ES2168121T7 - Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación - Google Patents
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE FORMULA I Y SUS DERIVADOS DISULFURO Y SALES, SON PRODUCTOS INTERMEDIARIOS IMPORTANTES PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS QUE PRESENTAN UNA ACCION INMUNIZADORA DE PLANTAS Y MICROBICIDA, TENIENDO DICHOS COMPUESTOS LA FORMULA III EN LOS COMPUESTOS DE FORMULAS I Y III, X ES HALOGENO, N EN 0,1,2 O 3 Z ES CN, CO-A O CS-A A ES HIDROGENO, HALOGENO, OR{SUB,1}, SR{SUB,2} Y N(R{SUB,3})R{SUB,4}; R{SUB,1} A R{SUB,4} SON HIDROGENO, UN RADICAL HIDROCARBONADO QUE CONTIENE NO MAS DE 8 ATOMOS DE CARBONO, INSATURADO O SATURADO, DE CADENA ABIERTA, SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, UN RADICAL HIDROCARBONADO QUE CONTIENE NO MAS DE 10 ATOMOS DE CARBONO, SATURADO O INSATURADO, SUSTITUIDO O CICLICO NO SUSTITUIDO, FENETILO O BENCILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, UN GRUPO ALCANOILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, QUE CONTIENE NO MAS DE 8 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO BENZOILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, O UN RADICAL HETEROCICLILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR; O R{SUB,3} Y R{SUB,4}, JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO ALCUAL ESTAN UNIDOS, FORMAN UN RADICAL HETEROCICLICO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, DE 5 O 6 MIEMBROS, QUE TIENE 1-3 HETEROATOMOS O, S Y/O N. SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS DE FORMULA I.
Description
Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I
y al disulfuro del mismo y a sales del mismo, a procedimientos para la preparación del mismo y al uso del mismo para la preparación de compuestos con acción microbicida e inmunizante de plantas, de la fórmula III
10 En los compuestos de las fórmulas I y III:
X es flúor,
n es 0, 1, 2 ó 3;
Z es CN, CO-A o CS-A,
15 A es hidrógeno OR1, SR2 y N(R3)R4; R1 a R4 son hidrógeno, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, de cadena abierta, saturado o insaturado, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, cíclico, saturado o insaturado que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo sustituido o no sustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo
20 benzoílo sustituido o no sustituido o un radical heterociclilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido o no sustituido, que tiene 1-3 heteroátomos O, S y/o N; excepto un compuesto en que n es O y Z es CN o CONH2 o COOH.
25 Los compuestos de la fórmula I tienen al menos un grupo de carácter básico y, así, pueden formar sales por adición de ácidos. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido haluro de hidrógeno, con ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo acido acético o ácido oxálico, malónico, maleico, fumárico o ftálico, con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, láctico, málico, tartárico o cítrico, o con ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido metano- o p-tolueno-sulfónico.
30 Sobre la base del grupo SH o un grupo ácido en el sustituyente Z, los compuestos de la fórmula I pueden formar, además, sales con bases. Sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono- di- o tri-alquil inferior-amina, por ejemplo etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropil-amina, o una mono-, di- o tri-hidroxi-alquil inferior-amina, por ejemplo
35 mono-, di- o tri-etanolamina. Si es apropiado, se pueden formar, además, correspondientes sales internas.
A menos que se defina de otro modo, los términos y expresiones generales utilizados anteriormente y en lo que sigue tienen los significados que se dan a continuación:
40 Radicales hidrocarbonados pueden estar saturados o insaturados y pueden ser de cadena abierta o cíclicos, o una mezcla de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo ciclopropilmetilo o bencilo.
Grupos alquilo son de cadena lineal o ramificados, dependiendo del número de átomos de carbono y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, sec-amilo, terc-amilo, 1-hexilo o
45 3-hexilo.
Radicales hidrocarbonados insaturados son grupos alquenilo, alquinilo o alqueninilo con al menos 3 enlaces múltiples, por ejemplo butadienilo, hexatrienilo, 2-penten-4-inilo.
50 Alquenilo ha de entenderse como que significa alquenilo de cadena lineal o ramificado, por ejemplo alilo, metalilo, 1-metilvinilo o but-2-en-1-ilo. Se prefieren radicales alquenilo con una longitud de cadena de 3 a 4 átomos de carbono.
Alquinilo puede ser igualmente de cadena lineal o ramificado, dependiendo del número de átomos de carbono, por
ejemplo propargilo, but-1-in-1-ilo y but-1-in-3-ilo. Se prefiere propargilo.
Radicales hidrocarbonados cíclicos insaturados pueden ser aromáticos, por ejemplo fenilo y naftilo, o no
aromáticos, por ejemplo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctadienilo, o parcialmente aromáticos,
por ejemplo tetrahidronaftilo e indanilo.
Halógeno o halo y Hal son flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.
Haloalquilo puede contener átomos de halógeno idénticos o diferentes, por ejemplo fluorometilo, difluorometilo,
difluoroclorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi;
preferiblemente, metoxi y etoxi.
Haloalcoxi es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi,
2-cloroetoxi y 2,2-difluoroetoxi.
Cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alcanoílo es de cadena lineal o ramificado. Ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo u octanoilo.
Se entiende que un radical heterociclilo significa anillos de 5 ó 6 miembros, aromáticos y no aromáticos con
heteroátomos N, O y/o S. Un grupo benzo no sustituido o sustituido puede, además, estar condensado sobre un
radical heterociclilo de este tipo unido al resto de la molécula. Ejemplos de grupos heterociclilo son piridilo,
pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, oxazolilo y los
correspondientes anillos parcial o totalmente hidrogenados. Ejemplos de grupos heterociclilo con un grupo benzo
condensado son quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo e
indolinilo.
