DE60221866T2 - 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS - Google Patents

2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzimidazol- und Imidazo[4,5]pyridin-Verbindungen, Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung von Krebs.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erhaltung eines intakten Genoms ist von entscheidender Bedeutung für jeden Organismus. Die einzelne Zelle in einem mehrzelligen eukaryotischen Organismus besitzt ausgeklügelte und komplizierte Mechanismen, um richtig auf DNA-Schädigung zu reagieren. Solche Mechanismen reparieren beschädigte DNA oder triggern programmierten Zelltod (Apoptose). Man denkt, daß Checkpoint-Kinasen, in Reaktion auf DNA-Schädigung, intensiv in diesen Prozessen involviert sind. Diese Kinasen werden durch Upstream-Proteine aktiviert, wie etwa ATM (durch Louis-Bar-Syndrom mutiert) und ATR (durch Louis-Bar-Syndrom mutiert und rad3-bezogen), und triggern ihrerseits einen Zellzyklus-Stillstand durch Hemmung von Proteinen, wie etwa Cdc25A oder Cdc25C. Die Checkpoint-Kinasen können auch die Aktivität anderer Proteine modulieren, von denen man denkt, daß sie bei DNA-Reparatur und programmiertem Zelltod involviert sind. Beispiele für solche Proteine sind BRCA1 und p53.
  • Die Checkpoint-Kinase Cds1 (beim Menschen auch bekannt als Chk2) ist von Hefe zum Menschen konserviert. Ein menschliches Homolog des Schizosaccharomyces-pombe-Cds1-Gens ist beschrieben worden (Tominaga. K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274(44):31463-31467; Matsouka, S. et al., Science 1998, 282:1893-1897; Blasina, A. et al. Curr. Biol. 1999, 9(1):1-10). Menschliche Cds1 wurde durch Phosphorylierung in Reaktion auf DNA-Schädigung in sowohl normalen Zellen als auch in p53-defizitären Krebszellen schnell aktiviert. Hohe Gehalte an hCds1 wurden in p53-defizitären Zellen beobachtet. In menschlichen Zellen ist Cds1 bei der Regulierung durch Phosphorylierung von Proteinen impliziert worden, wie etwa p53, BRCA1, Cdc25A und Cdc25C (siehe: Lee, J.-S. et al. Nature 2000, 404:201-204; Falck, J. et al. Nature 2001, 410:842-847; und Buscemi, G. et al. Mol. Cell. Biol. 2001, 21(15):5214-5222). Wie unten beschrieben, bietet die Hemmung von Cds1 zwei Strategien zur Verbesserung der Wirksamkeit von DNA-schädigenden Krebsbehandlungen.
  • Krebszellen sind oft defizitär in den Mechanismen, die für die Erhaltung eines intakten Genoms verantwortlich sind. Insbesondere haben sie oft die richtige p53-Funktion verloren, was im allgemeinen mit dem Fortschreiten eines Tumors zu einem aggressiveren Zustand korreliert, wie etwa dem Fortschreiten von einem präinvasiven zu einem invasivem Zustand von Kolonkrebs oder von einem langsam wachsenden zu einem schnell wachsenden Astrocytom. Zwischen 30% und 70% aller Untertypen von Tumoren haben eine Punktmutation in einer der zwei p53-Genkopien und haben das andere Allel verloren. P53-defizitäre Zellen sind im allgemeinen resistenter gegen Bestrahlung. Man denkt, daß das Fehlen der Initiation von programmiertem Zelltod in Krebszellen solche Zellen weniger empfindlich gegenüber DNA-schädigenden Krebsbehandlungen machen kann. Der Transkriptionsfaktor p53 ist nicht nur für die Initiation von programmiertem Zelltod von Bedeutung, sondern auch bei Zellzyklus-Stillstand. Verlust der p53-Funktion kann daher Krebszellen mit begrenztem Schutz gegenüber Insult für das Genom zurücklassen. Weitere Beeinträchtigung der Reparatur von DNA-Schädigung und Zellzyklus-Stillstand durch Hemmung von Kinasen, wie etwa Cds1, könnte dann Krebszellen unfähig machen, nach DNA-Schädigung zu überleben. Daher könnte die Hemmung von Cds1, durch Entfernung der restlichen Komponenten der Reparatur von DNA-Schädigung, Krebszellen empfänglicher gegenüber solchen Behandlungen machen wie chemischen DNA-schädigenden Mitteln oder ionisierender Strahlung.
  • Normale Zellen haben andererseits ein intaktes p53-System und werden oft in Reaktion auf DNA-schädigende Behandlungen bei viel niedrigerer Dosis als derjenigen, die erforderlich ist, um Krebszellen abzutöten, Apoptose durchlaufen. Daher werden, in solchen Situationen, normale Zellen verglichen mit Krebszellen im Nachteil sein, und Krebsbehandlungen müssen oft aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen abgebrochen werden, die verursacht werden durch den Verlust von normalen Zellen, bevor der Krebs ausgerottet worden ist. Hemmung von Cds1, die verhindern würde, daß die Kinase p53 phosphoryliert und dadurch stabilisiert, könnte daher normale Zellen vor den Effekten ionisierender Strahlung und DNA-schädigender Chemotherapeutika schützen, während noch ermöglicht wird, daß diese Mittel wirksam gegen p53-defizitäre Krebszellen sind. Dies würde den Effekt der Erhöhung des therapeutischen Potentials dieser Mittel haben. Diese Ansicht wird durch Studien an Mausen gestützt, die in Cds1 defizitär sind (siehe: Hirao, A. et al. Mol. Cell. Biol, 2002, 22(18):6521-6532; Takai, H. et al. EMBO J. 2002, 21(19):5195-5205; WO 01/98465 A1 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, 27. Dezember 2001). Diese Tiere zeigten erhöhte Resistenz gegen Apoptose, verursacht durch ionisierende Strahlung, gegenüber ihren Wildtyp-Gegenstücken. Es wurde zum Beispiel gezeigt, daß diese Tiere vor Apoptose von Darmzellen, Haarfollikelzellen, Zellen des ZNS und Thymuszellen geschützt waren, relativ zu ihren Wildtyp-Gegenstücken, wenn behandelt mit ionisierender Strahlung. Cds1-Knockout-Tiere zeigten auch eine erhöhte Überlebensrate, wenn sie ionisierender Strahlung ausgesetzt waren. Es ist daher logisch anzunehmen, daß chemische Inhibitoren von Cds1 therapeutisches Potential beim Schutz von Patienten vor schädlichen Nebenwirkungen von Strahlung oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika haben würden.
  • Zusätzliche Beispiele für Zellzyklus-Checkpoint-Modulatoren in der Entwicklung schließen UCN-01 (CAS 112953-11-4), UCN-02, KW-2401, NSC-638850 (Kyowa Hakko/National Cancer Institute) und SB-218078 (CAS 135897-06-2) (SmithKline Beecham) ein.
  • Veröffentlichungen, die als potentieller Stand der Technik im Hinblick auf eine oder mehrere der Verbindungen der Erfindung angesehen werden könnten, schließen DE 0148431 (T 7570), WO 01/21771 A2 und White, A.W. et al. J. Med. Chem. 2000, 43(22):4084-4097 ein.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung bei der Behandlung von Krebserkrankungen bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit DNA-schädigenden Chemotherapeutika bei der Behandlung von Krebserkrankungen bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung und/oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika bereitzustellen, das den Tod von Krebszellen fördert, die durch solche Strahlung oder Chemotherapeutika geschädigt sind.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung und/oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika bereitzustellen, das Apoptose gesunder Zellen verhindert, die durch solche Strahlung oder Chemotherapeutika geschädigt sind.
  • Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung und/oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika bereitzustellen, das sowohl in einem Patienten den Tod von Krebszellen fördert als auch die Apoptose von gesunden Zellen verhindert, die durch solche Strahlung oder Chemotherapeutika geschädigt sind.
  • Es ist auch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung und/oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika bei der Behandlung von p53-defizitären Krebszellen bereitzustellen.
  • Es ist eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cds1-hemmendes Adjuvans zur Verwendung mit ionisierender Strahlung und/oder DNA-schädigenden Chemotherapeutika bereitzustellen, das sowohl in einem Patienten das Absterben von p53-defizitären Krebszellen fördert als auch die Apoptose von gesunden Zellen verhindert, die durch solche Strahlung oder Chemotherapeutika geschädigt sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von Formel (I):
    Figure 00050001
    worin
    W COOH, -(CO)NHR1 oder -(SO2)NHR1 ist;
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    Q N oder CH ist;
    Ra und Rb H oder Halogen sind;
    Y, Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus N und C-Rc, mit der Maßgabe, daß 0, 1 oder 2 von Y, Y1 und Y2 N sind und wenigstens 2 von Rc Wasserstoff sein müssen;
    Rc unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -C1-6-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3 und -OCF3;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NR2, NR2SO2, NH, CONR2, Piperazindiyl oder einer kovalenten Bindung;
    R2 H oder C1-4-Alkyl ist;
    Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Phenyl, fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit Rp; wobei Rp ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -OC3-6-Cycloalkyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (wobei Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H oder C1-6-Alkyl oder mit dem Bindungsstickstoff zusammengenommen sein können, um einen ansonsten aliphatischen Kohlenwasserstoffring zu bilden, wobei besagter Ring 5 bis 7 Glieder aufweist, in dem fakultativ wenigstens ein Kohlenstoff durch >O, =N-, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist und der fakultativ ein oder zwei ungesättigte Bindungen im Ring aufweist), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt (wobei Rt unabhängig H oder C1-6-Alkyl ist), -(N-Rt)SO2C1-6-Alkyl, -(C=O)C1-6-Alkyl, -(S=(O)n)-C1-6-Alkyl (wobei n aus 0, 1 oder 2 ausgewählt ist), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -C1-6-AlkylCOOH, -COOC1-6-Alkyl und -C1-6-AlkylCOOC1-6-alkyl;
    • b) Phenyl, das an zwei benachbarten Ringgliedern an eine C3-5-Alkyleinheit gebunden ist, um einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wobei besagter kondensierte Ring fakultativ eine zweite ungesättigte Bindung aufweist, wobei in besagtem kondensierten Ring fakultativ ein oder zwei Glieder durch =N-, >O, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt sind, ausgenommen, daß kein solcher Ersatz erlaubt ist, wenn der kondensierte Ring 5-gliedrig ist und eine zweite ungesättigte Bindung aufweist, und wobei in besagtem kondensierten Ring fakultativ ein Kohlenstoffglied durch >C=O ersetzt ist, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach mit Rp substituiert sind;
    • c) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, und fakultativ einfach oder zweifach substituiert mit Rp;
    • d) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine dreigliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten fünfgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist und bis zu ein zusätzliches Kohlenstoffatom fakultativ durch N ersetzt ist, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp;
    • e) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei null, ein oder zwei Kohlenstoffatomen durch N ersetzt sind, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine viergliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp;
    • f) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist, wobei bis zu ein zusätzliches Kohlenstoffatom fakultativ durch N ersetzt ist, und fakultativ einfach oder zweifach substituiert mit Rp;
    • g) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine viergliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp; und
    die Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester oder Amide davon.
  • Die Erfindung stellt weiter die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs bereit.
  • Ein Patient, der an Krebs leidet, kann behandelt werden, indem besagtem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt. Insbesondere ist der Krebs p53-defizitär.
  • Ein Patient, der an einem p53-defizitären Tumor leidet, kann behandelt werden, indem (a) besagtem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, und (b) die DNA von besagtem Patienten zum Beispiel durch Verabreichung einer DNA-schädigenden Behandlung oder einem entsprechenden Mittels, wie etwa ionisierender Strahlung oder eines chemischen Mittels, das DNA-Schädigung verursacht, geschädigt wird. Insbesondere wird die DNA-schädigende Behandlung so vorgenommen, daß Verabreichung der Verbindung von Formel (I) wirksame Serumspiegel der Verbindung von Formel (I) während der Behandlung und 12 Stunden bis 5 Tage danach, zum Beispiel 1-2 Tage danach, bereitstellt. Die Behandlung kann weiter die Verabreichung eines oder mehrerer zusätzlicher Antikrebsmittel einschließen, um insgesamt drei oder vier (oder mehr) Mittel bereitzustellen, zu verabreichen in einer wirksamen Antikrebsmenge. Mehrfach- oder Kombinationstherapien können die Verwendung niedrigerer Mengen von einem oder mehreren der einzelnen Mittel erlauben, wenn verglichen mit Monotherapie, und dadurch das Auftreten oder den Grad von Nebenwirkungen verringern.
  • Beispiele für solche DNA-schädigenden chemischen Mittel sind Verbindungen, die DNA-Strangbrüche direkt bewirken, wie etwa Bleomycin. DNA-Schädigung kann auch bewirkt werden durch Alkylierungsmittel, wie etwa Hexamethylamin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Ifosfamid, Lomustin, Mechlorethamin, Melphalan, Procarbazin, Streptozocin oder Thiotepa oder Kombinationen davon. DNA-Schädigung kann auch indirekt bewirkt werden durch Topoisomerase-Inhibitoren, wie etwa Etoposid, Irinotecan, Teniposid, Topotecan und Doxorubicin, oder durch Anitmetaboliten, wie etwa Cladribin, Cytarabin, Floxuridin, 5-Fluorouracil, Gemcitibin, Hydroxyharnstoff, Mercaptopurin, Methotrexat, Pentostatin, Thioguanin und Triemtrexat. Verstärkung von DNA-schädigenden Effekten und verbesserte therapeutische Reaktionen können durch Kombinationen von Antikrebsmitteln, wie denjenigen, die oben beispielhaft aufgeführt sind, erhalten werden.
  • Ein dritter Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung, oder die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, einer offenbarten Verbindung zur Behandlung eines Tumors bereit, insbesondere eines p53-defizitären Tumors und insbesondere eines Tumors, der ausgewählt ist aus Lunge, Prostata, Kolon, Hirn, Kopf und Hals und Brust. Andere Tumore schließen Tumore des Magens, der Leber und des Eierstocks ein. Ein p53-defizitärer Tumor ist ein Tumor, bei dem die durch p53 vermittelten Funktionen aufgrund genetischer Mutationen im Gen, das p53 codiert, oder durch Defizite oder Disregulation von Proteinen, die p53-Expressionsniveaus und -funktion modulieren, fehlen oder unterdrückt werden. Beispiele für solche Proteine sind MDM2 und p14 (ARF). Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung eines Tumors im Spätstadium, z.B. Stadium 3 oder Stadium 4, verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Antikrebszusammensetzungen, die als aktiven Inhaltsstoff eine wirksame Menge einer offenbarten Verbindung von Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen. Der aktive Inhaltsstoff kann in einer für den bestimmten Tumor geeigneten Weise formuliert werden, einschließlich Aerosol-, oraler, injizierbarer und topischer Formulierungen und Formulierungen davon mit zeitgesteuerter Freisetzung.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung und den Beispielen unten und den angehängten Ansprüchen deutlich werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugt ist W COOH, -(CO)NHCH3, -(CO)NH2, -(SO2)NHCH3 oder -(SO2)NH2.
