ES2288928T3

ES2288928T3 - Inhibidores de tirosina quinasa.

Info

Publication number: ES2288928T3
Application number: ES01911031T
Authority: ES
Inventors: Mark E. Fraley; George D. Hartman; Randall W. Hungate
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2021-02-21
Also published as: CA2400875A1; JP2003523389A; WO2001062251A1; ATE368457T1; AU2001238575B2; EP1259235A1; AU3857501A; EP1259235A4; US20010044451A1; US6420382B2; DE60129672D1; DE60129672T2; EP1259235B1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que Q es S, O, o -E=D-; X, Y y Z son C o N, siempre y cuando uno de X, Y y Z sea N; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; s es 1 ó 2; t es 1, 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; E=D es C=N, N=C, o C=C; R1, R1a, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre: 1) H, 2) (C=O)aObalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 3) (C=O)aObarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 4) (C=O)aObalquenilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 5) (C=O)aObalquinilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 6) SOmalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 7) SOmarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 8) CO2H, 9) halo, 10) CN, 11) OH, 12) Obperfluoroalquilo C1-C6, y 13) (C=O)aNR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: 1) H, 2) (C=O)Oaalquilo C1-C10, 3) (C=O)Oaarilo, 4) alquilo C1-C10, 5) SOmalquilo C1-C10, 6) SOmarilo, 7) (C=O)aObalquenilo C2-C10, 8) (C=O)aObalquinilo C2-C10, y 9) arilo, estando dicho alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6; R6 es: 1) H, 2) (C=O)aOb alquilo C1-C6, 3) (C=O)aObarilo, 4) alquenilo C2-C10, 5) alquinilo C2-C10, 6) heterociclilo, 7) CO2H, 8) halo, 9) CN, 10) OH, 11) oxo, 12) Obperfluoroalquilo C1-C6, o 13) NR7R8; R6a es: 1) H, 2) SOmarilo, 3) SOmalquilo C1-C6, 4) (C=O)aObalquilo C1-C6, 5) (C=O)aObarilo, 6) alquenilo C2-C10, 7) alquinilo C2-C10, 8) heterociclilo, 9) CO2H, 10) halo, 11) CN, 12) OH, 13) oxo, 14) Obperfluoroalquilo C1-C6, o 15) N(alquilo C1-C6)2; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: 1) H, 2) (C=O)Obalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 3) (C=O)Obarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 4) alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 5) arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 6) alquenilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 7) alquinilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, y 8) heterociclilo, o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, y a procedimientos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina quinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento de tumores, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, y similares en mamíferos.

Las tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina trifosfato a restos tirosina en los sustratos proteicos. Se cree que las tirosina quinasas, mediante fosforilación del sustrato, desempeñan papeles críticos en la transducción de señales para numerosas funciones celulares. Aunque los mecanismos de transducción de señales exactos aún no están claros, se ha demostrado que las tirosina quinasas son importantes factores contribuyentes en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular.

Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana, y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelular.

Las tirosina quinasas de tipo receptor están comprendidas por un gran número de receptores transmembrana con actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasa, denominada subfamilia HER, está comprendida por EGFR, HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, y IR-R. La subfamilia PDGF incluye los receptores PDGF-\alpha y \beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Después está la familia FLK que está comprendida por el receptor del dominio de inserto quinasa (KDR), quinasa-1 de hígado fetal (FLK-1), quinasa-4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa-1 de tipo fms (flt-1). Las familias PDGF y FLK normalmente se consideran juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para un análisis detallado de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al.,
DN&P 7 (6):334-339, 1994.

Las tirosina quinasas de tipo no receptor están comprendidas también por numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está sub-dividida adicionalmente en diversos receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha relacionado con oncogénesis. Para un análisis más detallado de las tirosina quinasas de tipo no receptor, véase Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993).

Ambas tirosina quinasas de tipo receptor y de tipo no receptor están implicadas en las rutas de señalización celular que conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y respuestas hiperinmunes.

Se ha sugerido que diversas tirosina quinasas de tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, desempeñan un papel en angiogénesis, aunque algunas pueden promover angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995). Una de dichas tirosina quinasa de tipo receptor es quinasa de hígado fetal 1 o FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, que se conoce también como receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular 2 o VEGFR-2, ya que se une a VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión murina de este receptor se ha denominado también NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1): 11-15,1993). VEGF y KDR son un par ligando-receptor que desempeña un papel importante en la proliferación de células endoteliales vasculares, y la formación y crecimiento de vasos sanguíneos, denominada vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.

La angiogénesis se caracteriza por una actividad excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF está comprendido realmente por una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). VEGF se une al receptor de tirosina quinasa que atraviesa la membrana de alta afinidad KDR y las tirosina quinasa-1 de tipo fms relacionadas, conocidas también como Flt-1 o receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular 1 (VEGFR-1). El cultivo celular y los experimentos de inactivación de genes indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. KDR media la función mitogénica de VEGF mientras que Flt-1 parece modular las funciones no mitogénicas tales como aquellas asociadas con la adhesión celular. La inhibición de KDR modula por lo tanto el nivel de actividad mitogénica de VEGF. De hecho, se ha demostrado que el crecimiento de tumores es susceptible a los efectos antiangiogénicos de los antagonistas del receptor de VEGF. (Kim et al., Nature 362, pág. 841-844, 1993).

Los tumores sólidos pueden tratarse, por lo tanto, mediante inhibidores de tirosina quinasa ya que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesaria para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma histiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Los ejemplos adicionales incluyen cánceres en los que se observa la sobreexpresión o activación de oncogenes que activan Raf (por ejemplo, K-ras, erb-B). Dichos cánceres incluyen carcinoma pancreático y de mama. Por consiguiente, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas.

La actividad angiogénica de VEGF no está limitada a tumores. VEGF explica la mayor parte de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a degeneración visual que culmina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y proteína se elevan mediante afecciones tales como oclusión de la vena retiniana en primates y disminución de niveles de pO_{2} en ratones que conduce a neovascularización. Las inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunofusiones de receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular en modelos de primate y roedor. Independientemente de la causa de inducción de VEGF en retinopatía diabética humana, la inhibición de VEGF ocular es útil para tratar la
enfermedad.

