EA026412B1 - НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ - Google Patents

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
EA026412B1
EA026412B1 EA201491520A EA201491520A EA026412B1 EA 026412 B1 EA026412 B1 EA 026412B1 EA 201491520 A EA201491520 A EA 201491520A EA 201491520 A EA201491520 A EA 201491520A EA 026412 B1 EA026412 B1 EA 026412B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
pyridin
triazolo
unsubstituted
ylmethyl
Prior art date
Application number
EA201491520A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491520A1 (ru
Inventor
Сваруп Кумар Венката Сатья Ваккаланка
Дханапалан Нагаратхнам
Срикант Висванадха
Мейяппан Мутуппаланиаппан
Говиндараджулу Бабу
Прашант К Бхавар
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48093046&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026412(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ризен Фармасьютикалз Са filed Critical Ризен Фармасьютикалз Са
Publication of EA201491520A1 publication Critical patent/EA201491520A1/ru
Publication of EA026412B1 publication Critical patent/EA026412B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

В данном изобретении предлагаются соединения, применяемые в качестве модуляторов протеинкиназы c-Met, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и способы лечения, предупреждения и/или облегчения с их применением заболеваний или расстройств, опосредованных киназой c-Met.

Description

В настоящем изобретении предлагаются соединения, применяемые в качестве модуляторов протеинкиназы, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предотвращения и/или облегчения с их помощью опосредованных киназой заболеваний или расстройств.
Уровень техники
В недавнем прошлом огромное количество исследований было посвящено открытию и прояснению структуры и функций ферментов и биологических молекул, связанных с различными заболеваниями. Один из таких важных классов ферментов, которые стали темой обширного исследования, - это протеинкиназа.
В целом, протеинкиназы представляют набор структурно родственных фосфорилтрансфераз с консервативной структурой и каталитическими функциями. Такие ферменты модифицируют белки, добавляя химическим путем фосфорнокислые группы (фосфорилирование). Фосфорилирование включает удаление фосфорнокислой группы из молекулы АТФ и ковалентное присоединение ее к аминокислотам, содержащим свободную гидроксильную группу, например, серии, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению целевого белка (субстрат), изменяя активность фермента, клеточную локализацию или ассоциацию с другими белками. До 30% всех белков могут быть изменены под действием киназы.
Данный класс белков классифицирован на подмножества в зависимости от субстрата, на котором они действуют, например, тирозинкиназа, серин/треонинкиназа, гистидинкиназа и т.п. Такие белки могут также быть классифицированы на основе их локализации в рецепторных тирозинкиназах (РТК) или нерецепторных тирозинкиназах.
Рецепторные тирозинкиназы (РТК) содержат внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы полностью находятся внутри клетки. Рецепторная тирозинкиназа опосредует преобразование сигнала, обычно инициируемое внеклеточным взаимодействием с определенным фактором роста (лиганд), с последующей димеризацией рецептора, стимулирование внутренней активности тирозинпротеинкиназы и фосфорилирование остатков аминокислот. В результате, изменение конформации приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает протекание множества реакций, таких как деление клеток, дифференцирование, метаболические эффекты и изменения внеклеточной микросреды.
В настоящее время идентифицированы как минимум двадцать (20) четких подсемейств РТК. Одно из подсемейств РТК обозначено как подсемейство Ме! (с-Мс1. Кои и 8еа). Подробное обсуждение протеинкиназ см. в Р1о\утап е! а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339,1994, В1ите-1еп8еп, Р. е! а1., Ма1иге 2001, 411(6835):355365 и Мапшпд, О. е! а1., Зсюпсе. 2002, 298(5600): 1912-1934.
Киназы также классифицированы либо на основе пути, либо на основе заболеваний, в которых они участвуют (посетите: тетете.геасйопЪюЛду.сот/радек/кшаке.Йт). с-Ме! идентифицирована как вовлеченная в онкогенез.
Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции посредством фосфорилирования белков (или субстратов), таким образом модулируя клеточную активность субстрата в различных биологических контекстах. Известно, что протеинкиназы управляют широким спектром биологических процессов, таких как рост, выживание и дифференцирование клеток, образование органов и морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей. В дополнение к их функциям в нормальных тканях/органах многие протеинкиназы также играют специфические роли в организме хозяина при многих заболеваниях человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также обозначенное как онкогенные протеинкиназы), в случае нарушения регуляции, может вызвать образование и рост опухоли и способствовать жизнеобеспечению и прогрессу опухоли (В1ите-1еп8еп, Р. е! а1., №!иге 2001, 411(6835):355365). До сих пор онкогенные протеинкиназы считаются одной из наибольших и самых интересных групп белковых мишеней для терапевтического вмешательства и создания лекарственных средств.
Как рецепторные, так и нерецепторные протеинкиназы продемонстрировали свою привлекательность в качестве мишеней для создания лекарственных средств на основе молекул небольшого размера вследствие влияния первых на физиологию и проведение сигнала в клетке. Нарушение регуляции активности протеинкиназ таким образом приводит к изменению клеточных ответов, в том числе, к бесконтрольному росту клеток, который ассоциируется с раком. В дополнение к онкологическим показаниям, изменения проведения сигнала киназы вовлечены в другие многочисленные патологические заболевания. Они включают, не ограничиваясь ими, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые, воспалительные и дегенеративные заболевания.
Значительное количество тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) ассоциируется с раком (см. МаДйикиДап 3., Оапекап Т.8. Тугокше кшаке тЫЪйогк ίπ сапсег Легару. С1Л Вюсйет. 2004, 37(7):618-35). Клинические исследования свидетельствуют о том, что чрезмерная экспрессия или нару- 1 026412 шение регуляции тирозинкиназ также может иметь прогностическое значение. Например, члены семейства НЕК РТК вовлечены в рак молочной железы, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, а также рак легкого. Мутация тирозинкиназы с-Κίΐ связана со снижением продолжительности жизни при стромальных опухолях пищеварительного тракта. При остром миелогенном лейкозе мутация Р1р-3 предвещает более короткий период до рецидива заболевания. Экспрессия УЕОРК, которая важна для опухолевого ангиогенеза, связана со снижением выживаемости при раке легкого. Выявлена обратная корреляция экспрессии киназы Т1е-1 с выживанием при раке желудка. Экспрессия ВСК-ЛЫ - важный прогностический фактор ответа при хроническом миелогенном лейкозе, в то время как экспрессия тирозинкиназы §тс коррелирует со стадией рака ободочной и прямой кишки.
Модуляция (особенно ингибирование) размножения клетки и ангиогенез, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли, - это привлекательная мишень для создания низкомолекулярных лекарственных средств (Маррег А. Эгид Эйс Тес1по1 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально значимый подход для лечения солидных опухолей и других заболеваний, связанных с аномальной васкуляризацией, включая ишемическое заболевание коронарных артерий, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Также, клеточные антипролиферативные агенты желательны для замедления или ингибирования роста опухолей.
Некоторые из киназ, вовлеченные в развитие рака, это - с-Ме1. рецептор ΚΟΝ (рецептор Нантского происхождения), рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР), рецептор эпидермального фактора роста киназы (ЕОР-К киназа), рецепторы ЕрП, с-Κίΐ и Р1р-3.
Целый ряд низкомолекулярных модуляторов киназ, которые действуют выборочно на одну или множество киназ, находится на пути к клиническому применению. Они включают гефитиниб (А5рга2еиеса), ингибитор ЕОРК киназы; Гливак (Νοναηίδ), двойной ингибитор киназы с-Κίΐ и АЫ, одобренный для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и стромальных опухолей пищеварительного тракта; дазатиниб (ВМ§), двойной ингибитор ВСК/АВЬ и семейства тирозинкиназ 8тс, а также ингибитор множества киназ сунитиниб (РП/ег), нацеленный на РЭОР-КУЕОР-К КЕТ, К1Т(СЭ117), С8Р-1К и Яр-3.
Киназа с-Меΐ - это прототипический член подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (РТК), которые включают Мер Коп и 8еа (см. В1тсЬте1ет, С. еΐ а1., Ναΐ Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12):915-925; СЬт15реп5еп, 1. О. еΐ а1., Сапсег Ьерр. 2005, 225(1): 1-26). Экспрессия с-Меΐ встречается в широком спектре типов клеток, в том числе эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных клеток, где активация рецептора индуцирует миграцию, вторжение, размножение клеток и другую биологическую активность, связанную с агрессивным ростом клетки. Таким образом, преобразование сигнала путем активации рецептора с-Меΐ ответственно за многие характеристики опухолевых клеток.
Единственный эндогенный лиганд с высоким сродством к с-Меΐ - это фактор роста гепатоцитов (НОР), также известный как фактор рассеивания (8Р). Связывание НОР с с-Меΐ индуцирует активацию рецептора через аутофосфорилирование, что приводит к увеличению зависимого от рецептора проведения сигнала, которое способствует росту и инвазии клеток. Как с-Мер, так и НОР экспрессируются в широком спектре органов, но их экспрессия обычно ограничивается клетками эпителиального и мезенхимального происхождения. Показано, что анти-НОР антитела или антагонисты НОР ингибируют метастаз опухолей ίη νίνο (см. МаиБк еΐ а1. Сурокше & ОтоурБ Расрог Ве\ае\У5 2002, 13, 41-59). Биологические функции с-Меΐ (или путь проведения сигнала с-Мер) в нормальных тканях и злокачественных опухолях человека, таких как рак, хорошо документированы (СЬп5Реп5еп, ТО. ер а1., Сапсег Ьерр. 2005, 225(1): 1-26; Сог5о, 8. ер а1., Тгепй5 шМо1. Мей. 2005, 11 (6):284-292).
Прогресс роста опухоли включает вовлечение новых кровеносных сосудов в опухоль, а также инвазию, адгезию и пролиферацию злокачественных клеток. Чрезмерная экспрессия с-Мер продемонстрирована для широкого спектра опухолей, включая рак молочной железы, ободочной и прямой кишки, почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Кроме того, активизация мутаций в киназном домене с-Мер идентифицирована при наследственной и спорадической папилломе почки и плоскоклеточной карциноме. См. МаиБк ер а1. Сурокше & дгоУБ РасРог ге\ае\У5 2002, 13, 41-59; Ьопдай ер а1. Сигг Эгид Тагдер5 2001, 2, 41-55; Рипако5Ы ер а1. СБшса СЫтюа Ас1а 2003 1-23. Поэтому модуляция с-Мер предлагает привлекательную возможность нацеливания на ключевые процессы онкогенеза, таким образом ограничивая размножение, выживание клеток и метастазирование.
Нарушение регуляции пути с-Мер связано с образованием, ростом, жизнеобеспечением и прогрессом опухоли (В1тсЬте1ет, С. ер а1., Кеу. Мо1. Се11. Вю1. 2003, 4(12):915-925; Воссассю, С ер а1.,
Кеу. Сапсег 2006, 6(8):637-645; СБт15реп5еп, ТО. ер а1., Сапсег Ьерр. 2005, 225(1): 1-26). НОР и/или с-Мер чрезмерно экспрессируются в значительной части наиболее распространенных видов рака у человека и часто ассоциируются с неблагоприятными клиническими результатами, такими как более агрессивный характер заболевания, прогресс заболевания, метастазы опухоли и уменьшение продолжительности жизни пациента. В дальнейшем, у больных с высокими уровнями белков НОР/с-Мер наблюдается более высокая степень резистентности к химиотерапии и радиотерапии. В дополнение к аномальной экспрессии НОР/с-Мер, рецептор с-Мер также может активизироваться у больных раком посредством генетических
- 2 026412 мутаций (как зародышевой линии, так и соматических) и экспрессии гена. Хотя амплификация гена и мутации - это наиболее распространенные генетические изменения, которые зарегистрированы у больных, рецептор может быть активизирован делециями, укорачиванием и реорганизацией гена, а также путем аномальной обработки сигналов на рецепторе и дефектности механизмов отрицательной регуляции.
Различные виды рака, в которых вовлечена с-Ме!, включают, не ограничиваясь ими, карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциномы, карциномы ободочной и прямой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, почки, печени, легкого, назофарингеальной области, яичника, поджелудочной железы, щитовидной железы, предстательной железы); скелетномышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); злокачественные опухоли кроветворных органов (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); и другие новообразования (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильмса (\у\у\у.уагогд/ше1/; СЬпк!епкеп, 1.0. е! а1., Сапсег Ье!!. 2005, 225(1): 1-26). Ингибиторы с-Ме! также могут быть полезны для целей профилактической и адъювантной терапии. Кроме того, некоторые виды рака (например, сосковидная карцинома почки, и некоторые виды рака желудка и легкого) можно лечить ингибиторами с-Ме!, так как считается, что ими управляют с-Ме! мутации/генетические изменения, и их рост и жизнеобеспечение зависят от с-Ме!. Ожидается, что данные виды рака будут чувствительными к лечению.
Мнение о том, что активизация с-Ме! способствует образованию и прогрессу опухоли и может, таким образом, быть потенциальной мишенью для эффективного вмешательства при раке, дополнительно подтверждено многочисленными доклиническими исследованиями (ВисЬтегег, С. е! а1., Ν;·ιΙ. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12):915-925; СЬг1к!епкеп, 1.0. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Согко, 8. е! а1., Тгепйк ίη Мо1. Мей. 2005, 11(6):284-292). Например, исследования продемонстрировали, что слитый ген !рг-те!, чрезмерная экспрессия с-Ме! и активизированные с-Ме! мутации вызывали онкогенную трансформацию различных модельных линий клеток и приводили к образованию опухоли и метастазов у мышей. С другой стороны, значительная противоопухолевая и антиметастатическая активность продемонстрирована ш уЦго и ш У1уо агентами, которые специфично ослабляют и/или блокируют проведение сигнала НОР/сМе!. Такие агенты включают анти-НОР и анти-с-Ме! антитела, антагонисты пептида НОР, рецепторловушку с-Ме!, антагонисты пептида с-Ме!, доминирующие негативные мутации с-Ме!, специфические антисмысловые олигонуклеотиды с-Ме! и рибозимы, а также селективные низкомолекулярные ингибиторы с-Ме! киназы (СЬпк!епкеп, 1.О. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). В дополнение к установленной роли в развитии рака, аномальное проведение сигнала Н0Р/с-Ме! также вовлечено в развитие атеросклероза, фиброза легкого, фиброза почки и регенерации, заболеваний печени, аллергических расстройств, воспалительных и аутоиммунных расстройств, заболеваний сосудов мозга, сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, связанных с пересадкой органов. См. Ма, Н. е! а1., А1Ьегокс1егок1к. 2002, 164(1):79-87; Сгек1аш, В. е! а1., ЬаЬ. 1пуек!. 2002, 82(8): 1015-1022; 8едига-Р1огек, А.А. е! а1., Кеу. Оак!гоеп!его1. Мех. 2004, 69(4)243-250; МопкЬИа, К. е! а1., Сигг. Оепе ТЬег. 2004, 4(2)199-206; МопкЬйа, К. е! а1., Епйосг. 1. 2002, 49(3)273-284; Ьш, Υ., Сигг. Орш. №рЬго1. Нурейепк. 2002, 1 1(1):23-30; Ма!кито!о, К. е! а1., Кгйпеу 1п!. 2001, 59(6):2023-2038; ВаИюуеЦ Ό.Ρ. е! а1., 1п!. Кеу. Су!о1. 1999, 186:225-250; Мгуа/амщ Т. е! а1., 1. СегеЬ. В1оой Р1оте Ме!аЬ. 1998, 18(4)345-348; КосЬ, А.Е. е! а1., АйЬйбк КЬеит. 1996, 39(9):1566-1575; Ри!ата!ки, Н. е! а1., Сйс. Кек. 2005, 96(8)823-830; ЕдисЬг 8. е! а1., С1ш. Тгапкр1ап!. 1999, 13(6)536-544.