Compuestos de la fórmula III con una acción microbicida e inmunizante de plantas y procedimientos para su
preparación se conocen, por ejemplo, del documento EP-A-313.512.
Los procedimientos descritos en ese documento no son adecuados para la preparación industrial, ya que
comprenden muchas etapas de reacción, algunas de las cuales son complejas y, así, en conjunto resultan en un
rendimiento insatisfactorio.
Por lo tanto, existe la necesidad de una nueva síntesis, industrialmente más ventajosa, de compuestos de este tipo.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención permiten un nuevo acceso a los compuestos de la
fórmula III, el cual se muestra en la Ecuación 1. Esta síntesis se distingue por una fácil accesibilidad del precursor,
uso de reaccionantes habituales y buenos rendimientos, incluso en casos en los que no se aísle un producto
intermedio.
La presente invención se refiere, asimismo, a esta síntesis.
En las fórmulas de la Ecuación 1,
X, n y Z son como se definen para la fórmula I y T es hidrógeno, alquilo C1-C12, en particular alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido.
Los precursores de la fórmula V son compuestos que se pueden obtener industrialmente o se pueden preparar por métodos conocidos, por ejemplo mediante reducción de los correspondientes compuestos nitro.
Ecuación 1
En detalle, las etapas de la reacción se pueden llevar a cabo como sigue:
5
- (1)
- SCN-T / por ejemplo isotiocianato de metilo/disolvente inerte/si es apropiado, en presencia de un ácido o base; o sal de SCN.
- (2)
- Agente oxidante, por ejemplo SO2Cl2 o Br2 o H2SO4/bromuro o Cl2.
(3) Base acuosa fuerte, por ejemplo disolución de hidróxido de potasio, preferiblemente bajo una atmósfera inerte. 10 Las reacciones (1), (2) y (3) como tales se describen, por ejemplo, en
Org. Synthesis, Coil. Volumen III, página 76;
J.Het.Chem. Volumen 17, página 1325, (1980);
documento US-5.374.737;
Ukrain. Khim. Zhur. Volumen 22, 363, 1956; citado en Chem. Abstr. 22, 4358b, (1957).
15 (3a) Diazotación/H3PO2 (Synth. Comm. Volumen 10, página 167 1980)
(4) Diazotación con ciclación, por ejemplo con ácido nitroso (= HONO) o con un nitrito inorgánico u orgánico, por ejemplo nitrito de sodio o nitrito de isoamilo (por ejemplo documento EP A 313.512). (4a) Por ejemplo, hidrazina/etanol o hidrólisis de carácter básico, o tal como 4) (Synth. Comm. Volumen 10, página
20 167 1980). (4b) Por ejemplo, Zn/ácido o Fe/ácido (Heterocyclic Compounds, Volumen 7, página 541 y sig.); o H2/catalizador
- (5)
- La conversión del grupo COOH en un grupo Z, en que Z es como se define para la fórmula I, se puede llevar a cabo por métodos conocidos tal como se muestra en la Ecuación 3.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
- (1)
- Compuestos en que:
Z es CN, CO-A o CS-A, A es OR1, SR2 o N(R3)R4; y en que R1, R2 y R3 son hidrógeno, alquilo C1-C8, que está no sustituido o está sustituido con 1-5 átomos de halógeno, ciclolalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, fenoxi, benciloxi, aciloxi C1-C4, benzoiloxi, hidroxilo, nitro, ciano, alcanoílo C1-C4, benzoílo, carboxilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, alquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino o heterociclilo; alquenilo C3-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-5 átomos de halógeno; alquinilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6; alcanoílo C1-C4; fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos de una a tres veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógeno-alcoxi C1-C2 o nitro, o naftilo, benzoílo o heterociclilo, que están no sustituidos o están sustituidos de una a tres veces, de una manera idéntica o diferente, con halógeno, alquilo C1-C2, halógeno-metilo o nitro; o R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un anillo de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos O, S y/o N, en que los anillos mencionados están no sustituidos o están sustituidos una o dos veces, de una manera idéntica o diferente, con halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C2-carbonilo.
- (2)
- Compuestos en los que:
X es flúor;
n es 0 ó 1;
Z es CN o CO-A,
A es OR1, SR2 o N(R3)R4;
- (3)
- Compuestos en los que:
n es 0 ó 1;
Z es CN o CO-A,
A es OR1 o SR2; y
R1 y R2 son hidrógeno; alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno,
cicloalquilo C3-C6 o alcoxi C1-C2; alquenilo C3-C4, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos
de halógeno; alquinilo C3-C4,
cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos
una o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógenoalcoxi C1-C2 o nitro.
De acuerdo con otro procedimiento, compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la Ecuación 2 a través de las correspondientes sales de benzoditiazolio VI o hidroxibenzoditiazoles VII (Houben-Weyl, E8d, Heteroarene [Heteroarenes] III, Parte 4; página 2 y sig. y página 59 y sig.).
Ecuación 2
(a) Haluro de azufre, por ejemplo S2Cl2 o SCl2 (en que el derivado de anilina V se convierte primero
preferiblemente en la correspondiente sal hidrocloruro) en un disolvente inerte, por ejemplo ácido acético,
a 0-120°C. (J. Org. Chem. 30, 2763, J. Het. Chem 3, 518, ibid 5, 1149)
(b1) H2O/o H2O/NaCAc (0-50°C) (Khim. Get. Soed. (9), 1205 (1979); Synth. Comm. 23, 263)
5 (b2) H2O/20-100°C con o sin una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o hidróxido u óxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo diluido (J. Am. Chem. Soc. 68, 1594 (1946))
- (c)
- Dihaluro de azufre (por ejemplo SCl2), haluro de tionilo (SOCl2) -20 a 100°C (J. Het. Chem. 3, 518),
- (d)
- S(O)L2, en que L es un grupo lábil tal como halógeno, imidazol-1’-ilo o 1,2,4-triazol-1-ilo, por ejemplo tionildiimidazol o SOCl2, -30 a 100°C, disolvente inerte (J. Org. Chem. 30, 2763 (1965)).
