JP2001151774A - 置換チオフェン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生体内に存在する細胞分化誘導因子の作用を
特異的に増強することにより、種々の骨疾患もしくは神
経性疾患の治療または予防に有用な低分子化合物を提供
する。 【解決手段】 式(I) 【化1】 [式中、R1は炭素原子数1〜5のアルキル基であり、
R2は水素原子、炭素原子数1〜5のアルコキシ基、式
NR5R6(式中、R5およびR6はそれぞれ水素原
子、炭素原子数1〜5のアルキル基またはフェニル基で
あり。)で表わされる基または 式 X1−Ar(式中、
X1は酸素原子または硫黄原子であり、Arはフェニル
基またはハロゲン原子が置換したフェニル基である。)
で表わされる基であり、R3はシアノ基、炭素原子数2
〜6のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または
式CONR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ
水素原子または炭素原子数1〜5のアルキル基であ
る。)で表わされる基を示し、R4は水素原子または炭
素原子数1〜5のアルキル基であり、Xは酸素原子また
は硫黄原子である。]で表わされる置換チオフェン化合
物またはその塩。
特異的に増強することにより、種々の骨疾患もしくは神
経性疾患の治療または予防に有用な低分子化合物を提供
する。 【解決手段】 式(I) 【化1】 [式中、R1は炭素原子数1〜5のアルキル基であり、
R2は水素原子、炭素原子数1〜5のアルコキシ基、式
NR5R6(式中、R5およびR6はそれぞれ水素原
子、炭素原子数1〜5のアルキル基またはフェニル基で
あり。)で表わされる基または 式 X1−Ar(式中、
X1は酸素原子または硫黄原子であり、Arはフェニル
基またはハロゲン原子が置換したフェニル基である。)
で表わされる基であり、R3はシアノ基、炭素原子数2
〜6のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または
式CONR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ
水素原子または炭素原子数1〜5のアルキル基であ
る。)で表わされる基を示し、R4は水素原子または炭
素原子数1〜5のアルキル基であり、Xは酸素原子また
は硫黄原子である。]で表わされる置換チオフェン化合
物またはその塩。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の置換チオフ
ェン化合物およびそれらを含有する細胞分化誘導因子の
作用を増強する医薬組成物に関する。
ェン化合物およびそれらを含有する細胞分化誘導因子の
作用を増強する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】従来、生体内に存在する細胞分化誘導因
子または生体内に投与された細胞分化誘導因子の作用を
増強することにより骨疾患もしくは神経性疾患の治療効
果または予防効果を生じる化合物として、WO98/0
9958号公報明細書に記載された縮合チオフェン誘導
体が報告されているが、本発明の化合物は報告されてい
ない。
子または生体内に投与された細胞分化誘導因子の作用を
増強することにより骨疾患もしくは神経性疾患の治療効
果または予防効果を生じる化合物として、WO98/0
9958号公報明細書に記載された縮合チオフェン誘導
体が報告されているが、本発明の化合物は報告されてい
ない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内に存在する細胞分化誘導因子の作用を特異的に増強す
ることにより、種々の骨疾患もしくは神経性疾患の治療
または予防に有用な低分子化合物を提供することにあ
る。
内に存在する細胞分化誘導因子の作用を特異的に増強す
ることにより、種々の骨疾患もしくは神経性疾患の治療
または予防に有用な低分子化合物を提供することにあ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、ある種の置換チオフェン化合物は骨疾患もしく
は神経性疾患の治療または予防に有効な化合物であるこ
とを見出し発明を完成した。
た結果、ある種の置換チオフェン化合物は骨疾患もしく
は神経性疾患の治療または予防に有効な化合物であるこ
とを見出し発明を完成した。
【0005】すなわち本発明は、式(I)
【0006】
【化2】
【0007】[式中、R1は炭素原子数1〜5のアルキ
ル基であり、R2は水素原子、炭素原子数1〜5のアル
コキシ基、式 NR5R6(式中、R5およびR6はそ
れぞれ水素原子、炭素原子数1〜5のアルキル基または
フェニル基である。)で表わされる基または 式 X1−
Ar(式中、X1は酸素原子または硫黄原子であり、A
rはフェニル基またはハロゲン原子が置換したフェニル
基である。)で表わされる基であり、R3はシアノ基、
炭素原子数2〜6のアルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基または 式CONR7R8(式中、R7およびR
8はそれぞれ水素原子または炭素原子数1〜5のアルキ
ル基である。)で表わされる基であり、R4は水素原子
または炭素原子数1〜5のアルキル基であり、Xは酸素
原子または硫黄原子である。]で表わされる置換チオフ
ェン化合物、その塩またはその水和物である。
ル基であり、R2は水素原子、炭素原子数1〜5のアル
コキシ基、式 NR5R6(式中、R5およびR6はそ
れぞれ水素原子、炭素原子数1〜5のアルキル基または
フェニル基である。)で表わされる基または 式 X1−
Ar(式中、X1は酸素原子または硫黄原子であり、A
rはフェニル基またはハロゲン原子が置換したフェニル
基である。)で表わされる基であり、R3はシアノ基、
炭素原子数2〜6のアルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基または 式CONR7R8(式中、R7およびR
8はそれぞれ水素原子または炭素原子数1〜5のアルキ
ル基である。)で表わされる基であり、R4は水素原子
または炭素原子数1〜5のアルキル基であり、Xは酸素
原子または硫黄原子である。]で表わされる置換チオフ
ェン化合物、その塩またはその水和物である。
【0008】
【発明の実施の形態】本発明で炭素原子数1〜5のアル
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、n−ペン
チル基などがあげられる。
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、n−ペン
チル基などがあげられる。
【0009】本発明で炭素原子数1〜5のアルコキシ基
とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、1
−ブトキシ基などがあげられる。
とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、1
−ブトキシ基などがあげられる。
【0010】本発明でハロゲン原子が置換したフェニル
基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素
原子から選ばれる1または2個の原子が置換したフェニ
ル基であり、例えば、2−フルオロフェニル基、3−フ
ルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロ
ロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェ
ニル基、4−ブロモフェニル基、2,4−ジクロロフェ
ニル基、4,5−ジクロロフェニル基、2−クロロ−4
−ブロモフェニル基などがあげられる。
基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素
原子から選ばれる1または2個の原子が置換したフェニ
ル基であり、例えば、2−フルオロフェニル基、3−フ
ルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロ
ロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェ
ニル基、4−ブロモフェニル基、2,4−ジクロロフェ
ニル基、4,5−ジクロロフェニル基、2−クロロ−4
−ブロモフェニル基などがあげられる。
【0011】本発明で炭素原子数2〜6のアルコキシカ
ルボニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、1−プロポキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基などがあげられる。
ルボニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、1−プロポキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基などがあげられる。
【0012】本発明で塩とは、薬学的に使用可能な酸
(塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸
など)または塩基(ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニア、リジンなど)との塩である。
(塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸
など)または塩基(ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニア、リジンなど)との塩である。
【0013】さらに本発明は、いわゆるプロドラッグ
(投与後に生体内で代謝されることにより本発明の化合
物を生成する化合物)も包含する。
(投与後に生体内で代謝されることにより本発明の化合
物を生成する化合物)も包含する。
【0014】本発明の化合物(I)は、例えば、以下に
示す方法によって製造することができる。
示す方法によって製造することができる。
