ES2209825T3 - Derivados diazabiciclicos utiles como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina. - Google Patents
Derivados diazabiciclicos utiles como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina.Info
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Abstract
La presente invención describe compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mamíferos con la utilización de dichos compuestos, y composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en las que Z es CH2; L1 se selecciona del grupo que consiste en una unión covalente y (CH2)n; n es 1-5; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo; y -NH2; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro y -NH2; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilaquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR7R8, -CH2(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; donde amino es -NR11R12, seleccionándose R11 y R12 independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo.
Description
Derivados diazabicíclicos útiles como ligandos
del receptor nicotínico de la acetilcolina.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, a métodos
para controlar de manera selectiva la liberación de neurotransmisor
en mamíferos mediante el uso de dichos compuestos, y a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Los compuestos que controlan selectivamente la
transmisión sináptica química presentan utilidad terapéutica en el
tratamiento de trastornos que están asociados con disfunciones de
la transmisión sináptica. Dicha utilidad puede venir dada por el
control de la transmisión química pre-sináptica o
post-sináptica. El control de la transmisión química
sináptica es, a su vez, un resultado directo de una modulación de
la excitabilidad de la membrana sináptica. El control presináptico
de la excitabilidad de la membrana es consecuencia del efecto
directo de un compuesto activo sobre los organelos y enzimas
presentes en el terminal nervioso para sintetizar, almacenar y
liberar el neurotransmisor, así como el proceso de absorción
activa. El control post-sináptico de la
excitabilidad de la membrana se deriva de la influencia que tiene
un compuesto activo sobre los organelos citoplásmicos que responden
a la acción del neurotransmisor.
Una explicación del proceso implicada en la
transmisión sináptica química ayudará a ilustrar con mayor detalle
las aplicaciones potenciales de la invención. (Para una explicación
más completa sobre la transmisión sináptica química consultar
Hoffman y cols., "Neurotransmission: The autonomic and somatic
motor nervous systems". En: Goodman and Gilman's. The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed-J.
G Hardman, L.E. Limbird, P. B. Molinoff, R.W. Ruddon y A. Goodman
Gilman, eds. Pergamon Press, Nueva York (1996), pp.
105-139).
Típicamente, la transmisión sináptica química
comienza con un estímulo que despolariza el potencial de
transmembrana de la unión sináptica por encima del umbral que
provoca un potencial de acción todo o nada en el axón nervioso. El
potencial de acción se propaga al terminal del nervio donde los
flujos iónicos activan un proceso de movilización que lleva a la
secreción de neurotransmisor y la "transmisión" a la célula
post-sináptica. Las células que reciben
comunicación de los sistemas nerviosos central y periférico en forma
de neurotransmisores se denominan "células excitables". Las
células excitables son células como por ejemplo células nerviosas,
del músculo liso, cardíacas y glándulas. El efecto de un
neurotransmisor sobre una célula excitable puede consistir en
causar un potencial post-sináptico excitatorio o
inhibidor (EPSP o IPSP, respectivamente) dependiendo de la
naturaleza del receptor post-sináptico para el
neurotransmisor en particular y el grado en el que estén presentes
otros neurotransmisores. El hecho de que un neurotransmisor en
concreto cause excitación o inhibición depende principalmente de
los canales iónicos que están abiertos en la membrana postsináptica
(es decir, en la célula excitable).
Los EPSP típicamente son el resultado de una
despolarización local de la membrana como consecuencia de una mayor
permeabilidad generalizada a los cationes (sobre todo Na^{+} y
K^{+}), mientras que los IPSP son el resultado de la
estabilización o hiperpolarización de la excitabilidad de la
membrana como consecuencia de un aumento de la permeabilidad a
iones principalmente más pequeños (incluyendo K^{+} y Cl^{-}).
Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina se excita en las
uniones del músculo esqueletal abriendo canales de permeabilidad
para Na^{+} y K^{+}. En otras sinápsis, como por ejemplo
células cardíacas, acetilcolina puede ser inhibidor, principalmente
como resultado de un aumento de la conductancia de K^{+}.
Los efectos biológicos de los compuestos de la
presente invención vienen dados por la modulación de un subtipo
concreto de receptor de acetilcolina. Por lo tanto, es importante
comprender las diferencias entre los dos subtipos de receptor. Las
dos subfamilias distintas de receptores de acetilcolina se definen
como receptores de acetilcolina nicotínicos y receptores de
acetilcolina muscarínicos. (Véase Goodman and Gilman's. The
Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Las respuestas de estos subtipos de receptor
están mediadas por dos clases completamente diferentes de sistemas
de mensajero secundario. Cuando se activa el receptor acetilcolina
nicotínico, la respuesta es un mayor flujo de iones extracelulares
específicos (v.g. Na^{+}, K^{+} y Ca^{++}) a través de la
membrana neuronal. En contraste, la activación del receptor de
acetilcolina muscarínico conduce a cambios en sistemas
intracelulares que contienen moléculas complejas como
G-proteínas e inositol fosfatos. Según esto, las
consecuencias biológicas del receptor acetilcolina nicotínico son
distintas de las consecuencias de la activación del receptor
muscarínico. De manera análoga, la inhibición de receptores
acetilcolina nicotínicos tiene como resultado otros efectos
biológicos también distintos, que son distintos y diferentes de los
que se producen a partir de la inhibición del receptor
muscarínico.
Tal como se ha indicado antes, los dos sitios
principales a los que se pueden dirigir los compuestos de fármaco
que afectan a la transmisión sináptica química son la membrana
presináptica y la membrana post-sináptica. Las
acciones de los fármacos dirigidos al sitio presináptico pueden
estar mediadas a través de receptores presinápticos que responden
al neurotransmisor que ha liberado la misma estructura secretora
(es decir, a través de un autorreceptor), o a través de un receptor
presináptico que responde a otro neurotransmisor (es decir, a
través de un heteroreceptor). Las acciones de los fármacos dirigidos
a la membrana post-sináptica imitan la acción del
neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del
neurotransmisor endógeno con un receptor
post-sináptico.
Entre los ejemplos clásicos de fármacos que
modulan la excitabilidad de la membrana postsináptica se incluyen
agentes de bloqueo neuromuscular que interactúan con los receptores
de canal desconectados cíclicamente con acetilcolina nicotínica
sobre el músculo del esqueleto, por ejemplo, agentes competitivos
(estabilizantes) como por ejemplo curare o agentes despolarizantes,
como succinil colina.
En el sistema nervioso central, las células
postsinápticas pueden tener muchos neurotransmisores que chocan con
ellos. Esto dificulta conocer el equilibrio neto preciso de la
transmisión sináptica química necesaria para el control de una
célula determinada. No obstante, al diseñar compuestos que afectan
selectivamente únicamente en el receptor pre- o
post-sináptico, es posible modular el equilibrio
neto de todas las demás entradas. Evidentemente, cuanto más se
entienda de la transmisión sináptica química en los trastornos del
SNC, más fácil será diseñar fármacos para el tratamiento de dichos
trastornos.
El hecho de saber cómo actúan neurotransmisores
específicos en el SNC permite predecir los trastornos que pueden
ser tratables con determinados fármacos activos para el SNC. Por
ejemplo, está ampliamente reconocido que la dopamina es un
importante neurotransmisor en el sistema nervioso central en seres
humanos y animales. Muchos aspectos de la farmacología de dopamina
han sido revisados por Roth y Elsworth "Biochemical Pharmacology
of Midbrain Dopamine Neurons", en Psychopharmacology: The
Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom y D.J. Kupfer, Eds.,
Raven Press, NY, 1995, pp. 227-243). Los pacientes
con enfermedad de Parkinson presentan una pérdida primaria de
neuronas que contienen dopamina del trayecto nigroestriado que
tiene como resultado una profunda pérdida del control motor. Se ha
observado que las estrategias terapéuticas para sustituir la
deficiencia de dopamina con sucedáneos de dopamina, así como la
administración de agentes farmacológicos que modifican la
liberación de dopamina y otros neurotransmisores, son beneficiosas
terapéuticamente ("Parkinson's Disease", En
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op.
cit. pp. 1479-1484).
Se están buscando todavía agentes de control de
neurotransmisor selectivos con la esperanza de que uno o más sean
útiles en importantes modelos de conducta o estados patológicos,
que están aún escasamente controlados. Por ejemplo, aún sigue sin
existir un tratamiento contra la demencia, tal como se observa en la
enfermedad de Alzheimer o de Parkinson. Los síntomas de alcoholismo
crónico y la retirada de la nicotina implican aspectos del sistema
nervioso central, al igual que el trastorno de conducta, trastorno
por déficit de atención (ADD). Los agentes específicos para el
tratamiento de estos trastornos y otros relacionados son muy
escasos o inexistentes.
En la patente EE.UU. 5.472.958 para Gunn y cols.,
publicada el 5 de diciembre de 1995, que se incorpora aquí como
referencia, se expone una explicación más completa de la posible
utilidad de agentes activos para el SNC de compuestos que tienen
actividad como ligandos colinérgicos selectivos para receptores
nicotínicos neuronales (es decir, para el control de la transmisión
sináptica química).
Los agonistas de acetilcolina existentes
actualmente están por debajo de lo óptimo terapéuticamente en el
tratamiento de las enfermedades que se han mencionado. Por ejemplo,
dichos compuestos presentan una farmacocinética desfavorable (v.g.,
arecolina y nicotina), tienen una escasa potencia, carecen de
selectividad (v.g., nicotina), y presentan una escasa penetración en
el SNC (v.g., carbacol) o una escasa biodisponibilidad oral (v.g.,
nicotina). Por otra parte, otros agentes presentan muchas acciones
agonistas centrales no deseadas, incluyendo hipotermia,
hipolocomoción y temblores así como efectos secundarios periféricos,
incluyendo miosis, lagrimeo, defecación y taquicardia (Benewitz y
cols., en Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell,
& I.P. Stolerman, eds. Oxford University Press, Oxford, 1990,
pp. 112-157; y M. Davison, y cols., en Current
Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.;
Taylor & Francis: Nueva York, 1988; pp.
333-336).
Williams y cols. describe el uso de moduladores
del canal colinérgico para el tratamiento de las enfermedades de
Parkinson y Alzheimer. M. Williams y cols., "Beyond the Tobacco
Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine",
Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996).
Salin-Pascual y cols., describe la mejora a corto
plazo de pacientes no fumadores que sufren de depresión por
tratamiento con parches de nicotina. R. J.
Salin-Pascual y cols., "Antidepressant Effect of
Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients
with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp.
387-389 (1996).
Se han descrito algunos derivados de
diazabiciclo[2.2.1]heptano para diversos propósitos.
Por ejemplo, se han descrito
diazabiciclo[2.2.1]heptanos sustituidos con
N-alquilarilo N-heteroaromáticos en
la solicitud de patente europea Nº 0.400.661 para la prevención de
trastornos provocados por anoxia del cerebro y/o médula espinal; se
han descrito derivados de N-alquilaril
diazabiciclo[2.2.1] N-heteroaromáticos en la
solicitud de patente europea 0.324.543 como agentes antiarrítmicos;
se han descrito -alquilaril diazabiciclo[2.2.1]heptano
N-heteroaromáticos en la solicitud de patente
europea Nº 0.345.808 B1 para el tratamiento de la depresión; se han
descrito diazabiciclo[2.2.1]heptano
N-alquilaromáticos,
N-alquilamidoheteroaromáticos en la patente EE.UU.
Nº 5.382.584 para la protección anti-isquémica
eficaz del SNC y el tejido cardíaco, se han descrito derivados de
diazabiciclo[2.2.1]di-N-acilheteroaromáticos
en la publicación PCT Nº WO97/17961 para estimular la hematopoyesis
y para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas,
bacterianas y fúngicas. Asimismo, en la patente US Nº 5.478.939 se
han descrito derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano
NH o
N-metil-N-heteroaromáticos
para el tratamiento de disfunción colinérgica central. Los
compuestos heteroaromáticos también pueden consistir en pirazinas,
tiazoles, tiadiazoles, tiofeno o nitrobenceno
halo-sustituidos, tal como se describen en la
patente EE.UU. Nº 5.478.939.
Se han descrito asimismo derivados de
diazabiciclo[3.2.1]octano sustituidos para diversos
usos. Por ejemplo, se han descrito derivados de NH o
N-alquil
N-2-pirimidinil
diazabiciclo[3.2.1]octano para sedantes en la
publicación francesa 2.531.709; se han descrito derivados de
diazabiciclo[3.2.1]octano
N-acil-acilheteroaromáticos en la
publicación PCT Nº WO 95/23152 para activilidad analgésica central,
se han descrito
3-[6-Cl-piridazin-3-il]-diazabiciclo[3.2.1]octano
que tienen un efecto anticonceptivo en Drug Development
Research, 40: 251-258 (1997); y se han descrito
derivados diazabiciclo[3.2.1]octano NH,
N-halosustituidos heteroaromáticos como analgésicos
en J. Med. Chem. 1998, 41, 674-681. Sin embargo,
aún existe la necesidad de contar con compuestos diazabicíclicos
N-sustituidos más eficaces.
Por lo tanto, uno de los objetos de la presente
invención consiste en proporcionar nuevos compuestos
diazabicíclicos N-sustituidos. Otro objeto más de
la presente invención consiste en proporcionar compuestos que
controlan selectivamente la liberación del neurotransmisor.
La presente invención describe compuestos
diazabicíclicos N-sustituidos, un método para
controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en
mamíferos con la utilización de dichos compuestos, y composiciones
farmacéuticas que incluyen dichos compuestos. Más en particular, la
presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente aceptables en las
que Z es
CH_{2};
L_{1} se selecciona del grupo que consiste en
una unión covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo,
aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo,
dihidropiridin-3-ilcarbonilo,
hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo; y -NH_{2};
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo y halógeno;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro y -NH_{2};
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilaquilo, aminosulfonilo, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo,
-NR_{7}SO_{2}R_{8}, -C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7},
-C(NNR_{7}R_{8})R_{8},
-S(O)_{2}OR_{7}, y
-S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo;
siempre y cuando
L_{1} sea un enlace covalente, entonces R_{1}
es distinto a
Entre los compuestos representativos de este modo
de realización se incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-[5-hidroxi-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
Los compuestos adicionales que se indican a
continuación, representados por la fórmula I, se pueden preparar
según la metodología de síntesis química conocida por los
especialistas en este campo o utilizando la metodología de síntesis
química descrita en los esquemas y los ejemplos contenidos en el
presente documento.
