TW202104166A - Notch訊息傳遞路徑抑制劑及其在癌症治療之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及新的Notch訊息傳遞路徑抑制劑及其在治療及/或預防癌症中之用途。
Description
本發明涉及Notch訊息傳遞路徑的新抑制劑及其在治療及/或預防癌症中之用途。
Notch訊息傳遞路徑代表控制在發育、細胞存活及細胞增殖過程中細胞命運的分子迴路中的關鍵成分(Shih IeM, Wang TLin
Cancer Res 2007;67(5):1879–82)。該途徑的異常活化有助於腫瘤形成。在越來越多的癌症中，Notch家族成員被發現為致癌基因。Notch在人類癌症中的作用最近已透過人類癌症中Notch基因的活化突變及擴增的存在以及證實Notch訊息傳遞路徑中的基因/蛋白質可能是潛在的治療標靶而得到強調。已經清楚的是，NOTCH路徑中的主要治療靶標之一為Notch受體，其中γ-分泌酶抑制劑阻止Notch分子的致癌(細胞內)結構域的產生並抑制Notch活性。
儘管在剖析該訊息傳遞路徑的複雜工作方面已有重大進展，但開發新穎Notch抑制劑的選擇卻非常有限。然而，Notch抑制劑的開創性類別已經針對幾種癌症類型進行了臨床試驗，例如Ayala Pharma公司的γ-分泌酶抑制劑AL101 (原為BMS 906024)、Eli Lilly公司的LY3039478，以及Springworks Therapeutics公司的Nirogacestat (一種合成的小分子)，抑制Notch訊息傳遞路徑，其可能會造成誘導Notch訊息傳遞路徑被過度活化的腫瘤細胞的生長停滯。
目前正在研究，使用γ-分泌酶抑制劑來阻斷Notch訊息傳遞的缺點之一為它們廣泛的附加靶標，例如類澱粉蛋白的前驅蛋白。由於它們能夠透過所有四種受體阻斷Notch訊息傳遞，因此已知γ-分泌酶抑制劑可造成腸道中的杯狀細胞化生。此外，一些血液惡性腫瘤及實性瘤在Notch受體中具有突變(例如染色體易位)，導致Notch胞內結構域(notch intracellular domain, NICD)的顯性活性形式的組成型表現獨立於γ-分泌酶複合物的切割。因此，γ-分泌酶抑制劑的治療將對這些腫瘤無效。
PCT專利公開號WO2013/093885公開了幾種Notch抑制化合物，其中6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺為特別優選的化合物。在這些公開的化合物中，測得的Notch抑制作用顯著不同。因此，仍然需要鑑定並開發對Notch訊息傳遞路徑具有進一步特異性與選擇性的抑制劑，該抑制劑具有可用於治療及/或預防癌症的改良性質。
本發明提供如式(I)所示之化合物
式(I)
其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，
其中X係選自於CH2
、CF2
、CHF、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
與R11
係各別獨立地選自於H及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基,、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
-S-烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R12
係選自於H、NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其條件為該式(I)之化合物不為6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺。
本發明亦提供如式(I)所示之化合物
式(I)
其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，
其中X係選自於CH2
、CF2
、CHF、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
與R11
係各別獨立地選自於H及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基,、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
-S-烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R12
係選自於H、NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基，用於一預防或治療癌症之方法，較佳用於一預防或治療一Notch依賴性癌症之方法。本發明還提供一種包含一如式(I)所示之化合物以及一藥學上可接受之載體的藥物組合物，以及一種包含一如式(I)所示之化合物的套組，選擇性地具有試劑及/或說明書。本發明還提供如式(I)所示之化合物在體外或體內抑制細胞中Notch訊息傳遞路徑中之用途。
本案發明人已意外地發現，與WO2013/093885中具體公開的化合物在化學結構上基本不同的化合物，其在Notch抑制作用中顯現出無人能比的生物學特性，例如對NOTCH驅動的人類癌症具有很高的效力，且在下調NOTCH目標基因方面具有很高的效力。
本文提及之所有出版物、專利申請、專利，以及其他參考文獻透過引用整體併入本文。本文討論之出版物及申請的提供僅因為其在本案的申請日期之前公開。另外，材料、方法，以及實施例僅為說明之用，而非意圖用於限制。
在產生衝突的情況下，以本說明書包括定義為準。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與本文主題所屬領域之技術人員通常所理解的相同含義。如本文所用，提供以下定義以促進對本發明之理解。
如本文所用，術語“包括(動詞)/包括(動名詞)”通常以包含(動詞)/包含(動名詞)的意義使用，亦即允許存在一個或多個特徵或組件。術語“包括”以及“包括”還涵蓋了更受限制的術語“由…組成” (動詞)以及“由…組成” (動名詞)。
如本文所用，單數形式的“一”、“一個”，以及“該”包括複數指示，除非上下文另外明確指出。
如本文所用，術語“受試者”為本領域眾所周知的，並且是指哺乳動物，包括狗、貓、大鼠、小鼠、猴子、牛、馬、山羊、綿羊、豬、駱駝，且最佳為人類。於一些具體實施例中，該受試者為一需要治療的受試者或一患有疾病或病症例如癌症的受試者。然而，於其他具體實施例中，該受試者可為一正常受試者或一已經接受過抗癌治療的受試者。該術語不代表特定的年齡或性別。因此，意圖涵蓋成人、兒童以及新生兒受試者，無論為男性或女性。
如本文所用，術語“癌症”、“癌細胞”、“細胞增生性疾病”以及“細胞增生性失調”係指或描述哺乳動物中通常以不受控制的細胞生長為特徵的生理狀況。根據本發明，癌症較佳係指實性瘤，例如唾液、肝、腦、乳腺、***、大腸直腸、腎臟、肺、肉瘤，或黑色素瘤，以及影響血液的液體瘤，例如白血病。根據本發明，更佳地，癌症為Notch依賴性癌症，選自於由下列所組成之群組：腺樣囊狀癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)、T細胞急性淋巴細胞白血病(T cell-Acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、被套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma, MCL)、乳腺癌、胰腺癌、***癌、黑色素瘤、腦瘤、腫瘤血管生成、肝癌，以及大腸癌。甚至更佳地，該Notch依賴性癌症對γ-分泌酶抑制劑的治療具有抗性。γ-分泌酶抑制劑治療的實例包括 1) γ分泌酶抑制劑RO4929097以及西地尼布順丁烯二酸鹽(Cediranib Maleate)治療晚期實性瘤患者(NCT01131234)，2) γ-分泌酶抑制劑RO4929097用於治療年輕的復發或難治性實性瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤，或T細胞白血病的患者(NCT01088763)，3) MK-0752聯合他莫昔芬(Tamoxifen)或來曲唑(Letrozole)治療早期乳腺癌的研究(NCT00756717)，4) GDC-0449與RO4929097在進展或轉移性肉瘤患者中的治療(NCT01154452)，5) RO4929097與鹽酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)用於治療第四期或復發性非小細胞肺癌(NCT01193881)，6) 比卡魯胺(Bicalutamide)與RO4929097在治療先前治療過的***癌患者中的治療(NCT01200810)，7) RO4929097在復發性浸潤性膠質瘤患者中的治療(NCT01269411)，8) 一種Notch訊息傳遞路徑抑制劑用於T細胞急性淋巴細胞白血病/淋巴瘤(ALL)(NCT00100152)，以及9) RO4929097在轉移性大腸直腸癌患者中的治療(NCT01116687)。
本文所用之術語“烷基”係指透過除去一個氫原子衍生自烷烴的碳原子的飽和直鏈或支鏈基團。C1
-C3
烷基包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基，且較佳包含非支鏈C1
-C3
烷基。C1
-C4
烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基，且較佳包含非支鏈的C1
-C4
烷基。C1
-C6
烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基，以及正己基，且較佳包含非支鏈的C1
-C6
烷基。C1
-C10
烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，較佳包含非支鏈的C1
-C10
烷基。如本文所用，術語“C0
烷基”係指一共價鍵。因此例如術語“C0
烷基OC0
烷基芳基”係指O芳基。
本文所用之術語“C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基”，當該二個C0
-C3
烷基皆為C0
烷基時，係指如本文所定義之O芳基。當該第一C0
-C3
烷基為C0
烷基時，該術語係指OC0
-C3
烷基芳基。當該第二C0
-C3
烷基為C0
烷基時，該術語係指C0
-C3
烷基O芳基。較佳地，C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基為C0
-C3
烷基O芳基，更佳為O芳基或C1
-C3
烷基O芳基。本文所用之術語“C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基”，當該二個C0
-C3
烷基皆為C0
烷基時，係指本文所定義之O雜芳基。當該第一C0
-C3
烷基為C0
烷基時，該術語係指OC0
-C3
烷基雜芳基。當該第二C0
-C3
烷基為C0
烷基時，該術語係指C0
-C3
烷基O雜芳基。較佳地，C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基為C0
-C3
烷基O雜芳基，更佳為O雜芳基或C1
-C3
烷基O雜芳基，最佳為O雜芳基。C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基的芳基與雜芳基選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳選擇性地被NH2
取代。
本文所用之術語“雜烷基”係指如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個或四個氫原子被獨立地選自於由ORa
、C(O)ORa
、NRb
Rc
、C(O)NRb
Rc
、S(O)n
Rd
(其中n為0至2的整數)，以及鹵素所組成之群組的取代基取代，同時瞭解該雜烷基的連接點係透過一碳原子，其中Ra
為H、C1
-C3
烷基羰基、C1
-C3
烷基，或C3-7
環烷基；Rb
與Rc
各別獨立地為H、C1
-C3
烷基羰基、C1
-C3
烷基、C3-7
環烷基或NRb
Rc
為胍基；且當n為0時，Rd
為H、C1
-C3
烷基或C3-7
環烷基，且當n為1或2時，Rd
為C1
-C3
烷基或C3-7
環烷基。最佳地，本文所用之術語“雜烷基”或“雜烷二基”係指本文所定義之烷基或烷二基，其中一個、兩個、三個或四個氫原子已被獨立地選自於由OH、NH2
、胍基以及鹵素所組成之群組的取代基取代，更佳為其中一個或兩個氫原子被獨立地選自於由OH、NH2
以及鹵素所組成之群組的取代基取代。代表性實例包括，但不限於，2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-羥-1-羥甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥基丁基、1-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-1-(2-羥乙基)-丙基、2-羥基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基。
本文所用之術語“C3-12
環烷基”以及“C3-7
環烷基”係指透過去除一單個氫原子，分別衍生自一環烷烴的單價飽和單環或雙環烴基，較佳分別具有3-12或3-7個碳的單價飽和單環基團。“C3-7
環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基，以及環庚基。本文所用之術語“C3-12
環烷基”以及“C3-7
環烷基”亦包括包含C1-3
烷基的環烷基。此類“C3-7
環烷基”的實例包括環丙基甲基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基。本發明之環烷基可選擇性地被取代。
本文可互換使用之術語“芳氧基”或“ O芳基”係指一基團-OR，其中R為如本文所定義之芳基，例如，苯氧基。
本文可互換使用之術語“C1
-C6
烷氧基”或“OC1
-C6
烷基”係指基團-OR，其中R為本文所定義之C1
-C6
烷基。實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
本文所用之術語“芳基”係指具有一個或兩個芳環的單環或雙環碳環系統，且較佳為單環碳環系統。該芳基亦可與環己烷、環己烯、環戊烷或環戊烯環稠合，或與包含一羰基的環己烷、環己烯、環戊烷或環戊烯環稠合。本發明之芳基可選擇性地被取代，如下文進一步描述。本發明較佳之芳基以及選擇性取代的芳基分別為苯基或取代的苯基。取代基可為例如NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、 C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
。
本文所用之術語“雜芳基”係指取代及未取代的芳香族5或6元單環基團以及9或10元雙環基團，較佳為取代及未取代的芳香族5或6元單環基團，在至少一個或多個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)。含有一雜原子的該雜芳基基團的每個環可含有一個或兩個氧或硫原子及/或1-4個氮原子，條件為每個環中的雜原子總數為四個或更少，且每個環具有至少一個碳原子。完成雙環基團的稠環可以僅包含碳原子，且可為飽和的、部分飽和的，或不飽和的。雜芳基基團必須包括至少一個完全芳香族的環，但另一個稠合環可為芳香族的或非芳香族的。該雜芳基可連接在任何環的任何可用氮或碳原子上。本發明之雜芳基可如下文進一步描述選擇性地被取代。通常，本發明之雜芳基以及選擇性取代的雜芳基分別選自於由以下所組成之群組：具有至少一個雜原子(O、S或N)的取代及/或未取代的芳香族5或6元單環基團，較佳選自於該環中的S與N的一個或兩個雜原子，更佳選自於該環中的一個S與一個N，或該環中的一個或兩個N。一較佳的雜芳基為一選擇性取代的雜芳基，其選自於由以下所組成之群組：一選擇性取代的吡啶基、一選擇性取代的嘧啶基、一選擇性取代的二或三嗪基、一選擇性取代的噻唑基、一選擇性取代的噁唑基，以及一選擇性取代的咪唑基。一甚至更佳的雜芳基為一選擇性取代的吡啶基、一選擇性取代的嘧啶基、一選擇性取代的咪唑基，或一選擇性取代的噻唑基。最佳地，一選擇性取代的吡啶基、一選擇性取代的咪唑基，或一選擇性取代的噻唑基在本發明中作為雜芳基。選擇性取代基可為例如，NH2
、O C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
，或NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基。
本文所用之術語“雜環基”係指具有3至12個，較佳3至7個，更佳5至6個環原子的飽和單環，其含有至多3個，較佳1或2個獨立地選自於氮、氧，或硫的雜原子，其中其餘的環原子為碳原子。此類飽和雜環的實例包括[1,3]二噁戊基、[1,3]二噁戊基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮雜環庚烷等。較佳地，此類雜環基為未取代的。
本文所用之術語“鹵素”係指F、Cl、Br或I，且較佳為F、Cl或Br，更佳為F。
術語“選擇性被取代的”或“被取代的”係指所提及的基團被一個或多個另外的基團取代，較佳被一個或多個另外的基團取代，其各別地且獨立地選自於所列之群組。
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺具有以下化學結構：
 |
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺具有以下化學結構：
 |
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺具有以下化學結構：
 |
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺具有以下化學結構：
 |
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4-(1H
-咪唑-2-基)苯氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯胺具有以下化學結構：
於本發明之某些方面或具體實施例中，從式(I)的化合物中排除的化合物4-(4-(1H
-吡咯-1-基)苯氧基)苯胺具有以下化學結構：
因此，於第一方面，本發明提供如式(I)所示之化合物
式(I)
其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，
其中X係選自於CH2
、CF2
、CHF、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
與R11
係各別獨立地選自於H及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基,、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
-S-烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R12
係選自於H、NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其條件為該式(I)之化合物不為6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺，其較佳的條件為該式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺，以及4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺，其更佳的條件為該式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(1H
-咪唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯胺，以及4-(4-(1H
-吡咯-1-基)苯氧基)苯胺。
Notch訊息傳遞路徑在進化上為保守的，該路徑中的基本分子為配體(Delta與鋸齒狀)、Notch受體，以及轉錄因子(Shih IeM, Wang TLin
Cancer Res 2007;67(5):1879–82)。Notch為一跨膜異二聚體受體，在人類及囓齒動物中有四個不同的成員(Notch1、Notch2、Notch3，以及Notch4)。在生理狀態下，Notch配體與其受體的結合啟動Notch訊息傳遞，係由α-分泌酶(亦稱為腫瘤壞死因子-α-轉化酶)與γ-分泌酶進行蛋白水解切割產生的級聯反應釋放Notch受體的胞內結構域(Notch-ICD)而啟動該Notch訊息傳遞。然後，該釋放的細胞內Notch-ICD易位到細胞核中，在細胞核中其主要透過與無毛Lag-1抑制因子(CSL)普遍存在的轉錄因子CBF1結合以調節基因表現。這種結合將轉錄活化因子募集至CSL複合物中，並將其從轉錄抑制劑轉化為活化因子，進而活化了幾個下游效應子。Notch訊息傳遞的生理功能是多方面的，包括幹細胞的維持、細胞命運的規範，以及發育以及腫瘤形成中分化的調節。
在癌症中，例如位於Notch受體基因座的染色體易位、點突變，以及染色體擴增等分子遺傳學改變為已知的Notch路徑組成型活化機制。儘管機制不同，但它們皆導致細胞內Notch-IC含量升高。Notch的致癌潛力首先在人類T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)、腺樣囊狀癌(ACC)、乳腺癌，以及慢性淋巴球性白血病(CLL)中發現。雖然Notch1訊息傳遞為T細胞祖細胞的正常發育所必需，但由於分子遺傳改變而引起的Notch1訊息傳遞的組成性活化與T-ALL有關。例如，由於染色體易位引起的人類Notch1胞外部分的間質性缺失與約1%的T-ALL病例有關，而Notch1的活化點突變約佔50%的T-ALL病例。在Notch-ICD轉基因小鼠模型中觀察到T細胞白血病/淋巴瘤的形成，這表示Notch活化在T-ALL發育中具有因果作用。在非小細胞肺癌中，已經在一部分的腫瘤中發現染色體易位，且這種易位被認為會提高腫瘤中Notch3的轉錄作用。在卵巢癌中，發現Notch3基因擴增發生在約19%的腫瘤中，且Notch3的過度表現在超過一半的卵巢漿液性癌中被發現。類似地，Notch訊息傳遞的活化已在乳腺癌的發展中顯現。在動物模型中，組成型活化的Notch4表現造成小鼠乳腺腫瘤，且Notch1活化突變有助於T-ALL的發展。最近的研究進一步顯示，在轉基因小鼠中過度表現活化的Notch1以及Notch3會阻斷乳腺發育並誘發小鼠乳腺腫瘤。Notch訊息傳遞的活化也與乳腺癌細胞的肺及骨轉移有關。Notch3的過度表現足以誘導小鼠模型中脈絡叢腫瘤的形成，表示Notch3在某些類型的腦腫瘤的發生中具有重要作用。
本發明還包括本發明之化合物的化學修飾以延長其循環壽命。在美國專利第4,935,465號(1990年6月19日核發)以及第6,342,244號(2002年1月29日核發)；以及在公開的美國專利申請第US2006/0074024號中提供了用於短暫或可逆地聚乙二醇化藥物，包括基於多肽的藥物，的方法的非限制性實施例。本領域技術人員通常會在例如公開的專利申請第WO2005047366號、第US2005171328號，以及在NEKTAR PEG Reagent Catalog® 2005-2006 (Nektar Therapeutics公司，聖卡洛斯，加州)上列出的專利中找到有關基於PEG的試劑的更多詳細資訊。
本發明還涉及式(I)化合物的鹽類、水合物或溶劑化物。較佳地，這些鹽類、水合物及/或溶劑合物為藥學上可接受的。根據本發明，藥學上可接受的鹽類由酸性無機或有機化合物或鹼性無機或有機化合物製備。如本文所用， “藥學上可接受的鹽類”一詞係指保留一特定化合物的游離酸及鹼的生物有效性，且非為生物學上或其他方面不良的鹽類。
本發明還涉及式(I)化合物的立體異構體。“立體異構體(單數)”或“立體異構體(複數)”係指在一個或多個立體中心的手性上不同的化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。若式(I)化合物具有一個或多個不對稱中心或具有一不對稱取代的雙鍵，則其可以立體異構體形式存在，因此可以單獨的立體異構體或混合物形式生產。除非另有說明，否則該描述目的在於包括單獨的立體異構體以及混合物。測定立體化學與分離立體異構體的方法為本領域習知的(參見以下討論：高級有機化學第4章，第4版，J. March，John Wiley and Sons出版社，紐約，1992年)。
技術人員將知道，若本發明之化合物包含帶電荷的基團，則適合的抗衡離子將衍生自有機或無機酸。這些抗衡離子包括鹵化物(例如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物)、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、延胡索酸鹽、棕櫚酸鹽、膽酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽類、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、山梨酸酯、苦味酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸酯等。若該極性部分為帶負電荷的基團，則適合的抗衡離子將選自於鈉、銨、鋇、鈣、銅、鐵、鋰、鉀，以及鋅等。
於另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明之化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物或立體異構體，以及一藥學上可接受之載體。
因此，於另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含一種如式(I)所示之化合物
式(I)
其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，
其中X係選自於CH2
、CF2
、CHF、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
與R11
係各別獨立地選自於H及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基,、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
-S-烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R12
係選自於H、NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；以及一藥學上可接受之載體。較佳地，該藥物組合物所包含的式(I)之化合物不為4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺，更佳地不為6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺。甚至更佳地，該藥物組合物所包含的式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺，以及4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺。特別是該藥物組合物所包含的式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(1H
-咪唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯胺，以及4-(4-(1H
-吡咯-1-基)苯氧基)苯胺。
於另一方面，本發明提供如式(I)所示之化合物
式(I)
其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，
其中X係選自於CH2
、CF2
、CHF、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
與R11
係各別獨立地選自於H及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基,、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
-S-烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基，以及C1
-C6
烷氧基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1
-C6
烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R12
係選自於H、NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基，以及C3
-C12
雜環基，於一種預防或治療癌症之方法中之用途。較佳地，該用於一種預防或治療癌症之方法中之式(I)之化合物不為4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺，更佳地不為6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺。甚至更佳地，該用於一種預防或治療癌症之方法中之式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺，以及4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺。特別是該用於一種預防或治療癌症之方法中之式(I)之化合物不為6-(([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、4-(4'-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-氯代聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4'-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺、4-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(1H
-咪唑-2-基)苯氧基)苯胺、4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯胺，以及4-(4-(1H
-吡咯-1-基)苯氧基)苯胺。
當R1
為C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基或C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基時，該芳基與該雜芳基的選擇性取代較佳在對位。