【0015】1)本発明の化合物(I)のR2が水素原
子または炭素原子数1〜5のアルキル基である本発明の
化合物(Ia)〜(Ic)は反応式1に示す方法によって
製造することができる。
子または炭素原子数1〜5のアルキル基である本発明の
化合物(Ia)〜(Ic)は反応式1に示す方法によって
製造することができる。
【0016】
【化3】 反応式1
【0017】[反応式中、R1、R7、R8およびXは
前記と同意義であり、R9、R10およびR11はそれ
ぞれ水素原子または炭素原子数1〜5のアルキル基であ
る。]。
前記と同意義であり、R9、R10およびR11はそれ
ぞれ水素原子または炭素原子数1〜5のアルキル基であ
る。]。
【0018】反応式1の詳細な説明を以下に示す。
【0019】本発明の化合物(Ia)〜(Ic)はジケト
ン化合物(II)を出発原料として製造することができ
る。
ン化合物(II)を出発原料として製造することができ
る。
【0020】すなわち、ジケトン化合物(II)と 式R
10−C(OH)3(式中、R10は前記と同意義であ
る。)で表わされるオルト酸のメチルエステル、エチル
エステルなどのオルトエステル化合物を縮合後、オルト
エステル由来のエノールエーテル部分をメルカプトアセ
トニトリルを作用させることによりチオエノールエーテ
ル化し、同時にメルカプトアセトニトリル由来の活性メ
チレンとジケトン化合物(II)のカルボニルとの分子内
環化反応によりアシルチオフェンカルボニトリル化合物
(III)を製造することができる。
10−C(OH)3(式中、R10は前記と同意義であ
る。)で表わされるオルト酸のメチルエステル、エチル
エステルなどのオルトエステル化合物を縮合後、オルト
エステル由来のエノールエーテル部分をメルカプトアセ
トニトリルを作用させることによりチオエノールエーテ
ル化し、同時にメルカプトアセトニトリル由来の活性メ
チレンとジケトン化合物(II)のカルボニルとの分子内
環化反応によりアシルチオフェンカルボニトリル化合物
(III)を製造することができる。
【0021】前記オルトエステルを用いた縮合反応は、
無水酢酸などの酸無水物存在下反応することが好まし
く、塩化亜鉛などのルイス酸を触媒として添加すること
により反応を促進することができる。
無水酢酸などの酸無水物存在下反応することが好まし
く、塩化亜鉛などのルイス酸を触媒として添加すること
により反応を促進することができる。
【0022】前記環化反応は、塩基存在下が好ましく、
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、
アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属
水素化物(水素化ナトリウム、水素化カリウムなど)、
アルカリ金属(金属ナトリウム、金属カリウムなど)、
アルカリ金属アミド(ナトリウムアミドなど)、アルカ
リ金属酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、アルカリ金属ア
ルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、t−ブトキシカリウムなど)、有機塩基(トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−
ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]
−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノ
ピリジンなど)、有機金属化合物(n−ブチルリチウ
ム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチル
シリル)アミドなど)などがあげられる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、
アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属
水素化物(水素化ナトリウム、水素化カリウムなど)、
アルカリ金属(金属ナトリウム、金属カリウムなど)、
アルカリ金属アミド(ナトリウムアミドなど)、アルカ
リ金属酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、アルカリ金属ア
ルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、t−ブトキシカリウムなど)、有機塩基(トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−
ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]
−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノ
ピリジンなど)、有機金属化合物(n−ブチルリチウ
ム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチル
シリル)アミドなど)などがあげられる。
【0023】また、本反応は無溶媒または溶媒中で行う
ことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エ
タノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−
ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげら
れる。
ことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エ
タノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−
ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげら
れる。
【0024】前記の両反応においては使用する溶媒およ
び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質
および反応条件によって適宜選択する。
び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質
および反応条件によって適宜選択する。
【0025】次いでアシル基をイソキサゾール環または
イソチアゾール環に誘導する一般的な環化反応をアシル
チオフェンカルボニトリル化合物(III)に適用するこ
とにより本発明の化合物(Ia)を製造することができ
る。
イソチアゾール環に誘導する一般的な環化反応をアシル
チオフェンカルボニトリル化合物(III)に適用するこ
とにより本発明の化合物(Ia)を製造することができ
る。
【0026】アシル基のイソキサゾール環への一般的な
環化反応としては、例えば、アシル基をホルミル化、ハ
ロメチレン化、アルコキシメチレン化またはアミノメチ
レン化後、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体を用い
て環化する反応があげられる。
環化反応としては、例えば、アシル基をホルミル化、ハ
ロメチレン化、アルコキシメチレン化またはアミノメチ
レン化後、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体を用い
て環化する反応があげられる。
【0027】また、イソチアゾール環への環化反応は、
イソキサゾール環の環化反応で用いたヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体の代わりに、硫黄、二塩化硫黄、塩
化チオニル、塩化スルフリル、硫化カリウム、硫化ナト
リウム、硫化アンモニウムなどの硫化物、チオシアン酸
もしくはそのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム
塩などのチオシアン化物などの硫黄原子を含む硫化剤を
単独または複数を組み合わせて用いることにより実施で
きる。
イソキサゾール環の環化反応で用いたヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体の代わりに、硫黄、二塩化硫黄、塩
化チオニル、塩化スルフリル、硫化カリウム、硫化ナト
リウム、硫化アンモニウムなどの硫化物、チオシアン酸
もしくはそのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム
塩などのチオシアン化物などの硫黄原子を含む硫化剤を
単独または複数を組み合わせて用いることにより実施で
きる。
【0028】前記ホルミル化反応としては、例えば、塩
基存在下蟻酸メチル、蟻酸エチルなどの蟻酸エステルと
の縮合反応、並びにアシル基をジメチルアミン、ピロリ
ジン、モルホリンなどの2級アミンでエナミンとした
後、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリドな
どの存在下N,N-ジメチルホルムアミドもしくはN,
N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブトキ
シ(ジメチルアミノ)メタンなどのN,N-ジメチルホル
ムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。
基存在下蟻酸メチル、蟻酸エチルなどの蟻酸エステルと
の縮合反応、並びにアシル基をジメチルアミン、ピロリ
ジン、モルホリンなどの2級アミンでエナミンとした
後、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリドな
どの存在下N,N-ジメチルホルムアミドもしくはN,
N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブトキ
シ(ジメチルアミノ)メタンなどのN,N-ジメチルホル
ムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。
【0029】ハロメチレン化反応としては、アシル基を
ジメチルアミン、ピロリジン、モルホリンなどの2級ア
