-
GEBIET DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung ist auf
eine Serie von Nsubstituierten Diazabicycloverbindungen gerichtet, auf
Vefahren zur selektiven Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung
in Säugetieren
unter Verwendung dieser Verbindungen, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Verbindungen enthalten.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Verbindungen, die selektiv die chemische
synaptische Übertragung
regulieren, bieten einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung
von Erkrankungen, die mit Dysfunktionen in der synaptischen Übertragung assoziiert
sind. Dieser Nutzen kann aus der Regulierung von entweder präsynaptischer
oder postsynaptischer chemischer Übertragung entstehen. Die Regulierung
von synaptischer chemischer Übertragung
ist wiederum ein direktes Ergebnis einer Modulation der Erregbarkeit
der synaptischen Membran. Eine präsynaptische Regulierung der
Membran-Erregbarkeit resultiert aus der direkten Wirkung, die eine
aktive Verbindung auf die Organellen und Enzyme hat, die in dem
Nervenende zur Synthetisierung, Lagerung und Freisetzung der Neurotransmitter
anwesend sind, ebenso wie auf das Verfahren zur aktiven Wieder-Aufnahme.
Eine postsynaptische Regulierung der Membran-Erregbarkeit resultiert
aus dem Einfluss, den eine aktive Verbindung auf die cytoplasmischen
Organellen hat, die auf die Neurotransmitterwirkung reagieren.
-
Eine Erklärung der Prozesse, die in die
chemische synaptische Übertragung
involivert sind, wird hilfreich sein, um die potentiellert Anwendungen
der Erfindung vollständiger
zu veranschaulichen. (Für
eine ausführlichere
Erklärung
der chemischen synaptischen Übertragung
siehe Hoffman et al., "Neurotransmission: The
autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9te Ausgabe., J.G.
Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, and A. Goodman
Gilman, Ausgaben, Pergamon Press, New York, (1996), Seiten 105-139).
-
Typischerweise beginnt die chemische
synaptische Übertragung
mit einem Stimulus, der das Transmembranpotential der synaptischen
Grenzfläche über die
Schwelle depolarisiert, die ein Alles oder Nichts-Potential in einem
Nervenaxon auslöst.
Das Aktionspotential pflanzt sich zu dem Nervenende fort, wo Innenflüsse einen
Mobilisierungsprozess aktivieren, der zur Neurotransmittersekretion
und zur "Transmission" zu der postsynaptischen
Zelle führt.
Diese Zellen, welche die Kommunikation von dem zentralen und dem
peripheren Nervensystem in der Form von Neurtransmittern empfangen,
werden als "erregbare
Zellen" bezeichnet.
Erregbare Zellen sind Zellen wie zum Beispiel Nerven, glatte Muskelzellen,
Herzzellen und Drüsen.
Der Effekt eines Neurotransmitters auf eine erregbare Zelle kann
entweder ein exzitatorisches oder ein inhibitorisches postsynaptisches
Potential bewirken (EPSP bzw. IPSP), abhängig von der Natur des postsynaptischen
Rezeptors für
den speziellen Neurotransmitter und von dem Ausmaß, in welchem
andere Neurotransmitter anwesend sind. Ob ein spezieller Neurotransmitter
eine Exzitation oder eine Inhibition bewirkt, hängt prinzipiell von den Innenkanälen ab,
welche in der postsynaptischen Membran geöffnet werden (d.h. in der erregbaren
Zelle).
-
EPSPs resultieren typischerweise
aus einer lokalen Depolarisation der Membran, aufgrund einer generalisiert
erhöhten
Permeabilität
gegenüber
Kationen (merklich Na+ und K+),
wohingegen IPSPs das Ergebnis von Stabilisierung oder Hyperpolarisation
der Membranerregbarkeit sind, aufgrund eines Anstiegs der Permeabilität gegenüber in erster
Linie kleineren Ionen (einschließlich K+ und
Cl). Beispielsweise erregt der Neurotransmitter Acetylcholin an
den Skelettmuskelverbindungspunkten durch Öffnen der Permeabilitätskanäle für Na+ und K+. An anderen
Synapsen, wie zum Beispiel Herzzellen, kann Acetylcholin inhibitorisch
sein, in erster Linie als Ergebnis von einem Anstieg in der K+ Leitfähigkeit.
-
Die biologischen Effekte der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung resultieren aus der Modulierung eines
speziellen Subtyps des Acetylcholinrezeptors. Es ist daher wichtig,
die Unterschiede zwischen den zwei Rezeptosubtypen zu verstehen.
Die zwei unterschiedlichen Subfamilien von Acetylcholinrezeptoren
werden als nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren und muscarinische
Acetylcholinrezeptoren definiert. (Siehe Goodman und Gilman's. The Pharmacological
Basis of Therapeutics, oben zitiert).
-
Die Antworten dieser Rezeptorsubtypen
werden durch zwei vollständig
unterschiedliche Klassen von second messanger Systemen vermittelt.
Wenn der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor aktiviert wird, ist
die Antwort ein gesteigerter Fluß von spezifischen extrazellulären Ionen
(z.B. Na+, K+ und
Ca++) durch die neuronale Membran. Im Gegensatz
dazu führt
die Aktivierung des muscarinischen Acetylcholinrezeptors zu Veränderungen
in intrazellulären
Systemen, die komplexe Moleküle
enthalten, wie zum Beispiel G-Proteine und Inositolphosphate. Somit
sind die biologischen Konsequenzen von nikotinischer Acetylcholin-Rezeptoraktivierung
unterschiedlich von denjenigen einer muscarinischen Rezeptoraktivierung.
In einer ähnlichen
Weise resultiert die Hemmung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren
in wiederum anderen biologischert Effekten, welche unterschiedlich
und anders sind als diejenigen, welche aus einer muscarinischen
Rezeptorhemmung entstehen.
-
Wie oben angegeben, sind die zwei
prinzipiellen Stellen, an welche Arzneimittelverbindungen gerichtet
sein können,
die die chemische synaptische Transmission beeinflussen, die präsynaptische
Membran und die postsynaptische Membran. Wirkungen von Arzneimitteln,
die auf die präsynaptische
Stelle gerichtet sind, können
durch präsynaptische
Rezeptoren vermittelt sein, die auf den Neurotransmitter antworten,
welcher die gleiche Secretionsstruktur freigesetzt hat (d.h. durch
einen Autorezeptor), oder durch einen präsynaptischen Rezeptor, der
auf einen anderen Neurotransmitter antwortet (d.h. durch einen Heterorezeptor).
Wirkungen von Arzneimitteln, die auf die postsynamptische Membran
gerichtet sind, imitieren die Wirkung des endogenen Neurotransmitters
oder inhibieren die Wechselwirkung des endogenen Neurotransmitters
mit einem postsynaptischen Rezeptor.
-
Klassische Beispiele von Arzneimitteln,
welche die postsynaptische Membranerregbarkeit beeinflussen, sind
die neuromuskulären
Blockierungswirkstoffe, welche mit nikotinischen Acetylcholin-vermittelten
Kanalrezeptoren auf dem Skelettmuskel Wechselwirken, zum Beispiel
kompetitive (stabilisierende) Wirkstoffe, wie zum Beispiel Curare,
oder depolarisierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Succinylcholin.
-
In dem zentralen Nervensystem können postsynaptische
Zellen viele Neurotransmitter haben, die auf sie einwirken. Dies
macht es schwierig, das genaue Nettogleichgewicht der chemischen
synaptischen Transmission zu wissen, das erforderlich ist, um eine
bestimmte Zelle zu kontrollieren. Nichtsdestotrotz ist esdurch die
Entwicklung von Verbindungen, welche selektiv nur einen prä- oder postsynaptischen
Rezeptor beeinflussen, möglich,
das Nettogleichgewicht aller anderer Einflüsse zu modulieren. Es ist offensichtlich,
daß je
mehr über
die chemische synaptische Transmission bei ZNS Erkrankungen verstanden
wird, desto leichter würde es
sein, Arzneimittel zu entwickeln, um solche Erkrankungen zu behandeln.
-
Wenn man weiß, wie spezifische Neurotransmitter
in dem ZNS wirken, dann kann man die Erkrankungen vorhersagen, die
mit bestimmten ZNS-aktiven Arzneistoffen behandelbar sein können. Beispielsweise
ist Dopamin weit verbreitet anerkannt als ein wichtiger Neurotransmitter
in dem zentralen Nervensystem in Menschen und Tieren. Viele Aspekte
der Pharmakologie von Dopamin wurden von Roth und Elsworth besprochen, "Biochemical Pharmacology
of Midbrain Dopamin Neurons",
In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E.
Bloom und D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, Seiten 227-243). Patienten mit
Parkinson'scher
Krankheit haben einen primären
Mangel an Dopamin enthaltenden Neuronen des Nigrostriatalwegs, was
zu einem tiefgreifenden Verlust der motorischen Kontrolle führt. Therapeutische
Strategien, um den Dopaminmangel mit Dopaminmimetika zu ersetzen,
ebenso wie die Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen,
welche die Dopaminfreisetzung modifizieren und andere Neurotransmitter
wurden als therapeutisch nützlich
befunden ("Parkinson's Disease", In: Psychopharmacology:
The Fourth Generation of Progress, oben zitiert, Seiten 1479-1484).
-
Es wird noch immer nach neuen und
selektiven Neurotransmitter-kontrollierenden Wirkstoffen gesucht,
in der Hoffnung, dass einer oder mehrere nützlich sein werden, in wichtigen,
aber bis jetzt wenig kontrollierten Krankheitsstadien oder Verhaltensmodellen.
Beispielsweise bleibt die Demenz, wie sie bei der Alzheimerkrankheit
oder dem Parkinsonismus gesehen wird, in großem Maße unbehandelbar. Symptome
von chronischem Alkoholismus und Nikotinentzug schließen Aspekte
des zentralen Nervensystems ein, wie auch die Verhaltensstörung Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung
(Attention-Deficit Disorder(ADD)). Spezifische Wirkstoffe für die Behandlung
von diesen und verwandten Erkrankungen sind gering in der Zahl oder
existieren nicht.
-
Eine vollständigere Diskussion der möglichen
Nützlichkeit
als ZNS-aktive Wirkstoffe von Verbindungen mit Wirksamkeit als cholinerge
Liganden, die selektiv sind für
neuronale nikotinische Rezeptoren, (d.h. zum Kontrollieren der chemischen
synaptischen Transmission) kann gefunden werden in dem U.S. Patent 5,472,958
von Gunn et al., veröffentlicht
am 5. Dezember, 1995, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen
ist.
-
Existierende Acetylcholinagonisten
sind therapeutisch suboptimal bei der Behandlung der Zustände, die
oben diskutiert wurden. Beispielsweise haben solche Verbindungen
ungünstige
Pharmakokinetiken (z.B., Arecolin und Nikotin), gerinige Wirkungsstärke und
keine Selektivität
(z.B., Nikotin), geringe ZNS Penetration (z.B., Carbachol) oder
geringe orale Bioverfügbarkeit-
(z.B. Nikotin). Zusätzlich
haben andere Wirkstoffe viele ungewollte zentralagonistische Wirkungen, einschließlich Hypothermie,
verminderte Fortbewegungsfähigkeit und
Tremor, und periphere Nebenwirkungen, einschließlich Miosis, Lakrimation,
Stuhlgang und Tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology,
S. Wonnacott, M.A.H. Russell & I.P.
Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, Seiten 112-157;
und M. Davidson, et al., Current Research in Alzheimer Therapy,
E. Giacobini und R. Becker, Hrsg.; Taylor & Francis: New York, 1988; Seiten
333-336).
-
Williams et al., berichten von der
Verwendung von cholinergen Kanalmodulatoren, um die Parkinsonsche
und die Alzheimer'sche
Krankheit zu behandeln. M. Williams et al "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting
Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, Seiten
1035-1045 (1996).
Salin-Pascual et al., berichtet von einer kurzzeitigen Verbesserung
von nicht rauchenden Patienten, die an einer Depression leiden,
durch die Behandlung mit Nikotinpflastern. R. J. Salin-Pascual et
al "Antidepressant
Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with
Major Depression",
J. Clin. Psychiatry, v. 57 Seiten 387--389 (1996) .
-
Einige Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate
wurden für
verschiedene Zwecke offenbart. Beispielsweise wurden Nheteroaromatische
N-Alkylaryl substituierte Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate in der
Europäischen Patentanmeldung
Nr. 0 400 661 offenbart, für
die Prävention
von Erkrankungen, die von Hirn- und/oder Rückenmark-Anoxie herrühren; N-heteroaromatische,
N-Alkylaryl Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in der Europäischen Patentanmeldung
0 324 543 als antiarrhytmetische Wirkstoffe offenbart; N-heteroaromatische,
-Alkylaryl Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in der Europäischen Patentveröffentlichung
Nr. 0 345 808 B1 für
die Behandlung von Depression offenbart; N-Alkylamidoheteraromatische,
N-Alkylaromatische Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate
wurden in U.S. Patent Nr. 5,382,584 für einen wirksamen anti-ischämischen Schutz
für das
ZNS und das Herzgewebe offenbart, di-N-Acylheteroaromatischen Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate
wurden in der PCT Veröffentlichungsnr.
WO97/17961 offenbart, um die Hämatopoiese
zu stimmulieren und für
die Behandlung von viralen, Pilz- und bakteriellen-infektiösen Erkrankungen.
Desweiteren wurden NH oder N-methyl N-heteroaromatische Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate
für die ' Behandlung der zentralen cholinergen
Disfunktion in U.S. Patent Nr. 5,478,939 offenbart. Die heteroaromatischen
Verbindungen können Halogensubstituierte
Pyrazine, Thiazole, Thiadiazole, Thiophen oder Nitrobenzen sein,
wie in U.S. Patent Nr. 5,478,939 offenbart.
-
Substituierte Diazabicyclo[2.2.1]octanderivate
wurden ebenfalls für
verschiedene Verwendungen offenbart. Beispielsweise wurden NH oder
N-Alkyl, N-2-Pyrimidinyl Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate für Sedativa
offenbart in der Französischen
Veröffentlichung
2 531 709; N-Acyl, acylheteroaromatische Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate
wurden in der PCT Veröffentlichungs
Nr. WO 95/23152 für
eine zentrale analgetische Wirksamkeit offenbart, 3-[6-Cl-Pyridazin-3-yl]diazabicyclo[3.2.1]octan,
welches einen antinozizeptiven Effekt hat, wurde in Drug Development
Research, 40:251-258 (1997) offenbart; und NH, N-halosubstituierte
heteroaromatische Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate wurden als Analgetika
in J. Med. Chem, 1998, 41, 674-681 offenbart. Jedoch besteht immer
noch ein Bedürfnis
nach noch wirksameren N-substituierten diazabizyklischen Verbindungen.
-
Es ist deshalb eine Aufgabe dieser
Erfindung, neue Nsubstituierte diazabizyklische Verbindungen bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Verbindungen bereitzustellen,
die selektiv die Neurotransmitterfreisetzung regulieren.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung offenbart
N-substituierte diazabizyklische Verbindungen, ein Verfahren zur selektiven
Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung in Säugetieren unter Verwendung
dieser Verbindungen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die
diese Verbindungen einschließen.