(1S,4S)-2-(tieno[3.2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(furo[3.2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-hidroximinometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximinometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridimidil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
Otro modo de realización de la presente invención
se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro modo de realización de la presente invención
se refiere a un método para controlar selectivamente la liberación
de neurotransmisor en un mamífero que consiste en la administración
a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otro modo de realización de la presente invención
se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de trastornos como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la
memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de
hiperactividad por déficit de atención, neurodegeneración,
inflamación, nueroprotección, esclerosis atral amiotrófica,
ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros
trastornos de la alimentación, demencia inducida por SIDA;
epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas,
síndrome premenstrual, disfunción eréctil, abuso de sustancias,
abandono del hábito del tabaco, síndrome de colon irritable y dolor,
en un mamífero huésped que necesita dicho tratamiento, consistiendo
dicho tratamiento en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Tal como se utiliza a lo largo de la presente
memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los términos
que se indican a continuación, tienen el siguiente significado.
El término "alquenilo", tal como se utiliza
aquí se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un
enlace doble carbono-carbono formado por la
eliminación de dos hidrógenos. Entre los ejemplos representativos de
alquenilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos etenilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
3-butenilo y 4-pentenilo.
El término "alcoxi" tal como se utiliza aquí
se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, unido en
apéndice a la fracción molecular principal a través de una fracción
oxi, tal como se define aquí. Entre los ejemplos representativos de
alcoxi se incluyen sin limitarse sólo a ellos, metoxi, etoxi,
propoxi, 2-propoxi, butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alcoxi, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo alcoxi, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de alcoxialcoxi se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos terc-butoximetoxi,
2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y
metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo" tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alcoxi, tal como se utiliza
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de alcoxialquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, terc-butoximetilo,
2-etoxietilo, 2-metoxietilo y
metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alcoxi, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo carbonilo tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de alcoxicarbonilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", tal como
se utiliza aquí se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, tal como se
define aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a
través de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los
ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, 3-metoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo y
2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos
representativos de alquilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo y
neopentilo.
El término "alcoxicarbonilo" tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo carbonilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de alcoxilcarbonilo se incluyen, sin limitarse sólo
a ellos, acetilo, 1-oxopropilo,
2,2-dimetil-1-oxopropilo,
1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "alcoxicarboniloxi" tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alquilcarbonilo, tal como se
define aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a
través de una fracción oxi, tal como se define aquí. Entre los
ejemplos representativos de alquilcarboniloxi se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, acetiloxi, etilcarboniloxi y
terc-butilcarboniloxi.
El término "alquiltio" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, unido
en apéndice a la fracción molecular principal a través de una
fracción tio, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de alquiltio se incluyen sin limitarse sólo a ellos,
metilsulfanilo, etilsulfanil, terc-butilsulfanilo y
hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene
al menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los
ejemplos representativos de alquinilo se incluyen, sin limitarse
sólo a ellos, acetilenilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "amino" tal como se utiliza aquí
se refiere a -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo,
alquilcarbonilo y formilo, tal como se define aquí. Entre los
ejemplos representativos de amino se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, amino, metilamino, etilmetilamino, metilisopropilamino,
dimetilamino, diisopropilamino, dietilamino, formilamino y
acetiletilamino.
El término "aminoalquilo", tal como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo amino, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de aminoalquilo se incluyen sin limitarse sólo a
ellos aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropil,
4-amino-1-metilhexilo
y 2-(dimetilamino)etilo.
El término "aminocarbonilo", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo amino, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo carbonilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de aminocarbonilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y
etilmetilaminocarbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo" tal como
se utiliza aquí se refiere a un grupo aminocarbonilo, tal como se
define aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a
través de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los
ejemplos representativos de aminocarbonilalquilo se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, 2-(aminocarbonil)etilo,
3-(dimetilaminocarbonil)propilo y
etilmetilaminocarbonilmetilo.
El término "aminosulfonilo" tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo amino, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo sulfonilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de aminosulfonilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y
etilmetilaminosulfonilo.
El término "carbonilo", tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo carboxi, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de carboxialquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, carboximetilo, 2-carboxietilo y
3-carboxipropilo.
El término "ciano", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo ciano, tal como se define aquí,
unido en apéndice a la fracción molecular principal a través de un
grupo alqulo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de cianoalquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, cianometilo, 2-cianoetilo y
3-cianopropilo.
El término "formilo" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "formilalquilo" tal como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo formilo, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de formilalquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, formilmetilo y 2-formiletilo.
El término "halo" o "halógeno" tal como
se utiliza aquí se refieren a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi" tal como se utiliza
aquí, se refiere a al menos un halógeno, tal como se ha definido
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alcoxi, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de haloalcoxi se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y
pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", tal como se
utiliza aquí, se refiere a al menos un halógeno, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de haloalquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo y
2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "hidroxi" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo hidroxi, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de hidroxialquilo se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y
3-hidroxipropilo.
El término "mercapto" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", tal como se
utiliza aquí se refiere a un grupo mercapto, tal como se define
aquí, unido en apéndice a la fracción molecular principal a través
de un grupo alquilo, tal como se define aquí. Entre los ejemplos
representativos de mercaptoalquilo se incluyen sin limitarse sólo a
ellos, 2-mercaptoetilo y
3-mercaptopropilo.
El término "grupo
N-protector" o "grupo protector de
nitrógeno", tal como se utiliza aquí se refiere a grupos
dirigidos a proteger el grupo amino frente a reacciones no
deseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos
N-protectores incluyen carbamatos, amidas, derivados
de alquilo, derivados de amino acetal, derivados de
N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina,
y derivados de N-heteroátomo. Entre los grupos
N-protectores preferibles se incluyen formilo,
acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo,
trifenilmetilo (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (Cbz). Los grupos N-protectores
comúnmente utilizados se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley &
Sons, Nueva York (1991).
El término "nitro", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxi" tal como se utiliza aquí se
refiere a una fracción -O-.
El término "sulfonilo", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo -SO_{2}.
El término "tio", tal como se utiliza aquí
se refiere a una fracción -S-.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros, estando presentes los centros
quirales o asimétricos. Los estereoisómeros se designan "R" o
"S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes en
torno al átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "RS"
aquí utilizados son configuraciones tal como se definen en IUPAC
1974 Recommendations for Section E. Fundamental Stereochemistry
Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. En
concreto, la estereoquímica en los dos átomos de carbono unidos con
puente, tal como se muestra en la fórmula (I), pueden ser
independientemente (R) o (S), a no ser que se indique de otra forma
de manera específica. La presente invención contempla diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen
específicamente en el marco de la presente invención. Entre los
estereoisómeros se incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas
de enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros individuales
de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por
síntesis a partir de materiales de partida comerciales que contienen
centros quirales o asimétricos o por preparación de mezclas
racémicas seguido de resolución, tal como conocen los especialistas
en este campo. Estos métodos de resolución quedan ilustrados por
(1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral,
separación de la mezcla resultante de diastereómeros por
recristalización o cromatografía y liberación del producto
ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla
de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la presente invención se pueden
utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas
de ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que son, dentro
del sólido criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con
los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin producir
una respuesta alérgica, de irritación o toxicidad, etc. indebida, y
que presentan una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
conocidas dentro de la especialidad. Por ejemplo, S.M. Berge y
cols., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle, en
J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y siguientes. Las
sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y
purificación finales de los compuestos de la invención o por
separado, por reacción de una función de base libre con un ácido
orgánico adecuado. Entre las sales de adición de ácido
representativas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, acetato,
adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato,
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succcinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato,
bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden
cuaternizar con agentes como por ejemplo haluros de alquilo
inferior como, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y
fenetilo y otros. Se obtienen así productos dispersables o solubles
en agua o aceite. Entre los ejemplos de ácidos que se pueden
emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos
orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido
cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar
in situ o durante el aislamiento y la purificación finales
de los compuestos de la invención haciendo reaccionar una fracción
que contiene ácido carboxílico con una base adecuada como por
ejemplo hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria,
secundaria o terciaria orgánica. Entre las sales farmacéuticamente
aceptables se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, cationes a base
de sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos como
aluminio, magnesio, calcio, potasio, sodio y litio y similares y
cationes de amina y amoníaco cuaternarios no tóxicos incluyendo
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares.
Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de
sales de adición básicas incluyen etilen diamina, etanolamina,
dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las abreviaturas que se utilizan en las
descripciones de los esquemas y los ejemplos expuestos a
continuación son los siguientes: Ac para acetilo; AcOH para ácido
acético; BINAP para
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo;
Boc para terc-butoxicarbonilo; (Boc)_{2}O
para dicarbonato de di-terc-butilo;
dba para dibencilidenacetona; DMF para
N,N-dimetilformamida, dppf para
1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno; EtOAc para acetato
de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; eq para
equivalentes; formalina para una solución de formaldehído (37% en
peso) en agua; HPLC para cromatografía de líquidos a alta presión;
LAH para hidruro de aluminio y litio; MeOH para metanol; Tf para
SO_{2}CF_{3}; TfA para ácido trifluoroacético; THF para
tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; y TsOH para monohidrato
de ácido paratoluensulfónico.
Los compuestos y procesos de la presente
invención quedarán mejor comprendidos en relación con los
siguientes esquemas de síntesis y métodos en los que se ilustran un
medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la
presente invención.
Esquema
1
Se pueden preparar los compuestos de la presente
invención con arreglo al método general indicado en el esquema I.
Se pueden copular diaminas bicíclicas adecuadamente protegidas, tal
como se muestra en el Esquema I, donde P es un grupo protector de
nitrógeno como alquilo, bencilo, o Boc, con un heterociclo
halogenado, en el que R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se han
definido en la fórmula I, en presencia de una base de amina.
Alternativamente, se pueden copular heterociclos menos reactivos
aplicando los procedimientos descritos en (Wagaw, S. y Buchwald,
S.L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241; Bryant,
H.Y. y Buchwald, S.L., Journal of Organometallic Chemistry (1999)
576, 125-146). La desprotección en las condiciones
patrón proporciona los compuestos deseables. Se pueden preparar
diazabicicloheptanos tal como se instruye y describe de forma
general en los ejemplos 1, 2, 15 y 16. Se pueden preparar
diazabiciclooctanos tal como se instruye y describe de forma
general en los ejemplos 10, 35, 42, 49, 59 y 60. Se pueden preparar
diazabiciclononanos tal como se instruye y describe de forma
general en los ejemplos 36, 56 y 57. Los especialistas en este campo
podrán deducir que la preparación de compuestos de diazabiciclo más
grandes, por ejemplo decanos, etc. se puede realizar por síntesis
siguiendo los esquemas y ejemplos contenidos en el presente
documento así como la metodología de síntesis general.
Esquema
2
Las transformaciones indicadas en el esquema 2
proporcionan compuestos que se pueden tratar a su vez para
proporcionar otras piridinas 5-sustituidas. Por
ejemplo, la hidrólisis completa o parcial de nitrilo conduce al
ácido carboxílico y la amida, respectivamente. La reducción de
nitrilo proporciona la amina, mientras que la ciclación con
TMSN_{3} en presencia de Bu_{2}O tal como se describe en
(Wittenberger and Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139) proporciona
el derivado de tetrazolilo. Se puede convertir el aldehído a oximas
e hidrazonas o se puede someter a condiciones de aminación reductora
para proporcionar una serie de compuestos aminometilo sustituidos.
Las reacciones de Grignard sobre el aldehído proporcionan una ruta
para una serie de análogos de hidroximetilo sustituidos.
\newpage
Esquema
3
Se pueden tratar aldehídos, tal como se muestra
en el esquema 3, para obtener alquinas terminales, siguiendo el
procedimiento descrito en (Tetrahedron Lett. (1972),
3769-3772). Son posibles otros tratamientos
adicionales a partir de los derivados de ácido borónico y estaño, a
partir del esquema 2, que se pueden copular con una serie de
haluros de arilo y vinilo y ésteres de sulfonato utilizando
catálisis con metal de transición (copulaciones de Stille y Suzuki).
Se pueden comprometer los derivados 5-bromo en una
serie de copulaciones catalizadas con Pd con alquenos y alquinas
(copulaciones de Heck), arilo y vinilestananos y ácidos borónicos
(copulaciones de Stille y Suzuki), así como
alcoxicarbonilaciones.
Esquema
4
Se pueden llevar a cabo extensiones de cadena
(desplazamiento CN, síntesis de éster malónico) tal como se describe
en el esquema 4 para proporcionar el intervalo de patrones de
sustitución abarcados en las reivindicaciones.
Esquema
5
En los casos en los que la posición 6 del
heterociclo está sustituida por halógeno, un método alternativo para
la funcionalización de la posición 5 implica la metalización
dirigida a orto con arreglo a (Gibble y cols., Tetrahedron Lett.
(1980) 21, 4137). Las especies metalizadas se pueden atrapar con
diversos electrófilos, tal como se ilustra en el esquema 5, para
proporcionar intermediarios que se pueden tratar posteriormente, tal
como se describe en los esquemas 3 y 4.
Esquema
6
Se pueden preparar compuestos con
1-5 metilenos entre el heterociclo aromático y el
sistema de anillo diazabicíclico con arreglo al procedimiento
descrito en el esquema 6. Se pueden condensar heterociclos de
aminoalquilo, preparados aplicando métodos químicos de síntesis
normales o adquirirse en el comercio, con precursores monocíclicos
para proporcionar sistemas diazabicíclicos
N-sustituidos. Por ejemplo, se puede condensar
(3S,5R)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]-5-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidina
preparado tal como se describe en (J. Med. Chem., (1990) 33, 1344),
con un aminoalquilheterociclo para proporcionar un sistema
[2.2.1]diazabicíclico N-sustituido que, tras
la eliminación del grupo protector, por ejemplo con HBr/HOAc,
proporciona los compuestos deseados. Son posibles otras longitudes
espaciadoras variando directamente el heterociclo aminoalquilo de
partida.
Esquema
7
En el esquema 7 se describe un método alternativo
para la preparación de compuestos con 1-5 metilenos
entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo
diazabicíclico. Los sistemas diazabicíclicos
mono-protegidos se pueden acilar con cloruros o
anhídridos de ácido heterocíclico apropiados seguido de la reducción
de las amidas resultantes aplicando los métodos convencionales
asequibles para los especialistas en este campo para proporcionar
los compuestos de cadena extendida deseados.