  • Bevorzugter ist W COOH, -(CO)NH2 oder -(SO2)NH2.
  • Vorzugsweise sind Ra und Rb H, Cl oder F.
  • Bevorzugter ist Ra H und ist Rb Cl oder F.
  • Am bevorzugtesten sind Ra und Rb H.
  • Vorzugsweise sind Y, Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt aus N und C-Rc, mit der Maßgabe, daß 0 oder 1 von Y2 N ist.
  • Am bevorzugtesten sind Y, Y1 und Y2 C-Rc.
  • Vorzugsweise ist Rc ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3 und -OCF3.
  • Am bevorzugtesten ist Rc ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, F, Cl, CH3, OCH3.
  • Vorzugsweise ist Z ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NCH3, NHSO2, NCH3SO2, NH, CONH, CONCH3, Piperazin-1,4-diyl und einer kovalenten Bindung.
  • Bevorzugter ist Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NH, NHSO2, NH und CONH.
  • Am bevorzugtesten ist Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2 und SO2NH.
  • Vorzugsweise ist Ar1, fakultativ substituiert mit Rp, wie oben beschrieben, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Phenyl,
    • b) Tetralin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chroman-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,2-pyran-5, 6, 7, 8-yl, Benzo-2,3-pyron-5, 6, 7 oder 8-yl, Cumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Isocumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,3,2-benzoxazin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-5, 6, 7 oder 8-yl, Thiochroman-5, 6, 7 oder 8-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dithiin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2-Dihydroisoindolo-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzoimidazol-4, 5, 6 oder 7-yl,
    • c) Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
    • d) Benzoxazol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzthiazol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzimidazo-4, 5, 6 oder 7-yl, Indazol-4, 5, 6 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4, 5 oder 6-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4, 6 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-4, 5 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-5, 6 oder 7-yl, Purin-2-yl,
    • e) Isochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinoxalin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinazolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Naphthyridinyl,
    • f) Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und
    • g) Benzoxazol-2-yl, Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl, Indol-2 oder 3-yl, Benzthiazol-2-yl, Benzimidazo-2-yl, Indazol-3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-2 oder 3-yl, Purin-8-yl.
  • Bevorzugter ist Ar1, fakultativ substituiert mit Rp, wie oben beschrieben, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Phenyl,
    • b) Cumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2-Dihydroisoindolo-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl,
    • c) Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
    • d) Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl,
    • e) Isochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinolin-5, 6, 7 oder 8-yl,
    • f) Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und
    • g) Benzoxazol-2-yl, Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl, Indol-2 oder 3-yl.
  • Am bevorzugtesten ist Ar1, fakultativ substiuiert mit Rp, wie oben beschrieben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Pyridinyl, Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl und Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl und Indol-2 oder 3-yl.
  • Spezifische Ar1, einschließlich des Rp-Substituenten, sind ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Pyridyl, Phenyl, Naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methyl-3-chlorphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-5-trifluormethyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-Naphthyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3-Chlorphenyl, Tetrahydronaphthyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-(Dimethylamino)phenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Morpholinophenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, 4-Aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Brom-3-hydroxyphenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Brom-3-methoxyphenyl und 4-Iodphenyl.
  • Vorzugsweise ist Rp ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -OCyclopentyl, -OCyclohexyl, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NHCOCH3, -NCH3COOH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3 -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH(CH3)2), Imidazolidin-1-yl, 2-Imidazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-1-yl, 2-Pyrazolinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Homopiperidin-1-yl.
  • Am bevorzugtesten ist Rp ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der Gruppe, bestehend aus H, -OH, OCH3, OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N(CH3)2, Morpholin-4-yl, -NO2, CN, -C(O)NH2, -COOH, -NHSO2CH3, -SO2NH2.
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive, substituierte Benzimidazolverbindungen, wie offenbart im Abschnitt Zusammenfassung oben.
  • A. Begriffe
  • Die folgenden Begriffe sind unten und durch ihre Verwendung in dieser Offenbarung definiert.
  • „Alkyl" schließt fakultativ substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoff entfernt ist, um eine Restgruppe zu bilden. Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, 1-Methylpropyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl usw. ein. Alkyl schließt Cycloalkyl ein, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • „Alkenyl" schließt fakultativ substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie oben mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (sp2) ein. Alkenyle schließen Ethenyl (oder Vinyl), Prop-1-enyl, Prop-2-enyl (oder Allyl), Isopropenyl (oder 1-Methylvinyl), But-1-enyl, But-2-enyl, Butadienyle, Pentenyle, Hexa-2,4-dienyl usw. ein. Kohlenwasserstoffreste mit einer Mischung von Doppelbindungen und Dreifachbindungen, wie etwa 2-Penten-4-inyl, werden hierin als Alkinyle eingruppiert. Alkenyl schließt Cycloalkenyl ein. cis- und trans- oder (E)- und (Z)-Formen sind in der Erfindung eingeschlossen."
  • „Alkinyl" schließt fakultativ substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie oben mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung (sp) ein. Alkinyle schließen Ethinyl, Propinyle, Butinyle und Pentinyle ein. Kohlenwasserstoffreste mit einer Mischung von Doppelbindungen und Dreifachbindungen, wie etwa 2-Penten-4-inyl, werden hierin als Alkinyle eingruppiert. Alkinyl schließt nicht Cycloalkinyl ein.
  • „Alkoxy" schließt eine fakultativ substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem endständigen Sauerstoff ein, der die Alkylgruppe mit dem Rest des Moleküls verknüpft. Alkoxy schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy usw. ein. „Aminoalkyl", „Thioalkyl" und „Sulfonylalkyl" sind analog zu Alkoxy, wobei das endständige Sauerstoffatom von Alkoxy durch NH (oder NR), S bzw. SO2 ersetzt ist. Heteroalkyl schließt Alkoxy, Aminoalkyl, Thioalkyl usw. ein.
  • „Aryl" schließt Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Tetrahydronaphthyl, usw. ein, von denen jedes fakultativ substituiert sein kann. Aryl schließt auch Arylalkylgruppen ein, wie etwa Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl. Aryl schließt ein Ringsystem ein, das einen fakultativ substituierten 6-gliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring enthält, wobei besagtes System bicyclisch, verbrückt und/oder kondensiert sein kann. Das System kann Ringe einschließen, die aromatisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sind. Beispiele für Ringsysteme schließen Indenyl, Pentalenyl, 1,4-Dihydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Benzofuranyl, Isochinolinyl usw. ein.
  • „Heterocyclyl" schließt fakultativ substituierte aromatische und nicht-aromatische Ringe ein, die Kohlenstoffatome und wenigstens ein Heteroatom (O, S, N) oder eine Heteroatom-Einheit (SO2, CO, CONH, COO) im Ring aufweisen. Sofern nicht anders angegeben, kann ein Heterocyclyl eine Valenz aufweisen, die es mit dem Rest des Moleküls durch ein Kohlenstoffatom, wie etwa 3-Furyl oder 2-Imidazolyl, oder durch ein Heteroatom, wie etwa N-Piperidyl oder 1-Pyrazolyl, verbindet. Vorzugsweise weist ein monocyclisches Heterocylyl zwischen 4 und 7 Ringatome oder zwischen 5 und 6 Ringatome auf; es können zwischen 1 und 5 Heteroatome oder Heteroatom-Einheiten im Ring vorliegen, und vorzugsweise liegen zwischen 1 und 3. Ein Heterocyclyl kann gesättigt, ungesättigt, aromatisch (z.B. Heteroaryl), nicht-aromatisch oder kondensiert sein.
  • Heterocyclyl schließt auch kondensierte, z.B. bicyclische, Ringe ein, wie etwa diejenigen, die fakultativ mit einem fakultativ substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring kondensiert sind. „Heteroaryl" schließt zum Beispiel einen fakultativ substituierten sechsgliedrigen aromatischen Ring ein, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, kondensiert mit einem fakultativ substituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring. Besagter heterocyclische fünf- oder sechsgliedrige aromatische Ring, der mit besagtem fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring kondensiert ist, kann 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten, wenn er ein sechsgliedriger Ring ist, oder 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wenn er ein fünfgliedriger Ring ist.
  • Beispiele für Heterocyclyle schließen Thiazolyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Furazanyl, Pyrrolidyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Indolinyl und Morpholinyl ein. Bevorzugte Heterocyclyle oder heterocyclische Reste schließen zum Beispiel Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Cyclohexylimino, Cycloheptylimine und bevorzugter Piperidyl ein.
  • Beispiele, die Heteroaryl veranschaulichen, sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl.
  • „Acyl" bezieht sich auf eine Carbonyl-Einheit, die an entweder ein Wasserstoffatom (d.h. eine Formylgruppe) oder an eine fakultativ substituierte Alkyl- oder Alkenylkette oder Heterocyclyl gebunden ist.
  • „Halo" oder „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod und vorzugsweise Chlor oder Brom als einen Substituenten ein.
  • „Alkandiyl" oder „Alkylen" steht für gerad- oder verzweigtkettige, fakultativ substituierte, zweiwertige Alkanreste, wie etwa zum Beispiel Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.
  • „Alkendiyl" steht, analog zum obigen, für gerad- oder verzweigtkettige, fakultativ substituierte, zweiwertige Alkenreste, wie etwa zum Beispiel Propenylen, Butenylen, Pentenylen oder Hexenylen. In solchen Resten sollte das Kohlenstoffatom, das an ein Stickstoff gebunden ist, vorzugsweise nicht ungesättigt sein.
  • „Aroyl" bezieht sich auf eine Carbonyleinheit, die an eine fakultativ substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe gebunden ist, wobei Aryl und Heteroaryl die oben bereitgestellten Definitionen besitzen. Insbesondere ist Benzoyl Phenylcarbonyl.
  • Wie hierin definiert können zwei Reste, zusammen mit dem(den) Atom(en), an das/die sie gebunden sind, einen fakultativ substituierten 4- bis 7-, 5- bis 7- oder einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei dieser Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann. Besagte Ringe können sein, wie oben im Abschnitt Zusammenfassung der Erfindung definiert. Besondere Beispiele für solche Ringe sind, wie im nächsten Abschnitt folgt.
  • „Pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide" schließen Carboxylatsalze (z.B. C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Aryl-, C2-10-Heteroaryl- oder nicht-aromatische C2-10-Heterocyclosalze), Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide ein, die in einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis stehen, pharmakologisch wirksam und für Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne unangemessene Toxizität, Reizung oder allergische Reaktion geeignet sind. Repräsentative Salze schließen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat ein. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Kationen einschließen, wie etwa Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie nicht-toxische Ammonium-, quartäre Ammonium- und Amin-Kationen, wie etwa Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin. Siehe zum Beispiel S.M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Amide der Erfindung schließen diejenigen ein, die abgeleitet sind von Ammoniak, primären C1-6-Alkylaminen und sekundären Di-(C1-6-Alkyl)-aminen. Sekundäre Amine schließen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringeinheiten ein, die wenigstens ein Stickstoffatom und fakultativ zwischen 1 und 2 zusätzliche Heteroatome enthalten. Bevorzugte Amide sind abgeleitet von Ammoniak, primären C1-3-Alkylaminen und Di-(C1-2-Alkyl)-aminen. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Ester der Erfindung schließen C1-7-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- und Phenyl-(C1-6)-alkylester ein. Bevorzugte Ester schließen Methylester ein.
  • „Patient" oder „Subjekt" schließt Säuger, wie etwa Menschen und Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Ratten, Kaninchen, Mäuse, nicht-menschliche Primaten), ein, die Beobachtung, Experiment, Behandlung oder Prävention im Zusammenhang mit der relevanten Erkrankung oder dem relevanten Zustand bedürfen. Vorzugsweise ist der Patient oder das Subjekt ein Mensch.
  • „Zusammensetzung" schließt ein Produkt ein, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" oder „wirksame Menge" bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht ist, was Linderung der Symptome des Zustandes oder der Störung, der/die behandelt wird, einschließt.
  • In bezug auf die verschiedenen Reste in dieser Offenbarung und in den Ansprüchen werden drei allgemeine Anmerkungen gemacht. Die erste Anmerkung betrifft die Valenz. Wie bei allen Kohlenwasserstoffresten, ob gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und ob cyclisch, geradkettig oder verzweigt oder nicht, und in ähnlicher Weise bei allen heterocyclischen Resten, schließt jeder Rest substituierte Reste desjenigen Typs und einwertige, zweiwertige und mehrwertige Reste ein, wie angegeben durch den Kontext der Ansprüche. Der Kontext wird angeben, daß der Substituent ein Alkylen- oder Kohlenwasserstoffrest ist, bei dem wenigstens zwei Wasserstoffatome entfernt (zweiwertig) oder mehr Wasserstoffatome entfernt (mehrwertig) sind. Ein Beispiel eines zweiwertigen Restes, der zwei Teile des Moleküls verknüpft, ist Z in Formel (I), das X und Ar1 verbindet.
  • Zweitens werden Reste oder Strukturfragmente, wie hierin definiert, so verstanden, daß sie substituierte Reste oder Strukturfragmente einschließen. Hydrocarbyle schließen einwertige Reste ein, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten, wie etwa Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl (ob aromatisch oder ungesättigt), sowie entsprechende zweiwertige Reste, wie etwa Alkylen, Alkenylen, Phenylen usw. Heterocarbyle schließen einwertige und zweiwertige Reste ein, die Kohlenstoff, Wasserstoff und wenigstens ein Heteroatom enthalten. Beispiele für einwertige Heterocarbyle schließen Acyl, Acyloxy, Alkoxyacyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aroyl, Benzoyl, Dialkylamino, Hydroxyalkyl usw. ein. Wenn man „Alkyl" als ein Beispiel verwendet, sollte „Alkyl" so verstanden werden, daß es substituiertes Alkyl einschließt, mit einer oder mehreren Substitutionen, wie etwa zwischen 1 und 5, 1 und 3 oder 2 und 4 Substituenten. Die Substituenten können dieselben (Dihydroxy, Dimethyl-substituiert), ähnlich (Chlorfluor-substituiert) oder unterschiedlich (Chlorbenzyl- oder Aminomethyl-substituiert) sein. Beispiele für substituiertes Alkyl schließen Haloalkyl (wie etwa Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Perchlormethyl, 2-Brommethyl, Perfluormethyl und 3-Iodcyclopentyl), Hydroxyalkyl (wie etwa Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl), Aminoalkyl (wie etwa Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl und 2-Aminopropyl), Nitroalkyl, Alkylalkyl usw. ein. Eine Di-(C1-6-alkyl)aminogruppe schließt unabhängig ausgewählte Alkylgruppen ein, um zum Beispiel Methylpropylamino und Isopropylmethylamino zu bilden, zusätzlich Dialkylaminogruppen mit zwei von derselben Alkylgruppe, wie etwa Dimethylamino oder Diethylamino.
  • Drittens sind nur stabile Verbindungen beabsichtigt. Wo zum Beispiel eine NR'R''-Gruppe vorliegt und R eine Alkenylgruppe sein kann, ist die Doppelbindung wenigstens ein Kohlenstoff vom Stickstoff entfernt, um Enaminbildung zu vermeiden. In ähnlicher Weise ist (sind), wo eine gestrichelte Linie eine fakultative sp2-Bindung ist, wenn sie nicht vorhanden ist, das (die) entsprechende(n) Wasserstoffatom(e) eingeschlossen.