10 Las sales de benzoditiazolio VI y VII también se pueden hacer reaccionar in situ, sin aislamiento y bajo condiciones adecuadas (J. Chem. Soc. 1970, 2250, Houben Weyl E8d, Heteroarene [Heteroarenes] III, Parte 4, página 59 y sig. (específicamente, página 93 y sig.)), para dar benzotiadiazoles III o IIIa.
15 Ecuación 3: Conversión del grupo z
(a) Agente clorante, por ejemplo SOCl2 o COCl2;
20 (b) M-A (III), en que M es hidrógeno, Li+, Na+, K+, 1/2Mg2+ o un ion amonio cuaternario, y A es como se define para la fórmula I;
(c) Agente tionante, por ejemplo pentasulfuro de fósforo o cicloditioanhídrido de ácido 4metoxifeniltiofosfónico ("reactivo de Lawesson");
(d) NH3; 25 (e) Agente deshidratante, por ejemplo SOCl2; o COCl2;
(f) Reducción, por ejemplo con hidrógeno/catalizador, o con un hidruro complejo, por ejemplo LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2.
Las reacciones descritas se llevan a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo en ausencia o,
30 habitualmente, en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o de una mezcla de los mismos, llevándose a cabo la reacción, según se requiera, con enfriamiento, a la temperatura ambiente o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperaturas desde aproximadamente -80ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente +170ºC y, si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras.
35 Diazotaciones, es decir, la reacción de una amina primaria con ácido nitroso o con un nitrito inorgánico u orgánico, se llevan a cabo ventajosamente a -20ºC hasta +30ºC.
Grupos lábiles son, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, alquiltio C1-C8 tal como metiltio, etiltio o propiltio, alcanoiloxi C1-C tal como acetoxi, (halógeno)-alcano C1-C8-sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, o fenilsulfoniloxi sustituido o no sustituido tal como bencenosulfoniloxi o ptoluenosulfoniloxi, imidazolilo, triazolilo, hidroxilo o agua, preferiblemente cloro, bromo, yodo y p-toluenosulfoniloxi.
Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos, carbonatos, dialquilamidas o
5 alquilsililamidas de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, alquilaminas, alquilendiaminas, cicloalquilaminas no alquiladas o N-alquiladas, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas, compuestos heterocíclicos de carácter básico, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. Ejemplos son hidróxido, hidruro, amida, metanolato y carbonato de sodio, terc-butanolato y carbonato de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N
10 dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, hidróxido de bencil-trimetil-amonio y 1,8diazabiciclo[5.4.0]-undec-5-eno (DBU).
Los reaccionantes se pueden hacer reaccionar entre sí como tales, es decir, sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en masa fundida. Sin embargo, es habitualmente ventajosa la adición de un disolvente o 15 diluyente inerte o de una mezcla de los mismos. Ejemplos de disolventes o diluyentes de este tipo son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano
o tricloroetano; éteres tales como dietil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona o metil-etil-cetonas; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol o glicerol; ésteres 20 tales como acetato de etilo o acetato de butilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico; nitrilos tal como acetonitrilo; y sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido. También se pueden utilizar como disolventes o diluyentes bases empleadas en exceso tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N,N-dietilanilina. La reacción también se puede llevar a cabo bajo catálisis de transferencia de fases en un disolvente orgánico, por ejemplo cloruro de metileno o tolueno, en presencia de una
25 disolución acuosa de carácter básico, por ejemplo disolución de hidróxido de sodio, y un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio. Condiciones de reacción típicas se pueden observar a partir de los ejemplos.
La invención se refiere, además, a los siguientes procedimientos de preparación, en los que en las fórmulas 30 mencionadas bajo (1) a (6), los sustituyentes se definen como en la Ecuación 1:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo y hacer reaccionar adicionalmente esto para dar un compuesto de la fórmula I.
40 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte, en particular con disolución de hidróxido de potasio o disolución de hidróxido de sodio, a una temperatura de 120-150ºC bajo una presión de 1-5 bar.
(3) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula III 45
que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte para dar un
5 compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo y, si se desea, b1) convertirlo en un compuesto de la fórmula III mediante diazotación con ácido nitroso o con un nitrito orgánico o inorgánico y, si se desea convertir éste en un compuesto de la fórmula III; o b2) convertirlo en un compuesto de la fórmula I y convertir éste en un compuesto de la fórmula III mediante diazotación con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico.
(4) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula IIIa
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una base acuosa fuerte para dar un
15 compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo, y convertir esto directamente, sin aislamiento, en un compuesto de la fórmula IIIa mediante diazotación con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico; en donde, en particular, la primera etapa de reacción se lleva a cabo en disolución de hidróxido de potasio a 120-170ºC bajo una presión de 1-5 bar, y en donde la diazotación se lleva a cabo con nitrito de sodio.
20 (5) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I
que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula VI bajo condiciones neutras o básicas.
La presente solicitud describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con SCN-T o con una sal de SCN en un disolvente, si es apropiado en presencia de un ácido o una base, y hacer reaccionar el compuesto, así obtenido, de la fórmula 10 IV con un agente oxidante, por ejemplo SO2Cl2 o Br2 o H2SO4/bromuro o Cl2, para dar un compuesto de la fórmula
II.