Los ejemplos que se exponen a continuación
describen modos de realización y utilidades de la invención y no se
pretenden que limiten la invención a no ser que se establezca así
en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo
1A
En trató en un matraz purgado con nitrógeno,
seco,
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
2-carboxilato de terc-butilo (330
mg, 1,6 mmoles), preparado tal como se describe en J. Med. Chem.
(1988) 31, 1598-1611, en tolueno anhidro (6 mL) con
2-cloro-5-yodopiridina
(383 mg, 1,6 mmoles), asequible tal como se describe en Tetrahedron
Lett., (1993), 34, 7493-7496,
Pd_{2}(dba)_{3} (156 mg, 0,16 mmoles), BINAP (212
mg, 0,34 mmoles) y terc-butóxido sódico (230 mg, 2,4
mmoles). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 24 horas. Se vertió la
mezcla de reacción en éter dietílico (10 mL) y se lavó
sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó
la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo sobre SiO_{2} eluyendo con acetato de etilo:
hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 58%
de rendimiento) como un sólido marrón claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41
(s, 4,5 H), 1,46 (s, 4,5 H), 1,93-2,05 (m, 2H),
3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5 H), 3,35 (d, J = 14,7 Hz, 0,5 H), 3,42
(m, 2H), 3,57 (d, 8,45 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,53 (s, 0,5 H), 4,65
(s, 0,5 H), 6,82 (dd, J = 2,94, 8,83 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz,
1H), 7,71 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo
1B
Se introdujo el producto del ejemplo 1A,
(1S,4S)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
2-carboxilato de terc-butilo (386
mg, 1,25 mmoles) en un matraz purgado con nitrógeno, seco y se
añadió etanol anhídrido (12 mL). Se enfrió la solución a 0ºC y se
trató con HCl 4N/dioxano (1,3 mL). Se dejó templar la mezcla a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, se eliminó el disolvente a
presión reducida y se purificó el residuo sobre SiO_{2}, eluyendo
con MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 1% para dar el compuesto
del título (202 mg, 77% de rendimiento) como una base libre. Se
combinó la base libre con ácido p-toluensulfónico (1
equivalente) y se recristalizó en etanol/acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,91-2,13 (cuarteto AB, J = 17,6, 40,7 Hz,
2H), 3,03 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 2,0,
11,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 3,4, 8,9
Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}; 227
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{10}H_{12}N_{3}Cl.1,25 TsOH C, 52,92; H, 5,21; N, 9,69
Encontrado: C, 52,92; H, 5,35; N, 9,64.
Ejemplo
2A
Se trató
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
2-carboxilato de terc-butilo (342
mg, 1,7 mmoles) preparado tal como se describe en J. Med. Chem.
(1988) 31, 1598-1611) en tolueno anhidro (8,5 mL)
con 3,6-dicloropiridazina (256 mg, 1,7 mmoles,
Aldrich Chemical Company) y trietilamina (0,24 mL, 170 mg, 1,7
mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16
horas, se concentró a presión reducida y se purificó el residuo
sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para
proporcionar el compuesto del título (432 mg, 81% de rendimiento)
como una sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 4,5 H), 1,46 (s, 4,5 H), 1,91-2,05 (m, 2H),
3,36-3,46 (m, 3H), 3,54-3,60 (m,
1H), 4,57 (s, 0,5 H), 4,70 (s, 0,5 H), 4,92 (s, 0,5H), 5,07 (s, 0,5
H), 6,59 (s, J = 9,20 Hz, 1H), 7,34 (d, 9,56 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 311 (M+H)^{+}; 328
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
2B
Se trató el producto del ejemplo 2A (432 mg, 1,4
mmoles) en EtOH (14 mL) a 0ºC con HCl 4M/dioxano (1,4 mL). Se dejó
templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró
a presión reducida y se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 1%) para proporcionar la base libre
(231 mg, 79% de rendimiento). Se trató la base libre con ácido
p-toluensulfónico (3 equivalentes) y se recristalizó
la sal resultante en etanol/acetato de etilo.
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 2,23 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,77 Hz, 1H),
3,54 (cuarteto AB, J = 11,77, 24,27 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,72 (s,
1H), 5,21 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,92 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 211 (M+H)^{+}; 228
(M + NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{9}H_{11}N_{4}Cl.2,65 TsOH.1,05 H_{2}O, C48,24; H, 5,04;
N, 8,17.
Encontrado: C, 48,29; H, 5,38; N, 8,18.
\newpage
Ejemplo
3A
Se copularon
5-bromo-2-nitropiridina,
preparado tal como se describe en J. Am. Chem. Soc., (1945) 67,
668) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en
J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611 con arreglo al
procedimiento del ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del
título.
Ejemplo
3B
Se trató el producto del ejemplo 3A en metanol:
etanol (1:1) con Pd/C al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno (1
atmósfera) durante 14 horas. Se filtró la mezcla, se concentró y se
trató el residuo con HCl/éter para proporcionar el compuesto del
título (65% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,00 (m, 2H), 3,00 (ancho s, 2H),
3,4-3,5 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 7,00
(d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (ancho s, 2H,
intercambiable), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 9,40 (ancho s, 1H,
intercambiable), 9,80 (ancho s, 2H, intercambiable), 13,0 (ancho s,
1H, intercambiable).
Ejemplo
4A
Se trataron
3,6-dicloro-4-metilpiridazina
(Aldrich Chemical Company) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en
J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611, tal como se ha
descrito en el ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título
(56% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41
(s, 4,5 H), 1,43 (s, 4,5 Hz), 1,90-2,09 (m, 2H),
(s, 3H), 3,35-3,45 (m, 3H),
3,53-3,60 (m, 1H), 4,56 (s, 0,5H), 4,69 (s, 0,5 H),
4,90 (s, 0,5 H), 5,08 (s, 0,5 H), 6,48 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo
4B
Se trató el producto del ejemplo 4A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título (81% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,84
(d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,92-3,02 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,58 (dd, J =
2,21, 9,56 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,83 (s, 1H),
4,76-4,88 (m, 1H), 6,94 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}; 242
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{10}H_{13}N_{4}Cl.2,0 TsOH C, 50,63; H, 5,13; N, 9,70.
Encontrado: C, 50,32; H, 5,15; N, 9,82.
Se trató el producto del ejemplo 2B (1,0
equivalentes) en formalina (0,1 M) con NaCNBH_{3} (1,2
equivalentes) a 0ºC. Se dejó templar la reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) par proporcionar la base
libre como un aceite incoloro (87% de rendimiento). Se trató la
base libre con ácido p-toluensulfónico (1,5
equivalentes) y se recristalizó la sal resultante en etanol/acetato
de etilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (base libre, CD_{3}OD, 300 MHz)
\delta 2,33 (d, J = 10,30 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,50 (d, J =
11,7 Hz, 1H), 2,98-3,01 (m, 1H),
3,71-3,87 (m, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,54
(d, J = 10,26Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,09 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}; 242
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{10}H_{13}N_{4}Cl.0,95 TsOH+0,60 H_{2}O: C, 50,11; H,
5,51; N, 14,04.
Encontrado: C, 50,21; H, 5,76; H, 13,98.
Se trató el producto del ejemplo 4B tal como se
ha descrito en el ejemplo 5 para proporcionar el compuesto del
título (39% de rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,89
(d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,45
(s, 3H), 2,76 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 1,83, 5,14 Hz,
1H), 3,39 (dd, J = 2,21, 9,56 Hz, 1H), 3,58-3,68 (s,
2H), 4,80 (ancho s, 1H), 6,48 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 239 (M+H)^{+}; 256
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{15}N_{4}Cl.2.2 TsOH.1,80 H_{2}O; C, 48,65; H,
5,62; N, 8,48.
Encontrado: C, 48,61; H, 5,50; N, 8,53.
Ejemplo
7A
Se trataron 1,4-dicloroftalazina
(Aldrich Chemical Company) y
-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en
J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611, tal como se ha
descrito en el ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título
(rendimiento 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,44
(s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,95-2,08 (m, 2H),
3,46-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 8,47 Hz, 0,5H), 3,75
(d, J = 8,81 Hz, 0,5H), 3,91 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 4,19 (dd, J =
2,03, 6,78 Hz, 1H), 4,59 (ancho s, 0,5H), 4,69 (ancho s, 0,5 H),
5,15 (s, 1H), 7,26-7,81 (m, 2H),
8,04-8,12 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,70, 7,80 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo
7B
Se trató el producto del ejemplo 7A con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto
del título (83% de rendimiento).
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,91 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 3,22
(dd, J = 1,84, 8,45 Hz, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H),
3,95 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 2,21, 9,19 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H),
7,76-7,94 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,15
(d, J = 9,56 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{13}H_{13}N_{4},Cl.2,105 TsOH.0,25 H_{2}O: C,53,08; H,
4,87; N, 8,94.
Encontrado: C 53,14; H, 5,24; H, 8,87.
Se trató el producto del ejemplo 7B con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 5 para proporcionar el
compuesto del título (53% de rendimiento).
^{1}H RMN base libre (CD_{3}OD, 300 MHz)
\delta 2,34 (s, 3H), 2,54 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 2,68 (d, J =
10,51Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,19 Hz, 1H), 4,28-4,45
(m, 2H), 4,59-4,66 (m, 2H), 5,34 (s, 1H),
8,08-8,15 (m, 1H), 8,23 (t, J = 7,80 Hz, 1H),
8,38-8,46 (m, 2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 275 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{14}H_{15}N_{4}Cl.2,0 TsOH; C, 54,52; H, 5,50; N, 9,05
Encontrado: C, 54,18; H, 4,98; N, 9,08.
Ejemplo
9A
Se trataron
3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato
de metilo y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en
J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), tal como se
describe en el ejemplo 2A para proporcionar el compuesto del título
(41% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 4,5 H), 1,47 (s, 4,5 H), 1,90-2,11 (m, 2H),
2,86 (d, J = 9,93 (H, 1H), 3,40-3,62 (m, 2H), 3,72
(d, J = 9,90 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (s, 0,5 H), 4,63 (s, 0,5
Hz), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,49 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+};
Ejemplo
9B
Se trató el producto del ejemplo 9A con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el
compuesto del título (73% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,88
(d, J = 10,29 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 9,92 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 9,92
Hz, 1H), 3,13-3,27 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 2,21,
9,93 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,48 (s,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 269 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{13}N_{4}O_{2}Cl.2,5 TsOH.1,1 H_{2}O: C, 47,61;
H, 4,93; N, 7,79.
Encontrado: C, 47,61; H, 5,07; N, 7,75.
Ejemplo
10A
Se calentaron a reflujo
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (0,4 g; 1,9 mmoles), preparado tal
como se describe en J. Med. Chem. (1998) 41, 674,
5-bromo-2-nitropiridina
(0,43 g; 2,27 mmoles), preparado tal como se describe en J. Am.
Chem. Soc., (1945) 67, 668 y trietilamina (0,23 g; 2,27 mmoles) en
tolueno (10 mL) durante 14 horas. Tras la evaporación del
disolvente, se añadió trietilamina adicional (0,23 g) y se siguió
calentando la mezcla a 140ºC durante 2 horas. Se purificó el
residuo sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 9:1) para
proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo
10B
Se trató el producto del ejemplo 10A con HCl
1M/éter para proporcionar el compuesto del título (55% de
rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
mHz) \delta 1,9-2,0 (m, 4H),
3,4-3,5 (m, 2H), 4,00 (d, J J = 11Hz, 2H), 4,20
(ancho s, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H),
8,2-8,3 (m, 2H), 9,6-9,7 (ancho s,
3H, intercambiable).
Ejemplo
11A
Se trató el producto del ejemplo 10A (200 mg) con
Pd al 10%/C (20 mg) en una mezcla 1:1 de metanol:etanol (5 mL) bajo
una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera). Después de la filtración
para eliminar el catalizador, se concentró el filtrado y se trituró
el residuo con éter dietílico para dar el compuesto del título como
un sólido violeta.
Ejemplo
11B
Se trató el producto del ejemplo 11A con HCl
1M/éter para proporcionar el compuesto del título (72% de
rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,00 (s, 4H), 3,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,4 (s, J = 11
Hz, 2H), 4,20 (ancho s, 2H), 5,80 (s, 2H, intercambiable), 7,00 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (ancho s, 1H), 7,80 (ancho s, 2H,
intercambiable), 7,9-80 (m, 1H), 9,10 (ancho s, 2H,
intercambiable).
Se trató el producto del ejemplo 11A (0,03 g;
0,103 mmoles) en HCl 12 M (0,13 mL) con nitrito sódico (10 mg,
0,129 mmoles) a 0ºC. Se dejó templar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se
neutralizó la mezcla mediante la adición de NaHCO_{3} y después se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos
(Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y se
purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base
libre. Se trató la base libre con HCl 1M/éter para proporcionar el
compuesto del título (rendimiento 43%).
^{1}H RMN base libre (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,8 (m, 4H), 2,1 (ancho s, 1H, intercambiable), 3,0 (d, K
= 11H, 2H), 3,4-3,7 (ancho s, 2H),
7,0-7,2 (m, 2H0, 7,9 (m, 1H).
Se trató el producto del ejemplo 12 tal como se
ha descrito en el ejemplo 11A. Se purificó el producto bruto sobre
SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) y después
se trató con HCl 1M/éter para proporcionar el compuesto del título
(40% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,20 (ancho s, 4H), 3,5 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,00 (d,
J = 11 Hz, 2H), 4,4 (ancho s, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H),
8,2-8,3 (m, 2H), 8,5 (d, J = 3,6 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}
Se hidrogenó
3-(6-cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano,
preparado tal como se describe en J. Med. Chem., (1998) 41, 674 con
arreglo al procedimiento descrito en 11A. Se purificó el producto
bruto sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al
1%) y se trató con HCl 1M/éter para dar el compuesto del título
(rendimiento 40%).
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,9-2,0 (m, 5H), 3,1 (d, J = 11Hz, 2H),
3,70 (ancho s, 2H), 4,0 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,2 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3,6 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 191 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
15A
Se trataron dihidrobromuro de
(1R,4R)-2-(bencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(12,4 g, 35,5 mmoles) preparado tal como se describe en J. Med.