  • Verbindungen der Erfindung sind im nächsten Abschnitt weiter beschrieben.
  • B. Verbindungen
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung, oder Hemmung des Einsetzens oder Fortschreitens, von Krebs verwendet werden, unter Verwendung eines oder mehrere Cds1-Inhibitoren, wie im Abschnitt Zusammenfassung beschrieben.
  • Bevorzugte Verbindungen von Formel I wurden hergestellt, wie beschrieben in den Beispiel 1-100, und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    BSP Verbindungsname
    1 2-{4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    2 2-[4-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    3 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    4 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    5 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    6 2-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    7 2-[4-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    8 2-[4-(3,4-Dimethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    9 2-[4-(2-Naphthyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    10 2-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    11 2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    12 2-[4-(4-Fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    13 2-[4-(3-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    14 2-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    15 2-[4-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    16 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    17 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    18 2-[4-(4-Methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    19 2-[4-(2-Fluor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    20 2-[4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    21 2-[4-(4-Ethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    22 2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    23 2-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    24 2-[4-(4-Carbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    25 2-{4-(3-(N,N-Dimethyl)-aminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    26 2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    27 2-[4-(4-Cyanophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    28 3-{4-[4-(5-Carbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenoxy]-phenyl)-propionsäure
    29 2-[4-(3-Carboxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    30 2-[4-(3-Diethylcarbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    31 2-[4-(3-Pyridyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    32 2-[3-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    33 2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    34 2-[3-Chlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    35 2-[3-Chlor-4-(2-methoxy-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    36 2-[3-Chlor-4-(3-chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    37 2-(6-p-Tolyloxypyridin-3-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    38 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    39 2-[4-(4-Ethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    40 2-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    41 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    42 2-[6-(4-Chlorphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    43 2-[6-(4-Methylphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    44 2-[4-(4-Trifluormethoxyphenylsulfanyl-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    45 2-[4-(4-Fluorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    46 2-[4-Phenylphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    47 2-[4-(2-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    48 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    49 2-[4-(2-Pyridyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    50 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    51 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    52 2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    53 2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    54 2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carborisaureamid
    55 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    56 2-[4-Phenoxyphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    57 2-(4-Phenoxyphenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid
    58 2-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    59 2-[4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    60 2-[4-(4-Nitrophenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    61 2-[4-(4-Bromphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    62 2-[4-(4-Trifluormethylphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    63 2-[4-(2-Naphthylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    64 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    65 2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylsulfamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    66 2-[4-(4-Morpholino-4-yl-phenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    67 2-[4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonylamino)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    68 6-Chlor-2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    69 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid
    70 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid
    71 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    72 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfmyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    73 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure
    74 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfinyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure
    75 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- carbonsäureamid
    76 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureamid
    77 2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    78 2-{4-[4-(Pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    79 2-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    80 2-[4-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    81 2-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    82 2-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    83 2-{4-[4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidzol-5-carbonsäureamid
    84 2-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    85 2-[4-(4-Aminophenoxy-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    86 2-[4-(4-Methansulfonylaminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    87 2-[4-(4-Hydroxyphenylsulfariyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    88 2-[4-(4-Brom-3-hydroxyphenoxy)-phenyl}-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    89 2-[4-(4-Chlor-2-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol- 5- carbonsäureamid
    90 2-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    91 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid
    92 2-[4-(Naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid
    93 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- sulfonsäureamid
    94 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid
    95 2-[4-(2,4-Dichlorrphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    96 2-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-nitrophenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid
    97 2-[4-(4-Iodphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    98 2-(4-Phenylcarbamoylphenyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    99 2-[4-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    100 2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylcarbamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
    106A 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    106B 2-[4-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
    106C 2-[4-(4-Brom-3-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen schließen ein: 2-[6-(4-Chlorphenoxy)-pyridazin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlorphenylamino)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-dimethylaminophenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-methansulfonylaminophenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid; 2-[3-Chlor-4-(4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; und 2-[6-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbon-säureamid.
  • Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und eng verwandte, pharmazeutisch annehmbare Formen der offenbarten Verbindungen bereit, wie etwa Salze, Ester, Amide, Säuren, Hydrate oder solvatisierte Formen davon; maskierte oder geschützte Formen; und razemische Mischungen oder enantiomer oder optisch reine Formen. Verwandte Verbindungen schließen auch Verbindungen der Erfindung ein, die modifiziert worden sind, um nachweisbar zu sein, z.B. isotopisch markiert mit 11C oder 18F, zur Verwendung als eine Sonde bei Positronenemissionstomographie (PET) oder Einzelphotonenemissionscomputertomographie (SPECT).
  • Die Erfindung schließt auch offenbarte Verbindungen ein, bei denen eine oder mehrere funktionelle Gruppen (z.B. Hydroxyl, Amino oder Carboxyl) mit einer Schutzgruppe maskiert sind. Siehe z.B. Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., (1999) John Wiley & Sons, NY. Einige dieser maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch annehmbar; andere werden als Zwischenprodukte nützlich sein. Synthetische Zwischenprodukte und Verfahren, die hierin offenbart sind, und geringfügige Modifiktionen davon, liegen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung.
  • HYDROXYLSCHUTZGRUPPEN
  • Schutz für die Hydroxylgruppe schließt Methylether, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether und Silylether ein.
  • Substituierte Methylether
  • Beispiele für substituierte Methylether schließen Methyoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, t-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis-(2-chlorethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl ein.
  • Substituierte Ethylether
  • Beispiele für substituierte Ethylether schließen 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl ein.
  • Substituierte Benzylether
  • Beispiele für substituierte Benzylether schließen p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halobenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di-(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris-(4-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido ein.
  • Silylether
  • Beispiele für Silylether schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und t-Butylmethoxyphenylsilyl ein.
  • Ester
  • Zusätzlich zu Ethern kann eine Hydroxylgruppe als ein Ester geschützt werden. Beispiele für Ester schließen Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Levulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat, 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat) ein.
  • Sulfonate
  • Beispiele für Sulfonate schließen Sulfat, Methansulfonat (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat ein.
  • AMINOSCHUTZGRUPPEN
  • Schutz für die Aminogruppe schließt Carbamate, Amide und spezielle NH-Schutzgruppen ein.
  • Beispiele für Carbamate schließen Methyl- und Ethylcarbamate, substituierte Ethylcarbamate, Carbamate mit unterstützter Spaltung, Carbamate mit photolytischer Spaltung, Derivate vom Harnstofftyp und weitere Carbamate ein.
  • Carbamate
  • Beispiele für Methyl- und Ethylcarbamate schließen Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 4-Methoxyphenacyl ein.
  • Substituiertes Ethyl
  • Beispiele für substituierte Ethylcarbamate schließen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-haloethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethyl, t-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Cinnamyl, 4-Nitrocinnamyl, 8-Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobezyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl ein.
  • Photolytische Spaltung
  • Beispiele für photolytische Spaltung schließen m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl ein.
  • Beispiele für Amide schließen ein:
  • Amide
  • N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridylcarboxamide, N-Benzoylphenylalanyl-Derivat, N-Benzoyl, N-p-Phenylbenzoyl.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBONYLGRUPPE
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Beispiele für cyclische Acetale und Ketale schließen 1,3-Dioxane, 5-Methylen-1,3-dioxan, 5,5-Dibrom-1,3-dioxan, 5-(2-Pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-Dioxolane, 4-Brommethyl-1,3-dioxolan, 4-(3-Butenyl)-1,3-dioxolan, 4-Phenyl-1,3-dioxolan, 4-(2-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-Dimethoxymethyl-1,3-dioxolan, O,O'-Phenylenedioxy und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodioxepin ein.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
  • Ester
  • Substituierte Methylester
  • Beispiele für substituierte Methylester schließen 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl ein.
  • Substituierte Benzylester
  • Beispiele für substituierte Benzylester schließen Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis-(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl, 4-Picolyl und p-P-Benzyl ein.
  • Silylester
  • Beispiele für Silylester schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-t-butylmethylsilyl ein.
  • C. Synthetische Methoden
  • Die Erfindung stellt Methoden zur Herstellung der offenbarten Verbindungen gemäß traditionellen organischen Synthesemethoden sowie Matrix- oder Kombinatorik-Synthesemethoden bereit. Schemata 1 bis 12 beschreiben vorgeschlagene Synthesewege. Unter Verwendung dieser Schemata, der Richtlinien unten und der Beispiele kann ein Fachmann analoge oder ähnliche Methoden für eine gegebene Verbindung entwickeln, die innerhalb der Erfindung liegen.
  • Ein Fachmann wird erkennen, daß die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden kann, indem ein Zwischenprodukt oder geschützte Zwischenproduktverbindungen gekauft werden, die in irgendeinem der Schemata beschrieben sind, die hierin offenbart sind. Ein Fachmann wird weiter erkennen, daß während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen in der vorliegenden Erfindung es notwendig und/oder wünschenswert sein kann, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa derjenigen, die beschrieben sind in „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Diese Schutzgruppen können in einem geeigneten Stadium unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden abgespalten werden.
  • Beispiele für die beschriebenen Synthesewege schließen die Synthesebeispiele 1 bis 100 ein. Zu den Zielverbindungen dieser Beispiele analoge Verbindungen können gemäß ähnlichen Wegen hergestellt werden, und sind dies in vielen Fällen. Die offenbarten Verbindungen sind nützlich in der Grundlagenforschung und als pharmazeutische Mittel, wie beschrieben im nächsten Abschnitt.
  • Im allgemeinen wurde eine Verbindung von Struktur (VII) unter Verwendung der mit Schemata 1 und 2 umrissenen Methoden synthetisiert. Ein Aryl- oder Heteroaryl-Nukleophil von Formel (I) in Schema 1 wurde zu einem Aryl- oder Heteroarylfluoraldehyd von Formel (II) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Cs2CO3, zugegeben, um Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu bilden. Diese Aldehyde können dann mit einem 3,4-Diaminobenzamid (VI) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, kondensiert werden, um Benzimidazole (VII) zu liefern. Zusätzlich kann Verbindung (VI) durch Kondensation des Carboxylats (IV) mit Ammoniak in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie etwa Thionylchlorid, erhalten werden. Das resultierende Amid (V) kann dann unter Verwendung solcher Reagentien wie SnCl2 oder H2 und Palladium reduziert werden, um das Diamin von Formel (VI) zu liefern. Schema 1
    Figure 00340001
  • Alternativ können Verbindungen von Formel (VII) durch die anfängliche Kondensation eines Aldehyds von Formel (III) mit 3,4-Diaminobenzoesäure (VIII) (Schema 2) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, erhalten werden, um ein Benzimidazol von Formel (IX) zu ergeben. Das Carboxylat von (IX) kann dann durch Aktivierung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder einem ähnlichen Aktivierungsmittel, gefolgt von einem nukleophilen Amin, in ein Amid umgewandelt werden, um Verbindungen von Formel (VII) zu liefern. Schema 2
    Figure 00350001
  • Zusätzlich können Verbindungen von Formel (XI) (Schema 3) durch die direkte Kondensation eines kommerziellen oder synthetisierten Aryl- oder Heteroarylaldehyds von Formel (III) mit einem kommerziellen oder synthetisierten Phenylendiamin oder Pyridindiamin von Formel (X) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Na2S2O5, erhalten werden. Schema 3
    Figure 00360001
  • Verbindungen der Formel (XIV) können mit den in Schema 4 umrissenen Methoden synthetisiert werden. Ein Sulfonylchlorid oder Säurechlorid von Formel (XII) kann mit einem Aryl- oder Heteroarylamin in Gegenwart von Base, wie etwa Pyridin, gekoppelt werden, um ein Aldehyd von Formel (XIII) zu liefern. Alternativ kann eine Carbonsäure von Formel (XII) mit einem Aktivierungsmittel, wie etwa Isobutylchlorformiat oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, und einer Base behandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einem Anilin oder Heteroarylamin, um Amide der allgemeinen Formel (XIII) zu bilden. Diese Verbindung kann dann mit einem Phenylendiamin von Formel (X) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, kondensiert werden, um Benzimidazole von Formel (XIV) zu liefern. Schema 4
    Figure 00370001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) können gemäß den in Schema 5 umrissenen Verfahren hergestellt werden. Eine substituierte Aminobenzoesäure von Formel (XV) kann mit bekannten Methoden nacheinander geschützt und nitriert werden, um Verbindungen von Formel (XVI) zu erhalten. Das Carboxylat von (XVI) kann dann durch bekannte Kopplungsverfahren in das Amid umgewandelt und anschließend die Schutzgruppe abgespalten werden, um Verbindungen von Formel (XVII) zu bilden. Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung solcher Reagentien wie NaSH oder SnCl2 liefert dann das erforderliche Phenylendiamin von Formel (XVIII). Verbindung (XVIII) kann dann mit Verbindungen von Formel (III), die mit einem oben beschriebenen Verfahren erhalten sind, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Na2S2O5, kondensiert werden, um Verbindungen von Formel (XIX) zu liefern. Schema 5
    Figure 00380001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) und (XXIII) können unter Verwendung der in Schema 6 umrissenen allgemeinen Wege erhalten werden. Verbindungen von Formel (VIIa), die unter Verwendung von zuvor beschriebenen Methoden erhalten sind, können selektiv zu entweder Sulfoxiden von Formel (XXII) oder Sulfonen von Formel (XX) unter Verwendung von TeO2 bzw. Oxon oxidiert werden. Zusätzlich können diese Carboxylate in Amide umgewandelt werden, durch Behandlung mit Kopplungsmitteln, wie etwa 1,1'-Carbonyldiimidazol, gefolgt von einer Ammoniakquelle, wie etwa (NH4)2CO3, um Verbindungen von Formel (XXI) oder (XXIII) zu liefern. Schema 6
    Figure 00390001
  • Verbindungen von Formel (XXX) können unter Verwendung der in Schema 7 umrissenen allgemeinen Verfahren erhalten werden. Nitroarylaldehyde oder Nitroheteroarylaldehyde von Formel (XXVII) können unter Verwendung von SnCl2 oder einem anderen derartigen Reduktionsmittel zu Aminen der allgemeinen Formel (XXVIII) reduziert werden. Die resultierenden Amine können dann mit einem Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von Base behandelt werden, um Verbindungen von Formel (XXIX) zu liefern. Kondensation von (XXIX) mit Phenylendiaminen von Formel (X) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, liefert Benzimidazole der allgemeinen Formel (XXX). Schema 7
    Figure 00400001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI) können unter Verwendung der in Schema 8 umrissenen Methode synthetisiert werden. Behandlung von Pyridin (XXXI) mit einem Ammoniumäquivalent, wie etwa (NH4)2CO3, liefert 2-Aminopyridin (XXXII). Entfernung der Methylgruppe in (XXXII) mit Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, gefolgt von Umwandlung in das Hydrobromid unter Verwendung einer nukleophilen Bromidquelle, wie etwa (C4H9)N+Br-, in Gegenwart von P2O5, ergibt Verbindung (XXXIII). Behandlung des Bromids mit einem Metallcyanid, wie etwa CuCN, führt dann zur Bildung von Verbindung (XXXIV). Reduktion der Nitrogruppe von (XXXIV) unter Verwendung von H2 und Pd oder einem anderen Reduktionsmittel, gefolgt von Kondensation mit einem Arylaldehyd von Typ (III) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, liefert Imidazopyridine der allgemeinen Formel (XXXV). Die Cyanogruppe von (XXXV) kann dann durch Hydrolyse mit BF3 in Essigsäure in ein Amid von Formel (XXXVI) umgewandelt werden. Schema 8
    Figure 00410001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) wurden mit den in Schema 9 beschriebenen allgemeinen Methoden synthetisiert. Ein Fluorarylaldehyd oder Haloheteroarylaldehyd der allgemeinen Formel (II) kann mit einem Piperazin von Formel (XXIV) in Gegenwart einer Base, wie etwa Cs2CO3, behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) zu liefern. Kondensation von (XXV) mit Phenylendiaminen von Formel (X) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie etwa Na2S2O5, liefert Benzimidazole der allgemeinen Formel (XXVI). Schema 9
    Figure 00420001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIc) können aus Verbindungen von Formel (VIIb) mit den in Schema 10 beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIb), die aus den in Schema 1 beschriebenen Methoden erhalten sind, werden mit einem Kopplungsmittel, wie etwa 1,1'-Carbonyldiimidazol oder einem anderen ähnlichen Kopplungsmittel, und einem nukleophilen Amin behandelt, um Amide von Formel (VIIc) zu liefern. Schema 10
    Figure 00420002
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIf) können mit den in Schema 11 umrissenen Methoden synthetisiert werden. Verbindungen von Formel (VIId), die unter Verwendung von zuvor beschriebenen Methoden erhalten sind, können unter Verwendung von H2 und Pd oder einem anderen Reduktionsmittel reduziert werden. Die resultierenden Amine von Formel (VIIb) können mit einem Sulfonylchlorid (X = SO2) oder Säurechlorid (X = CO) unter basischen Bedingungen behandelt werden, um Benzimidazole der allgemeinen Formel (VIIf) zu liefern. Schema 11
    Figure 00430001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIh) können unter Verwendung des in Schema 12 umrissenen Weges synthetisiert werden. Verbindungen von Formel (VIIg), die unter Verwendung von zuvor beschriebenen Methoden erhalten sind, können mit Bortribromid behandelt werden, um die Methylgruppe zu entfernen und Benzimidazole der allgemeinen Formel (VIIh) zu liefern. Schema 12
    Figure 00440001
  • D. Formulierung und Verabreichung
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen den Checkpoint-Modulator Cds1 und sind daher nützlich als ein Arzneimittel insbesondere in Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Störungen oder Zuständen leiden, die durch Cds1 moduliert oder reguliert werden, wie etwa Krebs.