En la primera etapa de reacción se utiliza preferiblemente un isotiocianato de alquilo C1-C6, en particular
isotiocianato de metilo; disolventes adecuados son ácidos carboxílicos anhidros, por ejemplo ácido fórmico y ácido
acético; alcoholes, por ejemplo etanol e isopropanol, cetonas, éteres e hidrocarburos halogenados.
15 Las dos etapas de reacción se llevan a cabo preferiblemente de manera particular en el mismo disolvente, por ejemplo en ácido acético, y sin aislamiento del compuesto IV.
La invención se refiere, además, al nuevo compuesto intermedio de la fórmula II, y la presente solicitud describe un
X es flúor,
n es 0, 1, 2 ó 3;
25 T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido; Z es CN, CO-A o CS-A, A es hidrógeno, halógeno, OR1, SR2 y N(R3)R4; R1 a R4 son hidrógeno, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, de cadena abierta, saturado o
30 insaturado que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, cíclico, saturado o insaturado que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo sustituido o no sustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido, o un radical heterociclilo sustituido o no sustituido; o
35 R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical heterocíclico de 5 ó 6
miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos O, S y/o N; y con la excepción de compuestos II y IV, en que Z es COOH o COOC2H5, n es 0 y T es hidrógeno (ya conocido de Ukrain. Khim. Zhur. Volumen 22, 363, 1956; citado en Chem:Abstr. 22, 4358b, 1957).
40 Compuestos preferidos de las fórmulas II y VI son aquellos en los que:
n es 0 ó 1;
T es hidrógeno o alquilo C1-C6;
Z es CN o CO-A,
A es OR1, SR2 o N(R3)R4; y en que
R1 a R4 son como se definen;
y de éstos, en particular aquellos en los que
A es OR1 o SR2; y R1 y R2 son hidrógeno, alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, o alcoxi C1-C2, alquenilo C3-C4, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, alquinilo C3-C4, cicloalquilo C3-C6, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos una vez o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógenoalcoxi C1-C2 o nitro;
y de éstos, son particularmente preferibles aquellos en los que
n es 0;
T es hidrógeno o metilo;
Z es CO-A,
A es OR1; y
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, o
alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o
están sustituidos una vez o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi
C1-C2, halógeno-alcoxi C1-C2 o nitro.
En compuestos de la fórmula VI, Hal is preferiblemente cloro.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1: Ácido 3-amino-2-mercapto-benzoico (Ia1)
28,9 g de hidróxido de potasio (al 85%), disueltos en 38 ml de agua, se añaden gota a gota a 3,5 g de 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo en 38 ml de dioxano bajo una atmósfera de nitrógeno en el transcurso de 20 minutos al tiempo que se agita y se enfría con hielo, de modo que no se supera la temperatura interna de 25ºC. Después de ello, la mezcla se somete a reflujo a una temperatura del baño de 140ºC, y hacia el término de la reacción, la temperatura interna se incrementa hasta 170ºC y se separa por destilación dioxano por medio de un condensador descendente. Después, la mezcla se enfría hasta 0ºC y se filtra bajo una atmósfera de nitrógeno, y el residuo se aclara con 30 ml de agua helada. El compuesto del título se puede aislar a partir del filtrado mediante acidificación hasta pH 5,5, con enfriamiento severo y agitación a un máximo de 0ºC, y extracción con acetato de etilo/tetrahidrofurano (8:2) y lavado con disolución concentrada de cloruro de sodio. Debido al riesgo de la formación del disulfuro, la sal de potasio en el filtrado (3-amino-2-mercapto-benzoato de potasio) se hace reaccionar directamente, preferiblemente de manera adicional.
Ejemplo 2: Ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico
La disolución acuosa filtrada, que resulta de la hidrólisis anterior a partir de 17,6 mmol de 2-aminobenzotiazol-7carboxilato de metilo, de la sal potásica del ácido 3-amino-2-mercapto-benzoico, se acidifica con 31,6 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo una atmósfera de nitrógeno a un máximo de 0ºC, al tiempo que se agita a fondo y se enfría severamente se añade gota a gota una disolución de 1,28 g (18,6 mmol) de nitrito de sodio en 3,4 ml de agua por debajo de la superficie a un máximo de 10ºC, y luego la mezcla se agita durante 4 horas, permitiendo que la temperatura se eleve hasta aproximadamente 25ºC. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua helada y se recoge en tetrahidrofurano y, después del tratamiento con carbón vegetal activo, la mezcla se filtra sobre un poco de gel de sílice. Después de la evaporación del filtrado, se obtienen 2,64 g (88% a lo largo de 2 etapas) del compuesto del título bruto de punto de fusión 232-233ºC. El análisis por HPLC muestra un contenido de al menos 83% del compuesto del título y aproximadamente 8-17% de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico isomérico. La recristalización en dioxano proporciona el compuesto del título puro de punto de fusión 239-240ºC.
Ejemplo 3: Cloruro de benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carbonilo
290 g de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico se suspenden en 1,6 l de tolueno, se añaden 3,5 ml de dimetilformamida y 129 ml de cloruro de tionilo, y la mezcla se agita a 80-90ºC, convirtiéndose la suspensión en una disolución a medida que progresa la liberación de gas. Cuando la reacción ha finalizado, la disolución se enfría y se filtra sobre un poco de Hyflo, el residuo se aclara con tolueno y el filtrado se evapora. Resultan 297 g (93%) de cloruro de ácido bruto que se pueden hacer reaccionar directamente de manera adicional.