當R2
為芳基或雜芳基時，該選擇性取代較佳在鄰位或間位，條件為該取代基不為鹵素、OC1
-C6
烷基，或甲基，且當該取代基為鹵素、OC1
-C6
烷基或甲基時，該選擇性取代較佳在對位。
當R9
為C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基或C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基時，該芳基及該雜芳基的選擇性取代較佳在對位。
於一具體實例，X係選自於CH2
、CF2
、CHF、NH、N(C1
-C3
烷基)、S、SO，以及O。於另一具體實施例，X係選自於CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、S、SO，以及O。於一較佳具體實施例，X係選自於CH2
、NH，以及O。於一更佳的具體實施例，X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O。於一甚至更佳的具體實施例，X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O。於一特別較佳的具體實施例，X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHOCH3
，以及O。於一特別更佳的具體實施例，X係選自於CH2
，以及O。於一甚至特別更佳的具體實施例，X為O。
於一具體實例， R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。 於另一具體實施例，R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基。於一較佳具體實施例，R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於另一較佳具體實施例，R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。於一更佳的具體實施例，R1
係選自於H、C1
-C6
烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於一甚至更佳的具體實施例，R1
係選自於H、C1
-C4
烷基，以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於另一更佳的具體實施例，R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。於一甚至更佳的具體實施例，R1
係選自於H、甲基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於另一甚至更佳的具體實施例，R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C1
-C6
烷基係被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於另一甚至更佳的具體實施例，R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代。於另一甚至更佳的具體實施例，R1
係選自於H以及甲基。
於一具體實例， R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係被一選自於NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
，以及C1
-C6
烷基C(O)R12
的取代基取代。於另一具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。
於一較佳具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
，以及C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於一更佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一更佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代。於一特別較佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一特別較佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素取代。於另一特別較佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代。於另一特別較佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於這些特別較佳的具體實施例中，該具體實施例其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。 於一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。
於一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑，各別係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、噻唑、吡啶、咪唑，以及噻唑，各別係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑，各別係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑，各別係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素取代。 於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。在這些甚至特別更佳的具體實施例中，該具體實施例其中R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素取代。於另一甚至特別更佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑 ，各別係選擇性地被C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。於一特別最佳的具體實施例，R2
係選自於苯基、吡啶、咪唑，以及噻唑，各別係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代。
於一較佳具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該雜芳基為一選擇性取代的芳香族5或6元單環基團。
於另一較佳具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其條件為該雜芳基不為未取代的噻唑、噁唑、咪唑，以及吡咯。
於另一更佳的具體實施例，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其條件為該雜芳基不為噻唑、噁唑、咪唑，以及吡咯。
於一具體實例， R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基。於一較佳具體實施例，R3
係選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基。於一更佳的具體實施例，R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。於一甚至更佳的具體實施例，R3
為H。
於一具體實例， R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。於一較佳具體實施例，R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C4
烷基，以及C1
-C4
雜烷基。於一甚至更佳的具體實施例，R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。於一特別較佳的具體實施例，R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及甲基。於一特別更加的具體實施例，R4
係選自於H以及鹵素及/或R5
及/或R6
係選自於H以及C1
-C6
烷基，特別是選自於H以及C1
-C4
烷基，更特別選自於H以及甲基。
於一具體實例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基。於一較佳具體實施例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基。於一更佳的具體實施例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基，較佳係選自於H、鹵素，以及甲基 。於一甚至更佳的具體實施例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及甲基。於一特別較佳的具體實施例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H以及鹵素。於一特別更佳的具體實施例，R7
不存在。
於一具體實例，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基。於一較佳具體實施例，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基。於一更佳的具體實施例，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基，較佳係選自於H、鹵素，以及甲基。於一甚至更佳的具體實施例，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及甲基。於一特別較佳的具體實施例，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H 以及鹵素。於一特別較佳的具體實施例，R8
為H。
於一具體實例， 當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基。於一較佳具體實施例，當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基。於一更佳的具體實施例，當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H以及C1
-C4
烷基，較佳係選自於H、鹵素，以及甲基。於一甚至更佳的具體實施例，當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及甲基。於一特別較佳的具體實施例，當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H以及鹵素，較佳為H。
於一具體實例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基，較佳當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及甲基，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基，較佳係選自於H、鹵素，以及甲基，以及當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基，較佳係選自於H、鹵素，以及甲基。
於一較佳具體實施例，當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H以及鹵素，當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
為H，以及當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H以及甲基。
於一具體實例，R10
以及R11
至少其中之一為C1
-C6
烷基，較佳為C1
-C4
烷基，較佳為甲基。於一較佳具體實施例，R10
以及R11
係獨立選自於H以及甲基。於一更佳的具體實施例，R10
為H且R11
係選自於H以及C1
-C4
烷基。於一甚至更佳的具體實施例，R10
為H且R11
為H或甲基。於一特別較佳的具體實施例，R10
為H且R11
為C1
-C6
烷基。於一特別更佳的具體實施例，R10
為H且R11
為C1
-C4
烷基。於一甚至特別更佳的具體實施例，R10
為H且 R11
為甲基。
於一具體實例， R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。於一較佳具體實施例，R12
係選自於NH2
、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。於一更佳的具體實施例，R12
為NH2
。
於一具體實例， Y1
為N。於一較佳具體實施例，Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C。於一更佳的具體實施例，Y1
係選自於N以及C，且Y2
以及Y3
係選自於N以及C，其條件為Y2
以及Y3
其中之一為C。於一特別較佳的具體實施例，Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C。於一特別更佳的具體實施例，Y1
為N且R7
不存在。
於一具體實例，至少一個該取代基選自於R1
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
，且R9
不為H。於另一具體實施例，至少一個該取代基選自於R1
、R3
、R8
，且R9
不為H。
較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；其條件為當R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代，較佳為其中該芳基以及該雜芳基未被取代。
較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基，其條件為當R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代，R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基，較佳為H或甲基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳為其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。
甚至更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C1
-C4
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C4
烷基，以及C1
-C4
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，更佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
雜烷基取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O，較佳係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代，其中R1
較佳係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、C1
-C6
烷基、CN，較佳係選擇性地被鹵素、C1
-C6
烷基取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。
較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基，C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；其條件為當R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代，較佳為其中該芳基以及該雜芳基未被取代。
更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基，其條件為當R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基被C1
-C6
烷基、鹵素、C1
-C6
雜烷基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代，R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基，較佳為H或甲基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳為其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基；C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、CN取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。
甚至更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C1
-C4
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C4
烷基，以及C1
-C4
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C4
烷基，以及C3
-C7
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，更佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基當Y1
為C；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
雜烷基取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R7
當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C1
-C6
烷基、鹵素取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、NH以及O，且較佳為O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C，較佳為Y1
以及Y2
係各別獨立地選自於N以及C，且Y3
為C，更佳為Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基，較佳係獨立選自於H以及甲基，較佳為R10
為H且R11
為H或甲基；
其中R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代； C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代，其中R1
較佳係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代，較佳係選擇性地被NH2
取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、C1
-C6
烷基、CN取代；較佳係選擇性被鹵素、C1
-C6
烷基取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。
進一步特別較佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
雜烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C1
-C6
烷基被芳基或雜芳基取代，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基、C(O)R12
、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基；
其中R8
係選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素、C1
-C6
烷基，以及C3
-C12
環烷基；以及
其中R12
係選自於NH2
、NHC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基，以及C1
-C6
雜烷基。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C;
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、C1
-C6
烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
為H；
其中R4
係選自於H以及鹵素；
其中R5
以及R6
係各別獨立地選自於H以及 C1
-C6
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
為H；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
為H；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
為H；以及
其中R12
為NH2
。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H、C1
-C6
烷基、C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
取代；C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
為H；
其中R4
係選自於H以及鹵素；
其中R5
以及R6
係各別獨立地選自於H以及 C1
-C6
烷基；
其中R8
為H；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
為H；以及
其中R12
為NH2
。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
為H；
其中R4
係選自於H以及鹵素；
其中R5
以及R6
係各別獨立地選自於H以及 C1
-C6
烷基；
其中R7
當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
為H；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
為H；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
為H；以及
其中R12
is NH2
。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
為N且R7
不存在，Y2
係選自於N以及C，且Y3
為C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、C1
-C6
烷基C(O)R12
取代；
其中R3
為H；
其中R4
係選自於H以及鹵素；
其中R5
以及R6
係各別獨立地選自於H以及 C1
-C6
烷基；
其中R8
為H；
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
為H；以及
其中R12
為NH2
。
進一步特別更佳的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體為那些，
其中X係選自於CH2
、CO、CHOH、CHO(C1
-C3
)烷基、NH，以及O；
其中Y1
、Y2
，以及Y3
係各別獨立地選自於N以及C；
其中Z為NR10
R11
，其中R10
以及R11
係各別獨立地選自於H以及C1
-C6
烷基；
其中R1
係選自於C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；以及C0
-C3
烷基OC0
-C3
烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2
、OC1
-C6
烷基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
雜烷基、鹵素、CN、C3
-C12
環烷基、C3
-C12
雜環基取代；
其中R2
係選自於烷基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2
、鹵素、C1
-C6
烷基、CN取代；
其中R3
係選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中R4
、R5
，以及R6
係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y1
為N時R7
不存在，或是當Y1
為C時R7
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；
其中當Y3
為N時R8
不存在，或是當Y3
為C時R8
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基；以及
其中當Y2
為N時R9
不存在，或是當Y2
為C時R9
選自於H、鹵素，以及C1
-C4
烷基。
式(I)化合物中甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中進一步甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中進一步甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中進一步甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中進一步甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中進一步甚至特別更佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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式(I)化合物中特別最佳的化合物係選自由下列所組成之群組：
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特別較佳的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體係選自由下列所組成之群組：
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進一步特別較佳的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體係選自由下列所組成之群組：
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使用的式(I)化合物中進一步特別較佳的化合物，以及包含一式(I)化合物的該藥物組合物係選自由下列所組成之群組：
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使用的式(I)化合物中進一步特別更佳的化合物，以及包含一式(I)化合物的該藥物組合物係選自由下列所組成之群組：
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該化合物之製備
本發明之化合物可透過以下反應方案中描述的示例性方法或實施例中描述的方法來製備。這些反應的示例性試劑及方法在下文中出現。起始材料可由本領域普通技術人員之一購買或輕易製備而得。
方案
1
：
X = NH
、
N(C1
-C3
-
烷基
)
、
S
，以及
O
方案1中描述二芳基胺基、二芳基醚，以及二芳基硫醚類似物的合成：於升高的溫度下在鹼存在的極性溶劑中，使式(II
)的各自胺基芳基部分(X = NH，最終被單烷基化)與式(III
)的鹵代硝基芳基前驅物反應。較佳地，該溶劑為DMSO與一醇類如tBuOH的混合物。可以使用tBuOK之類的醇化物作為鹼。反應溫度介於室溫至150o
C之間，較佳介於60至110o
C之間。於存在鹼的一極性溶劑中，使式(II
)的各自羥基-或巰基-芳基部分(X = O、S)與式(III
)的鹵代硝基-芳基前驅物反應。一較佳的反應條件為於室溫下在DMF中以碳酸鹽為鹼。最後，在Béchamp條件下或透過催化氫化反應，可將式(IV
)的硝基官能團還原為式(V
)的相應胺。較佳的Béchamp條件為在超音波處理下在EtOH、H2
O，以及AcOH的混合物中的Fe粉末。催化氫化作用可在Pd/C存在下於一極性溶劑如醇中進行。或者，最終在一保護基團(protection group, PG)存在下，透過將式(VI
)的鹵素取代為式(VII
)的含X的芳基部分，可以獲得式(VIII
)的目標化合物(Y3
= N)。 較佳的條件為在二茂鐵基催化下於100至150o
C下於一非極性芳香族溶劑中以磷酸鹽作為鹼[參見：Advanced Synthesis ＆ Catalysis 353
(2011年)，3403]。
方案
2
：
方案 2
描述式(V
)的胺基衍生物的還原烷基化：一較佳的方法為在一弱酸如醋酸存在下，於一極性溶劑如一醇中攪拌式(V)的胺以及相應的醛。然後加入一還原劑如NaBH3
CN。進行基本後處理，最終得到式(IX)的化合物。或者，在一鹼如三乙胺的存在下，於一非極性溶劑如二氯甲烷中將式(V)的胺及醛混合。然後加入一還原劑如NaBH(OAc)3
。水性處理最終產生式(IX)的化合物。式(IX
；R = H)的N-甲基化衍生物為由式(V
)的化合物與多聚甲醛在MeOH中以MeONa作為鹼所獲得的，然後以NaBH4
還原並進行水性處理。
方案 3 ：
X = CH2
、CF2
、CHF、CHOH、CHOAlk、CO
方案 3
說明碳橋聯類似物(X = CH2
、CF2
、CHF、CHOH、CHOAlk、CO)的合成：式(X
)的鹵素-芳基部分透過一過渡金屬複合物的催化與式(XI
)的芳基醋酸酯去羧偶聯，得到式(XII
)的硝基衍生物。較佳的條件為於一非極性溶劑中在升高的溫度下以XPhos/Pd2
(烯丙基)2
Cl2
作為催化劑。式(XII
)的亞甲基橋(X = CH2
)可被氧化為式(XIV
)的相應二芳基酮。較佳的條件為在升高的溫度下由FeCl2 .