  • Ein Patient mit Krebs kann behandelt werden, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Verbindung der Erfindung umfaßt. Cds1-Aktivität bei einem Patienten kann gehemmt werden, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Verbindung der Erfindung umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für Verabreichungszwecke in verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden. Um diese pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen, wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als der aktive Inhaltsstoff innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff vermischt.
  • Ein Trägerstoff kann in Abhängigkeit von der Form der zur Verabreichung gewünschten Zubereitung eine breite Vielfalt von Formen annehmen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in einer Dosierungseinheitsform vor, die vorzugsweise für orale Verabreichung oder parenterale Injektion geeignet ist. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Diese schließen Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Falle oraler flüssiger Zubereitungen, wie etwa Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Trägerstoffe, wie etwa Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen, im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten ein. Angesichts der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Falle im allgemeinen feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Trägerstoff üblicherweise, wenigstens großteils, steriles Wasser umfassen, obgleich andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen, einbezogen werden können. Injizierbare Lösungen können zum Beispiel hergestellt werden, in denen der Trägerstoff physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalzlösung und Glucoselösung umfaßt. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. In den für perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Trägerstoff fakultativ ein Penetrationsverstärkungsmittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, fakultativ kombiniert mit geeigneten Zusatzstoffen jeglicher Natur in geringeren Anteilen, wobei diese Zusatzstoffe auf der Haut keinen signifikanten nachteiligen Effekt verursachen. Solche Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder hilfreich zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen sein. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, z.B. als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on, als eine Salbe. Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel I sind, aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform, geeigneter bei der Herstellung wäßriger Zusammensetzungen.
  • Es ist insbesondere zur Erleichterung der Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosierung vorteilhaft, die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zu formulieren. Dosierungseinheitsform, wie in der Beschreibung hierin verwendet, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheiten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktiven Inhaltsstoff enthält, die berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägerstoff. Beispiele solcher Dosierungseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpakete, Wafer, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelfüllungen, Eßlöffelfüllungen und dergleichen und segregierte Mehrfache davon.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen ein, die die offenbarten Verbindungen bilden können. Die letzteren können geeigneterweise durch Behandeln der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel anorganische Säuren, wie etwa Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren, wie etwa zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsaure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclamsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren. Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Solvate, die die offenbarten Verbindungen sowie die Salze derselben bilden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform umgewandelt werden.
  • Stereoisomere Formen definiert alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen von Formel (I) besitzen können. Sofern nicht anders erwähnt oder angegeben, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei besagte Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die (R)- oder (S)-Konfiguration besitzen; Substituenten auf zweiwertigen cyclischen gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration besitzen. Die Erfindung umfaßt stereochemisch isomere Formen einschließlich Diastereomeren sowie Mischungen derselben in jedem Anteil der offenbarten Verbindungen. Die offenbarten Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Solche Formen sollen, obgleich nicht explizit in den obigen und folgenden Formeln angegeben, im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zum Beispiel schließt die vorliegende Erfindung
    Figure 00470001
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid sowie
    Figure 00470002
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3H-berizoimidzol-5-carbonsureamid ein.
  • Die Fachleute bei der Behandlung von Störungen oder Zuständen, die durch das Cds1-Enzym vermittelt werden, könnten die wirksame tägliche Menge leicht aus den in weiteren dargestellten Testergebnissen und anderen Informationen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine therapeutisch wirksame Dosis bei von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht läge, bevorzugter von 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht. Es könnte angemessen sein, die therapeutisch wirksame Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Intervallen über den Tag zu verabreichen. Besagte Unterdosen könnten als Einheitsdosierungsformen formuliert werden, die zum Beispiel 1 mg bis 2000 mg und insbesondere 10 bis 500 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einheitsdosierungsform enthalten. Beispiele schließen Dosierungsformen mit 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg und 500 mg ein. Verbindungen der Erfindung können auch in zeitgesteuerten oder subkutanen oder transdermalen Pflasterformulierungen hergestellt werden. Die offenbarte Verbindung kann auch als ein Spray oder andere topische oder inhalierbare Formulierungen formuliert werden.
  • Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der bestimmten verwendeten Verbindung von Formel (I), dem bestimmten zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, dem Alter, Gewicht und allgemeinen physischen Zustand des bestimmten Patienten sowie anderer Medikation, die der Patient einnimmt, ab, wie den Fachleuten gut bekannt ist. Überdies ist es klar, daß besagte wirksame tägliche Menge in Abhängigkeit von der Reaktion des behandelten Patienten und/oder in Abhängigkeit von der Beurteilung des Arztes, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verschreibt, gesenkt oder erhöht werden kann. Die Bereiche der wirksamen täglichen Menge, die hierin erwähnt sind, sind daher nur Richtlinien.
  • Der nächste Abschnitt schließt detaillierte Information im Hinblick auf die Verwendung der offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen ein.
  • D. Beispiele
  • Allgemeine experimentelle Angaben:
  • Alle NMRs wurden auf einem 400 MHz-Spektrometer Bruker Model EM 400 erhalten. Das Format der 1H-NMR-Daten unten ist: chemische Verschiebung in ppm feldabwärts der Tetramethylsilan-Referenz (Multiplizität, Kopplungskonstante J in Hz, Integration).
  • HPLC-Retentionszeiten sind in Minuten angegeben, unter Verwendung der unten angegeben Methoden und Bedingungen:
    Instrument: Agilent HP-1100
    Lösemittel: Acetonitril (0,05% TFA)/H2O (0,05% TFA)
    Durchfluß: 0,75 ml/min
    Gradient: 1 min bei 1% H2O; 7 min lineare Rampe bis 99% H2O; 4 min bei 99% H2O.
    Säule: Zorbax Eclipse XDB-C8 (5 μm, 4,6 × 150 mm)
    Temperatur: 35°C
    Wellenlänge: Dualer Nachweis bei 220 nM und 254 nM.
  • Alle Massenspektren wurden auf einem Agilent Series 1100 MSD unter Verwendung von Elektrosprayionisierung in entweder positiven oder negativen Modi, wie angegeben, erhalten. Beispiel 1
    Figure 00490001
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
  • Schema 2: Zu einer Lösung von 5,0 g (13,7 mmol) 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 50) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (5,1 g, 31,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Ammoniumcarbonat (6,0 g, 63 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (3 × 10 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde gesammelt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (5% Methanol/CH2Cl2) gereinigt, was 4,2 g (85,7%) der reinen Verbindung als einen leicht gelben Feststoff lieferte.
    HPLC: Rt = 7,3. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O2, 363,08; m/z gefunden, 364,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 8,13 (br, s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (br, s, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (br, s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 167,69, 159,75, 154,19, 151,40, 137,53, 135,53, 130,24, 130,16, 129,65, 128,54, 123,65, 121,59, 121,42, 118,54, 114,18, 113,85 ppm. Elementaranalyse: berechnet für C20H14ClN3O2: C, 66,03; H, 3,88; N, 11,55; gefunden: C, 66,57; H, 3,87; N, 11,50. Beispiel 2
    Figure 00500001
    2-[4-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 1: Zu einer Lösung von 4-Fluorbenzaldehyd (0,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde 3-Chlor-4-methylphenol (107 mg, 0,66 mmol) zugegeben, gefolgt von Cs2CO3 (215 mg, 0,66 mmol). Die Mischung wurde bei 90°C für 24 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und 311 mg MP-Carbonat-Abfangmittel-Harz (Argonaut, Beladung = 2,64 mmol/g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 24 h geschüttelt, und das MP-Carbonatharz wurde durch Filtration entfernt, um rohes 4-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-benzaldehyd zu liefern. Das rohe Filtrat wurde mit 1,0 ml einer Lösung von 3,4-Diaminobenzamid (0,33 mM) in N,N-Dimethylformamid behandelt, gefolgt von Na2S2O5 (94 mg, 0,5 mmol). Die Mischung wurde für 24 h auf 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einem Zentrifugalverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC (C18, Wasser/Acetontril/0,1% TFA) gereinigt, um 55 mg (33% Gesamtausbeute) eines weißen Feststoffes (TFA-Salz) zu liefern.
    HPLC: Rt = 7,67. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16ClN3O2, 377,09; m/z gefunden 378,09 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). Beispiel 3
    Figure 00510001
    2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Chlor-3-trifluormethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,45. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H13ClF3N3O2, 431,06; m/z gefunden, 432,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,15 (br s, 1h), 8,13 (d, J = 8,8, 2H), 7,80 (d, J = 7,6, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8, 2H), 7,44 (d, J = 2,8, 1H), 7,29-7,26 (dd, J = 8,8, 2,7, 1H), 7,20 (d, J = 8,8, 2H). Beispiel 4
    Figure 00520001
    2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3,4-Dichlorphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,64. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13Cl2N3O2, 397,04; m/z gefunden 398,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H). Beispiel 5
    Figure 00530001
    2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3-Chlor-4-fluorphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,39. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClFN3O2, 381,07; m/z gefunden 382,07 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H). Beispiel 6
    Figure 00530002
    2-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 2-Fluor-5-trifluormethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,57. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H13F4N3O2, 415,09; m/z gefunden 416,11 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Beispiel 7
    Figure 00540001
    2-[4-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Chlor-3-fluorphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,50. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClFN3O2, 381,07; m/z gefunden 382,07 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H). Beispiel 8
    Figure 00550001
    2-[4-(3,4-Dimethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3,4-Dimethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,10. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3O2, 357,15; m/z gefunden 358,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 6H). Beispiel 9
    Figure 00550002
    2-[4-(2-Naphthyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 2-Naphthol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,48. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H17N3O2, 379,13; m/z gefunden 380,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Beispiel 10
    Figure 00560001
    2-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Trifluormethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,60. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H14F3N3O2, 397,10; m/z gefunden 398,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Beispiel 11
    Figure 00570001
    2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Bromphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,44. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14BrN3O2, 407,03; m/z gefunden 408,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Beispiel 12
    Figure 00570002
    2-[4-(4-Fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Fluor-3-methylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,42. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16FN3O2, 361,12; m/z gefunden 362,12 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 2,25 (s, 3H). Beispiel 13
    Figure 00580001
    2-[4-(3-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 3-Chlorphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,30. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O2, 363,08; m/z gefunden 364,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H). Beispiel 14
    Figure 00590001
    2-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,89. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H21N3O2, 383,16; m/z gefunden 384,14 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (m, 3H), 8,07 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,74 (m, 4H). Beispiel 15
    Figure 00590002
    2-[4-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 5-Chlor-2-Methylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,59. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16ClN3O2, 377,09; m/z gefunden 378,09 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). Beispiel 16
    Figure 00600001
    2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 3-Trifluormethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,16. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H14F3N3O2, 397,10; m/z gefunden 398,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,30 (br d, J = 8,2 Hz, 3H), 8,10 (br s, 1H), 7,82 (br m, 1H), 7,74 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,62 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (br m, 3H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Beispiel 17
    Figure 00610001
    2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Methoxyphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,95. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H17N3O3, 359,13; m/z gefunden, 360,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35-8,33 (m, 3H), 8,26 (br, s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,95 (s, 3H). Beispiel 18
    Figure 00610002
    2-[4-(4-Methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazzol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Methylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,27. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H17N3O2, 343,13; m/z gefunden 344,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (br s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). Beispiel 19
    Figure 00620001
    2-[4-(2-Fluor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 2-Fluor-3-trifluormethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,58. MS (ESI+): Masse berchnet für C21H13F4N3O2, 415,09; m/z gefunden 416,08 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Beispiel 20
    Figure 00630001
    2-[4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 2-Chlor-4-methylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,53. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16ClN3O2, 377,09; m/z gefunden 378,09 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). Beispiel 21
    Figure 00630002
    2-[4-(4-Ethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Ethylphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,54. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3O2, 357,15; m/z gefunden 358,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6): 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Beispiel 22
    Figure 00640001
    2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 3: Zu einer Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd (136 mg, 0,67 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (2 ml) wurden 100 mg (0,67 mmol) 3,4-Diaminobenzamid (100 mg, 0,67 mmol) zugegeben, gefolgt von Na2S2O5 (165 mg, 0,87 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C für 18 h erhitzt, woraufhin sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde in einem Zentrifugalverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und wurde durch Umkehrphasen-HPLC (C18, Acetontril/Wasser/0,1% TFA) gereinigt, was 136 mg (56%) eines weißen Feststoffes (isoliert als TFA-Salz) ergab.