Genauer ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen mit der Formel
I errichtet:
und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze, worin Z CH
2 ist;
L
1 ist
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung und (CH
2)
n;
n ist 1-5;
R
1 ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
-
R2 ist gewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl,
Aminocarbonylalkyl, Benzyloxycarbonyl, Cyanoalkyl, Dihydropyridin-3-ylcarbonyl,
Hydroxy, Hydroxyalkyl, Phenoxycarbonyl und -NH2;
R4 ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen;
R6 ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
Alkoxy, Alkyl, Halogen,
Nitro und -NH2;
R6 ist
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
Alkenyl, Alkoxy,
Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl,
Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino,
Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl,
Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen,
Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Nitro, 5-Tetrazolyl, -NR7SO2R8,
-C(NR7)NR7R8,
-CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8-, -S(O)2OR, und -S(O)2R7; und
-
R, und Re sind unabhängig gewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
unter der Vorraussetzung,
daß, wenn
L,
eine kovalente Bindung ist, dann ist R
1 nicht
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
-
Repräsentative Verbindungen dieser
Ausführungsform
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf:
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2,5-
diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-[5-Hydroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
-
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen, repräsentativ
für Formel
I, können
hergestellt werden durch einen, der im Fachgebiet bewandert ist,
unter Verwendung bekannter Methodiken der synthetischen Chemie oder
durch Verwendung von Methodiken der synthetischen Chemie, die in
den hierin enthaltenen Schemata und Beispielen beschrieben sind.
(1S,4S)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(Furo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,45)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-
diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-ethinyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5- – diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Ethinyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Cyano-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Cyano-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2:1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Rminomethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Carboxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(6-Fluor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(2-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Methyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan.
-
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung bezieht sich- auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die
eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfassen.
-
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven Kontrolle
der Neurotransmitterfreisetzung in einem Säugetier, das das Verabreichen
an ein Säugetier,
das eine solche Behandlung benötigt,
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel
I umfasst.
-
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung von Formel
I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung,
wie beispielsweise Alzheimerkrankung, Parkinsonsche Erkrankung,
Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette
Syndrom, Schlafstörungen,
Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung, Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion,
amyotrophe Lateralsklerose, Angst, Depression, Manie, Schizophrenie,
Anorexie und andere Eßstörungen,
AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie, Harninkontinenz, Morbus Crohn,
Migräne,
prämenstruelles
Syndrom, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung, entzündliches
Darmsyndrom und Schmerzen, in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung
benötigt,
wobei die Behandlung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung von Formel I umfaßt.
-
Definitionen von Ausdrücken
-
Wie überall in dieser Beschreibung
und den angehängten
Ansprüchen
verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen.
-
Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der
von 2 bis 6 Kohlenstoffe enthält
und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, gebildet
durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele von Alkenyl schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl,
3-Butenyl und 4-Pentenyl.
-
Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch einen Oxyanteil, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Alkoxy schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2- Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy,
Pentyloxy und Hexyloxy.
-
Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Alkoxyalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und Methoxymethoxy.
-
Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele
von Alkoxyalkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl
und Methoxymethyl.
-
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Alkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
-
Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkoxycarbonylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet
an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin
definiert. Repräsentative
Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, -3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl und 2-tert-Butoxycarbonylethyl.
-
Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf einen gerade- oder vezweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der 1
bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Repräsentative
Beispiele von Alkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl,
n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und
Neopentyl.
-
Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Alkylgruppe; wie hierin definiert, angeheftet an dem molekularen
Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Acetyl, 1- Oxopropyl,
2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl und 1-Oxopentyl. Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert,
angeheftet an den molekularen Stammanteil durch einen Oxyanteil,
wie hierin definiert. Repräsentative ' Beispiele von Alkylcarbonyloxy
schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy und
tert-Butylcarbonyloxy.
-
Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf einen Alkylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch einen Thioanteil, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Alkylthio schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl,
tert-Butylsulfanyl und Hexylsulfanyl.
-
Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe,
die von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und die mindenstens eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Repräsentative Beispiele von Alkinyl
schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl,
3-Butinyl, 2-Pentinyl
und 1-Butinyl.
-
Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf -NR10R11, worin
R10 und R11 unabhängig gewählt sind
aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Formyl, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Amino schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Amino, Methylamino, Ethylmethylamino,
Methylisopropylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, Diethylamino,
Formylamino und Acetylethylamino.
-
Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele
von Aminoalkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Amino-1-methylhexyl
und 2-(Dimethylamino)ethyl: Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Aminocarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Ethylmethylaminocarbonyl.
-
Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Aminocarbonylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an
den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Aminocarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, 2-(Aminocarbonyl)ethyl, 3-(Dimethylaminocarbonyl)propyl und
Ethylmethylaminocarbonylmethyl.
-
Der Ausdruck "Aminosulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative
Beispiele von Aminosulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Aminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl und Ethylmethylaminosulfonyl.
-
Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -C(O)-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -CO2H-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Carboxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den
molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Carboxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl.
-
Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -CN Gruppe.
-
Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele
von Cyanoalkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und
3-Cyanopropyl.
-
Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -C(O)H-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Formylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Formylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen
Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele
von Formylalkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Formylmethyl und 2-Formylethyl.
-
Die Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
-
Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angeheftet an
den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin
definiert. Repräsentative
Beispiele von Haloalkoxy schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy
und Pentafluorethoxy.
-
Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angeheftet an
den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Haloalkyl schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf, Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl und 2-Chlor-3-fluorphenyl.
-
Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -OH-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den
molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Formylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl.
-
Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -SH-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Mercaptoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine Mercaptogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den
molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert.
Repräsentative
Beispiele von Mercaptoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf, 2-Mercaptoethyl und 3-Mercaptopropyl.
-
Die Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "Stickstoff-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf diejenigen Gruppen, die beabsichtigt sind, eine Aminogruppe
gegen unerwünschte
Reaktionen während
synthetischen Verfahren zu schützen.
N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, Alkylderivate, Aminoacetalderivate,
N-Benzylderivate, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteratomderivate.
Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl,
Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl
(Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz). Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind
bekanntgegeben in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
-
Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -NO2 Gruppe.
-
Der Ausdruck "Oxy",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -O-Anteil.
-
Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich
auf eine -SO2-Gruppe.
-
Der Ausdruck "Thio",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -S-Anteil.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können
als Stereoisomere existeren, worin asymmetrische oder chirale Zentren
vorhanden sind. Stereoisomere sind mit "R" oder "S" gekennzeichnet, abhängig von der Konfiguration
der Substituenten rund um das chirale Kohlenstoffatom. Die hierin
verwendeten Ausdrücke "R" und "S" sind
Konfigurationen, wie definiert in IUPAC 1974 Recommendations for
Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976),
45: 13-30. Insbesondere kann die Stereochemie an den zwei Brückenkopfkohlenstoffatomen,
gezeigt in Formel (I), unabhängig
entweder (R) oder (S) sein, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben
ist. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere
und Mischungen davon in Erwägung
und sie sind ausdrücklich
innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung eingeschlossen. S-tereoisomere
schließen
Enantiomere, Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren oder Diastereomeren
ein. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
synthetisch aus kommerziell verfügbaren
Ausgangsmaterialien, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, hergestellt
werden, oder durch die Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt
durch Trennung, was denjenigen, die im Fachgebiet durchschnittlich
bewandert sind, wohlbekannt ist. Diese Verfahren der Trennung sind
beispielhaft veranschaulicht durch (1) Befestigung einer Mischung
von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennen der resultierenden
Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie,
und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff,
oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren
auf chiralen Chromatographiesäulen.
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
verwendet werden in der Form von pharmazeutisch verträglichen
Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren. Der
Ausdruck "pharmazeutisch
verträgliches
Salz" meint solche
Salze, die innerhalb des Bereichs- gesunder medizinischer-Beurteilung sind,
geeignet für
die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen
Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung,
allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung
stehen mit einem vernünftigen
Nutzen/Risikoverhältnis.
-
Pharmazeutisch verträgliche Salze
sind in dem Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S.
M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 und folgende. Die Salze können in
situ hergestellt werden, während
der endgültigen
Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat
durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten
organischen Säure.
Repräsentative
Säureadditionssalze
schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat,
Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat,
Camphorsulfonat, Digluconat, Gylcerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat,
Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat
(Isothionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat,
Oxalat, Palmitoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat,
Pivalat, Propionat, Succinat (Bernsteinsäure), Tartrat, Thiocyanat,
Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat.
Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert
werden mit solchen Stoffen wie niederen Alkylhaliden, wie beispielsweise
Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, Bromiden und Jodiden;
Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten;
lang-kettigen Haliden, wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und
Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden; Arylalkylhaliden, wie Benzyl
und Phenethylbromiden und anderen. Dadurch werden Wasseroder Öl-lösliche oder
dispergierbare Produkte enthalten. Beispiele von Säuren, die
verwendet werden können,
um pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze
zu bilden, schließen
solche anorganischen Säuren
wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure
und Phosphorsäure
und solche organischen Säuren
wie z.B. Essigsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
4-Methylbenzensulfonsäure,
Bernsteinsäure
und Citronensäure
ein.
-
Basische Additionssalze können in
situ während
der endgültigen
Isolation und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung hergestellt
werden, durch Reagieren eines Carbonsäureenthaltenden Anteils mit
einer geeigneten Base, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat
oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder
mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin.
Pharmazeutisch verträgliche
Salze schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf Kationen basierend auf Alkalimetallen
oder Erdalkalimetallen wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-,
Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen und dergleichen und nicht
toxisches quanternäres
Ammonium und Aminkationen -einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium,
Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin,
Diethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative
organische Amine, die nützlich
sind für
die Bildung von Basenadditionssalzen schließen Ethylendiamin, Ethanolamin,
Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen ein.
-
Abkürzungen
-
Abkürzungen, die in den Beschreibungen
der folgenden Schemata und Beispielen verwendet wurden, sind folgende:
Ac für
Acetyl; AcOH für
Essigsäure;
BINAP für
2,2'bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl; Boc für tert-Butoxycarbonyl; (Boc)2O für
di-tert-Butyldicarbonat; dba für
Dibenzylidenaceton; DMF für
N,N-Dimethylformamid; dppf für
1,1'bis(Diphenylphosphino)ferrocen;
EtOAc für
Ethylacetat; Et2O für Diethylether; EtOH für Ethanol;
eq für Äquivalente;
Formalin für
eine Lösung
von Formaldehyd (37 Gewichtsprozent) in Wasser; HPLC für Hochdurckflüssigkeitschromatographie;
LAH für
Lithiumaluminiumhydrid; McOH für
Methanol; Tf für SO2CF3:TFA für Trifluoressigsäure; THF
für Tetrahydrofuran;
TMS für
Trimethylsilyl; und TsOH für
para-Toluensulfonsäure
und Monohydrat.
-
Herstellung von Verbindungen der
vorliegenden Erfindung Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden
Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den
folgenden Synthese-Schemata und Verfahren, die ein Mittel zeigen,
durch welches die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt
werden können.
-
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
hergestellt werden gemäß dem allgemeinen
Zugang skizziert in Schema 1. Geeignet geschützte bizyklische Diamine, wie
in Schema 1 gezeigt, worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie
beispielsweise Alkyl, Benzyl oder Boc, können gekoppelt werden mit einem halogenierten
Heterozyklus, worin R4, R5 und
R6 wie in Formel I definiert sind, in der
Anwesenheit einer Aminbase. Alternativ können weniger reaktive Heterozyklen
gekoppelt werden unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in
(Wagaw, S. und Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241;
Bryant, H.Y. und Buchwald, S.L., Journal of Organometallic Chemistry
(1999) 576, 125-146). Deprotektion unter Standardbedingungen liefert
die gewünschten
Verbindungen. Diazabicycloheptane können hergestellt werden wie
es allgemein gelehrt wird und wie es beschrieben ist in den Beispielen
1, 2, 15 und 16. Diazabicyclooctane können hergestellt werden wie
allgemein gelehrt wird und wie es in den Beispielen 10, 35, 42,
49, 59 und 60 beschrieben ist. Diazabicyclononane können hergestellt
werden wie es allgemein gelehrt wird und wie es in den Beispielen
36, 56 und 57 beschrieben ist. Einer der im Fachgebiet bewandert
ist, würde
verstehen, daß die
Herstellung von größeren Diazabicycloverbindungen,
zum Beispiel Decanen, usw., synthetisch hergestellt werden können durch die
Schemata und Beispiele, die hierin enthalten sind, ebenso wie durch
die übliche
synthetische Methodik.
-
-
Die Umwandlungen, die in Schema 2
skizziert sind, liefern Verbindungen, die dann wieder verarbeitet werden
können,
um andere 5-substituierte Pyridine zu liefern. Zum Beispiel führt die
komplette oder teilweise Hydrolyse des Nitrils zu der Carbonsäure bzw.
dem Amid. Die Reduktion des Nitrils liefert das Amin, während die
Zyklisierung mit TMSN3 in der Anwesenheit
von Bu2O, wie beschrieben in (Wittenberger
und Donner, J. Org. chem. 1993 58, 4139), das Tetrazolylderivate
liefert. Das Aldehyd kann zu Oximen und Hydrazonen umgewandelt werden
oder reduktiven Aminierungsbedingungen unterworfen werden, um eine
Vielzahl von substituierten Aminomethylverbindungen bereitzustellen.
Grignard-Reaktionen auf dem Aldehyd stellt einen Weg bereit zu einer
Vielzahl von substituierten Hydroxymethylanaloga.
-
-
Aldehyde, wie in Schema 3 gezeigt,
können
zu terminalen Alkinen verarbeitet werden, unter Verwendung des Verfahrens
beschrieben in (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772). Zusätzliche
Weiterverarbeitungen sind möglich
aus den Zinn- und Boronsäurederivaten,
aus Schema 2, welche mit einer Vielzahl von Aryl- und Vinylhaliden
und Sulfonatestern unter Verwendung von Übergangsmetallkatalyse gekoppelt
werden können (z.B.,
Stille und Suzuki Kopplung). Die 5-Bromderivate können in
einer Vielzahl von Pd-katalysierten Kopplungen mit Alkenen und Alkinen
(Heck Kopplungen), Aryl- und Vinylstannanen und Boronsäuren (Stille
und Suzuki Kopplungen), ebenso wie Alkoxycarbonylierungen, angewendet
werden.
-
-
Kettendehnung (CN Verlagerung, Malonsäureester-Synthese)
kann wie in Schema 4 beschrieben durchgeführt werden, um den Bereich
an Substitutionsmustern bereitzustellen, der in den Ansprüchen umfasst ist.
-
-
In den Fällen, wo die 6-Position des
Heterozyklus substituiert ist mit Halogen, schließt ein alternatives Verfahren
zur Funktionalisierung der 5-Position die Orthogerichtete Metallierung
gemäß (Gribble
et al Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137) ein. Die metallierten Spezies
können
mit verschiedenen Elektrophilen eingeschlossen werden, wie in Schema
5 veranschaulicht, um Intermediate zu liefern, die weiter wie in
Schemata 3 und 4 beschrieben behandelt wurden.
-
-
Verbindungen mit 1-5 Methylenen zwischen
dem aromatischen Heterozyklus und dem diazabizyklischen Ringsystem
können
gemäß dem Verfahren,
das in Schema 6 beschrieben ist, hergestellt werden. Aminoalkylheterozyklen,
die unter Verwendung von Methodiken der Standard-synthetischen Chemie
hergestellt wurden oder handelsüblich
gekauft wurden, können
mit monozyklischen Vorläufern
kondensiert werden, um N-substituierte diazabizyklische Systeme
zu liefern. Zum Beispiel kann (2S,5R)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxy]-
-5-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]pyrrolidin, hergestellt wie
beschrieben in (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344), mit einem Aminoalkylheterozyklus
kondensiert werden, um ein Nsubstituiertes [2.2.1]diazabizyklisches
System zu liefern, das nach Entfernen der Schutzgruppe, zum Beispiel mit
HBr/HOAc, die gewünschten
Verbindungen bereit stellt. Andere Spacer-Längen sind möglich durch direkte Veränderung
des Ausgangs-Aminoalkylheterozyklus.