с-Ме!, таким образом, представляет собой привлекательную мишень с точки зрения клинической перспективы, в основном, вследствие его локализации вверху биохимического пути, что способствует раннему обнаружению и ограничению метастазов и влиянию на рост и метастазы при большинстве видов рака. Такие наблюдения свидетельствуют о том, что ингибиторы с-Ме! киназы были бы эффективным терапевтическим средством при опухолях, которые управляются с-Ме!, а также препятствовали бы дальнейшему распространению микрометастазов.
Обнаружено семейство новых соединений, которые демонстрируют способность модулировать сМе! и облегчают расстройства, связанные с аномальной активностью с-Ме!, например, 1Ν1-38877605 1оЬпкоп&1оЬпкоп, АМО-458 Атдеп, Е-7050 Е1ка1 и РР-04217903 ΡΓί/ег. Однако на сегодняшний день ни одно из них не участвует в клинических испытаниях.
- 3 026412
Недавно Ои88аи11 с1 а1., Αηΐί-Сапсег ЛдеШз ίη Мебю1иа1 СЬеш18!гу, 2009, 9(2), 221-229 предоставили дополнительные открытия относительно рецепторной тирозинкиназы, а именно, ΚΟΝ (рецептор Нантского происхождения), которая тесно связана с с-МеЕ Как с-Ме1. так и рецепторы ΚΟΝ при активации могут индуцировать миграцию, инвазию, размножение и выживание клеток. Кроме того, они оба демонстрируют онкогенную активность ίη νίΐτο и ш νίνο, и их регуляция часто нарушается при раке у человека.
Хотя с-Ме1 на сегодняшний день представляет собой широко признанную мишень противораковой терапии, меньше известно о роли ΚΟΝ при раке. Несмотря на их общие свойства, с-Ме1 и ΚΟΝ активизируются различными механизмами в раковых клетках. За счет существенной гомологии между двумя РТК некоторые низкомолекулярные ингибиторы с-Ме1 киназы демонстрируют ингибирующую активность в отношении ΚΌΝ, и это свидетельствует о том, что оба рецептора могут быть вовлечены в прогрессирование рака. В обзоре (Ои88аи11 е1 а1., выше) обсуждается связь нарушения регуляции как с-МеЕ так и ΚΌΝ при раке у человека, и достигнут прогресс в идентификации низкомолекулярных ингибиторов киназы, которые могут блокировать активность этих мишеней ш νίΐτο и на животных моделях. Одно из соединений, обсуждаемых в обзоре, - ЛМ0-458, - которое ингибирует с-Ме1 и ΚΟΝ со значениями 1С50 4 и 9 нм соответственно.
Различные группы исследователей во всем мире, например, Атдеп, Ащие1, А^пШепеса, ΒήδΐοΐМуег8 ЗсцйЬЬ, ЕхеНх18, Είδίΐί, 1псу1е, МеШу1Оепе, РП/ег, ЗОХ РЬагта, ЗтННКПпе Веесйат, Зсйегшд, Уег1ех, Хсоуегу, Νον;·ιΠί8 и другие работают над нацеливанием на одинарные, двойные или множественные киназные мишени.
Патентные документы, принадлежащие некоторым из указанных претендентов, включают следующие патенты и/или патентные публикации: ИЗ 7446199; ИЗ 7470693; ИЗ 7459562; И8 7439246; И8 7432373; ИЗ 7348325; ИЗ 7173031; ИЗ 7314885; ИЗ 7169800; ИЗ 2010/0105656, ИЗ 2009/0012076; ИЗ 2008/0312232; ИЗ 2008/0161305; ИЗ 2007/0244116; ИЗ 2007/0225307; ИЗ 2007/0054928; ИЗ 2007/0179130; ИЗ 2007/0254868; ИЗ 2007/0191369; ИЗ 2006/0173055; ИЗ 2006/0135537; ИЗ 2005/0148574; ИЗ 2005/0137201; ИЗ 2005/0101650; \\Ό 2009/002806; \\Ό 2008/088881; \\Ό 2008/051805; \\Ό 2008/102870; \\Ό 2008/078085; \\Ό 2008/060866; \\Ό 2008/54702; \\Ό 2008/036272; \\Ό 2007/111904; \\Ό 2007/064797; \Ο 2006/052913; \Ο 2006/021881; \Ο 2006/021886; \Ο 2006/021884; \Ο 2006/108059; \Ο 2006/014325; \Ο 2006/052913; \Ο 2005/07891; \Ο 2005/030140; \Ο 2005/040345; \Ο 2005/028475 и \Ο 2005/016920.
Международные публикации № \Ο 2009/058728, \Ο 2009/058729, \Ο 2009/058730 и \Ο 2009/058739, все принадлежащие корпорации Зсйегшд, раскрывают серии соединений тиазолкарбоксамида как ингибиторов протеинкиназы, и, более конкретно, как ингибирующих Ашота, МЕК1 и/или С.ОК2 киназы.
Дополнительный обзор и раскрытие в литературе молекул протеинкиназ представлено 18аЬе11е Эи88аиД е1 а1. (см. Апб-Сапсег А§еп18 ίη Мебюша1 СНет181гу, 2009, 9, 221-229), Теб Ь. Ипбегшег е1 а1. (см. Апб-Сапсег Лдеп18 ш Мебю1иа1 Сбет181гу, 2010, 10, 7-27) и З1ерНеп С1аббде е1 а1. (см. ΒίοοΓ^ηκ & Мебюта1 СНет181гу Ьебег8 18 (2008) 2793-2798). Все эти патенты и/или патентные заявки и литературные источники включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
Несмотря на прогресс в области киназ и, в частности, роли, которую путь с-МеЕ ΚΟΝ, ЕОРК или КОК играет в заболеваниях человека, остаются проблемы с точки зрения сложности вовлеченных мишеней, структуры протеинкиназ, вопросов специфичности различных ингибиторов киназы, побочных эффектов и ожидаемых целевых клинических выгод низкомолекулярных ингибиторов. Соответственно все еще остается неудовлетворенной и актуальной потребность в низкомолекулярных соединениях, обладающих специфичностью по отношению к одному, двум или нескольким ингибиторам киназы для целей регулирования и/или модуляции преобразования киназ, особенно с-МеЕ ΚΟΝ, ЕОРК или КОК, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с опосредованными киназой событиями.
Дополнительно в данном документе сделана ссылка на Международную патентную заявку №
- 4 026412
РСТ/1В2011/052120, поданную 13 мая 2011 года, и американскую патентную заявку № 13/108642, поданную 16 мая 2011 года, в которых в общем раскрыты соединения 3,5-дизамещенного-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина и 3,5-дизамещенного-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридина как модуляторов протеинкиназ, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
Путь с-Ме! играет важную роль в вышеописанных видах рака, включая заболевания человека. Не существует ингибиторов или антагонистов с-Ме!, которые в настоящий момент были бы доступны для лечения таких расстройств у человека, которые характеризуются аномальным проведением сигнала НСР/с-Ме1. Таким образом, существует очевидная неудовлетворенная медицинская потребность в соединениях, которые ингибируют с-Ме! и другие киназы. Соединения, композиции и фармацевтические способы, предложенные в данном описании, помогают удовлетворить указанную потребность.
Сущность изобретения
Данное изобретение направлено на соединения, пригодные в качестве модуляторов протеинкиназы и особенно в качестве ингибиторов с-Ме!.
В одном из вариантов реализации структура соединения по данному изобретению представлена формулой I
или ее таутомером, стереоизомером, энантиомером, диастереомером, солью (например, фармацевтически приемлемой солью), пролекарством (например, эфиром) или Ν-оксидом, где
X представляет собой СР? или Ν;
Су1 и Су2 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Ь1 отсутствует или выбран из -О-, -8(=О)Ч-, -ΝΡ'1-, -(СРаРЬ)п-, -С(=У)-, -С(=У)-С(=У)-, -СРаРЬС(=У)-СРаРЬ-, -СРаРЬ^-СРаРЬ-, ^(=Υ)-ΝΡ8-, -ΝΡ8-^=Υ)-ΝΡ8-, -8(=О)ч-ЫРа-, -ΝΚα-δ(=Θ)4-ΝΚα-, -ΝΡ'ΝΡ'1-, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;
Ь2 выбран из -О-, -8(=О)Ч-, -ΝΡ'-, -(СРаРЬ)п-, -^=Υ)-, <(=Υ)-^=Υ)-, -С1СР' -С( Υ)-(ΊΠΡ -, -СРаРЬΥ^Ρ'Ρ13-, <(=Υ)-ΝΡ8-, -ΝΡ8-^=Υ)-ΝΡ8-, -δ( Оу-МС-, -МС-8( Оу-МС-, -ΝΡ'-ΝΡ'-, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклила;
Ρ1 и Ρ2 в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, нитро, гидрокси, циано, галогена, -ОРа, -8(=О)Ч-Ра, -\Р':Р\ -С( Υ)-Ρ3 -СРаРЬ-С^)-Ра, -СР':Р''-УСРаРЬРЬ, ^(=Υ)-ΝΡ8Ρ\ -ΝΡΕΡι’^(=Υ)-ΝΡΕΡ1’, -8(=Оу-УР-р/ -ΝΡ'-8(=Оу-УР'Р'-\Р':Р'' -\Ρ':ΡΡ замещенного или незамещенного С1-6 алкила, замещенного или незамещенного С2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкенила;
в каждом случае Ра и РЬ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, нитро, гидрокси, циано, галогена, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, замещенного или незамещенного С2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкенила, или если два Ра и/или РЬ заместителя непосредственно присоединены к одному и тому же атому, они могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΡί: или 8;
в каждом случае Рс независимо выбран из водорода, нитро, гидрокси, циано, галогена, замещенного или незамещенного С1.6 алкила, замещенного или незамещенного С2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкенила;
в каждом случае Υ независимо выбран из О, 8 и ΝΡ'; п в каждом случае независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4; и с| в каждом случае независимо равно 0, 1 или 2.
Другой вариант реализации представляет собой соединение формулы (ΙΑ)
- 5 026412
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где в каждом случае К2 независимо представляет собой водород, нитро, гидрокси, циано, галоген, -ОКа, -8(=О)Ч-Ка, -ЫКаКь или -С(=О)-Ка, где Ка и Кь в группе К2 независимо представляют собой водород, гидрокси или замещенный или незамещенный С1-6 алкил; и все другие переменные (то есть, Су1, Су2 и Ь2) являются такими, как определенно выше относительно соединения формулы (I).
Далее предпочтительным является соединение формулы (I) и (ΙΑ), где Су1 выбран из (линия (^ф в показанных ниже структурах представляет точку присоединения структуры к остальной части соединения).
- 6 026412
- 7 026412
- 8 026412
- 9 026412
Другой вариант реализации представляет собой соединение формулы (ΙΑ-Ι)
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где
Ό представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;
где Ό замещен группой Е, которая выбрана из -СОЫН-О-(СКХКУ)Р-ОКХ, -СОЫН-(СКХКУ)Р-ОКХ-, -СОЫН-(СКХКУ)р-ЫКХКУ, -СОЫН-(СКХКУ)р-8(О)чКХ, -СОЫН-О-(СКХКУ)р-[циклоалкил]-(СКХКУ)р-ОКХ, -СОЫН-(СКХКУ)р-[циклоалкил]-(СКХКУ)р-ОКХ-, -СОЫН-(СКХКУ)р-[циклоалкил]-(СКХКУ)р-ЫКХКУ, -СОЫН(СКХКУ)р-[циклоалкил] -(СКХКУ)р-8(О)чКХ; и дополнительно Ό может необязательно быть замещенным одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из К2;
в каждом случае КХ и КУ независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенно- 10 026412 го или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, -С00К2, -С(0)К2, -С(8)К2, -С(0)\НН. -С(0)0\НН. -ΝΚΖΚΖ, -\НС0\НН. -Ν(ΚΖ)δ0ΚΖ, -Ν(ΚΖ)δ02ΚΖ, -(=Ν-Ν(ΚΖ)ΚΖ), -\Н/С(0)0Н\ -ΝΚΧ(0)ΚΖ-, -ΝΚΤ(δ)Κγ-ΝΚ?Ό(δ)ΝΚΖΚΖ, -δ0ΝΚΖΚΖ-, -δ02ΝΚΖΚΖ-, -0ΚΖ, -0ΚΧ(0)ΝΚΖΚΖ, -0ΚΌ(0)0ΚΖ-, -0С(0)К, -0^0)ΝΚΖΚΖ, -К\КС(0)К. -ΚΖ0ΚΖ, -ΚΧ(0)0ΚΖ, -ΚΧ(0)ΝΚΖΚΖ, -ΚΖϋ(0)ΚΖ, -ΚΌ(·(0)Κ. -δΚΖ, -δ0ΚΖ, -δ02ΚΖ и -0Ν02 или любые два из Κχ и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚΖ или δ, или (ίί) оксо (=0), тио (=δ) или имино (=ΝΚΖ), где в каждом случае ΚΖ независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=δ), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил и -0Ν02 или любые два из ΚΖ, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ (где Κ' представляет собой Н или алкил) или δ, или (ίί) оксо (=0), тио (=δ) или имино (=ΝΚΖ);
в каждом случае р независимо равняется 0, 1-7 или 8; с] представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
в каждом случае Κ2 независимо представляет собой водород, нитро, гидрокси, циано, галоген, -0Ка, -δ(=0)4-Κα , -ΝΚ'Κ1’ или -С(=0)-Ка, где в каждом случае Ка и Кь в группе Κ2 независимо представляет собой водород, гидрокси или замещенный или незамещенный С1-6алкил; и все переменные являются такими, как описано выше, относительно формулы I и (ΙΑ-Ι).
Другой вариант реализации представляет собой соединение формулы (ΙΑ-Ι)
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где
Ό представляет собой Е каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из -0ΚΖ-, -ΟΚΖ=ΟΚΖ-, -ί.’ΚΖ=Ν-. -Ν=0ΚΖ-, -Ν=Ν-, -0-, -δили -Ν-;
и все другие переменные (такие как Κ2, ΚΖ, X, Ь2, Кх, Ку, Е, р, с.] и Су2) являются такими, как описано выше, относительно формулы Ι и (ΙΑ-Ι).
Далее предпочтительным является соединение формулы (Ι-ΑΙ), где Су2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
Далее предпочтительным является соединение формулы (Ι-ΑΙ), где Су2 выбран из
- 11 026412 ρ ρ ρ ρ
Ό, τφΌ, Λ ΊΧ Λ ХЗ X? Χφ Χ5> Χΐ ΧΟ Χΰ ΧΟ χ]3 ΧΟ ΧΟ X? ΧΟ »?
ρ Ρ γ χο Υ χο χχ» -9° Ύ Ύ Υ _ χχ τ» γ 'γ> Ύ τα ΤΚχΥχ Υχχς- X)· -χς. X X}
Υτ Υχ Υ> ко χ? χ· X »> 'χο· χαχαχτ>χτ>χοχαχι>χο
ΧΟΌΟΧΟΧοχοχοχοΧο χοχο Υ> ΚΜ> XXX X
Далее предпочтительным является соединение формулы (Ι-ΑΙ), где Су2 выбран из
Р
Ό, Υ ХО ХО X XX £& м хх> χχ хх хх АДалее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Е представляет собой -ΟΟΝΗ-Ο(СКХКУ)Р-ОКХ, -ΟΟΝΗ-(ΟΚχΚγ)ρ-ΟΚχ или -ΟΟΝΗ-(ΟΚχΚγ)ρ-ΝΚχΚγ; где все переменные являются такими, как описано выше.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Е представляет собой ^ΟΝΗ-Ο(СКхКУ)Р-[циклоалкил] -(^Κ^-ΟΥ -СΟNΗ-(СΚxΚУ)ρ-[циклоалкил] -(^Κ^-ΟΚ; ^ΟΝΗ-^κγ[циклоалкил]-(СК.хКУ)р^КхК.У или -СΟNΗ-(СΚxΚУ)ρ-[циклоалкил]-(СΚxΚУ)ρ-§(Ο)^Κx; где все переменные являются такими, как определено выше.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Б замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, или замещенного или незамещенного алкокси.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ь2 представляет собой -СКаКь-.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ь2 представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СИР-, -СР2-, -СН(СНз)- или -С(СНз)2-.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ь2 представляет собой -СН2.