(H2
O)4
催化醋酸及DMSO混合物中的氧氣作為試劑[類似地：Angew. Chem. Int. Ed. 51
(2012年), 2745]。式(XIV
)的羰基的還原作用得到式(XVII
)的苯甲醇。一較佳的還原劑可為硼氫化鈉。或者，可透過將式(XV)的硼酸酯與式(XVI
)的芳基-醛交聯獲得式(XVII
)的芐醇。於一非質子極性溶劑中，在強鹼(例如NaH)存在下，將式(XVII
)的化合物與一烷基碘烷基化，得到式(XVIII
)的烷氧基衍生物[類似於：US 5965740
中的實施例2]。式(XIX
)的單氟衍生物可透過式(XII
)的化合物的氧化氟化或在式(XVII
)的化合物中的羥基取代而獲得。氧化氟化可以在升高的溫度下於一極性溶劑中在雅各布森·薩利烯複合物(Jacobsen salene complex)、碘基苯、鹼、三(氟化氫)的條件下進行[J. Am. Chem.Soc. 136
(2014年), 6842]。透過應用例如於二氯甲烷中，在雙(1,5-環辛二烯) 四氟硼酸銠(I)存在下，以三氯乙醯亞胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯活化的條件，接著，在略微升高的溫度下，以在F3
C-C6
H5
與四氫呋喃的混合物中的三乙胺三(氟化氫)可實現氟取代芐基羥基的作用[Tetrahedron 71
(2015年), 5932]。可在升高的溫度下以[雙(2-甲氧基乙基)胺基]-三氟化硫將式(XIV
)的酮衍生物轉化為式(XX
)的二氟亞甲基衍生物[類似於：US2015246938
；步驟2，化合物76之製備；第55頁]。最後，如方案1中所述，可將式(XII
)、(XIV
)以及(XVII
)-(XX
)的化合物的硝基還原為各自的胺基衍生物。
立體異構體
本發明之化合物可以立體異構體的形式存在，其中存在不對稱或手性中心。根據手性碳原子周圍取代基的構型，這些化合物以符號“R”或“S”表示。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體以及非對映異構體，以及對映異構體或非對映異構體的混合物。本發明化合物的各個立體異構體可由含有不對稱或手性中心的市售起始原料合成，或透過製備外消旋混合物，然後透過本領域普通技術人員熟知的解析製備。這些解析的方法示例如下：(1) 將對映體混合物連接到手性助劑上，透過再結晶或色層分析法分離所得之非對映體混合物，並從該助劑中釋放出光學純的產物，(2) 使用一旋光分割劑形成鹽，或 (3) 在手性色層分析管柱上直接分離旋光對映體混合物。
幾何異構體也可存在於本發明之化合物中。本發明考慮了由碳-碳雙鍵周圍的取代基的排列或碳環周圍的取代基的排列產生的各種幾何異構體及其混合物。
本發明之化合物也可以外消旋體形式存在，其被賦予描述符號“rac
”。本文所用之術語外消旋體係指一對對映異構體的等莫耳混合物。當合成導致生成立體中心時，通常形成外消旋體。如本文所用，術語外消旋混合物係指外消旋體。本發明之化合物亦可以非對映異構的內消旋形式存在，其被賦予描述符號“rel
”。如本文所用，術語非對映異構內消旋體形式係指具有偽立體C原子的非手性形式，其分別被賦予描述符號“r
”或“s
”。
鹽類
本發明之化合物可以衍生自無機或有機酸的藥學上可接受的鹽類之形式使用。“藥學上可接受的鹽類”係指在合理的醫學判斷範圍內，適合與人類以及低等動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應等的鹽類，且與合理的收益/風險比相稱。藥學上可接受的鹽類為本領域所習知的。這些鹽類可在本發明化合物的最終分離及純化過程中原位製備，或者透過使游離鹼官能團與適合的酸反應而分開製備。
代表性的酸加成鹽類包括，但不限於，三氟醋酸(trifluoroacetic acid, TFA)、醋酸鹽、己二酸、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸酯、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸酯、甘油磷酸酯、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸酯、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽，以及十一碳酸鹽。此外，鹼性含氮基團可以例如低級烷基鹵化物之試劑進行季銨化，該等試劑例如甲基、乙基、丙基，以及丁基氯、溴化物與碘化物；硫酸二烷基酯，例如二甲基、二乙基、二丁基，以及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉荳蔻基，以及硬脂基氯化物、溴化物，以及碘化物；芳烷基鹵化物，例如芐基與苯乙基溴化物等。由此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸類之實例包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸與磷酸，以及草酸、順丁烯二酸、琥珀酸，以及檸檬酸等有機酸。
鹼性加成鹽類可在本發明化合物的最終分離及純化過程中原位製備，透過使含羧酸的部分與適合的鹼反應，例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽，或碳酸氫鹽，或與氨或有機伯、仲，或叔胺反應。藥學上可接受的鹼性加成鹽類包括，但不限於，基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂，以及鋁鹽等，以及無毒的季銨以及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用於形成鹼加成鹽類的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
溶劑化物
/
水合物
應當理解的是，根據式(I)之化合物的溶劑化物及水合物也在本發明之範圍內。溶劑合作用的方法為本領域所習知的。本發明之另一具體實施例還可包括與式(I)之化合物相同的化合物，除了一個或多個原子被原子質量數或質量與自然界中通常發現的原子質量數或質量不同的原子代替之外，例如富含2
H (D)、3
H、13
C、127
I等的化合物。這些同位素類似物及其藥用鹽類以及製劑被認為在治療及/或診斷中為有用的試劑，例如，但不限於，體內半衰期時間的微調可以導致最佳化的劑量方案。
藥物組合物
於另一方面，本發明提供一種藥物組合物，包含根據本發明之式(I)的化合物以及一藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑，或載體。
於一具體實施例中，該藥物組合物進一步包含另一種藥物活性劑。
於一具體實施例中，本發明提供一種藥物組合物，包含根據本發明之式(I)的化合物以及一藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑，或載體，其中該式(I)的化合物以一治療有效量存在。
製劑及給藥方式：
根據本發明，本發明之化合物可以單劑量或分劑量透過口服、腸胃外、吸入、直腸，或局部給藥，包括皮膚、眼、黏膜頭皮、舌下、頰，以及鼻內給藥途徑；此外，本發明提供之化合物可配製為用於離體及體外治療白血球群體。
當要施用本發明之化合物時，例如透過口服途徑，其可以藥物組合物的形式作為藥物施用，該藥物組合物包含該化合物與一藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體材料。因此，本發明還提供一種藥物組合物，包含如上所述之根據本發明之化合物以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。可以常規方式製備該藥物組合物，且最終劑型可為固體劑型，例如片劑、糖衣丸、膠囊等，或液體劑型，例如溶液劑、混懸劑、乳劑等。藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體包括無菌水溶液或分散液，以及用於臨時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。此類介質及試劑用於藥物活性物質之用途為本領域習知的。於一具體實施例中，本發明提供一種藥物組合物，包含根據本發明之式(I)的化合物以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑，或載體，其中該組合物為一片劑或一膠囊，較佳為一片劑。
給藥方案
示例性的治療方案需要每天一次、每天兩次、每天三次、隔天一次、每週兩次、每週一次給藥。本發明之組合物通常在多種場合下施用。單一劑量之間的間隔可為例如少於一天、每天、每隔二天、每週兩次，或每週一次。本發明之組合物的給予可作為連續不間斷的治療。於一示例性治療方案中，本發明之式(I)化合物可每天施用0.1-100 mg。
治療用途
如上所述之根據本發明之化合物在人類及獸醫疾病中具有預防及治療之用途。
因此，於另一方面，本發明提供本文所述化合物之用途以及本文所述藥物組合物用於預防及/或治療目的之用途。於本發明之一具體實施例中，如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之藥物組合物可作為藥物，較佳用於人用藥物及/或獸用藥物。因此，本發明提供作為藥物之如本文所述之根據本發明之化合物或如本文所述之藥物組合物。
於另一方面，本發明還提供用於預防或治療癌症之方法的本發明之化合物或本發明之藥物組合物。還提供一種用於治療及/或預防癌症之方法，該方法包括對一有此需要之受試者施用本發明之化合物或本發明之藥物組合物。還提供本發明之化合物或本發明之藥物組合物在製備用於治療及/或預防一受試者中的癌症之藥物中之用途。還提供本發明之化合物或本發明之藥物組合物在治療及/或預防受試者的癌症中之用途。
要被預防或治療之癌症最好為Notch依賴的癌症，更佳地，Notch依賴性癌症選自由下列所組成之群組：腺樣囊狀癌(ACC)、T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、胰腺癌、***癌、黑色素瘤、腦瘤、腫瘤血管生成、肝癌，以及大腸癌。較佳地，本發明之化合物還可用於治療Notch依賴性癌症對γ-分泌酶抑制劑治療有抗性的癌症。可以透過Notch胞內結構域(NICD)的程度、Notch目標基因，以及Notch受體及Notch路徑其他成分的突變狀態來確定對γ-分泌酶抑制劑治療具有抗性的Notch信號依賴性人類腫瘤。
於另一方面，本發明提供一種治療與Notch訊息傳遞路徑活性上調有關的疾病之方法，該方法包括對一有此需要的受試者施用本發明之化合物或本發明之藥物組合物 。
本發明化合物的日劑量將必需根據所治療的宿主、特定的給藥途徑，以及所治療疾病的嚴重性及種類而變化。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者的醫師確定。此外，應當注意的是，臨床醫生或主治醫師將結合個體患者的反應，知道如何以及何時開始、中斷、調整或終止治療。對於本發明方法中使用的任何化合物，可從細胞培養分析、動物模型或人類受試者的微劑量初步預估一治療有效劑量。
如本文所用，“治療”係指治療性處理以及預防性或防範性措施。需要治療之受試者包括已患有該疾病例如癌症的那些受試者，以及要預防該疾病例如癌症的那些受試者。因此，本文中待治療之哺乳動物，較佳為人類，可能已經被診斷為患有該疾病，例如癌症，或可能容易感染或容易罹患該疾病，例如癌症。
如本文所用，“預防”包括預防性治療。在預防性應用中，將本發明之藥物組合物施用於懷疑患有癌症或有發展癌症風險的受試者。在治療應用中，將該藥物組合以足以治癒或至少部分阻止疾病症狀的量施用於一受試者，例如已罹患癌症的患者。對於這種用途有效的量將取決於該疾病的嚴重程度以及病程、先前的治療、該受試者的健康狀況以及對藥物的反應，以及主治醫師的判斷。
術語“治療有效量”係指一有效治療哺乳動物疾病或病症的藥物的量。在癌症的情況下，該藥物的治療有效量可減少腫瘤或癌細胞的數量、減小腫瘤的大小；抑制(亦即，在某種程度上減慢且較佳停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(亦即，在某種程度上減慢且較佳停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤的生長；及/或在某種程度上減輕與癌症有關的一種或多種症狀。在一定程度上，本發明之化合物可防止生長及/或殺死現有的癌細胞，其可具有細胞生長抑制作用及/或細胞毒性。本文中使用之“治療有效量”一詞係指足以防止或較佳將一目標細胞團、癌細胞群的生長或進展或有絲***活性，或其他病理特徵的臨床顯著變化減少至少約30%，較佳減少至少50%，較佳減少至少70%，較佳減少至少80%，較佳減少至少90%。
於一具體實施例中，本發明之化合物可與常規治療，例如標準放射線療法及/或標準化學療法組合(例如，同時或幾乎同時或一個接一個)用於抗細胞增殖性疾病。標準的放射線療法以及化學療法亦可為化學放療的同時。可在給予一治療有效量的本發明之化合物或其藥物組合物之前、同時或之後進行標準的放射線療法及/或化學療法。
當這兩種治療(化學療法和放射線療法)在同一時間或幾乎同時(例如，一個接一個或在同一天等)進行時，使用“伴隨化學放療”一詞。
術語“標準放射線療法”係指使用電離輻射作為癌症治療的一部分來控制惡性細胞。較佳地，該電離輻射為γ-輻射。將放射線療法與手術、化學療法、激素療法或其組合結合也是常見的。最常見的癌症類型通常可用放射線療法治療。確切的治療目的(治癒性、輔助性、新輔助性，或姑息性)將取決於腫瘤的類型、位置，及分期，以及有此需要的受試者的總體健康狀況。
術語“標準化學療法”通常係指使用特定化學療法/化學劑治療癌症。一化療劑係指通常用於治療癌症的藥劑。用於治療癌症的化學治療劑包括，例如，六甲蜜胺(Altretamine)、博來黴素(Bleomycin)、補束剋(Busulphan)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡莫斯汀(Carmustine)、氯丁酸(Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、克立他酶(Cristantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamid)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、柔紅黴素(Daunorubicin)、阿黴素(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、依托泊苷(Etoposide)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他濱(Gemcitabine)、依達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、洛莫斯汀(Lomustine)、美法崙(Melphalan)、巰基嘌呤(Mercaptopurine)、胺甲喋呤(Methotrexate)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、戊他汀(Pentostatin)、丙卡巴嗪(Procarbazine)、鏈脲佐菌素(Streptozocin)、塔可(Taco)、替莫唑胺(Temozolomide)、硫鳥嘌呤(Tioguanine)/硫鳥嘌呤(Thioguanine)、蒂奧帕(Thiotepa)、托泊替康(Topotecan)、硫丹(Treosulfan)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)，或長春瑞濱(Vinorelbine)。
當化學治療劑與根據本發明之化合物組合使用時，則其可以包含這兩種藥物的組合的藥物形式使用，以便同時給藥，或者其可以單獨的劑型形式使用，每種劑型都包含一種藥物，在後面的情況下，可使用單獨的劑型，例如，依次，即具有本發明化合物的一種劑型，然後是含有化學治療劑的劑型(反之亦然)。可構思並以套組的形式提供兩種分開的劑型的該具體實施例。
此外，選擇性地，本發明之化合物可與細胞增殖性疾病例如癌症結合使用，例如透過節段切除(活組織切片或切除)與常規的腫瘤塊的去除結合使用。
術語“腫瘤塊的去除”係指從一受試者的腫瘤塊的任何去除、消融，或切除。去除可為化學的、放射的或手術的。較佳地，該去除為外科手術，例如消融或切除。切除可為“節段切除”(或節段切除術)，為一種從一受試者身上摘除器官或腺體的外科手術程序。其亦可用於去除腫瘤及其周圍的正常組織。減囊劑亦可用於去除腫瘤塊。術語“減囊劑”包括可殺死腫瘤塊中的癌細胞(例如，如上所述之FL10
和FL1-
細胞)的任何分子(例如化學、生物)或任何外部/環境因素(例如γ-輻照)或傳統手術。
關於適當的載體，可參考描述這些的標準文獻，例如“Comprehensive Medicinal Chemistry” 第5卷第25.2章，Pergamon出版社，1990年，以及“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”，由H.P. Fiedler所著，Editio Cantor出版社，2002年。術語“藥學上可接受之載體”係指可用於製備通常安全且具有可接受的毒性的藥物組合物的載體或賦形劑。可接受的載體包括獸醫用以及人用藥物可接受的那些載體。於說明書及申請專利範圍中使用的一“藥學上可接受之載體”包括一種及多於一種這樣的載體。
選擇性地，本發明之藥物組合物還包含一種或多種其他活性劑，其選自於非限制性的包含用於治療癌症的化學治療劑。這樣的化學治療劑可選自於包含以下之群組，例如：六甲蜜胺、博來黴素、補束剋、卡培他濱、卡鉑、卡莫斯汀、氯丁酸、順鉑、克拉屈濱、克立他酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、柔紅黴素、阿黴素、表柔比星、依托泊苷(Etoposide)、氟達拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、依達比星、異環磷醯胺、伊立替康、洛莫斯汀、美法崙巰基嘌呤、胺甲喋呤、絲裂黴素、米托蒽醌、奧沙利鉑、戊他汀、丙卡巴嗪、鏈脲佐菌素、塔可、替莫唑胺、硫鳥嘌呤/硫鳥嘌呤、蒂奧帕、托泊替康、硫丹、長春鹼、長春新鹼、長春地辛，以及長春瑞濱。
可將可用於治療及/或預防癌症之本發明化合物摻入用於治療施用的多種製劑及藥物中。更特別地，本文提供之一種或多種化合物可透過與適當的藥學上可接受之載體組合而配製為一藥物組合物，且可配製成固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、凝膠劑、漿劑、軟膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑，以及氣霧劑。如此一來，該化合物之施用可以多種方式實現，包括口服、頰、直腸、腸胃外、腹膜內、真皮內、透皮、顱內及/或氣管內施用。而且，該化合物可以局部而非全身的方式以貯庫或持續釋放製劑的形式給藥。可將這些化合物與常見的賦形劑、稀釋劑或載體一起配製，並壓製成片劑，或者配製成方便口服的酏劑或溶液劑，或透過肌內或靜脈內途徑給藥。該化合物可經皮給藥，並可配製成持續釋放劑型等。這些化合物可單獨、彼此組合施用，或可與其他已知化合物組合使用。用於本發明之適合製劑可在雷明頓藥物科學(Mack出版公司(1985年)，費城，賓州，第17版)中找到，其透過引用併入本文。此外，對於藥物遞送方法之簡要綜述，參閱Langer，Science (1990年) 249:1527-1533，其透過引用併入本文。
可與載體材料組合以產生單一劑型之本文提供的化合物的量將根據所治療的疾病、需要其的受試者，以及特定的給藥方式而變化。然而，作為一般指導，適用於本發明化合物的單位劑量可較佳例如包含0.1 mg至約1000 mg，1 mg至約500 mg，以及1 mg至約300 mg的該活性化合物。在另一實施例中，該單位劑量介於1 mg至約100 mg之間。這種單位劑量可每天給藥一次以上，例如每天2次、3次、4次、5次或6次，但每天較佳1次或2次，因此，一個70公斤的成年人的總劑量為每次給藥每公斤體重0.001至約15 mg的範圍。每次給藥的較佳劑量為每千克受試者體重0.01至約1.5 mg，且這種治療可持續數週或數月，於某些情況下為數年。但是，應當理解的是，任何特定患者的具體劑量含量將取決於多種因素，包括所採用的具體化合物的活性；例如：被治療者的年齡、體重、總體健康、性別，以及飲食；管理的時間與途徑；***率；先前已使用過的其他藥物；如本領域技術人員所熟知的，以及正在治療的特定疾病的嚴重性。典型的劑量可為每天一次，或每天多次，一次1 mg至約100 mg片劑或1 mg至約300 mg，或每天一次，並按比例服用更高含量的一次釋放膠囊或片劑有效成分。可透過在不同pH值下溶解的膠囊材料、透過滲透壓緩慢釋放的膠囊，或透過任何其他已知的控釋手段來獲得延時釋放的效果。對本領域技術人員顯而易見的是，於某些情況下可能有必要使用這些範圍以外的劑量。
本發明之另一目的為一種套組，包括一容器以及一包裝說明書，其中該容器包含至少一劑量的藥物，該藥物包含式(I)的化合物以及選擇性的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體，該包裝說明書包括使用該藥物治療受試者的癌症之說明書。該套組可進一步包含一或多劑量的一種化學治療劑。選擇性地，該套組還可包含試劑及/或使用說明書。
通常，該套組包括一容器以及在該容器上或與容器相關的一標籤或包裝說明書。適合的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器等。該容器可由多種材料製成，例如玻璃或塑膠。該容器裝有可有效治療該疾病的藥物組合物，且可能具有無菌進入口(例如，該容器可為靜脈注射液袋或帶有可透過皮下注射針刺穿的塞子之小瓶)。該標籤或包裝說明書指示該組合物用於治療選擇的病症，例如癌症。
本發明之另一目的在於提供本發明化合物在體外或體內抑制細胞中Notch訊息傳遞路徑之用途。通常，該細胞為癌細胞。
本發明之另一目的在於提供治療一Notch依賴性癌症的受試者之方法，包括
i) 在從該受試者的生物學樣品獲得的癌細胞中確定該癌症是否依賴於Notch訊息傳遞路徑，
ii) 以及基於該癌症是否為Notch依賴性癌症，透過施用一治療有效量的本發明之化合物或本發明之藥物組合物以治療該受試者。
通常，透過本領域已知的任何方法確定癌細胞中的Notch訊息傳遞路徑依賴性。例如，該方法可包括本文所述之體外γ-分泌酶複合活性測定。
該治療方法可進一步包括給予至少一種常規的癌症治療。在給予該治療有效量的本發明之化合物或本發明之藥物組合物之前、同時或之後，給予常規的癌症治療。
通常，該常規的癌症治療包括放射線療法及/或化學療法。
本發明之另一目的在於提供本發明之化合物在透過誘導G0/G1細胞週期停滯而在體外或體內引起細胞凋亡的方法中之用途。
本發明之另一目的在於提供本發明之化合物在診斷、預測及/或監測受試者的Notch依賴性癌症中之用途。
本領域技術人員將理解，本文描述之發明除了具體描述的之外，還可進行變化及修改。應當理解的是，本發明包括所有這樣的變化及修改，而不背離其精神或基本特徵。本發明還單獨或共同包括本說明書中提及或指出的所有步驟、特徵、組合物及化合物，以及所述步驟或特徵的任何及所有組合或所述步驟或特徵的任何兩個或更多個。因此，本發明被認為在所有方面中是說明的，而非限制性的，本發明之範圍由所附申請專利範圍所指示，且意圖包括在等同含義及範圍內的所有改變。
於本說明書全文中引用各種參考文獻，每個參考文獻均透過引用將全文併入本文。
參考以下實施例將更充分地理解前述描述。然而，這些實施例為實施本發明之方法的示例，並非意圖限制本發明之範圍。
實施例
化合物之化學合成
縮寫
AcOH (acetic acid) 醋酸
Brine (saturated aqueous NaCl solution) 飽和氯化鈉水溶液
CV (column volumes) 柱體積
DCM (dichloromethane) 二氯甲烷
DME (1,2-dimethoxyethane) 1,2-二甲氧基乙烷
DMF (dimethylformamide) 二甲基甲醯胺
DMSO-d6
(deuterated dimethyl sulfoxide) 氘代二甲基亞碸
Equiv (equivalent(s)) 當量
EtOAc (ethyl acetate) 醋酸乙酯
Et2
O (diethyl ether) ***
EtOH (ethanol) 乙醇
expl. (example) 實施例
Fe (iron) 鐵
h (hour(s)) 小時
M (molar concentration) 莫耳濃度
MeOH (methanol) 甲醇
MgSO4
(magnesium sulfate) 硫酸鎂
min (minute(s)) 分鐘
mL (milliliter(s)) 毫升
Mw (molecular weight) 分子量
NaHCO3
(sodium bicarbonate) 碳酸氫鈉
Na2
SO4
(sodium sulfate) 硫酸鈉
Pd/C(palladium on carbon) 碳載鈀
pTSA (p-toluenesulfonic acid) 對甲苯磺酸
RT (room temperature) 室溫
tBuOH (tert.
-butanol) 叔丁醇
tBuOK (potassiumtert.