La expresión de VEGF aumenta también significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF se regula también positivamente mediante la expresión de los oncogenes ras, raf, src y p53 mutante (todos los cuales son pertinentes para el cáncer diana). Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones desnudos. Aunque estas mismas células tumorales continúan expresando VEGF en cultivo, los anticuerpos no disminuyen su velocidad mitótica. De esta manera VEGF derivado de tumor no funciona como un factor mitógeno autocrino. Por lo tanto, VEGF contribuye al crecimiento de tumores in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades celulares paracrina vascular endotelial quimiotáctica y mitógena. Estos anticuerpos monoclonales inhiben también el crecimiento de cánceres de colon humanos típicamente peor vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores que surgen a partir de las células inoculadas.

La expresión viral de una estructura de unión a VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo del receptor de KDR de ratón, se truncó para eliminar los dominios citoplásmicos de tirosina quinasa aunque mantenía un ancla a la membrana, suprime prácticamente el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratones presumiblemente por el mecanismo negativo dominante de formación del heterodímero con receptores celulares endoteliales de VEGF que atraviesan la membrana. Las células madre embriónicas, que normalmente crecen en forma de tumores sólidos en ratones desnudos, no producen tumores detectables si ambos alelos de VEGF están inactivados. Tomados juntos, estos datos indican el papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Fit-1 está implicada en angiogénesis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis es parte de la patología global, por ejemplo, inflamación, vascularización retiniana diabética, así como diversas formas de cáncer ya que se sabe que el crecimiento de tumores es dependiente de angiogénesis. (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pág. 1-8, 1991).

Por consiguiente, la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de tirosina quinasas es deseable y es un objeto de esta invención.

La Publicación Internacional Número WO 01/29025 (Merck & Co., Inc.), publicada el 26 de abril de 2001, describe derivados de indol que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasa, y procedimientos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina quinasa tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento de tumores, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares.

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Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de tirosina quinasas de tipo receptor y de tipo no receptor. Una realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo:

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1

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Descripción detallada de la invención

Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de Fórmula I:

2

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

Q es: S, Q, o -E=D-;

X, Y y Z son C o N, siempre y cuando uno de X, Y y Z sea N;

a es: 0 ó 1;

b es: 0 ó 1;

s es: 1 ó 2;

t es: 1, 2 ó 3;

m es: 0, 1 ó 2;

E=D es C=N, N=C, o C=C;

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R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

6): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

7): SO_{m}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

8): CO_{2}H,

9): halo,

10): CN,

11): OH,

12): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, y

13): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por:

1): H,

2): (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{a}arilo,

4): alquilo C_{1}-C_{10},

5): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10},

6): SO_{m}arilo,

7): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10},

8): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, y

9): arilo,

estando dicho alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6};

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R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{10},

5): alquinilo C_{2}-C_{10},

6): heterociclilo,

7): CO_{2}H,

8): halo,

9): CN,

10): OH,

11): oxo,

12): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o

13): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

3): SO_{m}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{10},

7): alquinilo C_{2}-C_{10},

8): heterociclilo,

9): CO_{2}H,

10): halo,

11): CN,

12): OH,

13): oxo,

14): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o

15): N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

3): (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

4): alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

5): arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

6): alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

7): alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y

8): heterociclilo, o

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R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.

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Una segunda realización se ilustra mediante el compuesto de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en la que Q es E=D.

En una tercera realización, E=D se define adicionalmente como C=C.

Una cuarta realización de la invención es el compuesto de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en la que Q es E=D; E=D es C=C;

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R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): CN,

8): OH,

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9): O_{b} perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por:

1): H,

2): (C=O)O_{a} alquilo C_{1}-C_{6}, y

3): alquilo C_{1}-C_{6};

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R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{6},

5): heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): oxo,

11): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

12): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

3): SO_{m}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{6},

7): heterociclilo,

8): CO_{2}H,

9): halo,

10): CN,

11): OH,

12): oxo,

13): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

14): N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

2): (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

4): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

6): alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y

7): heterociclilo, o

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En una quinta realización de la invención, el compuesto de Fórmula I se define de manera que Q es E=D; E=D es C=C;

a es: 0 ó 1;

b es: 0 ó 1;

s es: 1;

t es: 1 ó 2;

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R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

5): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y

11): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo;

R^{5} y R^{1a} son H;

R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6}.

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{10},

5): alquinilo C_{2}-C_{10},

6): heterociclilo,

7): CO_{2}H,

8): halo,

9): CN,

10): OH,

11): oxo,

12): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

13): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

3): SO_{m}arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{10},

7): alquinilo C_{2}-C_{10},

8): heterociclilo,

9): CO_{2}H,

10): halo,

11): CN,

12): OH,

13): oxo,

14): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

15): N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

6): alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},

7): alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y

8): heterociclilo, o

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R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.

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Otra realización más de la presente invención es un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona; y

3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.

Dentro del alcance de la presente invención se incluye también una composición farmacéutica que está comprendida por un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención incluye también el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir cáncer. Los cánceres preferidos para el tratamiento se seleccionan entre cánceres del cerebro, del tracto genitourinario, del sistema linfático, del estómago, laringe y pulmón. Otro conjunto de formas preferidas de cáncer son linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.

Se incluye también el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que está implicada angiogénesis. Dicha enfermedad en la que está implicada la angiogénesis son enfermedades oculares tales como vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares.

Se incluye también dentro del alcance de la presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. Son ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reacciones de hipersensibilidad retrasada, y similares.

Se incluye también el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y es apreciable para el especialista habitual sin excesiva experimentación.

El uso de compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la vascularización retiniana se incluye también en la presente invención. El uso del compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad, también es parte de la invención.

También se incluye dentro del alcance de la presente invención el uso del compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retrasada, así como en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con los huesos seleccionadas entre osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo.

La invención contempla también un producto que comprende los compuestos actualmente reivindicados junto con un segundo compuesto seleccionado entre:

1): un modulador del receptor de estrógeno.

2): un modulador del receptor de andrógeno.

3): un modulador del receptor retinoide.

4): un agente citotóxico.

5): un agente antiproliferativo.

6): un inhibidor de prenil-proteína transferasa.

7): un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

8): un inhibidor de VIH proteasa.

