발 물질로 2,4-디클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)
실시예 26: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드 드의 합성
Figure 112012007108092-pat00030
출발 물질로 2,4-디클로로 아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2,4-디클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2,4-디클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)
실시예 27: N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00031
출발 물질로 2,4-디클로로 아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2,4-디클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2,4-디클로로페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.02(br,d,1H),6.49(d,1H),4.01(m,1H),3.23(m,1H),2,77(m,4H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.37(m,1H)
실시예 28: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00032
출발 물질로 3-클로로-4-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.07(s,1H),7.70(d,1H),7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),6.23(br,d,1H),4.05(m,1H),3.97(s,3H),3.42(m,1H),2,87(m,4H),2.59(m,1H),2.04(m,1H),1.80(m,3H),1.56(m,1H)
실시예 29: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00033
출발 물질로 2-클로로-4-메틸아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.27(s,1H),7.20(m,2H),7.00(br,d,1H),6.45(d,1H),3.98(m,1H),3.18(m,1H),2,72(m,4H),2.53(m,1H),2.03(s,3H),1.86(m,1H),1.60(m,3H),1.35(m,1H)
실시예 30: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00034
출발 물질로 2,5-디플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(m,1H),7.75(d,1H),7.17(m,3H),6.65(d,1H),6.25(br,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.66(m,1H),2.04(m,1H),1.84(m,3H),1.63(m,1H)
실시예 31: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00035
출발 물질로 3,5-디클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.70(d,1H),7.47(s,1H),7.32(s,2H),6.71(d,1H),6.07(br,1H),4.10(m,1H),3.43(m,1H),2.85(m,4H),2.56(m,1H),2.02(m,1H),1.71(m,3H),1.46(m,1H)
실시예 32: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00036
출발 물질로 2,4-디메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.81(d,1H),7.18(m,3H),6.63(d,1H),6.10(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),3.05(m,1H),2.95(m,4H),2.38(s,3H),2.12(s,3H),1.97(m,1H),1.51(m,3H),1.40(m,1H)
실시예 33: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00037
출발 물질로 2-클로로-4-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(d,1H),7.91(m,1H),7.37(s,1H),7.18(m,2H),7.02(br,1H),6.64(m,1H),4.21(m,1H),3.23(m,1H),2.95(m,5H),2.40(s,3H),2.12(m,1H),1.85(m,3H),1.49(m,1H)
실시예 34: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2,4- 디플루오로페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00038
출발 물질로 2,4-디플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.76(m,1H),7.34(m,1H),7.05(m,2H),6.65(d,1H),6.51(br,1H),4.12(m,1H),3.49(m,1H),3.22(m,1H),2.83(m,4H),2.02(m,1H),1.78(m,3H),1.62(m,1H)
실시예 35: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00039
출발 물질로 2-클로로-5-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(m,1H),7.79(d,1H),7.43(d,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.67(d,1H),6.32(br,1H),4.15(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.73(d,1H),2.37(s,3H),2.05(m,1H),1.72(m,3H),1.48(m,1H)
실시예 36: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-터트-부틸-2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00040
출발 물질로 4-터트-부틸-2-클로로아닐린을사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(m,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.33(d,1H),7.23(t,1H),6.61(d,1H),6.57(br,1H),4.07(m,1H),3.29(m,1H),2.84(m,4H),2.60(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,3H),1.40(m,1H),1.34(s,9H)
실시예 37: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00041
출발 물질로 2-클로로-4-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.91(d,1H),7.73(m,2H),7.33(m,1H),6.67(d,1H),6.11(br,1H),4.10(m,1H),3.39(m,1H),2.81(m,4H),2.56(m,1H),1.72(m,4H),1.49(m,1H)
실시예 38: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00042
출발 물질로 4-클로로-2-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.72(d,1H),7.31(m,3H),6.62(d,1H),6.14(br,1H),4.09(m,1H),3.47(m,1H),3.36(m,1H),2.86(m,3H),2.56(m,1H),2.07(s,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H)
실시예 39: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00043
출발 물질로 3,4-디메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(s,1H),7.73(d,1H),6.91(m,3H),6.57(d,1H),6.33(br,1H),4.10(d,1H),3.95(m,3H),3.91(m,3H),3.37(m,1H),2.81(m,4H),2.55(m,1H),2.04(m,1H),1.68(m,3H),1.49(m,1H)
실시예 40: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00044
출발 물질로 3,4-디클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.74(d,1H),7.55(m,2H),7.23(m,1H),6.59(m,1H),6.42(br,1H),4.12(m,1H),3.38(m,1H),2.83(m,4H),2.63(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,2H),1.49(m,1H)
실시예 41: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00045
출발 물질로 3,4-디플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.08(s,1H),7.72(d,1H),7.32(m,2H),7.16(m,1H),6.65(d,1H),6.29(br,1H),4.10(m,1H),3.40(m,1H),2.87(m,4H),2.53(m,1H),1.98(m,1H),1.67(m,3H),1.48(m,1H)
실시예 42: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00046
출발 물질로 4-클로로-3-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.62(d,1H),7.42(d,1H),7.28(s,1H),7.18(m,1H),6.63(d,1H),6.01(br,1H),4.06(m,1H),3.42(m,1H),2.80(m,4H),2.59(m,1H),2.42(s,3H),1.97(m,1H),1.63(m,3H),1.48(m,1H)
실시예 43: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00047
출발 물질로 3,5-디플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(m,1H),8.42(s,1H),8.15(m,1H),7.10(m,2H),6.86(m,1H),6.59(d,1H),4.57(m,1H),4.17(m,1H),3.99(m,1H),3.52(m,1H),3.29(m,2H),3.11(m,1H),2.50(m,1H),2.48(m,1H),2.08(m,2H),1.83(m,1H)
실시예 44: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00048
출발 물질로 4-플루오로-2-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.71(d,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),6.65(d,1H),6.05(br,1H),4.09(m,1H),3.42(m,1H),2.88(m,4H),2.56(m,1H),2.14(s,3H),1.67(m,4H),1.52(m,1H)
실시예 45: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00049