-butylate) 叔丁酸鉀
TEA (triethylamine) 三乙胺
THF (tetrahydrofurane) 四氫呋喃
TLC (thin layer chromatography (R f
: retention factor)) 薄層色層分析法(R f
：保留因子)
以下通用程序用於所報導的化合物之合成：
通用程序 A ：以取代的苯酚進行芳香親核取代
(參見方案1)
向在二甲基甲醯胺(Dimethylformamide, DMF) (0.5 M)溶液中所需的芳基醇 A
(1.1當量)以及相應的4-鹵-硝基芳基 B
(1.0當量)加入K2
CO3
(1.2當量)。於室溫下攪拌反應物。完成後(透過TLC監測，以EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑，並以KMnO4
染色)，通常在14小時後觀察到的結果，將反應混合物倒入Et2
O和飽和的NaHCO3
水溶液的混合物中。分離各層，水相以Et2
O萃取兩次。合併的有機層以飽和NaHCO3
水溶液洗滌，經Na2
SO4
或MgSO4
乾燥，濾出並減壓濃縮。透過使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑的快速組合管柱色層分析法純化粗產物，得到相應的硝基化合物 C
。
通用程序 B ：硝基芳香族還原作用
(參見方案1)
向該硝基化合物 C
(1.0當量)中加入鐵粉(5.0當量)與EtOH/H2
O/AcOH 2꞉2꞉1 (0.1M)。將反應以超音波處理直至完成(透過TLC監測，以EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑，並以KMnO4
染色)。將獲得的棕色漿液透過濾紙過濾，以EtOAc沖洗，並將有機溶劑蒸發。加入EtOAc，然後小心地加入飽和NaHCO3
水溶液。分離各層，水層以EtOAc萃取3次。合併的有機層經MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，濾出並蒸發溶劑。透過使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑的快速組合管柱色層分析法純化粗產物，得到相應的標題化合物 D
。
通用程序 C ：胺基芳基甲基化作用
(參見方案2)
在惰性氣氛下向新鮮製備的甲醇鈉溶液(鈉5.0當量，MeOH 0.1 M)中，加入胺基芳基衍生物 D
(1.0當量)。於室溫下攪拌反應物(1小時)。然後，加入多聚甲醛(1.4當量)，16小時後加入NaBH4
(2.0當量)。攪拌混合物直至完成(透過TLC監測)。蒸發MeOH，並加入EtOAc，然後加入飽和NaHCO3
水溶液。分離各層，有機層以鹽水洗滌，經MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，過濾並真空蒸發。透過管柱色層分析法使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑純化粗殘餘物，得到目標化合物 E
。
通用程序
D
：鈴木
(Suzuki)
耦合反應
向在二噁烷/H2
O 4:1 (0.05-0.1 M)中所需的硼酸 F
(1.2當量)、所需的溴代芳基 G
(1.0當量)，以及精確的鹼(2.0-2.5當量)的懸浮液加入鈀催化劑(10%莫耳)。 在回流下攪拌反應混合物。16小時後，加入EtOAc與H2
O。分離各層，水層以EtOAc萃取(2x)。合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，透過矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱色層分析法純化，使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑，得到目標化合物 C
。
N.B.：該方法亦適用於作為溴代芳基衍生物的 F
以及作為芳基硼酸/酯的 G
之間的鈴木耦合反應。
通用程序
E
：鈴木耦合反應
向在二噁烷/H2
O 4:1 (0.05-0.1 M)中所需的硼酸 F
(1.2當量)、所需的溴代芳基 G
(1.0當量)，以及K2
CO3
(2.0-2.5當量)的懸浮液加入四(三苯基膦)鈀(0) (10%莫耳)。在回流下攪拌反應混合物。16小時後，加入EtOAc與H2
O。分離各層，水層以EtOAc萃取(2x)。合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，透過矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱色層分析法純化，使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑，得到目標化合物 C
。
通用程序 F ：硝基芳香族還原作用
(參見方案1)
於室溫下，向硝基化合物 C
(1.0當量)的溶液中，在丙酮/H2
O的3꞉1混合物中加入NH4
Cl (5當量)。向該攪拌溶液中分批添加鋅(5.0當量)。將反應混合物攪拌1小時(透過TLC監測，以EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑，並以KMnO4
染色)，然後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc中，並透過矽藻土墊過濾，將其以EtOAc洗滌。將濾液洗滌，以NaHCO3
洗滌(2x)，以MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，濾出並將溶劑蒸發，得到相應的標題化合物 D
。
通用程序 G ：胺基芳基甲基化作用
(參見方案2)
於室溫下，向在二氯乙烯(Dichloroethene, DCE) (0.25 M)中的該胺基芳基衍生物 D
(1.0當量)溶液中加入多聚甲醛(1.1當量)。將混合物攪拌5分鐘，然後添加NaBH(OAc)3
(1.5當量)，隨後添加AcOH (1當量)。於室溫攪拌反應物過夜。透過添加1M NaOH淬滅反應混合物，並以H2
O與CH2
Cl2
稀釋。分離兩層，水層以CH2
Cl2
(2x)萃取。合併的有機層以鹽水洗滌，經MgSO4
或Na2
SO4
乾燥，過濾並真空蒸發。透過管柱色層分析法使用EtOAc/己烷或EtOAc/環己烷作為洗脫劑純化粗殘餘物，得到目標化合物 E
。
實施例
1
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-5-硝基吡啶(1.71 mmol，500 mg)獲得97%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)吡啶-3-胺(1.66 mmol，434 mg)。
C17
H14
N2
O；分子量為262.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.75 (dd,J
= 3.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.61-7.52 (m, 4 H), 7.47-7.39 (m, 2 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.82 (dd,J
= 8.6, 0.6 Hz, 1 H)；13
CNMR (101 MHz, CDCl3
)δ
156.60, 155.34, 140.87, 138.96, 136.84, 134.28, 128.85, 128.45, 127.11, 127.09, 127.01, 120.20, 112.77, 77.48, 77.16, 76.84 。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自[1,1'-聯苯]-4-醇 (4.70 mmol，800 mg)以及2-氯-5-硝基吡啶(4.70 mmol，745 mg)，無需純化，獲得99%產率的2-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-5-硝基吡啶(4.65 mmol，1.36 g)。
C17
H12
N2
O3
；分子量為292.29 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
9.08 (d,J
= 2.8 Hz, 1 H), 8.50 (dd,J
= 9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.8 Hz, 2 H), 7.60 (dd,J
= 8.3, 1.2 Hz, 2 H), 7.46 (dd,J
= 8.2, 6.8 Hz, 2 H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.08 (dd,J
= 9.1, 0.5 Hz, 1 H)。
實施例
2
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-N
-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)吡啶-3-胺(4.61 mmol，1.21 g)獲得86%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺(3.98 mmol，1.10 g)。
C18
H16
N2
O；分子量為276.34 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.69 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.42 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05 (dd,J
= 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。
實施例
3
：
6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(2.63 mmol，0.77 g)獲得93%產率的6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(2.43 mmol，0.64 g)。
C16
H13
N3
O；分子量為263.30 g.mol-1
；固體；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.53 (d,J
= 2.7 Hz, 1 H), 7.96 (d,J
= 7.3 Hz, 2 H), 7.71 (dd,J
= 7.9, 5.9 Hz, 2 H), 7.51 (dd,J
= 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.46 (t,J
= 7.5 Hz, 2 H), 7.39 (t,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd,J
= 8.6, 2.9 Hz, 1 H), 6.86 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 3.63 (s, 2 H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-
硝基
-2-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自6-苯基吡啶-3-醇(2.92 mmol，0.51 g)以及2-氯-5-硝基吡啶(2.84 mmol，0.45 g)獲得93%產率的5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(2.63 mmol，0.77 g)。
C16
H11
N3
O3
；分子量為293.28 g.mol-1
；固體；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
9.04 (d,J
= 2.7 Hz, 1 H), 8.59 (d,J
= 2.6 Hz, 1 H), 8.54 (dd,J
= 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.04-7.97 (m, 2 H), 7.83 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.62 (dd,J
= 8.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45 (dd,J
= 4.9, 3.6 Hz, 1 H), 7.16 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H)。
實施例
4
：
3-
氟
-4-(4-(
吡啶
-2-
基
)
苯氧基
)
苯胺
依照通用程序B，自2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(4.38 mmol，1.36 g)獲得42%產率的3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)苯胺(1.8 mmol，0.51 g)。
C17
H13
FN2
O；分子量為280.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.63 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.90 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd,J
= 12.0, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (ddd,J
= 8.6, 2.7, 1.3 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-(2-
氟
-4-
硝基苯氧基
)
苯基
)
吡啶
依照通用程序A，自4-(吡啶-2-基)苯酚(14.6 mmol，2.50 g)以及1,2-二氟-4-硝基苯(14.3 mmol，2.28 g)獲得30%產率的2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(4.38 mmol，1.36 g)。
C17
H11
FN2
O3
；分子量為310.28 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.71 (ddd,J
= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (dd,J
= 10.2, 2.6 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 8.01 (ddd,J
= 9.0, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.06 (dd,J
= 9.1, 7.9 Hz, 1H)。
實施例
5
：
3-
氟
-4-(4-(
吡啶
-3-
基
)
苯氧基
)
苯胺
依照通用程序B，自3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(17.7 mmol，5.48 g)獲得63%產率的3-氟-4-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)苯胺(11.1 mmol，3.1 g)。
C17
H13
FN2
O；分子量為280.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.82 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd,J
= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.97 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd,J
= 12.0, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (ddd,J
= 8.6, 2.7, 1.2 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
3-(4-(2-
氟
-4-
硝基苯氧基
)
苯基
)
吡啶
依照通用程序A，自4-(吡啶-3-基)苯酚(22.4 mmol，3.84 g)以及1,2-二氟-4-硝基苯(22.0 mmol，3.50 g)獲得79%產率的3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(17.7 mmol，5.48 g)。
C17
H11
FN2
O3
；分子量為310.28 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,J
= 10.2, 2.7 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (dd,J
= 9.0, 7.8 Hz, 1H)。
實施例
6
：
4-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-3-
氟
-N
-
甲基苯胺
依照通用程序C，自4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-3-氟苯胺(4.1 mmol，1.15 g)獲得77%產率的4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-3-氟-N
-甲基苯胺(3.2 mmol，0.93 g)。
C19
H16
FNO；分子量為293.34 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.46 (dd,J
= 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (dd,J
= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.85 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
1-(4-
溴苯氧基
)-2-
氟
-4-
硝基苯
依照通用程序A，自4-溴苯酚(12.8 mmol，2.21 g)以及1,2-二氟-4-硝基苯(12.5 mmol，1.99 g)獲得96%產率的1-(4-溴苯氧基)-2-氟-4-硝基苯(12.0 mmol，3.73 g)。
C12
H7
BrFNO3
；分子量為312.09 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.10 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 9.1, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H)。
步驟
2
：
4-(2-
氟
-4-
硝基苯氧基
)-1,1'-
聯苯
依照通用程序E，將於二噁烷/ H2
O 4:1 (0.05-0.1 M)中的苯基硼酸(12.1 mmol，1.48 g)、1-(4-溴苯氧基)-2-氟-4-硝基苯(9.9 mmol，3.10 g)、K2
CO3
(21.5 mmol，2.97 g)，以及Pd(PPh3
)4
(10%莫耳)的混合物以56%的產率轉化為4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1,1'-聯苯(5.6 mmol，1.72 g)。
C18
H12
FNO3
；分子量為309.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.11 (dd,J
= 10.2, 2.6 Hz, 1H), 8.01 (ddd,J
= 9.1, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.46 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t,J
= 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd,J
= 9.0, 8.0 Hz, 1H)。
步驟
3
：
4-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-3-
氟苯胺
依照通用程序B，自4-(2-氟-4-硝基苯氧基)(5.5 mmol，1.70 g)獲得85%產率的4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-3-氟苯胺(4.7 mmol，1.31 g)。
C18
H14
FNO；分子量為279.31g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.41 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 3H), 6.53 (dd,J
= 12.0, 2.7 Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H)。
實施例
7
：
4-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)
苯胺
依照通用程序B，自4-(4-硝基苯氧基)-1,1’-聯苯(7.1 mmol，2.08 g)獲得33%產率的4-([1,1’-聯苯基]-4-基氧基)苯胺(2.4 mmol，0.62 g)。
C18
H15
NO；分子量為261.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-(4-
硝基苯氧基
)-1,1'-
聯苯
依照通用程序A，自[1,1'-聯苯]-4-醇(11.8 mmol，2.00 g)以及4-氟-硝基苯(11.5 mmol，1.63 g)獲得61%產率的4-(4-硝基苯氧基)-1,1'-聯苯(7.1 mmol，2.08 g)。
C18
H13
NO3
；分子量為291.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.26-8.20 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H)。
實施例
8
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-2-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(5.3 mmol，1.61 g)獲得90%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(4.7 mmol，1.31 g)。
C18
H16
N2
O；分子量為276.34 g.mol-1
；1
HNMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.59-7.52 (m, 4H), 7.42 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (ddd,J
= 7.4, 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序A，自[1,1'-聯苯]-4-醇(5.9 mmol，1.00 g)以及6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(5.8 mmol，1.00 g)獲得89%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(5.3 mmol，1.63 g)。
C18
H14
N2
O3
；分子量為306.32 g.mol-1
；1
HNMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.38 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd,J
= 16.5, 7.9 Hz, 4H), 7.46 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.37 (dd,J
= 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)。
實施例
9
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基-3-硝基吡啶(2.0 mmol，600 mg)獲得74%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.5 mmol，410 mg)。
C18
H16
N2
O；分子量為276.34 g.mol-1
；1
HNMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.69 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.42 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.33 (dt,J
= 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.21 (d,J
= 0.5 Hz, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6-([1,1'-
聯苯
]-4-
基氧基
)-4-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序A，自[1,1'-聯苯]-4-醇(5.9 mmol，1.00 g)以及6-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(5.8 mmol，1.00 g)獲得38%產率的6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基-3-硝基吡啶(2.3 mmol，0.71 g)。
C18
H14
N2
O3
；分子量為306.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.92 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.88 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 2.69 (d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
實施例
10
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
]
吡啶
)-3-
胺
依照通用程序B，自2-((4'-氟-[[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-5-硝基吡啶(6.8 mmol，2.10 g)獲得58%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(3.9 mmol，1.10 g)。
C17
H13
FN2
O；分子量為280.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.75 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.82 (d,J
= 8.6 Hz, 1H).19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d
) δ 116.54。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-
溴苯氧基
)-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自4-溴苯酚(42.8 mmol，7.40 g)以及2-氯-5-硝基吡啶(41.6 mmol，6.60 g)獲得89%產率的2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(37.2 mmol，10.97 g)。
C11
H7
BrN2
O3
；分子量為295.09 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.03 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd,J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 3H)。
步驟
2
：
2-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-5-
硝基吡啶
依照通用程序E，將於二噁烷/H2
O 4:1 (0.05-0.1 M)中的4-氟苯基硼酸(8.9 mmol，1.25 g)、2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(7.8 mmol，2.30 g)、K2
CO3
(19.5 mmol，2.70 g)，以及Pd(PPh3
)4
(10%莫耳)的混合物以87%的產率轉化為2-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶(6.8 mmol，2.10 g)。
C17
H11
FN2
O3
；分子量為310.28 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 8.50 (dd,J
= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (dd,J
= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.23 (d,J
= 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t,J
= 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d,J
= 9.0 Hz, 1H)。
實施例
11
：
6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-(4-((5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)噻唑(3.8 mmol，1.15 g)獲得46%產率的6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(1.8 mmol，0.48 g)。
C14
H11
N3
OS；分子量為269.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.76 (d,J
= 8.6 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-
硝基
-2-(4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼烷
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
在惰性氣氛下，向在二噁烷(0.1 M，150 mL)中的2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(20.6 mmol，6.08 g)、CH3
COOK (61.1 mmol，6.00 g)，以及雙(頻哪醇)二硼(30.5 mmol，7.75 g)的懸浮液加入Pd(dppf)Cl2 .