ミンでエナミンとした後、塩基存在下クロロホルムなど
のハロホルムとの縮合反応などがあげられる。
ジメチルアミン、ピロリジン、モルホリンなどの2級ア
ミンでエナミンとした後、塩基存在下クロロホルムなど
のハロホルムとの縮合反応などがあげられる。
【0030】アルコキシメチレン化反応としては、例え
ば、無水酢酸存在下オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチ
ルなどのオルト蟻酸アルキルとの縮合反応などがあげら
れる。
ば、無水酢酸存在下オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチ
ルなどのオルト蟻酸アルキルとの縮合反応などがあげら
れる。
【0031】アミノメチレン化反応としては、例えば、
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブ
トキシ(ジメチルアミノ)メタンなどのN,N-ジメチル
ホルムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、t-ブ
トキシ(ジメチルアミノ)メタンなどのN,N-ジメチル
ホルムアミド誘導体との縮合反応などがあげられる。
【0032】また、ホルミル化反応およびハロメチレン
化反応において使用する塩基としては、アルカリ金属水
酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸
水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど)、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム、水素
化カリウムなど)、アルカリ金属(金属ナトリウム、金
属カリウムなど)、アルカリ金属アミド(ナトリウムア
ミドなど)、アルカリ金属酢酸塩(酢酸ナトリウムな
ど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムな
ど)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、
N,N−ジメチルアミノピリジンなど)、有機金属化合
物(n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)などがあげ
られる。
化反応において使用する塩基としては、アルカリ金属水
酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸
水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど)、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム、水素
化カリウムなど)、アルカリ金属(金属ナトリウム、金
属カリウムなど)、アルカリ金属アミド(ナトリウムア
ミドなど)、アルカリ金属酢酸塩(酢酸ナトリウムな
ど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムな
ど)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、
N,N−ジメチルアミノピリジンなど)、有機金属化合
物(n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)などがあげ
られる。
【0033】ホルミル化反応、ハロメチレン化反応、ア
ルコキシメチレン化反応およびアミノメチレン化反応
は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する
溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリ
ジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、水などがあげられる。
ルコキシメチレン化反応およびアミノメチレン化反応
は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。使用する
溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノ
ール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリ
ジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、水などがあげられる。
【0034】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
【0035】本発明の化合物(Ia)の製造工程で用い
たメルカプトアセトニトリルの代わりにチオグリコール
酸またはチオグチコール酸メチル、チオグリコール酸エ
チルなどのチオグリコール酸エステルを用いることによ
り、アシルチオフェン化合物(IV)を経由して本発明の
化合物(Ib)を製造することができる。
たメルカプトアセトニトリルの代わりにチオグリコール
酸またはチオグチコール酸メチル、チオグリコール酸エ
チルなどのチオグリコール酸エステルを用いることによ
り、アシルチオフェン化合物(IV)を経由して本発明の
化合物(Ib)を製造することができる。
【0036】更にR11が水素原子または炭素原子数1
〜5のアルキル基である本発明の化合物(Ib)に 式H
NR7R8(式中、R7およびR8は前記と同意義であ
る。)で表わされるアミン化合物を用いてアミド化する
ことにより本発明の化合物(Ic)を製造することがで
きる。アミド化反応としては、エステルに対するアミン
による交換反応、カルボン酸とアミンとの縮合反応など
の通常のアミド化反応があげられる。
〜5のアルキル基である本発明の化合物(Ib)に 式H
NR7R8(式中、R7およびR8は前記と同意義であ
る。)で表わされるアミン化合物を用いてアミド化する
ことにより本発明の化合物(Ic)を製造することがで
きる。アミド化反応としては、エステルに対するアミン
による交換反応、カルボン酸とアミンとの縮合反応など
の通常のアミド化反応があげられる。
【0037】本縮合反応に使用する縮合剤としては、例
えば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、クロロ
炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノ)プロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化
合物、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロ
リド化合物、ジフェニルフォスファイト、ジフェニルフ
ォスフォリルクロリドなどのリン化合物、トリフェニル
フォスフィン−ジエチル アザジカルボキシレート、
N,N’−カルボジイミダゾールなどがあげられる。
えば、チオニルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、クロロ
炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノ)プロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化
合物、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロ
リド化合物、ジフェニルフォスファイト、ジフェニルフ
ォスフォリルクロリドなどのリン化合物、トリフェニル
フォスフィン−ジエチル アザジカルボキシレート、
N,N’−カルボジイミダゾールなどがあげられる。
【0038】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
【0039】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
【0040】2)本発明の化合物(I)のR2が 式X
1−Ar(式中、X1およびArは前記と同意義であ
る。)または 式NR5R6(式中、R5およびR6は
前記と同意義である。)で表わされる基である本発明の
化合物(Id)および(Ie)は反応式2に示す方法によ
って製造することができる。
1−Ar(式中、X1およびArは前記と同意義であ
る。)または 式NR5R6(式中、R5およびR6は
前記と同意義である。)で表わされる基である本発明の
化合物(Id)および(Ie)は反応式2に示す方法によ
って製造することができる。
【0041】
【化4】 反応式2
【0042】[反応式中、R1、R2、R7、R8、R
9およびXは前記と同意義であり、R12はシアノ基ま
たは 式COOR11(式中、R11は前記と同意義で
ある。)で表わされる基であり、R13は炭素原子数1
〜5のアルキル基である。]。
9およびXは前記と同意義であり、R12はシアノ基ま
たは 式COOR11(式中、R11は前記と同意義で
ある。)で表わされる基であり、R13は炭素原子数1
〜5のアルキル基である。]。
【0043】反応式2の詳細な説明を以下に示す。
【0044】本発明の化合物(Id)および(Ie)はジ
ケトン化合物(II)を出発原料として製造することがで
きる。
ケトン化合物(II)を出発原料として製造することがで
きる。
【0045】すなわち、ジケトン化合物(II)と二硫化
炭素(CS2)を塩基存在下縮合後、生成する縮合体の
二硫化炭素由来硫黄原子の一方を 式 R12−CH2−
X2(式中、R12は前記と同意義であり、X2は塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチルスルホニル
オキシ基などの脱離基である。)で表わされる化合物、
もう一方の硫黄原子を 式 R13−X3(式中、R13
は前記と同意義であり、X3は塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基などの脱離
基である。)で表されるアルキル化剤を用いてチオエー
テル化し、続いて分子内環化反応を行なうことによりア
ルキルスルフェニルチオフェン化合物(V)を製造する