9): un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

para administración simultánea, por separado o secuencial.

Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado epidérmico, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretaestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo para VEGF. Los moduladores del receptor de estrógeno preferidos son tamoxifeno y raloxifeno.

Se describe también un procedimiento para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con terapia de radiación y/o junto con un compuesto seleccionado entre:

1): un modulador del receptor de estrógeno.

2): un modulador del receptor de andrógeno.

3): un modulador del receptor retinoide.

4): un agente citotóxico.

5): un agente antiproliferativo.

6): un inhibidor de prenil-proteína transferasa.

7): un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

8): un inhibidor de VIH proteasa.

9): un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

Y otra realización más de la invención es un producto que comprende un compuesto de Fórmula I junto con paclitaxel o trastuzumab, un antagonista de a GPIIb/IIIa, o un inhibidor de COX-2.

Se describe también un procedimiento para reducir o prevenir el daño del tejido después de un suceso isquémico cerebral que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.

Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en este documento.

La expresión "enfermedades o afecciones dependientes de tirosina quinasa" se refiere a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan, directa o indirectamente, en las rutas de transducción de señal de diversas actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión y migración, y diferenciación. Las enfermedades asociadas con las actividades de tirosina quinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales, y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen en forma de racematos, mezclas racémicas, y en forma de diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, incluyéndose en la presente invención. Además, los compuestos descritos en este documento pueden existir en forma de tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas se incluyan en el alcance de la invención, aunque sólo se describa una estructura tautomérica. Por ejemplo, cualquier reivindicación respecto al compuesto A a continuación se entiende que incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de los mismos.

3

Análogamente, las pirrolo-piridinas de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros cuando al menos un R^{4} es hidroxilo alfa respecto al nitrógeno del anillo de piridina condensado. Se entiende que cualquier referencia a una estructura tautomérica en esta solicitud, en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones, incluye tanto estructuras tautoméricas como mezclas de las mismas.

Los ejemplos de los pares tautoméricos incluidos por la presente invención son los siguientes:

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5

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Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{1}, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de cualquier otra aparición. También, las combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo desde los sustituyentes (tal como desde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, etc.) indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Si el sistema de anillo es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sólo en el anillo proximal. Por ejemplo:

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puede ser, entre otros, cualquiera de los siguientes cuando X y Z son C, Y es N, R^{5} es CH_{3}, R^{3} es H, y (R^{4})_{t} es como se define en las reivindicaciones:

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Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución sobre los compuestos de la presente invención puede seleccionarlos un especialista habitual en la técnica proporcionando compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como mediante los procedimientos indicados a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.

Como se usa en este documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados, de cadena lineal, y cíclicos que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-C_{10}" se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos en una posición lineal, ramificada, o cíclica. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y demás, así como cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidronaftaleno, metilencilohexilo, y demás. "Alcoxi" representa un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado unido mediante un puente de oxígeno.

Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. De esta manera, "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Como se ha descrito anteriormente con respecto a alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. De esta manera, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Como se ha descrito anteriormente con respecto a alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

Como se usa en este documento, "arilo" pretende indicar cualquier anillo de carbono estable monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es mediante el anillo aromático.

El término heteroarilo, como se usa en este documento, representa un anillo estable monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen aunque sin limitación: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene ningún heteroátomo, se entiende que la unión es mediante el anillo aromático o mediante el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente.

Como entienden los especialistas en la técnica, "halo" o "halógeno" como se usa en este documento pretende incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en este documento pretende indicar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. "Heterociclilo" por lo tanto incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como los análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, aunque sin limitación los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales convencional no tóxicas de los compuestos de esta invención formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares: y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

En ciertos casos, R^{7} y R^{8} se definen de manera que pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}. Los ejemplos de los sistemas de anillo de 5-7 miembros que pueden formarse de esta manera incluyen, aunque sin limitación los siguientes:

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Preferiblemente Q es E=D y E=D es C=C. Preferiblemente R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo. Más preferiblemente R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. La definición preferida de R^{1a} es H. Preferiblemente R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o (C=O)alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}. Preferiblemente R^{4} es OH, Oalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}. Preferiblemente R^{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{5} es H.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. Análogamente, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o se ejemplifican en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no se limitan a los compuestos mostrados ni a ningún sustituyente particular empleado para propósitos ilustrativos. La numeración de los sustituyentes como se muestra en los esquemas no se correlaciona necesariamente con la usada en las reivindicaciones.

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Sinopsis de los Esquemas

Como se muestra en el Esquema 1, el reactivo de quinolina 1-2 puede sintetizarse por los procedimientos generales mostrados en Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G.J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594). Pueden prepararse derivados con sustitución variable modificando este procedimiento y usando protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica. El intermedio 1-2 se acopla después con el compuesto pirrolo N-protegido apropiado, estructura 1-4, para producir un intermedio clorado de estructura 1-5. Calentando 1-5 en ácido acético acuoso se produce el producto desclorado deseado, 1-6. El Esquema 2 muestra un ejemplo usando esta ruta para llegar a [3,2]-piridino-pirrol, 2-3.

Como se muestra en el Esquema 3, los \alpha-alquiloxi piridino-pirroles 3-1 pueden convertirse en los análogos de pirimidinona 3-2 correspondientes calentando con HBr acuoso. Como alternativa, los análogos de pirimidinona pueden sintetizarse mediante los intermedios N-óxido 4-2 como se muestra en el Esquema 4.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Utilidad

Los presentes compuestos son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina quinasa. Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica (o angiogénesis) que soporta el crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes para usar en el tratamiento de cáncer. Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis de tumores, afectando así al crecimiento de tumores (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades anti-angiogénesis de los presentes compuestos son útiles también en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con la vascularización retiniana.

Los compuestos descritos son útiles también en el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con los huesos, tales como osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo, conocido también como osteomalacia oncogénica. (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pág. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, Nº 6, pág.623-628, junio 1999). Y como VEGF promueve directamente la resorción ósea osteoclástica a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoclastos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), los presentes compuestos son útiles también para tratar y prevenir afecciones relacionadas con la resorción ósea, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget.