Chem. (1990) 33, 1344 y K_{2}CO_{3}(16,2 g, 117 mmoles)
en 100 mL de DMF con dicarbonato de di-tercbutilo
(8,1 g, 37 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 16 horas, se filtró la mezcla y se diluyó el filtrado con
agua (500 mL). Se extrajo la mezcla con Et_{2}O (3 x 300 mL). Se
combinaron los extractos, se lavaron con salmuera al 5% (10 x 20
mL), se secaron sobre MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,7 g,
94%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz), \delta 1,62 (m, 1H), 1,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,51 (m,
1H), 2,75 (m, 1H), 3,07 (t, J = 10,2 Hz, 1H),
3,32-3,41 (m, 2H), 3,67 (s, 1H), 4,16 (d, 9,8 Hz,
1H), 7,19-7,33 (m, 5H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 199 (M+H)^{+}; 216
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
15B
Se trató el producto del ejemplo 15A (2 g, 6,9
mmoles) en 50 mL de EtOH con Pd/C al 10% (150 mg) bajo una
atmósfera de H_{2} (1 atmósfera) durante 16 horas. Se filtró la
mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida para producir
1,28 g (93,4%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, MHz)
\delta 1,39 (s, 9H), 1,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,58 (t, J = 9,5
Hz, H), 2,70-2,81 (M, 2H), 3,50 (dd, J = 1,02,
10,50, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 4,17 (d, J = 10,17 Hz,
H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 199 (M+H)^{+}; 216
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
15C
Se calentaron el producto del ejemplo 15B (0,5 g,
2,5 mmoles),
2-cloro-5-yodopiridina
(0,88 g, 3,35 mmoles, asequible tal como se describe en Tetrahedron
Lett. 1993, 34, 7493-7496),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,13 g, 0,16 mmoles), BINAP
(0,22 g, 0,34 mmoles), y terc-butóxido sódico (0,325
g, 3,57 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL), a 70ºC durante 16
horas. Se filtró la mezcla, se concentró a presión reducida y se
purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice: hexano:
EtOAc, 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,522
g, 67%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300
MHz) \delta 1,33-1,38 (m 9H), 2,50 (ancho s, 2H),
3,02 (m, 1H), 3,16 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,53 (m,
1H), 4,43 (m, 1H), 4,58 (ancho, s, 1H), 7,11 (dd, J = 3,05, 8,81
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 27,46 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,05 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo
15D
Se trató el producto del ejemplo 15C (478 mg, 1,5
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) con ácido trifluoroacético (3
mL). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, se
eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en Na_{2}CO_{3}
saturado (20 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc (4 x 20 mL), se
secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y se
purificó el residuo (SiO_{2}; MeOH 10%/CHCl_{3}/NH_{4}OH 1%)
para proporcionar la base libre. Se trató la base libre con TsOH en
EtOAc caliente para dar el compuesto del título (451 mg, 71%).
[\alpha]^{23}_{D}-8,21(c 0,21,
MeOH);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,93 (d, J = 11,52 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 11,19 Hz,
1H), 2,29 (s, 3H), 3,13-3,31 (m, 3H), 3,61 (dd, J =
2,37 (10,85 , 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,48
Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 3,05, 8,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,82, 1H),
7,49 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 3,39 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 210
(M+H)^{+};
Anal. Calculado para
C_{10}H_{12}N_{3}Cl.C_{7}H_{8}O_{3}S: C,
53,47; H, 5,28; N, 11,00
Encontrado: C,53,43; H, 5,36; N, 10,97
Ejemplo
16A
Se trató el producto del ejemplo 15B y
3,6-dicloropiridazina (adquirido de Aldrich
Chemical Co.) tal como se describe en el ejemplo 2A para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,48 (m, 9H), 2,93 (ancho, s, 2H), 3,18 (d, J =
12,17, 1H), 3,3-3,51 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,49 (m,
1H), 4,86 (ancho, s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,51 (d, J = 9,49 Hz;
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo
16B
Se calentó el producto del ejemplo 16A (353 mg,
1,1 mmoles) y ácido para- toluensulfónico (660 mg, 3,5 mmoles) en
EtOAc (10 mL) a 70ºC durante una hora y después se enfrió a
temperatura ambiente. Se lavó el sólido obtenido con EtOAc (2x10
mL), éter (2 x 10 mL), y se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (597 mg, 94,7%).
[\alpha]^{23}_{D} + 59,3 (c 1,0, MeOH);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,96 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,17 Hz,
1H), 2,29 (s, 6H), 3,24-3,28 (m, 2H),
3,56-34,67 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,95 (s, 1H),
7,11 (d, J = 7,79, 4H), 7,21 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
8,11 Hz, 4H), 7,62 (d, J = 9,49 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 211 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{9}H_{11}N_{4}Cl.2C_{7}H_{8}O_{3}S; C, 49,77; H,
4,90; N, 10,09.
Encontrado: C, 49,77; H 4,99; N, 9,96.
Ejemplo
17A
Se trataron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988), 31, 1598-1611 y
3-bromopiridina (Aldrich Chemical Company) tal como
se describe en el ejemplo 1A para dar el compuesto del título
(rendimiento 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 4,5 H), 1,48 (s, 4,5 Hz), 1,91-2,03 (m, 2H),
3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5 H), 3,23 (d, J = 14,7 Hz, 0,5 H),
3,37-3,48 (m, 2H), 3,60 (d, 8,45 Hz, 1H), 4,41 (s,
1H), 4,53 (s, 0,5 H), 4,67 (s, 0,5 H), 6,85 (dd, J = 2,94, 8,83 Hz,
1H), 7,09-7,21 (m, 1H), 7,95-8,06
(m, 2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
17B
Se trató el producto del ejemplo 17A tal como se
ha descrito en el ejemplo 1B para dar el compuesto del título (65%
de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, base libre, 300 MHz)
\delta 1,82-1,98 (m, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 3,08 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 2,0, 11,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H),
4,32 (s, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H),
7,05-7,13 (m, 1H), 7,82-8,01 (m,
2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; 193
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{10}H_{13}N_{3}.1,0 TsOH.0,4H_{2}O: C, 57,58; H, 6,20; N,
11,85.
Encontrado: C, 57,85; H, 6,33; N, 11,47.
Ejemplo
18A
Se trataron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo tal como se describe en J. Med. Chem.
(1988) 31, 1598-1611, y
2,5-dicloropiridina comercial tal como se ha
descrito en el ejemplo 2A para dar el compuesto del título (99% de
rendimiento).
Ejemplo
18B
Se trató el producto del ejemplo 18A con HCl en
éter para dar la sal dihidrocloruro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,00 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 4H),
4,6-4,8 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (dd,
J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,2 (ancho s, 1H),
9,8 (ancho, s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 210, 212
(M+H)^{+}.
Ejemplo
19A
Se trataron
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en
J. Med. Chem. (1998) 41, 674 y 2,5-dicloropiridina
tal como se ha descrito en el ejemplo 10A para dar el compuesto del
título.
Ejemplo
19B
Se trató el producto del ejemplo 19A tal como se
ha descrito en el ejemplo 10B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 1,9-2,0 (m, 4H), 3,2 (d, J = 11Hz,
2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 7,0 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,8
(dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,4 (ancho s
2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 224, 226
(M+H)^{+}.
Ejemplo
20A
Se calentaron
4-metilbencenosulfonato de
((2R,4S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}pirro-
lidinil)metilo (1,5 g, 2,6 mmoles) tal como se describe en J. Med. Chem. (1990) 33, 1344 y 3-(aminometil)piridina (1,0 g, 9,3 mmoles) en 20 mL de tolueno a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó la torta de filtro con 20 mL de tolueno. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice: hexanos: EtOAc, 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 46%).
lidinil)metilo (1,5 g, 2,6 mmoles) tal como se describe en J. Med. Chem. (1990) 33, 1344 y 3-(aminometil)piridina (1,0 g, 9,3 mmoles) en 20 mL de tolueno a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó la torta de filtro con 20 mL de tolueno. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice: hexanos: EtOAc, 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 46%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 0,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H),
2,42 (s, 3H), 2,44 (m, 1H9, 2,66 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 2,99
(dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H),
3,62-3,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23 (ancho s, 1H),
4,35 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,43-7,46
(m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H),
8,31-8,43 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
20B
Se calentaron el producto del ejemplo 20A (320
mg, 0,9 mmoles) en ácido acético (3,4 mL) y HBr al 33%/ácido
acético (7 ml) a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriarlo a
temperatura ambiente, se filtró el precipitado, se lavó con éter y
se secó. Se recristalizaron los sólidos resultantes en EtOH/EtOAc
para dar el compuesto del título (332 mg, 80%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,22 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,29 -3,48 (m, 2H), 3,35
(m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,19-4,53 (m, 2H), 5,59 (m,
2H), 8,05 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,78, 8,88 (m, 2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{15}N_{3}.3,0 HBr.0,1 H_{2}O: C, 30,46; H, 4,23; N,
9,69.
Encontrado: C, 30,83; H, 4,25; N, 9,30.
Ejemplo
21A
Se copularon
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611) y
3-(benciloxi)-5-bromopiridina,
preparado tal como se describe en US 5.733.912, con arreglo al
procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1A para dar el
compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo
21B
Se trató el producto del ejemplo 21A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,78-2,00 (m, 4H), 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,05
(s, 2H), 3,62 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,28 (s,
1H), 6,42 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,51 (m,
5H), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S.0,30 TsOH.0,55 H_{2}O:
C, 60,86; H, 5,97; N, 8,16.
Encontrado: C, 60,83; H, 6,00; N, 8,12.
Ejemplo
22A
Se trató el producto del ejemplo 21A (0,50 g,
1,31 mmoles) en EtOH (15 mL) con Pd/C al 10% (0,02 g) bajo una
atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a 40ºC durante 6 horas. Se
dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
eliminó el catalizador por filtración. Se diluyó el filtrado con
éter dietílico (125 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar
el compuesto del título (0,345 g, 90% de rendimiento) como un
aceite amarillo.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 292 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
22B
Se trató el producto del ejemplo 22A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,32-3,42
(m, 3H), 3,71 (dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,68 (s,
1H), 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m,
2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 192 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}.S.0,55 TsOH.2,35 H_{2}O; C, 50,04;
H, 6,06; N, 8,40.
Encontrado: C, 50,9 H, 6,35; N, 8,38.
Ejemplo
23A
Se copularon
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611 y
5-bromo-2-metil-piridina
(adquirido de Emka Chemie) con arreglo al procedimiento descrito en
el ejemplo 1A para dar el producto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo
23B
Se trató el producto del ejemplo 23A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,84
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,92
(d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,65 (dd, J
= 2,0 6,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 4,0,
7,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S.0,5 TsOH.0,5 H_{2}O: C, 56,56; H,
6,18; N, 9,20.
Encontrado: C, 56,57; H, 6,03; N, 9,28.
Ejemplo
24A
Se copuló el producto del ejemplo 15B y
3-bromopiridina (comercializado por Aldrich
Chemical Co.) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo
15C para proporcionar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
24B
Se trató el producto del ejemplo 24A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,90
(dd, J = 12,0, 30,0 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,08 (s,
2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,32 (s, 1H),
6,78-6,84 (m, 1H), 7,08-7,15 (m,
1H), 7,95 (dd, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S.0,45 H_{2}O: C, 57,43; H, 6,21;
N, 11,82.
Encontrado: C, 57,64; H, 6,11; N, 11,43.
Ejemplo
25A
Se trató el producto del ejemplo 16A con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 29A para proporcionar el
compuesto del título. EM. (DCI/NH_{3}) m/z 277
(M+H)^{+}.
Ejemplo
25B
Se trató el producto del ejemplo 25A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,11 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,26-2,39 (m, 3H),
3,65-3,82 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 5,09 (s, 1H) 7,30
(dd, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 8,56
(dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S.0,25 TsOH.0,85 H_{2}O: C, 52,41;
H, 5,87; N,13,77.
Encontrado: C, 52,45; H, 5,88; N, 13,69
Se trató el producto del ejemplo 15D (140 mg,
0,37 mmoles) en DMF (5 mL) con trietilamina (0,26 mL, 1,8 mmoles) y
bromoacetonitrilo (0,03 mL, 0,43 mmoles) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 72 horas a temperatura
ambiente, se vertió la mezcla de reacción en Na_{2}CO_{3} acuoso
saturado (30 mL) y se extrajo con éter (5 x 50 mL). Se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo sobre SiO_{2} (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
95:4,5:0,5) y se combinó con ácido
4-metilbencenosulfónico (21 mg, 0,11 mmoles) para
dar el compuesto del título (47 mg, 30% de rendimiento).
^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,14 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,36 (d, J =
9,03 Hz 1H), 3,62 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 4,10
(ancho s, 1H), 4,52 (ancho s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,84, 7,72 Hz,
1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,11 Hz, 2H),
7,77 (d, J = 2,94 Hz, 1H),
EM (DCI/NH_{3}) m/z 249 (M+H)^{+}, 266
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{13}N_{4}Cl.C_{7}H_{8}O_{3}S.0,1 H_{2}O: C,
53,99; H, 5,05; N, 13,25.
Encontrado: C, 53,99; H, 5,19; N, 13,19.
Se trató el producto del ejemplo 3A con ácido
trifluoroacético: cloruro de metilo (1:2) a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión
reducida y se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar el compuesto
del título como una goma amarilla.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 221 (M+H)^{+}, 238
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
29A
Se trataron el producto del ejemplo 2A (0,885 g,
2,85 mmoles) en MeOH (14 mL) y trietilamina (0,55 mL) con Pd7C al
10% (0,02 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) a
50ºC durante 80 minutos. Se eliminó el catalizador por filtración y
se concentró el filtrado. Se purificó el residuo sobre SiO_{2}
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del
título (0,72 g, 92%) como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
29B
Se trató el producto del ejemplo 29A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,13 (d, J =
13,0 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 3H),
3,68-3,87 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,36
(dd, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,60
(dd, J = 1,0, 5,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S.0,25 TsOH.0,85 H_{2}O: C, 52,34;
H, 5,85; N, 13,49.