Другой вариант реализации представляет собой соединение формулы (ΙΑ-Ι)
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где
Ь2-Су2 представляет собой
- 12 026412 в каждом случае К3 и Кь независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1.6) алкила, или как Ка, так и Кь, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-6-членное циклическое кольцо, которое может необязательно включать один или несколько гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ и 8 (где Ке представляет собой Κζ);
Ζ выбран из СКС, 8, О, ΝΚ°, КСС=СКС, -Ν СКС- и -КСС Ν-;
Ζ1 выбран из Ν, ΝΚ11 и СКС; Ζ2 и Ζ3 независимо выбраны из С или Ν;
КС отсутствует или выбран из водорода, гидрокси и галогена; и все переменные являются такими, как определено выше.
Другой вариант реализации представляет собой соединение формулы (ΙΑ-Ι)
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где X1 и X2 представляют собой СК и X3 независимо выбран из -СК=СК или -8-.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где X1 представляет собой СН, X2 представляет собой СК и X3 представляет собой -СК=СКЛ
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Κζ представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный С1-3 алкил.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Κζ представляет собой водород, хлор, фтор, -СН3 или -СР3.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ό выбран из
- 13 026412
- 14 026412
- 15 026412
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где И выбран из
- 16 026412
Далее предпочтительным является соединение формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΑ-Ι), где X представляет собой N или СК1 и К1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-6алкил, ΝΗ2 ,ΟΗ, ί'.'Ν или
С0М1,
Далее предпочтительным является соединение формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΑ-Ι), где К1 представляет собой Н или С1-6алкил (например, метил).
Далее предпочтительным является соединение формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΑ-Ι), где каждый из К2 представляет собой Н.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ό представляет собой
Е выбран из -СОМКх-О-(СКхКу)р-ОКх, -СОМКх-(СКхКу)р-ОКх-, -СОМК''-(С1К'К'). -МК'К'. -СОМС(СКхКу)р-8(О)чКх, -СОМКх-О-(СКхКу)р-[циклоалкил]-(СКхКу)р-ОКх, -СОМКх-(СКхКу)р-[циклоалкил](СКхКу)р-ОКх-, -СОМКх-(СКхКу)р-[циклоалкил]-(СКхКу)р-МКхКу или -СОМКх-(СКхКу)р-[циклоалкил](СКхКу)р-§(О)чКх; и
Κζ является таким, как определено выше.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Е выбран из
- 17 026412
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Е выбран из
υ | υ ν ,
Н или Η .
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где в каждом случае К2 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного алкила.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где в каждом случае Κζ выбран из водорода, фтора, хлора, метила или СРЗ.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где X представляет собой Ν, СК1 и К1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-6 алкил, ΝΗ2, ОН, ΟΝ или СΟNΗ2
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где X представляет собой Ν, СН или С-СНз.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где X представляет собой Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где в каждом случае К2 представляет собой Н.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где каждый из Ка и Кь представляет собой водород, алкил или галоген.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где как Ка, так и Кь представляют собой водород.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ка представляет собой метил и Кь представляет собой водород.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ка представляет собой фтор и Кь представляет собой водород.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где как Ка, так и Кь представляют собой фтор.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где как Ка, так и Кь представляют собой метил.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой СКС, Ν, 8, О, НС=СН- или -№СН-.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ1 представляет собой СН или Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ2 представляет собой СН или Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ3 представляет собой СН или Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -НС=СН-, -8- или -О-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С; и Ζ3 представляет собой С или Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -НС=СН-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -СН-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой Ν.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -8-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -О-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι), где Ζ представляет собой -СН-, Ζ1 представляет собой ΝΗ, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С.
Далее предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-Ι, где в каждом случае КС представляет
- 18 026412 собой водород или фтор.
В одном варианте реализации в соединении формулы (ΙΑ-Ι), (а) бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ, Ζ1, Ζ2 и Ζ3, представляет собой хинолин, бензо[б]тиазол-6-ил или Ν-оксид указанных соединений, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, Р), (Ь) каждый из Ка, КЬ и Кс представляет собой водород, (с) каждый К2 представляет собой водород, и (б) И представляет собой замещенный фенил.
Например, И может представлять собой Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид (то есть РЬ-СОЫН-ОСН2СН2-ОН), где фенильная группа может необязательно дополнительно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из атомов галогена (например, Р или С1), алкила (например, метила или этила) и фторированного метила (например, -СР3). В одном предпочтительном варианте реализации 2-гидроксиэтоксигруппа (-О-СН2-СН2-ОН) находится в пара-положении (относительно точки присоединения фенильной группы к бициклическому ядру). В другом предпочтительном варианте реализации 2-гидроксиэтоксигруппа находится в пара-положении (относительно точки присоединения фенильной группы к бициклическому ядру) и фенильная группа замещена в одном или обоих 3- и 5-положениях фенильной группы заместителями, независимо выбранными из атомов галогена (таких как Р или С1) или алкила (такого как метил).
В одном варианте реализации бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 в соединении формулы (Ι-ΙΑ), представляет собой хинолин или Ν-оксид указанных соединений, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, Р).
В одном варианте реализации бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 в соединении формулы (Ι-ΙΑ), представляет собой бензо[б]тиазол-6-ил или Ν-оксид указанных соединений, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена (например, Р).
В одном варианте реализации моноциклическое кольцо И, содержащее атомы в кольце X, X1 X2 и X3 в соединении формулы (Ι-ΙΑ), представляет собой Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамид (то есть РЬ-СОЫНО-СН2СН2-ОН), где фенильная группа может необязательно быть дополнительно замещена одним или
- 19 026412 двумя заместителями, выбранными из атомов галогена (например, Р или С1), алканов (например, метил или этил) и фторированного метила (например, -СРз).
В предпочтительном варианте реализации каждый из К2 представляет собой водород.
В одном варианте реализации характерные соединения по данному изобретению включают приведенные ниже соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Их не следует интерпретировать как ограничивающие данное изобретение.
1) И-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(3-(хинолин-7-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
2) И-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид;
3) И-(3-амино-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
4) И-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]п иридин5-ил)бензамид;
5) 2-хлор-И-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-7-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
6) 2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид;
ба) 2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5-ил) бензамида гидрохлорид;
6Ь) 2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида 4-метилбензолсульфонат;
6с) 2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидробромид;
бб) (2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия;
7) 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
7а) 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорид;
7Ь) (2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2гидроксиэтокси)амид натрия;
7с) 2-хлор-4-(3-((7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)-И-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
8) 2,6-дифтор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3] триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид;
8а) 2,6-дифтор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида гидрохлорид;
8Ь) (2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия;
9) 2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
9а) 2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорид;
9Ь) (2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия;
10) 2-фтор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид;
11) 2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетат;
12) (§)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-(третбутоксикарбониламино)пропаноат;
13) (§)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-аминопропаноат;
14) 2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалат;
15) 2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутират;
16) 2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-бензамидоацетат;
17) 2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
- 20 026412
18) 4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-хлор-^(2-г идроксиэтокси)бензамид;
19) 4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифтор^-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
19а) (4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия;
20) 4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фтор^-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
21) 2,6-дифтор-^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
21а) 2,6-дифтор-^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид;
22) ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
23) ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамид;
24) 4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-^(2-гидроксиэтокси)-2-(трифторметил)бензамид;
24а) 4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-^(2-гидроксиэтокси)-2-(трифторметил)бензамида гидрохлорид;
25) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
25а) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид;
25Ъ) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидробромид;
25с) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид-4-метилбензолсульфонат;
25Д) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ] пиридин-5 -ил)бензамид;
25е) 6-((5-(4-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)-3-метилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)хинолин-1-оксид;
26) 4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-^(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамид;
26а) 4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-^(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамида гидрохлорид;
27) 2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)^-(2-гидроксиэтокси)бензамид;
27а) 2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)^-(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорид;
28) 2-хлор-^(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
29) этил-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)ацетат;
30) 2-хлор-^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
31) (8)-2-хлор^-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
32) (К)-2-хлор^-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
33) ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
34) 2,6-дифтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
35) 2-фтор-№(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
36) (8)-^(2-гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
37) ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ъ] пиридин-5 -ил)бензамид;
38) (К)-№(2-гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
- 21 026412
39) Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид;
40) 2-хлор-Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид;
41) Ы-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)-2-метил-4-[3-( 1-окси-хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5 -ил] -бензамид;
42) Ы-гидрокси-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
43) 2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетат;
44) 2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутират;
45) 2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалат;
46) 2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилбензоат;
47) 2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-фуран-2-карбоксилат;
48) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон;
49) 2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамида гидрохлорид;
50) 2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден) гидразинкарботиоамид;
51) 6-((5-(1-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин;
52) 2-(амино(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)метилен)гидразинкарбоксамид;
53) третбутил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксилат;
54) (Е^)-1-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиденамино)имидазолидин-2,4-дион;
55) Ы-этил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид;
56) 2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамида гидрохлорид;
57) 2-(1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид;
58) метил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксилат;
59) 1-(3-((7-фторхинолин-6 -ил)метил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь] пиридин-5 -ил)этаноноксим;
60) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-метилоксим;
61) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-гидроксиэтилоксим;
62) 1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-гидроксиэтилоксим;
63) 1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-аминоэтилоксим;
64) 1-(2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиденаминоокси)этил)мочевина;
65) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-метилоксимгидрохлорид;
66) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этаноноксимгидрохлорид;
67) 1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-гидроксиэтилоксимгидрохлорид;
68) Ы-(3-диметиламинопропил)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорид.
В другом варианте реализации характерные соединения по данному изобретению включают приведенные ниже соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Их не следует интерпретировать как ограничивающие данное изобретение.
101) 2-хлор-Ы-(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид;
102) 2-хлор-Ы-(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5- 22 026412 ил)бензамид;
103) 2-хлор-^метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
104) ^(2-(диметиламино)этил)-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
105) 2,6-дифтор-^метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
106) 1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этанон;
107) 2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид;
108) 2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид;
109) (К)-2-фтор-^(2-гидроксипропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
110) (8)-2-фтор-^(2-гидроксипропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
111) ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-бензамид;
112) ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамид;
113) 2-хлор-^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
114) 2-хлор-^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамид.
В еще другом варианте реализации характерные соединения по данному изобретению включают приведенные ниже соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Их не следует интерпретировать как ограничивающие данное изобретение.
1001) 6-((5-(4-карбамоил-3,5-дифторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин1-оксид;
1002) 6-((5-(4-карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)-7-ф торхинолин-1-оксид;
1003) 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид-2,2,2трифторацетат;
1004) 2-хлор-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид;
1005) 2,6-дифтор-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамид;
1006) 4-(3-(бензо[б]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензамид;
1007) 2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1008) 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1009) 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид;
1010) 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1011) метил-2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат;
1012) 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота;
1013) 2-хлор-^этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
1014) метил 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат;
1015) 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота;
1016) ^этил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1017) 2-хлор-^метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензами д;
1018) 2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1019) 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид-2,2,2-трифторацетат;
1020) 2-хлор-4-(2 -метил-3 -(хинолин-6 -илметил) -3Н-имидазо [4,5-Ъ] пиридин-5 -ил)бензамид
1021) 2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
1022) 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1023) 2-хлор-4-(3-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид;
1024) 4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-трифторметилбензамид;
1025) 4-[3-(7-фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-метилбензамид;
1026) 4-[3-(7-фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-трифторметилбензамид;
1027) 4-[3-(5,7-дифторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-метилбензамид;
1028) 4-[3-(5,7-дифторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-трифторметилбензамид;
1029) 4-[3-(7-фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-метилбензамида гидро- 23 026412 хлорид;
1030) 2,Ы-диметил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид;
1031) 5-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид;
1032) 5-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он;
1033) 5-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
Таблица 1
Прим. Структура Прим. Структура Прим. Структура
1 7 10
2 7а хрЧЧх α „С| X Он 11
3 7Ь •тЧХ Xе - он 12 4¾ X
4 7с он 13 г/х·- XX XX /
5 8 14 т
6 8а он 15 гХч% X
6а 8Ь 6н 16 У ΡίΧο
6Ь - 9 17 /4%
6с 9а он 18 >НН С| Е он
6Л /ч 9Ь 19
19а 25Ь <ч- 30 хЧ^ХХ ΝΗ С. Υ
20 0·“ г V г Он 25с --+/7¾ 4 31
- 24 026412
21 ЖЖ г 250 ^,ζ/» 0 СНЭ '7^4 32 ноу
21а [У . НС1 ОН 25е —ЛЖ 33 V он
22 26 Ж'Ж к 34 жж V он
23 26а 35 Χ45--Ν Жж V он
24 .......χ 27 * χ 36 1X5 ж/ Ж·, Ο'ΝΗ ХЛ но·,.^'1
24а 27а 37 .жж Ж? ЖЖ ош Х.Х V он
25 28 жж Ж ОН 38 ЖЖ°Ж-·» 0™ ' V* нс\^
25а 29 Жж V оа 39 Ж/ ж ОН
40 ύ¥ ЖХ нн а Л он 50 —О> Ж х? 60
- 25 026412
41 / ’ он 51 61
42 ΥΛ нХ* Ύ) 52 62 //ο ОН
43 Υ ο 53 γθ/ γ λΥ вое * 63 νη2
44 ,УМН ЛД X 54 ,ΧΧο ηνΑ^ 64 Υγ τ
45 X ο 55 -гС-О1 Υ 65 νγ γ
46 γ% Υ 56 Υ нкЧ Ηα 66 . НС1
47 τ 'л 57 /Ύ> Η;Ν'Λ4 ϊ 67 дх Υ Υ ΟΗ
48 Υ 58 γ€Ο / ХД 68 ДД Ν
49 нДн ~4 59 ’уУХ/·,
- 26 026412
Таблица 2
Прим. Структура Прим. Структура Прим* Структура
101 4-=+°¼ 106 χ;4 111 Хх ( ио'
102 107 Н3мА> 112 X ' '
103 χχ. 108 ХХ> X хо 113 XX \ ио
104 ХЧ, 109 114 χ/?4χ Хн С| ΛΧ Ψ ОН
105 ,ΧΧ 110
Таблица 3
1001 1012 1023 -хч
1002 1013 Хх 1024 хх
1003 νμ2 Г . СР5СООН 1014 ~ХХ 1025 XX-
1004 Хх 1015 ‘'τΧί нсос-Х 1026 Х-1Х СР3 С
1005 •XX \>о 1016 •хх 1027 XX ΝΗ2 1 г
1006 Хх 1017 1028
1007 1018 •XX 1029
1008 -XX 1019 ~хч свесом X7 1030 -хч
1009 χχ 1020 ХЧ 1031 •XX
1010 1021 гХЧ -»»Х 1032 -ХЧ
1011 XX 1022 -ХЧ 1033 χχ
Другой вариант реализации данного изобретения представляет собой способ лечения пролифера- 27 026412 тивного заболевания посредством модулирования протеинкиназы (такой, как с-Мер) путем введения больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества как минимум одного соединения формулы (I), (1А) или (1А-1), как определено выше.
Другой вариант реализации данного изобретения представляет собой способ лечения пролиферативного заболевания посредством модулирования протеинкиназы (такой, как с-Мер) путем введения больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества как минимум одного соединения формулы (I), (1А) или (1А-1) как определено выше, в комбинации (одновременно или последовательно) как минимум с одним противораковым средством. В предпочтительном варианте реализации пролиферативное заболевание представляет собой рак.
