DE60006213T2 - Diazabicyloderivate als nikotin-acetylcholin-rezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine Serie von Nsubstituierten Diazabicycloverbindungen gerichtet, auf Vefahren zur selektiven Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung in Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen, die selektiv die chemische synaptische Übertragung regulieren, bieten einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Dysfunktionen in der synaptischen Übertragung assoziiert sind. Dieser Nutzen kann aus der Regulierung von entweder präsynaptischer oder postsynaptischer chemischer Übertragung entstehen. Die Regulierung von synaptischer chemischer Übertragung ist wiederum ein direktes Ergebnis einer Modulation der Erregbarkeit der synaptischen Membran. Eine präsynaptische Regulierung der Membran-Erregbarkeit resultiert aus der direkten Wirkung, die eine aktive Verbindung auf die Organellen und Enzyme hat, die in dem Nervenende zur Synthetisierung, Lagerung und Freisetzung der Neurotransmitter anwesend sind, ebenso wie auf das Verfahren zur aktiven Wieder-Aufnahme. Eine postsynaptische Regulierung der Membran-Erregbarkeit resultiert aus dem Einfluss, den eine aktive Verbindung auf die cytoplasmischen Organellen hat, die auf die Neurotransmitterwirkung reagieren.
  • Eine Erklärung der Prozesse, die in die chemische synaptische Übertragung involivert sind, wird hilfreich sein, um die potentiellert Anwendungen der Erfindung vollständiger zu veranschaulichen. (Für eine ausführlichere Erklärung der chemischen synaptischen Übertragung siehe Hoffman et al., "Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9te Ausgabe., J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, Ausgaben, Pergamon Press, New York, (1996), Seiten 105-139).
  • Typischerweise beginnt die chemische synaptische Übertragung mit einem Stimulus, der das Transmembranpotential der synaptischen Grenzfläche über die Schwelle depolarisiert, die ein Alles oder Nichts-Potential in einem Nervenaxon auslöst. Das Aktionspotential pflanzt sich zu dem Nervenende fort, wo Innenflüsse einen Mobilisierungsprozess aktivieren, der zur Neurotransmittersekretion und zur "Transmission" zu der postsynaptischen Zelle führt. Diese Zellen, welche die Kommunikation von dem zentralen und dem peripheren Nervensystem in der Form von Neurtransmittern empfangen, werden als "erregbare Zellen" bezeichnet. Erregbare Zellen sind Zellen wie zum Beispiel Nerven, glatte Muskelzellen, Herzzellen und Drüsen. Der Effekt eines Neurotransmitters auf eine erregbare Zelle kann entweder ein exzitatorisches oder ein inhibitorisches postsynaptisches Potential bewirken (EPSP bzw. IPSP), abhängig von der Natur des postsynaptischen Rezeptors für den speziellen Neurotransmitter und von dem Ausmaß, in welchem andere Neurotransmitter anwesend sind. Ob ein spezieller Neurotransmitter eine Exzitation oder eine Inhibition bewirkt, hängt prinzipiell von den Innenkanälen ab, welche in der postsynaptischen Membran geöffnet werden (d.h. in der erregbaren Zelle).
  • EPSPs resultieren typischerweise aus einer lokalen Depolarisation der Membran, aufgrund einer generalisiert erhöhten Permeabilität gegenüber Kationen (merklich Na+ und K+), wohingegen IPSPs das Ergebnis von Stabilisierung oder Hyperpolarisation der Membranerregbarkeit sind, aufgrund eines Anstiegs der Permeabilität gegenüber in erster Linie kleineren Ionen (einschließlich K+ und Cl). Beispielsweise erregt der Neurotransmitter Acetylcholin an den Skelettmuskelverbindungspunkten durch Öffnen der Permeabilitätskanäle für Na+ und K+. An anderen Synapsen, wie zum Beispiel Herzzellen, kann Acetylcholin inhibitorisch sein, in erster Linie als Ergebnis von einem Anstieg in der K+ Leitfähigkeit.
  • Die biologischen Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung resultieren aus der Modulierung eines speziellen Subtyps des Acetylcholinrezeptors. Es ist daher wichtig, die Unterschiede zwischen den zwei Rezeptosubtypen zu verstehen. Die zwei unterschiedlichen Subfamilien von Acetylcholinrezeptoren werden als nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren und muscarinische Acetylcholinrezeptoren definiert. (Siehe Goodman und Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, oben zitiert).
  • Die Antworten dieser Rezeptorsubtypen werden durch zwei vollständig unterschiedliche Klassen von second messanger Systemen vermittelt. Wenn der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor aktiviert wird, ist die Antwort ein gesteigerter Fluß von spezifischen extrazellulären Ionen (z.B. Na+, K+ und Ca++) durch die neuronale Membran. Im Gegensatz dazu führt die Aktivierung des muscarinischen Acetylcholinrezeptors zu Veränderungen in intrazellulären Systemen, die komplexe Moleküle enthalten, wie zum Beispiel G-Proteine und Inositolphosphate. Somit sind die biologischen Konsequenzen von nikotinischer Acetylcholin-Rezeptoraktivierung unterschiedlich von denjenigen einer muscarinischen Rezeptoraktivierung. In einer ähnlichen Weise resultiert die Hemmung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren in wiederum anderen biologischert Effekten, welche unterschiedlich und anders sind als diejenigen, welche aus einer muscarinischen Rezeptorhemmung entstehen.
  • Wie oben angegeben, sind die zwei prinzipiellen Stellen, an welche Arzneimittelverbindungen gerichtet sein können, die die chemische synaptische Transmission beeinflussen, die präsynaptische Membran und die postsynaptische Membran. Wirkungen von Arzneimitteln, die auf die präsynaptische Stelle gerichtet sind, können durch präsynaptische Rezeptoren vermittelt sein, die auf den Neurotransmitter antworten, welcher die gleiche Secretionsstruktur freigesetzt hat (d.h. durch einen Autorezeptor), oder durch einen präsynaptischen Rezeptor, der auf einen anderen Neurotransmitter antwortet (d.h. durch einen Heterorezeptor). Wirkungen von Arzneimitteln, die auf die postsynamptische Membran gerichtet sind, imitieren die Wirkung des endogenen Neurotransmitters oder inhibieren die Wechselwirkung des endogenen Neurotransmitters mit einem postsynaptischen Rezeptor.
  • Klassische Beispiele von Arzneimitteln, welche die postsynaptische Membranerregbarkeit beeinflussen, sind die neuromuskulären Blockierungswirkstoffe, welche mit nikotinischen Acetylcholin-vermittelten Kanalrezeptoren auf dem Skelettmuskel Wechselwirken, zum Beispiel kompetitive (stabilisierende) Wirkstoffe, wie zum Beispiel Curare, oder depolarisierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Succinylcholin.
  • In dem zentralen Nervensystem können postsynaptische Zellen viele Neurotransmitter haben, die auf sie einwirken. Dies macht es schwierig, das genaue Nettogleichgewicht der chemischen synaptischen Transmission zu wissen, das erforderlich ist, um eine bestimmte Zelle zu kontrollieren. Nichtsdestotrotz ist esdurch die Entwicklung von Verbindungen, welche selektiv nur einen prä- oder postsynaptischen Rezeptor beeinflussen, möglich, das Nettogleichgewicht aller anderer Einflüsse zu modulieren. Es ist offensichtlich, daß je mehr über die chemische synaptische Transmission bei ZNS Erkrankungen verstanden wird, desto leichter würde es sein, Arzneimittel zu entwickeln, um solche Erkrankungen zu behandeln.
  • Wenn man weiß, wie spezifische Neurotransmitter in dem ZNS wirken, dann kann man die Erkrankungen vorhersagen, die mit bestimmten ZNS-aktiven Arzneistoffen behandelbar sein können. Beispielsweise ist Dopamin weit verbreitet anerkannt als ein wichtiger Neurotransmitter in dem zentralen Nervensystem in Menschen und Tieren. Viele Aspekte der Pharmakologie von Dopamin wurden von Roth und Elsworth besprochen, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom und D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, Seiten 227-243). Patienten mit Parkinson'scher Krankheit haben einen primären Mangel an Dopamin enthaltenden Neuronen des Nigrostriatalwegs, was zu einem tiefgreifenden Verlust der motorischen Kontrolle führt. Therapeutische Strategien, um den Dopaminmangel mit Dopaminmimetika zu ersetzen, ebenso wie die Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, welche die Dopaminfreisetzung modifizieren und andere Neurotransmitter wurden als therapeutisch nützlich befunden ("Parkinson's Disease", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, oben zitiert, Seiten 1479-1484).
  • Es wird noch immer nach neuen und selektiven Neurotransmitter-kontrollierenden Wirkstoffen gesucht, in der Hoffnung, dass einer oder mehrere nützlich sein werden, in wichtigen, aber bis jetzt wenig kontrollierten Krankheitsstadien oder Verhaltensmodellen. Beispielsweise bleibt die Demenz, wie sie bei der Alzheimerkrankheit oder dem Parkinsonismus gesehen wird, in großem Maße unbehandelbar. Symptome von chronischem Alkoholismus und Nikotinentzug schließen Aspekte des zentralen Nervensystems ein, wie auch die Verhaltensstörung Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung (Attention-Deficit Disorder(ADD)). Spezifische Wirkstoffe für die Behandlung von diesen und verwandten Erkrankungen sind gering in der Zahl oder existieren nicht.
  • Eine vollständigere Diskussion der möglichen Nützlichkeit als ZNS-aktive Wirkstoffe von Verbindungen mit Wirksamkeit als cholinerge Liganden, die selektiv sind für neuronale nikotinische Rezeptoren, (d.h. zum Kontrollieren der chemischen synaptischen Transmission) kann gefunden werden in dem U.S. Patent 5,472,958 von Gunn et al., veröffentlicht am 5. Dezember, 1995, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Existierende Acetylcholinagonisten sind therapeutisch suboptimal bei der Behandlung der Zustände, die oben diskutiert wurden. Beispielsweise haben solche Verbindungen ungünstige Pharmakokinetiken (z.B., Arecolin und Nikotin), gerinige Wirkungsstärke und keine Selektivität (z.B., Nikotin), geringe ZNS Penetration (z.B., Carbachol) oder geringe orale Bioverfügbarkeit- (z.B. Nikotin). Zusätzlich haben andere Wirkstoffe viele ungewollte zentralagonistische Wirkungen, einschließlich Hypothermie, verminderte Fortbewegungsfähigkeit und Tremor, und periphere Nebenwirkungen, einschließlich Miosis, Lakrimation, Stuhlgang und Tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, Seiten 112-157; und M. Davidson, et al., Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini und R. Becker, Hrsg.; Taylor & Francis: New York, 1988; Seiten 333-336).
  • Williams et al., berichten von der Verwendung von cholinergen Kanalmodulatoren, um die Parkinsonsche und die Alzheimer'sche Krankheit zu behandeln. M. Williams et al "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, Seiten 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al., berichtet von einer kurzzeitigen Verbesserung von nicht rauchenden Patienten, die an einer Depression leiden, durch die Behandlung mit Nikotinpflastern. R. J. Salin-Pascual et al "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, v. 57 Seiten 387--389 (1996) .
  • Einige Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden für verschiedene Zwecke offenbart. Beispielsweise wurden Nheteroaromatische N-Alkylaryl substituierte Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 400 661 offenbart, für die Prävention von Erkrankungen, die von Hirn- und/oder Rückenmark-Anoxie herrühren; N-heteroaromatische, N-Alkylaryl Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in der Europäischen Patentanmeldung 0 324 543 als antiarrhytmetische Wirkstoffe offenbart; N-heteroaromatische, -Alkylaryl Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0 345 808 B1 für die Behandlung von Depression offenbart; N-Alkylamidoheteraromatische, N-Alkylaromatische Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in U.S. Patent Nr. 5,382,584 für einen wirksamen anti-ischämischen Schutz für das ZNS und das Herzgewebe offenbart, di-N-Acylheteroaromatischen Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate wurden in der PCT Veröffentlichungsnr. WO97/17961 offenbart, um die Hämatopoiese zu stimmulieren und für die Behandlung von viralen, Pilz- und bakteriellen-infektiösen Erkrankungen. Desweiteren wurden NH oder N-methyl N-heteroaromatische Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate für die ' Behandlung der zentralen cholinergen Disfunktion in U.S. Patent Nr. 5,478,939 offenbart. Die heteroaromatischen Verbindungen können Halogensubstituierte Pyrazine, Thiazole, Thiadiazole, Thiophen oder Nitrobenzen sein, wie in U.S. Patent Nr. 5,478,939 offenbart.