    HPLC: Rt = 7,02. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14FN3O2, 347,11; m/z gefunden, 348,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,16-8,13 (m, 4H), 8,05 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (br, s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 5H). Beispiel 23
    Figure 00650001
    2-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3,4-Dimethoxyphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,76. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3O4, 389,14; m/z gefunden 390,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). 3,74 (s, 3H). Beispiel 24
    Figure 00660001
    2-[4-(4-Carbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidzol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Hydroxybenzamid ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 5,77. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16N4O3, 372,12; m/z gefunden, 373,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,26-8,24 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (br, s, 1H), 7,99-7,96 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (br, s, 1H), 7,34 (br, s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H). Beispiel 25
    Figure 00660002
    2-[4-(3-(N,N-Dimethyl)-aminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3-(N,N-Dimethylamino)-phenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,16. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H20N4O2, 372,16; m/z gefunden 373,09 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,13 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (br s, 1H), 7,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 2,91 (s, 6H). Beispiel 26
    Figure 00670001
    2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Nitrophenoxy)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,99. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14N4O4, 374,10; m/z gefunden, 375,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,4-8,31 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (br, s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (br, s, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 4,28 (br, s, 2H). Beispiel 27
    Figure 00680001
    2-[4-(4-Cyanophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Cyanophenoxy)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,75. MS (ESI)+: Masse berechnet für C21H14N4O2, 354,11; m/z gefunden, 355,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (br, s, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H). Beispiel 28
    Figure 00680002
    3-{4-[4-(5-Carbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenoxy]-phenyl}-propionsäure.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Phenoxypropionsäure ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,57. MS (ESI+): Masse berechnet für C23H19N3O4, 401,14; m/z gefunden 402,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (br s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Beispiel 29
    Figure 00690001
    2-[4-(3-Carboxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3-Hydroxybenzoesäure ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,42. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15N3O4, 373,11; m/z gefunden 374,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,00 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Beispiel 30
    Figure 00700001
    2-[4-(3-Diethylcarbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 10. In einen mit 2-[4-(3-Carboxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid (Beispiel 29, 50 mg, 0,13 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (36 mg, 0,19 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (25 mg, 0,19 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) beschickten Kolben wurde N,N-Diethylamin (33 mg, 0,26 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt (100 ml/mmol), mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 50 ml/mmol) und Wasser (4 × 50 ml/mmol) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um die Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 6,78. MS (ESI+): Masse berechnet für C25H24N4O3, 428,18; m/z gefunden 429,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 3,35 (br s, 2H), 3,11 (br s, 2H), 1,05 (br s, 3H), 0,97 (br s, 3H). Beispiel 31
    Figure 00710001
    2-[4-(3-Pyridyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(3-Pyridyloxy)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 5,20. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H14N4O2, 330,11; m/z gefunden, 331,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,28-8,24 (m, 2H), 8,21 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H). Beispiel 32
    Figure 00710002
    2-[3-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3,4-Dimethoxyphenol und 4-Fluorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,06. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H18ClN3O4, 423,10; m/z gefunden 424,10 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). Beispiel 33
    Figure 00720001
    2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Chlorphenol und 4-Fluorbenzaldehyd durch 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,51. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13Cl2N3O2, 397,04; m/z gefunden, 398,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33 (d, J 2,8 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (br, s, 2H). Beispiel 34
    Figure 00730001
    2-[3-Chlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Fluor-3-methylphenol und 4-Fluorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,73. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15ClFN3O2. 395,08; m/z gefunden 396,09 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,24 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,0 (m, 1H). Beispiel 35
    Figure 00730002
    2-[3-Chlor-4-(2-methoxy-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 2-Methoxy-4-methylphenol und 4-Fluorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,54. Ms (ESI+): Masse berechnet für C22H18ClN3O3, 407,10; m/z gefunden 408,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Beispiel 36
    Figure 00740001
    2-[3-Chlor-4-(3-chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Fluorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 8,03. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15Cl2N3O2, 411,05; m/z gefunden 412,06 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). Beispiel 37
    Figure 00750001
    2-(6-p-Tolyloxypyridin-3-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 6-p-Tolyloxypyridin-3-carbaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,86. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H16N4O2, 344,13; m/z gefunden 345,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). Beispiel 38
    Figure 00750002
    2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3-Chlor-4-fluorbenzolthiol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,69. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClFN3OS, 397,05; m/z gefunden 398,07 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Beispiel 39
    Figure 00760001
    2-[4-(4-Ethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Ethylbenzolthiol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,85. Ms (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3OS, 373,12; m/z gefunden 374,13 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,46 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Beispiel 40
    Figure 00770001
    2-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 3,4-Dimethoxybenzolthiol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,03. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3O3S, 405,11; m/z gefunden 406,12 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (br s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H'), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Beispiel 41
    Figure 00770002
    2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Chlorbenzolthiol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,57. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3OS, 379,05; m/z gefunden 380,00 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 8,07 (br s, 1H), 7,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 6H), 7,37 (br s, 1H). Beispiel 42
    Figure 00780001
    2-[6-(4-Chlorphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 6-(4-Chlorphenylsulfanyl)-pyridin-3-carbaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,32. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H13ClN4OS, 380,05; m/z gefunden 381,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4Hz, J = 0,7Hz, 1H). Beispiel 43
    Figure 00790001
    2-[6-(4-Methylphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 6-(4-Methylphenylsulfanyl)pyridin-3-carbaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,19. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H16N4OS, 360,10; m/z gefunden 361,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,25 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H). Beispiel 44
    Figure 00790002
    2-[4-(4-Trifluormethoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid..
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 2 und Schema 1 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3-Chlor-4-methylphenol durch 4-Trifluormethoxybenzolthiol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,97. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H14F3N3O2S, 429,08; m/z gefunden 430,06 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,19 (m, 3H), 8,06 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (br s, 1H). Beispiel 45
    Figure 00800001
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Fluorphenyl)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,97. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14FN3, 331,11; m/z gefunden, 332,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 4,07 (br s, 2H). Beispiel 46
    Figure 00810001
    2-[4-Phenylphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-Phenylbenzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,85. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H15N3O, 313,12; m/z gefunden, 314,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,3 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Beispiel 47
    Figure 00810002
    2-[4-(2-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(2-Chlorphenyl)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,07. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O, 347,08; m/z gefunden, 348,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,25 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz. 2H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (br, s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,36 (br, s, 1H). Beispiel 48
    Figure 00820001
    2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenyl)-benzaldehyd durch 4-(4-Chlorphenyl)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,29. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O2, 347,08; m/z gefunden, 348,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (br, s, 1H), 7,97 (d, J = 9,35 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,39 (br, s, 1H). Beispiel 49
    Figure 00830001
    2-[4-(2-Pyridyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(2-Pyridyl)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 5,31. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14N4O, 314,12; m/z gefunden, 315,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59-8,50 (m, 1H), 8,21-8,16 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H). Beispiel 50
    Figure 00830002
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • A. 4-(4-Chlorphenoxy)-benzaldehyd:
  • Schema 2. Zu einer Lösung von 4-Chlorphenol (19,2 g, 150 mmol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurden Cs2CO3 (48,7 g, 150 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (12,4 g, 100 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 3 h bei 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (2 1) verdünnt und mit Ether (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 1 N KOH (2x) und Wasser (2x) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, um 21,07 g (90%) eines gelbbraunen Pulvers zu liefern.
    HPLC: Rt = 10,0. MS (ESI+): Masse berechnet für C13H9O2Cl, 232,03; m/z gefunden, 232,9 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 4H).
  • B. 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Zu einer Lösung des obigen Aldehyds (7,3 g, 31,5 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (100 ml) wurden 3,4-Diaminobenzoesäure (4,8 g, 31,5 mmol) und Na2S2O5 (7,2 g, 37,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 6,5 h auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Ethylacetat (2 1) verdünnt, mit Wasser (5 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 und Methanol (50 ml, 20:1) trituriert. Der graue Feststoff wurde in einem gesinterten Glasfilter gesammelt und mit CH2Cl2 gewaschen (3x), um 8,0 g (70%) der Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 7,75. MS (ESI-): Masse berechnet für C20H13N2O3Cl, 364,06; m/z gefunden, 363,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,06 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,55 (br d, J = 7,6, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,9, 2H), 7,07 (d, J = 8,9, 2H). Beispiel 51
    Figure 00850001
    2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 50 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Methoxyphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,30. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16N2O4, 360,11; m/z gefunden, 361,1 [M+H]+. Beispiel 52
    Figure 00850002
    2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 50 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Fhlorphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,40. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13FN2O3, 348,9; m/z gefunden, 349,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22-8,19 (m, 3H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 4H). Beispiel 53
    Figure 00860001
    2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 50 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Fluorbenzaldehyd durch 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,94. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H12Cl2N2O3, 398,02; m/z gefunden, 399,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H). Beispiel 54
    Figure 00860002
    2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 50 und in Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Nitrophenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,36. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13N3O5, 375,09; m/z gefunden, 376,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,23-8,28 (m, 4H), 8,19 (br, s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 2H). Beispiel 55
    Figure 00870001
    2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Chlorphenyl)-benzaldehyd und 3,4-Diaminobenzoesäureamid durch 3,4-Diaminobenzoesäure ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,66. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13N2O2, 348,07; m/z gefunden, 349,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,29-8,27 (m, 2H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H). Beispiel 56
    Figure 00880001
    2-[4-Phenoxyphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-Phenoxybenzaldehyd und 3,4-Diaminobenzoesäureamid durch 3,4-Diaminobenzoesäure ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 7,22. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14N2O3, 330,10; m/z gefunden, 331,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,15-8,10 (m, 3H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 5H). Beispiel 57
    Figure 00880002
    2-(4-Phenoxyphenyl)-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-Phenoxybenzaldehyd und 3,4-Diaminobenzoesäureamid durch 3,4-Diaminobenzolsulfonamid ersetzt wurde.
    MS (ESI+): Masse berechnet für C19H15N3O3, 365,08; m/z gefunden, 366,1 [M+H]+. HPLC: Rt = 7,21. Beispiel 58
    Figure 00890001
    2-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • A. N-(3,4-Dichlorphenyl)-4-formylbenzolsulfonamid.
  • Schema 4. Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dichloranilin (174 mg, 1,07 mmol) und Pyridin (0,08 ml, 1,07 mmol) in CH2Cl2 (4,0 ml) wurden 200 mg (0,98 mmol) 4-Formylbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h unter N2 gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, um einen roten Halbfeststoff zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol/CH2Cl2) lieferte 242 mg (75%) N-(3,4-Dichlorphenyl)-4-formylbenzolsulfonamid als einen blass-gelbbraunen Feststoff.
    TLC (Silica, 5% Methanol/CH2Cl2): Rt = 0,4. HPLC: Rt = 9,33. MS (ESI+); Masse berechnet für C13H9Cl2NO3S, 328,97; m/z gefunden, 328,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 10,61 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06-7,04 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H).
  • B. 2-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • 3,4-Diaminobenzamid (50 mg, 0,33 mmol), N-(3,4-Dichlorphenyl)-4-formylbenzolsulfonamid (109 mg, 0,33 mmol) und Na2S2O5 (82 mg, 0,43 mmol) wurden in N,N-Dimethylacetamid (2,0 ml) gelöst und bei 100°C für 16 h gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und tropfenweise zu Eiswasser (150 ml) zugegeben. Der resultierende rosa Niederschlag wurde filtriert, mit Hexanen (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Reinigung durch Chromatographie (Silicagel, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2) lieferte 130 mg (85%) der Titelverbindung.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,2. HPLC: Rt = 7,53. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14Cl2N4O3S, 460,02; m/z gefunden, 461,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06-7,03 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H). Beispiel 59
    Figure 00900001
    2-[4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Chloranilin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,3. HPLC: Rt = 7,20. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H15ClN4O3S, 426,06; m/z gefunden, 427,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,65-7,63 (br m, 1H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Beispiel 60
    Figure 00910001
    2-[4-(4-Nitrophenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Nitroanilin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 5,61. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H15N2O5S, 437,08; m/z gefunden, 438,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Beispiel 61
    Figure 00910002
    2-[4-(4-Bromphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Bromanilin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,2. HPLC: Rt = 7,27. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H15BrN4O3S, 470,00; m/z gefunden, 471,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,20 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83-7,81 (br m, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Beispiel 62
    Figure 00920001
    2-[4-(4-Trifluormethylphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Trifluormethylanilin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,1. HPLC: Rt = 7,37. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15F3N4O3S, 460,08; m/z gefunden, 461,12 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,20 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83-7,80 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Beispiel 63
    Figure 00930001
    2-[4-(2-Naphthylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 2-Aminonaphthalen ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,3. HPLC: Rt = 7,31. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H18N4O3S, 442,11; m/z gefunden, 443,14 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,14 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H). Beispiel 64
    Figure 00930002
    2-[4-(4-Methoxyphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Methoxyanilin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,2. HPLC: Rt = 6,80. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H18N4O4S, 422,10; m/z gefunden, 423,9 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82-7,79 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H). Beispiel 65
    Figure 00940001
    2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylsulfamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Chlor-N-methylanilin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,52. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H17ClN4O3S, 440,07; m/z gefunden, 441,0 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,1 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (br s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). Beispiel 66
    Figure 00950001
    2-[4-(4-Morpholino-4-ylphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 4-Morpholinoanilin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,30. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H23N5O4S, 477,15; m/z gefunden, 478,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,11 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,58 (br s, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 4H). Beispiel 67
    Figure 00950002
    2-[4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonylamino)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • A. 4-Aminobenzaldehyd.
  • Schema 7. Zu einer gerührten Lösung von 4-Nitrobenzaldehyd (1,0 g, 6,6 mmol) in Ethanol (90 ml) wurde Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (7,5 g, 33 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 behandelt, bis der pH 7-8 betrug, und wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2CO3) und konzentriert, um 600 mg (75%) 4-Aminobenzaldehyd zu liefern.
  • B. 2-(3-Nitrophenyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Zu einem Kolben, der rohes 4-Aminobenzaldehyd (100 mg, 0,82 mmol), Pyridin (0,15 ml, 1,87 mmol) und CH2Cl2 (4 ml) enthielt, wurde 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (184 mg, 0,75 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann abgekühlt und konzentriert. Der Rohprodukt wurde durch Silicagel-Flashchromatographie (eluiert mit 5% Methanol/CH2Cl2) gereinigt, um 179 mg (72%) 3,4-Dichlor-N-(4-formylphenyl)benzolsulfonamid zu liefern.
    HPLC: Rt = 9,18. MS (ESI+): Masse berechnet für C13H9Cl2NO3S, 328,9; m/z gefunden, 328,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,1, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,69-7,66 (d, J = 8,4, 2,1, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,29 (d, J = 8,5, 2H).