Encontrado C, 52,29; H, 6,03; N, 13,52
Ejemplo
30A
Se trató
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (0,300 g, 1,01 mmoles) preparado tal
como se describe en J. Med. Chem., (1988) 31,
1598-1611, en tolueno anhidro (30 ml) con
2-fluoro-5-yodopiridina
(0,34 g, 1,52 mmoles) asequible tal como se describe en US
5.733.912, Pd_{2}(dba)_{3} (0,028 g, 0,03
mmoles),
(S)-(-)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo
(0,028 g, 0,06 mmoles) asequible de Strem Chemicals, y
terc-butóxido sódico (0,248 g, 2,58 mmoles). Se
calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 5 horas. Se vertió la
mezcla de reacción en éter dietílico (100 mL), se lavó con salmuera
(100 mL) se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título
(0,095 g, 21% de rendimiento) como un aceite amarillo.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo
30B
Se trató el producto del ejemplo 30A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,06 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,30
(m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,50 (s,
1H), 4,68 (3, 1H), 6,96 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H),
7,28-7,38 (m, 1H), 7,52-7,54 (m,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 194
(M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{24}H_{28}N_{3}O_{6}.S_{2}F.0,75 TsOH.1,15 H_{2}O: C,
51,10; H, 5,32; N, 6,11.
Encontrado: C, 51,11; H, 5,54; N, 6,10.
Ejemplo
31A
Se copularon
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611, y
3,5-dibromopiridina (adquirido de Avocado Research
Chemicals, Ltd.) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 1A para dar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo
31B
Se trató el producto del ejemplo 31A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,92-2,10 (m, 2H), 3,21 (s, 2H),
3,60-3,71 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 6,97
(t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 254 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SBr.0,30 TsOH: C, 47,99; H, 4,72; N,
8,79.
Encontrado C, 48,02; H, 4,95; N, 8,87.
Ejemplo
32A
Se trató el producto del ejemplo 31A (2,89 g, 8,2
mmoles) en DMF anhidro/desgasificado (60 ml) con
Zn(CN)_{2} (0,481 g, 4,1 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0,95 g, 0,8 mmoles). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se vertió en éter dietílico (150
mL). Se lavaron las sustancias orgánicas con salmuera/H_{2}O
(1/1) (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida. Se purificó el residuo en SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (1,90 g, 77%
de rendimiento) como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo
32B
Se trató el producto del ejemplo 32A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,0 (d, J =
13,0 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,42 (d, J =
1,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,82
(s, 1H), 7,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,19-8,31 (m,
2H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 201 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{20}N_{4}O_{3}S; C, 58,05; H, 5,41; N, 15,04.
Encontrado: C, 57,84; H, 5,47; N, 14,81.
\newpage
Ejemplo
33A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
2-fluoro-5-yodopiridina
tal como se ha descrito en el ejemplo 30A para dar el compuesto del
título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 294 (M+H)^{+}.
Ejemplo
33B
Se trató el producto del ejemplo 33A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,66 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H),
4,26 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H),
6,92-7,0 (m, 1H), 7,45 (t, J = 1,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 194 (M+H)^{+}; 211
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SF: C, 55,20; H, 5,59; N, 11,36.
Encontrado: C, 55,21; H, 5,61; N, 11,13.
Ejemplo
34A
Se trató el producto del ejemplo 32A (0,267 g,
0,89 mmoles) en NH_{3}al 30%/metanol con
Raney-Níquel (0,10 g). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (60
psi) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2}; MeOH
al 10%; CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para dar el compuesto
del título (0,199 g, 73% rendimiento) como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 305 (M+H)^{+}.
Ejemplo
34B
Se trató el producto del ejemplo 34A (0,199 g,
0,65 mmoles) en EtOH (5 mL) con HCl 4N/dioxano (5 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminaron las
sustancias volátiles a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (0,042 g, 20% de rendimiento) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,18
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
3,45-3,58 (m, 3H), 3,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,32
(s, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,11 (s, 1H),
8,15 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{16}N_{4}.3,6 HCl.0,45 EtOH; C, 40,12; H, 6,31; N,
15,73.
Encontrado: C, 40,22; H, 6,20; N, 15,72.
\newpage
Ejemplo
35A
Se trató
5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de bencilo (2,46 g, 10,0 mmoles) preparado según los procedimientos
descritos en Carroll, F.I.; y cols., J. Med. Chem. (1992) 35, 2184,
en 50 mL de etanol acuoso al 95% a temperatura ambiente con acetato
sódico (2,47 g, 30,1 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,48
g, 50,1 mmoles). Al cabo de 45 minutos se concentró la mezcla a
presión reducida y se diluyó el residuo con NaHCO_{3} acuoso
saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó el extracto orgánico
(MgSO_{4}) y se concentró para dar 2,50 gramos (96%) de una mezcla
de las oximas deseadas como un sólido blanco. Se agitó una porción
de este material (1,57 g, 6,03 mmoles) en una solución 5:1 de
CH_{2}Cl_{2}/trimetilsililpolifosfato durante 12 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la solución con H_{2}O y se
extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos
combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice: 95:5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 1,08 gramos (68%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}, 278
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
35B
Se trató el producto del ejemplo 35A (800 mg,
3,07 mmoles) en THF (12 mL) a 0ºC gota a gota, con solución 2,0 M
de complejo de borano-sulfuro de metilo en THF (3,4
mL, 6,8 mmoles). Se agitó la solución durante 14 horas a temperatura
ambiente, después se volvió a enfriar a 0ºC y se enfrió añadiendo
cuidadosamente MeOH y se concentró a presión reducida. Se disolvió
el residuo en tolueno (12 mL) y se trató con
n-propilamina (1,7 mL). Se agitó la mezcla durante 3
horas a 60ºC, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se
concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con NaHCO_{3}
acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4X). Se
combinaron los extractos orgánicos, se secaron (K_{2}CO_{3}) y
se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía (gel de
sílice: 90:10:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) para dar 453 mg
(60%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo
35C
Se trataron el producto del ejemplo 35B y
2-cloro-5-yodopiridina
tal como se ha descrito en el ejemplo 1A para dar el compuesto del
título (30% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 358, 360
(M+H)^{+}.
Ejemplo
35D
Se trató el producto del ejemplo 35C (62 mg, 0,17
mmoles) en acetonitrilo (3 mL) a 0ºC con yodotrimetilsilano (37 mL,
0,26 mmoles). Se agitó la solución a 0ºC durante 3 horas, se enfrió
con MeOH, y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo
con HCl 1N acuoso y se extrajo con EtOAc (2X). Se basificó la fase
acuosa con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con 3:1
CH_{2}Cl_{2}/iPrOH (4X). Se combinaron los extractos, se
secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron para dar un aceite
amarillo claro. Se diluyó el aceite con EtOH y se trató con una
solución de HCl en éter dietílico. Se recogió el precipitado
resultante, se trituró con éter dietílico y se secó con alto vacío
para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo
claro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
Hz) \delta 1,80-2,02 (m, 4H), 3,00 (m, 1H),
3,34-3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,68
(m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 3,3, 8,8 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (CI/NH_{3}) m/z 224, 226
(M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{14}CIN_{3}.3HCl.1,2 H_{2}O: C, 37,25; H, 5,51; N,
11,85.
Encontrado: C, 36,99; H, 5,21; N, 12,13.
Se trató el producto del ejemplo 37A (1,15 g, 4,6
mmoles) en cloroformo (10 mL) con cloroformato de
\alpha-cloroetilo (1,1 equivalentes) a 0ºC. Se
dejó templar la solución a temperatura ambiente durante 0,5 horas y
después se calentó a reflujo durante una hora. Se dejó enfriar la
mezcla a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se
disolvió el residuo en metanol (20 mL) y se calentó a reflujo
durante una hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida para
proporcionar un sólido que se recristalizó en etanol para dar el
compuesto del título (1,03 g, 83% de rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,72-1,84 (m, 1H), 1,87-2,0 (m, 1H),
2,0-2,36 (m, 4H), 3,35-3,65 (m,
2H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,8-3,9
(ancho d, J = 15Hz, 1H), 4,22 (ancho s, 2H), 7,25 (d, J = 12 Hz,
1H), 7,38 (dd, J = 4,5, 12 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}, 255
(M+HN_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{16}CIN_{3}.HCl: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,32.
Encontrado: C, 52,82; H, 6,33; N, 15,32.
Ejemplo
37A
Se copularon
9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
(preparado tal como se describe en la patente EE.UU.
2.999.091) y 2-cloro-5-yodopiridina con arreglo al procedimiento del ejemplo 15C para dar el compuesto del título (78% de rendimiento).
2.999.091) y 2-cloro-5-yodopiridina con arreglo al procedimiento del ejemplo 15C para dar el compuesto del título (78% de rendimiento).
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,23-1,48 (m, 2H),
1,65-1,76 (m, 1H), 1,91-2,27 (m,
3H), 2,44 (s, 3H), 3,18-3,35 (m, 3H),
3,48-3,54 (m, 2H), 3,65 (ancho, d, J = 13,5 Hz,
1H), 6,98 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,87 (d,
J = 3Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 252 (M+H)^{+}, 269
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{13}H_{18}CIN_{3}.C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 56,66; H,
6,18; N, 9,91.
Encontrado: C, 56,76; H, 6,15; N, 9,77.
Ejemplo
37B
Se trató el producto del ejemplo 37A (641 mg) con
Pd/C al 10% (61,8 mg) en metanol (11 mL) y trietil amina (0,64 mL)
bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) a 50ºC durante una hora.
Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida para dar un
sólido. Se absorbió el sólido resultante en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para proporcionar la
base libre (91% de rendimiento). Se trató la base libre con
4-metilbencenosulfonato (1,0 equivalente) y se
recristalizó el sólido obtenido en etanol/acetato de etilo.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,83-1,93 (m, 1H), 1,93-2,11 (m,
2H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,37 (s, 3H),
2,44-2,56 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
3,61-3,82 (m, 4H), 4,02-4,15 (m,
2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 4,5, 7,5 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 1,5, 54,5 Hz, 1H), 8,2 (d, J =
3Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 218 (M+H)^{+}, 235
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{13}H_{19}N_{3}.C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 61,67; H, 6,99;
N, 10,79.
Encontrado: C, 61,50; H, 7,03; N, 10,76.
Ejemplo
38A
Se trató el producto del ejemplo 32A (0,43 g,
1,43 mmoles) en etanol (20 mL) con H_{2}O_{2} al 30% (1,40 mL)
y NaOH 6N (1,40 mL) y se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se vertió
la mezcla en NaOH al 15% (50 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(150 mL). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (0,20 g, 44%)
como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}.
Ejemplo
38B
Se trató el producto del ejemplo 38A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,12 (d, J =
15,0 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,79 (dd, J
= 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,70 (t, J = 1,0
Hz, 1H), 8,21 (d, J = 3,0Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{24}H_{3}N_{4}O_{6}S_{2}; C, 52,27; H, 5,73; H,
11,55.
Encontrado: C, 51,92; H, 5,66; N, 10,48.
Ejemplo
39A
Se copularon el producto del ejemplo 15B y
5-(benciloxi)-3-bromo-piridina,
preparado tal como se describe en US 5.733.912 con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 15C para dar el compuesto del
título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo
39B
Se trató el producto del ejemplo 39A (0,52 g,
1,36 mmoles) en EtOH (10 mL) con HCl 4N/dióxido (10 mL) y se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron las sustancias
volátiles a presión reducida y se purificó el residuo sobre
SiO_{2} (MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para dar el
compuesto del título (0,347 g, 90% de rendimiento) como un sólido
blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/282 (M+H)^{+}.
Ejemplo
39C
Se trató el producto del ejemplo 39B (0,347 g,
1,23 mmoles) en EtOH (10 mL) con Pd/C al 10% (10 mg) y se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera)
durante 16 horas. Se filtró el catalizador, se lavó con EtOH (10
mL) y se concentró el filtrado combinado a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para dar la base libre del
compuesto del título (0,168 g, 71% de rendimiento) como un sólido
amarillo claro. Se disolvió la base libre en EtOH y se trató con una
solución de ácido para-toluensulfónico (0,167 g, 1
equivalente) en un volumen mínimo de EtOH. Se concentró la solución
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (330
mg, 71% de rendimiento) como una espuma blanquecina.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,05 (d, J =
13,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,32-3,36
(m, 3H), 3,70 (dd, J= 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,67 (s, 1H),
6,55 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 2,0
\hbox{Hz, 1H);}
EM (DCI/NH_{3}) m/z 192 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S.0,8 H_{2}O; C, 54,04; H, 6,03; N,
11,12.
Encontrado: C, 54,15; H, 6,11; N, 10,83.
Ejemplo
40A
Se agitaron
3-(benciloxi)-5-bromopiridina (15,0
g, 56,8 mmoles), preparado tal como se describe en US 5.733.912 y
HBr/HOAc al 30% (200 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (500 mL) y se
aisló el sólido blanco resultante (12,9 g) por filtración. Se trató
el sólido, en metanol (300 ml) con NH_{4}OH concentrado (50 mL).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar el
compuesto del título (9,8 g, 89%) como un sólido blanco.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 174, 176
(M+H)^{+}.
Ejemplo
40B
Se trataron el producto del ejemplo 40A (9,8 g,
56,3 mmoles) en NaOH (2,40 g, 100 mmoles) en agua (100 mL) con
NaOCl (35 ml de solución al 10%). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas y después se enfrió con ácido
acético (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (500 mL), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto del título (11,20 g, 96% de rendimiento) como un sólido
amarillo.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 208, 210
(M+H)^{+}.
Ejemplo
40C
Se añadió el producto del ejemplo 40B (11,2 g,
53,1 mmoles) en éter dietílico (50 mL) a una suspensión de NaH
(1,69 g, 70 mmoles) en DMF (300 mL) y éter dietílico (60 mL). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y después
se trató con una solución de éter clorometil metílico (5,65 g, 70
mmoles, Aldrich Chemical Co.) en éter dietílico (30 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió la mezcla
añadiendo cuidadosamente agua (200 mL). Se extrajo la mezcla acuosa
con éter dietílico (300 mL) y se secó la fase orgánica (MgSO_{4})
y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo sobre
Si_{2}O (acetato de etilo/hexano (1/4)) para dar el compuesto del
título (8,29 g, 61% de rendimiento) como un aceite incoloro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 252, 254
(M+H)^{+}.