Los compuestos reivindicados pueden usarse también para reducir o prevenir el daño del tejido que ocurre después de sucesos isquémicos cerebrales, tales como apoplejía, reduciendo el edema cerebral, el daño del tejido, y lesión por reperfusión después de isquemia. (Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).

Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o, preferiblemente, junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico de acuerdo con esta invención, el compuesto seleccionado puede administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, se añaden habitualmente. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsión y suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, normalmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo, y el pH de las soluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para uso intravenoso, la concentración total de solutos debe controlarse para hacer isotónica a la preparación.

Los compuestos de la presente invención pueden co-administrarse también con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se está tratando. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bisfosfonatos antiresortivos, tales como alendronato y risedronato; bloqueadores de integrina (definidos adicionalmente a continuación), tales como antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}; estrógenos conjugados usados en terapia de sustitución de hormonas, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®; moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336,156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de catespina K; y inhibidores de la bomba de protones de ATP.

Los presentes compuestos son útiles también junto con agentes anti-cancerosos conocidos. Dichos agentes anti-cancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de angiogénesis. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se coadministran con terapia de radiación. Los efectos sinérgicos de inhibir VEGF junto con terapia de radiación se han descrito en la técnica. (véase el documento WO 00/61186).

La expresión "moduladores del receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógeno al receptor, independientemente de mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646.

La expresión "moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de Sa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.

La expresión "moduladores del receptor retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carboxifenil retinamida.

"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que provocan la muerte celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento celular o inhibiendo o interfiriendo en la miosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, intercalantes, inhibidores de microtubulina, e inhibidores de topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, improsulfantosilato, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metilpiridina) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[di-amina(cloro)platino (ll)], diarizidinilspermina, trióxido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (véase el documento WO 00/50032).

Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvinca-leucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolaestatina, isetionato de mivobulina, auriestatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, y BMS 188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propan-
amina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)
nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetil-amino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]
quinolin-7-ona, y dimesna.

Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASK-RAS, GEM231, e INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentoestatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sódica hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mannoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b] [1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento, distintos de los mencionados como "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden suministrarse mediante transferencia genética mediada por virus recombinante (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.069.134, por ejemplo).

Los "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase los ensayos descritos o citados en la Patente de Estados Unidos 4.231.938 en la columna 6, y en el documento WO 84/02131 en la pág. 30-33. Las expresiones "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se usan en este documento.

Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen lovastatina (MEVACOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.784; 4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (conocida también como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pág. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en este documento incluye todas las formas lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, cuando el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) así como las formas sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas sales, ésteres, formas de ácido abierto y lactona se incluye dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la parte lactona y de su forma de ácido abierto correspondiente se muestra a continuación como estructuras I y II.

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En los inhibidores de HMG-CoA reductasa cuando puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas estas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" como se usa en este documento. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona entre lovastatina y simvastatina, y más preferiblemente simvastatina. En este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidina-1'-il-metilbencimidazol, dietilamina, piperazina, y tris(hidroximetil) aminometano. Otros ejemplos de formas de sal de inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida, y valerato.

Los derivados éster de los compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar en forma de profármacos que, cuando se absorben en la corriente sanguínea de un animal de sangre caliente, pueden escindirse de manera que liberan la forma de fármaco y permiten que el fármaco de una eficacia terapéutica mejorada.

La expresión "inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteína transferasa de tipo-ll (GGFTasa-ll, denominada también Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben la prenil-proteína transferasa incluyen (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-Butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolil-
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]
dioxaazaciclononadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.

Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de Estados Unidos Nº 5.420.245, Patente de Estados Unidos Nº 5.523.430, Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359, Patente de Estados Unidos Nº 5.510.510, Patente de Estados Unidos Nº 5.589.485, Patente de Estados Unidos Nº 5.602.098, Publicación de Patente Europea 0 618 221, Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181, Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de Estados Unidos Nº 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96124611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de Estados Unidos Nº 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96130018, WO 96/30362, WO 96/30363; WO 96/31111; WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis véase European J. of Cancer, Vol. 35, Nº 9, pág.1394-1401 (1999).

Los ejemplos de inhibidores de VIH proteasa incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232, 632. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, y ddL.

"Inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGPR20), inhibidores del factor de crecimiento derivado epidérmico, derivado de fibroblastos, o derivado de paquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 tales como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, pág. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982); Arch. Opthalmol, Vol. 108, pág. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, pág. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pág. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, pág. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretaestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina-l, antagonistas de angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med, 105:141-145 (1985)), y anticuerpos contra VEGF. (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pág. 963-968 (octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186).

Como se ha descrito anteriormente, las combinaciones con AINE se refieren al uso de los AINE que son agentes inhibidores de COX-2 potentes. Para los fines de esta memoria descriptiva un AINE es potente si posee una CI_{50} para la inhibición de COX-2 de 1 \muM o menor medida mediante el ensayo celular o microsomal descrito en este documento.

La invención incluye también combinaciones con AINE que son inhibidores selectivos de COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva los AINE que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 veces medida mediante la proporción de CI_{50} para COX-2 respecto a la CI_{50} para COX-1 evaluada mediante el ensayo celular o microsomal descrito posteriormente en este documento. Dichos compuestos incluyen aquellos descritos en los documentos U.S. 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995, U.S. 5.861.419, expedida el 19 de enero de 1999, U.S. 6.001.843, expedida el 14 de diciembre de 1999, U.S. 6.020.343, expedida el 1 de febrero de 2000, U.S. 5.409.944, expedida el 25 de abril de 1995, U.S. 5.436.265, expedida el 25 de julio de 1995, U.S. 5.536.752, expedida el 16 de julio de 1996, U.S. 5.550.142, expedida el 27 de agosto de 1996, U.S. 5.604.260, expedida el 18 de febrero de 1997, U.S. 5.698.584, expedida el 16 de diciembre de 1997, U.S. 5.710.140, expedida el 20 de enero de 1998, WO 94/15932, publicada el 21 de julio de 1994, U.S. 5.344.991, expedida el 6 de junio de 1994, U.S. 5.134.142, expedida el 28 de julio de 1992, U.S. 5.380.738, expedida el 10 de enero de 1995, U.S. 5.393.790, expedida el 20 de febrero de 1995, U.S. 5.466.823, expedida el 14 de noviembre de 1995, U.S. 5.633.272, expedida el 27 de mayo de 1997, y U.S. 5.932.598, expedida el 3 de agosto de 1999.