  • C. 2-[4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonylamino)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Zu einem Kolben, der 3,4-Dichlor-N-(4-formylphenyl)-benzolsulfonamid (109 mg, 0,33 mmol), 3,4-Diaminobenzamid (50 mg, 0,33 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (1,0 ml) enthielt, wurde Na2S2O5 (80 mg, 0,42 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 24 h bei 100°C gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Reinigung durch Silicagel-Flashchromatographie (eluiert mit 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2) lieferte 80 mg (53%) der Titelverbindung.
    HPLC: Rt = 7,14. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14Cl2N4O3S, 460,02; m/z gefunden, 461,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,05 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8,7, 2H), 7,86 (d, J = 1,9, 1H), 7,70 (br d, J = 8,3, 1H), 7,63-7,60 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,57 (d, J = 8,4, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 8,8, 2H). Beispiel 68
    Figure 00970001
    6-Chlor-2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • A. 4-Acetylamino-2-chlorbenzoesäure.
  • Schema 5. Zu einem Kolben, der 4-Amino-2-chlorbenzoesäure (2,0 g, 11,69 mmol) in CH2Cl2/Tetrahydrofuran (40 ml, 1:1) enthielt, wurden Triethylamin (2,3 g, 2,33 mmol) und Acetylchlorid (1,2 g, 14,02 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden konzentriert und dann mit CH2Cl2 trituriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 2,3 g (92%) der Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 6,05. MS (ESI-): Masse berechnet für C9H8ClNO3, m/z gefunden, 212,2 [M-H]-.
  • B. 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzoesäure.
  • 4-Acetylamino-2-chlorbenzoesäure (0,10 g, 0,47 mmol) wurde in Schwefelsäure (1 ml) bei 0°C gelöst. Salpetersäure (0,03 g, 0,47 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert, um 100 mg (82%) 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzoesäure zu ergeben.
    HPLC: Rt = 7,25. MS (ESI-): Masse berechnet für C9H7ClN2O5, 258,00; m/z gefunden, 257,0 [M-H]-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 1,99 (s, 3H).
  • C. 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzamid.
  • Zu einem Rundkolben, der 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzoesäure (0,10 g, 0,39 mmol) enthielt, wurde Thionylchlorid (5 ml, 42,0 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C für 3 h erhitzt, und dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, und Ammoniakgas wurde durch die Lösung für 30 min hindurchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, um 89 mg (89%) 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzamid zu ergeben.
    HPLC: Rt = 5,21. MS (ESI-): Masse berechnet für C9H8ClN3O4, 257,02; m/z gefunden, 256,0 [M-H]-.
  • D. 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzamid.
  • Zu einem Kolben, der 4-Acetylamino-2-chlor-5-nitrobenzamid (0,89 g, 0,35 mmol) enthielt, wurde eine Mischung aus Essigsäure und Salzsäure (30 ml, 1:1) zugegeben. Nach Rühren für 3 h bei 70°C wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Phasen wurde dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 750 mg (90%) der Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Rt = 5,21. MS (ESI+): Masse berechnet für C7H6ClN3O3, 215,01; m/z gefunden, 216,0 [M+H]+.
  • E. 4,5-Diamino-2-chlorbenzamid.
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzamid (0,5 g, 2,3 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Ethanol (30 ml, 1:1:1) wurde Na2S2O4 (10 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt und wurde dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, um 0,41 g (95%) rohes 4,5-Diamino-2-chlorbenzamid zu ergeben.
  • F. 6-Chlor-2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Zu einer Ampulle, die rohes 4,5-Diamino-2-chlorbenzamid (30 mg, 0,16 mmol) und 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzaldehyd (34 mg, 0,16 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 ml) enthielt, wurde Na2S2O5 (52 mg, 0,28 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h bei 90°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Rohprodukt wurde chromatographiert (C18, Wasser/Acetonitril/0,01% TFA), um 35 mg (53%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (TFA-Salz) zu liefern.
    HPLC: Rt = 7,96. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H12Cl3N3O2, 431,00; m/z gefunden, 432,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,08-8,89 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H). Beispiel 69
    Figure 00990001
    2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid.
  • Schema 2. Zu einer Lösung von 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 51, 50 mg, 0,13 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (32,8 mg, 0,26 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Methylamin (1,0 mmol) wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. HPLC des Rohproduktes (C18, Wasser/Acetonitril/0,01% TFA) lieferte 41,7 mg (85%) eines weißen Feststoffes (TFA-Salz).
    HPLC: Rt = 7,10. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H19N3O3, 373,14; m/z gefunden, 374,8 [M+H]+. Beispiel 70
    Figure 01000001
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid.
  • Schema 2. Zu einer Lösung von 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 50, 50 mg, 0,13 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (32,8 mg, 0,26 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Methylamin (1,0 mmol) wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. HPLC des Rohproduktes (C18, Wasser/Acetonitril/0,01% TFA) lieferte 41,7 mg (85%) eines weißen Feststoffes (TFA-Salz).
    HPLC: Rt = 7,46. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16ClN3O2, 377,09; m/z gefunden, 378,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22-8,20 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,81 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 2,17 (d, J = 3,6 Hz, 3H). Beispiel 71
    Figure 01010001
    2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 6. Zu einem Kolben, der 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 73, 1,0 g, 2,4 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (25 ml) enthielt, wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (886 mg, 5,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann auf 0°C abgekühlt. Ammoniumcarbonat (1,0 g, 10,8 mmol) wurde in Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 1 h allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann für weitere 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu Eiswasser (480 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und getrocknet.
    HPLC: Rt = 7,23. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O2S, 411,04; m/z gefunden, 412,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (br s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (br s, 1H), 7,83 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H). Beispiel 72
    Figure 01020001
    2-[4-(4-Chlorbenzolsulfinyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 6. Zu einem Kolben, der 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfinyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 74, 396 mg, 1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (11 ml) enthielt, wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (369 mg, 2,28 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann auf 0°C abgekühlt. Ammoniumcarbonat (432 mg, 4,5 mmol) wurde in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann für weitere 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam zu Eiswasser (100 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und getrocknet.
    HPLC: Rt = 6,65. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O2S, 395,05; m/z gefunden, 396,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 2H), 7,32 (br s, 1H). Beispiel 73
    Figure 01030001
    2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • A. 4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-benzaldehyd.
  • Schema 6. Zu einer Lösung von 4-Chlorbenzolthiol (1,5 g, 10,4 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (1,03 g, 8,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (21 ml) wurde Cs2CO3 (3,4 g, 10,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 24 h auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1N NaOH (3x), Wasser (4x) und Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 2,0 g (97%) 4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-benzaldehyd zu liefern.
    HPLC: Rt = 10,43. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
  • B. 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-benzaldehyd (2,0 g, 8,0 mmol) und 3,4-Diaminobenzoesäure (1,2 g, 8,0 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) wurde Na2S2O5 (2,28 g, 12 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 24 h auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann langsam auf Eiswasser (2 1) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und getrocknet, um 2,3 g (75%) rohe 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure zu liefern.
  • C. 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Zu einem Kolben, der 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (100 mg, 0,26 mmol) enthielt, wurde Oxon (480 mg, 0,78 mmol), Methanol (1,0 ml) und Wasser (1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt, gefolgt von Sammlung des resultierenden Niederschlags durch Filtration. Der Niederschlag wurde mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen und getrocknet, um 105 mg (98%) der Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Rt = 6,65. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClN2O4S, 412,03; m/z gefunden, 413,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H). Beispiel 74
    Figure 01040001
    2-[4-(4-Chlorbenzolsulfinyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure.
  • Schema 6. Zu einem Kolben, der 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure (Beispiel 73 Schritt B, 190 mg, 0,5 mmol) in Methanol (6 ml) enthielt, wurde Tellurdioxid (80 mg, 0,5 mmol), 30% Wasserstoffperoxid (0,11 ml) und ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde dann zugegeben, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen und durch Umkehrphasen-HPLC (C18; Wasser, Acetonitril, 0,01% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Rt = 6,99. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClN2O3S, 396,03; m/z gefunden, 397,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Beispiel 75
    Figure 01050001
    2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureamid.
  • A. 6-Methoxy-3-nitropyridin-2-ylamin.
  • Schema B. Zu einem Glasdruckbehälter wurde 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin (10,0 g, 53 mmol), Ammoniumcarbonat (12,4 g, 159 mmol) und Pyridin (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 40°C für 24 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und chromatographiert (Silicagel; CH2Cl2), was 7,6 g (86%) 6-Methoxy-3-nitropyridin-2-ylamin lieferte.
    HPLC: Rt = 7,89. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,17 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
  • B. 6-Brom-3-nitropyridin-2-ylamin.
  • Zu einem Glasdruckbehälter, der 6-Methoxy-3-nitropyridin-2-ylamin (5,0 g, 29,5 mmol) enthielt, wurde 30% Bromwasserstoff/Essigsäure (60 ml) zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen, und der Inhalt wurde bei 60°C für 24 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, was 6,8 g (>95%) rohes 6-Amino-5-nitropyridin-2-ol-Hydrobromid ergab (HPLC: Rt = 5,46). Dieses Material (2,0 g, 8,5 mmol) wurde in Toluol (30 ml) aufgenommen, gefolgt von Phosphorpentoxid (2,4 g, 17,0 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (3,2 g, 9,7 mmol). Die Mischung wurde für 4 h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4), um 1,18 g (64%) 6-Brom-3-nitropyridin-2-ylamin zu liefern.
    HPLC: Rt = 8,17. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (br s, 2H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
  • C. 6-Amin-5-nitropyridin-2-carbonitril.
  • Zu einem Glasdruckbehälter wurde 6-Brom-3-nitropyridin-2-ylamin (100 mg, 0,46 mmol), Kupfercyanid (123 mg, 1,38 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (3,0 ml) zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen, und der Inhalt wurde für 24 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und wurde dann mit CH2Cl2 (10 ml) für 24 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 50 mg (67%) 6-Amino-5-nitropyridin-2-carbonitril zu liefern.
    HPLC: Rt = 7,63. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (br s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
  • D. 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsureamid.
  • Ein Kolben, der 6-Amino-5-nitropyridin-2-carbonitril (67 mg, 0,40 mmol), 10% Palladium-auf- Kohlenstoff (katalytisch) und Ethanol (2,0 ml) enthielt, wurde unter Verwendung eines Ballons unter eine H2-Atmosphäre gesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um rohes 5,6-Diaminopyridin-2-carbonitril zu liefern. Eine Portion dieses 5,6-Diaminopyridin-2-carbonitrils (89 mg, 0,66 mmol) wurde mit 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzaldehyd (177 mg, 0,66 mmol), Na2S2O5 (188 mg, 0,99 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (3,0 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 24 h bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (8 ml) verdünnt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das rohe Filtrat, 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonitril (35 mg, 0,09 mmol), wurde mit Bortrifluorid/Essigsäure-Komplex (461 μl) und Wasser (10 μl) behandelt und für 30 min bei 115°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4 N NaOH (10 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 34 mg (94%) der Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 8,35. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H12C12N4O2, 398,03; m/z gefunden, 399,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H). Beispiel 76
    Figure 01070001
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 75 und Schema 8 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Chlorphenoxy)-benzaldehyd ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,91. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H13ClN4O2, 364,07; m/z gefunden, 365,08 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 3H), 7,38 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Beispiel 77
    Figure 01080001
    2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid
  • A. 4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd.
  • Schema 9. Zu einer Ampulle, die 4-Fluorbenzaldehyd (70,0 mg, 0,56 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) enthielt, wurde 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin (100 mg, 0,56 mmol) und Cs2CO3 (368 mg, 1,13 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 120°C erhitzt und wurde für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde durch Umkehrphasen-HPLC (C18, Acetonitril/Wasser, 0,05% TFA) gereinigt, um 86,4 mg (54,3%) 4-[4-(4-Fluorphenyl)-piparazin-1-yl]-benzaldehyd zu liefern.
    HPLC: Rt = 8,75. MS (ESI+): Masse berechnet für C17H17FN2O, 284,13; m/z, gefunden, 285,1 [M+H]+.
  • B. 2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 9. Zu einer Lösung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-benzaldehyd (93 mg, 0,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 3,4-Diaminobenzamid (50 mg, 0,33 mmol) zugegeben, gefolgt von Na2S2O5 (82 mg, 0,43 mmol). Die Mischung wurde für 18 h bei 100°C erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (C18, Acetonitril/Wasser, 0,05% TFA) gereinigt, um 32 mg (47%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (isoliert als TFA-Salz) zu ergeben. HPLC: Rt = 6,95. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H22FN5O, 415,18; m/z, gefunden 416,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,50-8,49 (m, 1H), 8,32-8,27 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,33-7,14 (m, 4H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H). Beispiel 78
    Figure 01090001
    2-{4-[4-(Pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-(Pyridin-2-yl)-piperazin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 5,45. MS (ESI+): Masse berechnet für C23H22N6O, 398,19; m/z, gefunden, 399,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,20-8,18 (m, 4H), 7,98 (dd, J = 8,6, 2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (t, 6,5 Hz, 1H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,65-3,62 (m, 4H). Beispiel 79
    Figure 01100001
    2-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,70. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H22ClN5O, 431,15; m/z, gefunden, 432,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48-7,21 (m, 3H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H). Beispiel 80
    Figure 01100002
    2-[4-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-Phenylpiperazin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,69. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H23N5O, 397,19; m/z, gefunden, 398,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 4H). Beispiel 81
    Figure 01110001
    2-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin ersetzt wurde.
    HPLS: Rt = 7,99. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H24Cl2N5O, 465,11; m/z, gefunden, 466,1 [M+H]+. Beispiel 82
    Figure 01120001
    2-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,10. MS (ESI+): Masse berechnet für C25H25N5O2, 427,20; m/z, gefunden, 428,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (br s, 1H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 8H). Beispiel 83
    Figure 01120002
    2-{4-[4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 77 und Schema 9 umrissenen Methoden hergestellt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin durch 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,20. MS (ESI+): Masse berechnet für C24H22N6O3, 442,18; m/z, gefunden, 443,0 [M+H]+. Beispiel 84
    Figure 01130001
    2-[4-(Benzol[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 3,4-Methylendioxyphenol ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,97. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15N3O4, 373,11; m/z, gefunden, 374,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H)), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H). Beispiel 85
    Figure 01140001
    2-[4-(4-Aminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 11. Zu einer Lösung von 0,100 g (0,29 mmol) 2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid (Beispiel 26) in 1:1 N,N-Dimethylformamid (3 ml) und Ethanol (3 ml) wurde 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (katalytisch) zugegeben. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Ballons bei Raumtemperatur für 15 h unter einer H2-Atmosphäre gerührt und wurde dann durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagel-Flashchromatographie (eluiert mit 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2) gereinigt, um 40 mg (40%) der Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 5,48. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H16N4O2, 344,13; m/z, gefunden 345,11 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,40 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Beispiel 86
    Figure 01140002
    2-[4-(4-Methansulfonylaminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 11. Zu einer Lösung von 40 mg (0,12 mmol) 2-[4-(4-Aminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid (Beispiel 85) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Pyridin (0,5 ml) zugegeben, gefolgt von 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von Methansulfonylchlorid in Tetrahydrofuran. Die Mischung wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde konzentriert und dann durch Umkehrphasen-HPLC (Cl 8, Wasser/Acetonitril/0,1 % TFA) gereinigt, um 10 mg (20%) der Titelverbindung zu ergeben.