CH2
Cl2
(5%莫耳)。將該紅色混合物於105o
C下攪拌16小時。透過矽藻土墊過濾反應混合物。將水加入濾液中，並將混合物以EtOAc萃取(2x)。有機層以飽和食鹽水洗滌。NaHCO3
、鹽水以Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。透過使用EtOAc/環己烷(1%至20%)作為洗脫劑的快速組合管柱色層分析法純化粗產物，得到5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)苯氧基)吡啶(15.6 mmol，5.93 g，76%產率)。
C17
H19
BN2
O5
；分子量為342.16 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.04 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd,J
= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。
步驟
2
：
5-(4-((5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序D，將於二噁烷/H2O 4:1 (0.05-0.1 M)中的5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)苯氧基)吡啶(9.2 mmol，3.50 g )、5-溴噻唑(7.4 mmol，1.25 g)、Cs2
CO3
(15.0 mmol，4.90 g)，以及PdCl2
(PPh3
)2
(10%莫耳)的混合物以52%的產率轉化為5-(4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑 (3.8 mmol，1.15 g)。
C14
H9
N3
O3
S；分子量為299.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.05 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.51 (dd,J
= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d,J
= 9.0 Hz, 1H)。
實施例
12
：
4-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
苯胺
依照通用程序B，自2,2'-二甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1,1'-聯苯(24.9 mmol，7.96 g)獲得88%產率的4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)苯胺(21.9 mmol，6.33 g)。
C20
H19
NO；分子量為289.38 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.10 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.84 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd,J
= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
1-
溴
-2-
甲基
-4-(4-
硝基苯氧基
)
苯
依照通用程序A，自4-溴-3-甲基-苯酚(31.5 mmol，6.01 g)以及4-氟-硝基苯(29.9 mmol，4.22 g)獲得91%產率的 1-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯(27.1 mmol，8.34 g)。
C13
H10
BrNO3
；分子量為308.13 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.24-8.18 (m, 2H), 7.57 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.80 (dd,J
= 8.6, 2.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
步驟
2
：
2,2'-
二甲基
-4-(4-
硝基苯氧基
)-1,1'-
聯苯
依照通用程序E，將於二噁烷/ H2O 4:1 (0.05-0.1 M)中的鄰甲苯基硼酸(30.9 mmol，4.20 g)、1-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯氧基)苯(27.1 mmol，8.34 g)、K2
CO3
(55.0 mmol，7.60 g)，以及Pd(PPh3
)4
(10%莫耳)以92%的產率轉化為2,2'-二甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1,1'- 聯苯(24.9 mmol，7.96 g)。
C20
H17
NO3
；分子量為319.36 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J
= 14.2, 7.6 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 7.00 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd,J
= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例
13
：
4-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-N-
甲基苯胺
依照通用程序C，自4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)苯胺(10.4 mmol，3.00 g)獲得86%產率的4-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N
-甲基苯胺(8.9 mmol，2.70 g)。
C21
H21
NO；分子量為303.41 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20 (ddd,J
= 9.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (dd,J
= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d,J
= 7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
實施例
14
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
])-N-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(0.2 mmol，65 mg)獲得78%產率的6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-N
-甲基吡啶-3-胺(0.2 mmol, 53 mg)。
C20
H20
N2
O；分子量為304.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.72 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd,J
= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-
溴
-3-
甲基苯氧基
)-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自4-溴-3-甲基苯酚(6.8 mmol，1.28 g)以及2-氯-5-硝基吡啶(6.4 mmol，1.01 g)獲得98%產率的2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶(6.2 mmol，1.93 g)。
C12
H9
BrN2
O3
；分子量為309.12 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.04 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 8.49 (dd,J
= 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.88 (dd,J
= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。
步驟
2
：
2-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-5-
硝基吡啶
依照通用程序E，將於二噁烷/H2
O 4:1 (0.05-0.1 M)中的鄰甲苯甲酸(1.9 mmol，264 mg)、2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶(1.3 mmol，400 mg)、K2
CO3
(2.6 mmol，358 mg)，以及Pd(PPh3
)4
(10%莫耳)以95%的產率轉化為2-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4 (-基)氧基)-5-硝基吡啶(1.2 mmol，392 mg)。
C19
H16
N2
O3
；分子量為320.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.11 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 8.49 (dd,J
= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dt,J
= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
步驟
3
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-5-硝基吡啶(1.2 mmol，392 mg)獲得37%產率的6-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶-3-胺(0.5 mmol，132 mg)。
C19
H18
N2
O；分子量為290.37 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.79 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.12 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 7.06 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd,J
= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
實施例
15
：
3-
氟
-4-(4-(
吡啶
-4-
基
)
苯氧基
)
苯胺
依照通用程序B，自4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(330 mg，1.06 mmol)獲得71%產率的3-氟-4-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯胺(211 mg，0.752 mmol)。
C17
H13
FN2
O；分子量為280.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.01-6.93 (m, 3H), 6.51 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.39 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-(4-(2-
氟
-4-
硝基苯氧基
)
苯基
)
吡啶
依照通用程序E，自1-(4-溴苯氧基)-2-氟-4-硝基苯(400 mg，1.28 mmol；實施例6：步驟1)獲得75%產率的4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯基)吡啶(300 mg，0.967 mmol)。
C17
H11
FN2
O3
；分子量為310.28 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.0, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H)。
實施例
16
：
6-(4-(
噻唑
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-(4-((5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)噻唑(100 mg，0.300 mmol)獲得21%產率的6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(15 mg，0.057 mmol)。
C14
H11
N3
OS；分子量為269.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-((5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序A，自4-(噻唑-2-基)苯酚(0.23 g，1.30 mmol)以及2-氯-5-硝基吡啶(0.18 g，1.10 mmol)獲得61%產率的2-(4-((5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)噻唑(206 mg，0.688 mmol)。
C14
H9
N3
SO3
；分子量為299.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.10–8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
實施例
17
：
(4'-((5-
胺基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
甲醇
依照通用程序B，自(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(50 mg，0.16 mmol)獲得44%產率的(4'-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(20 mg，0.044 mmol)。
C18
H16
N2
O2
；分子量為292.34 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
(4'-((5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
甲醇
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(400 mg，1.36 mmol；實施例10：步驟1)以及(3-(羥甲基)苯基)硼酸(240 mg，1.60 mmol)獲得65%產率的(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(281 mg，0.872 mmol)。
C18
H14
N2
O4
；分子量為322.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.62 (td, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。
實施例
18
：
6-((3'-(
氨甲基
))-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
於氮氣下，將2-((4'-((5-胺基吡啶基-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯基-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(51 mg，0.121 mmol)懸浮於甲醇(1 mL，0.1M)中(於室溫下溶解度差)。加入水合肼(15 mg，0.30 mmol)。將該黃色溶液回流過夜。當其置於室溫時，沉澱出白色固體。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。粗殘餘物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25 g管柱，DCM/MeOH，MeOH 1-15%；28 CV)純化，得到呈淺黃色固體的6-((3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶-3-胺(20 mg，0.07 mmol，產率57%)。
C18
H17
N3
O；分子量為291.35 g.mol-1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65–7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.06–7.02 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-((4'-((5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
甲基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
於氮氣下，將(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇(0.117 g，0.363 mmol)、三苯基膦(0.115 g，0.438 mmol)，以及鄰苯二甲醯亞胺(0.068 g，0.46 mmol)加入一25 mL圓底燒瓶中，然後加入四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF) (2mL)。於0o
C下逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.075 mL，0.39 mmol)。將該黃色溶液於室溫下攪拌(2天)。濃縮混合物，並將粗萃物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0-40%，15 CV)純化，得到呈黃色泡沫的2-((4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(158 mg，0.350 mmol，產率96%)。
C26
H17
N3
O5
；分子量為451.44 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H). TLC (環己烷/EtOAc 7:3) R f
= 0.42。
步驟
2
：
2-((4'-((5-
胺基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
甲基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
於氮氣下，將2-((4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯基-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(158 mg，0.350 mmol)懸浮於EtOAc (3 mL)中。加入Pd/C (10%，16 mg)，得到黑色懸浮液，將其在氫氣氣氛(1 atm)下攪拌過夜。透過矽藻土過濾反應混合物，並濃縮濾液，得到170 mg黃色油狀的粗產物。該粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 12-100%，18 CV)純化，得到呈黃色膠狀物的2-((4'-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，0.200 mmol，產率67%)。
C26
H19
N3
O3
；分子量為421.46 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.85 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H)。
實施例
19
：
2-(4'-((5-
胺基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
乙醯胺
依照通用程序B，自2-(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(21 mg，0.060 mmol)獲得89%產率的2-(4'-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(17 mg，0.053 mmol)。
C19
H17
N3
O2
；分子量為319.36 g.mol-1
；1
H NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 7.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4'-((5-5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
乙腈
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(500 mg，1.69 mmol；實施例10：步驟1)以及2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2) -基)苯基)乙腈(536 mg，2.20 mmol)獲得99%產率的2-(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙腈(432 mg，1.7 mmol)。
C19
H13
N3
O3
；分子量為331.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.47 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.24 (d, 2H), 7.10 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H)。
步驟
2
：
2-(4'-((5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)
乙醯胺
於0°C下將H2
SO4
(500 ul；9.0 mmol)緩慢添加至2-(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙腈(50 mg，0.18 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌過夜。將該溶液倒入冰水中，並以2M NaOH水溶液中和。然後使用2M HCl水溶液獲得pH = 6的溶液。將水層以EtOAc洗滌3次。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0至100%，18 CV)純化，得到呈黃色膠狀物的2-(4'-((5-硝基吡啶-2-基)氧基 )-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(30 mg，0.100 mmol，產率57%)。
C19
H15
N3
O4
；分子量為349.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43-5.32 (m, 2H), 3.67 (s, 2H)。
實施例
20
：
6-((2-(4-
胺基苯氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-((2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶(166 mg，0.387mmol)獲得32%產率的6-((2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(50 mg，0.13 mmol)。然後將6-((2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(50 mg，0.130 mmol)懸浮於MeOH (1.5 mL，0.08M )。 加入Pd/C (10%，6.7 mg)，得到黑色懸浮液。將混合物在氫氣氣氛(1 atm)下攪拌過夜。透過矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 10 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 50-100%，22 CV)純化，得到呈橙色固體的6-((2-(4-胺基苯氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(40 mg，0.110 mmol，86%)。
C23
H19
N3
O2
；分子量為369.42 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
甲氧基
-[1,1'-
聯苯
]-2-
醇
於氮氣下，將苯基硼酸(310 mg，2.50 mmol)、2-溴-5-甲氧基苯酚(0.41 g，2.00 mmol)、碳酸鉀(0.66 g，4.70 mmol)、水(4 mL)，以及2-丙醇(16 mL)加入一500 mL圓底燒瓶中。然後加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (140 mg，0.20 mmol)，將黃色懸浮液於室溫攪拌20分鐘，然後加熱至回流(16小時)。將混合物透過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空下濃縮。將水與EtOAc加入到殘餘物中。分離各層，水層以EtOAc洗滌(兩次)。合併所有有機層，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並真空濃縮。粗產物以Biotage Isolera Fourion (KP-sil 50 g管柱，己烷/EtOAc，EtOAc 2-20%，16 CV)純化，得到呈棕色油狀物的4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-醇(0.87 g，產率84%)。
C13
H12
O2
；分子量為200.24 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.51-7.41 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步驟
2
：
4-
甲氧基
-2-(4-
硝基苯氧基
)-1,1'-
聯苯
依照通用程序A，自4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-醇(0.244 g，1.20 mmol)和1-氟-4-硝基苯(0.200 g，1.40 mmol)獲得66%產率的4-甲氧基-2-(4-硝基苯氧基)-1,1'-聯苯(0.255 g，0.794 mmol)。
C19
H15
NO4
；分子量為321.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.11-8.05 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
TLC (環己烷/EtOAc 9:1) R f
= 0.39。
步驟
3
：
2-(4-
硝基苯氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
醇
於氮氣下，在一100 mL圓底燒瓶中，將4-甲氧基-2-(4-硝基苯氧基)-1,1'-聯苯(255 mg，0.794 mmol)溶解於CH2
Cl2
(10 mL，0.06 M)中。將該棕色溶液冷卻至0o
C。以注射幫浦在1小時內滴加BBr3
的CH2
Cl2
溶液(0.5 M，2.38 mL，1.19 mmol)。使該溶液達到室溫，然後攪拌4小時。將混合物於0o
C下以水淬滅，然後以6M NaOH水溶液中和。分離各層，水層以CH2
Cl2
洗滌(兩次)，合併的有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並濃縮。粗產物以Biotage Isolera Fourion (KP-sil 25 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0-15%，22 CV)純化，得到呈黃色固體的139 mg的2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯 ]-4-醇(產率51%)。
C18
H13
NO4
；分子量為307.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H)。
步驟
4
：
5-
硝基
-2-((2-(4-
硝基苯氧基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
]
吡啶
依照通用程序A，自2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-醇(139 mg，0.452 mmol)以及2-氯-5-硝基吡啶(72 mg，0.452 mmol)獲得86%產率的5-硝基-2-((2-(4-硝基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶(166 mg，0.387 mmol)。
C23
H15
N3
O6
；分子量為429.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H)。
實施例
21
：
6,6'-([1,1'-
聯苯
]-2,4-
二基雙
(
氧基
))
雙
(
吡啶
-3-
胺
)
依照通用程序B，自6,6'-([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基))雙(3-硝基吡啶)(90 mg，0.31 mmol)獲得13%產率的6,6'-([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基))雙(吡啶-3-胺)。
C22
H18
N4
O2
；分子量為370.41 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6,6'-((4-
溴
-1,3-
亞苯基
)
雙
(
氧基
))
雙
(3-
硝基吡啶
)
依照通用程序A，自4-溴間苯二酚(150 mg，0.78 mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(260 mg，1.60 mmol)獲得97%產率的6,6'-((4-溴-1,3-亞苯基)雙(氧基))雙(3-硝基吡啶)(320mg，0.74mmol)。
C16
H9
BrN4
O6
；分子量為433.17 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.05 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J = 9.0, 8.3, 2.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 4H)。
步驟
2
：
6,6'-([1,1'-
聯苯
]-2,4-
二基雙
(
氧基
))
雙
(3-
硝基吡啶
)
於氮氣下，將苯基硼酸(120 mg，0.96 mmol)、6,6'-((4-溴-1,3-亞苯基)雙(氧基))雙(3-硝基吡啶)(320 mg，0.74 mmol)、碳酸鉀(210 mg，1.50 mmol)、水(1 mL)，以及2-丙醇(6 mL)加入一250 mL圓底燒瓶中。然後加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (51 mg，0.071 mmol)，將該黃色懸浮液於室溫下攪拌5分鐘，然後加熱至回流(16小時)。將混合物透過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空下濃縮。將水及EtOAc加入到殘餘物中。分離各層，水層以EtOAc洗滌(兩次)。合併所有有機層，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並真空濃縮。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 50 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0-25%，22 CV)純化，得到呈無色油狀物的6,6'-([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基)雙(3-硝基吡啶) (90 mg，產率28%)。
C22
H14
N4
O6
；分子量為430.38 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.09 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H)。
實施例
22
：
6-((2-(2-(4-
胺基苯氧基
)
乙基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-((2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基))-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶(48 mg，0.10 mmol)獲得12%產率的6-((2-(2-(4-(4-氨基苯氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(5 mg，0.012 mmol)。
C25
H23
N3
O2
；分子量為397.48 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 4H), 3.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(2-
溴
-5-
甲氧基苯基
)
醋酸
於一250 mL圓底燒瓶中，將2-(3-甲氧基苯基)醋酸(1.50 g，9.00 mmol)溶於CH2
Cl2
(25 mL，0.36M)。於0o
C以及氮氣下，分批加入N-溴琥珀醯亞胺(1.80 g，9.90 mmol)。將無色溶液於室溫下攪拌3小時。將水加入該混合物中，並分離各層。水層以CH2
Cl2
洗滌。合併所有有機層並以鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並濃縮，得到呈橙色固體狀的2-(2-溴-5-甲氧基苯基)醋酸(2.22 g，產率100%)。
C9
H9
BrO3
；分子量為245.07 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
步驟
2
：
2-(2-
溴
-5-
甲氧基苯基
)
乙烷
-1-
醇
於一250 mL的圓底燒瓶中，將2-(2-溴-5-甲氧基苯基)醋酸(2.22 g，9.06 mmol)溶解於無水THF (16 mL，0.55 M)中。將該黃色溶液冷卻至0o
C，並滴加2.4 M THF溶液的LiAlH4
(2.30 ml，5.5 mmol)。將該黃色溶液於室溫下攪拌(2小時)。將反應混合物於0o
C下以1M NaOH (10 mL)淬滅。蒸發THF，加入CH2
Cl2
以及水。將渾濁的混合物攪拌1小時。分離各層，水層以CH2
Cl2
洗滌。合併所有有機層，並以1M HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並濃縮，得到呈淡黃色油狀物的2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙-1-醇(1.35 g，產率65 %)。
C9
H11
BrO2
；分子量為231.09 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟
3
：
1-
溴
-4-
甲氧基
-2-(2-(4-
硝基苯氧基
)
乙基
)
苯
於一25 mL的圓底燒瓶中，將2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙-1-醇(190 mg，0.82 mmol)溶解在乾燥的DMF (3 mL，0.3 M)中。分批加入NaH (60%，42 mg，1.00 mmol)，得到深黃色懸浮液。將該溶液於室溫下攪拌(15分鐘)，然後加入1-氟-4-硝基苯(110 mg，0.78 mmol)。將該深綠色懸浮液於室溫攪拌過夜。加入水以淬滅混合物，然後加入EtOAc。各層是分開的。將水層以EtOAc洗滌。合併所有有機層，以鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並濃縮。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0-20%，16 CV)純化，得到呈黃色固體的1-溴-4-甲氧基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯(150 mg，產率60%)。
C15
H14
BrNO4
；分子量為352.18 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.22-8.16 (m, 2H), 7.45 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.88 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 6.70 (dd,J
= 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (t,J
= 7.0 Hz, 2H). TLC(環己烷/EtOAc 9:1) R f
= 0.28。
步驟
4
：
4-
甲氧基
-2-(2-(2-(4-
硝基苯氧基
)
乙基
)-1,1'-
聯苯
於氮氣下，將苯基硼酸(63 mg，0.51 mmol)、1-溴-4-甲氧基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)苯(150 mg，0.43 mmol)、碳酸鉀(154 mg，1.11 mmol)、水(1 mL)，以及2-丙醇(4 mL)加入一250mL的圓底燒瓶中。然後加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (39 mg，0.054 mmol)，將該黃色懸浮液於室溫攪拌5分鐘，然後加熱至回流(16小時)。將混合物透過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空下濃縮。將水與EtOAc加入到殘餘物中。分離各層，水層以EtOAc洗滌(兩次)。合併所有有機層，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並真空濃縮。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 50 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 0-30%，13 CV)純化，得到呈無色油狀物的4-甲氧基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1,1'-聯苯(120 mg，產率81%)。
C21
H19
NO4
；分子量為349.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J
= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 4.06 (t,J
= 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (t,J
= 7.4 Hz, 2H)。
步驟
5
：
2-(2-(4-
硝基苯氧基
)
乙基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
醇
於氮氣下，在一100 mL的圓底燒瓶中，將4-甲氧基-2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1,1'-聯苯(115 mg，0.329 mmol)溶於CH2
Cl2
(4 mL，0.9M )。將該棕色溶液冷卻至0o
C。以注射幫浦在30分鐘內滴加BBr3
的CH2
Cl2
溶液(0.5 M，1.0 mL，0.50 mmol)。使溶液達到室溫，然後攪拌2.3小時。將混合物在0o
C下以水淬滅，然後以6M NaOH水溶液中和。分離各層，並以CH2
Cl2
(兩次)再次萃取水層。合併的有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾並濃縮。粗產物以Biotage Isolera Four (KP-sil 25 g管柱，環己烷/EtOAc，EtOAc 5-40%，13 CV)純化，得到呈黃色油狀物的2-(2-(4-(4-硝基苯氧基)乙基)-[1,1 '-聯苯]-4-醇(47 mg，產率41%)。
C20
H17
NO4
；分子量為349.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.13-8.07 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
步驟
6
：
5-
硝基
-2-((2-(2-(4-
硝基苯氧基
)
乙基
)-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-醇(47 mg，0.14 mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(27 mg，0.17 mmol)獲得75%產率的5-硝基-2-((2-(2-(4-(4-硝基苯氧基)乙基))-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶(48 mg，0.10 mmol)。
C25
H19
N3
O6
；分子量為457.44 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.08 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
實施例
23
：
N
-
甲基
-6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
於惰性氣氛下向新鮮製備的在MeOH (0.15 M)溶液中的MeONa (4.4當量，2.609 mmol)加入6-((6-6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(1.0當量，0.588 mmol， 加入155 mg；實施例3)。將如此獲得的懸浮液攪拌0.5小時並成為溶液。然後將在MeOH(1 ml)中的多聚甲醛(1.4當量，0.824 mmol，27 mg)懸浮液倒入先前的溶液中，並將混合物攪拌14小時。將NaBH4
(2.0當量，1.165 mmol，45 mg)加入反應中，並將混合物攪拌3小時(透過TLC監測完成)。最後將混合物於0o
C下以水稀釋。將水層以EtOAc萃取3次。合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。透過使用EtOAc/環己烷(15%至70%)作為洗脫劑的快速組合管柱色層分析法純化粗產物，得到N
-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 (0.436 mmol，121 mg，產率74%)。
C17
H15
N3
O；分子量為277.33 g.mol-1
；固體；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.52 (d,J
= 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (d,J
= 7.5 Hz, 2 H), 7.71 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (d,J
= 3.0 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 7.38 (t,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd,J
= 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.89 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H)。
實施例
24
：
6-(4-(
吡啶
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-(4-吡啶基)-2-基)苯氧基)吡啶(100 mg，0.341 mmol)獲得67%產率的6-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.23 mmol，60 mg)。
C16
H13
N3
O；分子量為263.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.67 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-
硝基
-2-(4-(
吡啶