Ejemplo
40D
Se trató el producto del ejemplo 15B (1,0 g, 5,0
mmoles) en tolueno anhidro (50 mL), con el producto del ejemplo 40C
(1,27 g, 5,0 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,093 g,
0,1 mmoles), BINAP (0,126 g, 0,2 mmoles) y
terc-butóxido sódico (0,83 g, 8,6 mmoles). Se
calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 4 horas. Se dejó
enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con éter (100
mL), se lavó con salmuera (100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía sobre SiO_{4} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar
el compuesto del título (1,0 g, 52% de rendimiento) como un aceite
amarillo.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo
40E
Se trató el producto del ejemplo 40D (0,60 g,
1,62 mmoles) en acetonitrilo (8 mL) con resina Amberlist (7,5 g) y
se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminó la
resina por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida.
Se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para dar la base libre del
compuesto del título (0,121 g) como un sólido blanco. Se trató la
base libre en EtOH con ácido
4-metilbencenosulfónico (0,102 g, 1 equivalente)
durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del título (222 mg, 33% de rendimiento) como
un sólido blanco.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,06 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20-3,35
(m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,65 (s,
1H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}, 243
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{3}O_{4}SCl.0,2 TsOH.0,60 H_{2}O: C, 49,87;
H, 5,19; N, 9,48.
Encontrado: C, 49,86, H, 5,36; N, 9,52
Se hidrógeno el producto del ejemplo 36 (1,6
mmoles) con arreglo al procedimiento del ejemplo 37B para dar la
base libre (86% de rendimiento). Se combinó con
4-metilbencenosulfonato (2,0 equivalentes) y se
recristalizó el sólido obtenido en etanol/acetato de etilo para dar
el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,73-1,83 (m, 1H), 1,92-2,35 (m,
5H), 2,47 (s, 3H), 3,71 -3,82 (m, 3H), 3,94 (ancho d, J = 15 Hz,
1H), 4,27 (ancho d, J = 15Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,69
(d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,80 (m, 1H), 8,0-8,09 (m, 2H),
8,48 (d, J = 3Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+}, 221
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}.C_{14}H_{16}O_{6}S_{2}: C, 57,02;
H, 6,07; N, 7,67.
Encontrado: C, 56,88; H, 6,17; N, 7,57.
Ejemplo
42A
Se trató
2-5-diazabiciclo
[2.2.2]octano (390 mg, 3,5 mmoles) preparado según el método
de Sturm and Henry (J. Med. Chem. (1974), 17, 481), con
3-bromopiridina (545 mg, 3,5 mmoles), BINAP (92 mg,
0,14 mmoles), Pd_{2}
(dba)_{3} (40 mg, 0,07 mmoles) y terc-butóxido sódico (431 mg, 4,5 mmoles) en tolueno (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 75ºC 5ºC durante 2 horas, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g, 6,9 mmoles) y después se dejó en agitación durante 16 horas más. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexanos: acetato de etilo 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (193 mg, 19% de rendimiento).
(dba)_{3} (40 mg, 0,07 mmoles) y terc-butóxido sódico (431 mg, 4,5 mmoles) en tolueno (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 75ºC 5ºC durante 2 horas, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g, 6,9 mmoles) y después se dejó en agitación durante 16 horas más. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2}, hexanos: acetato de etilo 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (193 mg, 19% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}, 307
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
42B
Se trató el producto del ejemplo 42A (137 mg, 0,6
mmoles) con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y TFA (3 mL). Al
cabo de dos horas, se eliminó el disolvente a presión reducida y se
purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2}, CHCl_{3}: MeOH:
NH_{4}OH 95:5:0 a 95:4,5:0,5) para proporcionar la base libre. Se
trató la base libre con un exceso 1M de HCl en éter dietílico para
proporcionar el compuesto del título (65 mg, 37% de
rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,04-2,17 (m, 2H), 2,21-2,25 (m,
2H), 3,5-3,69 (m, 3H), 3,90 (d, J = 11,63 Hz, 1H),
4,00 (ancho s, 1H), 4,45 (ancho s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,01, 8,82
Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,01, 9,16 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,08 Hz,
1H), 8,28 (d, J = 1,70 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}M 207
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{15}N_{3}.2,1 HCl.0,4 C_{4}H_{8}O_{2}; C,
50,27; H, 6,80; N, 13,96.
Encontrado: C, 50,05; H, 7,12; N, 14,34.
Ejemplo
43A
Se trató cuidadosamente una suspensión de NaH
(0,47 g, 19,6 mmoles) en DMF (20 mL) con metanol (0,59 g, 18,4
mmoles). Al cabo de 30 minutos, se trató la mezcla con una solución
de 3,5-dibromopiridina (4,0 g, 16,9 mmoles) en DMF
(5,0 mL). Después de agitar la mezcla durante toda la noche, se
enfrió la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado acuoso y se
extrajo con éter dietílico (200 mL). Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}) para
dar el compuesto del título (2,24 g, 70% de rendimiento) como un
sólido amarillo.
Ejemplo
43B
Se copularon
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611 y el producto del
ejemplo 43A con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1A
para proporcionar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo
43C
Se trató el producto del ejemplo 43B tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,82-2,01 (m, 2H), 3,02 (d, J = 10Hz, 1H), 3,08 (s,
2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 1H),
4,32 (s, 1H), 6,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 206 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}S_{2}.0,78 H_{2}O; C, 52,89; H,
5,86; N, 7,40.
Encontrado: C, 52,63; H, 5,91; N, 7,12.
Ejemplo
44A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
3,5-dibromopiridina tal como se ha descrito en el
ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo
44B
Se trató el producto del ejemplo 44A tal como se
ha descrito en el ejemplo 32A para dar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
44C
Se trató el producto del ejemplo 44B tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,10 (dt, J
= 1,0, 11,0 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J =
2,0 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz,
1H), 4,56 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,0, 4,0 Hz, 1H),
8,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 201 (M+H)^{+}; 218
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{20}N_{4}O_{3}.S.0,50 H_{2}O: C, 56,68; H, 5,55;
N, 14,69.
Encontrado: C, 56,92; H, 5,48; N, 14,29.
Ejemplo
45A
Se trataron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo, preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611 y el producto del
ejemplo 40C tal como se ha descrito en el ejemplo 40D para dar el
compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo
45B
Se trató el producto del ejemplo 45A (1,00 g, 2,7
mmoles) en EtOH (2,0 mL) con HCl/dioxano 4N (5 mL) y después se
calentó a 60ºC durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y después se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo sobre SiO_{2} (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para dar la base libre del
compuesto del título (0,424 g) como un sólido amarillo. Se trató la
base libre con ácido 4-metilbencenosulfónico (0,356
g, 1 equivalente) en una cantidad mínima de EtOH durante 10 minutos
y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del
título (0,78 g, 72% de rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,08 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,32-3,38
(m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 1,0 Hz, 1H),
4,65 (d, 1H), 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,0 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}, 243
(M+NH)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{3}ClO_{4}S.3,0 H_{2}O: C, 45,18; H, 5,80;
N, 9,30
Encontrado: C, 45,12; H, 5,68; N, 9,29.
Ejemplo
46A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
2-metoxi-5-bromopiridina
(adquirido de Frontier Scientific) tal como se ha descrito en el
ejemplo 15C para dar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo
46B
Se trató el producto del ejemplo 46A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,05 (d, J =
11,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 3,0, 12,0
Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78 (s,
3H), 4,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 6,84 (d, J = 11,0 Hz,
1H), 7,28 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 206 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S.0,45,0 H_{2}O: C, 56,07; H, 6,25;
N, 10,90.
Encontrado: C, 56,14; H, 6,12; N, 10,52.
Ejemplo
47A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
2-cloro-5-yodo-3-metilpiridina,
preparado tal como se describe en US 5.733.912 tal como se ha
descrito en el ejemplo 15C para dar el compuesto del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 324 (M+H)^{+}.
Ejemplo
47B
Se trató el producto del ejemplo 47A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,89
(d, J = 10,0Hz, 1H), 1,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,00
(dd, J 0 1,0, 10,0 Hz, 1H), 3,09 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 9,0
Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56
(d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 224 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}SCl.0,2 H_{2}O: C, 54,12; H, 5,65;
N, 10,52
Encontrado: C, 54,21; H, 5,80; N, 10,18.
Ejemplo
48A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
2,3-dicloro-5-yodopiridina,
preparada tal como se describe en US 5.733.912 tal como se ha
descrito en el ejemplo 15C para dar el compuesto del título.
EM (CDI/NH_{3}) m/z 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo
48B
Se trató el producto del ejemplo 48A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (m,
1H), 2,30 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,47 (s, 2H),
3,72 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,75 (s,
1H), 7,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 244 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}SCl_{2}.0,05 EtOH:C, 49,06; H,
4,65; N, 10,04
Encontrado:
C, 49,22; H, 5,04; N, 11,05.
Ejemplo
49A
Se trató el producto del ejemplo 35B (140 mg,
0,568 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente con
trietilamina seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo. Se agitó la
solución durante 2 horas, se diluyó con K_{2}CO_{3} acuoso
saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a presión reducida para dar 190 mg de un aceite
incoloro. Se agitó la suspensión del aceite y Pd/C al 10% (20 mg)
en MeOH (10 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 6
horas. Se eliminó el disolvente por filtración a través de un filtro
de Celite (lavado con CH_{2}Cl_{2}). Se concentró el filtrado
para dar (106 mg, 91% de rendimiento) del compuesto del título como
un aceite incoloro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 213 (M+H)^{+}, 230
M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
49B
Se trataron el producto del ejemplo 49A y
2-cloro-5-yodopiridina
tal como se ha descrito en el ejemplo 1A para dar el compuesto del
título (30% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 324, 326
(M+H)^{+}.
Ejemplo
49C
Se trató el producto del ejemplo 49B (40 mg, 0,12
mmoles) en EtOAc (3 mL) con ácido
p-toluensulfónico.monohi-
drato (59 mg, 0,31 mmoles). Se sometió a reflujo la solución durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla resultante para formar un precipitado. Se trituró el precipitado con éter dietílico (2X) y se colocó bajo alto vacío para dar 70 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco.
drato (59 mg, 0,31 mmoles). Se sometió a reflujo la solución durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla resultante para formar un precipitado. Se trituró el precipitado con éter dietílico (2X) y se colocó bajo alto vacío para dar 70 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,92 (m, 1H),
2,14-2,28 (m, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,99 (dt, J = 5,5,
12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 6,6, 13,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 12,1 Hz,
1H), 3,77 (dd, J = 4,4, 12,1Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J =
3,2, 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 7,68 (d, J = 8,5 H_{2}, 4H) 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
EM (CI/NH_{3}) m/z 224, 226
(M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{11}H_{14}CIN_{3}.2,5C_{7}H_{8}O_{3}S.0,5 H_{2}O:
C, 51,61; H, 5,32; N, 6,34.
Encontrado C, 51,31; H, 5,43; N, 6,21.
Ejemplo
50A
Se trató el producto del ejemplo 44A con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 38A para dar el compuesto
del título.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}.
Ejemplo
50B
Se trató el producto del ejemplo 50A tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del titulo.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,26 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,41-3,52
(m, 3H), 3,82 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 1,0 Hz, 1H),
5,96 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,0, 3,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{7}S_{2}.0,40 TsOH.1,0 H_{2}O, C,
50,49; H, 5,57; N, 8,79.
Encontrado C, 50,53; H, 5,75; N, 8,76.
Ejemplo
51A
Se añadió el producto del ejemplo 40B (1,2 g, 5,8
mmoles) en éter dietílico (5 mL)a una suspensión de NaH (181
mg, 7,5 mmoles) en DMF seco (30 mL) y éter dietílico (6 mL).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
trató la mezcla con una solución de yodometano (1,06 g, 7,5 mmoles)
en éter dietílico (3 mL) y se continuó agitando durante 30 minutos
más. Se enfrió la mezcla de reacción con agua (20 mL), se extrajo
con éter dietílico (100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo sobre SiO_{2} (acetato de
etilo/hexano, 1/4) para proporcionar el compuesto del título (0,32
g, 25%) como un aceite incoloro.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 222/224/226
(M+H)^{+}.
Ejemplo
51B
Se trataron el producto del ejemplo 15B y el
producto del ejemplo 51A tal como se ha descrito en el ejemplo 15C
para dar el compuesto del título (rendimiento 74%).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo
51C
Se trató el producto del ejemplo 51B tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título (50%
de rendimiento).
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,82 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,58 (dd, J
= 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,89 (s,
1H), 4,46 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d,
J = 2,0 Hz, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 240 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{18}H_{22}N_{3}O_{4}SCl.0,25 TsOH.0,60 H_{2}O; C,
50,93; H, 5,45; N, 9,02.
Encontrado: C, 50,94; H, 5,57; N, 8,95.
Ejemplo
52A
Se trataron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (300 mg, 1,6 mmoles) preparado tal
como se describe en J. Med. Chem. (1988) 31,
1598-1611, y 5-bromopirimidina
(adquirido de Acros Scientific) tal como se ha descrito en el
ejemplo 15C para dar el compuesto del título (rendimiento 99%).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
52B
Se trató el producto del ejemplo 52B tal como se
ha descrito en el ejemplo 2B para dar el compuesto del título. (33%
de rendimiento).
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta
1,87-2,01 (m, 2H), 3,01-3,16 (m,
3H), 3,67 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 1H), 4,37 (s, 1H),
8,06 (s, 2H), 8,57 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 177 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S.0,10 TsOH.0,25 H_{2}O: C, 54,19;
H, 5,80; N, 15,14.
Encontrado C, 54,24; H, 5,89; N, 15,17.
Ejemplo
53A
Se trataron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo tal como se describe en J. Med. Chem.
(1988) 31, 1598-1611, y
3-bromoquinoleína (adquirido de Aldrich Chemical
Co.) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1A para
dar el compuesto del título.
Ejemplo
53B
Se trató el producto del ejemplo 53A tal como se
ha descrito en el ejemplo 34B para dar el hidrocloruro en bruto. Se
purificó el hidrocloruro en bruto por HPLC preparativa (Waters
Nova-pak HR C18,6 \mum 60\ring{A} 25x100 mm,
0-95% CH_{3}CN/10 mM NH_{4}OAc durante 10
minutos a 40 mL/minuto) para dar el compuesto del título tras la
eliminación de los disolventes a presión reducida.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta,1,90 (s,
3H), 2,06 (ancho d, J = 11Hz, 1H), 2,24 (ancho d, J = 11 Hz, 1H),
3,30 (ancho s, 2H), 3,41 (d, J = 10Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10Hz, 1H),
4,33 (ancho s, 1H), 4,80 (ancho s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,73 (ancho d, J = 7Hz, 1H), 7,87 (ancho d, J = 7Hz, 1H), 8,51
(ancho d, J = 3Hz, 1H).