Otros ejemplos de inhibidores específicos de COX-2 incluyen los siguientes:

3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;

3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;

3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;

3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;

5,5-dimetil-3,(3-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;

3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenil-5-trifluorometilpiridina;

2-(3-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;

2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;

2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;

3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-5-trifluorometilpiridina;

5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenilpiridina;

2-(4-clorofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;

5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;

5-cloro-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)piridina;

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(4-piridinil)piridina;

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;

éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico.

ácido 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico;

5-ciano-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;

hidrometanosulfonato de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina;

clorhidrato de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina;

clorhidrato de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;

hidrometanosulfonato de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;

3-(3,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,5-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-bencil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.

3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoxi-1-oxaespiro[4,4]non-3-en-2-ona;

4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oxaspiro[4,4]non-3-en-2-ona;

4-(2-oxo-3-feniltio-1-oxa-espiro[4,4]non-3-en-4-il)bencenosulfonamida;

3-(4-fluorobencil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enona;

3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)ciclopent-2-enona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;

2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enona;

3-(5-benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-4-oxi)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-3-oxi)-5H-furan-2-ona;

3-(2-metil-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;

3-(5-cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

2-(3,5-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enona;

3-(2-pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(3-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;

3-(5-isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(6-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;

3-(6-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(2-tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;

3-(3-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-(4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(piperidina-1-carbonil)-5-H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-ona;

2-(5-cloro-2-piridiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilciclopent-2-enona;

3-(4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(2-metil-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(4-metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(5-cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(5-fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(3-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;

3-(N,N-dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(3,5-dicloro-2-piridiloxi)-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;

3-(1-ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metil sulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-(propoxi)-5-(2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

5(R)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5(R)-3-(1-ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metil sulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

5(S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;

3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

5,5-dimetil-3-(isobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-bromofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(6-benzotiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(6-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(4-quinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

3-(1-isoquinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;

3-ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil-5H-furan-2-ona;

3-(1-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-(2-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;

3-ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)5H-furan-2-ona;

3-(3,3-dimetilciclopentiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona;

3-isopropoxi-5-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;

3-(2-metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(5-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5RS)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

5-ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-fenoxi-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;

(5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-furan-2-ona;

3-(5-cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(5-ciclopropil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

3-(1-ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona; y

3-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos.

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Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento son:

3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y

20

\newpage

5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;

21

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los procedimientos de síntesis generales y específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de COX-2 descritos anteriormente se encuentran en la Patente de Estados Unidos Nº 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995, U.S. 5.861.419, expedida el 19 de enero de 1999, y la Patente de Estados Unidos Nº 6.001.843, expedida el 14 de diciembre de 1999.

Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente invención incluyen los siguientes:

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24

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos que se describen como inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente invención, y los procedimientos de síntesis de los mismos, pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes en trámite y publicaciones: WO 94/15932, publicada el 21 de julio de 1994, Patente de Estados Unidos Nº 5.344.991, expedida el 6 de junio de 1994, Patente de Estados Unidos Nº 5.134.142,expedida el 28 de julio de 1992, Patente de Estados Unidos Nº 5.380.738, expedida el 10 de enero de 1995, Patente de Estados Unidos Nº 5.393.790, expedida el 20 de febrero de 1995, Patente de Estados Unidos Nº 5.466.823, expedida el 14 de noviembre de 1995, Patente de Estados Unidos Nº 5.633.272, expedida el 27 de mayo de 1997, y Patente de Estados Unidos Nº 5.932.598, expedida el 3 de agosto de 1999.

Los compuestos que son inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente invención, y procedimientos de síntesis de los mismos, pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes en trámite y publicaciones: Patente de Estados Unidos 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995, Patente de Estados Unidos 5.861.419, expedida el 19 de enero de 1999, Patente de Estados Unidos 6.001.843, expedida el 14 de diciembre de 1999, Patente de Estados Unidos 6.020.343, expedida el 1 de febrero de 2000, Patente de Estados Unidos 5.409.944, expedida el 25 de abril de 1995, Patente de Estados Unidos 5.436.265, expedida el 25 de julio de 1995, Patente de Estados Unidos 5.536.752, expedida el 16 de julio de 1996, Patente de Estados Unidos 5.550.142, expedida el 27 de agosto de 1996, Patente de Estados Unidos 5.604.260, expedida el 18 de febrero de 1997, Patente de Estados Unidos 5.698.584, expedida el 16 de diciembre de 1997, y Patente de Estados Unidos 5.710.140, expedida el 20 de enero 1998.

Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen endostatina, ukraína, ranpimasa, IM862, 5-metoxi-
4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina,
RPI4610, NX31838, fosfato de mannopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Como se ha usado anteriormente, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a ambas integrina \alpha_{v}\beta_{3} e integrina \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina o integrinas particulares expresadas sobre células endoteliales capilares. El término se refiere también a antagonistas de las integrinas \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6} \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1,} \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxi-
etoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974.

Los presentes compuestos son útiles también, solos o junto con antagonistas del receptor de fibrinógeno plaquetario (GP llb/llla), tales como tirofiban, para inhibir la metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden activar en gran medida las plaquetas mediante generación de trombina. Esta activación está asociada con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF potencia la metástasis aumentando la extravasación en los puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o junto con antagonistas de GP IIb/IIIa. Los ejemplos de otros antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban, y CT50352.

Si se formula en forma de dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y otro agente o agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención pueden usarse, como alternativa, secuencialmente con agente o agentes conocidos farmacéuticamente aceptables cuando una formulación de combinación no es apropiada.

El término "administración" y sus variantes (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad de tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona junto con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que "administración" y cada una de
sus variantes incluye introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.

El término "tratar el cáncer" o "tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas, aunque también a un efecto que da como resultado la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.

Se describe también una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las soluciones pueden introducirse a la corriente sanguínea de un paciente por inyección en embolada local.

Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente la determinará el médico que lo prescribe variando generalmente la dosificación de acuerdo con la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación ejemplar, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que está recibiendo tratamiento para el cáncer. La administración ocurre en una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Ensayos

Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a continuación y se encontró que tenían actividad inhibidora de quinasa. Se conocen otros ensayos en la bibliografía y los especialistas en la técnica podrían llevarlos a cabo fácilmente. (Véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).