  • Substituierte Diazabicyclo[2.2.1]octanderivate wurden ebenfalls für verschiedene Verwendungen offenbart. Beispielsweise wurden NH oder N-Alkyl, N-2-Pyrimidinyl Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate für Sedativa offenbart in der Französischen Veröffentlichung 2 531 709; N-Acyl, acylheteroaromatische Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate wurden in der PCT Veröffentlichungs Nr. WO 95/23152 für eine zentrale analgetische Wirksamkeit offenbart, 3-[6-Cl-Pyridazin-3-yl]diazabicyclo[3.2.1]octan, welches einen antinozizeptiven Effekt hat, wurde in Drug Development Research, 40:251-258 (1997) offenbart; und NH, N-halosubstituierte heteroaromatische Diazabicyclo[3.2.1]octanderivate wurden als Analgetika in J. Med. Chem, 1998, 41, 674-681 offenbart. Jedoch besteht immer noch ein Bedürfnis nach noch wirksameren N-substituierten diazabizyklischen Verbindungen.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Nsubstituierte diazabizyklische Verbindungen bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die selektiv die Neurotransmitterfreisetzung regulieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart N-substituierte diazabizyklische Verbindungen, ein Verfahren zur selektiven Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung in Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen einschließen. Genauer ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen mit der Formel I errichtet:
    Figure 00080001
    und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, worin Z CH2 ist;
    L1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung und (CH2)n;
    n ist 1-5;
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00080002
  • R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonylalkyl, Benzyloxycarbonyl, Cyanoalkyl, Dihydropyridin-3-ylcarbonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Phenoxycarbonyl und -NH2;
    R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
    Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro und -NH2;
    R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
    Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Nitro, 5-Tetrazolyl, -NR7SO2R8,
    -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8-, -S(O)2OR, und -S(O)2R7; und
  • R, und Re sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    unter der Vorraussetzung, daß, wenn
    L, eine kovalente Bindung ist, dann ist R1 nicht
    Figure 00090001
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Repräsentative Verbindungen dieser Ausführungsform einschließlich, aber nicht begrenzt auf:
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-[5-Hydroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
  • Die folgenden zusätzlichen Verbindungen, repräsentativ für Formel I, können hergestellt werden durch einen, der im Fachgebiet bewandert ist, unter Verwendung bekannter Methodiken der synthetischen Chemie oder durch Verwendung von Methodiken der synthetischen Chemie, die in den hierin enthaltenen Schemata und Beispielen beschrieben sind.
    (1S,4S)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(Furo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,45)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-ethinyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5- – diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Ethinyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Cyano-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Cyano-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2:1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Rminomethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Carboxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(6-Fluor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(2-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Methyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;
    (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich- auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven Kontrolle der Neurotransmitterfreisetzung in einem Säugetier, das das Verabreichen an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I umfasst.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, wie beispielsweise Alzheimerkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette Syndrom, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung, Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion, amyotrophe Lateralsklerose, Angst, Depression, Manie, Schizophrenie, Anorexie und andere Eßstörungen, AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie, Harninkontinenz, Morbus Crohn, Migräne, prämenstruelles Syndrom, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung, entzündliches Darmsyndrom und Schmerzen, in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, wobei die Behandlung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I umfaßt.
  • Definitionen von Ausdrücken
  • Wie überall in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der von 2 bis 6 Kohlenstoffe enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele von Alkenyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl und 4-Pentenyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch einen Oxyanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2- Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, tert-Butoxymethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und Methoxymethoxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl und Methoxymethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkoxycarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, -3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl und 2-tert-Butoxycarbonylethyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen gerade- oder vezweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele von Alkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe; wie hierin definiert, angeheftet an dem molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Acetyl, 1- Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl und 1-Oxopentyl. Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylcarbonylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch einen Oxyanteil, wie hierin definiert. Repräsentative ' Beispiele von Alkylcarbonyloxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Alkylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch einen Thioanteil, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Alkylthio schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl und Hexylsulfanyl.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und die mindenstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Repräsentative Beispiele von Alkinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl und 1-Butinyl.
  • Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Formyl, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Amino schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Amino, Methylamino, Ethylmethylamino, Methylisopropylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, Diethylamino, Formylamino und Acetylethylamino.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Amino-1-methylhexyl und 2-(Dimethylamino)ethyl: Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminocarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Ethylmethylaminocarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Aminocarbonylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminocarbonylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, 2-(Aminocarbonyl)ethyl, 3-(Dimethylaminocarbonyl)propyl und Ethylmethylaminocarbonylmethyl.
  • Der Ausdruck "Aminosulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Aminogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Aminosulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Aminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl und Ethylmethylaminosulfonyl.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CO2H-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carboxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Carboxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Cyanoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl.
  • Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)H-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Formylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Formylgruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Formylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Formylmethyl und 2-Formylethyl.
  • Die Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy und Pentafluorethoxy.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Haloalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 2-Chlor-3-fluorphenyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Formylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl.
  • Der Ausdruck "Mercapto", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SH-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Mercaptoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Mercaptogruppe, wie hierin definiert, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Mercaptoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, 2-Mercaptoethyl und 3-Mercaptopropyl.
  • Die Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "Stickstoff-Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Gruppen, die beabsichtigt sind, eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischen Verfahren zu schützen. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, Alkylderivate, Aminoacetalderivate, N-Benzylderivate, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteratomderivate. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz). Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind bekanntgegeben in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Der Ausdruck "Oxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -O-Anteil.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -SO2-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Thio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen -S-Anteil.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existeren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Stereoisomere sind mit "R" oder "S" gekennzeichnet, abhängig von der Konfiguration der Substituenten rund um das chirale Kohlenstoffatom. Die hierin verwendeten Ausdrücke "R" und "S" sind Konfigurationen, wie definiert in IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. Insbesondere kann die Stereochemie an den zwei Brückenkopfkohlenstoffatomen, gezeigt in Formel (I), unabhängig entweder (R) oder (S) sein, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung und sie sind ausdrücklich innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung eingeschlossen. S-tereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell verfügbaren Ausgangsmaterialien, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, hergestellt werden, oder durch die Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt durch Trennung, was denjenigen, die im Fachgebiet durchschnittlich bewandert sind, wohlbekannt ist. Diese Verfahren der Trennung sind beispielhaft veranschaulicht durch (1) Befestigung einer Mischung von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennen der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie, und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff, oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" meint solche Salze, die innerhalb des Bereichs- gesunder medizinischer-Beurteilung sind, geeignet für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in dem Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 und folgende. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Gylcerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isothionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Palmitoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat (Bernsteinsäure), Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert werden mit solchen Stoffen wie niederen Alkylhaliden, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, Bromiden und Jodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; lang-kettigen Haliden, wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden; Arylalkylhaliden, wie Benzyl und Phenethylbromiden und anderen. Dadurch werden Wasseroder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte enthalten. Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure ein.
  • Basische Additionssalze können in situ während der endgültigen Isolation und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, durch Reagieren eines Carbonsäureenthaltenden Anteils mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Kationen basierend auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen und dergleichen und nicht toxisches quanternäres Ammonium und Aminkationen -einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind für die Bildung von Basenadditionssalzen schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen ein.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen der folgenden Schemata und Beispielen verwendet wurden, sind folgende: Ac für Acetyl; AcOH für Essigsäure; BINAP für 2,2'bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl; Boc für tert-Butoxycarbonyl; (Boc)2O für di-tert-Butyldicarbonat; dba für Dibenzylidenaceton; DMF für N,N-Dimethylformamid; dppf für 1,1'bis(Diphenylphosphino)ferrocen; EtOAc für Ethylacetat; Et2O für Diethylether; EtOH für Ethanol; eq für Äquivalente; Formalin für eine Lösung von Formaldehyd (37 Gewichtsprozent) in Wasser; HPLC für Hochdurckflüssigkeitschromatographie; LAH für Lithiumaluminiumhydrid; McOH für Methanol; Tf für SO2CF3:TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; TMS für Trimethylsilyl; und TsOH für para-Toluensulfonsäure und Monohydrat.
  • Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Synthese-Schemata und Verfahren, die ein Mittel zeigen, durch welches die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
  • Figure 00210001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden gemäß dem allgemeinen Zugang skizziert in Schema 1. Geeignet geschützte bizyklische Diamine, wie in Schema 1 gezeigt, worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie beispielsweise Alkyl, Benzyl oder Boc, können gekoppelt werden mit einem halogenierten Heterozyklus, worin R4, R5 und R6 wie in Formel I definiert sind, in der Anwesenheit einer Aminbase. Alternativ können weniger reaktive Heterozyklen gekoppelt werden unter Verwendung der Verfahren, beschrieben in (Wagaw, S. und Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241; Bryant, H.Y. und Buchwald, S.L., Journal of Organometallic Chemistry (1999) 576, 125-146). Deprotektion unter Standardbedingungen liefert die gewünschten Verbindungen. Diazabicycloheptane können hergestellt werden wie es allgemein gelehrt wird und wie es beschrieben ist in den Beispielen 1, 2, 15 und 16. Diazabicyclooctane können hergestellt werden wie allgemein gelehrt wird und wie es in den Beispielen 10, 35, 42, 49, 59 und 60 beschrieben ist. Diazabicyclononane können hergestellt werden wie es allgemein gelehrt wird und wie es in den Beispielen 36, 56 und 57 beschrieben ist. Einer der im Fachgebiet bewandert ist, würde verstehen, daß die Herstellung von größeren Diazabicycloverbindungen, zum Beispiel Decanen, usw., synthetisch hergestellt werden können durch die Schemata und Beispiele, die hierin enthalten sind, ebenso wie durch die übliche synthetische Methodik.
  • Figure 00230001
  • Die Umwandlungen, die in Schema 2 skizziert sind, liefern Verbindungen, die dann wieder verarbeitet werden können, um andere 5-substituierte Pyridine zu liefern. Zum Beispiel führt die komplette oder teilweise Hydrolyse des Nitrils zu der Carbonsäure bzw. dem Amid. Die Reduktion des Nitrils liefert das Amin, während die Zyklisierung mit TMSN3 in der Anwesenheit von Bu2O, wie beschrieben in (Wittenberger und Donner, J. Org. chem. 1993 58, 4139), das Tetrazolylderivate liefert. Das Aldehyd kann zu Oximen und Hydrazonen umgewandelt werden oder reduktiven Aminierungsbedingungen unterworfen werden, um eine Vielzahl von substituierten Aminomethylverbindungen bereitzustellen. Grignard-Reaktionen auf dem Aldehyd stellt einen Weg bereit zu einer Vielzahl von substituierten Hydroxymethylanaloga.
  • Figure 00240001
  • Aldehyde, wie in Schema 3 gezeigt, können zu terminalen Alkinen verarbeitet werden, unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772). Zusätzliche Weiterverarbeitungen sind möglich aus den Zinn- und Boronsäurederivaten, aus Schema 2, welche mit einer Vielzahl von Aryl- und Vinylhaliden und Sulfonatestern unter Verwendung von Übergangsmetallkatalyse gekoppelt werden können (z.B., Stille und Suzuki Kopplung). Die 5-Bromderivate können in einer Vielzahl von Pd-katalysierten Kopplungen mit Alkenen und Alkinen (Heck Kopplungen), Aryl- und Vinylstannanen und Boronsäuren (Stille und Suzuki Kopplungen), ebenso wie Alkoxycarbonylierungen, angewendet werden.
  • Figure 00250001
  • Kettendehnung (CN Verlagerung, Malonsäureester-Synthese) kann wie in Schema 4 beschrieben durchgeführt werden, um den Bereich an Substitutionsmustern bereitzustellen, der in den Ansprüchen umfasst ist.
  • Schema 5
    Figure 00260001
  • In den Fällen, wo die 6-Position des Heterozyklus substituiert ist mit Halogen, schließt ein alternatives Verfahren zur Funktionalisierung der 5-Position die Orthogerichtete Metallierung gemäß (Gribble et al Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137) ein. Die metallierten Spezies können mit verschiedenen Elektrophilen eingeschlossen werden, wie in Schema 5 veranschaulicht, um Intermediate zu liefern, die weiter wie in Schemata 3 und 4 beschrieben behandelt wurden.