-
-
Schema 7 beschreibt ein alternatives
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 1-5 Methylenen zwischen
dem aromatischen Heterozyklus und dem diazabizyklischen Ringsystem.
Mono-geschützte
diazabizyklische Systeme können
acyliert werden mit geeigneten heterozyklischen Säurechloriden
oder Anhydriden, gefolgt von der Reduktion der resultierenden Amide
unter Verwendung von Standard-Verfahren, die einem, der im Fachgebiet
bewandert ist, verfügbar
sind, was die gewünschten
Kettenverlängerten
Verbindungen ergibt.
-
Die folgenden Beispiele werden gezeigt,
um bevorzugte Ausführungsformen
und Nützlichkeiten
der Erfindung zu beschreiben, und sind nicht gedacht, die Erfindung
einzuschränken,
es sei denn, es ist in den hieran angehängten Ansprüchen anders angegeben.
-
Beispiel 1
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-4-methylbenzensulfonat
-
Beispiel 1A
-
tert-Butyl(1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo 2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
In einem trockenen, Stickstoff-gespülten Kolben
wurde tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
(330 mg, 1,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem.,
(1988) 31, 1598-1611), in wasserfreiem Toluen (6 ml), behandelt
mit 2-Chlor-5-jodpyridin (383 mg, 1,6 mmol), verfügbar wie
beschrieben in (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (156 mg,
0,16 mmol), BINAP (212 mg, 0,34 mmol) und Natrium tert-butoxid (230
mg, 2,4 mmol). Die Mischung wurde auf 70°C für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde in Diethylether (10 ml) gegossen und nacheinander mit 1N HCl,
gesättigtem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische
Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 gereinigt, unter Elution mit Ethylacetat:Hexanen
(1:1), um die Titelverbindung (300 mg, 58% Ausbeute) als einen hellbraunen
Feststoff zu ergeben.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41(s, 4.5H), 1.46(s, 4.5H),
1.93-2.05(m, 2H), 3.14 (d,J=14.7 Hz, 0.5H), 3.35(d, J=14.7 Hz, 0.5H),
3.42(m, 2H), 3.57 (d, 8.45 Hz, 1H), 4.37(s, 1H), 4.53(s, 0.5H),
4.65(s, 0.5H), 6.82(dd, J=2.94, 8.83 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.46 Hz,
1H), 7.71(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
-
Beispiel 1B
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-4-methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 1A, tert-Butyl
(1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
(386 mg, 1,25 mmol), wurde in einen trockenen, Stickstoff-gereinigten
Kolben geladen, und wasserfreier Ethanol (12 ml) wurde hinzugefügt. Die
Lösung
wurde auf 0°C
gekühlt
und mit 4N HCl/Dioxan (1,3 ml) behandelt. Der Mischung wurde erlaubt
sich über
0,5 Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck entfernt und der Rückstand
wurde auf SiO2 gereinigt, unter Elution mit
10% MeOH/CH2Cl2/1%
NH4OH, um die Titelverbindung (202 mg, 77%
Ausbeute) als die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit
p-Toluensulfonsäure
(1 Äqu.)
kombiniert und aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die
Titelverbindung zu liefern.
1H NMR
(freie Base, CDCI3, 300 MHz) δ 1.91-2.13
(AB Quartett, J=17.6, 40.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.19
(s, 2H), 3.63 (dd, J=2.0, 11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.30 (s, 1H),
6.80 (dd,1=3.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.3
Hz, 1H); MS(DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H12N3Cl·1.25 TsOH
C,52.92; H,5.21; N,9.69. Gefunden C,52.92; H, 5.35; N,9.64.
-
Beispiel 2
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 2A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (342 mg,
1,7 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988)
31, 1598-1611), in wasserfreiem Toluen (8,5 ml), wurde mit 3,6-Dichlorpyridazin
(256 mg, 1,7 mmol, Aldrich Chemical Company) und Triethylamin (0,24
ml, 170 mg, 1,7 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden
auf Rückfluß erhitzt,
unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die Titelverbindung (432 mg, 81% Ausbeute) als einen weißen Feststoff
zu liefern.
1H NMR(CDCl3,
300 MHz) δ 1.42(s,
4.5H), 1.46(s, 4.5H), 1.91-2.05(m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.54-3.60
(m, 1H), 4.57(s, 0.5H), 4.70(s, 0.5H), 4.92(s, 0.5H), 5.07(s, 0.5H),
6.59(d, J=9.20 Hz, 1H), 7.34(d, J=9.56 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+,
328 (M+NH4)+.
-
Beispiel 2B
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicvclo[2.2.1]heptan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 2A (432
mg, 1,4 mmol) in EtOH (14 ml) bei 0°C wurde mit 4M HCl/Dioxan (1,4
ml) behandelt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur
zu erwärmen,
sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand
wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die freie Base (231 mg, 79% Ausbeute) zu liefern. Die freie Base
wurde mit p-Toluensulfonsäure
(3 Äqu.)
behandelt und das resultierende Salz wurde aus Ethanol/Ethylacetat
rekristallisiert.
1H NMR (freie Base.
CDCl3, 300 MHz) 2.23, (d, J=11.77 Hz, 1H),
2.38(d, J=11.77 Hz, 1H), 3.54(AB Quartett, 7=11.77, 24.27 Hz, 2H).
3.90(m, 2H), 4.72(s, 1H), 5.21(s, 1H), 7.72(d, J=9.50 Hz, 1H), 7.87(d,
J=9.92 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 211 (M+H)+, 228 (M+NH4)+; Anal. berechnet für (C9H11N4Cl·2.65 TsOH · 1.05
H2O, C, 48.24; H, 5.04; N, 8.17. Gefunden
C. 48.29: H. 5.35: N, 8.18
-
Beispiel 3
-
(1S,4S)-2-(6-Amino-3-pvridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Trihydrochlorid
-
Beispiel 3A
-
tert-Butyl(1S,4S)-5-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
5-Brom-2-nitropyridin, hergestellt
wie beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1945) 67, 668) und tert-Butyl
(1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat,
hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611),
wurden gemäß dem Verfahren
von Beispiel 2A gekoppelt, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 3B
-
(1S,4S)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptantrihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 3A in Methanol:Ethanol
(1:1) wurde mit 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre)für 14 Stunden
behandelt. Die Mischung wurde gefiltert, konzentriert, und der Rückstand
wurde mit HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (65% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 2.00
(m, 2H), 3.00 (br s , 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.40 (s, 1 H), 4.60
(s, 1H), 7.00 (d,J=6.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (br s, 2H, austauschbar),
7.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H, austauschbar), 9.80 (br
s, 2H, austauschbar). 13.0 (br s. 1H, austauschbar).
-
Beispiel 4
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 4A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabiσyclo 2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
3,6-Dichlor-4-methylpyridazin (Aldrich
Chemical Company) und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) wurden
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2A, um die Titelverbindung
(56% Ausbeute) zu liefern.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H),
1.90-2.09 (m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.53-3.60(m,
1H), 4.56 (s, 0.5H), 4.69(s, 0.5H), 4.90(s, 0.5H), 5.08(s, 0.5H),
6.48(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+.
-
Beispiel 4B
-
(1S,45)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt von Beispiel 4A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (81%
Ausbeute) zu liefern.
'H
NMR(CDCl, 300 MHz) δ 1.84
(d, J=10.29 Hz, 1H), 1.96 (d, J=9.93 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.92-3.02
(m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.58 (dd, J=2.21, 9.56 Hz, 1H), 3.83 (s,
1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 6.94 (s, 1H); MS (DCl/NH3)
m/z 225 (M+H)+, 242 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H13N4Cl · 2.0 TsOH
C, 50.63: H, x.13: N-9.70. Gefunden C, 50.32; H, 5.15; N, 9.82.
-
Beispiel 5
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 2B (1,0 Äqu.) in
Formalin (0,1 M) wurde mit NaCNBH3 (1,2 Äqu.) bei
0°C behandelt.
Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und
sie wurde für
12 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässerigen K2CO3 abgelöscht,
mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet
(MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die freie Base als ein farbloses Öl (87% Ausbeute) zu liefern.
Die freie Base wurde mit p-Toluensulfonsäure (1,5 Äqu.) behandelt und das resultierende
Salz wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung
zu liefern.
1H NMR (freie Base, CD3OD. 300 MHz) δ 2.33 (d, J=10.30 Hz, 1H), 2.48
(s, 3H), 2.50 (d,J=11.77 Hz, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.71-3.87 (m,
3H), 4.49 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.54 (d, J=10.26 Hz, 1H), 7.78
(d,J=8.09 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 225
(M+H)+, 242 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H13N4Cl · 0.95
TsOH H2O: C, 50.11; H, 5.51; N, 14.04. Gefunden
C, 50.21; H, 5.76; N, 13.98.
-
Beispiel 6
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methvlbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 4B wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 5, um die Titelverbindung (39%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.89 (d,J=9.93 Hz, 1H), 2.05
(d,J=9.93 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76 (d, J=9.56 Hz,
1H), 2.97 (dd, J=1.63, 5.14 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=2.21, 9.56 Hz,1H),
3.58-3.68 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 239 (M+H)+,
256 (M+NH4)+; Anal.
berechnet für
C11H15N4Cl · 2.2 TsOH · 1.80
H2O: C, 48.65; H, 5.62; N, 8.48. Gefunden
C, 48.61; H, 5.50; N, 8.53.
-
Beispiel 7
-
(1S,4S)-2-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methvlbenzensulfonat
-
Beispiel 7A
-
tert-Butyl (1S 4S)-5-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.11heptan-2-carboxylat
-
1,4-Dichlorphthalazin (Aldrich Chemical
Company) und tert-Butyl
(1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), wurden behandelt
wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung (62% Ausbeute)
zu liefern.
-
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H),
1.95-2.08 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.64 (d,
J=8.47 Hz, 0.5H), 3.75 (d, J=8.81 Hz, 0.5H), 3.91(d, J=10.51 Hz,
1H), 4.19 (dd, J=2.03, 6.78 Hz, 1H), 4.59(br s, 0.5H), 4.69 (br
s, 0.5H), 5.15 (s, 1H), 7.26-7.81 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.21
(dd, J=1.70, 7.80 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 361(M+H)+.
-
Beispiel 7B
-
(1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt von Beispiel 7A wurde
gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 2B behandelt, um die Titelverbindung (83%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR(freie
Base, CDCl3, 300 MHz) δ 1.91 (d,
J=9.93 Hz, 1H), 2.05(d, J=9.93 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=1.84, 8.45 Hz,
1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.21 (dd, J=2.21, 9.19 Hz,
1H), 5.07 (s, 1H), 7.76-7.94
(m, 2H), 8.06 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.56 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 261 261(M+H); Anal. berechnet für C13H13N4Cl · 2.105
TsOH · 0.25
H2O: C, 53.08; H, 4,87; N, 8.94. Gefunden
C, 53.14; H, 5.24; N, 8.87.
-
Beispiel 8
-
(1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicvclo 2.2.11
heptan bis (4-Methvlbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 7B wurde
behandelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 5, um die Titelverbindung (53% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR freie Base (CD3OD 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 2.54 (d, J=8.47
Hz, 1H), 2.68 (d, J=10.51 Hz, 1H), 3.48 (d, 1=11.19 Hz, 1H), 4.28-4.45
(m, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.23
(t,J=7.80 Hz, 1H), 8.38-8.46 (m, 2H); MS (DCI/NH3)
m/z 275 (M+H)+; Anal. berechnet für C14H15N4Cl · 20 TsOH:
C, 54.52; H, 5.50; N, 9.05. Gefunden C, 54.18; H, 4.98; N, 9.08.
-
Beispiel 9
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 9A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-[6-Chlor-5-(methoxycarbonyl)-3-pyridazinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Methyl 3,6-Dichlorpyridin-4-carboxylat
und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat,
hergestellt wie beschrieben in (J. Med. chem., (1988) 31, 1598-1611),
wurde behandelt wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung
(41% Ausbeute) zu liefern.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H),
1.90-2.11 (m, 2H), 2.86 (d, J=9.93 Hz, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.72
(d,J=9.90 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (s, 0.5H), 4.63 (s, 0.5H),
5.05-5.15 (m, 1H), 7.49 (s, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 368 (M+H)+.
-
Beispiel 9B
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 9A wurde
behandelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (73% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR(CDCI3,
300 MHz) 6 1.88 (d,1= 1 0.29 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=9.92 Hz, 1H),
2.81 (d, J=9.92 Hz, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.76 (dd,1=2.21, 9.93
Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C11H13N4O2Cl · 2.5
TsOH · 1.1
H2O: C, 47.61; H, 4.93; N, 7.79. Gefunden
C, 47.61; H, 5.07; N, 7.75.
-
Beispiel 10
-
3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
Dihydrochlorid
-
Beispiel 10A
-
tert-Butyl (3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
-
tert-Butyl 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
(0,4 g; 1,9 mmol) hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem.,
(1998) 41, 674)-, 5-Brom-2-nitropyridin (0,43 g; 2,27 mmol), hergestellt
wie beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1945) 67, 688) und Triethylamin
(0,23 g; 2,27 mmol) in Toluen (10 ml) wurden unter Rückfluß für 14 Stunden
erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurde zusätzliches
Triethylamin (0,23 g) hinzugefügt
und die Mischung wurde, weiter auf 140°C für 2 Stunden erhitzt. Der Rückstand
wurde auf SiO2
(CH2Cl2:EtOAc 9:1) gereinigt,
um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 10B
-
3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
Dihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 10A wurde
mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (55% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 1.9-2.0
(m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.00 (d, J=11 Hz, 2H), 420 (br s, 2H),
7.5-7.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 9.6-9.7 (br s, 3H, austauschbar).
-
Beispiel 11
-
3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
Trihydrochlorid
-
Beispiel 11A
-
tert-Butyl 3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 10A (200
mg) wurde mit 10% Pd/C (20 mg) in einer 1:1 Mischung von Methanol:Ethanol
(5 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) behandelt.
Nach Filtration, um den Katalysator zu entfernen, wurde das Filtrat
konzentriert und der Rückstand
wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als einen
violetten Feststoff zu liefern.
-
Beispiel 11B
-
3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1. ]octan Trihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 11A wurde
mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (72% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 2.00
(s, 4H), 3.2 (d, J=11 Hz, 2H), 3.4 (s, J=1 l Hz, 2H), 4.20 (br s,
2H), 5.80 (s, 2H, austauschbar), 7.00, (d.J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br
s, 1 H), 7.80 (br s, 2H, austauschbar), 7.9-8.0 (m. 1H), 9.10 (br
s, 2H, austauschbar).
-
Beispiel 12
-
3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicvclo[3.2.1]octan
Dihvdrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 11A (0,03
g; 0,103 mmol) in 12M HCl (0,13 ml) wurde mit Natriumnitrit (10 mg,
0,129 mmol) bei 0°C
behandelt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur
zu erwärmen
und sie wurde über
Nacht gerührt.
Die Mischung wurde neutralisiert durch den Zusatz von NaHCO3 und sie wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), unter
reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit 1M HCl/Ether
behandelt, um die Titelverbindung (43% Ausbeute) zu liefern.