Ensayo con Quinasa del Receptor de VEGF

La actividad quinasa del receptor de VEGF se mide mediante la incorporación de fosfato radio-marcado en ácido poliglutámico, tirosina, sustrato 4:1 (pEY). El producto pEY fosforilado queda atrapado en una membrana de filtro y la incorporación de fosfato radio-marcado se cuantifica por recuento de centelleo.

Materiales Quinasa del receptor de VEGF

Los dominios intracelulares de tirosina quinasa de KDR humana (Terman, B.I. et al. Oncogene (1991) vol. 6, pág. 1677-1683,) y Flt-1(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) vol. 5, pág. 519-524) se clonaron como proteínas de fusión del gen de glutatión S-transferasa (GST). Esto se consiguió clonando el dominio citoplásmico de la quinasa KDR como una fusión en fase en el extremo carboxi del gen de GST. Las proteínas de fusión del dominio soluble de GST-quinasa recombinante se expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T, Pharmingen).

Tampón de lisis

Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos de Sigma).

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Tampón de lavado

Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

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Tampón de diálisis

Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

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Tampón de reacción 10 X

Tris 200 mM, pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovina (Sigma).

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Tampón de dilución de enzima

Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.

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Sustrato 10 X

750 \mug/ml de poli (ácido glutámico, tirosina; 4:1) (Sigma).

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Solución de parada

ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico 0,2 M (ambos de Fisher).

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Solución de lavado

ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato sódico 0,2 M.

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Placas de filtro

Placa de 96 pocillos Millipore #MAFC NOB, GF/C de fibra de vidrio.

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Procedimiento A

Purificación de Proteínas

1. Células Sf21 se infectaron con virus recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas de virus/célula y se cultivaron a 27ºC durante 48 horas.

2. Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las células infectadas se recogieron por centrifugación a 1000 X g y se lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 del volumen del tampón de lisis seguido de centrifugación a 100.000 X g durante 1 hora. El sobrenadante se hizo pasar después sobre una columna de glutatión Sepharose (Pharmacia) equilibrada en tampón de lisis y se lavó con 5 volúmenes del mismo tampón seguido de 5 volúmenes de tampón de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con tampón de lavado/glutatión reducido 10 mM (Sigma) y se dializó contra tampón de diálisis.

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Procedimiento B

Ensayo con Quinasa del Receptor de VEGF

1. Añadir 5 \mul de inhibidor o control al ensayo en DMSO al 50%.

2. Añadir 35 \mul de mezcla de reacción que contiene 5 \mul de tampón de reacción 10 X, 5 \mul de ATP 25 mM /10 \muCi [^{33}P]ATP (Amersham), y 5 \mul de sustrato 10 X.

3. Empezar la reacción mediante la adición de 10 \mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución de enzima.

4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos.

5. Detener mediante la adición de 50 \mul de solución de parada.

6. Incubar durante 15 minutos a 4ºC.

7. Transferir una alícuota de 90 \mul a una placa de filtro.

8. Aspirar y lavar 3 veces con solución de lavado.

9. Añadir 30 \mul de cóctel de centelleo, sellar la placa y contar en un contador de centelleo Wallac Microbeta.

Ensayo de Mitogénesis en Células Endoteliales de Vena Umbilical Humana

La expresión de los receptores de VEGF que median las respuestas mitogénicas al factor de crecimiento está muy restringida para células endoteliales vasculares. Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento con VEGF y pueden usarse como sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores de quinasa KDR sobre la estimulación de VEGF. En el ensayo descrito, las monocapas inactivas de HUVEC se tratan con vehículo o compuesto de ensayo 2 horas antes de la adición de VEGF o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitógena a VEGF o bFGF se determina midiendo la incorporación de [^{3}H]timidina en el ADN celular.

Materiales HUVEC

Las HUVEC congeladas como aislados de cultivo primario se obtienen de Clonetics Corp. Las células se mantienen en Medio de Crecimiento Endotelial (EGM; Clonetics) y se usan para ensayos mitogénicos en los pasos 3-7.

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Placas de cultivo

Placas de cultivo NUNCLON de 96 pocillos de tejido de poliestireno (NUNC Nº 167008).

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Medio de ensayo

Medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de bajo contenido de glucosa; Mediatech) más 10% (v/v) de suero bovino fetal (Clonetics).

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Compuestos de ensayo

Disoluciones madre de trabajo de compuestos de ensayo se diluyen en serie en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) hasta 400 veces más de sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales hasta concentración 1X se realizan directamente en un Medio de Ensayo inmediatamente antes de la adición a las células.

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Factores de crecimiento 10X

Soluciones de VEGF_{165} humana (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en Medio de Ensayo.

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[^{3}H]Timidina 10X

[Metil-3H]Timidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye hasta 80 \muCi/ml en DMEM de bajo contenido de glucosa.

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Medio de Lavado Celular

Solución salina equilibrada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero bovina (Boehringer-Mannheim).

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Solución de Lisis Celular

NaOH 1 N, Na_{2}CO_{3} al 2% (p/v).

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Procedimiento 1

Monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se recogen por tripsinización y se colocan en placas a una densidad de 4000 células por 100 \mul de Medio de Ensayo por pocillo en placas de 96 pocillos. Se detiene el crecimiento de las células durante 24 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al 5%.

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Procedimiento 2

El medio para detener el crecimiento se sustituye por 100 \mul de Medio de Ensayo que contiene vehículo (DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada de compuesto de ensayo. Todas las determinaciones se realizan por triplicado. Las células se incuban entonces a 37ºC/CO_{2} al 5% durante 2 horas para permitir que los compuestos de ensayo entren en las células.

Procedimiento 3

Después de un periodo de pretratamiento de 2 horas, las células se estimulan mediante la adición de 10 \mul/pocillo de Medio de Ensayo, solución 10X de VEGF o solución 10X de bFGF. Las células se incuban después a 37ºC/CO_{2} al 5%.

Procedimiento 4

Después de 24 horas en presencia de factores de crecimiento, se añade 10X [^{3}H]Timidina (10 \mul/pocillo).