Более конкретно, соединения формулы (I), (1А) или (1А-1) и их фармацевтически приемлемые эфиры или соли можно вводить для лечения, профилактики и/или облегчения связанных с киназой с-Мер, ΡΟΝ, ЕОРК или КОК заболеваний или расстройств, в том числе, но не ограничиваясь ими, рака и других пролиферативных заболеваний или расстройств.
Соединения формулы (I), (1А) или (1А-1) пригодны для лечения различных видов рака, в том числе, не ограничиваясь ими, следующих:
карцинома, в том числе, карцинома мочевого пузыря, молочной железы, ободочной и прямой кишки, почки, печени, легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, щитовидной железы, шейки матки, предстательной железы и кожи, в том числе, плоскоклеточная карцинома;
опухоли кроветворных органов лимфоидного происхождения, в том числе, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфома В-клеток, лимфома Т-клеток, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Буркетта;
опухоли кроветворных органов миелоидного происхождения, в том числе, острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитная лейкемия;
опухоли мезенхимального происхождения, в том числе, фибросаркома и рабдомиосаркома; опухоли центральной и периферической нервной системы, в том числе, астроцитома, нейробластома, глиома и шванномы; и другие опухоли, в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксенодеромия, кератоксантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши.
За счет ключевой роли протеинкиназ в регулировании размножения клеток в целом, ингибиторы могли бы действовать, как цитостатики обратимого действия, которые могут быть пригодны для лечения любого патологического процесса, особенностью которого является аномальное размножение клеток, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейро-фиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или хирургической операции на сосудах, образование гипертрофического рубца, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, эндотоксический шок и грибковая инфекция.
Соединения по настоящему изобретению как модуляторы апоптоза, пригодны для лечения рака (включая, но не ограничиваясь видами, упомянутыми выше), вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом Синдбис и аденовирусом), предупреждения развития СПИДа у инфицированных ВИЧ индивидуумов, аутоиммунных заболеваний (включая, но не ограничиваясь системной красной волчанкой, опосредованным аутоиммунными механизмами гломерулонефритом, ревматоидным артритом, псориазом, воспалительным заболеванием кишечника и аутоиммунным сахарным диабетом), нейродегенеративных расстройств (включая, но не ограничиваясь, болезнью Альцгеймера, связанной со СПИДом деменцией, болезнью Паркинсона, амиотрофным латеральным склерозом, пигментным ретинитом, атрофией мышц спины и дегенерацией мозжечка), миелодиспластических синдромов, апластической анемии, ишемического повреждения, связанного с инфарктом миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или алкоголем заболеваний печени, заболеваний кроветворных органов (включая, но не ограничиваясь хронической анемией и апластической анемией), дегенеративных заболеваний скелетномышечной системы (включая, но не ограничиваясь остеопорозом и артритом), вызванного гиперчувствительностью к аспирину риносинусита, цистофиброза, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при онкологических заболеваниях.
Соединения по настоящему изобретению могут модулировать уровень клеточного синтеза РНК и ДНК. Указанные агенты, таким образом, пригодны для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь ВИЧ, вирусом папилломы человека, вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом ЭпштейнаБарр, вирусом Синдбис и аденовирусом).
Соединения по настоящему изобретению пригодны для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как ингибирование развития агрессивных видов рака или блокирование инициирующего мутагенез события, или блокирование прогрессирования предраковых клеток, которые уже подверглись трансформации, или подавление рецидива опухоли. Соединения также пригодны для ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли. Один из вариантов реализации изобретения пред- 28 026412 ставляет собой способ ингибирования ангиогенеза или метастазирования опухоли у больного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения связанного с иммунной системой заболевания (например, аутоиммунного заболевания), воспалительного заболевания или расстройства (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительного заболевания, рассеянного склероза, увеита и расстройств иммунной системы), рака или другого пролиферативного заболевания, заболевания или расстройства печени, заболевания или расстройства почек. Способ включает введение эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Примеры расстройств иммунной системы включают псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительное заболевание мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, остеопороз, экзему, отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), отторжение трансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина, красную волчанку, воспалительное заболевание, диабет типа I, легочный фиброз, дерматомиозит, синдром Сьоргена, тиреоидит (например, болезнь Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), миастению гравис, аутоиммунную гемолитическую анемию, рассеянный склероз, цистофиброз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный билиарный цирроз, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.
В одном из вариантов реализации, соединения, описанные в данном описании, применяются в качестве иммуносупрессантов для предупреждения отторжения трансплантата, отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата (орган, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани) и заболевания трансплантат-против-хозяина. В других вариантах реализации отторжение трансплантата является результатом пересадки ткани или органа. В дальнейших вариантах реализации, заболевание трансплантат-против-хозяина является результатом пересадки костного мозга или стволовых клеток. Один из вариантов реализации представляет собой способ предупреждения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (орган, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани) или заболевания трансплантат-против-хозяина, путем введения эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны в комбинации (вводимые совместно или последовательно) с известными противораковыми средствами, такими как радиационная терапия или цитостатические или цитотоксические или противораковые агенты, например, но не ограничиваясь ими, взаимодействующие с ДНК агенты, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; взаимодействующие с тубулином агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природные или синтетические; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы тимидилатсинтетазы, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат, другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как Иресса и О8Р774; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы БОР; ингибиторы УБОР; ингибиторы СОК; ингибиторы 8РС; ингибиторы с-Κί!; ингибиторы Нег1/2 и моноклональные антитела, направленные против рецепторов фактора роста, такие как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег2), а также другие модуляторы протеинкиназы.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны в комбинации (вводимые совместно или последовательно) с одним или больше стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) или иммуноселективных противовоспалительных производных (ИмСПВП).
Кроме того, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по настоящему изобретению (таких как соединение формулы (I), ^А) или ^АМ) вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или больше активных ингредиентов, идентифицированных выше, таких как другие противораковые средства. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или больше соединений формулы (I), ^А) или ^АМ).
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения лейкоза у больного, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Например, соединения по настоящему изобретению эффективны для лечения карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы ободочной кишки, карциномы почки, карциномы печени, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, холангиокарциномы, опухолей мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухолей центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермии, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовид- 29 026412 ной железы и саркомы Капоши, синовиальной саркомы, рабдомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы/фибросаркомы, лейомиосаркомы, множественной миеломы, лимфомы, глиобластомы, астроцитомы, меланомы, мезотелиомы, опухоли Вильмса, опухолей лимфоидной выстилки органов кроветворения, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосато-клеточной лимфомы и лимфомы Буркетта, опухолей миелоидной выстилки органов кроветворения, острых миелогенных лейкозов, хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома или промиелоцитарного лейкоза.
Другой вариант реализации представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую одно или больше соединений формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΑ-Ι) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
В данном описании будут применяться следующие определения, если не указано иное. Кроме того, многие из групп, определенных в данном описании, необязательно могут быть замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует интерпретировать как ограничивающий заместители, определенные где-либо в данном описании.
Термин алкил обозначает радикал неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий кратных связей, который включает от 1 до 8 атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (третбутил).
Термин замещенный или незамещенный (С1-з) алкил обозначает алкильную группу, как определенно выше, содержащую до 3 атомов углерода. Термин замещенный или незамещенный (С1-4) алкил обозначает алкильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода, и термин замещенный или незамещенный (С3-6) алкил обозначает алкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов углерода.
Термин алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин замещенный или незамещенный (С3-6) алкенил обозначает алкенильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода.
Термин алкинил обозначает радикалы неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащие как минимум одну тройную углерод-углеродную связь и от приблизительно 2 до 12 атомов углерода (где радикалы, содержащие от приблизительно 2 до 10 атомов углерода, в данном изобретении являются предпочтительными), например, этинил, пропинил и бутинил.
Термин замещенный или незамещенный (С3-6) алкинил обозначает алкинильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода.
Термин алкокси обозначает алкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислород к остальной части молекулы. Характерными примерами указанных групп являются - ОСН3 и -ОС2Н5. Термин замещенный алкокси обозначает алкоксильную группу, где алкильная часть является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин замещенный алкил является таким, как определено выше для алкила. Например, алкокси обозначает группу -О-алкил, в том числе длиной от 1 до 8 атомов углерода, неразветвленной, разветвленной, циклической конфигурации или их комбинацию, присоединенную к родительской структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин С1.3 алкокси обозначает алкоксигруппу, как определенно выше, содержащую до 3 атомов.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, состоящую из приблизительно 3-12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, соединенные мостиком циклические группы и спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил.
Термин С3-8 циклоалкил обозначает циклоалкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин циклоалкилалкил обозначает радикал, содержащий циклическое кольцо и от приблизительно 3 до 8 атомов углерода, непосредственно присоединенных к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что дает стабильную структуру, такую как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин С3-6 циклоалкилалкил обозначает циклоалкилалкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин циклоалкенил обозначает радикалы, содержащие циклическое кольцо и приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, а также как минимум одну двойную углерод-углеродную связь, такую как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил обозначает циклоалке- 30 026412 нильную группу, непосредственно присоединенную к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин С3-6 циклоалкенил обозначает циклоалкенильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин арил обозначает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил обозначает арильную группу, как определено выше, непосредственно присоединенную к алкильной группе, как определено выше, например, -СН2С6Н5 и -С2Н5С6Н5.
Термин гетероциклическое кольцо обозначает радикал неароматического 3-15-членного кольца, состоящий из атомов углерода и как минимум одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей данного изобретения радикал гетероциклического кольца может быть моно-, би-, три- или тетрациклической системой колец, которая может включать конденсированные, соединенные мостиком или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале гетероциклического кольца необязательно могут быть окисленными до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть кватернизированным. Радикал гетероциклического кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклил обозначает радикал гетероциклильного кольца, как определено выше. Радикал гетероциклильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил обозначает радикал гетероциклического кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил обозначает необязательно замещенное 5-14-членное ароматическое кольцо, содержащее один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, в качестве атомов кольца. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической системой колец. Примеры таких радикалов гетероциклического кольца или гетероарила включают, не ограничиваясь ими, оксазолил, тиазолил имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Радикал гетероарильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Термин замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или больше оксидных (-О-) заместителей, такие как пиридинил-Л-оксиды.
Термин гетероарилалкил обозначает радикал гетероарильного кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил обозначает радикал гетероциклического кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин циклическое кольцо обозначает циклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода.
Термин замещенный, если не указано иное, обозначает замещение любым единичным заместителем или любой комбинацией следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и где один или больше заместителей выбраны из групп, таких как водород, гидрокси, галоген,
- 31 026412 карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио(=8), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -СООК', -С(О)К', -С(8)К', -С(О^К'К, -С(О)ОЖ'К, -ЯК'К, -МК'СОЯК'К, -МК')8ОК, -^К')8О2К, -(=^^К')К), -]МК'С(О)ОК, -ЯК'К, -ЯК'К(О)К-, ^К'С(8)К^К'С(8^КК', -8ОЯК'К-, -8О^'К-, -ОК', -ОК'С(ОЖК', -ОК'С(О)ОК-, -ОС(О)К', -ОС(О)ЯК'К, -К^КС(О)К', -К'ОК, -К'С(О)ОК, -К'С(О)ЯКК', -КС(О)К, -К'ОС(О)К, -8К', -8ОК', -8О2К', -ОNО2, где К', К'' и К''' в каждой из приведенных выше групп могут представлять собой водород, водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), имино (=ΝΕ.'), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, или любые два из К', К'' и К''' могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, ΝΡ. или 8, или образуют оксо (=О), тио (=8) или имино (=ΝΕ.'). Заместитель или комбинации заместителей, предусмотренные данным изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или возможных с химической точки зрения соединений. Термин стабильный в данном описании обозначает соединение или структуру, которые не изменяются в значительной мере при обработке в условиях, которые позволяют их выделение, получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение из смеси, очистку и введение в фармацевтическую композицию.
Термин галоген, галогенид или, альтернативно, галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксильные структуры, замещенные одним или больше групп галогена или их комбинацией. Например, термины фторалкил и фторалкокси включают галогеналкильную и галогеналкоксильную группы соответственно, где галоген представляет собой фтор.
Термин защитная группа или РО обозначает заместитель, который используется для блокировки или защиты конкретной функциональной группы. Другие функциональные группы в соединении могут оставаться реакционноспособными. Например, защитная группа для аминогруппы представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Также защитная группа для аминогруппы обозначает заместитель в гидроксигруппе, который блокирует или защищает гидроксильную группу. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил и силил. Защитная группа для карбоксигруппы обозначает заместитель в карбоксигруппе, который блокирует или защищает карбоксильную функциональную группу. Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают, не ограничиваясь ими, -СН2СН28О2РЬ, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, -2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(р-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т.^. Огеепе, Рго!есйуе Огоирк ш Огдашс 8уп!Ьек1к, 1оЬп \УПеу & 8опк, Νον Υο^к. 1991.
Термин стереоизомер обозначает соединения с идентичным химическим составом, но отличающиеся относительным расположением атомов и групп в пространстве. Они включают энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, атропизомеры или конформационные изомеры.
Все стереоизомеры соединений, описанных в данном описании, находятся в пределах контекста данного изобретения. Рацемические смеси также находятся в пределах контекста данного изобретения. Таким образом, одинарные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах контекста изобретения.
Некоторые из соединений, описанных в данном описании, содержат один или больше асимметрических центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (8)-. Подразумевается, что данные химические объекты, фармацевтические композиции и способы будут включать все такие возможные изомеры, в том числе, рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Так, неограничивающий пример промежуточных смесей включает смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут
- 32 026412 быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реактивов или могут быть разделены с применением обычных методов. Если соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые кратные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусматривается, что соединения включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Термин таутомеры обозначает соединения, которые характеризуются относительно легким взаимопревращением изомерных форм в равновесии. Предусматривается, что такие изомеры охватываются данным изобретением. Таутомеры - это структурно четкие изомеры, которые взаимно превращаются в процессе таутомеризации. Таутомеризация представляет собой форму изомеризации и включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию с переносом протона, которые рассматриваются как подмножества кислотно-основных реакций. Прототропная таутомеризация или таутомеризация с переносом протона включает миграцию протона, сопровождающуюся изменениями в порядке связей, где часто происходит обмен одинарной связи со смежной двойной связью. Если таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кето-енольная таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другой пример таутомеризации - фенолкетонная таутомеризация. Конкретным примером фенолкетонной таутомеризации является взаимопревращение пиридин-4-ол и -он таутомеров пиридина-4(1Н).
Уходящая группа или атом - это любая группа или атом, которая будет, в условиях реакции, отщепляться от исходного материала, способствуя таким образом протеканию реакции на указанном сайте. Подходящие примеры таких групп, если не определено иное представляют собой атомы галогена и мезилокси-, р-нитробензолсульфонилокси- и тозилоксигруппы.
Термин пролекарство обозначает соединение, которое является инертным прекурсором соединения и превращается в активную форму в организме в ходе нормальных метаболических процессов. Конструирование пролекарств в общем обсуждается в Нагбта, с1 а1. (Ебк.), Оообтап и СПтап'к ТЬе РЬагтасо1одюа1 Вак1к о£ ТЬегареийск, 91Ь еб., рр. 11-16 (1996). Подробное обсуждение приведено в ШдисЫ, е1 а1., Ргобгидк ак Ыоге1 ИеЬуегу 8ук1етк, Уо1. 14, Л5>СИ Зутрокшт Зепек, и в КосЬе (еб.), ВюгеуегыЫе Сатегк ίη Эгид Иемдп. ΑιικιΕπη РЬагтасеиЬса1 Αккос^аΐ^оη и Регдатоп Ргекк (1987). В качестве иллюстрации, пролекарство может быть превращено в фармакологически активную форму путем гидролиза, например, соединения эфира или амида, в ходе которого вводится или происходит контакт с функциональной группой на образующемся в результате продукте. Пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы реагировать с эндогенным соединением с образованием растворимого в воде конъюгата, что способствует усилению фармакологических свойств соединения, например, увеличению периода полувыведения из кровотока. Альтернативно, пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы ввести ковалентную модификацию на функциональной группе, например, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный в результате конъюгат может быть инактивирован и выведен с мочой, или оказывается более активным, чем исходное соединение. Высокомолекулярный конъюгат также может выделяться с желчью, подвергаться ферментному расщеплению, и высвобождаться обратно в кровоток, таким образом эффективно увеличивая биологический период полувыведения первоначально введенного соединения.