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自4-(吡啶-2-基)苯酚(1.75mmol，0.300g)以及2-氯-5-硝基吡啶(1.75 mmol，0.278 g)獲得97%產率的5-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)吡啶(500 mg，1.70 mmol)。
C16
H11
N3
O3
；分子量為293.28 g.mol-1
；1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 9.11-9.05 (m, 1H), 8.91-8.85 (m, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
實施例
25
：
6-(4-(
吡啶
-3-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶(710 mg，2.42 mmol)獲得52%產率的6-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-胺(1.25 mmol，330 mg)。
C16
H13
N3
O；分子量為263.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.85-8.81 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-
硝基
-2-(4-(
吡啶
-3-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自4-(吡啶-3-基)苯酚(2.34 mmol，0.400 g)以及2-氯-5-硝基吡啶(2.34 mmol，0.370 g)獲得40%產率的5-硝基-2-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶(270 mg, 0.92 mmol)。
C16
H11
N3
O3
；分子量為293.28 g.mol-1
；1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.70 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.08 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H)。
實施例
26
：
6-(4-(
吡啶
-4-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-硝基-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)吡啶(19 mg，0.672 mmol)獲得57%產率的6-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.40 mmol, 100 mg)。
C16
H13
N3
O；分子量為263.30 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.64 (dd,J
= 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.75 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd,J
= 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.85 (d,J
= 8.6 Hz, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-
硝基
-2-(4-(
吡啶
-4-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-5-硝基吡啶(50 mg，0.17 mmol；實施例10：步驟1)以及吡啶-4-基硼酸(25 mg，0.20 mmol)獲得95%產率的5-硝基-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)吡啶(33 mg，0.11 mmol)。
C16
H11
N3
O3
；分子量為293.28 g.mol-1
；1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
實施例
27
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
]
氧基
)-N
-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺(0.303 mmol，65 mg；實施例10)獲得73%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基)-N
-甲基吡啶-3-胺(0.221 mmol，85 mg)。
C18
H15
FN2
O；分子量為294.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.68 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.14-7.08 (m, 4H), 7.05 (dd,J
= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。
實施例
28
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-2-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(1.54 mmol，500 mg)獲得72%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.11 mmol，330 mg )。
C18
H15
FN2
O；分子量為294.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.71-7.63 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.08 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.67 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6-(4-
溴苯氧基
)-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序A，自6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(29 mmol，5.00 g)以及4-溴苯酚(32 mmol，5.50 g)獲得93%產率的6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(26.9 mmol, 8.31 g)。
C12
H9
BrN2
O3
；分子量為309.12 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.38 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.42 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 2H), 6.84 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)。
步驟
2
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
]-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序E，將於二噁烷/H2
O (0.1 M)中的(4-氟苯基)硼酸(4.85 mmol，679 mg)、6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(3.23 mmol，1.00 g)、K2
CO3
(8.09 mmol, 1.12 g)，以及Pd(PPh3
)4
(0.162 mmol, 187 mg, 5%莫耳)的混合物以90%的產率轉化為6-((4'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.94 mmol，900 mg)。
C18
H13
FN2
O3
；分子量為324.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.38 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.84 (dd,J
= 8.9, 0.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)。
實施例
29
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(555 mmol，0.180 g)獲得86%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(476 mmol，0.140 g )。
C18
H15
FN2
O；分子量為294.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.69 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-
溴苯氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自4-溴苯酚(31.9 mmol，5.51 g)以及2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(29 mmol，5.00 g)獲得40%產率的2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(11 mmol, 3.50 g)。
C12
H9
BrN2
O3
；分子量為 309.12 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.86 (s, 1H), 7.55 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.68 (app d, J = 1.0 Hz, 3H)。
步驟
2
：
2-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.13 mmol，0.350 mg)以及(4-氟苯基)硼酸(1.70 mmol，0.238 mg)獲得82%產率的2-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.13 mmol，0.30 g )。
C18
H13
FN2
O3
；分子量為324.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.91 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
實施例
30
：
2-
甲基
-6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-甲基-3-硝基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(1.22 mmol，374 mg)獲得89%產率的2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(1.08 mmol, 300 mg)。
C17
H15
N3
O；分子量為277.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.40 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.94 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.10 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6-
苯基吡啶
-3-
醇
依照通用程序D，將於以3:1混合的DME/H2
O (0.32 M)中的苯硼酸(11.49 mmol，1.40 g)、6-溴吡啶-3-醇(5.75 mmol，1.00 g)、Na2
CO3
(11.49 mmol，1.22 g)，以及Pd(PPh3
)4
(0.287 mmol, 332 mg)以61%的產率轉化為6-苯基吡啶-3-醇(3.50 mmol，600 mg)。
C11
H9
NO；分子量為171.20 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.19 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.95 (dd,J
= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 6.40 (dd,J
= 8.6, 2.9 Hz, 1H)。
步驟
2
：
2-
甲基
-3-
硝基
-6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(1.27 mmol，220 mg)獲得95%產率的2-甲基-3-硝基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基]吡啶(1.22 mmol, 374 mg)。
C17
H13
N3
O3
；分子量為307.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.60 (dd,J
= 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.82 (dd,J
= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J
= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 6.96 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H)。
實施例
31
：
4-
甲基
-6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自4-甲基-5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(0.39 mmol，120 mg)獲得78%產率的4-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(0.30 mmol, 84 mg)。
C17
H15
N3
O；分子量為277.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.51 (dd,J
= 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.71 (dd,J
= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
甲基
-5-
硝基
-2-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
依照通用程序A，自6-苯基吡啶-3-醇(0.956 mmol，164 mg)以及2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(0.869 mmol，150 mg)獲得76%產率的4-甲基-5-硝基-2-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶(0.664 mmol, 204 mg)。
C17
H13
N3
O3
；分子量為307.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.87 (s, 1H), 8.57 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.82 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)。
實施例
32
：
2-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(0.66 mmol，206 mg)獲得64%產率的2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.42 mmol，120 mg)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.04 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-(4-((6-
甲基
-5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序D，將於一4:1混合的二噁烷/H2
O (0.06 M)中的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)噻唑(4.89 mmol，1.03 g)、6-(4-溴苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(3.26 mmol，1.01 g；實施例28，步驟1)、Na2
CO3
(8.15 mmol，864 mg)，以及Pd(PPh3
)4
(0.163 mmol，188 mg，5%莫耳)的混合物以20%的產率轉化為5-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(0.67 mmol，209 mg )。
C15
H11
N3
O3
S；分子量為313.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.10 (app d,J
= 0.7 Hz, 1H), 8.52 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91-7.71 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 2H), 7.11 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
實施例
33
：
4-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自5-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.02 mmol，0.320 g)獲得33%產率的4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.424 mmol，0.120 g)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
5-(4-((4-
甲基
-5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序E，自5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑(3.78 mmol，0.799 mg)以及2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.52 mmol ，0.780 g；實施例29，步驟1)獲得40%產率的5-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.02 mmol，0.320 g)。
C15
H11
N3
O3
S；分子量為313.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d,J =
8.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H)。
實施例
34
：
N
-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-(4-(噻唑)-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.30 mmol，80 mg；實施例11)獲得59%產率的N
-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.18 mmol，50 mg)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d,J
= 3.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.05 (dd,J
= 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。
實施例
35
：
2-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)噻唑(0.638 mmol，200 mg)獲得68%產率的2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.434 mmol，123 mg)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.85 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d,J
=3.3 Hz, 1H), 7.22 (d,J
=3.3 Hz, 1H), 7.01 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-((6-
甲基
-5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序A，自4-(2-噻唑基)苯酚(2.82 mmol，500 mg)以及6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(3.10 mmol，536 mg)獲得51%產率的2-(4-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.44mmol，0.450g)。
C15
H11
N3
O3
S；分子量為313.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
8.39 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J
=8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。
實施例
36
：
4-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序F，自2-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.24 mmol，390 mg)獲得94%產率的4-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(1.16 mmol，330 mg)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.83 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-((4-
甲基
-5-
硝基吡啶
-2-
基
)
氧基
)
苯基
)
噻唑
依照通用程序A，自4-(噻唑-2-基)苯酚(1.91 mmol，339 mg)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.74 mmol，300 mg)獲得72%產率的2-(4-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯基)噻唑(1.24 mmol，390 mg)。
C15
H11
N3
O3
S；分子量為313.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.89 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.87 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 2.68 (s 3H)。
實施例
37
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-2-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基) -2-甲基-3-硝基吡啶(0.75 mmol，250 mg)獲得80%產率的6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.60 mmol， 183 mg)。
C20
H20
N2
O；分子量為304.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, methanol-d 4
) δ 7.29-7.16 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.01 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd,J
= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.63 (dd,J
= 8.5, 0.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
6-(4-
溴
-3-
甲基苯氧基
)-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序A，自6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(5.79 mmol，1.00 g)以及4-溴-3-甲基苯酚(6.37 mmol，1.19 g)獲得94%產率的6-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(5.46 mmol，1.76 g)。
C13
H11
BrN2
O3
；分子量為323.15 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.36 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步驟
2
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序D，將於以3：1混合的DME/H2
O (0.43 M)中的鄰甲苯甲酸(3.71 mmol，505 mg)、6-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.48 mmol，800 mg)、Na2
CO3
(4.95 mmol，525 mg)，以及Pd(PPh3
)4
(0.124 mmol，143 mg，5%莫耳以90%的產率轉化為6-((2,2'- 二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.24 mmol，750 mg)。
C20
H18
N2
O3
；分子量為334.38 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.38 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 2H), 7.07 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd,J
= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例
38
：
N
-
甲基
-6-(4-(
噻唑
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.371 mmol，100 mg；實施例16)獲得86%產率的N
-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.32 mmol，90 mg)。
C15
H13
N3
OS；分子量為283.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.96-7.90 (m, 2H), 7.83 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.68 (dd,J
= 3.1, 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 3.3 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.03 (dd,J
= 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,J
= 8.7, 0.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
實施例
39
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-N
,4-
二甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.34 mmol，100 mg；實施例29)獲得45%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N
,4-二甲基吡啶-3-胺(0.15 mmol，0.047 g)。
C19
H17
FN2
O；分子量為308.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.55 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.10 (t,J
= 8.3 Hz, 4H), 6.73 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
實施例
40
：
6-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-N
,2-
二甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.27 mmol，80 mg；實施例28)獲得72%產率的6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N
,2-二甲基吡啶-3-胺(0.19 mmol， 0.060 g)。
C19
H17
FN2
O；分子量為308.35 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.55-7.45 (m, 4H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.74 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.65-1.48 (bs, 1H)。
實施例
41
：
N
,4-
二甲基
-6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.18 mmol，0.050 g；實施例33)獲得51%產率的N
,4-二甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.091mmol，0.027g)。
C16
H15
N3
OS；分子量為297.38 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.03 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.79 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.20 (q,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.73 (d,J
= 4.9 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實施例
42
：
N
,2-
二甲基
-6-(4-(
噻唑
-5-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.18 mmol，50 mg；實施例32)獲得55%產率的N
,2-二甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.098 mmol，29 mg)。
C16
H15
N3
OS；分子量為297.38 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.03 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.78-7.50 (m, 2H), 7.05- 6.90 (m, 3H), 6.79 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.20 (q,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.73 (d,J
= 4.9 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實施例
43
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-N
,2-
二甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(0.26 mmol，80 mg；實施例37)獲得82%產率的6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N
,2-二甲基吡啶-3-胺(0.22 mmol, 69 mg)。
C21
H22
N2
O；分子量為318.42 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26-7.18 (m, 3H), 7.10 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd,J
= 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.92 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd,J
= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.70-1.48 (bs, 1H)。
實施例
44
：
N
,2-
二甲基
-6-(4-(
噻唑
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.434 mmol，0.123 g；實施例35)獲得93%產率的N
,2-二甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.404 mmol，0.120 g)。
C16
H15
N3
OS；分子量為 297.38 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ
7.89 (d,J
= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d,J
=8.9 Hz, 2H), 7.25 (d,J
=3.3 Hz, 1H), 7.04 (d,J
=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實施例
45
：
N
,2-
二甲基
-6-((6-
苯基吡啶
-3-
基
)
氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(0.29 mmol，80 mg；實施例30)獲得80%產率的N，2-二甲基-6-(((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺(0.23 mmol，67 mg)。
C18
H17
N3
O；分子量為291.35 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.40 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (app d,J
= 8.2, 2H), 7.93 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.98 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (q,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.73 (d,J
= 4.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實施例
46
：
6-(4-(6-
甲氧基吡啶
-3-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.892 mmol，0.300 g)獲得55%產率的6-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.490 mmol，165 mg)。
C18
H17
N3
O2
；分子量為 307.35 g.mol-1
；δ1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.21 (d,J
= 5.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd,J
= 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-(6-
甲氧基吡啶
-3-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.62 mmol，0.500 g；實施例29的步驟1)以及(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(1.95 mmol，0.298 g)或的55%產率的2-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.892 mmol，0.300 g)。
C18
H15
N3
O4
；分子量為 337.33g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.91 (s, 1H), 8.40 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd,J
= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d,J
= 8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。
實施例
47
：
6-(4-(2-
甲氧基吡啶
-4-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.446 mmol，0.150 g)獲得20%產率的6-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.091 mmol，28 mg)。
C18
H17
N3
O2
；分子量為 307.35 g.mol-1
；δ1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.38 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,J
= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.23 (m, 3H), 1.61 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-(4-(2-
甲氧基吡啶
-4-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.62 mmol，0.500 g；實施例29的步驟1)以及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1.95 mmol，0.298 g)獲得28%產率的2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.446 mmol，0.150 g)。
C18
H15
N3
O4
；分子量為 337.33g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.91 (s, 1H), 8.40 (dd,J
= 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd,J
= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.90 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 6.83 (dd,J
= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.69 (d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
實施例
48
：
6-(4-(1H
-
咪唑
-4-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-(4-(1H
-咪唑-4-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.10 mmol，0.040 g)獲得61%產率的6-(4-(1H
-咪唑-4-基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(86 μmol，23 mg)。
C15
H14
N4
O；Mw 266.30；1
H NMR (400 MHz, methanol-d 4
) δ 7.72 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.77-6.64 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
溴
-1-
三苯甲基
-1H
-
咪唑
向於CHCl3
(20 mL)中的4-溴-1H
-咪唑(10.00 mmol，2.00 g)加入TEA (40.00 mmol，4.00 g，6.0 mL)，並將混合物冷卻至0o
C。向其中加入在20 ml CHCl3
中的三苯甲基-Cl (10.00 mol，4.00 g)溶液，並將該混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以1M HCl稀釋並以CHCl3
(3x)萃取。合併的有機層以鹽水洗滌，以Na2
SO4
乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到4-溴-1-三苯甲基-1H
-咪唑(4.40 g)。無需進一步純化即可使用。
C22
H17
BrN2
；分子量為389.30 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.39-7.30 (m, 10H), 7.16-7.08 (m, 6H), 6.80 (d,J
= 1.6 Hz, 1H)。
步驟
2
：
4-
甲基
-5-
硝基
-2-(4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼烷
-2-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序E，自2-(4-溴苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(3.23 mmol，1.0 g; expl。29，步驟1)和雙(頻哪醇)二硼烷(4.79 mmol，1.22 g)獲得95%產率的4-甲基-5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)吡啶(3.09 mmol，1.10 g)。
C18
H21
BN2
O5
；分子量為 356.19 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.88 (s, 1H), 7.90 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
步驟
3
：
4-
甲基
-5-
硝基
-2-(4-(1-
三苯甲基
-1H
-
咪唑
-4-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序E，自4-甲基-5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)吡啶(0.3 mmol，0.1 g)以及4-溴 -1-三苯甲基-1H-咪唑(0.4 mmol，0.2 g)獲得51%產率的4-甲基-5-硝基-2-(4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯氧基)吡啶(0.15 mmol, 81 mg)。
C34
H26
N4
O3
；分子量為538.61；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.89 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 9H), 7.24-7.18 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.80 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 2.65 (d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