Ejemplo 4: Benzo-1,2,3-tiadiazol-7-tiocarboxilato de S-metilo
210 ml de trietilamina y 2,1 g de 4-dimetilaminopiridina se añaden a una disolución de 60,7 g (1,26 mol) de metilmercaptano en 1450 ml de cloruro de metileno a 0ºC. 250,1 g (1,26 mol) del cloruro de ácido anterior, disueltos
5 en 1,2 de cloruro de metileno se añaden gota a gota a 0-5ºC, al tiempo que se enfría, y la mezcla se agita luego hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añade agua helada, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre un poco de gel de sílice y se evaporan. Permanecen 236 g (89%) de benzo-1,2,3-tiadiazol-7-tiocarboxilato de S-metilo de punto de fusión 132-134ºC.
Ejemplo 5: 3-amino-benzoato de metilo
130 ml (1,78 mol) de cloruro de tionilo se añaden gota a gota a 500 ml de metanol, que ha sido enfriado hasta -5ºC, al tiempo que se agita y la mezcla se agita a fondo a 0ºC durante 15 minutos. Luego se introducen a la misma
15 temperatura 70 g (0,5 mol) de ácido 3-amino-benzoico sólido, la mezcla se agita durante 15 minutos y se calienta, y la disolución formada se mantiene a 70ºC durante una noche. Luego se evapora, se añaden al residuo acetato de etilo y agua helada, y el pH se lleva a 7,5 mediante la adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con acetato de etilo y los extractos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Resultan 69,8 g (92,2%) del éster metílico puro en forma de un aceite que cristaliza tras reposo; punto de fusión 37-38ºC.
Ejemplo 6: 3-tioureido-benzoato de metilo
11,3 g de 3-aminobenzoato de metilo se introducen inicialmente en el recipiente de reacción en forma de una
25 disolución en 75 ml de clorobenceno, 2,07 ml de ácido sulfúrico concentrado (al 96%) se añaden gota a gota a -5 hasta 0ºC en el transcurso de 15 minutos, la agitación continúa durante 5 minutos, luego se introducen en porciones 6,8 g de tiocianato de sodio a un máximo de 0ºC y la mezcla se agita durante 15 minutos adicionales. Después se añaden 0,2 ml de 15-corona-5, la mezcla se agita a una temperatura del baño de 100ºC durante 10 horas y se enfría, y el precipitado formado se separa por filtración y se lava 3 veces con agua. Resultan 13,5 g (85,9%) del compuesto del título de punto de fusión 171-172ºC.
Ejemplo 7: 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo
8,4 g de 3-tioureido-benzoato de metilo se suspenden en 120 ml de clorobenceno, se añaden 2,2 ml de bromo en
35 30 ml de clorobenceno a 0ºC en el transcurso de 1 hora, al tiempo que se agita lo más a fondo posible, y la mezcla se agita luego hasta la temperatura ambiente. Luego se mantiene a 70ºC durante 4 horas y subsiguientemente se enfría, se añade un poco de dietil-éter y el precipitado se separa por filtración, se mezcla a fondo con 70 ml de disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se separa por filtración de nuevo y se lava con agua. Resultan 7,7 g (88%) de producto bruto de punto de fusión 231-232ºC. El análisis por HPLC muestra un contenido mayor que 83% del compuesto del título puro, además de 8-18% de 2-amino-benzotiazol-5-carboxilato de metilo isomérico. La suspensión en y un breve calentamiento a 70ºC con acetato de etilo, enfriamiento hasta 30ºC y filtración proporcionan el compuesto del título puro de punto de fusión > 250ºC. Si la reacción se lleva a cabo en ácido acético (en lugar de en clorobenceno), el contenido del 2-amino-benzotiazol5-carboxilato de metilo isomérico indeseado es sólo de aproximadamente 5%.
45 Ejemplo 8: Preparación directa de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico a partir de 2-aminobenzotiazol-7carboxilato de metilo
1,3 kg de 2-aminobenzotiazol-7-carboxilato de metilo se mantienen a 120ºC/1-2 bar en 3,5 kg de KOH al 50% durante 4 horas, y la mezcla se neutraliza luego con ácido clorhídrico acuoso a 0 hasta 5ºC. Una disolución acuosa de nitrito de sodio al 40% se dosifica en esta disolución a 0ºC hasta +10ºC, y el producto que ha precipitado se separa por filtración, se lava y se seca: 1,03 kg de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico, punto de fusión 230233ºC (91% del teórico a lo largo de las 2 etapas).
Ejemplo 9: Preparación directa de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico a partir de ácido 2-metilaminobenzotiazol-7-carboxílico
Una suspensión de 150 g de ácido 2-metilaminobenzotiazol-7-carboxílico (al 92,7%) y 596 g de KOH al 47% se
5 mantiene a 155ºC/1,7-1,8 bar en un autoclave durante 12 horas y luego se clarifica mediante filtración a 20-25ºC. El filtrado se añade gota a gota a 635 g de ácido clorhídrico al 37% y se añaden 50 ml de metanol. 200 g de disolución acuosa de nitrito de sodio al 30% se añaden gota a gota a la suspensión a -10º hasta -5ºC, y se deja que la mezcla reaccione por completo a -5º hasta 0ºC durante 2 horas. La filtración con succión y el lavado con agua proporciona 112 g de ácido benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxílico bruto de punto de fusión 260-262ºC.
10 El análisis por HPLC muestra un contenido de 90-93% del compuesto del título puro.
Ejemplo 10: Preparación de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico
1,3 g de 2-amino-7-metoxicarbonilbenzoato de metilo se introducen en 3,4 g de disolución de hidróxido de potasio al
15 50% bajo una atmósfera de nitrógeno y, al tiempo que se agita, la mezcla se mantiene en un tubo de bomba a 120ºC durante 12 horas. Después se enfría, se añaden 1,3 g adicionales de disolución de hidróxido de potasio al 50% bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se mantiene a 150ºC durante otras 4 horas. Después se enfría y se añade gota a gota, bajo una atmósfera inerte a 0ºC, a una cantidad de ácido sulfúrico diluido tal que resulta un pH de 5,5. El precipitado que se forma se separa por filtración y se lava con agua helada. Después de secar bajo alto
20 vacío, resulta el compuesto del título de punto de fusión 255-258ºC que contiene trazas del correspondiente disulfuro sobre la base del espectro de masas.