ことができる。
炭素(CS2)を塩基存在下縮合後、生成する縮合体の
二硫化炭素由来硫黄原子の一方を 式 R12−CH2−
X2(式中、R12は前記と同意義であり、X2は塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、メチルスルホニル
オキシ基などの脱離基である。)で表わされる化合物、
もう一方の硫黄原子を 式 R13−X3(式中、R13
は前記と同意義であり、X3は塩素原子、臭素原子など
のハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基などの脱離
基である。)で表されるアルキル化剤を用いてチオエー
テル化し、続いて分子内環化反応を行なうことによりア
ルキルスルフェニルチオフェン化合物(V)を製造する
ことができる。
【0046】本反応に使用する塩基としては、アルカリ
金属水酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金
属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
など)、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど)、アルカリ金属(金属ナトリウム、
金属カリウムなど)、アルカリ金属アミド(ナトリウム
アミドなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリ
ウムなど)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなど)、有機金
属化合物(n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドなど)な
どがあげられる。
金属水酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金
属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
など)、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム、水
素化カリウムなど)、アルカリ金属(金属ナトリウム、
金属カリウムなど)、アルカリ金属アミド(ナトリウム
アミドなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリ
ウムなど)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなど)、有機金
属化合物(n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドなど)な
どがあげられる。
【0047】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
【0048】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
【0049】こうして得られたアルキルスルフェニルチ
オフェン化合物(V)のアルキルスルフェニル基を酸化
することによりアルキルスルホニルチオフェン化合物
(VI)に導くことができる。
オフェン化合物(V)のアルキルスルフェニル基を酸化
することによりアルキルスルホニルチオフェン化合物
(VI)に導くことができる。
【0050】本酸化反応はスルフィドをスルホンへ酸化
する通常の酸化反応を適用することにより実施できる。
使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素、t−ブ
チルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過
酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどがあ
げられる。
する通常の酸化反応を適用することにより実施できる。
使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素、t−ブ
チルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過
酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどがあ
げられる。
【0051】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
【0052】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
【0053】アルキルスルホニルチオフェン化合物(V
I)は、 式R13−SO2(式中、R13は前記と同意
義である。)で表わされるスルホニル基を 式R2−H
(式中、R2は前記と同意義である。)で表わされる化
合物を用いて置換反応することにより、アシルチオフェ
ン化合物(VII)に導くことができる。
I)は、 式R13−SO2(式中、R13は前記と同意
義である。)で表わされるスルホニル基を 式R2−H
(式中、R2は前記と同意義である。)で表わされる化
合物を用いて置換反応することにより、アシルチオフェ
ン化合物(VII)に導くことができる。
【0054】本反応は、塩基存在下が好ましく、塩基と
しては、アルカリ金属水酸化物(水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭
酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(水素
化ナトリウム、水素化カリウムなど)、アルカリ金属
(金属ナトリウム、金属カリウムなど)、アルカリ金属
アミド(ナトリウムアミドなど)、アルカリ金属酢酸塩
(酢酸ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド
(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−
ブトキシカリウムなど)、有機塩基(トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルア
ミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノ
ネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン
など)、有機金属化合物(n−ブチルリチウム、s−ブ
チルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドなど)などがあげられる。
しては、アルカリ金属水酸化物(水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭
酸塩(炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(水素
化ナトリウム、水素化カリウムなど)、アルカリ金属
(金属ナトリウム、金属カリウムなど)、アルカリ金属
アミド(ナトリウムアミドなど)、アルカリ金属酢酸塩
(酢酸ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド
(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−
ブトキシカリウムなど)、有機塩基(トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルア
ミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノ
ネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン
など)、有機金属化合物(n−ブチルリチウム、s−ブ
チルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドなど)などがあげられる。
【0055】本反応は、無溶媒または溶媒中で行うこと
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
ができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタ
ノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ
る。
【0056】前記の反応においては使用する溶媒および
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質お
よび反応条件によって適宜選択する。
【0057】アシルチオフェン化合物(VII)は、反応
式1で示したアシルチオフェン化合物(III)または(I
V)の環化反応を適用することにより本発明の化合物
(Id)に導くことができる。
式1で示したアシルチオフェン化合物(III)または(I
V)の環化反応を適用することにより本発明の化合物
(Id)に導くことができる。
【0058】更に反応式1で示した本発明の化合物(I
b)のアミド化反応を本発明の化合物(Id)に適用する
ことにより本発明の化合物(Ie)に導くことができ
る。
b)のアミド化反応を本発明の化合物(Id)に適用する
ことにより本発明の化合物(Ie)に導くことができ
る。
【0059】本発明の化合物は、骨形成促進活性が強力
であるため、骨または歯槽骨の修復・移植の際の骨形成
促進剤として、単独または骨再建用の担体に混合して使
用することができる。
であるため、骨または歯槽骨の修復・移植の際の骨形成
促進剤として、単独または骨再建用の担体に混合して使
用することができる。
【0060】骨形成促進剤として用いる場合、錠剤、散
剤、液剤、注射剤、座剤などの剤型で経口または非経口
で投与することができるほか、外科的に摘出した骨に直
接塗布するなどの方法により投与することも可能であ
る。投与量は年齢、性別、体重などを総合的に考慮して
適量を投与することができる。
剤、液剤、注射剤、座剤などの剤型で経口または非経口
で投与することができるほか、外科的に摘出した骨に直