출발 물질로 2,5-디메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.06(s,1H),7.74(d,1H),6.57(d,1H),6.52(d,1H),6.50(m,2H),4.08(m,1H),3.79(s,6H),3.37(m,1H),2.95(m,4H),2.60(m,1H),1.98(m,1H),1.66(m,3H),1.48(m,1H)
실시예 46: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,3-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00050
출발 물질로 2,3-디클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.99(s,1H),7.80(d,1H),7.61(d,1H),7.38(m,2H),6.63(d,1H),6.29(br,1H),4.08(m,1H),3.42(m,1H),2.85(m,5H),2.08(m,1H),1.82(m,3H),1.59(m,1H)
실시예 47: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00051
출발 물질로 3-클로로-2-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.81(d,1H),7.52(d,1H),7.21(m,2H),6.72(d,1H),6.21(br,1H),4.14(m,1H),3.84(s,3H),3.41(m,1H),2.98(m,4H),2.68(m,1H),2.03(s,1H),1.68(m,3H),1.45(m,1H)
실시예 48: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00052
출발 물질로 3-플루오로-4-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.69(d,1H),7.03(m,3H),6.60(d,1H),6.21(br,1H),4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.40(m,1H),2.94(m,4H),2.60(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,3H),1.49(m,1H)
실시예 49: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00053
출발 물질로 2,4-디메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.72(d,1H),7.18(m,1H),6.61(m,3H),6.17(br,1H),4.12(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.42(m,1H),2.92(m,4H),2.60(m,1H),1.90(m,1H),1.73(m,3H),1.41(m,1H)
실시예 50: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00054
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.68(d,1H),7.51(d,1H),7.37(m,2H),6.63(d,1H),6.02(br,1H),4.05(m,1H),3.42(m,1H),2.85(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,3H),1.56(m,1H)
실시예 51: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00055
출발 물질로 4-클로로-3-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),6.97(m,2H),6.60(d,1H),6.42(br,1H),4.18(m,1H),3.89(s,3H),3.41(m,1H),2.87(m,5H),2.18(m,1H),1.80(m,3H),1.58(m,1H)
실시예 52: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00056
출발 물질로 2-메톡시-5-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.81(d,1H),7.23(m,1H),7.12(s,1H),6.79(d,1H),6.63(br,1H),6.60(d,1H),4.20(m,1H),3.78(s,3H),3.72(m,1H),3.20(m,1H),2.88(m,4H),2.38(s,3H),2.18(s,1H),1.82(m,3H),1.59(m,1H)
실시예 53: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00057
출발 물질로 4-클로로-2-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.81(d,1H),7.37(m,2H),7.14(d,1H),6.78(d,1H),6.48(br,1H),4.15(m,1H),3.49(m,1H),3.05(m,1H),2.89(m,4H),2.17(s,3H),2.10(m,1H),1.80(m,3H),1.63(m,1H)
실시예 54: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00058
출발 물질로 4-메톡시-2-메틸 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.85(d,1H),7.06(d,1H),6.79(m,3H),6.58(d,1H),4.20(m,1H),3.79(s,3H),3.44(m,1H),3.05(m,1H),2.90(m,4H),2.09(s,3H),2.07(m,1H),1.81(m,3H),1.59(m,1H)
실시예 55: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00059
출발 물질로 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.72(m,3H),7.53(m,1H),6.65(d,1H),6.09(br,1H),4.13(m,1H),3.48(m,1H),2.89(m,4H),2.57(m,1H),2.01(m,1H),1.78(m,2H),1.69(m,1H),1.43(m,1H)
실시예 56: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00060
출발 물질로 5-클로로-2-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.91(s,1H),7.70(d,1H),7.42(d,1H),7.26(s,1H),7.00(d,1H),6.61(d,1H),6.06(br,1H),4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.37(m,1H),2.88(m,4H),2.57(m,1H),1.98(m,1H),1.67(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 57: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00061
출발 물질로 2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.47(s,1H),7.41(d,1H),7.30(d,1H),6.63(d,1H),6.50(br,d,1H),4.11(m,1H),3.36(m,1H),2,87(m,4H),2.62(m,1H),2.00(m,1H),1.71(m,3H),1.50(m,1H)
실시예 58: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00062
출발 물질로 4-클로로-3-플루오로페닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.73(d,1H),7.51(t,1H),7.25(m,1H),7.15(d,1H),6.62(d,1H),6.29(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),2.86(m,4H),2.65(d,1H),2.02(m,1H),1.95(m,1H),1.71(m,2H),1.54(m,1H)
실시예 59: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00063
출발 물질로 2,4,5-트리메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.69(d,1H),6.65(d,1H),6.56(s,2H),6.07(br,1H),4.11(m,1H),3.87(m,9H),3.43(m,1H),2.82(m,4H),2.59(m,1H),2.01(m,1H),1.69(m,3H),1.54(m,1H)
실시예 60: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00064
출발 물질로 2,4,5-트리클로로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),6.68(d,1H),6.22(br,1H),4.13(m,1H),3.42(m,1H),2.88(m,4H),2.67(m,1H),1.78(m,3H),1.65(m,1H),1.47(m,1H)
실시예 61: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00065
출발 물질로 3,4,5-트리플루오로 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.78(d,1H),7.18(m,2H),6.58(m,2H),4.09(m,1H),3.67(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,3H),2.57(m,1H),1.99(m,1H),1.68(m,3H),1.51(m,1H)
실시예 62: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-페닐페닐)-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00066
출발 물질로 3-페닐아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.63(d,1H),7.45(m,3H),7.22(m,6H),6.57(br,d,1H),6.28(d,1H),3.90(m,1H),3.19(m,1H),2,71(m,4H),2.42(m,1H),1.80(m,1H),1.57(m,3H),1.30(m,1H)
실시예 63: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 페닐메톡시페닐 )-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00067
출발 물질로 2-페닐메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.80(d,1H),7.23(m,7H),7.02(m,2H),6.92(br,d,1H),6.44(d,1H),5.04(s,2H),4.01(m,1H),3.24(m,1H),2,75(m,4H),2.55(m,1H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)
실시예 64: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 페닐페닐 )-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00068
출발 물질로 2-페닐아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.63(d,1H),7.44(m,3H),7.20(m,6H),6.57(br,d,1H),6.28(d,1H),3.90(m,1H),3.19(m,1H),2,76(m,4H),2.41(m,1H),1.80(m,1H),1.57(m,3H),1.30(m,1H)
실시예 65: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 페닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00069