Ejemplo
54A
Se copularon
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo preparado tal como se describe en J.
Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611 y
5-bromo-3-metilisotiazol,
preparado tal como se describe en US. 3.840.665 con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1A para proporcionar el
compuesto del título.
Ejemplo
54B
Se trató el producto del ejemplo 54A tal como se
ha descrito en el ejemplo 53B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,84 (s,
3H), 1,86 (m, 1H), 2,04 (ancho d, J = 11Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,06
(m, 2H), 3,16 (ancho d, J = 10Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,05 (ancho s,
1H), 4,17 (ancho s, 1H), 5,99 (S, 1H).
\newpage
Ejemplo
55A
Se trataron el producto del ejemplo 15B y
2-bromotieno[3.2-b]piridina,
preparado tal como se describe en J. Het. Chem. (1984),
785-789, tal como se ha descrito en el ejemplo 1A
para dar el compuesto del título.
Ejemplo
55B
Se trató el producto del ejemplo 55A tal como se
ha descrito en el ejemplo 53B para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,92 (s,
3H), 2,04 (ancho d, J = 11 Hz, 1H), 2,26 (ancho d, J = 11Hz, 1H),
3,28 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 4,33 (ancho
s, 1H), 4,53 (ancho s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4 Hz, 1H),
8,01 (ancho d, J = 8Hz, 1H), 8,29 (ancho d, J = 4Hz, 1H).
Ejemplo
56A
Se trató
9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
(4,60 g, 33 mmoles) preparado tal como se describe en US 2.999.091
en CHCl_{3} (50 mL) a 0ºC con trietilamina (6,7 g, 66 mmoles) y
dicarbonato de di-t-butilo (14,4 g,
66 mmoles). Se dejó templar la mezcla a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 horas. Se lavó la mezcla de reacción sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (99% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo
56B
Se trató el producto del ejemplo 56A (en una
escala de 33 mmoles) con arreglo al procedimiento del ejemplo 36
para dar el compuesto del título (51% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}, 241
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
56C
Se copularon el producto del ejemplo 56B (17
mmoles) y
2-cloro-5-yodopiridina
(21 mmoles) con arreglo al procedimiento del ejemplo 15C para dar el
compuesto del título (21% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 338 (M+H)^{+}; 355
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
56D
Se trató el producto del ejemplo 56C con ácido
trifluoroacético con arreglo al procedimiento del ejemplo 15D.
Después de la purificación por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al
10%, CH_{2}Cl_{2} al 89% : NH_{4}OH al 1%) se combinó la base
libre con ácido fumárico (1,1 equivalentes) en EtOAc caliente.
Después del enfriado, se separó el compuesto del título como un
sólido en un 97% de rendimiento.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
1,84-2,08 (m, 3H), 2,22-2,56 (m,
3H), 2,92-3,02 (m, 1H), 3,16-3,29
(m, 2H), 3,58 (d, J = 4,5, 13,5 Hz, 1H), 4,47-4,55
(m, 1H), 4,57-4,66 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,25 (s,
2H), 7,86 (s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}, 255
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{16}CIN_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}: C, 54,32; H, 5,70;
N, 11,88.
Encontrado: C, 54,33; H, 5,77; N, 11,77.
Ejemplo
57A
Se trataron
3,7-diazabiciclo[3.3.1][nonano, preparado tal
como se describe en Garrison, G.L. y cols., J. Org. Chem. 58, 27
(1993) 7670, y 3-bromopiridina tal como se ha
descrito en el ejemplo 1A. Se cambiaron las proporciones de los
reactivos del ejemplo 1A a lo siguientes:
Pd_{2}(dba)_{3} (0,02 equivalentes), BINAP (0,05
equivalentes) y NaOt-Bu (1,7 equivalentes). Se
obtuvo el compuesto del título en un 25% de rendimiento tras la
purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice;
CHCl_{3}: MeOH: NH_{4}OH; 90:5:1).
EM (DCI/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+}.
Ejemplo
57B
Se trató el producto del ejemplo 57A con ácido
p-toluensulfónico (2,0 equivalentes) y se
recristalizó el sólido obtenido en etanol/éter para dar el compuesto
del título (53% de rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,04
(m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
3,59 (bd, J = 13,24 Hz, 2H), 4,04 (bd, 12,14 Hz, 2H), 7,23 (d, J =
8,09 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,09 Hz, 4H), 7,88 (dd, J = 5,52, 8,83
Hz, 1H), 8,20-8,24 (m, 2H), 8,50 (d, J = 2,57 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}.2,2 TsOH. H_{2}O C, 56,01; H, 6,04; H,
7,15.
Encontrado: C, 56,25; H, 6,10, N, 6,79.
Ejemplo
58A
Se trató
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano,
preparado tal como se ha descrito en Garrison G.L. y cols., J. Org.
Chem. 58,27, (1993) 7670, y
2-cloro-5-yodopiridina
tal como se ha descrito en el ejemplo 57A. Se purificó el producto
bruto por cromatografía instantánea (gel de sílice: CHCl_{3}:
MeOH: NH_{4}OH; 90:5:1) para dar el compuesto del título
(rendimiento 10%). EM (DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}.
Ejemplo
58B
Se trató el producto del ejemplo 58A con ácido
p-toluensulfónico (1,0 equivalentes) y se
recristalizó el sólido obtenido en etanol/éter para dar el compuesto
del título (53% de rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,00
(m, 2H), 2,31 (ancho s, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,35 (m,
2H), 3,57 (bd, J = 13,22 Hz, 2H), 3,85 (bd, 11,19Hz, 2H), 7,23 (d,
J = 8,14 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,05,
8,81 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,13Hz, 2H), 8,15 (d, J = 3,39 Hz,
1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{12}H_{16}CIN_{3}.1.1 TsOH.0,5 H_{2}O, C, 54,25; H, 5,96;
N, 9,63.
Encontrado: C, 54,05; H, 5,60; N, 9,61.
Ejemplo
59A
Se combinaron
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno
(52,5 g, 54 mmoles), preparado tal como se describe en J. Am. Chem.
Soc. (1985) 107, 1768, cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (11,96, 54 mmoles), y
trietilamina (75 mL, 0,54 mmoles) en cloruro de metileno (500 mL)
bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 16 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción con agua (500 mL) y se separaron las
fases. Se lavó la fase orgánica con HCl 2M (5 x 100 mL), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo después
hexano: EtOAc 95:5 a 8:2) para dar el compuesto del título (23 g,
23% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/e 281 (M+H)^{+}, 298
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
59B
Se introdujeron burbujas de ozono
(O_{3}/O_{2}) a través de una solución del producto del ejemplo
59A (5,6 g, 2 mmoles) en metanol (100 mL) a -78ºC. Al cabo de una
hora, se introdujeron burbujas de una corriente de oxígeno a través
de la mezcla de reacción para eliminar el exceso de ozono. Se trató
la mezcla con sulfuro de dimetilo (2 mL) y se dejó templar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, se
añadieron hidrocloruro de bencilamina (25 g, 170 mmoles) y tamices
moleculares 3A (30 g). Al cabo de 2 horas, se añadió NaBH_{3}CN
(6,3 g, 10 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 16
horas más. Se eliminaron los sólidos por filtración y se filtró el
filtrado a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (150
mL), se aciduló con HCl 6N (200 mL) y se dejó en agitación durante
16 horas. Se añadió NaOH sólido para llevar la mezcla a un pH
\sim13. Se extrajo la mezcla con EtOAc (5 x 200 mL). Se combinaron
los extractos, se secaron (K_{2}CO_{3}), y se concentraron. Se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice
(CHCl_{3}:MeOH 100:0 y 95:5) para dar el compuesto del título (2,0
g, 28% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/e 288 (M+H)^{+}.
Ejemplo
59C
Se trató el producto del ejemplo 59B (1,98 g, 5
mmoles) en DMF (5 mL) con ácido mercaptoacético (0,7 ml, 10 mmoles)
e hidróxido de litio (0,48 g, 20 mmoles). Después de agitar bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, se vertió la mezcla de
reacción en Na_{2}CO_{3} saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc
(5 x 20 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron
(K_{2}CO_{3}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó
el residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}: MeOH: NH_{4}OH 95:5:0
a 9:1:0,1) para dar el compuesto del título (450 mg, 45% de
rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/e 203 (M+H)^{+}.
Ejemplo
59D
Se copularon el producto del ejemplo 59C (290 mg,
1,4 mmoles) y 3-bromopiridina (340 mg, 2,15 mmoles)
aplicando el procedimiento del ejemplo 1A para dar el compuesto del
título (306 mg, 90% de rendimiento).
EM (DCI/NH_{3}) m/e 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo
59E
Se trató el producto del ejemplo 59D (290 mg, 1,1
mmoles) en etanol (2,9 mL) con Pd(OH))_{2}/C al 20% (117
mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) durante 36 horas. Se
filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2},
CHCl_{3}; MeOH: NH_{4}OH, 9:1:0 a 9:1:0,1) para dar el
compuesto del título (42 mg, 21% de rendimeinto).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,17
(ancho s, 1H), 2,91 (ancho s, 1H), 3,40-3,70 (m,
8H), 4,51 (m, 1H), 7,84-7,85 (m, 2H), 8,09 (m, 1H),
8,19 (ancho s, 1H);
EM (DCI/NH_{3}) m/e 190 (M+H)^{+}.
Ejemplo
60A
Se trató el producto del ejemplo 59C con
dicarbonato de di-t-butilo (1,1
equivalentes) en cloruro de metileno durante 4 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía para dar el compuesto del título.
Ejemplo
60B
Se trató el producto del ejemplo 60A con arreglo
al procedimiento del ejemplo 59E para dar el compuesto del
título.
Ejemplo
60C
Se trató el producto del ejemplo 60B con arreglo
al procedimiento del ejemplo 2B para dar el compuesto del
título.
Se sometieron los compuestos de la invención a
ensayos in vitro frente al receptor acetilcolina nicotínico
tal como se describe a continuación y se observó que eran agentes
de unión al receptor eficaces. Los protocolos in vitro para
la determinación de las potencias de unión a receptor de canal de
acetilcolina nicotínico de los ligandos fueron determinadas del
siguiente modo.
La unión de [^{3}H]-citisina
([^{3}H]-CYT) a receptores de acetilcolina
nicotínicos neuronales fue llevada a cabo utilizando preparaciones
de membrana sináptica en bruto a partir de cerebro de rata completo
(Pabreza y cols., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Se
almacenaron membranas lavadas a -80ºC antes de su uso. Se
descongelaron lentamente partes alícuotas congeladas y se volvieron
a suspender en 20 volúmenes de tampón (que contenían 12 mM de NaCl,
5 mM de KCl, 2 mM de MgCl_{2}, 2 mM de CaCl_{2} y 50 mM de
Tris-Cl, pH 7,4 @4ºC). Después de centrifugar a
20.000 x g durante 15 minutos, se volvieron a suspender los pelets
en 30 volúmenes de tampón.
Se disolvieron los compuestos de ensayo en agua
para hacer soluciones 10 mM de depósito. A continuación , se diluyó
cada una de las soluciones (1:100) con tampón (como anteriormente)
y después se pasaron a través de siete diluciones log en serie para
producir soluciones de ensayo de 10^{-5} a 10^{-11} M.
Se añadió el homogenato (que contenía
125-150 \mug de proteína) a tubos por triplicado
que contenían el intervalo de concentraciones del compuesto de
ensayo descrito anteriormente y [^{3}H]-CYT (1,25
nM) en un volumen final de 500 \muL. Se incubaron las muestras
durante 60 minutos a 4ºC, después se filtró rápidamente a través de
filtros de Whatman GF/B empapados previamente en polietilen imina
al 0,5% utilizando 3 x 4 mL de tampón enfriado con hielo. Se hizo
el recuento de los filtros en 4 mL de Ecolume® (ICN). Se determinó
la unión no específica en presencia de 10 \muM
(-)-nicotina y se expresaron los valores como un
porcentaje de la unión total. Se determinaron los valores IC_{50}
con el programa de ajuste de curva de cuadrados mínimos no lineales
RS-1 (BBN) y se convirtieron los valores IC_{50}
a valores Ki aplicando la corrección de Cheng y Prussoff
(Ki=IC_{50}/(1+[ligando]/Kd de ligando).
En la tabla 1 se muestran los resultados
detallados. Cada número de ejemplo corresponde a los ejemplos de
síntesis antes descritos. Los ejemplos 1- 17 y 20-59
son compuestos de la presente invención. Los ejemplos 18 y 19 son
ejemplos comparativos. El ejemplo 18 es derivado
6-cloro-2-piridinil[2.2.1],
que corresponde al ejemplo 1, el derivado
6-cloro-3-piridinil;
y el ejemplo 19 es el derivado
6-cloro-2-piridinil[3.2.1]
que corresponde al ejemplo 12, el derivado
6-cloro-3-piridinil[3.2.1].