  • Figure 00270001
  • Verbindungen mit 1-5 Methylenen zwischen dem aromatischen Heterozyklus und dem diazabizyklischen Ringsystem können gemäß dem Verfahren, das in Schema 6 beschrieben ist, hergestellt werden. Aminoalkylheterozyklen, die unter Verwendung von Methodiken der Standard-synthetischen Chemie hergestellt wurden oder handelsüblich gekauft wurden, können mit monozyklischen Vorläufern kondensiert werden, um N-substituierte diazabizyklische Systeme zu liefern. Zum Beispiel kann (2S,5R)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxy]- -5-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]pyrrolidin, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344), mit einem Aminoalkylheterozyklus kondensiert werden, um ein Nsubstituiertes [2.2.1]diazabizyklisches System zu liefern, das nach Entfernen der Schutzgruppe, zum Beispiel mit HBr/HOAc, die gewünschten Verbindungen bereit stellt. Andere Spacer-Längen sind möglich durch direkte Veränderung des Ausgangs-Aminoalkylheterozyklus.
  • Figure 00270002
  • Schema 7 beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 1-5 Methylenen zwischen dem aromatischen Heterozyklus und dem diazabizyklischen Ringsystem. Mono-geschützte diazabizyklische Systeme können acyliert werden mit geeigneten heterozyklischen Säurechloriden oder Anhydriden, gefolgt von der Reduktion der resultierenden Amide unter Verwendung von Standard-Verfahren, die einem, der im Fachgebiet bewandert ist, verfügbar sind, was die gewünschten Kettenverlängerten Verbindungen ergibt.
  • Die folgenden Beispiele werden gezeigt, um bevorzugte Ausführungsformen und Nützlichkeiten der Erfindung zu beschreiben, und sind nicht gedacht, die Erfindung einzuschränken, es sei denn, es ist in den hieran angehängten Ansprüchen anders angegeben.
  • Beispiel 1
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-4-methylbenzensulfonat
  • Beispiel 1A
  • tert-Butyl(1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo 2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • In einem trockenen, Stickstoff-gespülten Kolben wurde tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (330 mg, 1,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), in wasserfreiem Toluen (6 ml), behandelt mit 2-Chlor-5-jodpyridin (383 mg, 1,6 mmol), verfügbar wie beschrieben in (Tetrahedron Lett., (1993), 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (156 mg, 0,16 mmol), BINAP (212 mg, 0,34 mmol) und Natrium tert-butoxid (230 mg, 2,4 mmol). Die Mischung wurde auf 70°C für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Diethylether (10 ml) gegossen und nacheinander mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 gereinigt, unter Elution mit Ethylacetat:Hexanen (1:1), um die Titelverbindung (300 mg, 58% Ausbeute) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41(s, 4.5H), 1.46(s, 4.5H), 1.93-2.05(m, 2H), 3.14 (d,J=14.7 Hz, 0.5H), 3.35(d, J=14.7 Hz, 0.5H), 3.42(m, 2H), 3.57 (d, 8.45 Hz, 1H), 4.37(s, 1H), 4.53(s, 0.5H), 4.65(s, 0.5H), 6.82(dd, J=2.94, 8.83 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.46 Hz, 1H), 7.71(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
  • Beispiel 1B
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-4-methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 1A, tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (386 mg, 1,25 mmol), wurde in einen trockenen, Stickstoff-gereinigten Kolben geladen, und wasserfreier Ethanol (12 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit 4N HCl/Dioxan (1,3 ml) behandelt. Der Mischung wurde erlaubt sich über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf SiO2 gereinigt, unter Elution mit 10% MeOH/CH2Cl2/1% NH4OH, um die Titelverbindung (202 mg, 77% Ausbeute) als die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit p-Toluensulfonsäure (1 Äqu.) kombiniert und aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (freie Base, CDCI3, 300 MHz) δ 1.91-2.13 (AB Quartett, J=17.6, 40.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.63 (dd, J=2.0, 11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.80 (dd,1=3.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.3 Hz, 1H); MS(DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H12N3Cl·1.25 TsOH C,52.92; H,5.21; N,9.69. Gefunden C,52.92; H, 5.35; N,9.64.
  • Beispiel 2
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 2A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (342 mg, 1,7 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), in wasserfreiem Toluen (8,5 ml), wurde mit 3,6-Dichlorpyridazin (256 mg, 1,7 mmol, Aldrich Chemical Company) und Triethylamin (0,24 ml, 170 mg, 1,7 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden auf Rückfluß erhitzt, unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (432 mg, 81% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.42(s, 4.5H), 1.46(s, 4.5H), 1.91-2.05(m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 4.57(s, 0.5H), 4.70(s, 0.5H), 4.92(s, 0.5H), 5.07(s, 0.5H), 6.59(d, J=9.20 Hz, 1H), 7.34(d, J=9.56 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
  • Beispiel 2B
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicvclo[2.2.1]heptan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 2A (432 mg, 1,4 mmol) in EtOH (14 ml) bei 0°C wurde mit 4M HCl/Dioxan (1,4 ml) behandelt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base (231 mg, 79% Ausbeute) zu liefern. Die freie Base wurde mit p-Toluensulfonsäure (3 Äqu.) behandelt und das resultierende Salz wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert.
    1H NMR (freie Base. CDCl3, 300 MHz) 2.23, (d, J=11.77 Hz, 1H), 2.38(d, J=11.77 Hz, 1H), 3.54(AB Quartett, 7=11.77, 24.27 Hz, 2H). 3.90(m, 2H), 4.72(s, 1H), 5.21(s, 1H), 7.72(d, J=9.50 Hz, 1H), 7.87(d, J=9.92 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 211 (M+H)+, 228 (M+NH4)+; Anal. berechnet für (C9H11N4Cl·2.65 TsOH · 1.05 H2O, C, 48.24; H, 5.04; N, 8.17. Gefunden C. 48.29: H. 5.35: N, 8.18
  • Beispiel 3
  • (1S,4S)-2-(6-Amino-3-pvridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Trihydrochlorid
  • Beispiel 3A
  • tert-Butyl(1S,4S)-5-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • 5-Brom-2-nitropyridin, hergestellt wie beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1945) 67, 668) und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 2A gekoppelt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 3B
  • (1S,4S)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptantrihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 3A in Methanol:Ethanol (1:1) wurde mit 10% Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre)für 14 Stunden behandelt. Die Mischung wurde gefiltert, konzentriert, und der Rückstand wurde mit HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (65% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.00 (m, 2H), 3.00 (br s , 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.40 (s, 1 H), 4.60 (s, 1H), 7.00 (d,J=6.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (br s, 2H, austauschbar), 7.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H, austauschbar), 9.80 (br s, 2H, austauschbar). 13.0 (br s. 1H, austauschbar).
  • Beispiel 4
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 4A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabiσyclo 2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • 3,6-Dichlor-4-methylpyridazin (Aldrich Chemical Company) und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 2A, um die Titelverbindung (56% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.53-3.60(m, 1H), 4.56 (s, 0.5H), 4.69(s, 0.5H), 4.90(s, 0.5H), 5.08(s, 0.5H), 6.48(s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+.
  • Beispiel 4B
  • (1S,45)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt von Beispiel 4A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (81% Ausbeute) zu liefern.
    'H NMR(CDCl, 300 MHz) δ 1.84 (d, J=10.29 Hz, 1H), 1.96 (d, J=9.93 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.58 (dd, J=2.21, 9.56 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 6.94 (s, 1H); MS (DCl/NH3) m/z 225 (M+H)+, 242 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H13N4Cl · 2.0 TsOH C, 50.63: H, x.13: N-9.70. Gefunden C, 50.32; H, 5.15; N, 9.82.
  • Beispiel 5
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 2B (1,0 Äqu.) in Formalin (0,1 M) wurde mit NaCNBH3 (1,2 Äqu.) bei 0°C behandelt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wurde für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässerigen K2CO3 abgelöscht, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base als ein farbloses Öl (87% Ausbeute) zu liefern. Die freie Base wurde mit p-Toluensulfonsäure (1,5 Äqu.) behandelt und das resultierende Salz wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (freie Base, CD3OD. 300 MHz) δ 2.33 (d, J=10.30 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (d,J=11.77 Hz, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.54 (d, J=10.26 Hz, 1H), 7.78 (d,J=8.09 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+, 242 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C10H13N4Cl · 0.95 TsOH H2O: C, 50.11; H, 5.51; N, 14.04. Gefunden C, 50.21; H, 5.76; N, 13.98.
  • Beispiel 6
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methvlbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 4B wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 5, um die Titelverbindung (39% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.89 (d,J=9.93 Hz, 1H), 2.05 (d,J=9.93 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76 (d, J=9.56 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=1.63, 5.14 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=2.21, 9.56 Hz,1H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 239 (M+H)+, 256 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C11H15N4Cl · 2.2 TsOH · 1.80 H2O: C, 48.65; H, 5.62; N, 8.48. Gefunden C, 48.61; H, 5.50; N, 8.53.
  • Beispiel 7
  • (1S,4S)-2-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methvlbenzensulfonat
  • Beispiel 7A
  • tert-Butyl (1S 4S)-5-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.11heptan-2-carboxylat
  • 1,4-Dichlorphthalazin (Aldrich Chemical Company) und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), wurden behandelt wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung (62% Ausbeute) zu liefern.
  • 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.95-2.08 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J=8.47 Hz, 0.5H), 3.75 (d, J=8.81 Hz, 0.5H), 3.91(d, J=10.51 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.03, 6.78 Hz, 1H), 4.59(br s, 0.5H), 4.69 (br s, 0.5H), 5.15 (s, 1H), 7.26-7.81 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.21 (dd, J=1.70, 7.80 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 361(M+H)+.
  • Beispiel 7B
  • (1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt von Beispiel 7A wurde gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 2B behandelt, um die Titelverbindung (83% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(freie Base, CDCl3, 300 MHz) δ 1.91 (d, J=9.93 Hz, 1H), 2.05(d, J=9.93 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=1.84, 8.45 Hz, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.21 (dd, J=2.21, 9.19 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.76-7.94 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.56 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 261 261(M+H); Anal. berechnet für C13H13N4Cl · 2.105 TsOH · 0.25 H2O: C, 53.08; H, 4,87; N, 8.94. Gefunden C, 53.14; H, 5.24; N, 8.87.
  • Beispiel 8
  • (1S,4S)-2-(4-Chlor-1-phthalazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicvclo 2.2.11 heptan bis (4-Methvlbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 7B wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 5, um die Titelverbindung (53% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR freie Base (CD3OD 300 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 2.54 (d, J=8.47 Hz, 1H), 2.68 (d, J=10.51 Hz, 1H), 3.48 (d, 1=11.19 Hz, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 4.59-4.66 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.23 (t,J=7.80 Hz, 1H), 8.38-8.46 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+; Anal. berechnet für C14H15N4Cl · 20 TsOH: C, 54.52; H, 5.50; N, 9.05. Gefunden C, 54.18; H, 4.98; N, 9.08.
  • Beispiel 9
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 9A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-[6-Chlor-5-(methoxycarbonyl)-3-pyridazinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Methyl 3,6-Dichlorpyridin-4-carboxylat und tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. chem., (1988) 31, 1598-1611), wurde behandelt wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung (41% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.90-2.11 (m, 2H), 2.86 (d, J=9.93 Hz, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.72 (d,J=9.90 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (s, 0.5H), 4.63 (s, 0.5H), 5.05-5.15 (m, 1H), 7.49 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
  • Beispiel 9B
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan- bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 9A wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (73% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(CDCI3, 300 MHz) 6 1.88 (d,1= 1 0.29 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=9.92 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.92 Hz, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.76 (dd,1=2.21, 9.93 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H13N4O2Cl · 2.5 TsOH · 1.1 H2O: C, 47.61; H, 4.93; N, 7.79. Gefunden C, 47.61; H, 5.07; N, 7.75.
  • Beispiel 10
  • 3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan Dihydrochlorid
  • Beispiel 10A
  • tert-Butyl (3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
  • tert-Butyl 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (0,4 g; 1,9 mmol) hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1998) 41, 674)-, 5-Brom-2-nitropyridin (0,43 g; 2,27 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1945) 67, 688) und Triethylamin (0,23 g; 2,27 mmol) in Toluen (10 ml) wurden unter Rückfluß für 14 Stunden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde zusätzliches Triethylamin (0,23 g) hinzugefügt und die Mischung wurde, weiter auf 140°C für 2 Stunden erhitzt. Der Rückstand wurde auf SiO2 (CH2Cl2:EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 10B
  • 3-(6-Nitro-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 10A wurde mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (55% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9-2.0 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.00 (d, J=11 Hz, 2H), 420 (br s, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 9.6-9.7 (br s, 3H, austauschbar).