출발 물질로 4-페닐아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.16(s,1H),7.72(m,3H),7.62(m,2H),7.49(m,4H),7.42(m,1H),6.67(m,1H),6.14(br,1H),4.12(m,1H),3.42(m,1H),2.86(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,1H),1.53(m,1H)
실시예 66: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 메톡시 -5- 페닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00070
출발 물질로 2-메톡시-5-페닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,1H),7.71(m,2H),7.57(m,2H),7.51(m,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.14(m,1H),6.67(m,1H),6.02(br,1H),4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.45(m,1H),2.85(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.73(m,3H),1.56(m,1H)
실시예 67: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 클로로페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00071
출발 물질로 4-(4-클로로페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.69(m,3H),7.56(m,2H),7.45(m,4H),6.68(m,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.86(m,4H),2.56(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,1H),1.56(m,1H)
실시예 68: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 메톡시페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00072
출발 물질로 4-(4-메톡시페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.70(m,3H),7.57(m,2H),7.45(m,2H),7.03(m,2H),6.70(m,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.89(s,3H),3.45(m,1H),2.84(m,4H),2.58(m,1H),2.02(m,1H),1.74(m,3H),1.65(m,1H)
실시예 69: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 메틸페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00073
출발 물질로 4-(4-메틸페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.71(m,3H),7.53(m,2H),7.46(m,2H),7.31(m,2H),6.69(m,1H),6.60(br,1H),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.84(m,4H),2.56(m,1H),2.43(s,3H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)
실시예 70: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 클로로 -4- 페닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00074
출발 물질로 2-클로로-4-페닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.65(s,1H),8.39(m,1H),8.34(m,1H),7.74(m,1H),7.59(m,3H),7.48(m,3H),7.41(m,1H),6.68(d,1H),4.06(m,1H),3.48(m,1H),3.13(m,4H),2.51(m,1H),2.05(m,1H),1.77(m,3H),1.51(m,1H)
실시예 71: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00075
출발 물질로 4-(4-클로로페녹시)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.78(d,1H),7.45(m,3H),7.10(m,2H),7.04(m,3H),6.68(d,1H),6.38(br,1H),4,17(m,1H),3.42(m,1H),3.08(m,1H),2.88(m,4H),2.09(m,1H),1.78(m,3H),1.64(m,1H)
실시예 72: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 메틸페녹시 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00076
출발 물질로 4-(4-메틸페녹시)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.73(m,1H),7.32(m,2H),7.22(m,1H),7.08(m,3H),7.02(m,2H),6.63(d,1H),6.58(br,1H),4.15(m,1H),3.42(m,1H),3.01(m,1H),2.91(m,3H),2.72(m,1H),2.36(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.55(m,1H)
실시예 73: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(4- 페녹시페닐 )-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00077
출발 물질로 4-페녹시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(s,1H),8.85(d,1H),7.34(m,3H),7.15(m,2H),7.14(br,s,1H),7.01(m,4H),6.46(d,1H),4.04(m,1H),3.23(m,1H), 2.76 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.37 (m, 1H)
실시예 74: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 페녹시페닐 )-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00078
출발 물질로 2-페녹시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.06(s,1H),7.75(d,1H),7.35(m,1H),7.27(m,3H),7.15(m,1H),7.08(m,1H),6.95(m3H),6.64(br,1H),6.42(d,1H),4.02(m,1H),3.23(m,1H),2.75(m,4H),2.53(m,1H),1.91(m,1H),1.62(m,3H),1.35(m,1H)
실시예 75: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 에티닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00079
출발 물질로 4-에티닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.80(d,1H),7.53(d,2H),7.26(d,2H),6.95(br,d,1H),6.49(d,1H),4.04(m,1H),3.26(m,1H),3.18(s,1H),2,76(m,4H),2.60(m,1H),1.93(s,3H),1.86(m,1H),1.64(m,3H),1.41(m,1H)
실시예 76: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00080
출발 물질로 4-(메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.06(s,1H),7.80(d,1H),7.13(m,4H),7.05(br,d,1H),6.43(d,1H),4.03(m,1H),3.23(m,1H),2,74(m,4H),2.54(m,1H),2.46(s,3H),1.90(m,1H),1.63(m,3H),1.38(m,1H)
실시예 77: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00081
출발 물질로 2-(메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)
실시예 78: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00082
출발 물질로 2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)
실시예 79: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00083
출발 물질로 2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),7.11(br,d,1H),6.49(d,1H),3.99(m,1H),3.20(m,1H),2,75(m,4H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),1.89(m,1H),1.63(m,3H),1.33(m,1H)
실시예 80: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 에틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
출발 물질로 2-(에틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.84(m,1H),7.43(m,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),6.65(br,1H),6.59(d,1H),4.12(m,1H),3.35(m,1H),2.92(m,1H),2.87(m,5H),2.67(m,1H),2.01(m,1H),1.72(m,3H),1.53(m,1H),1.29(t,3H)
실시예 81: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[2-(프로판-2- 일티오 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00085
출발 물질로 2-(프로판-2-일티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.56(m,1H),7.41(m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.23 (m, 6H)
실시예 82: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[2-( 페닐메틸티오 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00086
출발 물질로 2-(페닐메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.79(m,3H),7.45(m,1H),7.37(m,3H),7.23(m,4H),6.66(d,1H),6.32(br,1H),4.18(m,1H),4.06(s,2H),3.47(m,1H),3.06(m,1H),2.89(m,4H),2.08(m,1H),1.78(m,3H),1.56(m,1H)
실시예 83: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 메틸티오 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00087