步驟
4
：
2-(4-(1H
-
咪唑
-4-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
向於DCM (10 mL)中的4-甲基-5-硝基-2-(4-(1-三苯甲基-1H
-咪唑-4-基)苯氧基)吡啶(0.15 mmol，0.081 g)溶液中加入在二噁烷(0.19 mL，4莫耳，0.75 mmol)中的HCl，於室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物懸浮於NaHCO3
的飽和溶液中，並以CHCl3
(3x)萃取。合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。將其使以Biotage，25g矽膠管柱，以DCM以及MeOH作為洗脫劑純化，得到2-(4-(1H
-咪唑-4-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.1 mmol，0.04 g)。
C15
H12
N4
O3
；分子量為296.29；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.91 (s, 1H), 7.82 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 2.67 (d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
實施例
49
：
6-(4-(2H
-
替硝唑
-5-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
於一燒瓶中，將2-(4-(2H
-四唑-5-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.14 mmol，42 mg)溶於EtOH (1.4 mL，0.10莫耳)中，並以氮氣沖洗 。加入Pd/C (0.014 mmol，15 mg)，連接氫氣球，並將該混合物抽空/回填(3x)。然後將該混合物攪拌5小時。完全轉化後，將該混合物以氮氣排空/回填(3x)，透過注射過濾器過濾，並在減壓下濃縮。粗物質在Biotage C18管柱上純化(25 g，5-95% MeOH/H2
O + 0.1% HCOOH)，以69%產率得到呈淡黃色固體狀的6-(4-(2H
-四唑-5-基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.097 mmol，26 mg)。
C13
H12
N6
O；分子量為268.28 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.99 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-(2H
-
替硝唑
-5-
基
)
苯酚
裝有一Teflon塗層磁力攪拌棒的100 mL圓底燒瓶，以及一FindenserTM
冷卻器，裝入4-羥基芐腈(8.39 mmol，1.00 g)、疊氮化鈉(25.2 mmol，1.64 g)，以及三乙胺鹽酸鹽(25.2 mmol，3.47 g)，以及甲苯(42.0 mL，0.20 M)。在劇烈攪拌下將反應混合物在100o
C加熱過夜。然後將其冷卻至環境溫度，倒入分液漏斗中，並以H2
O (3x)萃取。將合併的水相以HCl(濃)逐滴處理以沉澱產物。透過真空過濾收集沉澱物，並真空乾燥，以88%的產率得到呈灰白色固體狀的4-(2H
-四唑-5-基)苯酚(7.40 mmol，1.19 g)。
C7
H6
N4
O；分子量為162.15 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.16 (s, 1H), 7.86 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d,J
= 8.7 Hz, 2H)。
步驟
2
：
2-(4-(2H
-
替硝唑
-5-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
於100 mL的圓底燒瓶中加入4-(2H
-四唑-5-基)苯酚(0.62 mmol，100 mg)、2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.85 mmol，319 mg)，以及無水K2
CO3
(1.85 mmol，256 mg)。加入DMF (2.1 mL，0.30莫耳)，並將得到的棕色懸浮液加熱至60o
C過夜。透過TLC完全轉化後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮至最少量溶劑，並直接加載到Biotage C18管柱(30 g管柱，5-95% MeOH/H2O + 0.1% HCOOH)上，以24%產率得到 2-(4-(2H
-四唑-5-基)苯氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.15 mmol，45 mg)。
C13
H10
N6
O3
；分子量為298.26 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.87 (s, 1H), 8.22-7.99 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。
實施例
50
：
6-(4-(1H
-
吡唑
-4-
基
)
苯氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
向於DCM (0.4 mL)中的4-甲基-6-(4-(1-三苯甲基-1H
-吡唑-4-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.08 mmol，0.04 g)溶液中添加於二噁烷中的4M HCl (0.2 mL，0.8 mmol)溶液。將該混合物於室溫攪拌過夜。將該混合物在水中稀釋，並將兩層分離。水層以DCM洗滌。以飽和的NaHCO3
水溶液將水層鹼化至pH = 8。以EtOAc (3×)萃取水層。合併的有機層經MgSO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。 以90%的產率獲得呈淺綠色固體的6-(4-(1H
-吡唑-4-基)苯氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(0.072 mmol，19 mg)。
C15
H14
N4
O；分子量為266.30 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, methanol-d 4
) δ 7.91 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.20 (app d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
溴
-1-
三苯甲基
-1H
-
吡唑
將4-溴-1H
-吡唑(3.40 mmol，500 mg)溶於DMF (4.00 mL，0.85莫耳)中，在氮氣下固化，冷卻至0o
C。向該溶液中加入tBuOK (4.08 mmol，458 mg，1.20當量)以及三苯甲基-Cl (3.74 mmol，1.04 g，1.10當量)，並將混合物於室溫攪拌過夜。該反應混合物以H2
O稀釋，水層以EtOAc萃取(3×)。合併的有機層以鹽水洗滌，以Na2
SO4
乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。透過使用環己烷：EtOAc作為洗脫劑的管柱色層分析法純化粗物質，以77%的產率得到呈白色固體的4-溴-1-三苯甲基-1H
-吡唑(2.638 mmol，1.027 g)。
C22
H17
BrN2
；分子量為389.30 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.76 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 9H), 7.11-6.99 (m, 6H)。
步驟
2
：
4-
甲基
-5-
硝基
-2-(4-(1-
三苯甲基
-1H
-
吡唑
-4-
基
)
苯氧基
)
吡啶
依照通用程序D，將於以3：1混合的DME/H2
O (0.13 M)中的4-甲基-5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)吡啶(0.85 mmol，302 mg；實施例48，步驟2)、4-溴-1-三苯甲基-1H
-吡唑(0.77 mmol，300 mg)、K2
CO3
(1.54 mmol，213 mg)，以及Pd(PPh3
)4
(0.08 mmol，89 mg，10%莫耳)以54%的產率轉化為4-甲基-5-硝基-2-(4-(1-三苯甲基-1H
-吡唑-4-基) 苯氧基)吡啶(0.41 mmol，223 mg)。
C34
H26
N4
O3
；分子量為538.61 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.87 (s, 1H), 7.93 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 9H), 7.22-7.16 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.82 (d,J
= 1.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
步驟
3
：
4-
甲基
-6-(4-(1-(
三苯甲基
-1H
-
吡唑
-4-
基
)
苯氧基
)
吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自4-甲基-5-硝基-2-(4-(1-(三苯甲基-1H
-吡唑-4-基)苯氧基)苯氧基)吡啶(0.20 mmol，0.10 g)獲得42%產率的4-甲基-6-(4-(1-三苯甲基-1H
-吡唑-4-基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.08 mmol，0.04 g)。
C34
H28
N4
O；分子量為508.61 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.89 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 9H), 7.22-7.17 (m, 6H), 7.01 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.65 (t,J
= 0.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.18 (app d,J
= 0.8 Hz, 3H)。
實施例
51
：
6,6'-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-2,4-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(
吡啶
-3-
胺
)
依照通用程序B，自6,6'-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-2,4-二基)雙(氧基))雙(3-硝基吡啶)(0.156 mmol，0.070 g)於純化後獲得32%產率的6,6'-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-2,4-二基)雙(氧基))雙(吡啶-3-胺)(0.05 mmol, 0.02 g)。
C22
H17
FN4
O2
；分子量為388.39 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.73 (dd,J
= 3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd,J
= 3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.34 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd,J
= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.03- 6.95 (m, 3H), 6.91 (dd,J
= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.61 (dd,J
= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H).19
F NMR (377 MHz, CDCl3
) δ-115.99。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4'-
氟
-2-
甲氧基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
醇
依照通用程序D，將於以3：1混合的2-丙醇/H2
O (0.1 M)中的4-溴-3-甲氧基苯酚(9.9 mmol，2.0 g)、(4-氟苯基)硼酸(11 mmol，1.5 g)、K2
CO3
(20 mmol，2.7 g)，以及Pd(PPh3
)2
Cl2
(0.985 mmol, 0.691 g)的混合物以55%的產率轉化為4'-氟-2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-醇(5.45 mmol，1.19 g)。
C13
H11
FO2
；分子量為 218.22 g.mol-1
；1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.48-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.51 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd,J
= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)。
步驟
2
：
4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-2,4-
二醇
於氮氣下，將4'-氟-2-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-醇(916 μmol，200 mg)溶解於DCM (9.16 mL，0.1M)中，冷卻至-78o
C。逐滴添加BBr3
(1.83 mmol，1.83 mL，1M，於DCM溶液中)。在該溫度下30分鐘後，使混合物緩慢達到室溫過夜。仍然觀察到少量的起始原料，儘管如此，透過緩慢加入水將反應混合物淬滅。將水層以15% NaOH中和/鹼化，並以DCM (3×)萃取。合併的有機層以Na2
SO4
乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。透過快速管柱色層分析使用EtOAc：環己烷純化粗物質，以81%的產率得到呈白色固體的4'-氟-[1,1'-聯苯]-2,4-二醇(0.74 mmol，152 mg)。
C12
H9
FO2
；分子量為204.20 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.48-7.33 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.65-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.81 (s, 1H)。
步驟
3
：
6,6'-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-2,4-
二基
)
雙
(
氧基
))
雙
(3-
硝基吡啶
)
依照通用程序A，自4'-氟-[1,1'-聯苯]-2,4-二醇(0.69 mmol，140 mg)以及2-氯-5-硝基吡啶(1.51 mmol，239 mg)獲得63%產率的6,6'-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-2,4-二基)雙(氧基))雙(3-硝基吡啶)(0.44 mmol, 195 mg)。
C22
H13
FN4
O6
；分子量為448.37 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.09 (dd,J
= 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.93 (dd,J
= 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (dd,J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (dd,J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd,J
= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
= 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd,J
= 9.0, 0.6 Hz, 1H)。
實施例
52
：
6-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.508 mmol，170 mg)獲得61%產率的6-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-4-甲基吡啶-3-胺(0.31 mmol, 94 mg)。
C20
H20
N2
O；分子量為304.39 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.71 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
醇
依照通用程序D，自4-溴-3-甲基苯酚(5.3 mmol，1.0 g)以及鄰甲苯磺酸(6.95 mmol，0.944 g)獲得85%產率的2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-醇(4.54 mmol, 0.900 g)。
C14
H14
O；分子量為 198.26 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.28-7.18 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd,J
= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.21 (app d, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
步驟
2
：
2-((2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(0.869 mmol，150 mg)以及2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-醇(0.956 mmol，190 mg)獲得61%產率的2-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(0.526 mmol, 176 mg)。
C20
H18
N2
O3
；分子量為334.37 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.30-7.27 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.05 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd,J
= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
實施例
53
：
6-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-2-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(2.80 mmol，910 mg)獲得89%產率的6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(2.80 mmol，732 mg)。
C17
H14
FN3
O；分子量為 295.31 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.49 (dd,J
= 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.64 (dd,J
= 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (dd,J
= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.04 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd,J
= 8.4, 0.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-
溴
-5-(
甲氧基甲氧基
)
吡啶
於氮氣下，於0o
C下，向在乾燥DMF (29 mL)中的6-溴吡啶-3-醇(29 mmol，5.0 g)溶液中分批添加NaH (29 mmol，1.1 g，60%重量百分比) 。將該混合物在0o
C下攪拌1小時。然後緩慢加入甲基氯甲基醚(29 mmol，2.3 g，2.2 mL)。將該混合物在0o
C下攪拌1小時，然後在整個週末溫熱至室溫。將該反應混合物冷卻至0o
C，並加入飽和NaHCO3
溶液。將該混合物溫熱至室溫，並以水稀釋。將混合物以AcOEt萃取(3x)。合併的有機層用H2
O (3×)以及鹽水洗滌。將該混合物經MgSO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶產物(29 mmol，6.3 g)，定量產率。
C7
H8
BrNO2
；分子量為218.05 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.15 (dd,J
= 3.1, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd,J
= 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)。
步驟
2
：
2-(4-
氟苯基
)-5-(
甲氧基甲氧基
)
吡啶
依照通用程序D，將於以4:1混合的2-丙醇/H2
O (0.1 M)中的(4-氟苯基)硼酸(32.0 mmol，4.4 g)、2-溴-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(29.0 mmol，6.3 g)、K2
CO3
(58.0 mmol，8.0 g)，以及Pd(PPh3
)2
Cl2
(2.9 mmol，2.0 g)的混合物以56%的產率轉化為2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(16.20 mmol，3.79 g)。
C13
H12
FNO2
；分子量為233.24 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.46 (dd,J
= 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.60 (dd,J
= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J
= 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
= 8.9, 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。
步驟
3
：
6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
醇
於室溫下，向於二噁烷(20 mL)中的2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(16.20 mmol，3.79g)的溶液中加入4M HCl (146 mmol，36.6 mL)二噁烷溶液。將該混合物於80o
C下加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。將殘餘物溶解在水中，並以DCM萃取(3x)。以固體Na2
CO3
將水層中和至pH = 6-7。濾出沉澱的白色固體，以己烷洗滌，並於真空下乾燥2小時，以92%的產率得到6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(15.0 mmol，2.83 g)。
C11
H8
FNO；分子量為189.19 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.04 (s, 1H), 8.20 (dd,J
= 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.78 (dd,J
= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H)。
步驟
4
：
6-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-2-
甲基
-3-
硝基吡啶
依照通用程序A，自6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(3.00 mmol，600 mg)以及6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(3.00 mmol，500 mg)獲得100%產率的6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-硝基吡啶(3.00 mmol, 900 mg)。
C17
H12
FN3
O3
；分子量為 325.29 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.58 (dd,J
= 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.76 (dd,J
= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.96 (dd,J
= 8.9, 0.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。
實施例
54
：
6-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-N
,2-
二甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.155 mmol，0.341 g)以及多聚甲醛(1.617 mmol，1.40當量)純化後獲得70%產率的6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-N
,2-二甲基吡啶-3-胺(0.810 mmol, 0.250 g)。
C18
H16
FN3
O；MW = 309.34 g mol-1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.38 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J
= 8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.93 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J
= 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (t,J
= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.21 (q,J
= 5.0 Hz, 1H), 2.73 (d,J
= 5.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實施例
55
：
6-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-4-
甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序B，自2-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.70 mmol，900 mg)獲得96%產率的6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(2.58 mmol，763 mg)。
C17
H14
FN3
O；分子量為 295.31 g mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.48 (dd,J
= 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H),7.66 (dd,J
= 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd,J
= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (app t,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
2-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-4-
甲基
-5-
硝基吡啶
依照通用程序A，自6-(4-氟苯基)吡啶-3-醇(3.00 mmol，600 mg；實施例53，步驟3)以及2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.00 mmol，800 mg)獲得90%產率的2-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.70 mmol，900 mg)。
C17
H12
FN3
O3
；分子量為325.29 g mol-1
；H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (dd,J
= 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.76 (dd,J
= 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (app t,J
= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.72 (s, 3H)。
實施例
56
：
6-((6-(4-
氟苯基
)
吡啶
-3-
基
)
氧基
)-N
,4-
二甲基吡啶
-3-
胺
依照通用程序C，自6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.14 mmol，0.337 g)以及多聚甲醛(1.60 mmol，1.40當量)純化後獲得69%產率的6-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)-N
,4-二甲基吡啶-3-胺(0.786 mmol，0.243 g)。
C18
H16
FN3
O；MW = 309.34 g mol-1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.41 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.94 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J
= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 5.14 (q,J
= 4.9 Hz, 1H), 2.74 (d,J
= 4.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)。
實施例
57
：
(4-
胺基苯基
)(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
甲醇
依照通用程序F，自(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.52 mmol，0.500 g)獲得98%產率的(4-胺基苯基)(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇(1.55 mmol，0.445 g)。
C19
H16
FNO；分子量為293.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.56-7.48 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.80 (s, 1H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
硼酸
於-78o
C在惰性氣氛下，向於無水THF (19.9 ml)中的4-溴4'-氟-1,1'-聯苯(1.99 mmol，0.500 g)溶液滴加叔丁基鋰(2.390 mmol, 1.4 ml)。將該反應混合物於-78o
C下攪拌20分鐘，然後滴加硼酸三甲酯(1.99 mmol，0.222 ml)。攪拌1小時後，使該反應混合物達到室溫，並以1N HCl淬滅並攪拌30分鐘。將該反應混合物於真空下濃縮，並將觀察到的沉澱物濾出並風乾，以93%的產量得到呈白色粉末的(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸(1.852 mmol，0.400 g)。
該NMR光譜與先前報導的相同(Neya等人，WO 2003 022842)。
步驟
2
：
(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)(4-
硝基苯基
)
甲醇
於室溫、惰性氣氛下，向在無水二噁烷(12.3 ml)中的氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.093 mmol，0.046 g)溶液中加入氫氧化鉀(1.852 mmol，1.234 ml)，並將該混合物攪拌3分鐘。向該溶液中加入(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)硼酸(1.852 mmol，0.400 g)，然後加入4-硝基苯甲醛(3.760 mmol，0.560 g)。將該混合物於室溫下攪拌14小時，然後透過添加鹽水淬滅。將該混合物以EtOAc萃取(3x)。合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物透過快速色層分析法純化(Biotage KP-Sil 50g，己烷/EtOAc，0-20%)，以79%的產率得到呈白色固體的(4′-氟-[1,1′-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.46 mmol，0.473 g)。
C19
H14
FNO3
；分子量為323.32 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.25-8.16 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 2.41 (s, 1H).19
F NMR (377 MHz, CDCl3
) δ-115.19。
實施例
58
：
4-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)(
甲氧基
)
甲基
)
苯胺
依照通用程序F，自4-氟-4'-(甲氧基(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-聯苯(1.78 mmol，0.600 g)獲得78%產率的4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(甲氧基)甲基)苯胺(1.30 mmol，0.400 g)。
C20
H18
FNO；分子量為307.37 g.mol-1
；1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d
) δ 7.59-7.44 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.76-6.55 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.38 (s, 3H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
氟
-4'-(
甲氧基
(4-
硝基苯基
)
甲基
)-1,1'-
聯苯
向於丙酮(4.64 ml)中的(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(0.464 mmol，0.15 g；實施例57，步驟2)的溶液加入Cs2
CO3
(1.392 mmol，0.453 g)，然後加入碘甲烷(0.696 mmol，0.044 ml)。將反應混合物於60o
C的密封管中回流4小時。將冷卻的反應混合物直接裝載在二氧化矽上，並將殘餘物透過快速色層分析法純化(Biotage KP-Sil 25 g，己烷/EtOAc，0-20%)，得到88%產率的4-氟-4'-(甲氧基(4-硝基苯基)甲基 )-1,1'-聯苯(0.406 mmol，0.137 g)。
C20
H16
FNO3
；分子量為337.34 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.22-8.17 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
實施例
59
：
4-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
甲基
)
苯胺
依照通用程序F，自4-氟-4'-(氟(4-硝基苯基)甲基)-1,1'-聯苯(0.92 mmol，0.300 g)獲得60%產率的4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯胺(1.30 mmol，0.154 g)。
C19
H16
FN；分子量為277.34 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 3.94 (s, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：
4-
氟
-4'-(
氟
(4-
硝基苯基
)
甲基
)-1,1'-
聯苯
於-78o
C惰性氣氛下，向於無水DCM (7.73 ml)中的(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(1.54 mmol，0.500 g；實施例57，步驟2)溶液滴加二乙胺基-三氟化硫(1.85 mmol，0.245 ml)。將該反應混合物在相同溫度下攪拌2小時，然後達到室溫。然後使用飽和NaHCO3
溶液淬滅反應。分離兩層，並將水層以DCM (3x)萃取。合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並減壓濃縮，以89%產率得到呈黃色固體的4-氟-4′-(氟(4-硝基苯基)甲基)-1,1′-聯苯(1.38 mmol，0.450 g)。
C19
H13
F2
NO2
；分子量為325.31 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.29-8.22 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 6H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.58 (d,J
= 47.0 Hz, 1H)。
實施例
60
：
(4-
胺基苯基
)(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
甲酮鹽酸鹽
向於DCM (10 ml)中的(4-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-羰基)苯基)胺基甲酸叔丁酯(0.51 mmol，0.200 g)溶液中添加在二噁烷中的4M HCl。將其於室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物懸浮在Et2
O中，超音波處理10分鐘並過濾。殘餘物以Et2
O洗滌，然後風乾，以58%的產率得到(4-胺基苯基)(4′-氟-[1,1′-聯苯]-4-基)甲酮鹽酸鹽(0.29 mmol，0.098 g) 。
C19
H14
FNO.
HCl；分子量為291.33 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.33 (s), 7.90-7.74 (m, 8H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H)。
該起始原料之製備如下：
步驟
1
：叔丁基
((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)(4-
硝基苯基
)
甲氧基
)
二甲基矽烷
於室溫下，向於DMF (31 ml)中的(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲醇(3.09 mmol，1.00 g；實施例
57，步驟2)溶液中添加咪唑(6.09 mmol，0.421 g)以及叔丁基二甲基甲矽烷基氯(4.02 mmol，0.606 g)，並將反應混合物攪拌過夜。透過加入鹽水淬滅反應，並以Et2
O萃取(3x)。將合併的有機層以水(5x)洗滌，並將分離的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗物質。將其透過快速色層分析法純化(Biotage KP-Sil 50 g，己烷/EtOAc，0-20%)，以44%的產率得到呈白色固體的叔丁基((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲氧基)二甲基矽烷(1.37 mmol，0.600 g)。
C25
H28
FNO3
Si；分子量為437.58 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.20-8.17 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 6H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 0.94 (app d, 9H), 0.04 (bs, 3H), 0.01 (bs, 3H)。
步驟
2
：
4-(((
叔丁基二甲基甲矽烷基
)
氧基
)(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
甲基
)
苯胺
依照通用程序F，自叔丁基((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(4-硝基苯基)甲氧基)二甲基矽烷(12.57 mmol，5.50 g)獲得99%產率的4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯胺(12.50 mmol，5.10 g)。
C25
H30
FNOSi；分子量為407.60 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.56-7.35 (m, 6H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 0.92 (app d, 9H), 0.01 (s, 3H),-0.03 (s, 3H)。
步驟
3
：
(4-(((
叔丁基二甲基甲矽烷基
)
氧基
)(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)
甲基
)
苯基
)
胺基甲酸叔丁酯
於室溫下，向在DCM (75 ml)中的4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯胺(14.72 mmol，6.00 g)溶液中加入DMAP (1.472 mmol，0.18 g)以及三乙胺(29.4 mmol，4.1 ml)。向該攪拌的溶液中添加在DCM (20ml)的Boc酸酐(10.83 mmol，5.50 g)溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後將其以水以及1N HCl洗滌。有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，以87%的產率得到叔丁基(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸酯 (12.80 mmol，6.5 g)。
C30
H38
FNO3
Si；分子量為507.71 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.54-7.48 (m, 2H), 7.48-7.27 (m, 8H), 7.15-7.04 (m, 2H), 5.75 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 1.41 (d,J