Procedimiento 5

Tres días después de la adición de [^{3}H]timidina, el medio se retira por aspiración, y las células se lavan dos veces con Medio de Lavado Celular (400 \mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Las células lavadas, adherentes se solubilizan después mediante la adición de Solución de Lisis Celular (100 \mul/pocillo) y se calienta a 37ºC durante 30 minutos. Los lisados celulares se transfieren a viales de centelleo de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se añade el cóctel de centelleo (5 ml/vial), y se determina la radiactividad asociada a las células por espectroscopía de centelleo líquido.

Basado en los ensayos anteriores los compuestos de fórmula I son inhibidores de VEGF y de esta manera son útiles para la inhibición de angiogénesis, tales como en el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI_{50} entre 0,01-5,0 \muM. Estos compuestos muestran también selectividad sobre las tirosina quinasas relacionadas (por ejemplo, FGFR1 y la familia Src; para relación entre quinasas Src y quinasas VEGFR, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pág.915-924, diciembre de 1999).

Ejemplos

Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a entender mejor la invención.

Ejemplo 1 3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

25

Etapa 1

Síntesis de 2-cloro-3-yodo-quinolina (Intermedio A)

26

Una suspensión de ácido 3-(2-cloro)-quinolinabórico (5,05 g, 24,3 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento de Marsais, F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 15 89-1594) y N-yodosuccinimida (5,48 g, 24,4 mmol, 1,00 equiv.) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a 23ºC en la oscuridad durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el sólido amarillo resultante se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró dando 2-cloro-3-yodo-quinolina (intermedio A) en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (s, 1 H), 7,99 (d a, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,75 (t a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d a, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,57 (t a, 1 H, J =7,6 Hz).

Etapa 2

Síntesis del Intermedio B

27

Una solución de 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,930 g, 6,28 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento de Mazeas, D.; Guillaumet, G.; Viaud, M-C Heterocycles 1999, 50, 1065-1080), dicarbonato de di-terc-butilo (1,64 g, 4,05 mmol, 1,20 equiv.), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082 mmol, 0,013 equiv.) en diclorometano (30 ml) se agitó a 23ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100% de hexanos inicialmente, degradando hasta acetato de etilo al 30% en hexanos) dando el intermedio B en forma de un aceite incoloro.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d a, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,72 (d a, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 3,99 (s, 3 H), 1,67 (s, 9 H).

Etapa 3

Síntesis del Intermedio C

28

Etapa 1: una solución de terc-butillitio en pentano (1,7 M, 3,95 ml, 6,72 mmol, 1,20 equiv.) se añadió a una solución del intermedio B (1,39 g, 5,60 mmol, 1 equiv.) en THF (70 ml) a -78ºC. La solución naranja se agitó durante 15 min, después se añadió una solución de cloruro de trimetilestaño (2,23 g, 11,2 mmol, 2,00 equiv.) en THF (4,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 23ºC, después se repartió entre tampón fosfato acuoso a pH 7 y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró.

Etapa 2: una solución desoxigenada de este residuo, intermedio A (0,800 g, 2,76 mmol, 0,500 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,160 g, 0,140 mmol, 0,025 equiv.), y yoduro cuproso (0,053 g, 0,28 mmol, 0,05 equiv.) en dioxano (40 ml) se calentó a 90ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después se repartió entre salmuera (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100% hexanos inicialmente, degradando a acetato de etilo al 30% en hexanos) dando el intermedio C en forma de una espuma amarilla clara.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, 1 H, J =9,2 Hz), 8,18 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,79 (ddd, 1 H, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz), 7,63 (ddd, 1 H, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,72 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 9 H).

Etapa 4

Síntesis de 3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

Una solución del intermedio C (900 mg, 2,20 mmol) se calentó en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (50 ml) a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y acetato de etilo caliente (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se suspendió en éter etílico (200 ml), se filtró, después se secó al aire dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,23 (s, 1 H), 11,75 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,86 (d a, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,75 (d a, 1 H, J = 7,6, Hz), 7,54 (t a, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,26 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,18 (s a, 1 H), 6,57 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,88 (s, 3 H). EMAR (electronebulización Fr/ICR) calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2} [M+H]^{+} 292,1081, encontrado 292,1059.

Los ejemplos 2-4 se sintetizaron de una forma análoga a la del Ejemplo 1 partiendo de los azaindoles correspondientes preparados mediante el procedimiento de Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, J. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S. H. B Synthesis 1996, 887-882.

Ejemplo 2 3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

29

^{1}H RMN(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,26 (s, 1 H), 12,03 (s, 1 H), 8,89 (s a, 1 H), 8,70 (s a, 1 H), 8,09 (d a, 1 H, J =5,0 Hz), 7,78 (d a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,57 (t a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d a, 1 H, J = 5,3 Hz), 7,40 (d a, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,31 (s a, 1 H), 7,28 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz).

Ejemplo 3 3-(H-pirro[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

30

^{1}H RMN(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,23 (s, 1 H), 11,97 (s, 1 H), 8,87 (s a, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,18 (s a, 1 H), 7,75 (d a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,55 (t a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,50 (s a, 1 H), 7,45 (s a, 1 H), 7,39 (d a, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,27 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz).

Ejemplo 4 3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

31

^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3}OD) \delta 8,62 (s, 1 H), 8,31 (dd, 1 H, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,92 (d a, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d a, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,58 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s a, 1 H), 7,31 (t a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,18 (dd, 1 H, J = 8,2, 4,7 Hz). EMAR (electronebulización FT/ICR) calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O [M+H]^{+} 262,0975, encontrado 262,0975.

Ejemplo 5 3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

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32

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Etapa 1

Síntesis del Intermedio D

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33

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Una solución de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (190 mg, 1,28 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento de Mazeas, D.; Guillaumet, G.; Viaud, M-C Heterocycles 1999, 50, 1065-1080), dicarbonato de di-terc-butilo (336 mg, 1,54 mmol, 1,20 equiv.), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082 mmol, 0,064 equiv.) en diclorometano (20 ml) se agitó a 23ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100% hexanos inicialmente, degradando a acetato de etilo al 20% en hexanos) dando el intermedio E en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo (180 mg, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (s a, 1 H), 7,70 (d a, 1 H, J = 4,0 Hz), 6,86 (s, 1 H), 6,48 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 3,98 (s, 3 H), 1,68 (s, 9 H).