출발 물질로 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.89(d,1H),7.78(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),6.67(m,1H),6.15(br,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),2.94(m,1H),2.89(m,3H),2.83(m,1H),2.47(s,3H),2.03(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)
실시예 84: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 메톡시 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00088
출발 물질로 4-메톡시-2-(메틸티오)페닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(s,1H),7.74(m,1H),7.18(m,1H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),6.69(d,1H),6.10(br,1H),4.05(m,1H),3.88(s,3H),3.42(m,1H),2.87(m,4H),2.65(m,1H),2.42(s,3H),2.05(m,1H),1.73(m,3H),1.58(m,1H)
실시예 85: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 에틸티오 )-4- 메톡시페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00089
출발 물질로 2-(에틸티오)-4-메톡시 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(s,1H),7.75(d,1H),7.23(d,1H),7.01(s,1H),6.87(d,1H),6.69(d,1H),6.03(br,1H),4.13(m,1H),3.97(s,3H),3.49(m,1H),2.92(m,4H),2.83(m,2H),2.61(m,1H),2.04(m,1H),1.73(m,3H),1.56(m,1H),1.33(t,3H)
실시예 86: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 클로로 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00090
출발 물질로 4-클로로-2-(메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 87: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[4- 클로로 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00091
출발 물질로 4-클로로-2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 88: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[4- 클로로 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00092
출발 물질로 4-클로로-2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-클로로-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.88(br,d,1H),6.55(d,1H),4.05(m,1H),3.28(m,1H),2.79(m,4H),2.62(m,1H),2.41(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 89: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 메틸 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00093
출발 물질로 4-메틸-2-(메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)
실시예 90: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[4- 메틸 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00094
출발 물질로 4-메틸-2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-메틸-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-메틸-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)
실시예 91: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-[4- 메틸 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00095
출발 물질로 4-메틸-2-(메틸티오)아닐린을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(4-메틸-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산의 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(4-메틸-2-(메틸티오)페닐)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-아미노퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.58(m,2H),4.08(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,4H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),1.97(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H)
실시예 92: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 터트 -부틸-2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00096
출발 물질로 4-터트-부틸-2-(메틸티오) 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.98(s,1H),7.92(m,1H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.16(m,1H),6.90(br,1H),6.61(d,1H),4.27(m,1H),3.46(m,1H),3.22(m,1H),2.98(m,4H),2.41(s,3H),2.13(s,1H),1.95(m,3H),1.62(m,1H),1.35(s,9H)
실시예 93: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 클로로 -2-(프로판-2- 일티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00097
출발 물질로 4-클로로-2-(프로판-2-일티오) 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.51(m,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),6.68(d,1H),6.38(br,1H),4.19(m,1H),3.45(m,2H),3.09(m,1H),2.91(m,4H),2.09(m,1H),1.81(m,3H),1.76(m,1H),1.28(m,6H)
실시예 94: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 메틸티오 )-4- 프로필페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00098
출발 물질로 2-(메틸티오)-4-프로필 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(s,1H),7.90(m,1H),7.18(m,1H),7.07(m,3H),6.57(br,1H),4.29(m,1H),3.53(m,1H),3.23(m,1H),3.02(m,4H),2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.18(m,1H),1.97(m,1H),1.86(m,2H),1.68(m,3H),0.99(t,3H)
실시예 95: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[2-( 페닐티오 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00099
출발 물질로 2-(페닐티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(m,1H),7.83(d,1H),7.30(m,9H),6.75(br,s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.44 (m, 1H)
실시예 96: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-( 메틸티오 )-4-프로판-2- 일페닐 ]-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00100
출발 물질로 2-(메틸티오)-4-프로판-2-일 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(m,2H),7.32(br,1H),7.23(s,1H),7.12(m,2H),6.61(d,1H),4.28(m,1H),3.42(m,1H),3.37(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,4H),2.41(s,3H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.85(m,2H),1.59(m,1H),1.29(m,6H)
실시예 97: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 클로로 -2-( 에틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00101
출발 물질로 4-클로로-2-(에틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(d,1H),7.97(d,1H),7.36(s,1H),7.21(m,1H),7.20(br,1H),7.16(m,1H),6.59(d,1H),4.28(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),3.16(m,1H),2.98(m,5H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.85(m,2H),1.58(m,1H),1.29(t,3H)
실시예 98: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-에틸-2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00102
출발 물질로 4-에틸-2-(메틸티오)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.91(s,1H),7.73(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.64(d,1H),6.10(br,1H),4.12(m,1H),3.42(m,1H),2.89(m,4H),2.73(m,3H),2.40(s,3H),2.03(m,1H),1.70(m,3H),1.47(m,1H),1.23(t,3H)
실시예 99: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 시클로헥실 -2-( 메틸티오 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피 리딘카르복사미드 의 합성
Figure 112012007108092-pat00103