  • Beispiel 11
  • 3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan Trihydrochlorid
  • Beispiel 11A
  • tert-Butyl 3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 10A (200 mg) wurde mit 10% Pd/C (20 mg) in einer 1:1 Mischung von Methanol:Ethanol (5 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) behandelt. Nach Filtration, um den Katalysator zu entfernen, wurde das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als einen violetten Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 11B
  • 3-(6-Amino-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1. ]octan Trihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 11A wurde mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (72% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.00 (s, 4H), 3.2 (d, J=11 Hz, 2H), 3.4 (s, J=1 l Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 5.80 (s, 2H, austauschbar), 7.00, (d.J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1 H), 7.80 (br s, 2H, austauschbar), 7.9-8.0 (m. 1H), 9.10 (br s, 2H, austauschbar).
  • Beispiel 12
  • 3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicvclo[3.2.1]octan Dihvdrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 11A (0,03 g; 0,103 mmol) in 12M HCl (0,13 ml) wurde mit Natriumnitrit (10 mg, 0,129 mmol) bei 0°C behandelt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde neutralisiert durch den Zusatz von NaHCO3 und sie wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (43% Ausbeute) zu liefern.
    'N NMR freie Base (CDCl3, 300 MHz) δ 1.8 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H, austauschbar), 3.0 (d.K=11Hz, 2H), 3.4-3.7 (br s. 2H), 7.0-7.2 (m, 2H0, 7.9 (m, 1H).
  • Beispiel 13
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.l]octan Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 12 wurde behandelt wie in Beispiel 11A beschrieben. Das rohe Produkt wurde auf SiO2 (10% MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt und dann mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (40% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (br s, 4H), 3.5 (d, J=11 Hz, 2H), 4.00 (d, J=11 Hz, 2H), 4.4 (br s. 1H). 7.9-8.0 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.5 (d,J=3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+
  • Beispiel 14
  • 3-(3-Pyridazinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.l]octan Dihvdrochlorid
  • 3-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan, hergestellt wie -beschrieben in (J. Med. Chem., (1998) 41, 674) wurde hydriert gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 11A.
  • Das rohe Produkt wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt und mit 1M HCl/Ether behandelt, um die Titelverbindung (40% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (freie Base, CDCl3, 300 MHz) δ 1.9-2.0 (m, 5H), 3.1 (d, J=11 Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.0 (d, J=11 Hz, 2H), 6.8 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.2 (dd, J=8.8, 3.8 Hz, 1H), 8.6 (d, J=3.6 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 191 (M+H)+.
  • Beispiel 15
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 15A
  • stert-Butyl (1R,4R)-5-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • (1R,4R)-2-(Benzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Dihydrobromid (12,4 g, 35,5 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1990) 33, 1344), und K2CO3 (16, 2 g, 117 mmol) in 100 ml DMF wurden mit di-tert-Butyldicarbonat (8,1 g, 37 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren für 16 Stundenwurde die Mischung gefiltert und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Et2O (3×300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 50% Salzlösung (10×20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (9,7 g 94%) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.62 (m, 1H), 1.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.75 (m, 1H) 3.07 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 4.16 (d, 9.8 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+, 216 (M+NH4)+.
  • Beispiel 15B
  • tert-Butyl (1R,4R)-2,5-Diazabicyclo[2.2.l]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15A (2 g, 6,9 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit 10% Pd/C (150 mg) unter einer H2 Atmosphäre (1 Atmosphäre) für 16 Stunden behandelt. Die Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 1,28 g (93,4%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, MHz) δ 1.39 (s, 9H), 1.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.58 (t, J=9.5 Hz, H), 2.70-2.81 (M, 2H), 3.50 (dd, J=1.02, 10.50. 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 4.17 (d, J=10.17 Hz, H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+, 216 (M+NH4)+.
  • Beispiel 15C
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B (0,5 g, 2,5 mmol), 2-Chlor-5-jodpyridin (0,88 g, 3,35 mmol, verfügbar wie beschrieben in Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7493-7496), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,16 mmol), BINAP (0,22 g, 0,34 mmol) und Natrium tert-Butoxid (0,325 g, 3,57 mmol) in wasserfreiem Toluen (10 ml) wurden für 16 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatography (Silikagel; Hexan:EtOAc, 9:1 bis 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,522 g, 67%) zu liefern.
    1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33-1.38 (m 9H), 2.50 (br s, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.16 (d, J=10.17 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (br, s 1H), 7.11 (dd, J=3.05, 8.81 Hz, 1H), 7.24 (d, J=27.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.05Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
  • Beispiel 15D
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt von Beispiel 15C (478 mg, 1,5 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde in gesättigtem Na2CO3 (20 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde mit EtOAc (4×20 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde gereinigt (SiO2; 10%MeOH/CHCl3/1%NH4OH), um die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit TsOH in heißem EtOAc behandelt, um die Titelverbindung (451 mg, 71%) zu liefern.
    [α]D 23 -8.21 (c 0.21, McOH); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.93 (d, J=11.52 Hz, 1H), 2.14 (d J=11.19 Hz 1H), 2.29 (s, 3H), 3.13-3.31 (m, 3H), 3.61 (dd, J=2.37, 10.85, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=3.05, 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.82, 1H), 7.49 (d J=7.66 Hz, 2H), 7.85 (d J=3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+; Anal. ber. für C10H12N3Cl · C7H8O3S: C, 53.47; H, 5.28; N, 11.00. Gefunden: C, 53.43; H, 5.36: N; 10.97.
  • Beispiel 16
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 16A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 3,6-Dichlorpyridazin (gekauft von Aldrich Chemical Co.) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 2A, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.48 (m 9H), 2.93 (br, s 2H), 3.18 (d, J=12.17Hz, 1H), 3.3-3.51 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.86 (br, s 1H), 7.12 (m, I H), 7.51 (d, J=9.49 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+.
  • Beispiel 16B
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 16A (353 mg, 1,1 mmol) und para-Toluensulfonsäure (660 mg, 3,5 mmol) in EtOAc (10 ml) wurden für eine Stunde auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde mit EtOAc (2×10 ml), Ether (2×10 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (597 mg, 94,7%) zu liefern.
    [α]D 23 +59.3 (c 1.0, McOH); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.96 (d, J=10.51 Hz, 1H), 2.17 (d, J=10.17 Hz 1H), 2.29 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.79, 4H); 7.21 (d, J=9.41 Hz, 1H), 7.49 (d,1=8.11 Hz, 4H), 7.62 (d, 3=9.49 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 211 (M+H)+; Anal. ber. für C9H11N4Cl · 2C7H8O3S: C, 49.77; H, 4.90; N, 10.09. Gefunden: C, 49.77: H. 4.99:, N, 9.96.
  • Beispiel 17
  • (1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo [2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 17A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611, und 3-Brompyridin (Aldrich Chemical Company) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung (99% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (s, 4.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.14 (d, J=14.7 Hz, 0.5H), 3.23 (d, J=14.7 Hz, 0.5H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.60 (d, 8.45 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.67 (s, 0.5H), 6.85 (dd,J=2.94, 8.83 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 17B
  • (1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 17A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1B, um die Titelverbindung (65% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, freie Base, 300 MHz) δ 1.82-1.98 (m, 2H), 3.01 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.67 (dd, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+, 193 (M+NH4)+; Anal. ber. für C10H13N3·1.0 TsOH·0.4H2O: C, 57.58; H,6.20; N, 11.85. Gefunden C. 57.85; H, 6.33:, 11.47.
  • Beispiel 18
  • (1S,4S)-2-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Dihydrochlorid
  • Beispiel 18A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2- carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und kommerziell erhältliches 2,5-Dichlorpyridin wurden behandelt wie in Beispiel 2A beschrieben, um die Titelverbindung (99% Ausbeute) zu liefern.
  • Beispiel 18B
  • (1S,4S)-2-(5-Chlor-2-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 18A wurde mit HCl in Ether behandelt, um das Dihydrochloridsalz zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.00(m, 2H), 3.2-3.3(m, 4H), 4.6-4.8(m, 2H) 6.80(d, J=7.4Hz, 1H), 7.8(dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H). 8.2(d, J=3.1 Hz, 1H), 9.2 (br. s. 1H), 9.8 (br. s., 1H); MS (DCI/NH3) m/z 210, 212 (M+H)+.
  • Beispiel 19
  • 3-(5-Chlor-2-pyridinvl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan Dihydrochlorid
  • Beispiel 19A
  • tert-Butyl 3-(5-Chlor-2-pyridinyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
  • tert-Butyl 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1998) 41, 674) und 2,5-Dichlorpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 10A, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 19B
  • 3-(5-Chlor-2-pyridinvl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 19A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 10B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9-2.0(m, 4H), 3.2 (d, 1=11 Hz, 2H), 4.0-4.2 (m, 4H), 7.0 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.8 (dd, J=7.5, 3.1Hz, 1H), 8.2 (d, J=3.1 Hz, 1H), 9.4 (br. s. 2H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+.
  • Beispiel 20
  • (1R,4R)-2-(3-Pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2-2-1]heptan Trihydrobromid
  • Beispiel 20A
  • (1R,4R)-2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-5-(3-pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2-2-1]heptan
  • ((2R,4S)-1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}pyrrolidinyl)methyl 4-Methylbenzensulfonat (1,5 g, 2,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) und 3-(Aminomethyl)pyridin (1,0 g, 9,3 mmol) in 20 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, gefiltert und der Filterkuchen wurde mit 20 ml Toluen gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Hexanen:EtOAc, 9:1 bis 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung, (410 mg, 46%) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 (d, j=8.5 Hz, 1H), 1.62 (d; J=9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.66 (dd, 3=2.4, 9.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.62-3.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.35 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.31-8.43 (m, 2H).
  • Beispiel 20B
  • (1R,4R)-2-(3-Pyridinylmethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Trihydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 20A (320 mg, 0,9 mmol) in Essigsäure (3,4 ml) und 33% Hbr/Essigsäure (7 ml) wurde auf 70°C für 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Präzipitat gefiltert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Die resultierenden Feststoffe wurden aus EtOH/EtOAc rekristallisiert, um die Titelverbindung (332 mg, 80%) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.22 (m, 1H), 2.47 (m, 1H); 3.29-3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.19-4.53 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 2H); MS (DCl/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. ber. für C11H15N3·3.0 HBr·0.1 H2O: C, 30.46; H, 4.23; N, 9.69. Gefunden: C, 30.83; H, 4.25: N, 9.30
  • Beispiel 21
  • (1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Beispiel 21A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxvlat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin, hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1A beschrieben ist, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+.
  • Beispiel 21B
  • (1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat Das Produkt aus Beispiel 21A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.78-2.00(m, 4H), 2.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.05(s, 2H), 3.62; dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 3.81(s, 1H), 4.28(s, 1H), 6.42(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.51(m, 5H5 (), 7.6d, J=3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=3.0Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H15N3·3.0 H2O: C, 60.86; H, 5.97; N, 8.16. Gefunden C, 60.83; H, 6.00; N. 8.12.
  • Beispiel 22
  • (1S,4S)-2-[5-HVdroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicvclo[2.2.l]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 22A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 21A (0,50 g, 1,31 mmol) in EtOH (15 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,02 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) bei 40°C für 6 Stunden behandelt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Diethylether (125 ml) verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die (0,345 g, 90% Ausbeute) als ein gelbes Öl zu liefern.
    Ma(DCI/NH,) m/z 292 (M+H)+.
  • Beispiel 22B
  • (1S,4S)-2-[5-Hydroxy-3-pyridinyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 22A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.07 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.28(d, 3=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m; 3H), 3.71 (dd, J=4.0, 10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.62 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+; Anal: berechnet für C17H21N3O4·3.55 TsOH·2.35 H2O: C, 50.04; H, 6.06; N, 8.40. Gefunden C, 50.09, H, 6.35; N, 8.38.
  • Beispiel 23
  • (1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicvclo[2.2.l]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Beispiel 23A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 5-Brom-2-methylpyridin (gekauft von Emka Chemie) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1A, um das Titelprodukt zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
  • Beispiel 23B
  • (1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 23A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.84 (d, J=9.OHz, 1H), 1.93 (d, J=9.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.65 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s. 1H), 4.28 (s, 1H), 6.78 (dd, J=4.0. 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H23N3O3S·0.5 TsOH·0.5 H2O: C, 56.56; H, 6.18; N, 9.20. Gefunden C, 56,57; H. 6.03: N, 9.28.