接塗布するなどの方法により投与することも可能であ
る。投与量は年齢、性別、体重などを総合的に考慮して
適量を投与することができる。
【0061】骨再建用の担体に混合して使用する場合
は、本発明の化合物を金属、セラミックあるいは高分子
を材料とする人工骨などに付着または含有させる方法が
あげられる。人工骨は、それが骨欠損部に移植された際
に生体組織において本発明の骨芽細胞の分化促進剤が放
出されうるように表面を多孔性にすることが好ましい。
は、本発明の化合物を金属、セラミックあるいは高分子
を材料とする人工骨などに付着または含有させる方法が
あげられる。人工骨は、それが骨欠損部に移植された際
に生体組織において本発明の骨芽細胞の分化促進剤が放
出されうるように表面を多孔性にすることが好ましい。
【0062】
【発明の効果】本発明により、生体内に存在する細胞分
化誘導因子の作用を特異的に増強することにより、種々
の骨疾患もしくは神経性疾患の治療または予防に有用な
低分子化合物の提供が可能になった。具体的には、本発
明は、骨粗鬆症の予防もしくは治療剤としてまたは骨も
しくは歯槽骨の修復・移植の際の骨形成促進剤などとし
て有用である。
化誘導因子の作用を特異的に増強することにより、種々
の骨疾患もしくは神経性疾患の治療または予防に有用な
低分子化合物の提供が可能になった。具体的には、本発
明は、骨粗鬆症の予防もしくは治療剤としてまたは骨も
しくは歯槽骨の修復・移植の際の骨形成促進剤などとし
て有用である。
【0063】
【実施例】以下に実施例および試験例により本発明をよ
り具体的に説明する。
り具体的に説明する。
【0064】実施例1 4−(イソキサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェ
ン−2−カルボン酸。
ン−2−カルボン酸。
【0065】a)4−アセチル−3−メチルチオフェン
−2−カルボン酸エチル 2,4−ペンタンジオン(4.0g、40.0mmol)、
オルトぎ酸エチル(8.9g、60.0mmol)および無
水酢酸(10.2g、100.0mmol)の混合物を16
0℃で2時間加熱攪拌後、減圧下濃縮することにより暗
褐色油状物質を得た。次いで得られた油状物質、チオグ
リコール酸エチル(4.8g、40.0mmol)および濃
硫酸(0.05ml)の混合物を100℃で1.5時間加
熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒド
ロフラン(40ml)溶液として、60%水素化ナトリウ
ム(2.1g、52.0mmol)およびエタノール(2.
8g、60.0mmol)を含むテトラヒドロフラン(40m
l)懸濁液に室温で徐々に加え、1.5時間攪拌した。
反応液に氷冷下3規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を洗浄(水、飽和食塩水の
順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:n−ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
=10:4:1)で精製、ジエチルエーテル−n−ヘキ
サンで再結晶することにより、無色結晶の4−アセチル
−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.
6g、17%;3−エトキシカルボニルメチルチオメチ
リデン−2,4−ペンタンジオンの粗生成物からの収
率)を得た。 融点:88〜89℃。
−2−カルボン酸エチル 2,4−ペンタンジオン(4.0g、40.0mmol)、
オルトぎ酸エチル(8.9g、60.0mmol)および無
水酢酸(10.2g、100.0mmol)の混合物を16
0℃で2時間加熱攪拌後、減圧下濃縮することにより暗
褐色油状物質を得た。次いで得られた油状物質、チオグ
リコール酸エチル(4.8g、40.0mmol)および濃
硫酸(0.05ml)の混合物を100℃で1.5時間加
熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒド
ロフラン(40ml)溶液として、60%水素化ナトリウ
ム(2.1g、52.0mmol)およびエタノール(2.
8g、60.0mmol)を含むテトラヒドロフラン(40m
l)懸濁液に室温で徐々に加え、1.5時間攪拌した。
反応液に氷冷下3規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を洗浄(水、飽和食塩水の
順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:n−ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
=10:4:1)で精製、ジエチルエーテル−n−ヘキ
サンで再結晶することにより、無色結晶の4−アセチル
−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.
6g、17%;3−エトキシカルボニルメチルチオメチ
リデン−2,4−ペンタンジオンの粗生成物からの収
率)を得た。 融点:88〜89℃。
【0066】b)4−(イソキサゾル−5−イル)−3
−メチルチオフェン−2−カルボン酸 4−アセチル−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
エチル(1.4g、6.0mmol)、ぎ酸エチル(0.8
9g、12.0mmol)およびナトリウムメトキシド
(0.68g、12.6mmol)を含むベンゼン(24m
l)懸濁液を室温で45分間攪拌した。反応液に3規定
塩酸を加え酸性とした後、ベンゼンで抽出した。有機層
を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネ
シウム)、減圧下濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/ク
ロロホルム/酢酸エチル=5:1:1)に付して高極性
物質を除くことにより黄色固体(0.6g)を得た。得
られた黄色固体、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.35
g、5.0mmol)および酢酸ナトリウム(3.4g、2
5.0mmol)を含む水(6ml)溶液を含むメタノール
(50ml)溶液を室温で15分間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄(水、飽和
食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下
濃縮した。得られた残渣に濃硫酸(5ml)を加え、60
℃で4.5時間加熱した。反応液に氷を加え、酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾
燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:n−ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル=1:
1:1)で精製することにより、無色結晶の4−(イソ
キサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−カ
ルボン酸(0.31g、25%)を得た。 融点:214〜215.5℃。
−メチルチオフェン−2−カルボン酸 4−アセチル−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
エチル(1.4g、6.0mmol)、ぎ酸エチル(0.8
9g、12.0mmol)およびナトリウムメトキシド
(0.68g、12.6mmol)を含むベンゼン(24m
l)懸濁液を室温で45分間攪拌した。反応液に3規定
塩酸を加え酸性とした後、ベンゼンで抽出した。有機層
を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネ
シウム)、減圧下濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/ク
ロロホルム/酢酸エチル=5:1:1)に付して高極性
物質を除くことにより黄色固体(0.6g)を得た。得
られた黄色固体、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.35
g、5.0mmol)および酢酸ナトリウム(3.4g、2
5.0mmol)を含む水(6ml)溶液を含むメタノール
(50ml)溶液を室温で15分間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄(水、飽和
食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下
濃縮した。得られた残渣に濃硫酸(5ml)を加え、60
℃で4.5時間加熱した。反応液に氷を加え、酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾
燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:n−ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル=1:
1:1)で精製することにより、無色結晶の4−(イソ
キサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−カ
ルボン酸(0.31g、25%)を得た。 融点:214〜215.5℃。
【0067】実施例2 4−(イソキサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェ
ン−2−カルボキサミド。
ン−2−カルボキサミド。
【0068】実施例1の製造法で得た4−(イソキサゾ
ル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン
酸(0.30g、1.4mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(0.05ml)およびチオニルクロリド(0.