출발 물질로 4-시클로헥실-2-(메틸티오) 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.90(s,1H),7.75(d,1H),7.22(s,1H),7.14(m,2H),6.64(d,1H),6.18(br,1H),4.10(m,1H),3.41(m,1H),2.92(m,4H),2.57(m,2H),2.41(s,3H),2.01(m,1H),1.92(m,4H),1.77(m,4H),1.52(m,5H),1.28(m,1H)
실시예 100: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 메틸술포닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00104
출발 물질로 2-메틸술포닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10(m,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.77(m,1H),7.69(m,1H),7.37(m,1H),6.67(br,d,1H),6.53(d,1H),3.94(m,1H),3.22(m,1H),3.07(s,3H),2.74(m,4H),2.49(m,1H),1.88(m,1H),1.61(m,3H),1.36(m,1H)
실시예 101: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 메틸술포닐페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00105
출발 물질로 4-메틸술포닐 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.16(s,1H),8.11(d,2H),7.77(d,1H),7.66(d,2H),6.69(d,1H),6.35(br,d,1H),4.15(m,1H),3.12(m,1H),3.07(s,3H),2.86(m,4H),2.62(m,1H),1.87(m,1H),1.56(m,3H),1.34(m,1H)
실시예 102: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(1- 나프탈레닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00106
출발 물질로 1-아미노나프탈렌을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(m,3H),7.85(d,1H),7.60(m,3H),7.41(m,2H),6.71(d,1H),6.28(br,1H),4.07(m,1H),3.40(m,1H),2.83(m,4H),2.58(m,1H),1.98(m,1H),1.68(m,3H),1.46(m,1H)
실시예 103: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 나프탈레닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00107
출발 물질로 2-아미노나프탈렌을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.22(s,1H),7.87(m,5H),7.56(m,2H),7.42(m,1H),6.60(m,2H),4.13(m,1H),3.35(m,1H),2.88(m,4H),2.69(m,1H)2.02(m,1H),1.76(m,3H),1.47(m,1H)
실시예 104: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[2-(2- 티아졸릴 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00108
출발 물질로 2-(2-티아졸릴)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(m,2H),7.78(d,1H),7.67(d,1H),7.53(m,2H),7.27(d,1H),7.20(m,1H),7.09(br,d,1H),6.34(d,1H),3.92(m,1H),3.17(m,1H),2.69(m,4H),2.47(m,1H),1.80(m,1H),1.56(m,3H),1.25(m,1H)
실시예 105: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 클로로 -2-(2- 티아졸릴 ) 페닐 ]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00109
출발 물질로 4-클로로-2-(2-티아졸릴)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.12(s,1H),8.00(d,1H),7.80(m,2H),7.52(m,1H),7.37(d,1H),7.28(d,1H),6.56(br,1H),6.52(d,1H),4.06(m,1H),3.33(m,1H),2.82(m,4H),2.57(m,1H),1.95(m,1H),1.68(m,3H),1.47(m, 1H)
실시예 106: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-(5- 메틸 -2- 티아졸릴 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드
Figure 112012007108092-pat00110
출발 물질로 2-(5-메틸-2-티아졸릴)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.02(s,2H),7.80(m,1H),7.56(m,2H),7.39(s,1H),7.29(d,1H),6.61(br,1H),6.53(d,1H),4.07(m,1H),3.33(m,1H),2.83(m,4H),2.66(m,1H),2.42(s,3H),1.98(m,1H),1.68(m,3H),1.45(m,1H)
실시예 107: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-(1,3- 벤조티아졸 -2-일) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00111
출발 물질로 2-(1,3-벤조티아졸-2-일) 아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),8.07(m,1H),7.91(m,2H),7.81(m,1H),7.79(m,2H),7.47(m,2H),7.40(m,1H),6.62(m,1H),6.14(br,1H),4.13(m,1H),3.42(m,1H),2.87(m,4H),2.62(m,1H),2.06(m,1H),1.72(m,3H),1.55(m,1H)
실시예 108: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(5- 메틸 -2- 티오페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00112
출발 물질로 4-(5-메틸-2-티오페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(s,1H),7.73(d,1H),7.68(d,2H),7.36(d,2H),7.17(d,1H),6.68(d,1H),6.77(d,1H),6.17(br,1H),4.14(m,1H),3.46(m,1H),2.88(m,4H),2.63(m,1H),2.54(m,3H),2.04(m,1H),1.78(m,3H),1.58(m,1H)
실시예 109: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2- 클로로 -4-(5- 메틸 -2- 티오페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00113
출발 물질로 2-클로로-4-(5-메틸-2-티오페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.07(s,1H),7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.56(m,1H),7.35(m,1H),7.18(m,1H),6.84(m,2H),6.65(d,1H),4.23(m,1H),3.46(m,1H),3.21(m,1H),2.93(m,4H),2.58(m,3H),2.08(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)
실시예 110: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2-티오펜-2- 일페닐 )-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00114
출발 물질로 2-(티오펜-2-일)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.92(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),6.99(m,2H),6.62(m,1H),6.60(m,1H),6.52(br,1H),4.21(m,1H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),2.93(m,4H),2.12(m,1H),1.92(m,3H),1.62(m,1H)
실시예 111: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[2-(5- 메틸 -2- 티오페닐 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00115
출발 물질로 2-(5-메틸-2-티오페닐)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.54(m,1H),8.49(m,1H),8.23(m,1H),7.63(m,1H),7.47(m,1H),7.44(m,1H),7.35(m,2H),6.76(m,1H),6.60(m,1H),4.54(m,1H),4.22(m,1H),4.04(m,1H),3.36(m,1H),3.16(m,3H),2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.05(m,3H),1.76(m,1H)
실시예 112: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[3-(2- 메틸 -4- 티아졸릴 ) 페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00116
출발 물질로 3-(2-메틸-4-티아졸릴)아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(s,1H),7.95(m,2H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),6.68(d,1H),6.15(br,1H),4.13(m,1H),3.45(m,1H),2.92(m,4H),2.78(s,3H),2.57(m,1H),2.03(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)
실시예 113: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 디메틸아미노페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00117
실시예 113-1: 메틸 1-(4- 디메틸아미노페닐 )-1,6- 디히드로 -6-옥소-3- 피리딘카르복실레이트의 합성
실시예 1-1에서 얻은 디메틸 4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트(1.24 g, 6.1 mmol)를 DMF(10 ml)에 녹인 후, 4-디메틸아미노아닐린(830 g, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 130 ℃에서 3시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 에틸 아세테이트로 상기 반응 용액을 희석시키고, 염수로 세척하였다. 이후, 상기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하였다. 이를 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1:1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 357 mg, 수득율: 21 %).