Термин эфир обозначает соединение, которое образовано реакцией между кислотой и спиртом с отщеплением воды. Эфир может быть представлен общей формулой КСООК'.
Предусматривается, что такие пролекарства и эфиры находятся в пределах контекста данного изобретения.
Дополнительно, настоящее изобретение также включает соединения, которые отличаются только наличием одного или больше изотопно обогащенных атомов, например, с заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода обогащенным 13С- или 14С-углеродом.
Соединения по настоящему изобретению также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или больше атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (125Ι) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, находятся в пределах контекста настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть данного изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Ы, Ыа, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп; соли органических оснований, таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные соли аммония соединений по изобретению с алкилгалогенидами, алкилсульфатами, такими как МеI и (Ме)28О4; неприродных аминокислот, таких как Όизомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина; и замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония или замещенных солей аммония и солей алюминия. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, которые в соответствующих случаях являются
- 33 026412 сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмоатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами.
Если в данном описании применяются интервалы для обозначения физических, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, предусматривается, что включены все комбинации и подкомбинации интервалов и конкретных вариантов. Определение «приблизительно» при ссылке на количество или цифровой интервал обозначает, что указанное количество или цифровой интервал представляет собой приближение в пределах изменчивости эксперимента (или в пределах статистической ошибки эксперимента), и, таким образом, количество или цифровой интервал может варьировать, например, в пределах от 1 до 15% заявленного количества или цифрового интервала. Определение включающий (и родственные определения, такие как включать или включает или содержащий или включающий) включает например, вариант какой-либо композиции вещества, композиции, способа или процесса, и т.п., которые состоят из или по существу состоят из описанных признаков.
Следующие сокращения и термины используются в данном описании: НОРК -рецептор фактора роста гепатоцитов; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; ΜόΙ = метилйодид; РОС13 = фосфора оксихлорид; Ι<ί'.'Ν8 = калия изотиоцианат; ТСХ = тонкослойная хроматография; МеОН = метанол и СНС13 = хлороформ.
Сокращения, применяемые в данном описании, имеют их обычное значение в пределах области химии и биологии.
Термин клеточная пролиферация обозначает феномен, при котором количество клеток изменяется в результате деления. Данный термин также включает рост клетки, в результате которого морфология клетки изменяется (например, увеличивается размер), согласованной с пролиферативным сигналом.
Термин совместное введение, введение в комбинации с и их грамматические эквиваленты в данном описании охватывают введение двух или больше агентов животному таким образом, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях, или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество обозначает то количество соединения, описанного в данном описании, которое является достаточным, чтобы выполнить предусмотренную функцию, в том числе, не ограничиваясь этим, лечение заболевания, как определяется ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предусмотренного применения (ίη νίίτο или ίη νίνο) или вида субъекта и подлежащего лечению патологического состояния, например, массы тела и возраста субъекта, тяжести патологического состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено специалистом, имеющим средний уровень квалификации в данной области. Термин также применяется к дозе, которая будет индуцировать специфический ответ в целевых клетках, например, уменьшение агрегации тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет варьировать в зависимости от конкретных выбранных соединений, схемы введения, в зависимости от того, вводят ли соединение в комбинации с другими соединениями, расписания введения, ткани, в которую вводят соединение, и физической системой доставки, которая его переносит.
В данном описании термины лечение, терапия или облегчение применяются равнозначным образом. Данные термины обозначают подход для получения преимущественных или желательных результатов, в том числе, не ограничиваясь ими, терапевтической выгоды и/или профилактической выгоды. Под терапевтической выгодой подразумевается устранение или облегчение базового расстройства, подлежащего лечению. Также, терапевтическая польза достигается при устранении или облегчении одного или больше физиологических симптомов, связанных с базовым расстройством, таким образом, что наблюдается улучшение, несмотря на то, что у больного все еще может присутствовать базовое расстройство. Для получения профилактической пользы композиции можно вводить больному, у которого присутствует риск развития конкретного заболевания, или больному, который сообщает об одном или больше физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз такого заболевания, возможно, не установлен.
Термин терапевтический эффект в данном описании включает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как изложено выше. Профилактический эффект включает задержку или исключение появления заболевания или состояния, задержку или исключение появления симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или модификацию прогрессирования заболевания или состояния или любой их комбинации.
Термин субъект или больной обозначает животное, такое как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в данном описании, могут быть пригодны как для лечения человека, так и в ветеринарии. В некоторых вариантах реализации, больной - это млекопитающее, а в некоторых вариантах больной - это человек.
Радиационная терапия подразумевает обеспечение контакта больного с применением шаблонных способов и композиций, известных практикующему специалисту, с излучателями радиации, такими как радионуклиды (например, радионуклиды актиния и тория), излучающими альфа-частицы, излучатели с
- 34 026412 низкой линейной передачей энергии, излучатели радиации (т.е. бета-излучатели), излучатели с конверсией электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ЭДТФА, или излучение высокой энергии, в том числе, не ограничиваясь ими, рентгеновские лучи, гамма-лучи и нейтроны.
Преобразование сигнала - это процесс, в ходе которого стимулирующий или ингибирующий сигналы передаются внутрь и в пределах клетки, чтобы получить внутриклеточный ответ. Модулятор пути преобразования сигнала обозначает соединение, которое модулирует активность одного или больше клеточных белков, проецируемых на тот же самый конкретный путь преобразования сигнала. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин селективное ингибирование или селективно ингибировать применительно к биологически активному агенту обозначает способность агента выборочно уменьшать активность целевого сигнала по сравнению с активностью нецелевого сигнала, через прямое или непрямое взаимодействие с мишенью.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, не ограничиваясь ими, любые и все растворители, среды диспергирования, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства для замедления абсорбции, один или больше подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрантов, связующих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение веществ, увлажняющих средств, матриц контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, вспомогательных веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их применение в терапевтических композициях по изобретению. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть введены в композиции.
Ингибирование с-Мс1 киназы может приносить терапевтическую пользу при лечении различных состояний, например, состояний, характеризуемых воспалительным ответом, в том числе, не ограничиваясь ими, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний и артритных заболеваний.
Воспалительный ответ в данном описании характеризуется покраснением, жаром, опуханием и болью (т.е. воспалением) и обычно включает повреждение или разрушение ткани. Воспалительный ответ - это обычно локализованный, защитный ответ, вызванный повреждением или разрушением тканей, который служит целям разрушения, разбавления или изоляции как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспалительные ответы заметно ассоциируются с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные ответы могут быть результатом инфицирования патогенными микроорганизмами и вирусами, воздействия неинфекционных средств, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные реакции, отвечающие на лечение способами и соединениями по изобретению, включают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с состояниями, связанными с ответами системы неспецифической защиты.
Терапевтические способы по изобретению включают способы облегчения состояний, связанных с воспалительной активацией клетки. Воспалительная активация клетки обозначает индукцию стимулом (в том числе, не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, выработки растворимых медиаторов (в том числе, не ограничиваясь ими, цитокины, радикалы кислорода, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины), или экспрессии на поверхности клетки новых или увеличенного количества медиаторов (в том числе, не ограничиваясь ими, основные антигены гистосовместимости или молекулы адгезии клетки) в воспалительных клетках (в том числе, не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (полиморфоядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалисты в данной области оценят, что активация или комбинация таких фенотипов в указанных клетках может способствовать возникновению, переходу в хроническую форму или обострению воспалительного состояния.
Аутоиммунное заболевание в данном описании обозначает любую группу расстройств, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными ответами на собственные компоненты организма. Отторжение трансплантата в данном описании обозначает любой иммунный ответ, направленный против пересаженной ткани (в том числе органов или клеток (например, костного мозга), характеризуемый потерей функции пересаженных и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией). Аллергическое заболевание в данном описании обозначает любые симптомы, повреждение ткани или потерю функции ткани в результате аллергии. Артритное заболевание в данном описании обозначает любое заболевание, которое характеризуется воспалительным повреждением суставов разнообразной этиологии. Дерматит в данном описании обозначает любое из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи разнообразной этиологии.
Относительная эффективность соединений в качестве ингибиторов активности фермента (или другая биологическая активность) может быть установлена путем определения концентраций, в которых каждое соединение ингибирует активность до предварительно определенного уровня, с последующим
- 35 026412 сравнением результатов. Обычно, предпочтительным определяемым параметром является концентрация, которая ингибирует 50% активности в биохимическом анализе, т.е. концентрация 50% ингибирования или 'Ί05ο. Определение Κ.'50 может быть проведено с применением обычных способов, известных из уровня техники. В целом, Κ.'50 может быть определена путем измерения активности конкретного фермента в присутствии интервала концентраций исследуемого ингибитора. Далее экспериментально полученные значения активности фермента наносят на график против применяемых концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, при которой наблюдается 50% активность фермента (по сравнению с активностью в отсутствие ингибитора) обозначают ГС50. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены подходящими способами определения активности. Например, в некоторых случаях может быть желательным установить концентрацию, ингибирующую на 90%, т.е. Ю90 и т.п.
Соответственно селективный ингибитор с-Мер альтернативно можно понимать как соединение, которое демонстрирует 50% ингибирующую концентрацию (Κ.'50) относительно с-Мер киназы, в концентрации как минимум в 10 раз, в другом аспекте как минимум в 20 раз, и еще в другом аспекте как минимум в 30 раз ниже, чем значение Κ.'50 относительно любого или всех из другого класса членов семейства рецепторных тирозинкиназ (РТК). В альтернативном варианте реализации изобретения, термин селективный ингибитор с-Мер киназы можно понимать, как обозначающий соединение, которое демонстрирует Юзо относительно с-Мер киназы как минимум в 50 раз, в другом аспекте как минимум в 100 раз, в дополнительном аспекте как минимум в 200 раз, и еще в другом аспекте как минимум в 500 раз ниже, чем Юзо относительно любого или всех других членов семейства РТК. Селективный ингибитор с-Мер киназы обычно вводят в таком количестве, что он выборочно ингибирует активность с-Мер, как изложено выше.
Способы по изобретению могут быть применены к популяциям клеток ш у|уо или ех у|уо. ’Тп угуо означает в пределах живого организма, как в пределах организма животного, так и организма человека. В таком контексте, способы по изобретению могут применяться у индивидуума с терапевтической или профилактической целью. Ех угуо или ш уПго обозначает за пределами живого индивидуума. Примеры популяций клеток ех \'ί\Ό включают культуры клеток ш уПго и биологические образцы, в том числе, не ограничиваясь ими, образцы жидкости или ткани, полученные от индивидуумов. Такие образцы могут быть получены способами, известными из уровня техники. Примеры образцов биологической жидкости включают кровь, спинно-мозговую жидкость, мочу и слюну. Примеры образцов ткани включают опухоли и их биопсию. В данном контексте изобретение может применяться для разнообразных целей, в том числе, терапевтических и экспериментальных целей. Например, изобретение может применяться ех \'ί\Ό или ш уПго, чтобы определить оптимальное расписание и/или дозы для введения селективного ингибитора с-Мер киназы для данного показания, типа клеток, вида индивидуума и других параметров. Информация, тщательно собранная в результате такого применения, может быть применена для экспериментальных или диагностических целей или в клинике, чтобы установить протоколы лечения ш у|уо. Другие виды применения ех у|уо, для которых изобретение может быть пригодным, описаны ниже или будут очевидными для специалиста в данной области.
Фармацевтические композиции
В изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может включать один или больше дополнительных активных ингредиентов, как описано в данном описании. Фармацевтическую композицию можно вводить при любом из расстройств, описанных в данном описании.
В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательным, гиперактивным, вредным или опасным иммунным ответом у млекопитающего. Такой нежелательный иммунный ответ может быть связан или приводить, например, к астме, эмфиземе, бронхиту, псориазу, аллергии, анафилаксии, аутоиммунным заболеваниям, ревматоидному артриту, заболеванию «трансплантат против хозяина» и красной волчанке. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения других заболеваний дыхательных путей, в том числе, не ограничиваясь ими, заболеваний, затрагивающих доли легкого, плевральную полость, бронхи, трахеи, верхние отделы дыхательных путей или нервы и мышцы, отвечающие за дыхание.
В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения таких расстройств, как гиперпролиферативное расстройство, в том числе, не ограничиваясь ими, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак ротовой полости и глотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, пищевода, яичка, женских репродуктивных органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Изобретение также касается композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или
- 36 026412 ангиогенезом у млекопитающего, которое может проявляться, как опухолевый ангиогенез, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
В изобретении также предлагаются композиции для лечения заболеваний печени (в том числе, диабета), панкреатита или заболевания почек (в том числе, пролиферативного гломерулонефрита и вызванного диабетом заболевания почек) или боли у млекопитающего.
Кроме того, в изобретении предлагается композиция для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно разрабатываются таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства. По желанию, фармацевтические композиции содержат соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли и/или координационного комплекса, и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носители, такие как инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, в том числе стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители пенетрации, солюбилизаторы и адъюванты.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или больше других агентов, которые также обычно вводят в форме фармацевтических композиций. По желанию, соединения по изобретению и другой агент(-ы) можно смешивать в препарате или оба компонента могут быть введены в отдельные препараты для применения их в комбинации, по отдельности или одновременно.
Способы включают введение ингибитора, отдельно или в комбинации, как описано в данном описании, и в каждом случае необязательно включают один или больше подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрантов, связующих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение средств, увлажняющих средств, матриц контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, вспомогательных веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций.
Приготовление различных фармацевтических композиций известно из уровня техники. См., например, Аийегкои, РйШр О.; КпоЬеп, 1атек Е.; ТгоШтаи, ХУПйат О, ейк., НапйЬоок о£ Сйтса1 Эгид Оа1а, ТеШй ЕйШои, МсОга^-НШ, 2002; Ргай и Тау1ог, ейк., Ргйкаркк о£ Эгид Асйои, ТШгй ЕйШои, СйигсйШ Ыу1идк1ои, №\у Уогк, 1990; Ка1/ипд, ей., Вайс и Сйтса1 Рйагтасо1оду, ΝίηΐΗ Еййюи, МсОгате НШ, 2003; Ооойтаи и Ойтаи, ейк., Тйе Рйагтасо1одюа1 ВаЙ5 о£ Тйегареийск, Тейй Еййюи, МсОга\у Нй1, 2001; КеттдЮпк Рйагтасеийса1 δ^ΐ'^κ, 201й Ей., Прршсой Уййатк & Уйктк., 2000; Магйийа1е, Тйе Ехйа Рйагтасорое1а, ТййГу^есоий Еййюи (Тйе Рйагтасеийса1 Ргекк, Ьоийои, 1999), все из которых включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым способом, который позволяет доставку соединений к месту действия, таким как пероральный, интрадуоденальный, парентеральная инъекция (в том числе, внутривенная, внутриартериальная, подкожная, внутримышечная, внутрисосудистая, интраперитонеальная или инфузия), местное применение (например, трансдермальное введение), ректальное введение, с помощью местного катетера или шунта, или с помощью ингаляции. Соединения можно также вводить в жировую ткань или интратекально.