Ejemplo 11: Preparación de ácido 3-(N’-metil-tioureido)-benzoico
25 Una mezcla de 279,6 g de ácido 3-amino-benzoico, 164,1 g de isotiocianato de metilo y 1000 g de ácido acético al 100% se calienta hasta 80-85ºC. La temperatura asciende hasta 95-100ºC en el transcurso de 20 minutos sin calentamiento adicional, y se forma una disolución transparente a partir de la cual se separa lentamente por cristalización el producto. La suspensión se mantiene a 90-100ºC durante 2 horas, subsiguientemente se enfría hasta 15-20ºC y se filtra con succión, y el material en el filtro de succión se lava con ácido acético. Resultan 404 g
30 del compuesto del título, con una pureza del 99,5%, punto de fusión: 190-91ºC, descomposición. Rendimiento: 95,7% del teórico.
Ejemplo 12: Preparación de ácido 2-metilamino-benzotiazol-7-carboxílico
35 Una disolución de 163 g de bromo y 50 g de ácido acético al 100% se añade gota a gota a una suspensión de 212 g de ácido 3-(N’-metiltioureido)-benzoico y 500 g de ácido acético al 100ºC a 45-50ºC en el transcurso de 2 horas. La mezcla se calienta luego hasta 90-100ºC en el transcurso de 2,5 horas y se deja reaccionar durante 2 horas adicionales hasta que haya finalizado la liberación del gas. Después de haber separado por destilación 150 g de ácido acético a 80-85ºC a presión reducida, se añaden 200 g de agua, y la mezcla se lleva a pH 2 mediante la
40 adición gota a gota de disolución de hidróxido de sodio al 30%. La filtración con succión a 70-80ºC y el lavado con agua proporciona 179,2 g del compuesto del título de punto de fusión > 330ºC. El análisis por HPLC muestra un contenido de 94,6% del compuesto del título, además de 3-4% de ácido 2-metilamino-benzotiazol-5-carboxílico isomérico. Rendimiento: 81,5% del teórico.
45 Ejemplo 13: Preparación de ácido 2-metilamino-benzotiazol-7-carboxílico sin aislamiento del producto intermedio (reacción en un solo recipiente)
Una disolución de 39,2 g de isotiocianato de metilo y 50 g de ácido acético al 100% se añade gota a gota a una
5 suspensión de 70 g de ácido 3-amino-benzoico y 250 g de ácido acético al 100% a 75-80ºC en el transcurso de 50 minutos. Se forma temporalmente una disolución de la que se separa lentamente por precipitación ácido 3-(N’metiltioureido)-benzoico. Después de haber dejado que la mezcla reaccione por completo durante 2 horas, se enfría hasta 50º y en el transcurso de 2 horas y a 45-50ºC se añade gota a gota una disolución de 81,5 g de bromo y 50 g de ácido acético al 100%. La mezcla se calienta después hasta 90-100ºC en el transcurso de 2 horas y se deja que
10 reaccione por completo durante 2 horas hasta que haya finalizado la liberación de gas. Después de haber separado por destilación 160 g de ácido acético a 75-80ºC bajo presión reducida, de haber añadido al residuo 200 g de agua, de haber añadido gota a gota 67 g de disolución de hidróxido de sodio al 30%, de haber filtrado con succión la mezcla a 75-80ºC y de haber lavado el residuo con agua, se obtienen 73 g del producto de punto de fusión > 330ºC. El análisis por HPLC muestra un contenido de 97% del compuesto del título, además de 0,7% de ácido 2
15 metilamino-benzotiazol-5-carboxílico isomérico. Rendimiento: 68% del teórico.
20 Una disolución de 1 g de benzo-1,2,3-tiadiazol-7-carboxilato de metilo en 40 ml de dioxano se hidrogena sobre 0,5 g de paladio sobre carbón vegetal (al 5%) a 160ºC bajo una presión inicial de 150 bar. Después de que la sustancia de partida haya reaccionado por completo, el catalizador se separa por filtración y se aclara con dioxano, el filtrado se evapora, evitando el contacto con el aire, y el residuo se purifica sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo (6:4)). El compuesto del título de punto de fusión 174-175ºC se obtiene mediante este proceso.
25 Los compuestos listados en las siguientes tablas se pueden preparar de una manera análoga a la descrita en los Ejemplos.