실시예 113-2: 1-(4- 디메틸아미노페닐 )--1,6- 디히드로 -6-옥소-3- 피리딘카르복실산의 합성
메틸 1-(4-디메틸아미노페닐)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트(357 mg, 1.31 mmol)를 메탄올(12 ml), 물(4 ml)에 녹인 후 수산화리튬(94 mg, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 메탄올을 감압 증류하고, 상기 반응 용액에 HCl을 첨가하여 중성 용액으로 적정하였다. 이후, 얻어진 고체 화합물을 여과하였으며, 상기 얻어진 화합물을 별도의 정제 과정 없이 실시예 113-3에 사용하였다.
실시예 113-3: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4- 디메틸아미노페닐 ]-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
1-(4-디메틸아미노페닐)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딘카르복실산(300 mg, 1.18 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ml)과 DMF(2 ml)에 녹인 후, 퀴누클린딘 디히드로클로라이드(391 mg, 1.96 mmol)와 디에틸이소프로필아미드(460 mg, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 다음, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 600 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 테트라히드로퓨란을 감압 증류한 반응 혼합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH 12)으로 3회 추출하고, 컬럼크로마토 그래피 (클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 158 mg, 수득율: 31 %).
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(s,1H),7.78(d,1H),7.13(d,2H),6.84(br,1H),6.68(d,2H),6.53(d,1H),4.10(m,1H),3.35(m,1H),2.98(s,6H),3.16(m,1H),2.82(m,4H),2.68(m,1H),1.99(m,1H),1.72(m,3H),1.46(m,1H)
실시예 114: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-{4-[( 메틸 - 프로피 -2-닐-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-6-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00118
출발 물질로 1-{4-[(메틸-프로피-2-닐-아미노)-메틸]-페닐}아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 113 과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.11(s,1H),7.79(d,1H),7.45(d,2H),7.27(d,2H),6.75(br,d,1H),6.56(d,1H),4.08(m,1H),3.61(s,2H),3.34(m,3H),2,84(m,4H),2.62(m,1H),2.35(s,3H),2,29(s,1H),2.21(s,1H),1.97(m,1H),1.60(m,3H),1.45(m,1H)
실시예 115: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1- 페닐 -3- 피리딘카르복실레이트의 합성
Figure 112012007108092-pat00119
실시예 115-1: 6-옥소-1- 페닐 -1,6- 디히드로 -피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 합성
실시예 1-3에서 얻은 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산(197 mg, 0.91 mmol)를 톨루엔(10 ml)에 녹인 후, 티오닐클로라이드(217 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 톨루엔을 감압 증류하였으며, 상기 얻어진 화합물은 별도의 정제 과정을 거치지 않고 실시예 115-2에서 사용하였다.
실시예 115-2: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1- 페닐 -3- 피리딘카르복실레이트의 합성
실시예 115-1에서 얻은 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-피리딘-3-카르보닐 클로라이드 혼합 용액을 피리딘 5 ml에 녹인 후, 3-히드록시퀴누클리딘(231 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 피리딘을 감압 증류하였다. 얻어진 화합물은 별도의 정제 과정 없이 다음 과정에 사용하였다. 이후, 이 화합물을 물과 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기 용매 층을 감압한 다음, 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올:암모니아수 = 10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 65 mg, 수득율: 20 %).
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.23(s,1H),7.94(d,1H),7.50(m3H),7.40(d,2H),6.66(d,1H),5.01(m,1H),3.33(m,1H),2.83(m,5H),2.12(m,1H),1.87(m,1H),1.74(m,1H),1.63(m,1H),1.48(m,1H)
실시예 116: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2,4- 디클로로페닐 )-6-옥소-3- 피리딘카르복실레이트의 합성
Figure 112012007108092-pat00120
출발 물질로 2,4-디클로로아닐린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 115와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.01(s,1H),7.95(d,1H),7.59(s,1H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),6.64(d,1H),4.99(m,1H),3.29(m,1H),2.78(m,5H),2.09(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.45(m,1H)
실시예 117: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-2-옥소-1- 페닐 -3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00121
실시예 117-1: 2-히드록시 니코틴산의 합성
2-플루오로 니코틴산(1.5 g, 10.6 mmol)을 6N HCl(42 ml)에 녹인 후, 1시간 동안 환류 교반하였다. 이후, 상온으로 식히고, 여과하여 고체를 얻었다. 상기 얻어진 고체 화합물은 별도의 정제 과정을 거치지 않고 실시예 117-2 에서 사용하였다.
실시예 117-2: 메틸 2-히드록시 니코틴에이트의 합성
2-히드록시 니코틴산(1 g, 7.19 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 녹인 후, 티오닐클로라이드(3.4 g, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 메틸렌 클로라이드를 감압 증류하였다. 상기 얻어진 화합물을 메탄올에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 화합물을 물과 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기용매 층을 감압한 다음, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 480 mg, 수득율: 53 %).
실시예 117-3: 메틸 2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트의 합성
메틸 2-히드록시 니코틴에이트(480 mg, 3.8 mmol)와 피리딘(0.56 ml, 7.6 mmol)과 코퍼 아세테이트(634 mg, 4.1 mmol)를 혼합한 후, 메틸렌 클로라이드 10 ml를 첨가하였다. 상기 혼합 용액에 페닐보론산(775 mg, 7.6 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후 피리딘을 감암 증류하여 제거하였다. 이후, 상기 혼합 용액을 암모늄 클로라이드 수용액과 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기용매 층을 감압한 다음, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:2)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 430 mg, 수득율: 49 %).
실시예 117-4: 2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 합성
메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 목표화합물을 수득하였다.