18g、1.6mmol)を含むテトラヒドロフラン(6m
l)溶液を室温で10分間攪拌後、25%アンモニア水
(3ml)を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機
層を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチル
エーテルで再結晶することにより、無色結晶の4−(イ
ソキサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−
カルボキサミド(0.11g、37%)を得た。 融点:178〜179.5℃。
ル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン
酸(0.30g、1.4mmol)、N,N−ジメチルホル
ムアミド(0.05ml)およびチオニルクロリド(0.
18g、1.6mmol)を含むテトラヒドロフラン(6m
l)溶液を室温で10分間攪拌後、25%アンモニア水
(3ml)を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機
層を洗浄(水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチル
エーテルで再結晶することにより、無色結晶の4−(イ
ソキサゾル−5−イル)−3−メチルチオフェン−2−
カルボキサミド(0.11g、37%)を得た。 融点:178〜179.5℃。
【0069】実施例3 4−(イソキサゾル−5−イル)−5−メトキシ−3−
メチルチオフェン−2−カルボニトリル。
メチルチオフェン−2−カルボニトリル。
【0070】a)4-アセチル-3−メチル−5−(メチ
ルチオ)チオフェン−2−カルボニトリル 2,4−ペンタンジオン(36.8g、367.9mmo
l)を含むジメチルスルホキシド(370ml)溶液に、
氷冷下85%水酸化カリウム(48.6g、735.8m
mol)を含む水(37ml)溶液、二硫化炭素(28.0
g、367.9mmol)を順に滴下後、20℃で20分間
攪拌した。引き続き、氷冷下クロロアセトニトリル(2
5.0g、331.1mmol)を含むジメチルスルホキシ
ド(37ml)溶液を45分間かけて滴下し、同温度で3
0分間攪拌後、炭酸カリウム(50.9g、367.9m
mol)及びヨウ化メチル(57.4g、404.7mmol)
を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を3規定塩
酸で中和後、水を加え析出物を濾取、水洗、乾燥した。
得られた粗結晶をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶
することにより、無色針状晶の4−アセチル−3−メチ
ル−5−(メチルチオ)チオフェン−2−カルボニトリ
ル(59.4g、85%)を得た。 融点:116.0〜118.0℃。
ルチオ)チオフェン−2−カルボニトリル 2,4−ペンタンジオン(36.8g、367.9mmo
l)を含むジメチルスルホキシド(370ml)溶液に、
氷冷下85%水酸化カリウム(48.6g、735.8m
mol)を含む水(37ml)溶液、二硫化炭素(28.0
g、367.9mmol)を順に滴下後、20℃で20分間
攪拌した。引き続き、氷冷下クロロアセトニトリル(2
5.0g、331.1mmol)を含むジメチルスルホキシ
ド(37ml)溶液を45分間かけて滴下し、同温度で3
0分間攪拌後、炭酸カリウム(50.9g、367.9m
mol)及びヨウ化メチル(57.4g、404.7mmol)
を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を3規定塩
酸で中和後、水を加え析出物を濾取、水洗、乾燥した。
得られた粗結晶をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶
することにより、無色針状晶の4−アセチル−3−メチ
ル−5−(メチルチオ)チオフェン−2−カルボニトリ
ル(59.4g、85%)を得た。 融点:116.0〜118.0℃。
【0071】b)4−アセチル-3−メチル−5−(メ
チルスルホニル)チオフェン−2−カルボニトリル 4−アセチル−3−メチル−5−(メチルチオ)チオフ
ェン−2−カルボニトリル(2.1g、10.0mmol)
を含むクロロホルム(50ml)溶液に氷冷下70%m−
クロロ過安息香酸(5.4g、22.0mmol)を徐々に
加え、更に室温で1時間攪拌した。反応液を洗浄(飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順)、乾
燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮後、得られた
残渣をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することに
より、無色プリズム晶の4−アセチル−3−メチル−5
−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボニトリ
ル(1.9g、79%)を得た。 融点:172.5〜174℃。
チルスルホニル)チオフェン−2−カルボニトリル 4−アセチル−3−メチル−5−(メチルチオ)チオフ
ェン−2−カルボニトリル(2.1g、10.0mmol)
を含むクロロホルム(50ml)溶液に氷冷下70%m−
クロロ過安息香酸(5.4g、22.0mmol)を徐々に
加え、更に室温で1時間攪拌した。反応液を洗浄(飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順)、乾
燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮後、得られた
残渣をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することに
より、無色プリズム晶の4−アセチル−3−メチル−5
−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボニトリ
ル(1.9g、79%)を得た。 融点:172.5〜174℃。
【0072】c)4−アセチル−5−メトキシ-3−メ
チルチオフェン−2−カルボニトリル 4−アセチル−3−メチル−5−(メチルスルホニル)
チオフェン−2−カルボニトリル(1.2g、4.9mmo
l)および無水炭酸カリウム(0.82g、5.9mmol)
を含むメタノール(20ml)懸濁液を3.5時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取、
水洗、乾燥することにより、淡渇色針状晶の4−アセチ
ル−5−メトキシ-3−メチルチオフェン−2−カルボ
ニトリル(0.39g、37%)を得た。 融点:88〜89℃。
チルチオフェン−2−カルボニトリル 4−アセチル−3−メチル−5−(メチルスルホニル)
チオフェン−2−カルボニトリル(1.2g、4.9mmo
l)および無水炭酸カリウム(0.82g、5.9mmol)
を含むメタノール(20ml)懸濁液を3.5時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取、
水洗、乾燥することにより、淡渇色針状晶の4−アセチ
ル−5−メトキシ-3−メチルチオフェン−2−カルボ
ニトリル(0.39g、37%)を得た。 融点:88〜89℃。
【0073】d)4−(イソキサゾル−5−イル)−5
−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−カルボニトリ
ル 4−アセチル−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−
2−カルボニトリル(0.36g、1.8mmol)、蟻酸
エチル(0.27g、3.7mmol)およびナトリウムメ
トキシド(0.20g、3.7mmol)を含む2:1−ベ
ンゼン/テトラヒドロフラン(15ml)懸濁液を室温で