    HPLC: Rt = 6,45. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H18N4O4S, 422,10; m/z, gefunden 423,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H). Beispiel 87
    Figure 01150001
    2-[4-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • A. 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Methoxythiophenol ersetzt wurde.
  • B. 2-[4-(4-Hydroxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Schema 12. Zu einer Lösung von 65 mg (0,17 mmol) 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid in CH2Cl2 (2 ml) bei -78°C wurde Bortribromid (0,2 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 15 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann zum Quenchen mit wäßrigem gesättigten Ammoniumchlorid auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gespült, um 60 mg (96%) der Titelverbindung zu liefern.
    HPLC: Rt = 6,70. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H15N3O2S, 361,09; m/z gefunden 362,2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,19 (br s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (2, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H). Beispiel 88
    Figure 01160001
    2-[4-(4-Brom-3-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 87 und Schema 12 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid durch 2-[4-(4-Brom-3-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,00. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14BrN3O3, 423,02; m/z gefunden 424,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H). Beispiel 89
    Figure 01170001
    2-[4-(4-Chlor-2-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 87 und Schema 12 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid durch 2-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 2,01. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O3, 379,07; m/z gefunden 380,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H). Beispiel 90
    Figure 01180001
    2-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 87 und Schema 12 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid durch 2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 1,98. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14ClN3O3, 379,07; m/z gefunden, 380,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H). Beispiel 91
    Figure 01180002
    2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-benzaldehyd und 3,4-Diaminobenzamid durch 3,4-Diaminobenzolsulfonamid ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 8,57. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H13ClFN3O2S2, 433,01; m/z gefunden 434,0 [M+H]+, 436,0 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,23 (d, J = 1,6, 1H), 8,05 (d, J = 8,7, 2H), 7,96-7,94 (dd, J = 8,6, 1,6, 1H), 7,81 (d, J = 8,5, 1H), 7,67-7,65 (dd, J = 6,9, 2,3, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 2H), 7,35 (t, J = 8,8, 1H). Beispiel 92
    Figure 01190001
    2-[4-(Naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(Naphthalin-2-yloxy)-benzaldehyd und 3,4-Diaminobenzamid durch 3,4-Diaminobenzolsulfonamid ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 8,27. MS (ESI+): Masse berechnet für C23H17N3O3S, 415,10; m/z gefunden, 416,1 [M+H]+, 417,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,26 (d, J = 0,9, 1H), 8,15 (d, J = 8,9, 2H), 8,04-8,01 (dd, J = 8,6, 1,6, 1H), 7,99 (d, J = 8,9, 1H), 7,92 (d, J = 7,4, 1H), 7,87 (d, J = 8,6, 1H), 7,83 (d, J = 7,6, 1H), 7,57 (d, J = 2,3, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,4, 1H), 7,30 (d, J = 9,0, 1H). Beispiel 93
    Figure 01200001
    2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidnzol-5-sulfonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-benzaldehyd und 3,4-Diaminobenzamid durch 3,4-Diaminobenzolsulfonamid ersetzt wurden.
    HPLC: Rt = 8,62. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClF3N3O3S, 467,03; m/z gefunden 468,0 [M+H]+, 470,0 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,14 (d, J = 1,6, 1H), 8,09 (d, J = 8,9, 2H), 7,87-7,85 (dd, J = 8,6, 1,7, 1H), 7,73 (d, J = 8,6, 1H), 7,59 (d, J = 8,7, 1H), 7,42 (d, J = 2,9, 1H), 7,28-7,25 (dd, J = 8,6, 2,8, 1H), 7,22 (d, J = 8,9, 2H). Beispiel 94
    Figure 01200002
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidaol-5-sulfonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(4-Chlorphenoxy)-benzaldehyd und 3,4-Diaminobenzamid durch 3,4-Diaminobenzolsulfonamid ersetzt wurden.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,3. HPLC: Rt = 7,68. MS (ESI+): Masse berechnet für C19H14ClN3O3S, 399,04; m/z gefunden 400,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 8,5, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 8,9, 2H), 7,15 (d, J = 8,8, 2H), 7,07 (d, J = 8,9, 2H). Beispiel 95
    Figure 01210001
    2-[4-(2,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 58 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 3,4-Dichloranilin durch 2,5-Dichloranilin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,2. HPLC: Rt = 7,31. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14Cl2N4O3S, 460,02; m/z gefunden 461,0 [M+H]+ 463,0 [M+H)+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,11 (d, J = 8,6, 3H), 7,80 (d, J = 8,6, 2H), 7,75 (d, J = 8,3, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 1H), 7,26 (d, J = 2,3, 1H), 7,24-7,22 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H). Beispiel 96
    Figure 01220001
    2-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-nitrophenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-(3-Chlorphenoxy)-3-nitrobenzaldehyd ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,3. HPLC: Rt = 2,38. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H13ClN4O4, 408,06; m/z gefunden 409,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,80 (d, J = 1,9, 1H), 8,40-8,37 (dd, J = 8,7, 2,2, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5, 1H), 7,70 (d, J = 8,3, 1H), 7,48 (t, J = 8,2, 1H), 7,35 (d, J = 8,8, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,14-7,11 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H). Beispiel 97
    Figure 01220002
    2-[4-(4-Iodphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 und Schema 2 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-Chlorphenol durch 4-Iodphenol ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,2. HPLC: Rt = 7,60. MS (ESI+): Masse berechnet für C20H14IN3O2, 455,01; m/z gefunden 456,0 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,07 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 8,21, 2H), 7,71 (d, J = 8,3, 1H), 7,63 (d, J = 8,2, 2H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,0, 2H), 6,80 (d, J = 8,0, 2H). Beispiel 98
    Figure 01230001
    2-(4-Phenylcarbamoylphenyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • A. 4-Formyl-N-phenylbenzamid.
  • Schema 4. Zu einer abgekühlten Lösung von 4-Formylbenzoesäure (1,0 g, 6,6 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) in CH2Cl2 (17 ml) wurde Isobutylchlorformiat (0,95 ml, 7,3 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 40 min bei 5°C gerührt. Anilin (668 μl, 7,3 mmol) wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. CH2Cl2 (50 ml) wurde zugegeben, und die organischen Phasen wurden mit Wasser (75 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann filtriert. Die organischen Phasen wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Feststoff wurde in einer minimalen Menge Ethylacetat gelöst, und das Produkt wurde durch die Zugabe von Hexanen (120 ml) ausgefällt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, was 1,0 g (67%) 4-Formyl-N-phenylbenzamid als einen hellgelben Feststoff lieferte.
    HPLC: Rt = 8,2. MS (ESI+): Masse berechnet für C14H11NO2, 225,08; m/z gefunden, 224,1 [M-Hf. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 10,11 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 4H), 7,84 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7, 2H), 7,40 (t, J = 7,6, 2H), 7,19 (t, J = 7,4, 1H).
  • B. 2-(4-Phenylcarbamoylphenyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 22 und Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd durch 4-Formyl-N-phenylbenzamid ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 6,57. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H16N4O2, 356,13; m/z gefunden, 357,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 + TFA): 10,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,6, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5, 3H), 8,07-8,05 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 7,88 (d, J = 8,8, 1H), 7,76 (d, J = 7,6, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,33 (t, J = 7,9, 2H), 7,08 (d, J = 7,4, 1H). Beispiel 99
    Figure 01240001
    2-[4-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 98 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei Anilin durch 4-Chloranilin ersetzt wurde.
    HPLC: Rt = 7,07. MS (ESI+): Masse berechnet für C21H15ClN4O2, 390,09; m/z gefunden 389,2 [M-H]-. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,26 (d, J = 8,5, 2H), 8,20 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,6, 2H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8, 2H), 7,65 (br s, 1H), 7,37 (d, J = 8,9, 2H). Beispiel 100
    Figure 01250001
    2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylcarbamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 98 und Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt, wobei Anilin durch (4-Chlorphenyl)-methylamin ersetzt wurde.
    TLC (Silica, 1% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/9% Methanol/CH2Cl2): Rf = 0,3. HPLC: Rt = 6,71. MS (ESI+): Masse berechnet für C22H17ClN4O2, 404,10; m/z gefunden 405,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 + TFA): 8,27 (s, 2H), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,87 (d, J 8,5, 1H), 7,62 (d, J = 8,0, 2H), 7,58 (br s, 1H), 7,33 (d, J = 8,7, 2H), 7,29 (d, J = 8,7, 2H), 3,40 (s, 3H).
  • Beispiel 101
  • Bestimmung der Hemmung von menschlicher Cds1-Aktivität durch Verbindungen Für die Bestimmung von menschlicher Cds1-Aktivität in Gegenwart von Cds1-hemmenden Verbindungen wurden solche Verbindungen in einer wäßrigen Mischung bei pH 7,4, die 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 5 nM rekombinante menschliche Cds1, 10 μM synthetisches Peptidsubstrat SGLYRSPSMPENLNRPR mit einem N-terminalem Biotin, 1 μM Adenosintriphosphat, 50 μCi/ml [γ-33P]-Adenosintriphosphat und eine Proteaseinhibitormischung enthielt, inkubiert. Die Reaktionsmischungen wurden bei 37°C für 3 h inkubiert. Das Peptidsubstrat wurde aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem die Reaktionsmischung mit Streptavidin, konjugiert an Agarose-Perlen, und 50 mM Adenosintriphosphat inkubiert wurde. Die Agarose-Perlen wurden wiederholt mit einer 0,1% Lösung von Tween-20 in phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, gewaschen. Enzymaktivität bei unterschiedlichen Konzentrationen an Cds1-hemmender Verbindung wurde bestimmt, indem die Menge an radioaktivem Phosphat, die an das Substratpeptid gebunden war, durch Szintillationsauszählung gemessen wurde. Die Ergebnisse sind als IC50 in Tabelle 1 unten ausgedrückt. Tabelle 1: Cds1-Hemmung
    Beispiel IC50 (nM) Beispiel IC50 (nM)
    1 16 51 276
    2 4 52 351
    3 3 53 445
    4 5 54 478
    5 10 55 270
    6 12 56 844
    7 6 57 289
    8 12 58 3
    9 12 59 10
    10 14 60 14
    11 14 61 15
    12 16 62 13
    13 17 63 29
    14 17 64 69
    15 18 65 652
    16 19 66 409
    17 23 67 6
    18 24 68 1500
    19 26 69 601
    20 26 70 608
    21 28 71 7
    22 29 72 13
    23 31 73 147
    24 47 74 348
    25 72 75 35
    26 82 76 77
    27 108 77 34
    28 163 78 31
    29 715 79 31
    30 820 80 46
    31 633 81 117
    32 46 82 147
    33 60 83 643
    34 68 84 14
    35 68 85 30
    36 71 86 46
    37 191 87 2
    38 4 88 4
    39 10 89 9
    40 15 90 10
    41 7 91 33
    42 21 92 46
    43 26 93 41
    44 67 94 55
    45 53 95 16
    46 103 96 11
    47 209 97 6
    48 253 98 410
    49 277 99 679
    50 133 100 896
  • Beispiel 102
  • Bestimmung der Wirkung von Cds1-hemmenden Verbindungen auf das klonogene Überleben von Tumorzelllinien
  • Typischerweise wurden 3 bis 300 Zellen aus einer etablierten Tumorlinie pro cm2 in Petrischalen in geeignetem Wachstumsmedium bei 37°C plattiert. Zellen wurden Verbindungen, ausgesetzt, gelöst im Wachstumsmedium, aus geeignet formulierten Vorratslösungen, für Zeiträume, die von 12 bis 48 h reichten. Während des Verlaufs des Ausgesetztseins gegenüber den Verbindungen wurden die Zellen mit einem zweiten Mittel mit DNA-schädigenden Fähigkeiten behandelt, wie etwa ionisierender Strahlung oder bestimmten chemotherapeutischen Verbindungen. Nach diesem Behandlungsregime wurden Zellen in Wachstumsmedium, das keine Verbindung enthielt, für einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Zellen mit Methanol fixiert und mit 0,25% Kristallviolett angefärbt. Die Anzahl von Zellkolonien, die 50 Zellen überstiegen, wurde für jede Behandlung bestimmt, und diese Zahl wurde verwendet, um die Wirkung von Verbindungen auf das Überleben von Zellen zu berechnen. Wenn Zellen Verbindung 1 ausgesetzt wurden, wurde eine Abnahme der Anzahl von Zellkolonien beobachtet, verglichen mit einer Kontrollgruppe ohne Verbindung 1.
  • Beispiel 103
  • Wirkung von Cds1-Inhibitoren auf das Tumorwachstum in murinen Xenograftmodellen
  • 1 × 106 bis 10 × 106 Tumorzellen aus einer etablierten Tumorzelllinie werden in die Hintergliedmaßen athymischer nu/nu-Mäuse injiziert. Tumore werden wachsen gelassen, bis sie 30-100 mm3 erreichen. Zu diesem Zeitpunkt werden die Mäuse in unterschiedliche Behandlungsgruppen randomisiert, und Verbindung oder Vehikel wird durch Injektion oder orale Gavage verabreicht. Die Mäuse werden lokal auf dem Tumor unter Verwendung einer Strahlungsquelle, wie etwa eines 137Cs-Strahlers, bestrahlt. Dieses Behandlungsregime wird typischerweise ein- bis dreimal wiederholt. Nach dieser Behandlung wird die Tumorwachstumsrate durch Messung der Tumorgröße zweimal wöchentlich in drei orthogonalen Richtungen verfolgt, was verwendet wird, um das Tumorvolumen zu berechnen. Die Ergebnisse dieses Verfahrens unter Verwendung von Verbindung 1 waren nicht schlüssig.
  • Beispiel 104
  • Bestimmung der Wirkung von Cds1-hemmenden Verbindungen auf strahlungsinduzierte Apoptose in isolierten primären Zellen
  • Milzzellen wurden aus C57/BL6-Mäusen wie folgt isoliert: Milzen wurden zerstört, indem sie zwischen zwei gefrosteten Glasobjektträgem zermahlen wurden, und Zellen wurden durch ein Zellsieb hindurchgegeben. Erythrozyten wurden durch Inkubation in Ammoniumchloridlösung lysiert, gefolgt von sorgfältigem Waschen der Zellen in isotonischem Medium. Die Milzzellen wurden in 60 mm-Petrischalen mit 5 × 106 Zellen/ml in RPMI-Medium, das 10% fötales Kalbsserum und Cds1-Inhibitor enthielt, plattiert. Eine Stunde nach Plattieren der Zellen mit Verbindung wurden die Zellen mit 0,5-1 Gy aus einer 137Cs-γ-Strahlungsquelle dosiert. Bestimmung apoptotischer Zellen durch Annexin V-Anfärbung wurde durchgeführt unter Verwendung des Annexin V-FITC Apoptosis Detection Kit® (Cat# PF032 Oncogene Research Products) gemäß den Anweisungen des Herstellers. Kurz gesagt wurden die Zellen, 6-24 h nach Bestrahlung, mit gepufferter isotonischer Salzlösung gewaschen und mit 1 × 106 Zellen/ml suspendiert in Bindungspuffer (10 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 4% Rinderserumalbumin), enthaltend 80 ng/ml Annexin V, markiert mit FITC, und 0,4 μg/ml anti-B220-Antikörper, markiert mit Allophycocyanin. Die Zellen wurden dann pelletiert und in Bindungspuffer, der 0,6 μg/ml Propidiumiodid enthielt, resuspendiert. Die angefärbten Zellen wurden auf einer FACS-Maschine (Fluorescence Activated Cell Sorter®, Becton Dickinson) analysiert. Die Fraktion lebensfähiger, nicht-apoptotischer Zellen wurde bestimmt, indem die Anzahl von Zellen quantifiziert wurde, die nicht mit Propidiumiodid oder Annexin V anfärbten, gegenüber der Gesamtanzahl von Zellen. Die Fraktion nicht-apoptotischer B-Zellen oder Zellen insgesamt wurden separat bestimmt, auf der Basis der Anfärbung mit dem oben erwähnten B220-Antikörper. Es wurde festgestellt, daß Verbindungen, die in Beispiel 1, 9, 11, 38, 42, 43, 84, 87, 88, 94, 97 und 106 (jede von den drei) angegeben sind, Milz-B-Zellen vor strahlungsinduzierter Apoptose schützten.