실시예 117-5: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-2-옥소-1- 페닐 -3- 피리딘카르복사미드의 합성
2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1-4 및 방법 2와 동일한 방법으로 목표화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ10.01(br,1H),8.51(d,1H),7.47(m,6H),6.50(t,1H),4.07(m,1H),3.29(m,1H),2.78(m,4H),2.59(m,1H),1.94(m,1H),1.65(m,3H),1.41(m,1H)
실시예 118: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 메톡시페닐 )-2-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00122
출발 물질로 4-메톡시페닐보론산을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 117와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ10.00(br,1H),8.57(d,1H),7.53(d,1H),7.26(d,2H),7.00(d,2H),6.47(t,1H),4.08(m,1H),3.82(s,3H),3.32(m,1H),2.78(m,4H),2.57(m,1H),1.93(m,1H),1.64(m,3H),1.40(m,1H)
실시예 119: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 클로로페닐 )-2-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00123
출발 물질로 4-클로로페닐보론산을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 117와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.80(br,1H),8.46(d,1H),7.43(m,3H),7.24(d,2H),6.41(t,1H),3.94(m,1H),3.20(m,1H),2.67(m,4H),2.49(m,1H),1.81(m,1H),1.52(m,3H),1.27(m,1H)
실시예 120: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-2-옥소-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00124
출발 물질로 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 117와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ9.90(br,1H),8.64(d,1H),7.83(d,2H),7.54(m,3H),6.56(t,1H),4.11(m,1H),3.34(m,1H),2.78(m,4H),2.59(m,1H),1.94(m,1H),1.66(m,3H),1.42(m,1H)
실시예 121: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 터트 - 부틸페닐 )-2-옥소-3- 피리딘카르복사미드의 합성
Figure 112012007108092-pat00125
출발 물질로 4-터트-부틸페닐보론산을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 117와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ10.01(br,1H),8.63(d,1H),7.55(m,3H),7.30(d,2H),6.51(t,1H),4.18(m,1H),3.38(m,1H),2.82(m,4H),2.61(m,1H),1.99(m,1H),1.68(m,3H),1.43(m,1H)
실시예 122: 인간 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 ( nAChR )의 활성도 측정
이종 발현된 α7 nAChR의 기능을 FlexStation-Ca2 +influx분석에 의해 평가하였다. α7 nAChR이 Ca2 +에 대해 높은 투과능을 갖는 비-선택적 양이온 채널이기 때문에, 본 실시예에서는 Ca2+-킬레이트 형광 염료 Calcium-3 (Molecular Device) 및 FlexStation Ⅱ 기기(Molecular Device)를 사용하여 세포 내 Ca2 +농도의 변화를 측정함으로써 수행하였다.
Human CHRNA7 (NM_000746) cDNA ORF clone (C/N RC221382; Origene)과 Human RIC (NM_024557) cDNA ORF clone (C/N RC205179; Origene)을 pcDNA2.1/Zeo(+) 벡터(Invitrogen)에 서브클로닝하여, 인간 α7 nAChR이 형질 도입된 HEK293T/17 세포(ATCC, CRL-11268)를 제작하였다. 이후, 상기 세포를 성장 배지 (DMEM(Invitrogen), 열 불활성화된 10% 소태아 혈청(Invitrogen), 300 μg/ml 제네티신(Invitrogen), 250 μg/ml 제오신 (Invitrogen), 1x 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen))에 현탁시키고 Ф150 mm 플레이트에 플레이팅하였다. 실험 24시간 전에 현탁액에서 성장시킨 세포를 수거하고, 원심분리한 다음, 5 x 105세포/ml의 밀도로 성장 배지에 재현탁 시키고, 폴리-D-라이신이 코팅된 투명 바닥 96-웰 흑색 플레이트 (Biocoat, BD)에 웰당 5 x 104개의 세포를 플레이팅하였다. 이어서 세포를 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 24시간 동안 유지시켰다.
실험 당일에 성장 배지를 제거하고, 분석 완충액(7 mM Tris-Cl, 20 mM HEPES, 20 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.8 mM MgSO4,4 mM CaCl2,120 mM NMDG,5 mM D-글루코스, pH 7.4)으로 세포를 1회 세척 후, 분석 완충액에 희석한 Calcium-3 염료를 웰당 100 ul씩 첨가하여 실온에서 1시간 동안 보관하였다. 시험 화합물(100% DMSO 내의 10 mM stock)은 분석 완충액을 사용하여 최고 농도 40 μM 부터 1/3씩 동일한 완충액으로 희석하였으며, Ca2 +투과 신호의 증폭을 위한 PNU-120596(Santa cruz biotechnology, Inc.)은 분석 완충액을 사용하여 30 μM로 희석하였다. 양성 대조군은 최종 농도 1 μM의 에피바티딘(Sigma)을 사용하였다.
세포 내 Ca2 +농도의 변화 측정을 위하여 1시간 동안 실온에서 보관한 플레이트 및 시험 화합물 희석 플레이트를 FlexStation Ⅱ에 넣고, 약물을 첨가하기 전 30초 동안 세포의 형광을 측정한 다음, PNU-120596를 첨가하고 120초 동안 형광의 변화를 측정하였으며, 시험 화합물에 노출시킨 후 90초 동안 형광 변화를 측정하였다(여기 485 nm /방출 525 nm). 각 농도에서의 최대 형광값을 기록하고, 양성 대조군 대비 상대 형광값을 바탕으로 비선형 회귀 분석법을 이용 시험 화합물의 EC50를 산출하였다.
결과는 EC50값으로 표시하였으며, 농도 의존성이 나타나지 않은 화합물의 경우 최고 형광값을 나타내는 농도에서의 상대 형광값으로 표시하였다. 상기 실험은 1회 이상 수행하였다. 하기 표 1 및 표 2에는 상술한 방법과 동일한 방법으로 실시예의 화합물에 대하여 각각의 효능을 나타내었다. 하기 표 1 에서 수행값은 각각 + 는 EC50 가 1000 nM 이상, ++ 는 EC50 가 500~1000 nM, +++ 는 EC50 가 100~500 nM, ++++ 는 EC50 가 100 nM 이하를 나타낸다.