Compuesto Nº (X)n Z Datos físicos/punto de fusión
1.1 4-F COOCH3
1.2 5-F COOCH3
1.3 6-F COOCH3 125-127°C (disulfuro)
- 35 1.4 4,6-di-F COOCH3
1.5 4,5-di-F COOCH3
1.6 5,6-di-F COOCH3
1.7 4,5,6-tri-F COOCH3
1.8 H COOCH3 174-175°C
- 40 1.9 H COOC2H5
1.10 H COOC3H7-n
1.11 H COOC3H7-i
1.12 H COOC6H13-n
1.13 4-F COOC2H5
- 45 1.14 6-F COOC2H5
1.15 5-F COOC2H5
13
1.16 H COSCH3
1.17 H CN
1.18 H COOH 255-258°C
1.19 4-F COOH
- 5 1.20 5-F COOH
1.21 6-F COOH
1.22 4,6-di-F COOH
1.23 4,5, 6-tri-F COOH
1.24 5-F CN
1.25 H COO-K+
Tabla 2: Compuestos de la fórmula
- 15
- Compuesto Nº (X)n Z T Datos físicos
- 2.1
- 4-F COOCH3 H punto de fusión 263-264°C
- 2.2
- 5-F COOCH3 H
- 2.3
- 6-F COOCH3 H
- 2.4
- 4,6-di-F COOCH3 H
- 2.5
- 4,5-di-F COOCH3 H
- 2.6
- 5,6-di-F COOCH3 H
- 2.7
- 4,5,6-tri-F COOCH3 H
- 2.8
- H COOCH3 H punto de fusion >250°C
- 2.9
- H COOC2H5 CH3
- 25
- 2.10 H COOC3H7-n terc-butilo
- 2.11
- H COOC3H7-i H
- 2.12
- H COOC6H13-n H
- 2.13
- 4-F COOC2H5 H
- 2.14
- 6-F COOC2H5 H
- (continua)
- Compuesto Nº
- (X)n Z T Datos físicos
- 2.15
- 5-F COOC2H5 H
- 35
- 2.16 H COSCH3 H
- 2.17
- 4-F COSCH3 H
- 2.18
- H COOH CH3 punto de fusión >330°C
- 2.19
- H COOH C2H5
- 2.20
- H COOH i-propilo
- 2.21
- 6-F COOH CH3
- 2.22
- H COOH bencilo
- 2.23
- 4,5,6-tri-F COOH H
- 2.24
- 5-F CN H
- 2.25
- H CN H
- 45
Tabla 3: Compuestos de la fórmula
Compuesto Nº (X)n Z Datos físicos
3.1 4-F COOCH3 punto de fusión 133-134°C
3.2 5-F COOCH3
3.3 6-F COOCH3 punto de fusión 122-125°C
3.4 4,6-di-F COOCH3 3.5 4,5-di-F COOCH3
3.6 5,6-di-F COOCH3
3.7 4,5,6-tri-F COOCH3
3.8 H COOCH3
- 5 3.9 H COOC2H5
3.10 H COOC3H7-n
3.11 H COOC3H7-i
3.12 H COOC6H13-n
3.13 4-F COOC2H5
3.14 6-F COOC2H5
3.15 5-F COOC2H5
3.16 H COSCH3 punto de fusión 131-132°C
3.17 4-F COSCH3 punto de fusión 138-140°C
3.18 H COOH punto de fusión 232-233°C
- 15 3.19 4-F COOH punto de fusión 224-226°C
3.20 5-F COOH punto de fusión 232-235°C
3.21 6-F COOH punto de fusión 222-223°C
3.22 4,6-di-F COOH
3.23 4,5,6-tri-F COOH
3.24 5-F CN
3.25 4-F CO-Cl punto de fusión 75-78°C
Tabla 4: Compuestos de la fórmula VI
25 Compuesto Nº (X)n Z T Datos físicos
4.1 4-F COOCH3 H punto de fusión 163-165°C
4.2 5-F COOCH3 H
4.3 6-F COOCH3 H
4.4 4,6-di-F COOCH3 H
4.5 4,5-di-F COOCH3 H
4.6 5,6-di-F COOCH3 H
4.7 4,5,6-tri-F COOCH3 H
4.8 H COOCH3 H punto de fusión 171-172°C
- 35 4.9 H COOC2H5 H
4.10 H COOC3H7-n CH3
4.11 H COOC3H7-i terc-butilo
4.12 H COOC6H13-n H
4.13 4-F COOC2H5 H
4.14 6-F COOC2H5 H
4.15 5-F COOC2H5 H
4.16 H COSCH3 H
4.17 4-F COSCH3 H
4.18 H COOH CH3 punto de fusión 190-191 °C
- 45 4.19 4-F COOH CH3
4.20 5-F COOH C2H5
4.21 6-F COOH i-propilo
4.22 4,6-di-F COOH CH3
4.23 4,5,6-tri-F COOH bencilo
4.24 5-F CN H
4.25 H CHO H
Tabla 5: Compuestos de la fórmula
Compuesto Nº X Z Hal Datos físicos
5.1 H COOH Cl >250°C
5.2 H COOCH3 Cl
5.3 H COOC2H5 Cl
- 5 5.4 H COCl Cl
5.5 H CHO Cl
5.6 H COOH F
5.7 6-F COOH F
5.8 6-F COCl Cl
- 10 5.9 H COOC3H7-n Cl
5.11 H COSCH3 Cl
5.12 H COSC2H5 Cl
5.13 H CN Cl
5.15 6-F CN F
- 15 5.16 4-F COOH Cl
5.17 5-F COOCH3 Cl
5.18 4,6-di-F COOCH3 Cl
5.19 4,5,6-tri-F COOH Cl
5.21 H COOCH3 ClO4
- 20 5.22 H COOH ClO4
5.23 H COOH BF4
Tabla 6: Compuestos de la fórmula VII
- 25
- Compuesto Nº X Z Datos físicos
- 6.1
- H COOH >290°C
- 6.2
- H COOCH3
- 6.3
- H COOC2H5
- 6.4
- H COCl
- 30
- 6.5 H CHO
- 6.6
- H COOH
- 6.7
- 6-F COOH
- 6.8
- 6-F COCl
- 6.9
- H COOC3H7-n
- 35
- 6.11 H COSCH3
- 6.12
- H COSC2H5
- 6.13
- H CN
- 6.15
- 6-F CN
- 6.16
- 4-F COOH
- 40
- 6.17 5-F COOCH3
- 6.18
- 4,6-di-F COOCH3
- 6.19
- 4,5,6-tri-F COOH
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto de la fórmula Io el disulfuro del mismo o una sal del mismo,en que: X es flúor, n es 0, 1, 2 ó 3; Z es CN, CO-A o CS-A, A es hidrógeno OR1, SR2 y N(R3)R4; R1 a R4 son hidrógeno, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, de cadena abierta, saturado o insaturado, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, cíclico, saturado o insaturado que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo sustituido o no sustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un radical heterociclilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido o no sustituido, que tiene 1-3 heteroátomos O, S y/o N; excepto un compuesto en que n es O y Z es CN o CONH2 o COOH.