'N NMR freie Base
(CDCl3, 300 MHz) δ 1.8 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H,
austauschbar), 3.0 (d.K=11Hz, 2H), 3.4-3.7 (br s. 2H), 7.0-7.2 (m,
2H0, 7.9 (m, 1H).
-
Beispiel 13
-
3-(3-Pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.l]octan
Dihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 12 wurde
behandelt wie in Beispiel 11A beschrieben. Das rohe Produkt wurde
auf SiO2 (10% MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt
und dann mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (40%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (br s, 4H), 3.5 (d, J=11
Hz, 2H), 4.00 (d, J=11 Hz, 2H), 4.4 (br s. 1H). 7.9-8.0 (m, 1H), 8.2-8.3
(m, 2H), 8.5 (d,J=3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 190 (M+H)+
-
Beispiel 14
-
3-(3-Pyridazinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.l]octan
Dihvdrochlorid
-
3-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan,
hergestellt wie -beschrieben in (J. Med. Chem., (1998) 41, 674)
wurde hydriert gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 11A.
-
Das rohe Produkt wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt
und mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (40% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR (freie Base, CDCl3, 300 MHz) δ 1.9-2.0 (m, 5H), 3.1 (d, J=11
Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.0 (d, J=11 Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.2 (dd, J=8.8, 3.8 Hz, 1H), 8.6 (d, J=3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 191 (M+H)+.
-
Beispiel 15
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 15A
-
stert-Butyl (1R,4R)-5-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
(1R,4R)-2-(Benzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Dihydrobromid (12,4 g, 35,5 mmol), hergestellt wie beschrieben in
(J. Med. Chem., (1990) 33, 1344), und K2CO3 (16, 2 g, 117 mmol) in 100 ml DMF wurden
mit di-tert-Butyldicarbonat (8,1 g, 37 mmol) bei Raumtemperatur
behandelt. Nach Rühren
für 16
Stundenwurde die Mischung gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser
(500 ml) verdünnt.
Die Mischung wurde mit Et2O (3×300 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 50% Salzlösung (10×20 ml)
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (9,7
g 94%) zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.62 (m, 1H), 1.79 (d, J=9.2
Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.75 (m, 1H) 3.07 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.32-3.41
(m, 2H), 3.67 (s, 1H), 4.16 (d, 9.8 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H);
MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+, 216
(M+NH4)+.
-
Beispiel 15B
-
tert-Butyl (1R,4R)-2,5-Diazabicyclo[2.2.l]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15A (2 g,
6,9 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit 10% Pd/C (150 mg) unter einer H2 Atmosphäre
(1 Atmosphäre)
für 16
Stunden behandelt. Die Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde
unter reduziertem Druck verdampft, um 1,28 g (93,4%) der Titelverbindung
zu ergeben.
1H NMR (DMSO-d6,
MHz) δ 1.39
(s, 9H), 1.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.58 (t, J=9.5 Hz, H), 2.70-2.81
(M, 2H), 3.50 (dd, J=1.02, 10.50. 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (s, 1H),
4.17 (d, J=10.17 Hz, H); MS (DCI/NH3) m/z
199 (M+H)+, 216 (M+NH4)+.
-
Beispiel 15C
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B (0,5
g, 2,5 mmol), 2-Chlor-5-jodpyridin
(0,88 g, 3,35 mmol, verfügbar wie
beschrieben in Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (0,13 g,
0,16 mmol), BINAP (0,22 g, 0,34 mmol) und Natrium tert-Butoxid (0,325
g, 3,57 mmol) in wasserfreiem Toluen (10 ml) wurden für 16 Stunden
auf 70°C
erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert,
und der Rückstand wurde
durch Chromatography (Silikagel; Hexan:EtOAc, 9:1 bis 1:1) gereinigt,
um die Titelverbindung (0,522 g, 67%) zu liefern.
1H
NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33-1.38 (m 9H), 2.50 (br
s, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.16 (d, J=10.17 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.53
(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (br, s 1H), 7.11 (dd, J=3.05, 8.81 Hz,
1H), 7.24 (d, J=27.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.05Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
-
Beispiel 15D
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt von Beispiel 15C (478
mg, 1,5 mmol) in CH2Cl2 (3
ml) wurde mit Trifluoressigsäure
(3 ml) behandelt. Nach Rühren
für eine
Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand
wurde in gesättigtem
Na2CO3 (20 ml) aufgelöst. Die
Mischung wurde mit EtOAc (4×20
ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert,
und der Rückstand
wurde gereinigt (SiO2; 10%MeOH/CHCl3/1%NH4OH), um die
freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit TsOH in heißem EtOAc
behandelt, um die Titelverbindung (451 mg, 71%) zu liefern.
[α]D
23 -8.21 (c 0.21,
McOH); 1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 1.93
(d, J=11.52 Hz, 1H), 2.14 (d J=11.19 Hz 1H), 2.29 (s, 3H), 3.13-3.31
(m, 3H), 3.61 (dd, J=2.37, 10.85, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.68 (s, 1H),
7.13 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=3.05, 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d,
J=8.82, 1H), 7.49 (d J=7.66 Hz, 2H), 7.85 (d J=3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+;
Anal. ber. für
C10H12N3Cl · C7H8O3S:
C, 53.47; H, 5.28; N, 11.00. Gefunden: C, 53.43; H, 5.36: N; 10.97.
-
Beispiel 16
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 16A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
3,6-Dichlorpyridazin (gekauft von Aldrich Chemical Co.) wurden behandelt
wie beschrieben in Beispiel 2A, um die Titelverbindung zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 1.48
(m 9H), 2.93 (br, s 2H), 3.18 (d, J=12.17Hz, 1H), 3.3-3.51 (m, 2H),
3.55 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.86 (br, s 1H), 7.12 (m, I H), 7.51
(d, J=9.49 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 311
(M+H)+.
-
Beispiel 16B
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 16A (353
mg, 1,1 mmol) und para-Toluensulfonsäure (660
mg, 3,5 mmol) in EtOAc (10 ml) wurden für eine Stunde auf 70°C erhitzt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff
wurde mit EtOAc (2×10
ml), Ether (2×10
ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung
(597 mg, 94,7%) zu liefern.
[α]D
23 +59.3 (c 1.0, McOH); 1H
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.96 (d, J=10.51 Hz, 1H), 2.17
(d, J=10.17 Hz 1H), 2.29 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.56-3.67 (m,
2H), 4.53 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.79, 4H); 7.21 (d, J=9.41
Hz, 1H), 7.49 (d,1=8.11 Hz, 4H), 7.62 (d, 3=9.49 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 211 (M+H)+;
Anal. ber. für C9H11N4Cl · 2C7H8O3S:
C, 49.77; H, 4.90; N, 10.09. Gefunden: C, 49.77: H. 4.99:, N, 9.96.
-
Beispiel 17
-
(1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo
[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 17A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611, und 3-Brompyridin
(Aldrich Chemical Company) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel
1A, um die Titelverbindung (99% Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 1.42
(s, 4.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.14 (d, J=14.7 Hz,
0.5H), 3.23 (d, J=14.7 Hz, 0.5H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.60 (d, 8.45
Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.67 (s, 0.5H), 6.85 (dd,J=2.94,
8.83 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
-
Beispiel 17B
-
(1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 17A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 1B, um die Titelverbindung (65%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (CDCl3, freie Base, 300 MHz) δ 1.82-1.98 (m, 2H), 3.01 (d, J=12.0 Hz, 1H),
3.08 (s, 2H), 3.67 (dd, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.32
(s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+,
193 (M+NH4)+; Anal.
ber. für
C10H13N3·1.0 TsOH·0.4H2O: C, 57.58; H,6.20; N, 11.85. Gefunden
C. 57.85; H, 6.33:, 11.47.
-
Beispiel 18
-
(1S,4S)-2-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Dihydrochlorid
-
Beispiel 18A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2- carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und kommerziell
erhältliches
2,5-Dichlorpyridin
wurden behandelt wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung
(99% Ausbeute) zu liefern.
-
Beispiel 18B
-
(1S,4S)-2-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Dihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 18A wurde
mit HCl in Ether behandelt, um das Dihydrochloridsalz zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 2.00(m,
2H), 3.2-3.3(m, 4H), 4.6-4.8(m,
2H) 6.80(d, J=7.4Hz, 1H), 7.8(dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H). 8.2(d, J=3.1
Hz, 1H), 9.2 (br. s. 1H), 9.8 (br. s., 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 210, 212 (M+H)+.
-
Beispiel 19
-
3-(5-Chlor-2-pyridinvl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
Dihydrochlorid
-
Beispiel 19A
-
tert-Butyl 3-(5-Chlor-2-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
-
tert-Butyl 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat,
hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1998) 41, 674) und
2,5-Dichlorpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel
10A, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 19B
-
3-(5-Chlor-2-pyridinvl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
Dihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 19A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 10B, um die Titelverbindung
zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 1.9-2.0(m,
4H), 3.2 (d, 1=11 Hz, 2H), 4.0-4.2 (m, 4H), 7.0 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.8
(dd, J=7.5, 3.1Hz, 1H), 8.2 (d, J=3.1 Hz, 1H), 9.4 (br. s. 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+.
-
Beispiel 20
-
(1R,4R)-2-(3-Pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2-2-1]heptan
Trihydrobromid
-
Beispiel 20A
-
(1R,4R)-2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-5-(3-pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2-2-1]heptan
-
((2R,4S)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}pyrrolidinyl)methyl
4-Methylbenzensulfonat
(1,5 g, 2,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem.
(1990) 33, 1344) und 3-(Aminomethyl)pyridin (1,0 g, 9,3 mmol) in
20 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 16 Stunden
erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, gefiltert und der Filterkuchen
wurde mit 20 ml Toluen gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem
Druck konzentriert und der Rückstand
wurde durch Chromatographie (Silikagel, Hexanen:EtOAc, 9:1 bis 1:1)
gereinigt, um die Titelverbindung, (410 mg, 46%) zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 0.86
(d, j=8.5 Hz, 1H), 1.62 (d; J=9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (m,
1H), 2.66 (dd, 3=2.4, 9.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=2.0,
9.5 Hz, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.62-3.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.23
(br s, 1H), 4.35 (t,
J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.71-7.74
(m, 2H), 8.31-8.43 (m, 2H).
-
Beispiel 20B
-
(1R,4R)-2-(3-Pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Trihydrobromid
-
Das Produkt aus Beispiel 20A (320
mg, 0,9 mmol) in Essigsäure
(3,4 ml) und 33% Hbr/Essigsäure
(7 ml) wurde auf 70°C
für 18
Stunden erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Präzipitat
gefiltert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Die resultierenden
Feststoffe wurden aus EtOH/EtOAc rekristallisiert, um die Titelverbindung
(332 mg, 80%) zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.22 (m, 1H), 2.47 (m, 1H);
3.29-3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.19-4.53 (m, 2H),
5.59 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 2H); MS
(DCl/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal.
ber. für
C11H15N3·3.0 HBr·0.1 H2O: C, 30.46; H, 4.23; N, 9.69. Gefunden:
C, 30.83; H, 4.25: N, 9.30
-
Beispiel 21
-
(1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Beispiel 21A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxvlat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin,
hergestellt wie beschrieben in (
US
5,733,912 ) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren, das in Beispiel
1A beschrieben ist, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH
3) m/z 382 (M+H)
+.
-
Beispiel 21B
-
(1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat Das Produkt aus Beispiel 21A wurde behandelt
wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
1H NMR(CDCl3, 300
MHz) δ 1.78-2.00(m,
4H), 2.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.05(s, 2H), 3.62; dd, J=3.0, 10.0
Hz, 1H), 3.81(s, 1H), 4.28(s, 1H), 6.42(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H),
7.31-7.51(m, 5H5 (), 7.6d, J=3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=3.0Hz, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C11H15N3·3.0 H2O: C, 60.86; H, 5.97; N, 8.16. Gefunden
C, 60.83; H, 6.00; N. 8.12.
-
Beispiel 22
-
(1S,4S)-2-[5-HVdroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicvclo[2.2.l]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 22A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 21A (0,50
g, 1,31 mmol) in EtOH (15 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,02 g) unter einer
Wasserstoffatmosphäre
(1 Atmosphäre)
bei 40°C
für 6 Stunden
behandelt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur
abzukühlen
und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde
mit Diethylether (125 ml) verdünnt,
mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die (0,345 g, 90% Ausbeute)
als ein gelbes Öl
zu liefern.
Ma(DCI/NH,) m/z 292 (M+H)+.
-
Beispiel 22B
-
(1S,4S)-2-[5-Hydroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 22A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.07 (d,
J=12.0 Hz, 1H), 2.28(d, 3=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m; 3H), 3.71
(dd, J=4.0, 10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.62 (t, J=2.0
Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H); MS (DCI/NH3)
m/z 192 (M+H)+; Anal: berechnet für C17H21N3O4·3.55
TsOH·2.35
H2O: C, 50.04; H, 6.06; N, 8.40. Gefunden
C, 50.09, H, 6.35; N, 8.38.
-
Beispiel 23
-
(1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicvclo[2.2.l]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Beispiel 23A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat,
hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611)
und 5-Brom-2-methylpyridin
(gekauft von Emka Chemie) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben
in Beispiel 1A, um das Titelprodukt zu liefern.
MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
-
Beispiel 23B
-
(1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 23A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR(CDCl3,
300 MHz) δ 1.84
(d, J=9.OHz, 1H), 1.93 (d, J=9.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (d,
J=7.0Hz, 1H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.65 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 3.78
(s. 1H), 4.28 (s, 1H), 6.78 (dd, J=4.0. 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.0
Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 190 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H23N3O3S·0.5 TsOH·0.5 H2O: C, 56.56; H, 6.18; N, 9.20. Gefunden
C, 56,57; H. 6.03: N, 9.28.
-
Beispiel 24
-
(1R,4R)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 24A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(3-PVridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.llheptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
3-Brompyridin (verfügbar
aus Aldrich Chemical Co.) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben
in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
-
Beispiel 24B
-
(1R,4R)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 24A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 1.90
(dd, 1=12.0, 30.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H),
3.63 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.78-6.84
(m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.95 (dd, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d,
J=3.0Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H21N3O3S·0.45 H2O: C, 57.43; H, 6.21; N, 11.82. Gefunden
C, 57.64; H, 6.11; N, 11.43.
-
Beispiel 25
-
(1R,4R)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 25A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 16A wurde
behandelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 29A, um die Titelverbindung zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
-
Beispiel 25B
-
(1R, 4R)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 25A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2.11 (d,
J=12.0 Hz, 1H), 2.26-2.39(m, 3H), 3.65-3.82 (m, 2H), 4.60 (s, 1H),
5.09 (s, 1H), 7.30 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.65(m, 1H), 8.56
(dd, J=1.0, 6.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z
176 (M+H)+; Anal. berechnet für C16H20N4O3S·0.25
TsOH·0.85
H2O: C, 52.41; H, 5.87; N, 13.77. Gefunden
C, 52.45; H, 5.88; N, 13.69.
-
Beispiel 27
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 15D (140
mg, 0,37 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol)
und Bromacetonitril (0,03 ml, 0,43 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt.
Nach Rühren
für 72
Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes,
wässeriges
Na2CO3 (30 ml) gegossen
und mit Ether (5×50
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde auf SiO2 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:4,5:0,5) gereinigt und mit 4-Methylbenzensulfonsäure (21
mg, 0,11 mmol) kombiniert, um die Titelverbindung (47 mg, 30% Ausbeute)
zu liefern.