Композиции можно вводить в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, или они могут принимать форму сухого порошка, например, в лиофилизированной форме. Фармацевтические композиции могут принимать форму, пригодную для введения, в том числе, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, саше, желатиновые капсулы, бумажные пакеты, таблетки, капсулы, суппозитории, пеллеты, пилюли, таблетки и пастилки. Вид упаковки будет в общем зависеть от желательного способа введения. Имплантируемые препараты с контролируемым высвобождением также предусмотрены, как и препараты для трансдермального введения.
Способы введения
В способах по изобретению ингибиторные соединения можно вводить различными способами. Например, фармацевтические композиции могут быть предназначенными для инъекции или для пероральной, назальной, трансдермальной или другой форм введения, в том числе, например, внутривенного, интрадермального, внутримышечного, в молочную железу, интраперитонеального, интратекального, внутриглазного, ретробульбарного, внутрилегочного (например, лекарственные средства в аэрозольной форме) или подкожной инъекции (в том числе, введение депо для длительного высвобождения, например, имплантированного под селезеночной капсулой, мозгом или в роговой оболочке); сублингвального, анального или вагинального введения, или хирургической имплантации, например, под селезеночной капсулой, мозгом или в роговой оболочке. Лечение может состоять из единичной дозы или множества доз в течение определенного периода времени. В целом, способы по изобретению включают введение эффективных количеств модулятора по изобретению вместе с одним или более фармацевтически прием- 37 026412 лемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, адъювантов и/или носителей, как изложено выше.
Фармацевтическая композиция по изобретению может, например, принимать форму, пригодную для перорального введения, такую как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты длительного высвобождения, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в форме мази или крема или для ректального введения в форме суппозитория. Фармацевтическая композиция может принимать дозированные лекарственные формы, пригодные для единичного введения точно отмеренных доз. Фармацевтическая композиция будет содержать обычный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители и вспомогательные вещества.
В одном из аспектов изобретения предлагаются способы перорального введения фармацевтической композиции по изобретению. Твердые лекарственные формы для перорального введения в общем описаны в КепипдЮЮ РЬагтасеибса1 Зс1епсе8, выше, в главе 89. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или леденцы, а также саше или пеллеты. Также, липосомальная или протеиноидная герметизация может применяться для получения композиций (например, протеиноидные микросферы, описанные в патенте ИЗ № 4925673). Липосомальная герметизация может включать липосомы, дериватизированные различными полимерами (например, патент ИЗ № 5013556). Препарат может включать соединение по изобретению и инертные ингредиенты, которые защищают от разложения в желудке и позволяют высвобождение биологически активного материала в кишечнике.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений Ме! киназы может быть определена стандартными фармацевтическими методиками на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения БЭ50 (доза, смертельная для 50% популяции) и ЕЭ50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Кроме того, такая информация может быть получена на культурах клеток или экспериментальных животных, которые дополнительно получают лечение другими терапевтическими средствами, такими как, но не ограничиваясь ими, облучение, химиотерапевтические средства, фотодинамическая терапия, радиочастотная абляция, антиангиогенные средства и их комбинации.
Количество соединения для введения будет зависеть от подлежащего лечению млекопитающего, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективные дозы находятся в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно, от приблизительно от 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в виде одной или нескольких доз. Для человека с массой тела 70 кг это соответствует приблизительно 0,05-7 г/сутки, предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже минимальной дозы ранее указанного интервала могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях более высокие дозы могут применяться без какого-либо опасного побочного эффекта, например, путем деления таких высоких доз на несколько меньших доз для введения через день.
В некоторых вариантах реализации соединение по изобретению вводят в единичной дозе. Обычно, такое введение будет инъекционным, например, внутривенная инъекция, для того, чтобы ввести средство быстро. Однако другие способы могут применяться в соответствующих обстоятельствах. Единичная доза соединения по изобретению также может применяться для лечения острого состояния.
При практике способов изобретения фармацевтические композиции в общем вводят в дозах, варьирующих от 1 пг соединения/кг массы тела до 1000 мг/кг, от 0,1 до 100 мг/кг, от 0,1 то 50 мг/кг и 1-20 мг/кг, в виде ежедневных доз или равных дозах с более длинными или более короткими промежутками, например, через день, 2 раза в неделю, еженедельно, 2 или 3 раза в день. Композиции ингибитора можно вводить сначала в форме болюса, с последующей непрерывной инфузией, чтобы поддерживать терапевтические уровни лекарственного средства в кровотоке. Специалист, обладающий средним уровнем квалификации в данной области, легко оптимизирует эффективные дозы и схемы введения на основе надлежащей медицинской практики и клинического состояния индивидуума, который получает лечение. Частота введения будет зависеть от фармакокинетических параметров средств и способа введения. Оптимальный фармацевтический препарат будет определяться специалистом в данной области в зависимости от способа введения и желательной дозы [см., например, Кеттдкп^ РЬагтасеибса1 Зс1епсе8, рр. 1435-1712, раскрытие которого, таким образом, включено посредством ссылки]. Такие препараты могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο, а также скорость элиминации ш νίνο вводимых средств. В зависимости от способа введения, подходящая доза может быть вычислена на основе массы тела, площади поверхности тела или размера органа. Дальнейшее уточнение вычислений, необходимое для определения подходящих для лечения доз, включающее каждый из упомянутых выше препаратов, шаблонно проводится специалистом, обладающим средним уровнем квалификации в данной области, без лишнего экспериментирования, особенно в свете информации о дозах, и анализов, раскрытых в данном описании, а также фармакокинетических данных, полученных в клинических испытаниях. Подходящие дозы могут быть определены с применением установленных анализов для определения уровня в крови, в сочетании с надлежащим рассмотрением врачом различных факторов,
- 38 026412 которые изменяют действие лекарственных средств, например, специфическая активность лекарственного средства, тяжесть состояния и чувствительность индивидуума, возраст, состояние, масса тела, пол и рацион индивидуума, время введения и другие клинические факторы. По мере проведения исследований, дальнейшая информация будет доступна относительно подходящих уровней дозы и продолжительности лечения при различных заболеваниях и состояниях, пригодных для лечения способами по изобретению.
В некоторых вариантах реализации соединение по изобретению вводят в виде множественных доз. Дозы могут вводиться 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более чем 6 раз в сутки. Дозы могут вводиться ежемесячно, 1 раз в 2 недели, 1 раз в неделю или через день. В другом варианте реализации соединение по изобретению и другое средство вводят совместно с частотой от 1 раза в сутки до приблизительно 6 раз в сутки. В другом варианте реализации введение соединения по изобретению и средства длится менее чем приблизительно 7 дней. Еще в одном варианте реализации введение длится более чем приблизительно 6, 10, 14, 28 дней, 2 месяца, 6 месяцев или 1 год. В некоторых случаях непрерывное введение достигается и поддерживается, пока в этом есть необходимость.
Введение средств по изобретению можно продолжать, пока в этом есть необходимость. В некоторых вариантах реализации средство по изобретению вводят более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах реализации средство по изобретению вводят менее чем 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах реализации средство по изобретению вводят длительно на постоянной основе, например, для лечения хронических эффектов.
Эффективное количество соединения по изобретению можно вводить в виде единичной или множественных доз любым из общепринятых способов введения средств, оказывающих подобное действие, в том числе, ректальным, буккальным, интраназальным и трансдермальным способом, внутриартериальной инъекцией, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, применять местно или ингаляционно.
Соединения по изобретению можно вводить в дозированных формах. Из уровня техники известно, что, за счет межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики соединения, индивидуальный подбор схемы введения необходим для оптимальной терапии. Дозы соединения по изобретению могут быть определены шаблонным экспериментированием в свете данного описания.
Если соединение по изобретению вводят в композиции, которая содержит одно или больше средств и период полувыведения средства меньше, чем период полувыведения соединения по изобретению, дозированные лекарственные формы средства и соединения по изобретению могут быть скорректированы соответственно.
Ингибиторы по изобретению могут быть ковалентно или нековалентно связаны с молекулой носителя, в том числе, не ограничиваясь ими, линейным полимером (например, полиэтиленгликоль, полилизин, декстран и т.п.), полимером с разветвленной цепью (см. патент И8 № 4289872 и 5229490; публикация РСТ \νϋ 93/21259), липидом, группой холестерина (такой как стероид), или углеродом или олигосахаридом. Конкретные примеры носителей для применения в фармацевтических композициях по изобретению включают основанные на углероде полимеры, такие как трегалоза, маннит, ксилит, сахароза, лактоза, сорбит, декстраны, такие как циклодекстран, целлюлоза и производные целлюлозы. Также предусматриваются липосомы, микрокапсулы или микросферы, комплексы включения или другие виды носителей.
Другие носители включают один или больше присоединенных водорастворимых полимеров, таких как полиоксиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, как описано в патентах И8 № 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 и 4179337. Другие пригодные полимеры носителя, известные из уровня техники, включают монометоксиполиэтиленгликоль, поли-^-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропиленгликоля, сополимер полипропилена оксиделэтиленоксида, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин) и поливиниловый спирт, а также смеси указанных полимеров.
Дериватизация бифункциональными агентами пригодна для перекрестного сшивания соединения по изобретению с матрицей подложки или носителем. Одним из таких носителей является полиэтиленгликоль (ПЭГ). Группа ПЭГ может обладать любой подходящей молекулярной массой и может иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Средняя молекулярная масса ПЭГ может варьировать от приблизительно 2 кДа до приблизительно 100 кДа, в другом аспекте от приблизительно 5 кДа до приблизительно 50 кДа, и в дальнейшем аспекте от приблизительно 5 кДа до приблизительно 10 кДа. Группы ПЭГ в общем будут присоединены к соединениям по изобретению посредством ацилирования, восстановительного алкилирования, присоединения Михаэля, алкилирования тиола или другими способами хемоселективного присоединения через реакционноспособную группу на фрагменте (например, альдегидная, амино, эфирная, тиольная, сь-галогенацетильная, малеинимидо или гидразиновая группа) к реакционноспособной группе на целевом ингибиторном соединении (например, альдегидная, амино, эфирная, тиольная, α-галогенацетильная, малеинимидо или гидразиновая группа). Перекрестно-сшивающие средства могут включать, например, эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные имидоэфиры, в том числе дисукцинилимидильные эфиры, такие как 3,3'-дитиобис(сукцинимидилпропионат), и бифункциональные малеинимиды, такие как бис^-малеинимидо-1,8-октан. Дериватизирующие средства, такие как метил-3-[(р-азидофенил)дитиолпропиоимидат, дают фотоактивируемые промежуточные
- 39 026412 соединения, которые способны к формированию поперечных связей в присутствии света. Альтернативно, реакционноспособные нерастворимые матрицы, такие как активируемые цианоген-бромидом углеводы и реакционноспособные субстраты, описанные в патентах И8 № 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 и 4330440, могут применяться для иммобилизации ингибитора.
Способ лечения
В изобретении также предлагаются способы применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения патологических состояний, в том числе, не ограничиваясь ими, заболеваний, связанных с нарушением функции с-Ме! киназы и семейства.
Способы лечения, предложенные в данном изобретении, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения воспалительного расстройства, в том числе аутоиммунных заболеваний у млекопитающего. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Расстройства, заболевания или состояния, поддающиеся лечению предложенным в данном изобретении соединением, включают, не ограничиваясь ими воспалительные или аллергические заболевания, в том числе, системную анафилаксию и расстройства гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, аллергию на лекарственные средства, аллергию на жало насекомого, аллергию на пищевые продукты (в том числе, глютенчувствительную энтеропатию и т.п.), анафилаксию, сывороточную болезнь, реакции на лекарственные средства, аллергию на яды насекомых, гиперчувствительный пневмонит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантопапиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, илеит, энтерит и некротизирующий энтероколит;
васкулит и синдром Бехчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, в том числе, дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, включая вызванные папилломавирусом человека, ВИЧ- или РЬУ-инфекцией, бактериальные, грибковые, а также вызванные другими паразитами кожные патологии и красную волчанку кожи;
астму и аллергические заболевания дыхательных путей, в том числе, аллергическую астму, вызванную физическими нагрузками астму, аллергический ринит, воспаление среднего уха, связанные с гиперчувствительностью заболевания легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие нарушения со стороны дыхательных путей;
аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, в том числе, не ограничиваясь ими, острый диссеминирующий энцефаломиелит (ОДЭМ), болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром (АФС), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютенчувствительную энтеропатию, болезнь Крона, сахарный диабет (тип 1), синдром Гудпасчуре, болезнь Гравеса, синдром Гийена-Барре (СГБ), синдром Рейно, болезнь Хашимото, красную волчанку, системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз, миастению гравис, синдром опсоклонуса миоклонуса, неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пузырчатку, полиартрит, первичный билиарный цирроз, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, волчаночный нефрит, синдром Рейтара, артериит Такаясу, темпоральный артериит (также известный как гигантоклеточный артериит), аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, генерализованную алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, дизавтономию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродермию, язвенный колит, заболевание соединительной ткани, аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунные тиреоидит, аутоиммунное воспалительное заболевание глаз, витилиго и вульводинию. Другие расстройства включают расстройства со стороны костей и тромбоз;
расстройства в форме отторжения пересаженных тканей или органов, в том числе, не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантатпротив-хозяина), например, отторжение кожного трансплантата, отторжение пересаженного солидного органа, отторжение трансплантата костного мозга;
лихорадку;
расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе, острую сердечную недостаточность, гипотензию, повышенное артериальное давление, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, заболевание коронарных артерий, рестеноз и стеноз сосудов;
расстройства мозговых сосудов, в том числе травматическое повреждение мозга, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризму;
рак молочной железы, кожи, предстательной железы, шейки матки, матки, яичника, яичка, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, ротовой полости, ободочной кишки и желудочно-кишечного тракта
- 40 026412 (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), щитовидной железы, мозга, крови и лимфатической системы;
фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз;
патологические состояния половой и репродуктивной системы, в том числе, эректильную дисфункцию;
расстройства со стороны пищеварительного тракта, в том числе гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту;
неврологические расстройства, в том числе, болезнь Альцгеймера;
расстройства сна, в том числе, бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ сна и синдром Пиквика; боль, миалгию вследствие инфекции; почечные расстройства;
глазные расстройства, в том числе глаукому; инфекционные заболевания, в том числе ВИЧ;
сепсис; септический шок; эндотоксический шок; вызванный Грамотрицательными микроорганизмами сепсис; вызванный Грамположительными микроорганизмами сепсис; синдром токсического шока; синдром поражения множественных органов, вторичный по отношению к септицемии, травму или кровоизлияние;
патологические состояния легких или дыхательных путей, в том числе, не ограничиваясь ими, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (СОДНВ), атипичную пневмонию (8ΑΚ8), хронические воспалительные заболевания легких (например, хроническое обструктивное заболевание легких), силикоз, легочный саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхиэктаз, наследственную эмфизему и легочную токсичность кислорода;
ишемическое повреждение, например, миокарда, мозга или конечностей;
фиброз, в том числе, не ограничиваясь ими, цистофиброз; келоидное образование или образование рубцовой ткани;
воспалительные состояния центральной или периферической нервной системы, в том числе, не ограничиваясь ими, менингит (например, острый гнойный менингит), энцефалит и повреждение мозга или спинного мозга в результате незначительной травмы;
синдром Сьоргена; заболевания, включающие диапедез лейкоцитов; алкогольный гепатит; бактериальную пневмонию; внегоспитальную пневмонию; пневмонию РпсишосуЧО сагти (РСР); заболевания, опосредованные комплексом антиген-антитело; гиповолемический шок; немедленную и замедленную гиперчувствительность; патологические состояния в результате дискразии лейкоцитов и метастаза; тепловой удар; синдромы, связанные с переливанием гранулоцитарной массы; вызванную цитокинами токсичность; инсульт; панкреатит; инфаркт миокарда, инфекцию респираторным синцитиальным вирусом (РСВ); и травму спинного мозга.