2.5時間攪拌した。反応液に3規定塩酸を加え酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄(水、飽
和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧
下濃縮した。得られた残渣およびヒドロキシルアミン塩
酸塩(0.13g、1.8mmol)を含むピリジン(6m
l)溶液を80℃で45分間加熱攪拌した。反応液に氷
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄(3規定塩
酸、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/クロ
ロホルム/酢酸エチル=5:1:1〜3:1:1)で精
製することにより、無色結晶の4−(イソキサゾル−5
−イル)−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−
カルボニトリル(0.036g、9%)を得た。 融点:106〜107℃。
−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−カルボニトリ
ル 4−アセチル−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−
2−カルボニトリル(0.36g、1.8mmol)、蟻酸
エチル(0.27g、3.7mmol)およびナトリウムメ
トキシド(0.20g、3.7mmol)を含む2:1−ベ
ンゼン/テトラヒドロフラン(15ml)懸濁液を室温で
2.5時間攪拌した。反応液に3規定塩酸を加え酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄(水、飽
和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、減圧
下濃縮した。得られた残渣およびヒドロキシルアミン塩
酸塩(0.13g、1.8mmol)を含むピリジン(6m
l)溶液を80℃で45分間加熱攪拌した。反応液に氷
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を洗浄(3規定塩
酸、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/クロ
ロホルム/酢酸エチル=5:1:1〜3:1:1)で精
製することにより、無色結晶の4−(イソキサゾル−5
−イル)−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−
カルボニトリル(0.036g、9%)を得た。 融点:106〜107℃。
【0074】実施例4 5−エトキシ−4−(イソキサゾル−5−イル)−3−
メチルチオフェン−2−カルボニトリル。
メチルチオフェン−2−カルボニトリル。
【0075】実施例3のc)で用いたメタノールの代わ
りにエタノールを用い、実施例3のc)の製造法、次い
で実施例3のd)の製造法に準拠して製造することによ
り無色結晶の本発明の化合物を得た。 融点:133〜134℃。
りにエタノールを用い、実施例3のc)の製造法、次い
で実施例3のd)の製造法に準拠して製造することによ
り無色結晶の本発明の化合物を得た。 融点:133〜134℃。
【0076】実施例5 3,4’−ジメチル−4−(イソキサゾル−5−イル)
−5−メトキシチオフェン−2−カルボニトリル。
−5−メトキシチオフェン−2−カルボニトリル。
【0077】実施例3のa)で用いた2,4−ペンタン
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、実施
例3の製造法に準拠して製造することにより無色結晶の
本発明の化合物を得た。 融点:122〜144℃。
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、実施
例3の製造法に準拠して製造することにより無色結晶の
本発明の化合物を得た。 融点:122〜144℃。
【0078】実施例6 3,4’−ジメチル−5−エトキシ−4−(イソキサゾ
ル−5−イル)チオフェン−2−カルボニトリル。
ル−5−イル)チオフェン−2−カルボニトリル。
【0079】実施例3のa)で用いた2,4−ペンタン
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例3のc)で用いたメタノールの代わりにエタノー
ルを用い、実施例3の製造法に準拠して製造することに
より無色結晶の本発明の化合物を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.47(t,3H,J=7Hz),1.99(s,3
H),2.35(s,3H),4.22(q,2H,J=7Hz),8.18(s,1H)。
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例3のc)で用いたメタノールの代わりにエタノー
ルを用い、実施例3の製造法に準拠して製造することに
より無色結晶の本発明の化合物を得た。 NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.47(t,3H,J=7Hz),1.99(s,3
H),2.35(s,3H),4.22(q,2H,J=7Hz),8.18(s,1H)。
【0080】実施例7 4−(イソキサゾル−5−イル)−5−メトキシ−3−
メチルチオフェン−2−カルボキサミド。
メチルチオフェン−2−カルボキサミド。
【0081】実施例3の方法で得た4−(イソキサゾル
−5−イル)−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−
2−カルボニトリル(0.025g、0.11mmol)お
よび濃硫酸(4ml)の混合物を40℃で45分間加熱し
た。反応液に氷を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥後、
テトラヒドロフラン−n−ヘキサンで再結晶することに
より、無色針状晶の4−(イソキサゾル−5−イル)−
5−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−カルボキサ
ミド(0.016g、59%)を得た。 融点:182〜184℃。
−5−イル)−5−メトキシ−3−メチルチオフェン−
2−カルボニトリル(0.025g、0.11mmol)お
よび濃硫酸(4ml)の混合物を40℃で45分間加熱し
た。反応液に氷を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥後、
テトラヒドロフラン−n−ヘキサンで再結晶することに
より、無色針状晶の4−(イソキサゾル−5−イル)−
5−メトキシ−3−メチルチオフェン−2−カルボキサ
ミド(0.016g、59%)を得た。 融点:182〜184℃。
【0082】実施例8〜14 実施例4〜6の方法で得た本発明の化合物を実施例7の
製造法に準拠して製造することにより、以下に示す本発
明の化合物を得た。
製造法に準拠して製造することにより、以下に示す本発
明の化合物を得た。
【0083】実施例8 5−エトキシ−4−(イソキサゾル−5−イル)−3−
メチルチオフェン−2−カルボキサミド 融点:195〜197℃。
メチルチオフェン−2−カルボキサミド 融点:195〜197℃。
【0084】実施例9 3,4’−ジメチル−4−(イソキサゾル−5−イル)
−5−メトキシチオフェン−2−カルボキサミド 融点:181〜182℃。
−5−メトキシチオフェン−2−カルボキサミド 融点:181〜182℃。
【0085】実施例10 3,4’−ジメチル−5−エトキシ−4−(イソキサゾ
ル−5−イル)チオフェン−2−カルボキサミド 融点:176.5〜178.5℃。
ル−5−イル)チオフェン−2−カルボキサミド 融点:176.5〜178.5℃。
【0086】実施例11 3,4’−ジメチル−4−(イソキサゾル−5−イル)
−5−(1−プロポキシ)チオフェン−2−カルボキサ
ミド 融点:117.5〜119℃。