  • Beispiel 24
  • (1R,4R)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 24A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(3-PVridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.llheptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 3-Brompyridin (verfügbar aus Aldrich Chemical Co.) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 24B
  • (1R,4R)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 24A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.90 (dd, 1=12.0, 30.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.95 (dd, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.0Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H21N3O3S·0.45 H2O: C, 57.43; H, 6.21; N, 11.82. Gefunden C, 57.64; H, 6.11; N, 11.43.
  • Beispiel 25
  • (1R,4R)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 25A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 16A wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 29A, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
  • Beispiel 25B
  • (1R, 4R)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 25A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.26-2.39(m, 3H), 3.65-3.82 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.30 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.65(m, 1H), 8.56 (dd, J=1.0, 6.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. berechnet für C16H20N4O3S·0.25 TsOH·0.85 H2O: C, 52.41; H, 5.87; N, 13.77. Gefunden C, 52.45; H, 5.88; N, 13.69.
  • Beispiel 27
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 15D (140 mg, 0,37 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol) und Bromacetonitril (0,03 ml, 0,43 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes, wässeriges Na2CO3 (30 ml) gegossen und mit Ether (5×50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:4,5:0,5) gereinigt und mit 4-Methylbenzensulfonsäure (21 mg, 0,11 mmol) kombiniert, um die Titelverbindung (47 mg, 30% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.36 (d, J=9.03 Hz 1H), 3.62 (m, 1H), 3.93-3.95 (m. 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 7.17 (dd, J=2.84,7.72 Hz, 1H) 7.28-7.38 (m, 3H), 7,69 (d, J=8.11 Hz, 2H)7.77 (d, J=2.94 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+, 266 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C12H13N4Cl·C7H8O3S·0.85 H2O: C, 53.99; H, 5.05; N, 13.25. Gefunden C, 53.99; H, 5.19; N, 13.19.
  • Beispiel 28
  • (1S,4S)-2-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
  • Das Produkt aus Beispiel 3A wurde mit Trifluoressigsäure:Methylenchlorid (1:2) bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf SiOz (5%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Gummi zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+-
  • Beispiel 29
  • (1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4- Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 29A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 2A (0,885 g, 2,85 mmol) in MeOH (14 ml) und Triethylamin (0,55 ml) wurde behandelt mit 10%Pd/C (0,02 g) und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) bei 50°C für 80 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CHZCl2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,72 g, 92%) als einen weißen Feststoff zu liefern. MS(DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 29B
  • (1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 29A wurde behandelt wie in Beispiel 2B beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2.13(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H), 3.68-3.87 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.60 (dd, J=1.0, 5.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. berechnet für C16H20N4O3S·0,25 TsOH·0.85 H2O: C, 52.34; H, 5.85; N, 13.49, Gefunden C, 52.29; H, 6.03; N, 13.52.
  • Beispiel 30
  • (1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 30A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (0,300 g, 1,01 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) in wässerigem Toluen (30 ml), wurde mit 2-Fluor-5-jodpyridin (0,34 Feststoff, 1,52 mmol), verfügbar wie beschrieben in ( US 5,733,912 ), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol), (S)-(-)-2-(Diphenylphosphino)-2'-methoxy-1,1'binaphthyl (0,028 g, 0,06 mmol), verfügbar aus Strem Chemicals und Natrium tert-Butoxid (0,248 g, 2,58 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Diethylether (100 ml) gegossen, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (3%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,095 g, 21% Ausbeute) als ein gelbes Öl zu liefern. MS(DCI/NH3)m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 30B
  • (1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 30A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR(MeOD, 300 MHz) δ 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H). 3.35 (s, 2H), 3.73 (dd, 1=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.68(3, 1H), 6.96 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+H)+; Anal. berechnet für C24H28N3O6S2F·0,75 TsOH·1.15 H2O: C, 51.10; H, 5.32; N. 6.11. Gefunden C, 51.11; H, 5.54; N, 6.10.
  • Beispiel 31
  • (1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 31A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3,5-Dibrompyridin (gekauft von Avocado Research Chemicals, Ltd.) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1A beschrieben ist, um die Titelverbindung zuliefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 354 (M+H)+.
  • Beispiel 31B
  • (1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 31A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92-2.10 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.3 8 (s, 1H), 6.97 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H20N3O3SBr·0,30 TsOH: C, 47.99; H, 4.72; N, 8.79. Gefunden C, 48.02; H, 4.95; 8.87.
  • Beispiel 32
  • (1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 32A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 31A (2,89 g, 8,2 mmol) in wässerigem/entgastem DMF (60 ml) wurde mit Zn(CN)2 (0,481 g, 4,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(o) (0,95 g, 0,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf 80°C für 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und sie wurde in Diethylether (150 ml) gegossen. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung/H2O (1/1) (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,90 g, 77% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+,
  • Beispiel 32B
  • (1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 32A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.0 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.3 8 (s, 2H), 3.42 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.48 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.19-8.31 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H20N4O3S: C, 58.05; H, 5.41; N, 15.04. Gefunden C. 57.84; H, 5.47; N, 14.81.
  • Beispiel 33
  • (1R,4R)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 33A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 2-Fluor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 30A, um die Titelverbindung zu liefern. MS(DCI/NH3)m/z 294 (M+H)+.
  • Beispiel 33B
  • (1R,4R)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 33A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96 (d,J=12.0 Hz, 1H), 2.92 (d,1=9.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.66 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.8 I (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.78 (dd, J=1.0, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.0 (m, 1H), 7.45 (t, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCl/NH3) m/z 194 (M+H)+, 211 (M+NH4)-; Anal. berechnet für C17H20N3O3SF: C, 55.20; H, 5.59; N, 11.36. Gefunden C, 55.21; H. 5.61; N. 11.13.
  • Beispiel 34
  • (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Trihydrochlorid
  • Beispiel 34A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 32A (0,267 g, 0,89 mmol) in 30% NH3/Methanol wurde mit Raney-Nickel (0,10 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre (60 psi) für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2; 10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (0,199 g, 73%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+.
  • Beispiel 34B
  • (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Trihvdrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 34A (0,199 g, 0,65 mmol) in EtOH (5 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurden die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,042 g, 20% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.83 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+: Anal. berechnet für C11H16N4·3.6 HCl·0.45 EtOH: C, 40.12; H, 6.31; N, 15.73. Gefunden C, 40.22; H, 6.20; N, 15.72.
  • Beispiel 35
  • 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[3.2.1]octan Trihydrochlorid
  • Beispiel 35A
  • Benzyl 3-0xo-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
  • Benzyl 5-0xo-2-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (2,46 g, 10,0 mmol), hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben durch (Carroll, F.I.; et al J. Med. Chem. (1992) 35, 2184) in 50 ml von 95% wässerigem Ethanol wurde bei Raumtemperatur mit Natriumacetat (2,47 g, 30,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid(3,48 g, 50,1 mmol) behandelt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2,50 Gramm (96%) einer Mischung des gewünschten Oxims als einen weißen Feststoff zu liefern. Ein Anteil von diesem Material (1,57 g, 6,03 mmol) wurde in einer 5:1 Lösung von CH2Cl2/Trimethylsilylpolyphosphat für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel; 95:5 CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um 1,08 Gramm (68%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/z 261 (M+H)+, 278 (M+NH4)+.
  • Beispiel 35B Benzyl 2,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 35A (800 mg, 3,07 mmol) in THF (12 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit einer 2,0 M Lösung von Boran-Methylsulfidkomplex in THF (3,4 ml, 6,8 mmol) behandelt. Die Lösung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wieder auf 0°C abgekühlt und durch den vorsichtigen Zusatz von McOH abgelöscht, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen (12 ml) aufgelöst und mit n-Propylamin (1,7 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 60°C gerührt, man erlaubte ihr sich auf Raumtemperatur abzukühlen und konzentrierte sie unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 (4X) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silicagel; 90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) gereinigt, um 453 mg (60%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+.
  • Beispiel 35C
  • Benzyl 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 35B und 2-Chlor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung (30% Ausbeute) als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+.
  • Beispiel 35D
  • 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan Trihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 35C (62 mg, 0,17 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei 0°C wurde mit Jodtrimethylsilan (37 ml, 0,26 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt, mit MeOH abgelöscht und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1N wässeriger HCl verdünnt und mit EtOAc (2X) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 10% iger wässeriger NaOH basisch gemacht und mit 3:1 CH2Cl2/iPrOH (4X) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (K2CO3) und konzentriert, um ein leicht gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde mit EtOH verdünnt und mit einer Lösung von HCl in Diethylether behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Diethylether verrieben und unter hohem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen hell gelben Feststoff zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz) δ 1.80-2.02 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H14ClN3·3 HCl·1.2 H2O: C, 37.25; H, 5.51; N, 11.85. Gefunden: C, 36.99; H.5.21: N. 12.13.
  • Beispiel 36
  • 3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 37A (1,15 g, 4,6 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde mit α-Chlorethylchlorformat (1,1 Äqu.) bei 0°C behandelt. Der Lösung wurde erlaubt sich über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde dann bei Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Der Mischung wurde erlaubt mich auf Raumtemperatur abzukühlen und sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst und unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu liefern, der aus Ethanol rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung (1,03 g, 83% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.72-1.84 (m, 1H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.0-2.36 (m, 4H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.8-3.9 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 7.25 (d, J=12 Hz, 1H), 7.3 8 (dd, J=4.5, 12 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M-H). 255 (M+NH4): Anal. berechnet für C12H16CIN3-HCl: C, 52.57; H, 625; N, 15.32. Gefunden: C, 52.62; H, 6.33; N, 15.32.
  • Beispiel 37
  • 9-Methyl-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 37A
  • 9-Methyl-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
  • 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan (hergestellt wie beschrieben in U.S. Patent 2,999,091) und 2-Chlor-5-jodpyridin wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15C, um die Titelverbindung (78% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR(freie Base, CDCl3, 300 MHz) δ 1.23-1.48-(m,-2H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.91-2.27 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.35 (m. 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.65 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=3, 8 25 Hz, 1H), 7.06 (d, J=825 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+, 269 (M+NH4); Anal. berechnet für C13H18CIN3·C7H8O3S: C, 56.66; H, 6.18; N, 9.91. Gefunden: C, 56.76; H, 6.15; N, 9.77.
  • Beispiel 37B
  • 9-Methyl-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 37A (641 mg) wurde mit 10 Pd/C (61,8 mg) in Methanol (11 ml) und Triethylamin (0,64 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre (560 psi) bei 50°C für eine Stunde behandelt. Die Mischung wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu liefern. Der resultierende Feststoff wurde in EtOAc aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um die freie Base (91% Ausbeute) zu liefern. Die freie Base wurde mit 4-Methylbenzensulfonat (1,0 Äqu.) behandelt und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol/Ethylacetat rekristallisiert.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.83-1.93 (m, 1H}, 1.93-2.11 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.61-3.82 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=4.5, 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.94 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.2 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H), 235 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C13H19N3·C7H8O3S: C, 61.67; H, 6.99; N, 10.79. Gefunden: C, 61.50; H, 7.03; N, 10.76.
  • Beispiel 38
  • (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 38A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 32A (0,43 g, 1,43 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit 30% H2O2 (1,40 ml) und 6 N NaOH (1,4 ml) behandelt und für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde in 15% NaOH (50 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,20 g, 44%) als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
  • Beispiel 38B
  • (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 38A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.12 (d. J=15.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 7.70 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+; Anal. berechnet für C24H30N4O6S2: C, 52.27; H, 5.73; N, 11.55. Gefunden C, 51.92; H, 5.66; N, 10.48.
  • Beispiel 39
  • (1R,4R)-2-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 39A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(5-Benzyloxy-3-pyridinyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt von Beispiel 15B und 5-(Benzyloxy)-3-brompyridin, hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+.
  • Beispiel 39B
  • (1R,4R)-2-(5-Benzyloxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
  • Das Produkt aus Beispiel 39A (0,52 g, 1,36 mmol) in EtOH (10 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (0,347 g, 90% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+.