В некоторых вариантах реализации рак или виды рака, поддающиеся лечению способами, предложенными в данном изобретении, включают, не ограничиваясь ими, следующие:
лейкозы, в том числе, не ограничиваясь ими, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острые миелоцитарный лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкемический лейкозы и миелодиспластический синдром или их симптомы (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерную анемию (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избыточными бластами (РАИБ), РАИБ в трансформации (РАИБ-Т), предлейкоз и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);
хронический лейкозы, в том числе, не ограничиваясь ими, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и волосато-клеточный лейкоз;
полицитемию вера;
лимфомы, в том числе, не ограничиваясь ими, болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому; множественные миеломы, в том числе, не ограничиваясь ими, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз клеток плазмы, одиночную плазмацитому и экстрамедуллярную плазмацитому;
макроглобулинемию Вальденстрема; моноклональную гаммопатию неопределенного значения; доброкачественную моноклональную гаммопатию; болезнь тяжелых цепей;
саркомы кости и соединительной ткани, в том числе, не ограничиваясь ими, саркому кости, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную опухоль гигантских клеток, фибросаркому кости, хордому, периостеальную саркому, саркомы мягких тканей, ангиосаркому (гемангиосаркому), фибросаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, метастатические формы рака, неврилеммому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому;
опухоли мозга, в том числе, не ограничиваясь ими, глиому, астроцитому, глиому ствола мозга, эпендимому, олигодендроглиому, неглиальную опухоль, акустическую невриному, краниофарингиому, медуллобластому, менингиому, пинеоцитому, пинеобластому и первичную лимфому мозга;
- 41 026412 рак молочной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарциному, лобулярную (мелкоклеточную) карциному, внутрипротоковую карциному, медуллярный рак молочной железы, муцинозный рак молочной железы, трубчатый рак молочной железы, сосковидный рак молочной железы, первичные виды рака, болезнь Педжета и возбуждающий рак молочной железы;
рак надпочечников, в том числе, не ограничиваясь ими, феохромоцитому и адренокортикальную карциному;
рак щитовидной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, сосковидный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, инсулиному, гастриному, глюкагоному, випому, соматостатин-секретирующую опухоль и карциноид или опухоль островковых клеток;
рак гипофиза, в том числе, не ограничиваясь ими, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующая опухоль, акромегалию и несахарный диабет;
рак глаза, в том числе, не ограничиваясь ими, окулярную меланому, например, меланому радужной оболочки, хороидальную меланому, меланому реснитчатого тела и ретинобластому;
рак влагалища, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному, аденокарцинома и меланома;
рак вульвы, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному, меланому, аденокарциному, базально-клеточную карциному, саркому и болезнь Педжета;
рак шейки матки, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному и аденокарциному;
рак матки, в том числе, не ограничиваясь ими, карциному эндометрия и саркому матки;
рак яичника, в том числе, не ограничиваясь ими, эпителиальную карциному яичника, пограничную опухоль, опухоль зародышевых клеток и стромальную опухоль;
рак пищевода, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточный рак, аденокарциному, аденоидную цистокарциному, мукоэпидермоидную карциному, аденосквамозную карциному, саркому, меланому, плазмацитому, бородавчатую карциному, и карциному овсяновидных клеток (мелкоклеточную);
рак желудка, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарциному, быстрорастущие (полипообразные) новообразования, изъязвления, распространяющиеся поверхностно, распространяющиеся диффузно, злокачественную лимфому, липосаркому, фибросаркому и карциносаркому;
рак ободочной кишки; рак прямой кишки;
рак печени, в том числе, не ограничиваясь ими, гепатоцеллюлярную карциному и гепатобластому; рак желчного пузыря, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарциному;
холангиокарциномы, в том числе, не ограничиваясь ими, папиллярную, узловатую и диффузную; рак легкого, в том числе, не ограничиваясь ими, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточную карциному (эпидермоидную карциному), аденокарциному, крупноклеточную карциному и мелкоклеточный рак легкого;
рак яичка, в том числе, не ограничиваясь ими, опухоль зародышевых клеток, семиному, анапластический, классический (типичный), сперматоцитарный, несеминому, эмбриональную карциному, карциному тератомы и хориокарциному (опухоль желточного мешка);
рак предстательной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарциному, лейомиосаркому и рабдомиосаркому;
рак пениса;
рак ротовой полости, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточную карциному; базальный рак;
рак слюнной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарциному, мукоэпидермоидную карциному и цистоаденоидную карциному;
рак зева, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточный и бородавчатый рак;
рак кожи, в том числе, не ограничиваясь ими, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и меланому, поверхностно распространяющуюся меланому, узловатую меланому, злокачественную меланому лентиго и лентигиноз конечностей;
рак почки, в том числе, не ограничиваясь ими, почечно-клеточный рак, аденокарциному, гипернефрому, фибросаркому и переходно-клеточный рак (почечной лоханки и/или протока); опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, в том числе, не ограничиваясь ими, переходноклеточную карциному, плоскоклеточный рак, аденокарциному и карциносаркому; а также другие виды рака, в том числе, не ограничиваясь ими, миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенную карциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, сосковидную карциному и сосковидные аденокарциномы.
См. Изйтаи с1 а1., 1985, Мейюше, 2й Ей., ТВ. Ырршсой Со., РЫ1айе1рЫа и Мигрйу с1 а1., 1997, 1пГогтей Бес181оп8: Тйе Сотр1е1е Воок оГ Сапсег Б1адпо818, Тгеа1теп1, и Кесоуегу, УПйпд Репдшп, Репдшп
- 42 026412
Воокк υ.δ.Α., Шс., ИпЪеб 81а1ек о£ Αιικ^-ι.
Следует понимать, что способы лечения по изобретению пригодны для медицины и ветеринарной медицины. Таким образом, индивидуум, который получает лечение, может быть млекопитающим, предпочтительно человеком, или другим животным. Для целей ветеринарии индивидуумы включают, не ограничиваясь ими, сельскохозяйственных животных, в том числе коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических и/или содержащихся в зоопарках животных; лабораторных животных, в том числе мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; а также домашнюю птицу, в том числе, кур, индюков, уток и гусей.
В другом варианте реализации соединения, описанные в данном описании, применяются для лечения рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак ротовой полости и глотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, пищевода, яичка, женских репродуктивных органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах реализации указано, что способ касается лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гипертрофия предстательной железы.
Изобретение также касается способа лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации указано, что способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
Больные, которые могут получать лечение соединениями по настоящему изобретению, согласно способам по данному изобретению включают, например, больных, которым поставлен диагноз псориаза; рестеноза; атеросклероза; доброкачественной гиперплазии предстательной железы; рака молочной железы, такого как карцинома протоков в ткани протока молочной железы, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, трубчатые карциномы и воспалительный рак молочной железы; рак яичника, в том числе, эпителиальные опухоли яичника, такие как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала от яичника в брюшную полость; рак матки; рак шейки матки, например, аденокарцинома в эпителии шейки матки, в том числе плоскоклеточная карцинома и аденокарциномы; рак предстательной железы, например, рак предстательной железы, выбранный из аденокарциномы или аденокарциномы, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, например, эпителиоидная карцинома в ткани протока поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, например, переходно-клеточная карцинома в мочевом пузыре, уротелиальные карциномы (переходно-клеточные карциномы), опухоли в уротелиальных клетках, которые выстилают мочевой пузырь, плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и мелкоклеточные виды рака; лейкоз, например, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосато-клеточный лейкоз, миелодисплазия, лимфопролиферативные расстройства, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак кости; рак легкого, например, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), который подразделяется на плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и крупноклеточные карциномы, и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, например, базальноклеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, который представляет собой состояние кожи, иногда развивающееся при плоскоклеточной карциноме; ретинобластома глаза; кожная или внутриглазная (глазная) меланома; первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почки; рак щитовидной железы, например, сосковидный, фолликулярный, мозговой и анапластический; СПИД-ассоциированная лимфома, например, диффузная крупная лимфома В-клеток, иммунобластная лимфома В-клеток и небольшая лимфома нерасщепленных клеток; саркома Капоши; вызванные вирусами виды рака, в том числе, вирусом гепатита В (НВУ), вирусом гепатита С (НСУ), и гепатоцеллюлярная карцинома; лимфотропный вирус человека 1 типа (НТЬУ-Ι) и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, а также папилломавирус человека (ВПЧ) и рак шейки матки; рак центральной нервной системы (ЦНС), например, первичная опухоль мозга, которая включает глиомы (астроцитома, анапластическая астроцитома или мультиформная глиобластома), олигодендроглиома, эпендимома, менингиома, лимфома, шваннома и медуллобластома; рак периферической нервной системы (ПНС), например, акустические невромы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), в том числе, нейрофибромы и шванномы, злокачественная волокнистая цитома, злокачественная волокнистая гистиоцитома, злокачественная менингиома,
- 43 026412 злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная опухоль Муллерена; рак ротовой полости и орофарингеальной области, например, гипофарингеальный рак, рак гортани, назофарингеальный рак и орофарингеальный рак; рак желудка, например, лимфомы, стромальные опухоли желудка и карциноидные опухоли; рак яичка, например, опухоли зародышевых клеток (ОЗК), которые включают семиномы и несеминомы, а также стромальные опухоли гонад, которые включают опухоли клеток Лейдига и опухоли клеток Сертоли; рак тимуса, например, тимомы, карциномы тимуса, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, карциноиды или карциноидные опухоли; рак прямой кишки и рак ободочной кишки.
Изобретение также касается способа лечения диабета у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения акне.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения артериосклероза, в том числе, атеросклероза. Артериосклероз - это общий термин, описывающий любое отвердение средних или крупных артерий. Атеросклероз - это отвердение артерии конкретно в результате атероматозной бляшки.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит представляет собой первичное или вторичное аутоиммунное заболевание почек, характеризующееся воспалением клубочков. Заболевание может быть бессимптомным или проявляться гематурией и/или протеинурией. Существует множество видов, подразделяемых на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причины инфекционные (бактериальные, вирусные или паразитарные патогены), аутоиммунные или паранеопластические.
Дополнительно, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения бурсита, волчанки, острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ), болезни Аддисона, антифосфолипидного синдрома (АФС), апластической анемии, аутоиммунного гепатита, глютенчувствительной энтеропатии, болезни Крона, сахарного диабета (тип 1), синдрома Гудпасчуре, болезни Гравеса, синдрома Гийена-Барре (СГБ), болезни Хашимото, воспалительного заболевания кишечника, красной волчанки, миастении гравис, синдрома опсоклонуса миоклонуса, неврита зрительного нерва, тиреоидита Орда, остеоартрита, увеоретинита, пузырчатки, полиартрита, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтара, артериита Такаясу, темпорального артериита, аутоиммунной гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоза Вегенера, генерализованной алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, дизавтономии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермии, язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артериита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гингивита, гепатита, гидраденита, илеита, воспаления радужной оболочки глаза, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, воспаления кости, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовиита, тендонита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Изобретение также касается способа лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры патологических состояний сердечно-сосудистой системы включают, не ограничиваясь ими, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов и обструктивное заболевание сонной артерии.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы нарушения функции лейкоцита или нарушения функции остеокласта. Способ включает контакт лейкоцита или остеокласта с таким количеством соединения по изобретению, которое нарушает функцию.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения глазного заболевания путем введения одного или больше соединений по изобретению или фармацевтических композиций в глаз субъекта.
Дополнительно в изобретении предлагаются способы модулирования активности киназы путем обеспечения контакта киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для модуляции активности киназы. Модуляция может ингибировать или усиливать активность киназы. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы путем обеспечения контакта киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в растворе путем обеспечения контакта указанного раствора с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанном растворе. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в клетке путем обеспечения контакта указанной клетки с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанной клетке. В некоторых вариантах реализации
- 44 026412 изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в ткани путем обеспечения контакта указанной ткани с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанной ткани. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме путем обеспечения контакта указанного организма с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанном организме. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме животного путем обеспечения контакта указанного животного с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного животного. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы у млекопитающего путем обеспечения контакта организма указанного млекопитающего с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного млекопитающего. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме человека путем обеспечения контакта организма указанного человека с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного человека. В некоторых вариантах % активности киназы после контакта киназы с соединением по изобретению составляет менее 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активности киназы в отсутствие указанной стадии контакта.
В некоторых вариантах реализации киназа - это протеинкиназа, более конкретно, нерецепторная или рецепторная протеинтирозинкиназа. В некоторых вариантах реализации киназа выбрана из группы, состоящей из С-те1. включая мутанты, если они присутствуют; ЛЫ. УЕОРК рецептор эфрина В4 (ЕрЬБ4); рецепторную тирозинкиназу ТЕК (НЕ2); РМ8-связанную тирозинкиназу 3 (РЬТ-3); полученный из тромбоцитов рецептор фактора роста (ΡΌΟΡΚ); КЕТ; ΑΤΜ; ΑΤΚ; Ь8т§-1; НсЕ; 8гс; рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК); ΚΙΤ; рецептор инсулина (ΙΚ) и ΙΟΡΚ.
Далее, в изобретении предлагаются способы модулирования активности с-теί киназы путем обеспечения контакта с-теί киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для модулирования активности с-теί киназы. Модулирование может быть ингибирующим или активизирующим активность с-теί киназы. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-теί киназы путем обеспечения контакта с-теί киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности с-теί киназы. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-теί киназы. Такое ингибирование может иметь место в растворе, в клетке, экспрессирующей одну или больше с-теί киназ, в ткани, содержащей клетку, экспрессирующую одну или больше с-теί киназ, или в организме, экспрессирующем одну или больше с-теί киназ. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-теί киназы в организме животного (в том числе, млекопитающего, такого как человек) путем обеспечения контакта организма указанного животного с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности с-теί киназы в организме указанного животного.
Комбинированная терапия
В настоящем изобретении также предлагаются способы комбинированного лечения, в которых агент, доказано модулирующий другие пути, или другие компоненты того же пути, или даже частично перекрывающиеся наборы целевых ферментов применяются в комбинации с соединением по настоящему изобретению. В одном из аспектов такое лечение включает, не ограничиваясь ими, комбинацию соединения по изобретению с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами и радиотерапией, с целью обеспечения синергетического или аддитивного терапевтического эффекта.
Для лечения аутоиммунных заболеваний, соединения или фармацевтические композиции по изобретению могут применяться в комбинации с обычно назначаемыми лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, Энбрел®, Ремикаде®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®. Для лечения заболеваний дыхательных путей, соединения или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с обычно назначаемыми лекарственными средствами, включая, не ограничиваясь ими, Ксолейр®, Адвейр®, Сингулейр® и Спирива®.
Соединения по изобретению могут быть частью рецептуры или могут быть введены в сочетании с другими средствами, действие которых направлено на облегчение симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в данном описании. Указанные средства включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ацетилсалициловая кислота; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин и т.п. Кортикостероиды применяются для уменьшения воспаления и угнетения активности иммунной системы. Чаще всего назначаемым лекарственным средством такого типа является преднизон. Хлорохин (Арален) или гидроксихлорохин (Плакенил) также могут быть весьма подходящими для некоторых больных волчанкой. Их чаще всего назначают при кожных и сочетанных симптомах волчанки. Азатиоприн (Имуран) и циклофосфамид (Цитоксан) угнетают воспаление и демонстрируют тенденцию к угнетению иммунной системы. Другие средства, например, метотрексат и циклоспорин, применяются для контроля симптомов волчанки. Антикоагулянты применяются для ингибирования быстрого свертывания крови. Они
- 45 026412 ки. Антикоагулянты применяются для ингибирования быстрого свертывания крови. Они варьируют от аспирина в самой низкой дозе, которая препятствует агрегации тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте данное изобретение также касается фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, содержащей определенное количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с определенным количеством противоракового средства (например, химиотерапевтического средства). Множество химиотерапевтических средств на сегодняшний день известно из уровня техники и может применяться в комбинации с соединениями по изобретению.