= 4.9 Hz, 9H), 0.98-0.81 (m, 9H), 0.09 until-0.12 (m, 6H)。
步驟
4
：叔丁基
(4-((4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
基
)(
羥基
)
甲基
)
苯基
)
胺基甲酸酯
於室溫惰性氣氛下，向在THF (110mL)中的叔丁基(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸酯的溶液(10.83 mmol，5.50 g)加入四丁基氟化銨(16.25 mmol，8.12 ml)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。然後將其以飽和NH4
Cl溶液稀釋，並以Et2
O萃取(2x)。合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物透過快速色層分析法純化(Biotage KP-Sil 100g，己烷/EtOAc，0-80%)，以59%的產率得到呈泡沫狀的叔丁基(4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(羥基)甲基)苯基)胺基甲酸酯(6.40 mmol，2.52 g)。
C24
H24
FNO3
；分子量為393.45 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.54-7.46 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟
5
：叔丁基
(4-(4'-
氟
-[1,1'-
聯苯
]-4-
羰基
)
苯基
)
胺基甲酸酯
向於DCM (80mL)中的叔丁基(4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)(羥基)甲基)苯基)胺基甲酸酯(0.762 mmol，0.300 g)溶液加入MnO2
(4.57 mmol，0.40 g)，並將懸浮液於室溫下攪拌16小時。透過多孔漏斗過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。殘餘物透過快速色層分析純化(Biotage KP-Sil 25g，己烷/EtOAc，0-40%)，以77%的產率得到呈黃色固體的叔丁基(4-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-羰基)苯基)胺基甲酸酯(0.588 mmol，0.230 g)。
C24
H22
FNO3
；分子量為391.43 g.mol-1
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.94-7.80 (m, 4H), 7.71-7.56 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
化合物的生物學特性
鑑定出對
NOTCH
驅動的人類癌症具有高效力的化合物
為了確定化合物的抗癌效力，以選擇的化合物處理陽性/驅動的人類T細胞急性淋巴細胞白血病細胞株RPMI 8402，並測量NOTCH目標基因的下調。
材料與方法
細胞培養
以濃度為1 µM的以NOTCH為標靶的化合物處理一百萬個人類NOTCH陽性T-ALL細胞株RPMI8402 24小時。 處理後，收穫細胞並以1x PBS洗滌。如下所述萃取總RNA以及總蛋白裂解物。
RNA
萃取
使用TRIzol®萃取套組(Invitrogen公司)從細胞中萃取總RNA。簡言之，以冰冷的1xPBS洗滌1x106
個細胞，並於室溫下於以1 ml的TRIzol®溶液裂解5分鐘以解離核蛋白複合物。然後將裂解的細胞以200 μl氯仿處理，並劇烈搖動15-30秒，然後於室溫下作用2-3分鐘。使用Eppendorf桌上型離心機於4o
C下將樣品以14000 rpm離心10分鐘。離心後，將上部水相轉移至新的eppendorfu小管中。為了沉澱總RNA，將500 µl的異麥醇添加到分離的水相中，並於室溫下作用10分鐘。透過將樣品於4o
C下離心10分鐘獲得RNA沉澱。將獲得的RNA沉澱物以1 ml冰冷的75%乙醇洗滌，並於4o
C下以14000 rpm離心。將RNA沉澱物以過量的乙醇乾燥，然後重新懸浮於40 µl DPEC水中。
cDNA
合成
從細胞萃取的總RNA用於透過反轉錄反應合成cDNA。根據以下二個方案之一進行反轉錄。
於第一個方案中，SuperScriptTM
RT (Invitrogen公司)用於反轉錄反應。使用NanoDrop®ND-1000分光光度計(Witec AG公司)測量RNA濃度，將500 ng的總RNA與10 mM的dNTPs混合物以及100 ng的隨機引子混合。將該反應混合物於65o
C下作用5分鐘，然後在冰上快速作用1分鐘。在冰上作用後，添加5x第一鏈緩衝液以及0.1M DTT，並將混合物於25o
C下作用2分鐘。為了開始反轉錄反應，將200 U的SuperScripTM
II RT加入該反應混合物中，並於42o
C下作用50分鐘。透過將該反應混合物於75o
C下作用15分鐘來終止反應。
於第二個方案中，使用PrimeScript RT Master Mix (Takara公司)進行反轉錄。使以NanoDrop®ND-1000分光光度計(Witec AG公司)測量RNA濃度，並將1 µg的總RNA與4 µL的5X PrimeScript RT Master Mix混合，總反應體積為20 µL。將反應混合物在於37o
C下作用15分鐘，然後於85o
C下熱滅活5秒。
定量即時
PCR
分析
使用7900 HT快速即時PCR系統(Applied Biosystems公司)或QuantStudio 3系統(ThermoFisher公司)進行QRT-PCR。簡言之，使用96孔或384孔盤格式的12.5 ng模板cDNA，引子濃度各為0.5 μM，1X SYBR Green染料的終體積為10 μL。熔解曲線與ct值使用SDS軟體(Applied Biosystems公司)或以QuantStudio設計及分析軟體(ThermoFisher公司)進行分析。
西方墨點分析
將細胞在RIPA緩衝液(50 mM Tris.Cl，pH 7.5、150 mM NaCl，1%壬基P-40、0.5%去氧膽酸鈉，以及0.1% SDS)中於4o
C下裂解30分鐘。於4o
C下以14000 rpm離心裂解的細胞以除去碎片。將上清液轉移到新的eppendorf小管中。透過使用分光光度計(Ultrospec 3000 pro)的Bradford測定法確定蛋白質濃度。
最初用於西方墨點分析，透過在99o
C下加熱5分鐘，在1x SDS凝膠上樣緩衝液(100 mM Tris.Cl，pH 6.8，200 mM DTT，4% SDS，0.2%溴酚，20%甘油)中變性40 μg蛋白質。將變性的蛋白質樣品存儲於冰上，直到裝載至丙烯醯胺凝膠上。樣品在Tris-甘胺酸電泳緩衝液(25 mM Tris，250 mM甘胺酸，0.1%SDS)中的8%或10%丙烯醯胺凝膠上進行電泳。在丙烯醯胺凝膠上分離後，使用轉移緩衝液(39 mM甘胺酸，48 mM Tris鹼，0.037% SDS，以及20%甲醇)將蛋白質樣品轉移到PVDF膜上(PEQ lab公司，型號39-3010)。
為了進行免疫印跡，將膜以5%的牛奶阻隔，並於4o
C下與初級抗體作用過夜。將膜以1x TBST (1x TBS + 0.5% tween 20)洗滌5分鐘(3次)，並於室溫下與結合HRP的二級抗體作用1小時。以Super Signal West化學發光基質檢測信號(Thermo Scientific公司，型號34077)。
之後，使用Jess (ProteinSimple，biotechne)進行西方墨點分析。透過在95o
C下加熱5分鐘，在含有DTT的上樣緩衝液中使含有0.8 μg蛋白的樣品變性。在12-230 kDa凝膠基質上運行樣品，初級抗體與二級抗體的作用時間分別為1小時與30分鐘。使用Compass for SW (ProteinSimple，biotechne)軟體分析數據。
Alamarblue/PrestoBlue
增殖測定
進行Alamarblue®以及PrestoBlue增殖測定以確定Notch抑制劑處理的細胞的生長動力學。Alamarblue®與PrestoBlue由細胞可滲透的基質刃天青素(resazurin)組成。在具有代謝活性與增殖能力的細胞中，由於活細胞固有的還原能力，刃天青素被轉化為試鹵靈(resorufin)，並產生紅色螢光。因此，試鹵靈的產生可作為細胞群體生存能力的指標。
透過在96孔盤中接種5000個細胞/孔進行增殖測定。使用DMSO或化合物以0.01-10 µM的濃度範圍處理細胞72小時。每個濃度進行4次重複測試。為了確定生長動力學，將10 µl的Alamarblue®或PrestoBlue (Invitrogen公司)添加到每個孔中，並作用4小時。使用Tecan F500 (Tecan公司)多盤讀取器或Varioskan LUX (ThermoFisher公司)多盤讀取器進行讀數。
實施例
27
：對
NOTCH
驅動的人類癌症表現出高效力的化合物
為了確定化合物相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(描述於WO2013/093885)的抗癌能力，以選定的化合物處理NOTCH陽性/驅動的人類T細胞急性淋巴細胞白血病細胞株RPMI 8402。如圖1及表1所示，相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺，4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)苯胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺、4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-3-氟-N-甲基苯胺、6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺)、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺，以及6-((2-(2-(4-(4-胺基苯氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺顯現出提高1.05-9倍的抗增殖能力。
* WO2013/093885中描述的比較化合物
| 化合物 | 抗增殖 IC50 值 (µM) ( 相較於 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺的倍數變化 ) |
| 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺* | 0.74 (1X) |
| 4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)苯胺 | 0.17 (4.35x) |
| 6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺 | 0.11 (6.72x) |
| 4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-3-氟-N-甲基苯胺 | 0.70 (1.05x) |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶-3-胺 | 0.083 (8.91x) |
| 6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺 | 0.11 (4.35x) |
| 6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺 | 0.11 (4.35x) |
| N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | 0.50 (1.5x) |
| 6-((2-(2-(4-(4-胺基苯氧基)乙基))-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺 | 0.92 (8.0x) |
表 1
：化合物對NOTCH陽性人類白血病細胞的抗增殖作用。細胞以化合物(濃度範圍0.01-10 µM)處理72小時。抗增殖作用使用Alamar藍測定法進行測量(有關詳細資訊，請參見材料與方法)。使用Graph棱鏡軟體計算IC50
值。
實施例
28
：
NOTCH
目標基因的
mRNA
轉錄物之下調
(downregulation)
為了進一步確定化合物(相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺)的抗NOTCH活性及效力，將NOTCH陽性的人類白血病細胞株以濃度為1 µM的化合物處理24小時。透過定量PCR定量NOTCH目標基因的mRNA轉錄程度來研究對NOTCH訊息傳遞的影響。計算出新合成的化合物的效力增加，其相對於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺增加活性的百分比。如表2所示，化合物在下調NOTCH目標基因，例如HES1、cMYC，以及DTX1方面顯現出增強的功效。
* WO2013/093885中描述的比較化合物
| 化合物名稱 | 相較於 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺，化合物下調人類癌細胞中 NOTCH 目標基因增加的百分比 (mRNA 表現 ) | ||
| HES1 | cMYC | DTX1 | |
| 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺* | 100 | 100 | 100 |
| 4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)苯胺 | 109 | 153 | 109 |
| 6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺 | ND | 參閱圖2 (蛋白質) | ND |
| 3-氟-4-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯胺 | 135 | 188 | 122 |
| 4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-3-氟-N-甲基苯胺 | 130 | 118 | 109 |
| 6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-N-甲基吡啶-3-胺 | ND | 134 | ND |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶-3-胺 | 158 | 144 | 106 |
| 6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 118 | ND | 116 |
| 6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺 | 141 | 144 | 106 |
| 6-([[1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺 | 145 | 139 | 107 |
| N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | ND | 參閱圖3 (蛋白質) | ND |
| (4'-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲醇 | 109 | ND | 112 |
| 6-((3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶-3-胺 | 132 | 185 | 111 |
| 2-(4'-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺 | 106 | ND | 112 |
| 6-((2-(4-胺基苯氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺 | 125 | ND | 125 |
| 6,6'-([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基))雙(吡啶-3-胺) | 131 | 157 | 124 |
| 6-((2-(2-(4-(4-胺基苯氧基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺 | 139 | 190 | 128 |
表2：人類白血病細胞RPMI8402於37o
C下以1 mM濃度的化合物處理24小時。萃取總RNA，合成cDNA，並使用定量PCR (qPCR)定量各基因的RNA表現。將6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺下調NOTCH目標基因的活性設定為100%，並以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶3-胺活性作為參考點，計算出各化合物增加的相應活性。ND：未確定。
實施例
29
：在蛋白質程級上的
NOTCH
目標基因的下調
為了進一步確認化合物的抗NOTCH活性與效力，將NOTCH陽性白血病細胞株以選定的化合物以1 µM的濃度處理24小時。使用N1-ICD (裂解且活化的NOTCH1細胞內結構域)、cMYC，以及ACTIN特異性抗體，透過西方墨點分析來分析總蛋白裂解物。 如圖2與圖3所示，相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(描述於WO2013/093885)，6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺、6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺顯現出更強的cMYC與N1-ICD (二者皆為人類白血病細胞中NOTCH訊息傳遞的直接目標基因)的下調。
實施例
30
：對
NOTCH
驅動的人類癌症表現出高效力之化合物
為了確定化合物相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(描述於WO2013/093885)的抗癌能力，以選定的化合物處理NOTCH陽性/驅動的人類T細胞急性淋巴細胞白血病細胞株RPMI 8402。相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺，圖1與表3中所示的化合物的抗增殖能力提高了1.5至24倍。
* WO2013/093885中描述的比較化合物
| 化合物 | 抗增殖 IC50 值 (µM) ( 相較於 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺的變化倍數 ) |
| 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺* | 0.74 (1X) |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-2-甲基吡啶-3-胺 | ＜0.03 (＞24x) |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-N-甲基吡啶-3-胺 | 0.2 (3.7x) |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | ＜0.03 (＞24x) |
| 4-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 0.05 (14.8x) |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 0.5 (1.5x) |
| 4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | ＜0.03 (＞24x) |
| N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 0.15 (4.9x) |
| 2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | 0.45 (1.6x) |
表 3
：化合物對NOTCH陽性人類白血病細胞的抗增殖作用。細胞以化合物(濃度範圍為0.03-100 µM)處理72小時。使用PrestoBlue分析測定抗增殖作用(有關詳細資訊，請參見材料與方法)。使用Graph棱鏡軟體計算IC50
值。
實施例
31
：在蛋白質程級上的
NOTCH
目標基因的下調
為了進一步確認化合物的抗NOTCH活性及效力，將NOTCH陽性白血病細胞株以選定的化合物以1 µM的濃度處理24小時。透過使用N1-ICD (裂解且活化的NOTCH1細胞內結構域)、cMYC，以及GAPDH特異性抗體的Jess 西方墨點分析法分析總蛋白裂解物。相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(描述於WO2013/093885)，表4中所示的化合物證明對cMYC與N1-ICD (二者皆為人類白血病細胞中NOTCH訊息傳遞的直接目標基因)的下調作用更強。
* WO2013/093885中描述的比較化合物
| 化合物名稱 | 相較於 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺， 化合物下調人類癌細胞中的 NOTCH 目標基因 ( 蛋白質表現 ) 增加的百分比 | |
| cMYC | N1-ICD | |
| 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺* | 100 | 100 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺 | 170 | 173 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-4-甲基吡啶-3-胺 | 183 | 192 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N-甲基吡啶-3-胺 | 183 | 197 |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 130 | 132 |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 133 | 136 |
| 4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 130 | 132 |
| N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 115 | 114 |
| 2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | 159 | 159 |
| 4-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | 108 | 110 |
| 4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯胺 | 154 | 149 |
| 6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺 | 138 | 151 |
表 4
：於37o
C下以1 µM濃度的化合物處理人類白血病細胞RPMI8402 24小時。透過Jess西方墨點分析法分析總蛋白裂解物。
實施例
32
：
NOTCH
目標基因的
mRNA
轉錄物之下調
為了進一步確定化合物(相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺)的抗NOTCH活性及效力，將NOTCH陽性的人類白血病細胞株以1 µM濃度的化合物處理24小時。透過定量PCR定量NOTCH目標基因的mRNA轉錄程度來研究對NOTCH訊息傳遞的影響。如表5所示，相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺，所列之化合物在下調NOTCH目標基因，例如cMYC、DTX1以及HES1方面顯示出增強的效力。
* WO2013/093885中描述的比較化合物
| 化合物名稱 | 相較於 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺，化合物能下調人類癌細胞中 NOTCH 目標基因增加的百分比 (mRNA 表現 ) | ||
| cMYC | DTX1 | HES1 | |
| 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺* | 100 | 100 | 100 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-2-甲基吡啶-3-胺 | 176 | 130 | 165 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-4-甲基吡啶-3-胺 | 186 | 134 | 175 |
| 6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]-N-甲基吡啶-3-胺 | 184 | 134 | 175 |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 129 | 114 | 124 |
| 4-甲基-6-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 135 | 104 | 96 |
| 2-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 141 | 118 | 129 |
| 4-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 139 | 113 | 120 |
| N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺 | 131 | 107 | 105 |
| 2-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺 | 155 | 121 | 144 |
| 4-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯胺 | 169 | 124 | 158 |
| 6-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺 | 122 | 111 | 116 |
表 5 ：
於37o
C下人類白血病細胞RPMI8402以1 mM濃度的化合物處理24小時。萃取總RNA，合成cDNA，並使用定量PCR (qPCR)定量各基因的RNA表現。
圖 1
所示為化合物對NOTCH陽性及NOTCH依賴性的人類白血病細胞株(RPMI8402)的抗增殖作用。以化合物處理細胞72小時，並使用阿爾瑪(Alamar)藍讀數量化對增殖的影響。
圖 2
所示為6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺對人類白血病細胞中N1-ICD以及cMYC (NOTCH目標基因)的影響。以1 µM的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶3-胺以及6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺處理NOTCH陽性人類白血病RPMI8402細胞24小時。處理後，萃取總蛋白裂解物，並透過西方墨點法分析蛋白表現。數據顯示，相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺，6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-N-甲基吡啶-3-胺具有增強下調人類癌細胞中NOTCH路徑的功效。
圖 3
所示為6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺對人類白血病細胞中N1-ICD以及cMYC (NOTCH目標基因)的作用。以1 µM的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺以及6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺處理NOTCH陽性人類白血病RPMI8402細胞24小時。處理後，萃取總蛋白裂解物，並透過西方墨點法分析蛋白表現。數據顯示，相較於6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺，6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基]吡啶)-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)- 4-甲基吡啶-3-胺、6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及N-甲基-6-((6-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-胺具有增強下調人類癌細胞中NOTCH路徑的功效。
Claims (36)
- 一種如式(I)所示之化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，式(I) 其中X係選自於CH2 、CF2 、CHF、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH、N(C1 -C3 烷基)、S、SO，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 -S-烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R12 係選自於H、NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基； 其條件為該式(I)之化合物不為6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺、4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺、6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺。
- 一種如式(I)所示之化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物，或立體異構體，其係使用於一預防或治療癌症之方法中，式(I) 其中X係選自於CH2 、CF2 、CHF、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH、N(C1 -C3 烷基)、S、SO，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 -S-烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R12 係選自於H、NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基。
- 一種藥物組合物，包含如式(I)所示之化合物、其藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物、或立體異構體，以及一藥學上可接受之載體，式(I) 其中X係選自於CH2 、CF2 、CHF、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH、N(C1 -C3 烷基)、S、SO，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 -S-烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基，以及C1 -C6 烷氧基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R12 係選自於H、NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C12 環烷基，以及C3 -C12 雜環基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基；以及 其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 為N且R7 不存在，Y2 係選自於N及C，且Y3 為C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中R8 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基；以及 其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、C1 -C6 烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 為H； 其中R4 係選自於H以及鹵素； 其中R5 以及R6 係各別獨立地選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 為H； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 為H； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 為H；以及 其中R12 為NH2 。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 為N且R7 不存在，Y2 係選自於N及C，以及Y3 為C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、C1 -C6 烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 為H； 其中R4 係選自於H以及鹵素； 其中R5 以及R6 係各別獨立地選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中R8 為H； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 為H；以及 其中R12 為NH2 。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及被芳基或雜芳基取代的C1 -C6 烷基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基；以及 其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基；以及 其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C6 烷氧基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基，以及C3 -C12 環烷基；以及 其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 為H； 其中R4 係選自於H以及鹵素； 其中R5 以及R6 係各別獨立地選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 為H； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 為H； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 為H；以及 其中R12 為NH2 。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 為N且R7 不存在，Y2 係選自於N及C，以及Y3 為C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代； 其中R3 為H； 其中R4 係選自於H以及鹵素； 其中R5 以及R6 係各別獨立地選自於H以及C1 -C6 烷基； 其中R8 為H； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 為H；以及 其中R12 為NH2 。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、鹵素、C1 -C6 烷基、CN取代； 其中R3 係選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基；以及 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中X係選自於CH2 、NH，以及O； 其中Y1 、Y2 ，以及Y3 係各別獨立地選自於N及C； 其中Z為NR10 R11 ，其中R10 與R11 係各別獨立地選自於H及C1 -C6 烷基； 其中R1 係選自於C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代；以及C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代； 其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基與該雜芳基係選擇性地被NH2 、鹵素、C1 -C6 烷基、CN取代； 其中R3 係選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基；以及 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中X係選自於CH2 、CO、CHOH、CHO(C1 -C3 )烷基，以及O。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中X為CH2 或O。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中X為O。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R1 係選自於H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基芳基，其中該芳基係選擇性地被NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN取代；以及C0 -C3 烷基OC0 -C3 烷基雜芳基，其中該雜芳基係選擇性地被NH2 、OC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基,、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基取代。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基為一選擇性取代的苯基，其中該苯基的選擇性取代在間位或對位。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該芳基以及該雜芳基係選擇性地被NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵素、CN、C(O)R12 、C1 -C6 烷基C(O)R12 取代。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R3 係選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基，及/或其中R4 、R5 ，以及R6 係各別獨立地選自於H、鹵素、CN、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物， 其中當Y1 為N時R7 不存在，或是當Y1 為C時R7 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y3 為N時R8 不存在，或是當Y3 為C時R8 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基； 其中當Y2 為N時R9 不存在，或是當Y2 為C時R9 選自於H、鹵素，以及C1 -C4 烷基；及/或 其中R10 為H；且R11 係選自於H以及C1 -C4 烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R12 係選自於NH2 、NHC1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基，以及C1 -C6 雜烷基。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中Y1 為N且R7 不存在。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中Y1 為N且R7 不存在，Y2 係選自於N及C，且Y3 為C。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其中該雜芳基為一經選擇性取代的芳香族5或6元單環基團。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中R2 係選自於芳基以及雜芳基，其條件為該雜芳基不為未經取代的噻唑、噁唑、咪唑，以及吡咯。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其條件為該式(I)之化合物不為4-(4′-甲氧基-聯苯-4-基氧基)苯胺，4-(4′-氯聯苯-4-基氧基)苯胺，4-(4′-叔丁基-聯苯-4-基氧基)苯胺。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其條件為該式(I)之化合物不為4-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯胺，4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯氧基)苯胺，4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯胺，以及4-(4-(1H-吡咯-1-基)苯氧基)苯胺。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其條件為該式(I)之化合物不為4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)-苯胺。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其條件為該式(I)之化合物不為6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-吡啶-3-胺，4-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-苯胺，6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-2-甲基吡啶-3-胺，以及6-([1,1'-聯苯]-4-基氧基)-4-甲基吡啶-3-胺。
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，係選自於下列所組成之群組：
- 根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，係選自於下列所組成之群組：
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，係選自於下列所組成之群組：
- 根據請求項1之如式(I)所示之化合物，根據請求項2之如式(I)所示之供使用的化合物，或根據請求項3之包含如式(I)所示之化合物之藥物組合物，其中該癌症為一Notch依賴性癌症。
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| US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| DE69815317T2 (de) * | 1997-03-19 | 2005-04-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine und ihre verwendung als tyrosinkinase-inhibitoren |
| AU769425B2 (en) | 1999-04-23 | 2004-01-29 | Alza Corporation | Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome |
| AUPR755501A0 (en) | 2001-09-07 | 2001-09-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic compound |
| ES2292812T3 (es) * | 2001-10-19 | 2008-03-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer. |
| US20050214250A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-09-29 | Harris J M | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
| US7241812B2 (en) * | 2004-08-13 | 2007-07-10 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
| CA2682676A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
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