Etapa 2

Síntesis de 3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

Etapa 1: una solución de terc-butillitio en pentano (1,7 M, 0,45 ml, 0,77 mmol, 1,20 equiv.) se añadió a una solución del intermedio D (160 mg, 0,644 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml) a -78ºC. La solución de color amarillo brillante se agitó durante 10 min, después se añadió trimetilborato (0,144 ml, 1,29 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC, después se repartió entre solución acuosa semi-saturada de cloruro amónico y acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido blanco (160 mg).

Etapa 2: una solución desoxigenada de este sólido, intermedio A (150 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 equiv.), y fosfato potásico (327 mg, 1,54 mmol, 3,00 equiv.) en dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después se repartió entre agua (75 ml) y acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, después se concentró. El residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice de calidad ultrarrápida (EtOAc al 40% en hexanos inicialmente, degradando a EtOAc al 100%). Las fracciones que contienen principalmente el producto acoplado deseado se concentraron.

Etapa 3: una solución de este residuo en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo al 5% en agua inicialmente, degradando a acetonitrilo al 100%). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 12,22 (s, 1 H), 12,00 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,74 (d a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,53 (t a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,37 (d a, 1 H, J =8,2 Hz), 7,23 (t a, 1 H, J =7,5 Hz), 7,12 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H). EMAR (electronebulización FT/ICR) calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2} [M+H]^{+} 292,1081, encontrado 292,1068.

Ejemplo 6 3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

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34

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Una solución del producto del Ejemplo 1 (100 mg, 0,343 mmol) en solución acuosa de HBr al 48% se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido amarillo que había precipitado se filtró y se lavó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El filtrado sólido se secó después al vacío dando el producto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 14,20 (s a, 1 H), 12,51 (s, 1 H), 12,40 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,29 (d a, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,81 (d a, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,60 (t a, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,30 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,14 (s a, 1 H), 6,70 (d, 1 H, J = 8,8 Hz).

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Ejemplo 7 3-(5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

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35

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El compuesto del título puede prepararse mediante la reacción del éter metílico correspondiente con HBr de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.

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Ejemplo 8 3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona

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36

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El compuesto del título puede prepararse por oxidación del producto del Ejemplo 3 seguido de transposición (véase el Esquema 4).

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

37

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

Q es S, O, o -E=D-;

X, Y y Z son C o N, siempre y cuando uno de X, Y y Z sea N;

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

s es 1 ó 2;

t es 1, 2 ó 3;

m es 0, 1 ó 2;

E=D es C=N, N=C, o C=C;

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R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

8): CO_{2}H,

9): halo,

10): CN,

11): OH,

12): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, y

13): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por:

1): H,

2): (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{a}arilo,

4): alquilo C_{1}-C_{10},

5): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10},

6): SO_{m}arilo,

7): (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10},

8): (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, y

9): arilo,

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R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{10},

5): alquinilo C_{2}-C_{10},

6): heterociclilo,

7): CO_{2}H,

8): halo,

9): CN,

10): OH,

11): oxo,

12): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o

13): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}arilo,

3): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{10},

7): alquinilo C_{2}-C_{10},

8): heterociclilo,

9): CO_{2}H,

10): halo,

11): CN,

12): OH,

13): oxo,

14): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o

15): N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

8): heterociclilo, o

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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es E=D.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que E=D es C=C.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

4): (C=C)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},

5): CO_{2}H,

6): halo,

7): CN,

8): OH,

9): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y

10): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por:

1): H,

2): (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{6}, y

3): alquilo C_{1}-C_{6};

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R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{6},

5): heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): oxo,

11): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

12): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}arilo,

3): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{6},

7): heterociclilo,

8): CO_{2}H,

9): halo,

10): CN,

11): OH,

12): oxo,

13): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

14): N(alquilo C_{1}C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

7): heterociclilo, o

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5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

s es 1;

t es 1 ó 2;

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R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

6): CO_{2}H,

7): halo,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y

11): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};

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R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo;

R^{5} y R^{1a} son H;

R^{6} es:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): alquenilo C_{2}-C_{10},

5): alquinilo C_{2}-C_{10},

6): heterociclilo,

7): CO_{2}H,

8): halo,

9): CN,

10): OH,

11): oxo,

12): O_{b} perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

13): NR^{7}R^{8};

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R^{6a} es:

1): H,

2): SO_{m}arilo,

3): SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},

4): (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},

5): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

6): alquenilo C_{2}-C_{10},

7): alquinilo C_{2}-C_{10},

8): heterociclilo,

9): CO_{2}H,

10): halo,

11): CN,

12): OH,

13): oxo,

14): O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o

15): N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};

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R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre:

1): H,

8): heterociclilo, o

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6. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;

3-(5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona; y

3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona,

una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que está comprendida por un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano por terapia.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir cáncer, una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis, vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades inflamatorias, una enfermedad o afección dependiente de tirosina-quinasa, una patología asociada con los huesos seleccionada entre osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, o para reducir o prevenir el daño del tejido después de un suceso isquémico cerebral.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el cáncer se selecciona entre cánceres de cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el cáncer se selecciona entre linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la enfermedad en la que está implicada la angiogénesis es una enfermedad ocular.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retrasada.

14. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y un segundo compuesto seleccionado entre:

1): un modulador del receptor de estrógeno.

2): un modulador del receptor de andrógeno.

3): un modulador del receptor retinoide.

4): un agente citotóxico.

5): un agente antiproliferativo.

6): un inhibidor de prenil-proteína transferasa.

7): un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

8): un inhibidor de VIH proteasa.

9): un inhibidor de transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

para administración simultánea, por separado o secuencial.

15. El producto de la reivindicación 14 en el que el segundo compuesto es otro inhibidor de angiogénesis seleccionado entre un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado epidérmico, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretaestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina-1, un anticuerpo para VEGF, y un modulador del receptor de estrógeno seleccionado entre tamoxifeno y raloxifeno.

16. Un producto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el segundo compuesto es paclitaxel, trastuzumab, un antagonista de GPIIb/IIIa, o un inhibidor de COX-2.

17. Un producto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el antagonista de GPIIb/llla es tirofiban.