실시예 인간 α7 nAChR 의
EC 50 ( nM )
1 +
2 ++++
4 +
5 +
6 +
7 ++
11 +
12 ++
14 ++
15 ++
17 ++
18 ++
20 ++
25 ++
26 +++
27 +
29 +
32 +
33 +++
36 +++
38 +++
46 +++
49 +++
56 ++
57 +++
60 ++
63 +
65 +++
67 ++
69 +++
70 +++
71 +++
72 +++
73 ++
74 +++
76 +++
77 ++++
78 ++++
79 +++
80 ++++
81 +++
82 +++
83 ++
84 ++++
85 ++++
86 ++++
87 ++++
88 +++
89 ++++
90 ++++
91 +++
93 +++
94 ++++
95 ++++
96 ++++
97 ++++
98 ++++
99 +++
101 +++
102 +++
104 +++
105 ++
106 ++
107 ++++
108 +++
109 +++
110 +++
111 +++
113 ++
115 +
+ 1000 nM 이상, ++ 500~1000 nM, +++ 100~500 nM, ++++ 100 nM 이하
실시예 123: 본 발명의 피리돈 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 투여한 마우스에서의 Novel Object Recognition ( NORT ) 실험
Novel object recognition 실험은 새로운 물체에 관심을 가지는 쥐의 특성을 이용해서 이전에 보았던 물체를 기억하는지 여부를 측정하는 인지기억 검사법으로 Ennaceur와 Delacour에 의해 처음 소개 되었다 [Ennaceur A and Delacour J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behavioral Brain Res. 31:47-59]. 상기 실험법은 설치류에서 일반적인 약물 및 건망증 유발 약물에 의한 사물 기억의 변화를 측정하는 대중적인 실험법이 되었으며, 건망증 유발시킨 설치류에서 시험 약물의 사물 기억 능력의 회복을 탐색하는 실험법으로 사용되고 있다. 본 발명에서는 Bevins 와 Besheer의 기재 [Bevins, R.A. & Besheer, J. Object recognition in rats and mice: a one-trial non-matching-to-sample learning task to study 'recognition memory'. Nat Protoc. 2006;1(3):1306-11. (2006)]에 따라 실험을 수행하였다. 체중 20~32 g의 수컷 ICR 마우스(㈜오리엔트 바이오)에 30% PEG에 녹인 시험 물질을 0.03~3 mg/kg, 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여하고, 30분이 지난 후 식염수에 녹인 MK-801(Sigma)을 0.1 mg/kg, 10 ml/kg의 용량으로 피하 투여하여 건망증을 유발시켰다. MK-801을 투여한 지 30분 후, 스테인레스 스틸 사각기둥 또는 플라스틱 원기둥의 동일한 물체가 있는 상자에서 5분 동안 물체를 탐색하도록 한 다음, 24시간이 지난 후 이전 시행에서 제시했던 물체 1개와 새롭게 대치된 물체 1개를 놓고 (스테인레스 스틸 사각기둥 하나와 플라스틱 원기둥 하나) 마우스가 탐색하는 시간을 5분 동안 측정하였다. 인식지수는 [(시험약물의 새로운 물체 탐색시간/시험약물의 전체 사물 탐색시간)/(MK801 그룹의 새로운 물체 탐색시간/MK801 그룹의 전체 탐색시간) x 100]으로 표시하였다.
하기 표 2는 EC50을 정량한 화합물에 대하여 최소 용량에서의 상대 인식 지수를 나타낸 것이다.
실시예 NORT
상대인식지수(%) @ MED
4 116.2% @3po
5 115.8% @0.1ip
25 115.6% @3po
26 116.4% @1po
27 114.1% @1po
33 112.1% @1po
65 110.7% @1ip
77 122.1% @0.1ip
84 119.7% @0.3po
86 115.2% @0.3po
89 113.8% @0.03po
91 118.2% @3po
104 114.8% @3po
105 116.2% @0.3po
109 112.6% @3po

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물:
    Figure 112018051822012-pat00126

    화학식 I 화학식 Ⅱ
    상기 화학식에서 A는 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C12 아르알콕시, C6-C12 아릴옥시, C1-C6 알킬티오, C6-C12 아르알킬티오, C6-C12 아릴티오, C1-C6 알킬술포닐 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환 가능한 C6-C12 아릴이고, B는 O 또는 NH이다.
  2. 제1항에 있어서, B는 NH인 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 C6-C12 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸인 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물.
  4. 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물:
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(4-클로로페닐)-6-옥소피리딘-3-카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-브로모페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-에틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로필페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-프로판-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-시클로헥실페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-터트-부틸-2-클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,5-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,3-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리메톡시페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4,5-트리클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-페닐페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페닐메톡시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페닐페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메톡시-5-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메틸페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-클로로-4-페닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(4-페녹시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-페녹시페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-에티닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(에틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(프로판-2-일티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(페닐메틸티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-메톡시-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(에틸티오)-4-메톡시페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-터트-부틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(프로판-2-일티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-4-프로필페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(페닐티오)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(메틸티오)-4-프로판-2-일페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(에틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-에틸-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-시클로헥실-2-(메틸티오)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-메틸술포닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸술포닐페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1-나프탈레닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-나프탈레닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[2-(2-티아졸릴)페닐]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-클로로-2-(2-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(5-메틸-2-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-클로로-4-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티오펜-2-일페닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[2-(5-메틸-2-티오페닐)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[3-(2-메틸-4-티아졸릴)페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-디메틸아미노페닐]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-{4-[(메틸-프로피-2-닐-아미노)-메틸]-페닐}-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복실레이트, (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트 , N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-2-옥소-1-페닐-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드, 및 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-터트-부틸페닐)-2-옥소-3-피리딘카르복사미드.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 화합물은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체에 대한 작용제 또는 부분 작용제인 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물.
  6. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인지 장애 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 인지 장애 질환은 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 루이소체 치매, 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매, HIV-치매, 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 피크병(Pick' disease), 경도 인지 장애, 나이-관련 기억 손상, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 약물-관련 인지 장애, 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애, 혈관질환과 관련된 인지 장애, 정신 분열증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 학습 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
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