- 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en que: Z es CN, CO-A o CS-A, A es OR1, SR2 o N(R3)R4; y en que R1, R2 y R3 son hidrógeno, alquilo C1-C8, que está no sustituido o está sustituido con 1-5 átomos de halógeno, ciclolalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, fenoxi, benciloxi, aciloxi C1-C4, benzoiloxi, hidroxilo, nitro, ciano, alcanoílo C1-C4, benzoílo, carboxilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, alquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino o heterociclilo; alquenilo C3-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-5 átomos de halógeno; alquinilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6; alcanoílo C1-C4; fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos de una a tres veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógeno-alcoxi C1-C2 o nitro, o naftilo, benzoílo o heterociclilo, que están no sustituidos o están sustituidos de una a tres veces, de una manera idéntica o diferente, con halógeno, alquilo C1-C2, halógeno-metilo o nitro; o R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un anillo de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos O, S y/o N, en que los anillos mencionados están no sustituidos o están sustituidos una o dos veces, de una manera idéntica o diferente, con halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C2-carbonilo.
- 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en que: n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es OR1, SR2 o N(R3)R4; y en que R1 a R4 son como se definen en la reivindicación 2.
- 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en que: n es 0 ó 1; Z es CN o CO-A, A es OR1 o SR2; y R1 y R2 son hidrógeno; alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6 o alcoxi C1-C2; alquenilo C3-C4, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno; alquinilo C3-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos una o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógenoalcoxi C1-C2 o nitro.
- 5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismoque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en que: X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en que T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido; con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo y hacer reaccionar adicionalmente esto para dar un compuesto de la fórmula I, en que X, n y Z son como se definen para la fórmula I.que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en que: X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en que T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo15 sustituido o no sustituido; con una base acuosa fuerte.
- 7.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en calidad de base se utiliza una disolución de hidróxido de potasio o disolución de hidróxido de sodio.20 8.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo a 120-150ºC bajo una presión de 1-5 bar.
- 9.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula III, en que:25 X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en que T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido;que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en que X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en que5 T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido; con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo y, si se desea,b1) convertirlo en un compuesto de la fórmula IIIa mediante diazotación con ácido nitroso o con un nitrito10 orgánico o inorgánico y, si se desea, convertir éste en un compuesto de la fórmula III; o b2) convertirlo en un compuesto de la fórmula I y convertir éste en un compuesto de la fórmula III mediante diazotación con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico.
- 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula IIIa 15que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en que X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en que T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo20 sustituido o no sustituido; con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo, y convertir esto directamente, sin aislamiento, en un compuesto de la fórmula IIIa mediante diazotación con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico.25 11.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la primera etapa de reacción se lleva a cabo en disolución de hidróxido de potasio a 120-170ºC bajo una presión de 1-5 bar, y en el que la diazotación se lleva a cabo con nitrito de sodio.
- 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Ique comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula VI, en que X, n y Z son como se definen para la fórmula I, bajo condiciones neutras o básicas.que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con SCN-T o con una sal de SCN en un disolvente, si es apropiado en presencia de un ácido o una base, y hacer reaccionar el compuesto, así obtenido, de la fórmula IV con un agente oxidante, por ejemplo SO2Cl2 o Br2 o H2SO4/bromuro o Cl2, para dar un compuesto de la fórmula15 II, en donde X, n , Z y T son como se definen en la reivindicación 5, en que en la primera etapa de reacción se utiliza preferiblemente un isotiocianato de metilo y Br2 se utiliza en la segunda etapa de reacción; y en que las dos etapas de reacción se llevan a cabo en un ácido carboxílico anhidro y sin aislamiento del compuestoIV.20 14.- Un compuesto de la fórmula IIo una sal del mismo, en que:25 X es flúor, n es 0, 1, 2 ó 3; T es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido; Z es CN, CO-A o CS-A, A es hidrógeno, halógeno, OR1, SR2 y N(R3)R4;30 R1 a R4 son hidrógeno, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, de cadena abierta, saturado o insaturado que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical hidrocarbonado sustituido o no sustituido, cíclico, saturado o insaturado que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo sustituido o no sustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido, o un radical heterociclilo sustituido o no35 sustituido; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos O, S y/o N; con la excepción de compuestos, en que Z es COOH o COOC2H5, n es 0 y T es hidrógeno.40 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en que:n es 0 ó 1; T es hidrógeno o alquilo C1-C6; Z es CN o CO-A,45 A es OR1, SR2 o N(R3)R4; y en que R1 a R4 son como se definen en la reivindicación 2.
- 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en que5 A es OR1 o SR2; y R1 y R2 son hidrógeno, alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, o alcoxi C1-C2; alquenilo C3-C4, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, alquinilo C3-C4, cicloalquilo C3-C6, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos10 una vez o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógenoalcoxi C1-C2 o nitro.
- 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en que:15 n es 0; T es hidrógeno o metilo; Z es CO-A, A es OR1; y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, que está no sustituido o está sustituido con 1-3 átomos de halógeno, o20 alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están no sustituidos o están sustituidos una vez o dos veces con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halógeno-alcoxi C1-C2 o nitro.
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