Dado que el valor Ki es más deseable, los datos de unión sugieren
que los compuestos derivados de 3-piridinilo de la
presente invención tienen una mayor afinidad para el receptor
acetilcolina nicotínico neuronal que los compuestos del derivado
2-piridinilo.
| Número de ejemplo | Ki Medio (nM) |
| 1 | 0,041 |
| 2 | 6,0 |
| 3 | 20 |
| 4 | 3,8 |
| 5 | 65 |
| 6 | 22 |
| 7 | 1900 |
| 8 | 2600 |
| 9 | <10,000 |
| 10 | 37 |
| 11 | 37 |
| 12 | 93 |
| 13 | 0,41 |
| 14 | 11 |
| 15 | 0,01 |
| 16 | 24 |
| 17 | 0,063 |
| 18 | 400 |
| 19 | >10.000 |
| 20 | 52 |
| 21 | 0,33 |
| 22 | 4,1 |
| 23 | 1,6 |
| 24 | 0,012 |
| 25 | 0,40 |
| 27 | 0,05 |
| 28 | 109 |
| 29 | 37 |
| 30 | 0,17 |
| 31 | 1,2 |
TABLA 1
(Continuación)
| Número de ejemplo | Ki Medio (nM) |
| 32 | 1.6 |
| 33 | 0,03 |
| 34 | 140 |
| 35 | 1,5 |
| 36 | 0,06 |
| 37 | 0,55 |
| 38 | 24 |
| 39 | 0,04 |
| 40 | 0,17 |
| 41 | 0,03 |
| 42 | 0,02 |
| 43 | 0,57 |
| 44 | 0,03 |
| 45 | 1,6 |
| 46 | 0,25 |
| 47 | 0,009 |
| 48 | 0,01 |
| 49 | 2,7 |
| 50 | 0,83 |
| 51 | 0,10 |
| 52 | 1,0 |
| 53 | 17 |
| 54 | 5,0 |
| 55 | 0,84 |
| 56 | 0,21 |
| 57 | 0,02 |
| 58 | 0,02 |
| 59 | 2,2 |
Se aplicó un protocolo in vivo para
determinar la eficacia de los ligandos de receptor de acetilcolina
nicotínica como agentes analgésicos en el paradigma de placa
caliente de ratón.
Se utilizaron grupos de ratones independientes
(n=8/grupo) para cada grupo de dosis. Se administraron todos los
fármacos por ruta de administración intraperitoneal. Se disolvieron
los fármacos de ensayo en agua para obtener una solución 6,2 mM de
depósito. Se administró una dosis a los animales con esta solución
(10 mL/kg de peso corporal) para una dosis 62 micromoles/kg. Se
administraron dosis más bajas de manera similar, seguido de la
dilución en serie de la solución de depósito en incrementos de la
mitad log. Se administró una dosis a los animales 30 minutos antes
del ensayo en la placa caliente. La placa caliente utilizada
consistió en un monitor para vigilar la analgesia automático
(Modelo #AHP16AN, Ommitech Electronics, Inc., of Columbus, Ohio). Se
mantuvo la temperatura de la placa caliente a 55ºC y un tiempo de
corte de 180 segundos. Se registró la latencia hasta el décimo
salto como medida dependiente. Se consideró como efecto un aumento
de la latencia del décimo salto en relación con el control.
En la tabla 2 se muestra la dosis mínima efectiva
(MED), entre las dosis sometidas a ensayo, a la que se observó un
efecto significativo tal como se ha definido antes, para los
compuestos de la presente invención. Los datos demuestran que los
compuestos de la invención seleccionados presentan un significativo
efecto anticonceptivo en dosis comprendidas entre 0,62 y 62
\mumoles/kg.
| Número de ejemplo | (MED) \mumoles/kg |
| 1 | 6,2 |
| 4 | 62 |
| 15 | 0,62 |
| 16 | 6,2 |
| 20 | 62 |
| 22 | 19 |
| 23 | 62 |
| 24 | 6,2 |
| 25 | 19 |
| 27 | 1,9 |
| 30 | 1,9 |
| 31 | 62 |
| 33 | 0,19 |
| 35 | 19 |
| 36 | 1,9 |
| 37 | 6,2 |
| 38 | 19 |
| 39 | 62 |
TABLA 2
(Continuación)
| Número de ejemplo | (MED) \mumoles/kg |
| 40 | 19 |
| 41 | 6,2 |
| 44 | 0,62 |
| 46 | 6,2 |
| 47 | 6,2 |
| 48 | 6,2 |
| 57 | 1,9 |
| 58 | 0,62 |
Las formas de dosis para administración tópica de
un compuesto de la presente invención incluyen polvos,
pulverizadores, pomadas e inhaladores. Se mezcla el compuesto
activo en condiciones esterilizadas con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y los conservantes, tampones o
propelentes necesarios que se puedan requerir. Asimismo, se
contemplan las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y
soluciones, que entran dentro del marco de la presente
invención.
Los niveles de dosis reales de los ingredientes
activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención
se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto activo que
sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un
paciente en concreto, las composiciones y el modo de
administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la
actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la
gravedad del estado patológico que se está tratando y el estado y
la historia médica anterior del paciente que se está tratando. No
obstante, entra dentro del criterio del especialista en este campo
comenzar con dosis del compuestos a niveles por debajo de los
requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar
gradualmente la dosis hasta conseguir el efecto deseado.
Cuando se utiliza en los tratamientos
mencionados, o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente
invención en forma pura o, cuando dichas formas existen, en forma
de una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, se puede administrar el compuesto como una
composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto
de la presente invención significa una cantidad suficiente del
compuesto para tratar los trastornos en una relación de
beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Debe entenderse, no obstante, que el uso de una dosis diaria total
de los compuestos y composiciones de la presente invención será
decidida por el médico encargado dentro del marco de un sólido
criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz
específica para un paciente en concreto dependerá de una serie de
factores entre los que se incluyen el trastorno que se va a tratar y
la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico
empleado, la composición específica empleada; la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, la dieta del paciente; el
período de administración; la ruta de administración y el índice de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en
coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores
similares conocidos en la especialidad médica. Por ejemplo, entra
dentro del criterio de la especialidad comenzar por dosis del
compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el
efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta
conseguir el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de la
presente invención administrada a un ser humano o un animal
inferior puede estar comprendida entre aproximadamente 0,001 y
aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para los fines de administración
oral, dosis más preferibles pueden oscilar entre aproximadamente
0,001 y aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, se puede dividir
la dosis diaria eficaz en dosis múltiples para los fines de
administración; en consecuencia, las composiciones de dosis única
pueden contener cantidades o submúltiplos de ella para obtener una
dosis diaria.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la
presente invención formulados junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones
farmacéuticas se pueden formular especialmente para administración
oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para
administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar a los seres humanos y otros
mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas
o gotas), bucal, como por ejemplo con un pulverizador nasal u oral.
El término "parenteral", tal como se utiliza aquí se refiere a
modos de administración que incluyen las rutas intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e
inyección intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para inyección parenteral incluyen dispersiones,
suspensiones, emulsiones o soluciones acuosas o no acuosas
estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos
esterilizados para su reconstitución en soluciones o dispersiones
inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Entre los
ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o soportes acuosos y
no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes (como
glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y similares), aceites
vegetales (como aceite de oliva) ésteres orgánicos inyectables
(como oleato de etilo) y otras mezclas de ellos. Se puede mantener
una fluidez apropiada por ejemplo mediante el uso de materiales de
recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño
de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso
de agentes tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también
auxiliares como conservantes, agentes de humectación, agentes
emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción
de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de
diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo
parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. También
puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares,
cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante la inclusión de
agentes que retrasan la absorción como monoestearato de aluminio y
gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del
fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir
mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o
amorfo con una escasa solubilidad en agua. El índice de absorción
del fármaco depende entonces del índice de disolución que, a su vez,
puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina.
Alternativamente, se consigue una absorción retardada del fármaco
administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el
fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se obtienen
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables como polilactida-poliglicolida.
Dependienbdo de la proporción del fármaco al polímero y la
naturaleza del polímero empleado en concreto, se puede controlar el
índice de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros
polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables
se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar por ejemplo por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en
forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o
dispersar en agua estéril u otros medios inyectables estériles
inmediatamente antes de uso.
Las formas de dosis sólidas para administración
oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En
dichas formas de dosis sólidas, se puede mezclar el compuesto
activo con al menos un excipiente o vehículo inerte,
farmacéuticamente aceptable como citrato sódico o fosfato dicálcico
y/o a) cargas o agentes de extensión como almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes como
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona,
sacarosa y acacia; c) agentes de humectación como glicerol; d)
agentes disgregantes como agar-agar, carbonato
cálcico, almidón de tapioca o patata, ácido algínico, determinados
silicatos y carbonato sódico; e) agentes de retardación de la
solución como parafina; f) aceleradores de la absorción como
compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación como
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes como
caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes como talco,
estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilen glicoles
sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de ellos. En el caso de
las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosis también puede
incluir agentes de tampón.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas
blandas o duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar láctea
así como polietilen glicoles de alto peso molecular y
similares.
Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas,
cápsulas, píldoras y granulados se pueden preparar con
recubrimientos y cortezas como por ejemplo recubrimientos entéricos
y otros recubrimientos conocidos en la especialidad de formulación
farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y
pueden consistir asimismo en una composición tal que liberen el
ingrediente activo únicamente, o preferentemente, en determinada
parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada.
Entre los ejemplos de composiciones de embebimiento que se pueden
utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden presentarse
en forma micro- encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los
excipientes mencionados.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos
activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes
inertes comúnmente utilizados en la especialidad, como por ejemplo
agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes
como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo,
acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen
glicol, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida,
aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, aceite de
nuez molida, aceite de maíz, aceite de germen, aceite de oliva,
aceite de ricino y aceite de sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso
de sorbitano y mezclas de ellos.
Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden incluir también auxiliares como agentes
humectantes, emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes,
agentes aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo,
alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y
ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas
de ellos.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados como mantequilla de cacao,
polietilen glicol o cera para supositorios que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por
lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el
compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también en forma de liposomas. Tal como se conoce
dentro de la especialidad, los liposomas derivan generalmente de
fosfolípidos y otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman a
través de cristales líquidos hidratados mono o
multi-lamelares que se dispersan en un medio
acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metabolizable y
fisiologicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las
composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden
contener, además del compuesto de la presente invención,
estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos
prefeibles son fosfolípidos y fosfatidil colinas sintéticos y
naturales (lecitinas) utilizados individualmente o en
combinación.
Los métodos para formar liposomas son conocidos
dentro de la técnica. Véase por ejemplo, Prescott, Ed., Methods
in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y.
(1976), p. 33 y siguientes.
Se pretende que los compuestos de la presente
invención que se forman por conversión in vivo de un
compuesto diferente que se ha administrado a un mamífero también
entren dentro del marco de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma no solvato así como en forma de solvato, incluyendo formas
hidratadas, como semi-hidratos. En general, las
formas de solvato con disolventes farmacéuticamente aceptables como
agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvato
para los fines de la invención.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad contra trastornos que están mediados a través del sistema
nervioso central. Los documentos de referencia que se indican a
continuación describen diversos trastornos relacionados con los
receptores de acetilcolina nicotínicos: 1) Williams, M.; Arneric,
S.P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic
potential of nicotine, Exp. Pin. Invest. Drugs
(1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric,
S.P.; Sullivan, J.P.; Williams, W.; Neuronal nicotinic
acetilcholine receptors. Novel targets for central nervous system
therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of
Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.); Raven Press, Nueva York
(1995): 95-109; 3) Arneric, S.P.; Holladay, M.W.;
Sullivan, J.P.: Cholinergic channel modulators as a novel
therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin.
Invest. Drug (1996) 5(1): 79-100; 4)
Lindstrom, J.; Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and
Disease. Molecular Neurobiology (1997)15:
193-222; y 5) Lloyd, G.K.; Menzaghi, F; Bontempi B;
Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G;
Johnson, E; Harpold, M.M.; Rao, T.S.; Sacaan, A.I.;
Chavez-Noriega, LE; Washburn, M.S; Vernier, J.M;
Cosford, N.D.P.; McDonald, L.A.; The potential of
subtype-selective neuron al nicotinic acetylcholine
receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences
(1998)62(17/18): 1601-1606. Entre
estos trastornos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, los que
se indican a continuación: dolor (referencias 1 y 2), enfermedad de
Alzheimer (referencias 1-5), enfermedad de Parkinson
(referencias 1,4 y 5), disfunción de la memoria, síndrome de
Tourette (referencias 1, 2 y 4), trastornos en el sueño (referencia
1), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (referencias
1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección
(referencias 2 y 3), esclerosis atral amiotrófica, ansiedad
(referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia 2), manía,
esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otros trastornos de
la alimentación, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias
1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1), enfermedad de
Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cese
del hábito del tabaco (referencias 1 y 2) y síndrome de colon
irritable (referencias 1 y 4) entre otros.
La presente invención ha sido ilustrada con la
descripción y los ejemplos. Se pretende que dicha descripción no
sea limitativa, ya que para los especialistas en este campo serán
evidentes muchas variaciones de la misma. Se pretende que dichas
variaciones entren dentro del marco y espíritu de las
reivindicaciones adjuntas.
Se pueden introducir cambios en la composición,
la operación y el orden del método de la presente invención aquí
descritos sin alejarse del concepto y marco de la invención tal
como se describe en las reivindicaciones que aparecen a
continuación.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente aceptables en las
que Z es
CH_{2};
L_{1} se selecciona del grupo que consiste en
una unión covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo,
aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo,
dihidro-3-piridinilcarbonilo,
hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo; y -NH_{2};
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo y halógeno;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro y -NH_{2};
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo,
aminocarbonilo, aminocarbonilaquilo, aminosulfonilo, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo,
-NR_{7}SO_{2}R_{8}, -C(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-CH_{2}(NR_{7})NR_{7}R_{8},
-C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7},
-C(NNR_{7}R_{8})R_{8},
-S(O)_{2}OR_{7}, y
-S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo;
donde amino es -NR_{11}R_{12},
seleccionándose R_{11} y R_{12} independientemente entre
hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, a condición de que
cuando
L_{1} sea un enlace covalente, entonces R_{1}
es distinto a
2. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-meitl-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(tieno[3.2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
y
(1S,4S)-2-(furo[3.2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en la
que
L_{1} es un enlace covalente; y
R_{1} es:
4. Un compuesto según la reivindicación 3
seleccionado del grupo que consiste en:
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-[5-hidroxi-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroxi-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-hidroximinometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
5. Una composición farmacéutica que incluye una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para controlar selectivamente la
liberación de neurotransmisor en un mamífero que necesita dicho
tratamiento.
7. Uso de un compuesto de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
en un mamífero huésped que necesita dicho tratamiento.
8. Uso según la reivindicación 7 seleccionándose
el trastorno del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de
Tourett, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad por
déficit de atención, neurodegeneración, inflamación,
neuroprotección, esclerosis atral amiotrófica, ansiedad, depresión,
manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos de la
alimentación, demencia inducida por SIDA, epilepsia, inconteniencia
urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premestrual,
disfunción eréctil, abuso de sustancias, cese del hábito del tabaco
y síndrome de colon irritable.
9. Uso según la reivindicación 7 siendo el
trastorno dolor.
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