  • Beispiel 39C
  • (1R,4R)-2-(5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
  • Das Produkt aus Beispiel 39B (0,347 g, 1,23 mmol) in EtOH -(10 ml) wurde mit 10% Pd/C (10 mg) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphäre) für 16 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde gefiltert, mit EtOH (10 ml) gewaschen und das kombinierte Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung (0,168, 71% Ausbeute) als einen leicht gelben Feststoff zu liefern. Die freie Base wurde in EtOH aufgelöst und mit einer Lösung von para-Toluensulfonsäure (0,167 g, 1 Äqu.) in einem minimalen Volumen von EtOH behandelt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (330 mg, 71% Ausbeute) als einen gebrochen weißen Schaum zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.05 (d, J=13:0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.70 (dd, J=3.0,10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.55 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+; Anal. berechnet für C17H21N3O4S · 0.8 H2O: C, 54.04; H, 6.03; N, 11.12. Gefunden C, 54.15; H, 6.11; N, 10.83.
  • Beispiel 40
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 40A
  • 5-Brom-3-pyridinol
  • 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) und 30% HBr/HOAc (200 ml) wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (500 ml) verdünnt und der resultierende weiße Feststoff (12,9 g) wurde durch Filtration isoliert. Der Feststoff, in Methanol (300 ml), wurde mit konzentriertem NH4OH (50 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (9,8 g, 89%) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 174, 176 (M+H)+.
  • Beispiel 40B
  • 5-Brom-2-chlor-3-pyridinol
  • Das Produkt aus Beispiel 40A (9,8 g, 56,3 mmol) und NaOH (2,40 g, 100 mmol) in Wasser (100 ml) wurde mit NaOCl (35 ml 10% Lösung) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann mit Essigsäure (5 ml) abgelöscht, mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (3%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (11,20 g, 96% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 208, 210 (M+H)+.
  • Beispiel 40C
  • 5-Brom-2-chlor-3-(methoxymethoxy)pyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 40B (11,2 g, 53,1 mmol) in Diethylether (50 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (1,69 g, 70 mmol) in DMF (300 ml) und Diethylether (60 ml)hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von Chlormethylmethylether (5,65 g, 70 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Diethylether (30 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden, wurde die Mischung durch vorsichtigen Zusatz von Wasser (200 ml) abgelöscht. Die wässerige Mischung wurde mit Diethylether (300 ml) extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (Ethylacetat/Hexan (1/4)) gereinigt, um die Titelverbindung (8,29 g, 61% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 252, 254 (M+H)+.
  • Beispiel 40D
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methoxymethoxy-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B (1,0g, 5,0 mmol) in wasserfreiem Toluen (50 ml) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 40C (1,27 g, 5,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,093 g, 0,1 mmol), BINAP (0,126 g, 0,2 mmol) und Natrium tert-Butoxid (0,83 g, 8,6 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 4 Stunden erhitzt. Der Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen, sie wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (5%MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,0 g, 52% Ausbeute) als ein gelbes Öl zu liefern.
    MS (DCI/NN3) m/z 370 (M+H)+.
  • Beispiel 40E
  • (1R,4R) -2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 40D (0,60 g, 1,62 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde mit Araberlist-Harz (7,5 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 48 Stunden geschüttelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung (0,121 g) als einen weißen Feststoff zu liefern. Die freie Base wurde in EtOH mit 4-Methylbenzensulfonsäure 0,102 g, 1 Äqu.) für 10 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (222 mg, 33% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern:
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 3H), 3.70 (dd, J=3.0,12.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+, 243 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C17H20N3O4SCl · 0.2 TsOH · 0.60 H2O: C, 49.87; H, 5.19; N, 9.48. Gefunden C, 49.86; H, 5.36; N, 9.52.
  • Beispiel 41
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 36 (1,6 mmol) wurde hydriert gemäß dem Verfahren von Beispiel 37B, um die freie Base (86% Ausbeute) zu liefern. Diese wurde mit 4-Methylbenzensulfonat (2,0 Äqu.) kombiniert und der erhaltene Feststoff wurde rekristallisiert aus Ethanol/Ethylacetat, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.73-1.83 (m, 1H), 1.92-2.35 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, 3N), 3.94 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=15 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 4H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 4H), 7.80 (m. 1H), 8.0-8.09 (m, 2H), 8.48 (d; J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+, 221 (M-NH4); Anal. berechnet für C12H17N3 · C14H16O6S2: C, 57.02; H, 6.07; N, 7.67. Gefunden: C, 56.88; H, 6.17; N. 7.57.
  • Figure 00610001
  • Beispiel 42
  • 2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan Dihydrochlorid
  • Beispiel 42A
  • tert-Butyl 5-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylat
  • 2-5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (390 mg, 3,5 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Sturm und Henry (J. Med. Chem. (1974), 17, 481) wurde mit 3-Brompyridin (545 mg, 3,5 mmol), BINAP (92 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,07 mmol) und Natrium tert-Butoxid (431 mg, 4,5 mmol) in Toluen (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Erhitzen der Mischung auf 75°C 5°C für 2 Stunden, wurde der Mischung erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und sie wurde behandelt mit di-tert-Butyl-dicarbonat (1,5 g, 6,9 mmol) und dann erlaubte man ihr für zusätzliche 16 Stunden gerührt zu werden. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexanen:Ethylacetat 9:1 bis 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung (193 mg, 19%. Ausbeute) zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+, 307 (M+NH4)+.
  • Beispiel 42B
  • 2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 42A (137 mg, 0,6 mmol) wurde mit 1:1 Mischung von CH2Cl2 und TFA (3 ml) behandelt. Nach zwei Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CHCl3:MeOH:NH4OH 95:5:0 bis 95:4,5:0,5) gereinigt, um die freie Base zu liefern. Die freie Base wurde mit überschüssiger 1M HCl in Dimethylether behandelt, um die Titelverbindung (65 mg, 37% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz ) δ 2.04-2.17 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 3.5-3.69 (m, 3H), 3.90 (d, J=11.63 Hz 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.87 (dd, J=5.01, 8.82Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.01, 9.16 Hz 1H), 8.00 (d, J=5.08 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.70 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+, 207 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C11H15N3 · 2.1 HCl · 0.4 C4H8O2: C, 50.27; H, 6.80; N, 13.96. Gefunden: C, 50.05; H, 7.12; N, 14.34.
  • Beispiel 43
  • (1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.l]heptan bis (4-Methvlbenzensulfonat)
  • Beispiel 43A
  • 3-Brom-5-methoxypyridin
  • Eine Suspension von NaH (0,47 g, 19,6 mmol) in DMF (20 ml) wurde vorsichtig mit Methanol (0,59 Feststoff, 18,4 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 3,5-Dibrompyridin (4,0 g, 16,9 mmol) in DMF (5,0 ml) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässerigen NH4Cl abgekühlt und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 (CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (2,24 g, 70% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 43B
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und das Produkt aus Beispiel 43A wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
  • Beispiel 43C
  • (1S,45)-2-(5-Methoxv-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 43B wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.82-2.01 (m, 2H), 3.02 (d, J=10 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.33 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.68 (d. J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) n/z 206 (M+H)+; Anal. berechnet für C25H31N3O7S2 · 0.78 H2O: C, 52.89; H, 5.86; N, 7.40. Gefunden C, 52.63; H, 5.91; N, 7.12.
  • Beispiel 44
  • (1R,4R)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 44A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 3,5-Dibrompyridin, wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 44B
  • tert-Butyl ((1R,4R)-5-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 44A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 32A, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
  • Beispiel 44C
  • (1R,4R)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 44B wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.10 (dt, J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, 7=3.0, 9.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50 (dd, J=1.0, 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H): MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+, 218 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C18H20N4O7S · 0.50 H2O: C, 56.68; H, 5.55: N, 14.69. Gefunden C. 56.92; H, 5.48; N, 14.29.
  • Beispiel 45
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 45A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(6-Chlor-5-methoxymethoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611) und das Produkt aus Beispiel 40C wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 40D, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+.
  • Beispiel 45B
  • (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 45A (1,00 g, 2,7 mmol) in EtOH (2,0 ml) wurde mit 4N HCl/Dioxan (5 ml) behandelt und dann bei -60°C für 4 Stunden erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH) gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung (0,424 g) als einen hell gelben Feststoff zu liefern. Die freie Base wurde mit 4-Methylbenzensulfonsäure (0,356 g, 1 Äqu.) in einer minimalen Menge von EtOH für 10 Minuten behandelt, dann unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,78 g, 72% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.70 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J=1.0 Hz, 1N), 4.65 (s, 1H), 6.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+, 243 (M+NH4)+; Anal. berechnet für C17H20N3ClO4S · 3.0 H2O: C, 45.18; H, 5.80; N, 9.30. Gefunden C, 45.12; H. 5.66; N, 929.
  • Beispiel 46
  • (1R,4R)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 46A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 2-Methoxy-5-brompyridin (gekauft von Frontier Scientific) wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
  • Beispiel 46B
  • (1R,4R)-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 46A, wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.05 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.72 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 4.48 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H23N3O4S · 0.45 H2O: C, 56.07; H, 6.25; N, 10.90. Gefunden C. 56.14; H, 6.12; N, 10.52.
  • Beispiel 47
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Beispiel 47A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 2-Chlor-5-jod-3-methylpyridin, hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
  • Beispiel 47B
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2 5-diazabicyclo[2.2.l]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 47A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.00 (dd, J=1.0, 10.0 Hz, 1N), 3.09 (s, 2H), 3.63 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H22N3O3SCl · 0.2 H2O: C, 54.12; H, 5.65; N, 10.52. Gefunden C. 54.21; H. 5.80; N. 10.18.
  • Beispiel 48
  • (1R,4R)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 48A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 2,3-Dichlor-5-jodpyridin, hergestellt wie beschrieben in ( US 5,733,912 ) wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/z 344 (M+H)+.
  • Beispiel 48B
  • (1R,4R)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methvlbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 48A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.72 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+: Anal. berechnet für C17H19N3O3SCl · 0.05 EtOH: C, 49.06; H, 4.65; N, 10.04. Gefunden C, 49.22; H, 5.04; N, 11.05.
  • Beispiel 49
  • 6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.l]octan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 49A
  • tert-Butyl 2,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 35B (140 mg, 0,568 mmol) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur wurde mit Triethylamin behandelt, gefolgt von di-tert-Butyldicarbonat. Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, mit gesättigtem wässerigem K2CO3 verdünnt und mit CH2Cl2 (2X) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 190 mg eines farblosen Öls zu liefern. Eine Suspension von Öl und 10% Pd/C (20 mg) in McOH (10 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (Ballon) für 6 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Stopfen von Celite (CH2Cl2 Waschung) entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um (106 mg, 91%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
  • Beispiel 49B
  • tert-Butyl 6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 49A und 2-Chlor-5-jodpyridin wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung (30% Ausbeute) als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
  • Beispiel 49C
  • 6-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 49B (40 mg, 0,12 mmol) in EtOAc (3 ml) wurde mit p-Toluensulfonsäure Monohydrat (59 mg, 0,31 mmol) behandelt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt und man erlaubte ihr sich auf Raumtemperatur abzukühlen, was zu der Bildung eines Präzipitats führte. Das Präzipitat wurde mit Diethylether (2X) verrieben und unter Hochvakuum gesetzt, um 70 mg (85%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (D2O) δ 1.92 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.99 (s, 6H); 2.99 (dt, J=5.5, 12.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=6.6, 13.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=4.4, 12.1 Hz, 1H), 4.3 8 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 9.0 Hz, 1N), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.78 (d, J=2.9 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. berechnet für C11H14ClN3 · 2.5 C7H8O3S · 0.5 H2O: C, 51.61; H, 5.32; N, 6.34. Gefunden: C, 51.31; H, 5.43; N, 6.21.
  • Beispiel 50
  • (1R,4R)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 50A
  • tert-Butyl ( (1R,4R)-5-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 44A wurde behandelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 38A, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
  • Beispiel 50B
  • (1R,4R)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 50A wurde behandelt wie beschrieben inb 2B, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.82 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J=1.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (dd, J=1.0, 3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+; Anal. berechnet für C24H30N4O7S2 · 0.40 TsOH1.0: H2O: C, 50.49; H, 5.57; N, 8.79. Gefunden C. 50.53; H, 5.75; N, 8.76.