  • Beispiel 105
  • Bestimmung der Wirkung von Cds1-hemmenden Verbindungen auf strahlungsinduzierte Apoptose in Splenozyten in vivo
  • Weibliche C57/BL-Mäuse, 6-8 Wochen alt, wurden durch orale Gavage oder durch Injektion mit Cds1-hemmender Verbindung vor und bei regulären Intervallen nach Strahlungseinwirkung dosiert. Ein bis drei Stunden nach der ersten Verbindungsdosis wurden die Tiere mit γ-Strahlen bestrahlt, die dem ganzen Tier mit einer Dosis von zwischen 0,5 und 5 Gy verabreicht wurden. Zu Zeitpunkten zwischen 4 und 24 h nach Bestrahlung wurden die Tiere geopfert, und die interessierenden Gewebe wurden herausgeschnitten. Zellapoptose wurde quantifiziert unter Verwendung von Annexin-V-Anfärbung, wie beschrieben in Beispiel 104. Wenn Tiere mit der in Beispiel 1 angegebenen Verbindung dosiert und 4 Gy Strahlung ausgesetzt wurden, wurde Schutz von Milzzellen vor Apoptose beobachtet, verglichen mit Tieren, die mit Vehikel allein dosiert wurden. Apoptose kann in einer Vielzahl von Geweben untersucht werden. In einigen Fällen können andere Methoden zur Quantifizierung von Apoptose geeigneter sein als die Methode, die in Beispiel 104 beschrieben ist. So kann Apoptose auch bestimmt werden durch Nachweis von DNA-Abbau durch TUNEL-Anfärbung, wie beschrieben von Darzynkiewicz und Redner (in Analysis of Apoptotic Cells by Flow and Laser Scanning Cytometry; Reed, J.C., Hrg.; Methods of Enzymology, Vol. 322; Academic Press: San Diego, 2000; 18-39). Kurz gesagt werden Zellen oder Gewebe mit Formaldehyd fixiert und mit Ethanol permeabilisiert, und DNA-Enden werden dann markiert, indem Nucleotidderivate, wie etwa BrdUTP, unter Verwendung des Enzyms Terminale Desoxynucleotidyl-Transferase angehängt werden. DNA-Enden können dann nachgewiesen werden, indem die Zellen oder Gewebe mit fluoreszentmarkierten Antikörpern inkubiert werden, die mit BrdU reaktiv sind. Quantifizierung kann durchgeführt werden durch Laserscanningzytometrie, durch visuelle mikroskopische Untersuchung oder durch FACS.
  • Beispiel 106
  • Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie beschrieben in den Beispielen 1-100 und den Schemata 1-12:
    Figure 01310001
    2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid, IC50 = 5 nM;
    Figure 01310002
    2-[4-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid, IC50 = 13 nM; und
    Figure 01310003
    2-[4-(4-Brom-3-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid, IC50 = 5 nM.
  • E. Weitere Ausführungsformen
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung sind einem Durchschnittsfachmann deutlich. Auf der Grundlage dieser Offenbarung, einschließlich der Zusammenfassung, detaillierten Beschreibung, Hintergrund, Beispielen und Ansprüchen, wird ein Durchschnittsfachmann in der Lage sein, Modifikationen und Adaptionen an verschiedene Zustande und Verwendungen vorzunehmen. Diese anderen Ausführungsformen liegen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01330001
    worin W COOH, -(CO)NHR1 oder -(SO2)NHR1 ist; R1 H oder C1-4-Alkyl ist; Q N oder CH ist; Ra und Rb H oder Halogen sind; Y, Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus N und C-Rc, mit der Maßgabe, daß 0, 1 oder 2 von Y, Y1 und Y2 N sind und wenigstens 2 von Rc Wasserstoff sein müssen; Rc unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -C1-6-Alkyl, -SCF3, Halo, -CF3 und -OCF3, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NR2, NR2SO2, NH, CONR2, Piperazindiyl oder einer kovalenten Bindung; R2 H oder C1-4-Alkyl ist; Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Phenyl, fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit Rp; wobei Rp ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -C1-6-Alkyl, -OC1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -OC3-6-Cycloalkyl, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (wobei Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus H oder C1-6-Alkyl oder mit dem Bindungsstickstoff zusammengenommen sein können, um einen ansonsten aliphatischen Kohlenwasserstoffring zu bilden, wobei besagter Ring 5 bis 7 Glieder aufweist, in dem fakultativ wenigstens ein Kohlenstoff durch >O, =N-, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist und der fakultativ ein oder zwei ungesättigte Bindungen im Ring aufweist), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt (wobei Rt unabhängig H oder C1-6-Alkyl ist), -(N-Rt)SO2C1-6-Alkyl, -(C=O)C1-6-Alkyl, -(S=(O)n)-C1-6-Alkyl (wobei n aus 0, 1 oder 2 ausgewählt ist), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, Halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -C1-6-AlkylCOOH, -COOC1-6-Alkyl und -C1-6-AlkylCOOC1-6-alkyl; b) Phenyl, das an zwei benachbarten Ringgliedern an eine C3-5-Alkyleinheit gebunden ist, um einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wobei besagter kondensierte Ring fakultativ eine zweite ungesättigte Bindung aufweist, wobei in besagtem kondensierten Ring fakultativ ein oder zwei Glieder durch =N-, >O, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt sind, ausgenommen, daß kein solcher Ersatz erlaubt ist, wenn der kondensierte Ring 5-gliedrig ist und eine zweite ungesättigte Bindung aufweist, und wobei in besagtem kondensierten Ring fakultativ ein Kohlenstoffglied durch >C=O ersetzt ist, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach mit Rp substituiert sind; c) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, und fakultativ einfach oder zweifach substituiert mit Rp; d) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine dreigliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten fünfgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist und bis zu ein zusätzliches Kohlenstoffatom fakultativ durch N ersetzt ist, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp; e) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit sechs Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei null, ein oder zwei Kohlenstoffatomen durch N ersetzt sind, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine viergliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp; f) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist, wobei bis zu ein zusätzliches Kohlenstoffatom fakultativ durch N ersetzt ist, und fakultativ einfach oder zweifach substituiert mit Rp; g) einer monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf Ringkohlenstoffatomen, die ein Kohlenstoffatom aufweist, das der Bindungspunkt ist, wobei ein Kohlenstoffatom durch >O, >S, >NH oder >N(C1-4-Alkyl) ersetzt ist, und mit Bindung an zwei benachbarten Kohlenstoffringgliedern an eine viergliedrige Kohlenwasserstoffeinheit, um einen kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ring zu bilden, wobei in der Einheit null, ein oder zwei Kohlenstoffatome durch N ersetzt sind, wobei die kondensierten Ringe fakultativ einfach, zweifach oder dreifach substituiert sind mit Rp; und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester oder Amide davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W COOH, -(CO)NHCH3, -(CO)NH2, -(SO2)NHCH3 oder -(SO2)NH2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W COOH, -(CO)NH2 oder -(SO2)NH2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ra und Rb unabhängig H, Cl oder F sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y, Y1 und Y2 C-Rc sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3 und -OCF3.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, F, Cl, CH3, OCH3.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NCH3, NHSO2, NCH3SO2, NH, CONH, CONCH3, Piperazin-1,4-diyl und einer kovalenten Bindung.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NH, NHSO2, NH und CONH.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2 und SO2NH.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar1, fakultativ substituiert mit Rp, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Phenyl, b) Tetralin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chroman-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,2-pyran-5, 6, 7, 8-yl, Benzo-2,3-pyron-5, 6, 7 oder 8-yl, Cumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Isocumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,3,2-benzoxazin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-5, 6, 7 oder 8-yl, Thiochroman-5, 6, 7 oder 8-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dithiin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2-Dihydroisoindolo-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3- Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzoimidazol-4, 5, 6 oder 7-yl, c) Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, d) Benzoxazol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzthiazol-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzimidazo-4, 5, 6 oder 7-yl, Indazol-4, 5, 6 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4, 5 oder 6-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4, 6 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-4, 5 oder 7-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-5, 6 oder 7-yl, Purin-2-yl, e) Isochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinoxalin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinazolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Naphthyridinyl, f) Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und g) Benzoxazol-2-yl, Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl, Indol-2 oder 3-yl, Benzthiazol-2-yl, Benzimidazo-2-yl, Indazol-3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-2 oder 3-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-2 oder 3-yl, Purin-8-yl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar1, fakultativ substituiert mit Rp, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Phenyl, b) Cumarin-5, 6, 7 oder 8-yl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 1,2-Dihydroisoindolo-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, c) Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, d) Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl, e) Isochinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, Chinolin-5, 6, 7 oder 8-yl, f) Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und g) Benzoxazol-2-yl, Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl, Indol-2 oder 3-yl.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar1, fakultativ substituiert mit Rp, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 oder 8-yl, Inden-4, 5, 6 oder 7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5, 6, 7 oder 8-yl, 2,3-Dihydroinden-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydroindol-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, 2,3-Dihydrobenzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Pyridinyl, Benzothiophen-4, 5, 6 oder 7-yl, Benzofuran-4, 5, 6 oder 7-yl, Indol-4, 5, 6 oder 7-yl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl und Benzothiophen-2 oder 3-yl, Benzofuran-2 oder 3-yl und Indol-2 oder 3-yl.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar1, einschließlich des Rp-Substituenten, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Pyridyl, Phenyl, Naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methyl-3-chlorphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-5-trifluormethyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-Naphthyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3-Chlorphenyl, Tetrahydronaphthyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-(Dimethylamino)phenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Morpholinophenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, 4-Aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Brom-3-hydroxyphenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Brom-3-methoxyphenyl und 4-Iodphenyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -OCyclopentyl, -OCyclohexyl, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NHCOCH3, -NCH3COOH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3 -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH(CH3)2), Imidazolidin-1-yl, 2-Imidazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-1-yl, 2-Pyrazolinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Homopiperidin-1-yl.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, -OH, OCH3, OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N(CH3)2, Morpholin-4-yl, -NO2, CN, -C(O)NH2, -COOH, -NHSO2CH3, -SO2NH2.
  17. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: BSP Verbindungsname 1 2-{4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 2 2-[4-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 3 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 4 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 5 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 6 2-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 7 2-[4-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 8 2-[4-(3,4-Dimethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 9 2-[4-(2-Naphthyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 10 2-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 11 2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 12 2-[4-(4-Fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 13 2-[4-(3-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 14 2-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 15 2-[4-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 16 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 17 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 18 2-[4-(4-Methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 19 2-[4-(2-Fluor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 20 2-[4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 21 2-[4-(4-Ethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 22 2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 23 2-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 24 2-[4-(4-Carbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 25 2-{4-(3-(N,N-Dimethyl)-aminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 26 2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 27 2-[4-(4-Cyanophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 28 3-{4-[4-(5-Carbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenoxy]-phenyl)-propionsäure 29 2-[4-(3-Carboxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 30 2-[4-(3-Diethylcarbamoylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 31 2-[4-(3-Pyridyloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 32 2-[3-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 33 2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 34 2-[3-Chlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 35 2-[3-Chlor-4-(2-methoxy-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 36 2-[3-Chlor-4-(3-chlor-4-methylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 37 2-(6-p-Tolyloxypyridin-3-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 38 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 39 2-[4-(4-Ethylphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 40 2-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 41 2-[4-(4-Chlorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 42 2-[6-(4-Chlorphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 43 2-[6-(4-Methylphenylsulfanyl)-pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 44 2-[4-(4-Trifluormethoxyphenylsulfanyl-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 45 2-[4-(4-Fluorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 46 2-[4-Phenylphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 47 2-[4-(2-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 48 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 49 2-[4-(2-Pyridyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 50 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 51 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 52 2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 53 2-[2-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 54 2-[4-(4-Nitrophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carborisaureamid 55 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 56 2-[4-Phenoxyphenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 57 2-(4-Phenoxyphenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid 58 2-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 59 2-[4-(4-Chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 60 2-[4-(4-Nitrophenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 61 2-[4-(4-Bromphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 62 2-[4-(4-Trifluormethylphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 63 2-[4-(2-Naphthylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 64 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 65 2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylsulfamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 66 2-[4-(4-Morpholino-4-yl-phenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 67 2-[4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonylamino)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 68 6-Chlor-2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 69 2-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid 70 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäuremethylamid 71 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 72 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfmyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 73 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure 74 2-[4-(4-Chlorbenzolsulfinyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure 75 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- carbonsäureamid 76 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureamid 77 2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 78 2-{4-[4-(Pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 79 2-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 80 2-[4-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 81 2-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 82 2-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl)-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 83 2-{4-[4-(4-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1H-benzoimidzol-5-carbonsäureamid 84 2-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 85 2-[4-(4-Aminophenoxy-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 86 2-[4-(4-Methansulfonylaminophenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 87 2-[4-(4-Hydroxyphenylsulfariyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 88 2-[4-(4-Brom-3-hydroxyphenoxy)-phenyl}-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 89 2-[4-(4-Chlor-2-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol- 5- carbonsäureamid 90 2-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 91 2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid 92 2-[4-(Naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid 93 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- sulfonsäureamid 94 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-sulfonsäureamid 95 2-[4-(2,4-Dichlorrphenylsulfamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 96 2-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-nitrophenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsureamid 97 2-[4-(4-Iodphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 98 2-(4-Phenylcarbamoylphenyl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 99 2-[4-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 100 2-{4-[(4-Chlorphenyl)-methylcarbamoyl]-phenyl}-1H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid 106A 2-[4-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 106B 2-[4-(3-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid 106C 2-[4-(4-Brom-3-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-5- carbonsäureamid
  18. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[6-(4-Chlorphenoxy)-pyridazin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlorphenylamino)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-dimethylaminophenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-methansulfonylaminophenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenoxy)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[3-Chlor-4-(4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(4-Chlor phenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(3,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid; 2-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfamoyl)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid und 2-[6-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-pyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-carbonsäureamid.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
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