1H NMR (D2O,
300 MHz) δ 2.14
(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.36 (d, J=9.03 Hz 1H),
3.62 (m, 1H), 3.93-3.95 (m. 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H),
7.17 (dd, J=2.84,7.72 Hz, 1H) 7.28-7.38 (m, 3H), 7,69 (d, J=8.11
Hz, 2H)7.77 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 249 (M+H)+, 266 (M+NH4)+;
Anal. berechnet für C12H13N4Cl·C7H8O3S·0.85 H2O: C, 53.99; H, 5.05; N, 13.25. Gefunden
C, 53.99; H, 5.19; N, 13.19.
-
Beispiel 28
-
(1S,4S)-2-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
-
Das Produkt aus Beispiel 3A wurde
mit Trifluoressigsäure:Methylenchlorid
(1:2) bei Umgebungstemperatur für
2 Stunden behandelt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde auf SiOz (5%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung als
einen gelben Gummi zu liefern. MS (DCI/NH3)
m/z 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+-
-
Beispiel 29
-
(1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4- Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 29A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 2A (0,885
g, 2,85 mmol) in MeOH (14 ml) und Triethylamin (0,55 ml) wurde behandelt
mit 10%Pd/C (0,02 g) und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi)
bei 50°C
für 80
Minuten gerührt.
Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat
wurde konzentriert. Der Rückstand
wurde auf SiO2 (5%MeOH/CHZCl2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,72
g, 92%) als einen weißen
Feststoff zu liefern. MS(DCI/NH3) m/z 276
(M+H)+.
-
Beispiel 29B
-
(1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 29A wurde
behandelt wie in Beispiel 2B beschrieben, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2.13(d,
J=13.0 Hz, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H), 3.68-3.87 (m, 2H), 4.62 (s, 1H),
5.11 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.60
(dd, J=1.0, 5.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C16H20N4O3S·0,25
TsOH·0.85
H2O: C, 52.34; H, 5.85; N, 13.49, Gefunden
C, 52.29; H, 6.03; N, 13.52.
-
Beispiel 30
-
(1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 30A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (0,300
g, 1,01 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988)
31, 1598-1611) in wässerigem
Toluen (30 ml), wurde mit 2-Fluor-5-jodpyridin (0,34 Feststoff,
1,52 mmol), verfügbar
wie beschrieben in (
US 5,733,912 ),
Pd
2(dba)
3 (0,028
g, 0,03 mmol), (S)-(-)-2-(Diphenylphosphino)-2'-methoxy-1,1'binaphthyl (0,028 g, 0,06 mmol), verfügbar aus
Strem Chemicals und Natrium tert-Butoxid (0,248 g, 2,58 mmol) behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde in Diethylether (100 ml) gegossen, mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO
4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf SiO
2 (3%MeOH/CH
2Cl
2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,095
g, 21% Ausbeute) als ein gelbes Öl
zu liefern. MS(DCI/NH
3)m/z 276 (M+H)
+.
-
Beispiel 30B
-
(1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 30A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR(MeOD, 300 MHz) δ 2.06 (d,
J=12.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H). 3.35
(s, 2H), 3.73 (dd, 1=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.68(3, 1H),
6.96 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C24H28N3O6S2F·0,75 TsOH·1.15 H2O: C, 51.10; H, 5.32; N. 6.11. Gefunden
C, 51.11; H, 5.54; N, 6.10.
-
Beispiel 31
-
(1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 31A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3,5-Dibrompyridin
(gekauft von Avocado Research Chemicals, Ltd.) wurden gekoppelt
gemäß dem Verfahren,
das in Beispiel 1A beschrieben ist, um die Titelverbindung zuliefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 354 (M+H)+.
-
Beispiel 31B
-
(1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 31A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 1.92-2.10
(m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.3 8 (s,
1H), 6.97 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.0
Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H20N3O3SBr·0,30 TsOH:
C, 47.99; H, 4.72; N, 8.79. Gefunden C, 48.02; H, 4.95; 8.87.
-
Beispiel 32
-
(1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 32A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 31A (2,89
g, 8,2 mmol) in wässerigem/entgastem
DMF (60 ml) wurde mit Zn(CN)2 (0,481 g,
4,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(o) (0,95 g,
0,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf 80°C für 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und
sie wurde in Diethylether (150 ml) gegossen. Die organischen Schichten
wurden mit Salzlösung/H2O (1/1) (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,90
g, 77% Ausbeute) als einen weißen
Feststoff zu liefern.
MS (DCI/NH3)
m/z 301 (M+H)+,
-
Beispiel 32B
-
(1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 32A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.0 (d,
J=13.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.3 8 (s, 2H), 3.42 (d,
J=1.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1H), 4.82
(s, 1H), 7.48 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.19-8.31 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C18H20N4O3S: C, 58.05; H, 5.41; N, 15.04. Gefunden
C. 57.84; H, 5.47; N, 14.81.
-
Beispiel 33
-
(1R,4R)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 33A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-
diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
2-Fluor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 30A,
um die Titelverbindung zu liefern. MS(DCI/NH3)m/z
294 (M+H)+.
-
Beispiel 33B
-
(1R,4R)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 33A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 1.75
(d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96 (d,J=12.0 Hz, 1H), 2.92 (d,1=9.0 Hz, 1H),
3.07 (s, 2H), 3.66 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.8 I (s, 1H), 4.26
(s, 1H), 6.78 (dd, J=1.0, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.0 (m, 1H), 7.45 (t,
J=1.0 Hz, 1H); MS (DCl/NH3) m/z 194 (M+H)+, 211 (M+NH4)-;
Anal. berechnet für
C17H20N3O3SF: C, 55.20; H, 5.59; N, 11.36. Gefunden
C, 55.21; H. 5.61; N. 11.13.
-
Beispiel 34
-
(1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Trihydrochlorid
-
Beispiel 34A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 32A (0,267
g, 0,89 mmol) in 30% NH3/Methanol wurde
mit Raney-Nickel (0,10 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde
bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre (60 psi) für 4 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie (SiO2; 10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (0,199
g, 73%) als einen weißen
Feststoff zu liefern.
MS (DCI/NH3)
m/z 305 (M+H)+.
-
Beispiel 34B
-
(1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Trihvdrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 34A (0,199
g, 0,65 mmol) in EtOH (5 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (5 ml) behandelt.
Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
1 Stunde wurden die flüchtigen
Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung
(0,042 g, 20% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
1H NMR(CDCl3, 300
MHz) δ 2.18
(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.45-3.58 (m, 3H),
3.83 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 (s, 1H),
7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 205 (M+H)+: Anal. berechnet für C11H16N4·3.6 HCl·0.45 EtOH:
C, 40.12; H, 6.31; N, 15.73. Gefunden C, 40.22; H, 6.20; N, 15.72.
-
Beispiel 35
-
2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[3.2.1]octan
Trihydrochlorid
-
Beispiel 35A
-
Benzyl 3-0xo-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
-
Benzyl 5-0xo-2-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
(2,46 g, 10,0 mmol), hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben
durch (Carroll, F.I.; et al J. Med. Chem. (1992) 35, 2184) in 50
ml von 95% wässerigem Ethanol
wurde bei Raumtemperatur mit Natriumacetat (2,47 g, 30,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid(3,48 g,
50,1 mmol) behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung unter reduziertem
Druck konzentriert und der Rückstand
wurde mit gesättigtem
wässerigen
NaHCO3 verdünnt und mit EtOAc extrahiert.
Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4)
und konzentriert, um 2,50 Gramm (96%) einer Mischung des gewünschten Oxims
als einen weißen
Feststoff zu liefern. Ein Anteil von diesem Material (1,57 g, 6,03
mmol) wurde in einer 5:1 Lösung
von CH2Cl2/Trimethylsilylpolyphosphat
für 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde
mit H2O verdünnt und zweimal mit EtOAc extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie (Silikagel; 95:5 CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um 1,08 Gramm (68%) der
Titelverbindung als einen weißen
Feststoff zu liefern.
MS(DCI/NH3) m/z
261 (M+H)+, 278 (M+NH4)+.
-
Beispiel 35B Benzyl 2,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 35A (800
mg, 3,07 mmol) in THF (12 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit einer
2,0 M Lösung
von Boran-Methylsulfidkomplex
in THF (3,4 ml, 6,8 mmol) behandelt. Die Lösung wurde für 14 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt,
dann wieder auf 0°C
abgekühlt
und durch den vorsichtigen Zusatz von McOH abgelöscht, und unter reduziertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in Toluen (12 ml) aufgelöst
und mit n-Propylamin (1,7 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 3 Stunden
bei 60°C
gerührt,
man erlaubte ihr sich auf Raumtemperatur abzukühlen und konzentrierte sie
unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde
mit gesättigter
wässeriger
NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 (4X) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
kombiniert, getrocknet (K2CO3)
und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie (Silicagel; 90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) gereinigt,
um 453 mg (60%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+.
-
Beispiel 35C
-
Benzyl 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 35B und
2-Chlor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A,
um die Titelverbindung (30% Ausbeute) als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+.
-
Beispiel 35D
-
2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
Trihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 35C (62
mg, 0,17 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei 0°C wurde mit Jodtrimethylsilan
(37 ml, 0,26 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C für 3 Stunden
gerührt,
mit MeOH abgelöscht und
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1N wässeriger
HCl verdünnt und
mit EtOAc (2X) extrahiert. Die wässerige
Phase wurde mit 10% iger wässeriger
NaOH basisch gemacht und mit 3:1 CH2Cl2/iPrOH (4X) extrahiert. Die Extrakte wurden
kombiniert, getrocknet (K2CO3)
und konzentriert, um ein leicht gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde
mit EtOH verdünnt
und mit einer Lösung
von HCl in Diethylether behandelt. Das resultierende Präzipitat
wurde gesammelt, mit Diethylether verrieben und unter hohem Vakuum getrocknet,
um die Titelverbindung als einen hell gelben Feststoff zu liefern.
1H NMR (DMSO-d6,
300 Hz) δ 1.80-2.02
(m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.15 (m,
1H), 4.68 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.3, 8.8
Hz, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3)
m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H14ClN3·3 HCl·1.2 H2O: C, 37.25; H, 5.51; N, 11.85. Gefunden:
C, 36.99; H.5.21: N. 12.13.
-
Beispiel 36
-
3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
Hydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 37A (1,15
g, 4,6 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde mit α-Chlorethylchlorformat (1,1 Äqu.) bei
0°C behandelt.
Der Lösung
wurde erlaubt sich über
0,5 Stunden auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde dann bei Rückfluß für eine Stunde
erhitzt. Der Mischung wurde erlaubt mich auf Raumtemperatur abzukühlen und
sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst
und unter Rückfluß für eine Stunde
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu liefern,
der aus Ethanol rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung (1,03
g, 83% Ausbeute) zu liefern.
1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.72-1.84 (m, 1H), 1.87-2.0
(m, 1H), 2.0-2.36 (m, 4H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H),
3.8-3.9 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 7.25 (d, J=12 Hz,
1H), 7.3 8 (dd, J=4.5, 12 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M-H). 255 (M+NH4):
Anal. berechnet für
C12H16CIN3-HCl: C, 52.57; H, 625; N, 15.32. Gefunden:
C, 52.62; H, 6.33; N, 15.32.
-
Beispiel 37
-
9-Methyl-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 37A
-
9-Methyl-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
-
9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
(hergestellt wie beschrieben in U.S. Patent 2,999,091) und 2-Chlor-5-jodpyridin
wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren
von Beispiel 15C, um die Titelverbindung (78% Ausbeute) zu liefern.
1H NMR(freie Base, CDCl3,
300 MHz) δ 1.23-1.48-(m,-2H),
1.65-1.76 (m, 1H), 1.91-2.27 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.35 (m. 3H), 3.48-3.54
(m, 2H), 3.65 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=3, 8 25 Hz, 1H),
7.06 (d, J=825 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+,
269 (M+NH4); Anal. berechnet für C13H18CIN3·C7H8O3S:
C, 56.66; H, 6.18; N, 9.91. Gefunden: C, 56.76; H, 6.15; N, 9.77.
-
Beispiel 37B
-
9-Methyl-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 37A (641
mg) wurde mit 10 Pd/C (61,8 mg) in Methanol (11 ml) und Triethylamin
(0,64 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre (560 psi) bei 50°C für eine Stunde
behandelt. Die Mischung wurde filtriert und unter reduziertem Druck
konzentriert, um einen Feststoff zu liefern. Der resultierende Feststoff
wurde in EtOAc aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO3 und
Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert, um die freie Base (91%
Ausbeute) zu liefern. Die freie Base wurde mit 4-Methylbenzensulfonat
(1,0 Äqu.)
behandelt und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol/Ethylacetat
rekristallisiert.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.83-1.93 (m, 1H}, 1.93-2.11
(m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.95
(s, 3H), 3.61-3.82 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz,
2H), 7.29 (dd, J=4.5, 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.94
(dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.2 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H), 235 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C13H19N3·C7H8O3S:
C, 61.67; H, 6.99; N, 10.79. Gefunden: C, 61.50; H, 7.03; N, 10.76.
-
Beispiel 38
-
(1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 38A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 32A (0,43
g, 1,43 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit 30% H2O2 (1,40 ml) und 6 N NaOH (1,4 ml) behandelt
und für
2 Stunden auf 50°C
erhitzt. Die Mischung wurde in 15% NaOH (50 ml) gegossen und mit
CH2Cl2 (150 ml)
extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,20
g, 44%) als einen weißen
Feststoff zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 319
(M+H)+.
-
Beispiel 38B
-
(1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 38A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.12 (d.
J=15.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (dd,
J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 7.70 (t, J=1.0
Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C24H30N4O6S2: C, 52.27; H,
5.73; N, 11.55. Gefunden C, 51.92; H, 5.66; N, 10.48.
-
Beispiel 39
-
(1R,4R)-2-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 39A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(5-Benzyloxy-3-pyridinyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt von Beispiel 15B und
5-(Benzyloxy)-3-brompyridin,
hergestellt wie beschrieben in (
US 5,733,912 )
wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS
(DCI/NH
3) m/z 382 (M+H)
+.
-
Beispiel 39B
-
(1R,4R)-2-(5-Benzyloxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
-
Das Produkt aus Beispiel 39A (0,52
g, 1,36 mmol) in EtOH (10 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (10 ml) behandelt
und bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die Titelverbindung (0,347 g, 90% Ausbeute) als einen weißen Feststoff
zu liefern.
MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+.
-
Beispiel 39C
-
(1R,4R)-2-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
-
Das Produkt aus Beispiel 39B (0,347
g, 1,23 mmol) in EtOH -(10 ml) wurde mit 10% Pd/C (10 mg) behandelt
und bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) für 16 Stunden
gerührt. Der
Katalysator wurde gefiltert, mit EtOH (10 ml) gewaschen und das
kombinierte Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung
(0,168, 71% Ausbeute) als einen leicht gelben Feststoff zu liefern.
Die freie Base wurde in EtOH aufgelöst und mit einer Lösung von
para-Toluensulfonsäure
(0,167 g, 1 Äqu.)
in einem minimalen Volumen von EtOH behandelt. Die Lösung wurde
unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (330
mg, 71% Ausbeute) als einen gebrochen weißen Schaum zu liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.05 (d, J=13:0 Hz, 1H), 2.28
(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.70 (dd, J=3.0,10.0 Hz,
1H), 4.51 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.55 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d,
J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 192 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H21N3O4S · 0.8
H2O: C, 54.04; H, 6.03; N, 11.12. Gefunden
C, 54.15; H, 6.11; N, 10.83.