−5−(1−プロポキシ)チオフェン−2−カルボキサ
ミド 融点:117.5〜119℃。
【0087】実施例12 3,4’−ジメチル−4−(イソキサゾル−5−イル)
−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルボキサミ
ド 融点:121.5〜123℃。
−5−(フェニルチオ)チオフェン−2−カルボキサミ
ド 融点:121.5〜123℃。
【0088】実施例13 5−(2−クロロフェニルチオ)−3,4’−ジメチル
−4−(イソキサゾル−5−イル)チオフェン−2−カ
ルボキサミド 融点:113.5〜114℃。
−4−(イソキサゾル−5−イル)チオフェン−2−カ
ルボキサミド 融点:113.5〜114℃。
【0089】実施例14 3,4’−ジメチル−4−(イソキサゾル−5−イル)
−5−フェノキシチオフェン−2−カルボキサミド 融点:163.5〜164.5℃。
−5−フェノキシチオフェン−2−カルボキサミド 融点:163.5〜164.5℃。
【0090】実施例15 5−ジメチルアミノ−4−(イソキサゾル−5−イル)
−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド。
−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド。
【0091】実施例3のc)で用いたメタノールの代わ
りにジメチルアミンとN,N−ジメチルホルムアミドを
用い、実施例3の製造法、次いで実施例7の製造法に準
拠して製造することにより淡褐色針状晶の本発明の化合
物を得た。 融点:168〜169℃。
りにジメチルアミンとN,N−ジメチルホルムアミドを
用い、実施例3の製造法、次いで実施例7の製造法に準
拠して製造することにより淡褐色針状晶の本発明の化合
物を得た。 融点:168〜169℃。
【0092】実施例16 3,4’−ジメチル−5−ジメチルアミノ−4−(イソ
キサゾル−5−イル)チオフェン−2−カルボキサミ
ド。
キサゾル−5−イル)チオフェン−2−カルボキサミ
ド。
【0093】実施例3のa)で用いた2,4−ペンタン
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例3のc)で用いたメタノールの代わりにジメチル
アミンとN,N−ジメチルホルムアミドを用い、実施例
3の製造法、次いで実施例7の製造法に準拠して製造す
ることにより淡褐色針状晶の本発明の化合物を得た。 融点:169.5〜170℃。
ジオンの代わりに2,4−ヘキサンジオンを用い、更に
実施例3のc)で用いたメタノールの代わりにジメチル
アミンとN,N−ジメチルホルムアミドを用い、実施例
3の製造法、次いで実施例7の製造法に準拠して製造す
ることにより淡褐色針状晶の本発明の化合物を得た。 融点:169.5〜170℃。
【0094】試験例 本発明の化合物はラット胎児頭頂骨由来骨芽細胞におけ
るアルカリフォスファターゼ産生誘導およびノジュール
誘導に対して促進活性を示した。例えば、実施例7の本
発明の化合物はコントロール(被験化合物の添加濃度が
0μg/mlの場合)に対して1μg/mlの濃度で159%
アルカリフォスファターゼ産生誘導を促進し、5μg/m
lの濃度mlの濃度で472%ノジュール誘導を促進し
た。
るアルカリフォスファターゼ産生誘導およびノジュール
誘導に対して促進活性を示した。例えば、実施例7の本
発明の化合物はコントロール(被験化合物の添加濃度が
0μg/mlの場合)に対して1μg/mlの濃度で159%
アルカリフォスファターゼ産生誘導を促進し、5μg/m
lの濃度mlの濃度で472%ノジュール誘導を促進し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 417/04 C07D 417/04 (72)発明者 中村 年男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 斎藤 秀次 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB01 CC92 DD51 DD61 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC79 GA04 GA09 GA10 NA14 ZA01 ZA67 ZA97 ZB21
Claims (4)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1は炭素原子数1〜5のアルキル基であり、
R2は水素原子、炭素原子数1〜5のアルコキシ基、式
NR5R6(式中、R5およびR6はそれぞれ水素原
子、炭素原子数1〜5のアルキル基またはフェニル基で
ある。)で表わされる基または 式 X1−Ar(式中、
X1は酸素原子または硫黄原子であり、Arはフェニル
基またはハロゲン原子が置換したフェニル基である。)
で表わされる基であり、R3はシアノ基、炭素原子数2
〜6のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基または
式CONR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ
水素原子または炭素原子数1〜5のアルキル基であ
る。)で表わされる基であり、R4は水素原子または炭
素原子数1〜5のアルキル基であり、Xは酸素原子また
は硫黄原子である。]で表わされる置換チオフェン化合
物、その塩またはその水和物。 - 【請求項2】請求項1に記載の化合物、その塩またはそ
の水和物を含有する医薬組成物。 - 【請求項3】請求項1に記載の化合物、その塩またはそ
の水和物を含有する細胞分化誘導因子の作用を増強する
医薬組成物。 - 【請求項4】生体内で代謝されることにより請求項1に
記載の化合物となる化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33245799A JP2001151774A (ja) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | 置換チオフェン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33245799A JP2001151774A (ja) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | 置換チオフェン化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001151774A true JP2001151774A (ja) | 2001-06-05 |
Family
ID=18255202
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33245799A Pending JP2001151774A (ja) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | 置換チオフェン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001151774A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002079199A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de thiophene et leur utilisation |
-
1999
- 1999-11-24 JP JP33245799A patent/JP2001151774A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002079199A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de thiophene et leur utilisation |
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