  • Beispiel 51
  • (1R,4R) -2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 51A
  • 5-Brom-2-chlor-3-methoxypyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 40B (1,2 g, 5,8 mmol) in Diethylether (5 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (181 mg, 7,5 mmol) in trockenem DMF (30 ml) und Diethylether (6 ml) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten, wurde die Mischung mit einer Lösung von Jodmethan (1,06 g, 7,5 mmol) in Diethylether (3 ml) behandelt und das Rühren wurde für zusätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) abgelöscht, mit Diethylether (100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf SiO2 (Ethylacetat/Hexan, 1/4) gereinigt, um die Titelverbindung (0,32 g, 25%) als ein farbloses Öl zu liefern. MS(DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
  • Beispiel 51B
  • tert-Butyl ((1R,4R)-5-(6-Chlor-5-methoxy=3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und das sp aus Beispiel 51A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung (74% Ausbeute) zu liefern.
    MS(DCI/NH,) m/z 340 (M+H)+.
  • Beispiel 51C
  • (1R,4R)-2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 51B wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (50% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.62 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J=12.0 Hz. 1H). 2.97 (s, 3H), 3.58 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+; Anal. berechnet für C18H22N3O4SCl · 0.25 TsOH · 0.60 H2O: C, 50.93; H, 5.45; N, 9.02. Gefunden C, 50.94; H, 5.57; N, 8.95.
  • Beispiel 52
  • (1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 52A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (330 mg, 1,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 5-Brompyrimidin (gekauft von Acros Scientific) wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 15C, um die Titelverbindung (99% Ausbeute) zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
  • Beispiel 52B
  • (1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 52B wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 2B, um die Titelverbindung (33% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.87-2.01 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 3H), 3.67 (dd,1=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 8.O6 (s, 2H), 8.57 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+; Anal. berechnet für C16H20N2O3S · 0.10 TsOH · 0.25 H2O: C, 54.19; H, 5.80; N, 15.14. Gefunden C, 54.24: H. 5.89; N, 15.17.
  • Beispiel 53
  • (1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Beispiel 53A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 3-Bromchinolin (gekauft aus Aldrich Chemical Co.) wurde gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 53B
  • (1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 53A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 34B, um das rohe Hydrochlorid zu liefern. Das rohe Hydrochlorid wurde durch präparative HPLC (Waters Nova-Pak HR C18 6 μm 601 25×100 mm, 0-95% CH3CN/10 mM NH4OAc über 10 Minuten bei 40 ml/Minute) gereinigt, um die Titelverbindung nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck zu liefern. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.90 (s, 3H), 2.06 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11 Hz, 1H), 3.30, (br s, 2H), 3.41 (d, J=10 Hz, 1H), 3.84 (d, J=10 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.73 (br d, J=7 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=7 Hz, 1H), 8.51 (br d,1=3 Hz, 1H).
  • Beispiel 54
  • (1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Beispiel 54A
  • tert-Butyl (1S,4S)-5-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • tert-Butyl (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat, hergestellt wie beschrieben in (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611) und 5-Brom-3-methylisothiazol, hergestellt wie beschrieben in ( US 3,840,665 ) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 54B
  • (1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 54A wurde behandelt wie in Beispiel 53B beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.84(s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (br d, J=10 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H); 5.99 (s, 1H).
  • Beispiel 55
  • (1R,4R)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Beispiel 55A
  • tert-Butyl (1R,4R)-5-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 15B und 2-Bromthieno[3,2-b]pyridin, hergestellt wie beschrieben in (J. Het. Chem. (1984), 785-789) wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 55B
  • (1R,4R)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Acetat
  • Das Produkt aus Beispiel 55A wurde behandelt wie beschrieben in Beispiel 53B, um die Titelverbindung zu liefern. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 2.04 (br d,1=11 Hz, 1H), 2.26 (br d, J=11 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.74 (dd, J=10, 2 Hz. 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=8 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=4 Hz, 1H).
  • Beispiel 56
  • 9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan Fumarat
  • Beispiel 56A
  • tert-Butyl 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
  • 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan (4,60 g, 33 mmol), hergestellt wie beschrieben in ( US 2,999,091 ), in CHCl3 (50 ml) bei 0°C wurde mit Triethylamin (6,7 g, 66 mmol) und di-tButyldicarbonat (14,4 g, 66 mmol) behandelt. Der Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Folge mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (99% Ausbeute) zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.
  • Beispiel 56B
  • t-Butyl 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 56A wurde behandelt (auf 33 mmol Skala) gemäß dem Verfahren von Beispiel 36, um die Titelverbindung (51% Ausbeute) zu liefern.
    MS (DCI/NH3)m/z 227 (M+H)+, 241 (M+NH4)+.
  • Beispiel 56C
  • t-Butyl 9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 56B (17 mmol) und 2-Chlor-5-jodpyridin (21 mmol) wurden gekoppelt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15C, um die Titelverbindung (21% Ausbeute) zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+, 355 (M+NH4)+.
  • Beispiel 56D
  • 9-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan Fumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 56C wurde mit Trifluoressigsäure behandelt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15D. Nach Reinigung durch Chromatographie (SiO2; 10%MeOH:89%CH2Cl2: 1%NH4OH) , wurde die freie Base mit Fumarsäure (1,1 Äqu.) in heißem EtOAc kombiniert. Nach Abkühlen wurde die Titelverbindung als ein Feststoff in 97% Ausbeute abgetrennt.
    NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.84-2.08 (m, 3H), 2.22-2.56 (m, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.5, 13.5 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.86 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 255 (M+NH4)+; Anal. ber. für C12H16ClN3 · C4H4O4: C, 54.32; H, 5.70; N, 11.88. Gefunden: C. 54.33: H. 5.77; N, 11.77.
  • Beispiel 57
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]honan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 57A
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, hergestellt wie beschrieben in (Garrison, G.L. et al (J. Org. Chem. 58; 27, (1993) 7670) und 3-Brompyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 1A. Die Proportionen der Reagenzien aus Beispiel 1A wurden folgendermaßen geändert : Pd2 (dba)3 (0,02 Äqu.), BINAP (0,05 Äqu.) und NaOt-Bu (1,7 Äqu.). Die Titelverbindung wurde erhalten in 25% Ausbeute nach Reinigung durch Flashchromatographie (Silicagel; CHCl3:MeOH:NH4OH; 90:5:1).
    MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
  • Beispiel 57B
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 57A wurde mit p-Toluensulfonsäure (2,0 Äqu) behandelt und der erhaltende Feststoff wurde aus Ethanol/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung (53% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 2.04 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (bd, J=13.24 Hz, 2H), 4.04 (bd, 12.14 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.09 Hz, 4H), 7.67(d, J=8.09 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=5.52, 8.63 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 8.50 (d, J=2.57 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. berechnet für C12H17N3 · 2.2 TsOH · H2O: C, 56.01; H, 6.04; N, 7.15. Gefunden C, 56.25; H, 6.10; N. 6.79.
  • Beispiel 58
  • 3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan 4-Methylbenzensulfonat
  • Beispiel 58A
  • 3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, hergestellt wie beschrieben in (Garrison, G.L. et. al J. Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670) und 2-Chlor-5-jodpyridin wurden behandelt wie beschrieben in Beispiel 57A. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silikagel; CHCl3:MeOH:NH4OH; 90:5:1) gereinigt, um die Titelverbindung (10% Ausbeute) zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+.
  • Beispiel 58B
  • 3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan 4-Methylbenzensulfonat
  • Das Produkt aus Beispiel 58A wurde mit p-Toluensulfonsäure (1,0 Äqu.) behandelt und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung (53% Ausbeute) zu liefern. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.00 (m, 2H), 2.31 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.57 (bd, J=13.22 Hz, 2H), 3.85 (bd, 11.19 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=3.05, 8.81 Hz, 1H), 7.70 (d; J = 8.13 Hz, 2H), 8.15 (d, J=3.39 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (Ni+H)+; Anal. berechnet für C12H16VlN3 · 1.1 TsOH · 0.5 H2O C, 54.25; H, 5.96; N, 9.63. Gefunden C, 54.05; H, 5.60; N, 9.61.
  • Beispiel 59
  • 6-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan
  • Beispiel 59A
  • 2-[(2-Nitrophenyl)sulfonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en (52,5 g, 54 mmol), hergestellt wie beschrieben in (J. Am. Chem. Soc., (1985) 107, 1768), 2--Nitrobenzensulfonylchlorid (119,6, 54 mmol) und Triethylamin (75 ml, 0,54 mmol) wurden in Methylenchlorid (500 ml) unter einer) Stickstoffatmosphäre kombiniert und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (500 ml) abgelöscht und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 2M HCl (5 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (Chloroform dann Hexan:EtOAc 95:5 bis 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (23 g, 23% Ausbeute) zu liegern. MS (DCI/NH3) m/e 281 (M+H)+, 298 (M+NH4)+.
  • Beispiel 59B
  • 3-Benzyl-6-[(2-nitrophenyl)sulfonyl]-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • Ozon (O3/O2) wurde durch eine Lösung des Produkts aus Beispiel 59A (5,6 g, 2 mmol) in Methanol (100 ml) bei -78°C gesprudelt. Nach einer Stunde wurde ein Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung gesprudelt, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Die Mischung wurde mit Dimethylsulfid behandelt (2 ml), und der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nach 30 Minuten wurde Benzylaminhydrochlorid (25 g, 170 mmol) und 3A Molekularsiebe hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde NaBH3CN (6,3 g, 10 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 16 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, mit 6N HCl (200 ml) angesäuert und man ließ ihn für 16 Stunden rühren. Festes NaOH wurde hinzugefügt, um die Mischung auf einen pH -13 zu bringen. Die Mischung wurde mit EtOAc (5x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (CHCl3:MeOH 100:0 bis 95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (2,0 g, 28% Ausbeute) zu liefern.
    MS(DCI/NH3) m/e 288 (M+H)+.
  • Beispiel 59C
  • 3-Benzyl-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • Das Produkt von Beispiel 59B (1,98 g, 5 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Mercaptoessigsäure 0,7 ml, 10 mmol) und Lithiumhydroxid (0,48 g, 20 mmol) behandelt. Nach Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes Na2CO3 (20 ml) gegossen und mit EtOAc (5×20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (K2CO3) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel (CHCl3:MeOH:NH4OH 95:5:0 bis 9:1:0,1) gereinigt, um die Titelverbindung (450 mg, 45% Ausbeute) zu liefern.
    MS (DCI/NH,) m/e 203 (M+H)+.
  • Beispiel 59D
  • 3-Benzyl-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • Das Produkt von Beispiel 59C (290 mg, 1,4 mmol) und 3-Brompyridin (340 mg, 2,15 mmol) wurden gekoppelt, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1A, um die Titelverbindung (306 mg, 90% Ausbeute) zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)+.
  • Beispiel 59E
  • 6-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • Das Produkt aus Beispiel 59D (290 mg, 1,1 mmol) in Ethanol (2,9 ml) wurde mit 20% Pd(OH)2/C (117 mg) unter einer Wasserstoffatmospäre (60 psi) für 36 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CHCl3:MeOH:NH4OH, 9:1:0 bis 9:1:0,1) gereinigt, um die Titelverbindung (42 mg, 21% Ausbeute) zu liefern.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz ) δ 2.17 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 3.40-3.70 (m, 8H) 4.51 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 190 (M+H)+.
  • Beispiel 60
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan bis (4-Methylbenzensulfonat)
  • Beispiel 60A
  • t-Butyl 3-Benzyl-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
  • Das Produkt von Beispiel 59C kann mit di-t-Butyldicarbonat (1,1 Äqu.) in Methylenchlorid für 4 Stunden behandelt werden. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 60B
  • t-Butyl 3,6-Diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 60A kann gemäß dem Verfahren von Beispiel 59E behandelt werden, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 60C
  • 3-(3-Pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan bis(4-Methylbenzensulfonat)
  • Das Produkt aus Beispiel 60B kann gemäß dem Verfahren von Beispiel 2B behandelt werden, um die Titelverbindung zu liefern.
  • In Vitro Daten
  • Bestimmung von Bindungspotenzen des nikotinischen Acetylcholinrezeptors
  • Verbindungen der Erfindung wurden in vitro-Assays gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor unterworfen, wie unten beschrieben, und sie wurden als wirksame Binder an den Rezeptor befunden. Die in vitro Protokolle für die Bestimmung von nikotinischen Acetlycholinkanalrezeptor-Bindungspotenzen von Liganden wurde wie folgt bestimmt.
  • Bindung von [3H]-Cytisin ([3H]-CYT) an neuronale nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren wurde erreicht unter Verwendung roher synaptischer Membran-Zubereitungen aus einem ganzen Rattenhirn (Pabreza et al Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Gewaschene Membranen wurden bei -80°C vor der Verwendung aufbewahrt. Gefrorene Aliquote wurden langsam aufgetaut und in 20 Volumina von Puffer resuspendiert (enthaltend: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaClz und 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 bei 4°C). Nach Zentrifugation bei 20,000 × g für 15 Minuten wurden die Pellets in 30 Volumina von Puffer resuspendiert.