-
Beispiel 40
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 40A
-
5-Brom-3-pyridinol
-
3-(Benzyloxy)-5-brompyridin (15,0
g, 56,8 mmol), hergestellt wie beschrieben in (
US 5,733,912 ) und 30% HBr/HOAc (200
ml) wurden bei Raumtemperatur für
16 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether
(500 ml) verdünnt
und der resultierende weiße
Feststoff (12,9 g) wurde durch Filtration isoliert. Der Feststoff,
in Methanol (300 ml), wurde mit konzentriertem NH
4OH
(50 ml) behandelt. Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
12 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert,
um die Titelverbindung (9,8 g, 89%) als einen weißen Feststoff
zu liefern.
MS (DCI/NH
3) m/z 174, 176
(M+H)
+.
-
Beispiel 40B
-
5-Brom-2-chlor-3-pyridinol
-
Das Produkt aus Beispiel 40A (9,8
g, 56,3 mmol) und NaOH (2,40 g, 100 mmol) in Wasser (100 ml) wurde
mit NaOCl (35 ml 10% Lösung)
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden
gerührt
und dann mit Essigsäure
(5 ml) abgelöscht,
mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (3%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (11,20
g, 96% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 208, 210 (M+H)+.
-
Beispiel 40C
-
5-Brom-2-chlor-3-(methoxymethoxy)pyridin
-
Das Produkt aus Beispiel 40B (11,2
g, 53,1 mmol) in Diethylether (50 ml) wurde zu einer Suspension von
NaH (1,69 g, 70 mmol) in DMF (300 ml) und Diethylether (60 ml)hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und
dann mit einer Lösung
von Chlormethylmethylether (5,65 g, 70 mmol, Aldrich Chemical Co.)
in Diethylether (30 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden,
wurde die Mischung durch vorsichtigen Zusatz von Wasser (200 ml)
abgelöscht.
Die wässerige
Mischung wurde mit Diethylether (300 ml) extrahiert und die organische
Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (Ethylacetat/Hexan (1/4)) gereinigt, um
die Titelverbindung (8,29 g, 61% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 252, 254 (M+H)+.
-
Beispiel 40D
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methoxymethoxy-3-pyridinyl)-2,5-
diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B (1,0g,
5,0 mmol) in wasserfreiem Toluen (50 ml) wurde mit dem Produkt aus
Beispiel 40C (1,27 g, 5,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,093 g, 0,1 mmol), BINAP (0,126 g, 0,2
mmol) und Natrium tert-Butoxid (0,83 g, 8,6 mmol) behandelt. Die
Reaktionsmischung wurde auf 80°C
für 4 Stunden
erhitzt. Der Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen, sie
wurde mit Ether (100 ml) verdünnt,
mit Salzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,0
g, 52% Ausbeute) als ein gelbes Öl
zu liefern.
MS (DCI/NN3) m/z 370 (M+H)+.
-
Beispiel 40E
-
(1R,4R) -2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 40D (0,60
g, 1,62 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde mit Araberlist-Harz (7,5 g)
behandelt und bei Raumtemperatur für 48 Stunden geschüttelt. Das
Harz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die freie Base der Titelverbindung (0,121 g) als einen weißen Feststoff zu
liefern. Die freie Base wurde in EtOH mit 4-Methylbenzensulfonsäure 0,102
g, 1 Äqu.)
für 10
Minuten behandelt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (222
mg, 33% Ausbeute) als einen weißen
Feststoff zu liefern:
1H NMR (MeOD,
300 MHz) δ 2.06
(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 3H),
3.70 (dd, J=3.0,12.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.65 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z
226 (M+H)+, 243 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C17H20N3O4SCl · 0.2 TsOH · 0.60
H2O: C, 49.87; H, 5.19; N, 9.48. Gefunden
C, 49.86; H, 5.36; N, 9.52.
-
Beispiel 41
-
3-(3-Pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 36 (1,6
mmol) wurde hydriert gemäß dem Verfahren
von Beispiel 37B, um die freie Base (86% Ausbeute) zu liefern. Diese
wurde mit 4-Methylbenzensulfonat (2,0 Äqu.) kombiniert und der erhaltene
Feststoff wurde rekristallisiert aus Ethanol/Ethylacetat, um die
Titelverbindung zu liefern.
1H NMR
(CD3OD, 300 MHz) δ 1.73-1.83 (m, 1H), 1.92-2.35
(m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, 3N), 3.94 (br d, J=15 Hz, 1H),
4.27 (br d, J=15 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 4H), 7.69 (d, J=7.5
Hz, 4H), 7.80 (m. 1H), 8.0-8.09 (m, 2H), 8.48 (d; J=3 Hz, 1H); MS
(DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+,
221 (M-NH4); Anal. berechnet für C12H17N3 · C14H16O6S2: C, 57.02; H, 6.07; N, 7.67. Gefunden:
C, 56.88; H, 6.17; N. 7.57.
-
-
Beispiel 42
-
2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan
Dihydrochlorid
-
Beispiel 42A
-
tert-Butyl 5-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat
-
2-5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (390
mg, 3,5 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Sturm und Henry
(J. Med. Chem. (1974), 17, 481) wurde mit 3-Brompyridin (545 mg,
3,5 mmol), BINAP (92 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,07 mmol) und Natrium tert-Butoxid
(431 mg, 4,5 mmol) in Toluen (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt.
Nach Erhitzen der Mischung auf 75°C
5°C für 2 Stunden,
wurde der Mischung erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und
sie wurde behandelt mit di-tert-Butyl-dicarbonat
(1,5 g, 6,9 mmol) und dann erlaubte man ihr für zusätzliche 16 Stunden gerührt zu werden.
Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexanen:Ethylacetat
9:1 bis 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (193 mg, 19%. Ausbeute)
zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+, 307 (M+NH4)+.
-
Beispiel 42B
-
2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan
Dihydrochlorid
-
Das Produkt aus Beispiel 42A (137
mg, 0,6 mmol) wurde mit 1:1 Mischung von CH2Cl2 und TFA (3 ml) behandelt. Nach zwei Stunden
wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CHCl3:MeOH:NH4OH 95:5:0 bis 95:4,5:0,5) gereinigt, um
die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit überschüssiger 1M
HCl in Dimethylether behandelt, um die Titelverbindung (65 mg, 37%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz ) δ 2.04-2.17 (m, 2H), 2.21-2.25
(m, 2H), 3.5-3.69 (m, 3H), 3.90 (d, J=11.63 Hz 1H), 4.00 (br s,
1H), 4.45 (br s, 1H), 7.87 (dd, J=5.01, 8.82Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.01,
9.16 Hz 1H), 8.00 (d, J=5.08 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.70 Hz, 1H); MS
(DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+,
207 (M+NH4)+; Anal.
berechnet für
C11H15N3 · 2.1 HCl · 0.4 C4H8O2:
C, 50.27; H, 6.80; N, 13.96. Gefunden: C, 50.05; H, 7.12; N, 14.34.
-
Beispiel 43
-
(1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
bis (4-Methvlbenzensulfonat)
-
Beispiel 43A
-
3-Brom-5-methoxypyridin
-
Eine Suspension von NaH (0,47 g,
19,6 mmol) in DMF (20 ml) wurde vorsichtig mit Methanol (0,59 Feststoff,
18,4 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit einer
Lösung
von 3,5-Dibrompyridin (4,0 g, 16,9 mmol) in DMF (5,0 ml) behandelt.
Nach Rühren über Nacht
wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässerigen NH4Cl
abgekühlt
und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet
(MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf SiO2 (CH2Cl2) gereinigt,
um die Titelverbindung (2,24 g, 70% Ausbeute) als einen gelben Feststoff
zu liefern.
-
Beispiel 43B
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und das
Produkt aus Beispiel 43A wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben
in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
-
Beispiel 43C
-
(1S,45)-2-(5-Methoxv-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 43B wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 1.82-2.01
(m, 2H), 3.02 (d, J=10 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 9.0
Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.33 (t, J=2.0
Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.68 (d. J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) n/z 206 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C25H31N3O7S2 · 0.78
H2O: C, 52.89; H, 5.86; N, 7.40. Gefunden
C, 52.63; H, 5.91; N, 7.12.
-
Beispiel 44
-
(1R,4R)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 44A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
3,5-Dibrompyridin, wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um
die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 44B
-
tert-Butyl ((1R,4R)-5-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 44A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 32A, um die Titelverbindung
zu liefern.
MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
-
Beispiel 44C
-
(1R,4R)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 44B wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.10 (dt,
J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J=2.0
Hz, 2H), 3.42 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, 7=3.0, 9.0 Hz, 1H), 4.82
(s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 (dd, J=1.0, 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=4.0
Hz, 1H), 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H): MS (DCI/NH3)
m/z 201 (M+H)+, 218 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C18H20N4O7S · 0.50
H2O: C, 56.68; H, 5.55: N, 14.69. Gefunden
C. 56.92; H, 5.48; N, 14.29.
-
Beispiel 45
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 45A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-5-methoxymethoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611) und das
Produkt aus Beispiel 40C wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 40D,
um die Titelverbindung zu liefern.
MS (DCI/NH3)
m/z 370 (M+H)+.
-
Beispiel 45B
-
(1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 45A (1,00
g, 2,7 mmol) in EtOH (2,0 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (5 ml) behandelt
und dann bei -60°C
für 4 Stunden
erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur
abzukühlen
und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt,
um die freie Base der Titelverbindung (0,424 g) als einen hell gelben Feststoff
zu liefern. Die freie Base wurde mit 4-Methylbenzensulfonsäure (0,356
g, 1 Äqu.)
in einer minimalen Menge von EtOH für 10 Minuten behandelt, dann
unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,78
g, 72% Ausbeute) als einen weißen
Feststoff zu liefern.
1H NMR (MeOD,
300 MHz) δ 2.08
(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.32-3.38 (m, 3H),
3.70 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J=1.0 Hz, 1N), 4.65 (s,
1H), 6.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+,
243 (M+NH4)+; Anal.
berechnet für
C17H20N3ClO4S · 3.0
H2O: C, 45.18; H, 5.80; N, 9.30. Gefunden
C, 45.12; H. 5.66; N, 929.
-
Beispiel 46
-
(1R,4R)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 46A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
2-Methoxy-5-brompyridin (gekauft von Frontier Scientific) wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung
zu liefern.
MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
-
Beispiel 46B
-
(1R,4R)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 46A, wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung
zu liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.05 (d,
J=11.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=3.0, 12.0 Hz,
1H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 4.48
(t, J=1.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd,
J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 206 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H23N3O4S · 0.45
H2O: C, 56.07; H, 6.25; N, 10.90. Gefunden
C. 56.14; H, 6.12; N, 10.52.
-
Beispiel 47
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Beispiel 47A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
2-Chlor-5-jod-3-methylpyridin,
hergestellt wie beschrieben in (
US 5,733,912 )
wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung
zu liefern. MS (DCI/NH
3) m/z 324 (M+H)
+.
-
Beispiel 47B
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2
5-diazabicyclo[2.2.l]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 47A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ 1.89
(d, J=10.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.00
(dd, J=1.0, 10.0 Hz, 1N), 3.09 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 9.0 Hz,
1H), 3.88 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d,
J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H22N3O3SCl · 0.2 H2O: C, 54.12; H, 5.65; N, 10.52. Gefunden
C. 54.21; H. 5.80; N. 10.18.
-
Beispiel 48
-
(1R,4R)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 48A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
2,3-Dichlor-5-jodpyridin, hergestellt wie beschrieben in (
US 5,733,912 ) wurde behandelt
wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
MS(DCI/NH
3) m/z 344 (M+H)
+.
-
Beispiel 48B
-
(1R,4R)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methvlbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 48A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu
liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.07 (m,
1H), 2.30 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.72 (dd, J=2.0,
10.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.0
Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 244 (M+H)+: Anal. berechnet für C17H19N3O3SCl · 0.05
EtOH: C, 49.06; H, 4.65; N, 10.04. Gefunden C, 49.22; H, 5.04; N,
11.05.
-
Beispiel 49
-
6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.l]octan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 49A
-
tert-Butyl 2,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 35B (140
mg, 0,568 mmol) in CH2Cl2 bei
Raumtemperatur wurde mit Triethylamin behandelt, gefolgt von di-tert-Butyldicarbonat.
Die Lösung
wurde für
2 Stunden gerührt,
mit gesättigtem
wässerigem
K2CO3 verdünnt und
mit CH2Cl2 (2X)
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet
(Na2SO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert, um 190 mg eines farblosen Öls zu liefern.
Eine Suspension von Öl
und 10% Pd/C (20 mg) in McOH (10 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (Ballon)
für 6 Stunden
gerührt.
Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Stopfen von Celite
(CH2Cl2 Waschung)
entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um (106 mg, 91%) der Titelverbindung
als ein farbloses Öl zu
liefern. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
-
Beispiel 49B
-
tert-Butyl 6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 49A und
2-Chlor-5-jodpyridin wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A,
um die Titelverbindung (30% Ausbeute) als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
MS(DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
-
Beispiel 49C
-
6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 49B (40
mg, 0,12 mmol) in EtOAc (3 ml) wurde mit p-Toluensulfonsäure Monohydrat
(59 mg, 0,31 mmol) behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden
erhitzt und man erlaubte ihr sich auf Raumtemperatur abzukühlen, was
zu der Bildung eines Präzipitats
führte.
Das Präzipitat wurde
mit Diethylether (2X) verrieben und unter Hochvakuum gesetzt, um
70 mg (85%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
1H NMR (D2O) δ 1.92 (m,
1H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.99 (s, 6H); 2.99 (dt, J=5.5, 12.9 Hz,
1H), 3.31 (dd, J=6.6, 13.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.77
(dd, J=4.4, 12.1 Hz, 1H), 4.3 8 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 9.0 Hz, 1N),
7.36 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz,
4H), 7.78 (d, J=2.9 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
224, 226 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H14ClN3 · 2.5 C7H8O3S · 0.5 H2O: C, 51.61; H, 5.32; N, 6.34. Gefunden:
C, 51.31; H, 5.43; N, 6.21.
-
Beispiel 50
-
(1R,4R)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 50A
-
tert-Butyl ( (1R,4R)-5-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 44A wurde
behandelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 38A, um die Titelverbindung zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
-
Beispiel 50B
-
(1R,4R)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 50A wurde
behandelt wie beschrieben inb 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.25
(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.82 (dd, J=2.0, 10.0 Hz,
1H), 4.65 (t, J=1.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (dd, J=1.0, 3.0
Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS
(DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C24H30N4O7S2 · 0.40
TsOH1.0: H2O: C, 50.49; H, 5.57; N, 8.79.
Gefunden C. 50.53; H, 5.75; N, 8.76.
-
Beispiel 51
-
(1R,4R) -2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 51A
-
5-Brom-2-chlor-3-methoxypyridin
-
Das Produkt aus Beispiel 40B (1,2
g, 5,8 mmol) in Diethylether (5 ml) wurde zu einer Suspension von NaH
(181 mg, 7,5 mmol) in trockenem DMF (30 ml) und Diethylether (6
ml) hinzugefügt.
Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
30 Minuten, wurde die Mischung mit einer Lösung von Jodmethan (1,06 g,
7,5 mmol) in Diethylether (3 ml) behandelt und das Rühren wurde
für zusätzliche
30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20
ml) abgelöscht,
mit Diethylether (100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (Ethylacetat/Hexan, 1/4) gereinigt, um
die Titelverbindung (0,32 g, 25%) als ein farbloses Öl zu liefern.
MS(DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
-
Beispiel 51B
-
tert-Butyl ((1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methoxy=3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
das sp aus Beispiel 51A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel
15C, um die Titelverbindung (74% Ausbeute) zu liefern.
MS(DCI/NH,)
m/z 340 (M+H)+.
-
Beispiel 51C
-
(1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 51B wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (50%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (MeOD,
300 MHz) δ 1.62
(d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J=12.0 Hz. 1H). 2.97 (s, 3H), 3.58
(dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 4.46
(s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.0 Hz,
1H); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C18H22N3O4SCl · 0.25
TsOH · 0.60
H2O: C, 50.93; H, 5.45; N, 9.02. Gefunden
C, 50.94; H, 5.57; N, 8.95.
-
Beispiel 52
-
(1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 52A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (330 mg,
1,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988)
31, 1598-1611) und 5-Brompyrimidin (gekauft von Acros Scientific)
wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung
(99% Ausbeute) zu liefern.
MS(DCI/NH3)
m/z 277 (M+H)+.
-
Beispiel 52B
-
(1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 52B wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (33%
Ausbeute) zu liefern.
1H NMR (MeOD,
300 MHz) δ 1.87-2.01
(m, 2H), 3.01-3.16 (m, 3H), 3.67 (dd,1=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.79 (s,
1H), 4.37 (s, 1H), 8.O6 (s, 2H), 8.57 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+;
Anal. berechnet für
C16H20N2O3S · 0.10 TsOH · 0.25
H2O: C, 54.19; H, 5.80; N, 15.14. Gefunden
C, 54.24: H. 5.89; N, 15.17.
-
Beispiel 53
-
(1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Acetat
-
Beispiel 53A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3-Bromchinolin
(gekauft aus Aldrich Chemical Co.) wurde gekoppelt gemäß dem Verfahren
beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 53B
-
(1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Acetat
-
Das Produkt aus Beispiel 53A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 34B, um das rohe Hydrochlorid
zu liefern. Das rohe Hydrochlorid wurde durch präparative HPLC (Waters Nova-Pak
HR C18 6 μm
601 25×100
mm, 0-95% CH3CN/10 mM NH4OAc über 10 Minuten
bei 40 ml/Minute) gereinigt, um die Titelverbindung nach Entfernen
des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck zu liefern. 1H NMR
(MeOD, 300 MHz) δ 1.90 (s,
3H), 2.06 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11 Hz, 1H), 3.30, (br
s, 2H), 3.41 (d, J=10 Hz, 1H), 3.84 (d, J=10 Hz, 1H), 4.33 (br s,
1H), 4.80 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.73 (br d, J=7
Hz, 1H), 7.87 (br d, J=7 Hz, 1H), 8.51 (br d,1=3 Hz, 1H).
-
Beispiel 54
-
(1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-
diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
-
Beispiel 54A
-
tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt
wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 5-Brom-3-methylisothiazol,
hergestellt wie beschrieben in (
US
3,840,665 ) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben
in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 54B
-
(1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Acetat
-
Das Produkt aus Beispiel 54A wurde
behandelt wie in Beispiel 53B beschrieben, um die Titelverbindung
zu liefern.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.84(s,
3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.06
(m, 2H), 3.16 (br d, J=10 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H),
4.17 (br s, 1H); 5.99 (s, 1H).
-
Beispiel 55
-
(1R,4R)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Acetat
-
Beispiel 55A
-
tert-Butyl (1R,4R)-5-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 15B und
2-Bromthieno[3,2-b]pyridin,
hergestellt wie beschrieben in (J. Het. Chem. (1984), 785-789) wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung
zu liefern.
-
Beispiel 55B
-
(1R,4R)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
Acetat
-
Das Produkt aus Beispiel 55A wurde
behandelt wie beschrieben in Beispiel 53B, um die Titelverbindung
zu liefern. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.92 (s,
3H), 2.04 (br d,1=11 Hz, 1H), 2.26 (br d, J=11 Hz, 1H), 3.28 (m,
1H), 3.41 (m, 2H), 3.74 (dd, J=10, 2 Hz. 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.53
(br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 8.01 (br d,
J=8 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=4 Hz, 1H).
-
Beispiel 56
-
9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
Fumarat
-
Beispiel 56A
-
tert-Butyl 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
-
9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
(4,60 g, 33 mmol), hergestellt wie beschrieben in (
US 2,999,091 ), in CHCl
3 (50
ml) bei 0°C
wurde mit Triethylamin (6,7 g, 66 mmol) und di-tButyldicarbonat
(14,4 g, 66 mmol) behandelt. Der Mischung wurde erlaubt sich auf
Raumtemperatur zu erwärmen
und sie wurde für
12 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in Folge mit gesättigtem NaHCO
3 und
Salzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO
4)
und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung
(99% Ausbeute) zu liefern.
MS (DCI/NH
3)
m/z 241 (M+H)
+.
-
Beispiel 56B
-
t-Butyl 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 56A wurde
behandelt (auf 33 mmol Skala) gemäß dem Verfahren von Beispiel
36, um die Titelverbindung (51% Ausbeute) zu liefern.
MS (DCI/NH3)m/z 227 (M+H)+,
241 (M+NH4)+.
-
Beispiel 56C
-
t-Butyl 9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 56B (17
mmol) und 2-Chlor-5-jodpyridin
(21 mmol) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren
von Beispiel 15C, um die Titelverbindung (21% Ausbeute) zu liefern.
MS
(DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+,
355 (M+NH4)+.
-
Beispiel 56D
-
9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
Fumarat
-
Das Produkt aus Beispiel 56C wurde
mit Trifluoressigsäure
behandelt gemäß dem Verfahren
von Beispiel 15D. Nach Reinigung durch Chromatographie (SiO2; 10%MeOH:89%CH2Cl2: 1%NH4OH) , wurde
die freie Base mit Fumarsäure
(1,1 Äqu.)
in heißem
EtOAc kombiniert. Nach Abkühlen
wurde die Titelverbindung als ein Feststoff in 97% Ausbeute abgetrennt.
NMR
(CD3OD, 300 MHz) δ 1.84-2.08 (m, 3H), 2.22-2.56
(m, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.5, 13.5
Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.25
(s, 2H), 7.86 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z
238 (M+H)+, 255 (M+NH4)+; Anal. ber. für C12H16ClN3 · C4H4O4:
C, 54.32; H, 5.70; N, 11.88. Gefunden: C. 54.33: H. 5.77; N, 11.77.
-
Beispiel 57
-
3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]honan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 57A
-
3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
-
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, hergestellt
wie beschrieben in (Garrison, G.L. et al (J. Org. Chem. 58; 27,
(1993) 7670) und 3-Brompyridin wurden behandelt wie beschrieben
in Beispiel 1A. Die Proportionen der Reagenzien aus Beispiel 1A
wurden folgendermaßen
geändert
: Pd2 (dba)3 (0,02 Äqu.), BINAP
(0,05 Äqu.)
und NaOt-Bu (1,7 Äqu.).
Die Titelverbindung wurde erhalten in 25% Ausbeute nach Reinigung
durch Flashchromatographie (Silicagel; CHCl3:MeOH:NH4OH; 90:5:1).
MS (DCI/NH3)
m/z 204 (M+H)+.
-
Beispiel 57B
-
3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 57A wurde
mit p-Toluensulfonsäure
(2,0 Äqu)
behandelt und der erhaltende Feststoff wurde aus Ethanol/Ether rekristallisiert,
um die Titelverbindung (53% Ausbeute) zu liefern.
1H
NMR (CD3OD, 300MHz) δ 2.04 (m, 2H), 2.37 (s, 6H),
2.39 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (bd, J=13.24 Hz,
2H), 4.04 (bd, 12.14 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.09 Hz, 4H), 7.67(d, J=8.09
Hz, 4H), 7.88 (dd, J=5.52, 8.63 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 8.50
(d, J=2.57 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204
(M+H)+; Anal. berechnet für C12H17N3 · 2.2 TsOH · H2O: C, 56.01; H, 6.04; N, 7.15. Gefunden
C, 56.25; H, 6.10; N. 6.79.
-
Beispiel 58
-
3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
4-Methylbenzensulfonat
-
Beispiel 58A
-
3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
-
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, hergestellt
wie beschrieben in (Garrison, G.L. et. al J. Org. Chem. 58, 27,
(1993) 7670) und 2-Chlor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben
in Beispiel 57A. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie
(Silikagel; CHCl3:MeOH:NH4OH;
90:5:1) gereinigt, um die Titelverbindung (10% Ausbeute) zu liefern.
MS(DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+.
-
Beispiel 58B
-
3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
4-Methylbenzensulfonat
-
Das Produkt aus Beispiel 58A wurde
mit p-Toluensulfonsäure
(1,0 Äqu.)
behandelt und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol/Ether rekristallisiert,
um die Titelverbindung (53% Ausbeute) zu liefern. 1H
NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.00 (m, 2H), 2.31 (bs, 2H),
2.37 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.57 (bd, J=13.22 Hz,
2H), 3.85 (bd, 11.19 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.34 (d,
J=8.13 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=3.05, 8.81 Hz, 1H), 7.70 (d; J = 8.13
Hz, 2H), 8.15 (d, J=3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 238 (Ni+H)+; Anal. berechnet für C12H16VlN3 · 1.1 TsOH · 0.5 H2O C, 54.25; H, 5.96; N, 9.63. Gefunden C,
54.05; H, 5.60; N, 9.61.
-
Beispiel 59
-
6-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan
-
Beispiel 59A
-
2-[(2-Nitrophenyl)sulfonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en
2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en (52,5 g, 54 mmol), hergestellt wie
beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1985) 107, 1768), 2--Nitrobenzensulfonylchlorid (119,6,
54 mmol) und Triethylamin (75 ml, 0,54 mmol) wurden in Methylenchlorid
(500 ml) unter einer) Stickstoffatmosphäre kombiniert und für 16 Stunden
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (500 ml) abgelöscht und
die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 2M HCl
(5 × 100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf
Silikagel (Chloroform dann Hexan:EtOAc 95:5 bis 8:2) gereinigt,
um die Titelverbindung (23 g, 23% Ausbeute) zu liegern. MS (DCI/NH3) m/e 281 (M+H)+,
298 (M+NH4)+.
-
Beispiel 59B
-
3-Benzyl-6-[(2-nitrophenyl)sulfonyl]-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
-
Ozon (O3/O2) wurde durch eine Lösung des Produkts aus Beispiel
59A (5,6 g, 2 mmol) in Methanol (100 ml) bei -78°C gesprudelt. Nach einer Stunde
wurde ein Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung gesprudelt,
um überschüssiges Ozon
zu entfernen. Die Mischung wurde mit Dimethylsulfid behandelt (2
ml), und der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur
zu erwärmen.
Nach 30 Minuten wurde Benzylaminhydrochlorid (25 g, 170 mmol) und
3A Molekularsiebe hinzugefügt.
Nach 2 Stunden wurde NaBH3CN (6,3 g, 10
mmol) hinzugefügt
und die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 16 Stunden gerührt. Der
Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (150
ml) verdünnt,
mit 6N HCl (200 ml) angesäuert
und man ließ ihn
für 16
Stunden rühren. Festes
NaOH wurde hinzugefügt,
um die Mischung auf einen pH -13 zu bringen. Die Mischung wurde
mit EtOAc (5x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert,
getrocknet (K2CO3)
und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Silikagel (CHCl3:MeOH
100:0 bis 95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (2,0 g, 28% Ausbeute)
zu liefern.
MS(DCI/NH3) m/e 288 (M+H)+.
-
Beispiel 59C
-
3-Benzyl-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
-
Das Produkt von Beispiel 59B (1,98
g, 5 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Mercaptoessigsäure 0,7
ml, 10 mmol) und Lithiumhydroxid (0,48 g, 20 mmol) behandelt. Nach
Rühren
unter einer Stickstoffatmosphäre
für 2 Stunden
wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes Na2CO3 (20 ml) gegossen und mit EtOAc (5×20 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (K2CO3) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde auf Silikagel (CHCl3:MeOH:NH4OH 95:5:0 bis 9:1:0,1) gereinigt, um die
Titelverbindung (450 mg, 45% Ausbeute) zu liefern.
MS (DCI/NH,)
m/e 203 (M+H)+.
-
Beispiel 59D
-
3-Benzyl-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
-
Das Produkt von Beispiel 59C (290
mg, 1,4 mmol) und 3-Brompyridin
(340 mg, 2,15 mmol) wurden gekoppelt, unter Verwendung des Verfahrens
von Beispiel 1A, um die Titelverbindung (306 mg, 90% Ausbeute) zu
liefern.
MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)+.
-
Beispiel 59E
-
6-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
-
Das Produkt aus Beispiel 59D (290
mg, 1,1 mmol) in Ethanol (2,9 ml) wurde mit 20% Pd(OH)2/C
(117 mg) unter einer Wasserstoffatmospäre (60 psi) für 36 Stunden
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
(SiO2, CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0 bis 9:1:0,1) gereinigt, um die
Titelverbindung (42 mg, 21% Ausbeute) zu liefern.
1H
NMR (CD3OD, 300 MHz ) δ 2.17 (br s, 1H), 2.91 (br s,
1H), 3.40-3.70 (m, 8H) 4.51 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 2H), 8.09 (m,
1H), 8.19 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 190
(M+H)+.
-
Beispiel 60
-
3-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
bis (4-Methylbenzensulfonat)
-
Beispiel 60A
-
t-Butyl 3-Benzyl-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
-
Das Produkt von Beispiel 59C kann
mit di-t-Butyldicarbonat (1,1 Äqu.)
in Methylenchlorid für
4 Stunden behandelt werden. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem
Druck entfernt und der Rückstand
durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 60B
-
t-Butyl 3,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
-
Das Produkt aus Beispiel 60A kann
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 59E behandelt werden, um die Titelverbindung zu liefern.
-
Beispiel 60C
-
3-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
bis(4-Methylbenzensulfonat)
-
Das Produkt aus Beispiel 60B kann
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 2B behandelt werden, um die Titelverbindung zu liefern.
-
In Vitro Daten
-
Bestimmung von Bindungspotenzen
des nikotinischen Acetylcholinrezeptors
-
Verbindungen der Erfindung wurden
in vitro-Assays gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor unterworfen,
wie unten beschrieben, und sie wurden als wirksame Binder an den
Rezeptor befunden. Die in vitro Protokolle für die Bestimmung von nikotinischen
Acetlycholinkanalrezeptor-Bindungspotenzen von Liganden wurde wie
folgt bestimmt.
-
Bindung von [3H]-Cytisin
([3H]-CYT) an neuronale nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren
wurde erreicht unter Verwendung roher synaptischer Membran-Zubereitungen
aus einem ganzen Rattenhirn (Pabreza et al Molecular Pharmacol.,
1990, 39:9). Gewaschene Membranen wurden bei -80°C vor der Verwendung aufbewahrt.
Gefrorene Aliquote wurden langsam aufgetaut und in 20 Volumina von
Puffer resuspendiert (enthaltend: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaClz und 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 bei
4°C). Nach
Zentrifugation bei 20,000 × g
für 15
Minuten wurden die Pellets in 30 Volumina von Puffer resuspendiert.
-
Die Testverbindungen wurden in Wasser
aufgelöst,
um 10 mM Vorratslösungen
herzustellen. Jede Lösung
wurde dann mit Puffer (wie oben) verdünnt und weiter durch sieben
serielle Log-Verdünnungen
genommen, um Testlösungen
von 10–5 bis
10–11 M
herzustellen. Homogenisat (enthaltend 125-150 μg Protein) wurde zu dreifach-Röhrchen hinzugefügt, enthaltend
den Bereich von Konzentrationen von Testverbindungen, der oben beschrieben
ist, und [3H]-CYT (1,25 nM) in einem end-Volumen
von 500 μl.
Die Proben wurden für
60 Minuten bei 4°C
inkubiert, dann schnell durch Whatman GF/B Filter gefiltert, die
in 0,5% Polyethylenimin unter Verwendung von 3 × 4 ml eiskaltem Puffer vor-eingeweicht
wurden. Die Filter wurden in 4 ml Ecolume® (ICN) gezählt. Nichtspezifische
Bindungen wurden in der Anwesenheit von 10 μM (-)-Nikotin bestimmt und die
Werte wurden als ein prozentualer Anteil der Gesamt-Bindung dargestellt.
IC50 Werte wurden bestimmt mit dem RS-1 (BBN)
nicht linearen kleinste Quadrate Kurvenanpassungsprogramm und die
IC5O Werte wurden in Ki Werte umgewandelt,
unter Verwendung der Cheng und Prusoff Korrektur (K1=IC50/ (1+ [Ligand]/Kd von Ligand) .
-
Die Ergebnisse sind detailliert gezeigt
in Tabelle 1. Jede Beispielnummer entspricht den synthetischen Beispielen,
die oben beschrieben sind. Beispiele 1-17 und 20-59 sind Verbindungen
der vorliegenden Erfindung. Beispiele 18 und 19 sind vergleichend.
Beispiel 18 ist das 6-Chlor-2-pyridinyl[2.2.1]derivat, entsprechend
Beispiel 1, das 6-Chlor-3-pyridinylderiat; und Beispiel 19 ist das
6-Chlor-2-pyridinyl[3.2.1]derivat, entsprechend Beispiel 12, das
6-Chlor-3-pyridinyl[3.2.1]derivat. Weil ein niedrigerer K
1 Wert wünschenswerter
ist, deuten die Bindungsdaten an, daß die 3-Pyridinylderivatverbindungen
der vorliegenden Erfindung eine höhere Affinität für den neuronalen
nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor haben als die 2-Pyridinylderivatverbindungen. Tabelle
1
-
In Vivo Daten
-
Bestimmung der Wirksamkeit
von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptorliganden
als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Wärmeplatten-Paradigma.
-
Ein in vivo Protokoll wurde verwendet,
um die Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptorliganden
als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Wärmeplatten-Paradigma zu bestimmen.
-
Getrennte Gruppen von Mäusen (n=8/Gruppe)
wurden für
jede Dosierungsgruppe verwendet. Alle Arzneimittel wurden durch
den intraperitonealen Verabreichungsweg verabreicht. Testarzneimittel
wurden in Wasser aufgelöst,
um eine 6,2 mM Vorrats-Lösung
herzustellen. Die Tiere wurden mit dieser Lösung dosiert (10 ml/kg Körpergewicht)
für eine
62 Mikromol/kg Dosis. Niedrigere Dosierungen wurden ähnlich verabreicht, gefolgt
von serieller Verdünnung
der Vorrats-Lösung
in Halb-Log-Inkrementen. Die Tiere wurden 30 Minuten vor dem Test
auf der Heizplatte dosiert. Die verwendete Heizplatte war ein automatisierter
Analgesiemonitor (Model #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. von
Columbus, Ohio). Die Temperatur der Heizplatte wurde bei 55°C gehalten
und eine Cut off-Zeit von 180 Sekunden wurde verwendet. Die Latenz
bis zum zehnten Sprung wurde als die abhängige Maßnahme aufgezeichnet. Ein Ansteigen
in der Latenz bis zum zehnten Sprung relativ zur Kontrolle wurde
als Wirkung angesehen.
-
Tabelle 2 zeigt die minimal wirksame
Dosis (MED), unter den getesteten Dosierungen, bei welcher eine
signifikante Wirkung, wie oben beschrieben, für die vorliegenden Verbindungen
beobachtet wurde. Die Daten zeigen, daß ausgewählte Verbindungen der Erfindung
einen signifikanten antinozizeptiven Effekt bei Dosierungen im Bereich
von 0,62 bis 62 μmol/kg
zeigen. Tabelle
2
Dosierformen zur topischen Verabreichung einer
Verbindung dieser Erfindung schließen Puder, Sprays, Salben und
Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
und jeglichen benötigten
Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein
können,
gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver
und Lösungen
sollen auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in
Erwägung
gezogen werden.
-
Die tatsächlichen Dosierniveaus aktiver
Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung
können
variiert werden, um eine Menge an aktiver Verbindungen(en) zu erhalten,
die wirksam ist, um die gewünschte
therapeutische Reaktion für
einen speziellen Patienten, die speziellen Zusammensetzungen und
die Verabreichungsweise zu erzielen. Das gewählte Dosierniveau wird von
der Aktivität
der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der
Erkrankung, die behandelt wird, und von dem Zustand und der vorherigen
medizinischen Krankengeschichte des Patienten, der behandelt wurde,
abhängen.
Jedoch liegt es innerhalb des Könnens
im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei niedrigeren Niveaus
zu beginnen als für
das Zustandebringen des gewünschten
therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung
zu erhöhen,
bis der gewünschte
Effekt erreicht ist.
-
Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen
verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden oder,
wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher
Salz-, Ester- oder Prodrugform. Altenativ kann die Verbindung als
eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die
Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren
pharmazeutisch verträglichen
Bindemitteln enthält.
Der Ausdruck "therapeutisch
wirksame Menge" der
Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung,
um Erkrankungen -zu -behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, die
in irgendeiner medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch
verstanden, daß die
gesamte tägliche
Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung bestimmt werden wird durch den behandelnden Arzt, innerhalb
des Bereichs von gesunder medizinischen Beurteilung. Das spezifische
therapeutisch wirksame Dosierniveau für irgendeinen besonderen Patienten
wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der
zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; Aktivität der spezifischen
Verbindungen verwendet; der Aktivität der spezifisch verwendeten
Verbindung; der spezifisch verwendeten Zusammensetzung; dem Alter,
Körpergewicht,
der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten;
der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit
der spezifisch verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung;
den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der
spezifisch verwendeten Verbindung benutzt werden; und ähnlichen
Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind. Zum
Beispiel liegt es innerhalb des Fachgebiets, die Dosierungen der-Verbindung bei niedrigeren
Niveaus zu beginnen als für
das Zustandebringen des gewünschten
therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung
zu erhöhen,
bis der gewünschte
Effekt erreicht ist.
-
Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen
dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein niederes Säugetier
verabreicht werden, kann in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa
1000 mg/kg/Tag sein. Zum Zweck der oralen Verabreichung können stärker bevorzugte
Dosierungen in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg/Tag sein.
Wenn gewünscht,
kann die wirksame tägliche
Dosierung in mehrfache Dosierungen zum Zwecke der Verabreichung
geteilt werden; deshalb können
die einzelnen Dosierungszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen
davon enthalten, um die tägliche
Dosierung auszumachen.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung umfassen, die zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen
pharmazeutisch verträglichen
Trägern
formuliert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell
formuliert sein für
die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen
Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
-
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
dieser Erfindung können
Menschen und anderen Säugetieren
oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal,
topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als
ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral" wie hierin verwendet,
bezieht sich auf Applikationsweisen, die die intranvenöse, intramuskuläre, intraperitoneale,
intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
-
Pharmazeutische Zusammensetzungen
dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch
verträgliche
sterile wässerige
oder nicht wässerige
Lösungen,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen ebenso wie sterile Pulver
zur Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar
vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nicht wässerigen
Trägern,
Verdünnungsmitteln,
Lösungen
oder Vehikeln schließen
Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylenglcol,
Polyethylenglycol und dergleichen), pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl), injizierbare
organische Ester (wie beispielsweise Ethyloleat) und geeignete Mischungen
davon ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden
zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien,
wie beispielsweise Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen
Partikelgröße in dem
Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven
Stoffen.
-
Diese Zusammensetzungen können auch
Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungsstoffe,
Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung
der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch
den Einschluß von
verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum
Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann
auch wünschenswert
sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie beispielsweise Zucker,
Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren
pharmazeutischen Form kann bewirkt werden durch den Einschluß von Wirkstoffen,
die die Absorption verzögern,
wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
-
In einigen Fällen ist es wünschenswert,
um den Effekt des Arzneimittels zu verlängern, die Absorption des Arzneimittels
aus subkutaner oder intramuskulärer
Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung
einer flüssigen
Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit gereiniger Wasserlöslichkeit.
Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann
ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit,
die umgekeht von der Kristallgröße und Kristallform
abhängen
kann. Alternativ kann eine verzögerte
Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht
werden durch Auflösen
oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Vehikel.
-
Injizierbare Depotformen werden hergestellt
durch Formen von mikroeingekapselten Matrizen des Arzneimittels
in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise PolylactidPolyglyco.lid.
Abhängig
von dem Verhältnis
von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten
Polymers, kann die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung kontrolliert
werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester)
und Poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depot-Formulierungen können auch
hergestellt werden durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen
oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben verträglich sind.
-
Die injizierbaren Formulierungen
können
sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden
Filter oder durch Einlagern von Sterilisierungsmitteln in der Form
von sterilen festen Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung
aufgelöst
oder dispergiert werden können
in sterilem Wasser oder einem anderem sterilen injizierbaren Medium.
-
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung
schließen
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen
festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem
interten, pharmazeutisch verträglichen
Bindemittel oder Träger
gemischt werden, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat
und/oder a) Füllstoffen
oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose,
Mannitol und Kieselsäure;
b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln,
wie beispielsweise Glycerol; d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise
Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte
Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise
Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen;
g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylakohol und Glycerolmonostearat;
h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i)
Schmiermitteln, wie beispielsweise Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat,
feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon.
In den Fällen
von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen
umfassen.
-
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch als Füllstoffe
in weich- oder hart-gefüllten
Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel
wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen
Polyethylenglycolen und dergleichen.
-
Die festen Dosierformen von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit
Beschichtungen und Umhüllungen,
wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen
Beschichtungen, die im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind.
Sie können
auch wahlweise Trübungsmittel
enthalten und können
auch von einer solchen Zusammensetzung sein, die den/die aktiven
Bestandteil (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des
Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art
und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet
werden können, schließen polymere
Substanzen und Wachse ein.
-
Die aktiven Verbindungen könne auch
in mikroeingekapselter Form sein, wenn geeignet, mit einem oder
mehreren der oben erwähnten
Bindemittel.
-
Flüssige Dosierformen zur oralen
Verabreichung schließen
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen
können
die flüssigen
Dosierformen inerte Verdünner
enthalten, die gewöhnlich
im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise, zum Beispiel
Wasser oder andere Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylakohol,
Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol,
Dimethylformamid, Öle
(insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-,
Rizinuß-
und Sesamöl),
Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester
von Sorbitan und Mischungen davon.
-
Neben inerten Verdünnungsmitteln
können
die oralen Zusammensetzungen Adjuvantien einschließen, wie
beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel,
Süßungs-,
Geschmacks- und Duftmittel.
-
Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen
Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole,
Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid,
Bentonit, Altar-Altar, Traganth und Mischungen davon.
-
Zusammensetzungen zur rektalen oder
vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt
werden können
durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht
reizenden Bindemitteln oder Trägern,
wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs,
die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und
sie deshalb in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive
Verbindung freisetzen.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können
auch verabreicht werden in Form von Liposomen. Wie im Fachgebiet
bekannt, sind Liposome allgemein abgeleitet von Phospholipiden oder
anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder
multi-lamellar hydrierte Flüssigkristalle,
die in einem wässerigem
Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und
metabolisierbare Lipid, das zum Bilden von Liposomen fähig ist,
kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform
können,
zusätzlich
zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe,
Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind
natürliche
und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine),
die separat oder zusammen verwendet werden können.
-
Verfahren zum Bilden von Liposomen
sind im Fachgebiet bekannt. Siehe, zum Beispiel, Prescott, Ed., Methods
in Cell Biologe, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976),
Seite 33 und folgende.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
die durch in vivo Umwandlung einer unterschiedlichen Verbindung
gebildet werden können,
die einem Säugetier
verabreicht wurde, sollen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden
Erfindung liegen.
-
Die Verbindungen der Erfindung können unsolvatisiert
maxistieren, ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich hydrierten
Formen, wie beispielsweise hemi-Hydraten. Im allgemeinen sind die
solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Wasser und Ethanol, unter anderen, äquivalent zu den unsolvatisierten
Formen für
die Zwecke der Erfindung.
-
Die vorliegenden Verbindungen können Wiksamkeit
haben gegen Erkrankungen, die durch das Zentralnervensystem vermittelt
sind. Die folgenden Referenzen beschreiben verschiedene Erkrankungen,
die durch nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren beeinflusst werden:
1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting
out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs
(1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams,
W.: Neuronal nicotinic acetylcholin receptors. Novel targets for
central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacoloty: The
Fourth Generation of Progress. Bloom- FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven
Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay,
M. W.; Sullivan, J.
-
P.: Cholinergic channel modulators
as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs
(1996)5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloin Receptors
in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222;
und 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong,
M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao,
T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J
M; Cosford, N D P; Mc Donald, L A: The potential of subtype-selective
neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic
agents. Liefe Sciences (1998)62(17/18): 1601-1606.
-
Diese Erkrankungen schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf die folgenden: Schmerz (Referenzen 1
und 2), Alzheimerkrankheit (Referenzen 1-5), Parkinson'sche Krankheit (Referenzen
1, 4 und 5), Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette
Syndrom (Referenzen 1, 2 und 4), Schlafstörungen (Referenz 1), Aufmerksamkeitsdefizit
Hyperaktivitätsstörung (Referenzen
1 und 3), Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion (Referenzen
2 und 3), amyotrophe Lateralsklerose, Angst (Referenzen 1, 2 und
3), Depression(Referenz. 2), Manie, Schizophrenie (Referenzen 1,
2 und 4), Anorexie und andere Eßstörungen,
AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie (Referenzen 1, 2 und 4), Harninkontinenz
(Referenz 1), Morbus Crohn, Migräne,
PMS, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung (Referenzen
1 und 2) und entzündliches
Darmsyndrom (Referenzen 1 und 4), zwischen anderen.
-
Die vorliegende Erfindung wird veranschaulicht
durch die vorangegangene Beschreibung und die Beispiele. Die vorangegangene
Beschreibung soll eine nicht einschränkende Illustration sein, da
viele Abänderungen
denjenigen, die in dem Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich werden
werden. Es ist beabsichtigt, daß alle
solchen Abänderungen
auf diese Weise innerhalb des Schutzumfangs und des Geistes der
angehängten Ansprüche eingeschlossen
sind. Änderungen
können
gemacht werden in der Zusammensetzung, der Arbeitsweise und der
Anordnung der Verfahren der vorliegenden Erfindung, die hierin beschrieben
ist, ohne von der Konzeption und dem Schutzumfang der Erfindung,
wie in den folgenden Ansprüchen
definiert, abzuweichen.