  • Die Testverbindungen wurden in Wasser aufgelöst, um 10 mM Vorratslösungen herzustellen. Jede Lösung wurde dann mit Puffer (wie oben) verdünnt und weiter durch sieben serielle Log-Verdünnungen genommen, um Testlösungen von 10–5 bis 10–11 M herzustellen. Homogenisat (enthaltend 125-150 μg Protein) wurde zu dreifach-Röhrchen hinzugefügt, enthaltend den Bereich von Konzentrationen von Testverbindungen, der oben beschrieben ist, und [3H]-CYT (1,25 nM) in einem end-Volumen von 500 μl. Die Proben wurden für 60 Minuten bei 4°C inkubiert, dann schnell durch Whatman GF/B Filter gefiltert, die in 0,5% Polyethylenimin unter Verwendung von 3 × 4 ml eiskaltem Puffer vor-eingeweicht wurden. Die Filter wurden in 4 ml Ecolume® (ICN) gezählt. Nichtspezifische Bindungen wurden in der Anwesenheit von 10 μM (-)-Nikotin bestimmt und die Werte wurden als ein prozentualer Anteil der Gesamt-Bindung dargestellt. IC50 Werte wurden bestimmt mit dem RS-1 (BBN) nicht linearen kleinste Quadrate Kurvenanpassungsprogramm und die IC5O Werte wurden in Ki Werte umgewandelt, unter Verwendung der Cheng und Prusoff Korrektur (K1=IC50/ (1+ [Ligand]/Kd von Ligand) .
  • Die Ergebnisse sind detailliert gezeigt in Tabelle 1. Jede Beispielnummer entspricht den synthetischen Beispielen, die oben beschrieben sind. Beispiele 1-17 und 20-59 sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispiele 18 und 19 sind vergleichend. Beispiel 18 ist das 6-Chlor-2-pyridinyl[2.2.1]derivat, entsprechend Beispiel 1, das 6-Chlor-3-pyridinylderiat; und Beispiel 19 ist das 6-Chlor-2-pyridinyl[3.2.1]derivat, entsprechend Beispiel 12, das 6-Chlor-3-pyridinyl[3.2.1]derivat. Weil ein niedrigerer K1 Wert wünschenswerter ist, deuten die Bindungsdaten an, daß die 3-Pyridinylderivatverbindungen der vorliegenden Erfindung eine höhere Affinität für den neuronalen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor haben als die 2-Pyridinylderivatverbindungen. Tabelle 1
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  • In Vivo Daten
  • Bestimmung der Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptorliganden als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Wärmeplatten-Paradigma.
  • Ein in vivo Protokoll wurde verwendet, um die Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptorliganden als analgetische Wirkstoffe in dem Maus-Wärmeplatten-Paradigma zu bestimmen.
  • Getrennte Gruppen von Mäusen (n=8/Gruppe) wurden für jede Dosierungsgruppe verwendet. Alle Arzneimittel wurden durch den intraperitonealen Verabreichungsweg verabreicht. Testarzneimittel wurden in Wasser aufgelöst, um eine 6,2 mM Vorrats-Lösung herzustellen. Die Tiere wurden mit dieser Lösung dosiert (10 ml/kg Körpergewicht) für eine 62 Mikromol/kg Dosis. Niedrigere Dosierungen wurden ähnlich verabreicht, gefolgt von serieller Verdünnung der Vorrats-Lösung in Halb-Log-Inkrementen. Die Tiere wurden 30 Minuten vor dem Test auf der Heizplatte dosiert. Die verwendete Heizplatte war ein automatisierter Analgesiemonitor (Model #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. von Columbus, Ohio). Die Temperatur der Heizplatte wurde bei 55°C gehalten und eine Cut off-Zeit von 180 Sekunden wurde verwendet. Die Latenz bis zum zehnten Sprung wurde als die abhängige Maßnahme aufgezeichnet. Ein Ansteigen in der Latenz bis zum zehnten Sprung relativ zur Kontrolle wurde als Wirkung angesehen.
  • Tabelle 2 zeigt die minimal wirksame Dosis (MED), unter den getesteten Dosierungen, bei welcher eine signifikante Wirkung, wie oben beschrieben, für die vorliegenden Verbindungen beobachtet wurde. Die Daten zeigen, daß ausgewählte Verbindungen der Erfindung einen signifikanten antinozizeptiven Effekt bei Dosierungen im Bereich von 0,62 bis 62 μmol/kg zeigen. Tabelle 2
    Figure 00830001
    Dosierformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Puder, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in Erwägung gezogen werden.
  • Die tatsächlichen Dosierniveaus aktiver Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge an aktiver Verbindungen(en) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, die speziellen Zusammensetzungen und die Verabreichungsweise zu erzielen. Das gewählte Dosierniveau wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, und von dem Zustand und der vorherigen medizinischen Krankengeschichte des Patienten, der behandelt wurde, abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei niedrigeren Niveaus zu beginnen als für das Zustandebringen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester- oder Prodrugform. Altenativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Erkrankungen -zu -behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, die in irgendeiner medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bestimmt werden wird durch den behandelnden Arzt, innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischen Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für irgendeinen besonderen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; Aktivität der spezifischen Verbindungen verwendet; der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung; der spezifisch verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifisch verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung benutzt werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind. Zum Beispiel liegt es innerhalb des Fachgebiets, die Dosierungen der-Verbindung bei niedrigeren Niveaus zu beginnen als für das Zustandebringen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein niederes Säugetier verabreicht werden, kann in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg/Tag sein. Zum Zweck der oralen Verabreichung können stärker bevorzugte Dosierungen in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg/Tag sein. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosierung in mehrfache Dosierungen zum Zwecke der Verabreichung geteilt werden; deshalb können die einzelnen Dosierungszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell formuliert sein für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral" wie hierin verwendet, bezieht sich auf Applikationsweisen, die die intranvenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungen oder Vehikeln schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylenglcol, Polyethylenglycol und dergleichen), pflanzliche Öle (wie beispielsweise Olivenöl), injizierbare organische Ester (wie beispielsweise Ethyloleat) und geeignete Mischungen davon ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie beispielsweise Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluß von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann bewirkt werden durch den Einschluß von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, um den Effekt des Arzneimittels zu verlängern, die Absorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit gereiniger Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, die umgekeht von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ kann eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Vehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Formen von mikroeingekapselten Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise PolylactidPolyglyco.lid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depot-Formulierungen können auch hergestellt werden durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit den Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einlagern von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können in sterilem Wasser oder einem anderem sterilen injizierbaren Medium.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem interten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt werden, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerol; d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylakohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In den Fällen von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich- oder hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Umhüllungen, wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind. Sie können auch wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, die den/die aktiven Bestandteil (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen könne auch in mikroeingekapselter Form sein, wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Bindemittel.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünner enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise, zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylakohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinuß- und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Altar-Altar, Traganth und Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und sie deshalb in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verabreicht werden in Form von Liposomen. Wie im Fachgebiet bekannt, sind Liposome allgemein abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder multi-lamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigem Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das zum Bilden von Liposomen fähig ist, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind natürliche und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die separat oder zusammen verwendet werden können.
  • Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe, zum Beispiel, Prescott, Ed., Methods in Cell Biologe, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch in vivo Umwandlung einer unterschiedlichen Verbindung gebildet werden können, die einem Säugetier verabreicht wurde, sollen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unsolvatisiert maxistieren, ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich hydrierten Formen, wie beispielsweise hemi-Hydraten. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser und Ethanol, unter anderen, äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung.
  • Die vorliegenden Verbindungen können Wiksamkeit haben gegen Erkrankungen, die durch das Zentralnervensystem vermittelt sind. Die folgenden Referenzen beschreiben verschiedene Erkrankungen, die durch nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren beeinflusst werden: 1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholin receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacoloty: The Fourth Generation of Progress. Bloom- FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J.
  • P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloin Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; und 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; Mc Donald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Liefe Sciences (1998)62(17/18): 1601-1606.
  • Diese Erkrankungen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden: Schmerz (Referenzen 1 und 2), Alzheimerkrankheit (Referenzen 1-5), Parkinson'sche Krankheit (Referenzen 1, 4 und 5), Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette Syndrom (Referenzen 1, 2 und 4), Schlafstörungen (Referenz 1), Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung (Referenzen 1 und 3), Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion (Referenzen 2 und 3), amyotrophe Lateralsklerose, Angst (Referenzen 1, 2 und 3), Depression(Referenz. 2), Manie, Schizophrenie (Referenzen 1, 2 und 4), Anorexie und andere Eßstörungen, AIDS-induzierte Demenz, Epilepsie (Referenzen 1, 2 und 4), Harninkontinenz (Referenz 1), Morbus Crohn, Migräne, PMS, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung (Referenzen 1 und 2) und entzündliches Darmsyndrom (Referenzen 1 und 4), zwischen anderen.
  • Die vorliegende Erfindung wird veranschaulicht durch die vorangegangene Beschreibung und die Beispiele. Die vorangegangene Beschreibung soll eine nicht einschränkende Illustration sein, da viele Abänderungen denjenigen, die in dem Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich werden werden. Es ist beabsichtigt, daß alle solchen Abänderungen auf diese Weise innerhalb des Schutzumfangs und des Geistes der angehängten Ansprüche eingeschlossen sind. Änderungen können gemacht werden in der Zusammensetzung, der Arbeitsweise und der Anordnung der Verfahren der vorliegenden Erfindung, die hierin beschrieben ist, ohne von der Konzeption und dem Schutzumfang der Erfindung, wie in den folgenden Ansprüchen definiert, abzuweichen.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung von Formel I
    Figure 00930001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin: Z CH2 ist; L1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung und (CH2)n; n ist 1-5; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00930002
    R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonylalkyl, Benzyloxycarbonyl, Cyanoalkyl, Dihydro-3-pyridinylcarbonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Phenoxycarbonyl und -NH2; R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen; R5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro und -NH2; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylthio, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Haloalkoxy, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Nitro, 5-Tetrazolyl, -NR7SO2Re, -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8, S(0)2OR, und -S(O)2R7; und R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; worin Amino -NR11R12 ist, R11 und R12 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl und Formyl; unter der Voraussetzung, daß wenn L1 eine kovalente Bindung ist; dann ist R1 nicht
    Figure 00940001
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diaozabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; ( 1S,4S)-2-(4-Chlor-l-phthalazinyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxycarbonyl-3-pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(3-Pyridazinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(3-Chinolinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(3-Methyl-5-isothiazolyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; und (1S,4S)-2-(Furo[3,2-b]pyridin-2-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: L1 eine kovalente Bindung ist; und R1 ist
    Figure 00950001
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(3-Pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-[5-(Benzyloxy)-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-[5-Hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2:1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Methyl-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Nitro-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S).-2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-ethinyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-cyano-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan;, (1S,4S)-2-(5-Methoxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Fluor-5-methyl-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(-S-Ethinyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Cyano-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Brom-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Cyano-6-chlor-3-pyridinyl)-2',5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Hydroxymethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Carboxy-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Carboxy-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminocarbonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Chlor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(6-Fluor-5-hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Hydroxyiminomethyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(2-Fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2:1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Methyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-fluor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-6-chlor-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan; und (1S,4S)-2-(5-Aminosulfonyl-3-pyridinyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan.
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I umfaßt, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  6. Verwendung einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Kontrolle der Neurotransmitterfreisetzung in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  7. Verwendung einer Verbindung von Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  8. Die Verwendung von Anspruch 7, worin die Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimerkrankheit, Parkinson'scher Krankheit, Gedächtnisfunktionsstörung, Tourette Syndrom, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung, Neurodegeneration, Entzündung, Neuroprotektion, amyotrophe Lateralsklerose, Angst, Depression, Manie, Schizophrenie, Anorexie und andere Essstörungen, AIDSinduzierte Demenz, Epilepsie, Harninkontinenz, Morbus Crohn, Migräne, prämenstruelles Syndrom, erektile Dysfunktion, Substanzmißbrauch, Raucherentwöhnung und entzündliches Darmsyndrom.
  9. Die Verwendung von Anspruch 7, worin die Erkrankung Schmerz ist.
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