В некоторых вариантах химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, вставочных антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, анти-гормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксические средства и низкомолекулярные непептидные молекулы, такие как Гливак (иматиниб мезилат), Велкаде (бортезомиб), Иресса (гефитиниб), Сприцел (дазатиниб) и адриамицин, а также хозяин химиотерапевтических средств. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбохон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; производные ипритного азота, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, ипритный урацил; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, Казодекс™, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, тубенцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антагониста функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства для компенсации фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К.К™-; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (Таксол™, Впк!о1-Муегк 8дшЬЬ Опсо1оду, Принстон, Нью-Джерси) и доцетаксел (Таксотер™, КЬопе-Рои1епс Когег, Энтони, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из упомянутого выше соединения. Также включены в качестве подходящих химиотерапевтических средств, изменяющих клеточную среду, антигормональные средства, действие которых направлено на регуляцию или ингибирование действия гормонов на опухоли, таких как анти-эстрогены, в том числе, например, тамоксифен (Нолвадекс™), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид (Казодекс), лейпролид и гозерелин (Золадекс); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналогиплатины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорельбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ДМФО), 17а-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, мегестрола ацетат, метилпреднизолон, метилтестростерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, медроксипрогестерона ацетат, ингибиторы матричной металлопротеиназы, ингибиторы ЕОРК, ингибиторы Рап Нег, ингибиторы УЕОР, в том числе анти-УЕОР антитела, такие как авастин, и низкомолекулярные соединения, такие как ΖΌ6474 и 8И6668, ваталаниб, ΒАΥ-43-9006, 8И11248, СР-547632 и СЕР-7055. Анти-Нег2 антитела (такие как герцептин от Оепеп!есЬ) также могут применяться. Подходящие ингибиторы ЕОРК включают гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб. Ингибиторы Рап Нег включают канертиниб, ЕКВ-569 и ОЮ-572016. Другие подходящие противораковые средства включают, не ограничиваясь ими, ингибито- 46 026412 ры 8гс, ингибиторы МЕК-1 киназы, ингибиторы МАРК киназы, ингибиторы ΡΙ3 киназы и ингибиторы ΡΌΟΡ, такие как иматиниб. Также включены антиангиогенные и антисосудистые средства, которые перекрывают приток крови в солидные опухоли, консервируют раковые клетки, лишая их питания. Кастрация, которая также оказывает антипролиферативное действие на андрогензависимые карциномы, также может применяться. Также включены ингибиторы ЮР1К, ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ, а также ингибиторы проведения сигнала интегрина. Дополнительные противораковые средства включают стабилизирующие микротрубочки средства 7-О-метилтиометилпаклитаксел (раскрытый в патенте И8 № 5646176), 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'-Ы-трет-бутилоксикарбонил-4-дезацетил-3'-дефенил-3'-Ы-дебензоил-4-О -метоксикарбонил-паклитаксел (раскрытый в заявке И8 серийный номер 09/712352, поданной 14 ноября 2000 года), С-4 метилкарбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [18[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17 оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (раскрытый в АО 99/02514), [18-[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9 -дион (раскрытый в патенте и8 № 6262094) и его производные; и средства, разрушающие микротрубочки. Также пригодными являются ингибиторы СОК, антипролиферативный ингибитор клеточного цикла, эпиподофиллотоксин; антинеопластический фермент; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гемопоэтические факторы роста.
Дополнительные цитотоксические средства включают гексаметилмеламин, идатрексат, Ь-аспарагиназу, камптотецин, топотекан, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. При желании, соединения или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Герцептин®, Авастин®, Эрбитукс®, Ритуксан®, Таксол®, Аримидекс®, Таксотер® и Велкаде®.
Данное изобретение дополнительно касается способа применения соединений или фармацевтической композиции в комбинации с радиационной терапией для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Способы проведения радиационной терапии известны из уровня техники, и такие способы могут применяться в комбинированной терапии, описанной в данном описании. Введение соединения по изобретению в ходе такой комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном описании.
Радиационная терапия может быть проведена одним из нескольких способов или комбинацией способов, включая, но не ограничиваясь этим, внешнелучевую терапию, внутренню радиационную терапию, излучающий имплантат, стереотактическую радиохирургию, системную радиационную терапию, радиотерапию и перманентную или временную интерстициальную брахитерапию. Термин брахитерапия в данном описании обозначает радиационную терапию, доставленную пространственно ограниченным радиоактивным материалом, введенным в место локализации опухоли или другого участка пролиферативного заболевания ткани в организме. Термин предназначен включать, не ограничиваясь ими, контакт с радиоактивными изотопами (например, Αΐ-211, 1-131, 1-125, Υ-90, Ке-186, Ке-188, 8т-153, Βί-212, Р-32 и радиоактивные изотопы Ьи). Подходящие источники радиации для применения в качестве средства, изменяющего среду клетки, по настоящему изобретению, включают как твердые тела, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера, источник радиации может быть радионуклидом, таким как 1-125, 1-131, УЪ-169, Ιτ-192 в виде твердого вещества, 1-125 в виде твердого вещества, или другими радионуклидами, которые излучают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может быть жидкостью, приготовленной на основе любых 5 растворов какого-либо радионуклида), например, раствора 1-125 или 1-131, или радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии в подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидов, таких как Аи-198, Υ-90. Кроме того, радионуклид(-ы) может быть помещен в гель ИЛИ радиоактивные микросферы.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения по настоящему изобретению могут делать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением с целью обеспечения гибели и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно данное изобретение дополнительно касается способа повышения чувствительности аномальных клеток млекопитающего к лечению облучением, включающего введение млекопитающему количества соединения по настоящему изобретению, эффективного для того, чтобы сделать аномальные клетки чувствительными к лечению облучением.
Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с определенным количеством одной или больше субстанций, выбранных из антиангиогенных средств, ингибиторов преобразования сигнала и антипролиферативных средств.
Антиангиогенные средства, такие как ингибиторы ММР-2 (матричной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матричной металлопротеиназы 9) и ингибиторы ЦОГ-Н (циклооксигеназы 11), могут применяться в сочетании с соединением по настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном описании. Примеры подходящих ингибиторов ЦОГ-ΙΙ включают Селеб- 47 026412 рекс™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры подходящих ингибиторов матричных металлопротеиназ описаны в АО 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), АО 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 года), Европейской патентной заявке № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 года), Европейской патентной заявке № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 года), АО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 года.), АО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 года), АО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 года), АО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), АО 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 года), АО 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 года), Европейской патентной публикации 606,046 (опубликованной 13 июля 1994 года), Европейской патентной публикации 931, 788 (опубликованной 28 июля 1999 года), АО 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 года), АО 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 года), АО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 года), АО 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 года), Международной заявке РСТЛВ98/01113 (поданной 21 июля 1998 года), Европейской патентной заявке № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), Патентной заявке Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), Временной заявке И8 № 60/148,464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте И8 5863949 (выданном 26 января 1999 года), патенте И8 5861510 (выданном 19 января 1999 года), и Европейской патентной публикации 780386 (опубликованной 25 июня 1997 года), все из которых включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются такие, которые не обладают или обладают низкой активностью ингибирования ММР-Ь. Более предпочтительными являются те, которое выборочно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 относительно других матричных металлопротеиназ (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторые конкретные примеры ингибиторов ММР, пригодных для целей настоящего изобретения, - это АО-3340, КО 32-3555 и К8 13-0830.
Изобретение также касается способа и фармацевтической композиции для лечения сердечнососудистого заболевания у млекопитающего, которая содержит определенное количество соединения по настоящему изобретению или его меченого изотопом производного, и определенное количество одного или больше терапевтических средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Примерами для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитромботические средства, например, простациклин и салицилаты, тромболитические средства, например, стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТАП) и анизоилированный комплекс активатора плазминогена-стрептокиназы (АКАПС), антитромбоцитарные средства, например, ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрель, вазодилататоры, например, нитраты, лекарственные средства, блокирующие каналы кальция, антипролиферативные средства, например, колхицин и алкилирующие средства, вставочные агенты, модулирующие рост факторы, такие как интерлейкины, трансформационный фактор роста-бета и соединения, родственные тромбоцитарному фактору роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные, и другие средства, которые могут модулировать тонус, функцию сосудов, артериосклероз и лечебный ответ на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Антибиотики могут также входить в комбинации или виды покрытия, включенные в изобретение. Кроме того, покрытие может применяться для целенаправленной доставки терапевтического средства в пределах сосудистой стенки. После инкорпорации активного агента в набухающий полимер, активный агент будет высвобождаться при набухании полимера.
Другие примеры терапевтических средств, пригодных для комбинированной терапии, включают, не ограничиваясь ими, описанные выше средства, радиационную терапию, антагонисты гормонов, гормоны и факторы их высвобождения, гормоны и антигормоны щитовидной железы, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропный гормон; адренокортикостероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия гормонов надпочечников, инсулин, гипогликемические средства для перорального применения, а также фармакологические средства, воздействующие на эндокринную функцию поджелудочной железы, влияющие на кальцификацию и костный обмен веществ средства: кальций, фосфаты, гормон паращитовидной железы, витамин Ό, кальцитонин, витамины, например, водорастворимые витамины, комплекс витаминов группы В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, К и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты; антихолинэстеразные средства; средства, действующие в области нейромышечных соединений и/или автономных ганглиев; катехоламины, симпатомиметические лекарственные средства и агонисты или антагонисты адренергических рецепторов; а также агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин).
Терапевтические средства могут также включать средства, применяемые при боли и воспалении, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные субстанции, которые генерируются биотрансформацией продуктов селективного гидролиза фосфолипидов мембраны, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, болеутоляющие/жаропонижающие средства, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов средства, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, аутакоиды, паракринные гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, во- 48 026412 влеченные в гуморальные и клеточные иммунные ответы, полученные из липидов аутакоиды, эйкозаноиды, агонисты β-адренорецепторов, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиатных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриенов.
Дополнительные терапевтические средства, предусмотренные в данном изобретении, включают мочегонные средства, вазопрессин, влияющие на задержку воды в почках средства, ренин, ангиотензин, средства для лечения ишемии миокарда, анти-гипертензивные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты β-адренергических рецепторов, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие предусмотренные терапевтические средства включают лекарственные средства для контроля кислотности желудочного сока, средства для лечения пептических язв, средства для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, прокинетические средства, противорвотные средства, применяемые при синдроме раздраженного кишечника средства, применяемые при диарее средства, применяемые при запоре средства, применяемые при воспалительном заболевании кишечника средства, применяемые при заболеваниях желчевыводящих путей средства, применяемые при заболеваниях поджелудочной железы средства. Средства, применяемые для лечения протозойных инфекций, лекарственные средства, применяемые для лечения малярии, амебиаза, гиардиаза, трихомониаза, трипаносомоза и/или лейшманиаза и/или лекарственные средства, применяемые для химиотерапии гельминтозов. Другие терапевтические средства включают противомикробные агенты, сульфонамиды, триметоприм-хинолон-сульфаметоксазол, производные хинолона, а также средства для лечения инфекций мочеполовых путей, пенициллины, цефалоспорины и др., β-лактамные антибиотики, содержащие аминогликозид средства, ингибиторы синтеза белка, лекарственные средства, применяемые для химиотерапии туберкулеза, вызванных комплексом МусоЬасЮгшт аушт заболеваний, а также проказы, противогрибковые средства, противовирусные средства, в том числе не-антиретровирусные средства и антиретровирусные средства.
Примеры терапевтических антител, которые могут быть объединены с соединением по изобретению, включают, не ограничиваясь ими, антитела против рецепторных тирозинкиназ (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти-СЭ20 антитела (ритуксимаб, тозитумомаб), а также другие антитела, такие как алемтизимуб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Кроме того, терапевтические средства, применяемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммуносупрессивные средства, толерогены и иммуностимуляторы, предусмотрены способами по данному изобретению. Также, предусмотрены терапевтические средства, воздействующие на кровь и органы кроветворения, гемопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянтные, тромболитические и антитромбоцитарные лекарственные средства.
Другие терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединением по изобретению, можно найти в Соойтап и ОПтаи'к Тйе Рйагтасо1одюа1 Ва515 оГ Тйегареийск Теи!й Εάίίίοη еййей Ьу Нагйтаи, ЫтЫгй и СПтап или РйукШап'к Эе^к КеГегепсе, оба из которых включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Соединения, описанные в данном описании, могут применяться в комбинации с агентами, раскрытыми в данной заявке, или другими подходящими средствами, в зависимости от подлежащего лечению состояния. Таким образом, в некоторых вариантах реализации соединения по изобретению будут вводиться совместно с другими агентами, как изложено выше. В случае применения в комбинированной терапии, соединения, описанные в данном изобретении, можно вводить со вторым агентом, одновременно или по отдельности. Такое введение в комбинации может включать одновременное введение двух средств в одной и той же лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и введения по отдельности. То есть соединение, описанное в данном описании, и любое из средств, описанных выше, могут быть введены в одну и ту же лекарственную форму и, таким образом, быть введены больному одновременно. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, могут быть введены одновременно в случае, когда оба средства находятся в отдельных препаратах. В качестве другой альтернативы, соединение по настоящему изобретению может быть введено сразу после любого из описанных выше средств, или наоборот. В отдельном протоколе введения, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, можно вводить с промежутком в несколько минут, несколько ч или несколько дней.
Способы в соответствии с изобретением могут включать введение селективного ингибитора с-Ме! киназы с одним или больше других средств, которые повышают активность ингибитора или дополняют его активность или применение в терапии. Такие дополнительные факторы и/или средства могут усиливать или даже обеспечивать синергетический эффект, если их вводить с селективным ингибитором с-те! киназы или минимизировать побочные эффекты.
В одном из вариантов реализации способы по изобретению могут включать введение препаратов, содержащих селективный ингибитор с-те! киназы по изобретению с конкретным цитокином, лимфокином, другим гемопоэтическим фактором, тромболитический или антитромботический фактор, или противовоспалительное средство перед, в течение или после введения с-те! ингибитора киназы. Специа- 49 026412 лист, обладающий обычным уровнем квалификации в данной области, может легко определить, усиливает ли конкретный цитокин, лимфокин, гемопоэтический фактор, тромболитический, антитромботический фактор и/или противовоспалительное средство или дополняет активность или применение ингибиторов с-те! киназы в лечении.
Более конкретно и без ограничения, способы по изобретению могут включать введение селективного ингибитора с-Ме! киназы с одним или больше из ΤΝΡ, Ш-1, [Ш-2, [Ш-3, [Ш4, [Ш-5, [Ш-6, Ш-7, [Ш-8, [Ш-9, Ш-10, ГО-П, ГО-12, Ш-13, ГО-14, Ш-15, Ш-16, Ш-17, Ш-18, ΕΝ, О-С8Р, МЕО-С8Р, ОМ-С8Р, тромбопоэтина, фактора стволовых клеток и эритропоэтина. Композиции в соответствии с изобретением также могут включать другие известные ангиопоэтины, такие как Апд-2, Апд4 и Апд-Υ, факторы роста, такие как морфогенный протеин-1 кости, морфогенный протеин-2 кости, морфогенный протеин-3 кости, морфогенный протеин-4 кости, морфогенный протеин-5 кости, морфогенный протеин-6 кости, морфогенный протеин-7 кости, морфогенный протеин-8 кости, морфогенный протеин-9 кости, морфогенный протеин10 кости, морфогенный протеин-11 кости, морфогенный протеин-12 кости, морфогенный протеин-13 кости, морфогенный протеин-14 кости, морфогенный протеин-15 кости, рецептор [А морфогенного протеина кости, рецептор ГВ морфогенного протеина кости, полученный из мозга нейротрофный фактор, нейротрофный фактор ресничек, рецептор а нейротрофного фактора ресничек, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 1, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 2 альфа, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 2 бета, эндотелиальный фактор роста клеток бета, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, полученный из эпителия аттрактант нейтрофилов, фактор роста фибробластов 4, фактор роста фибробластов 5, фактор роста фибробластов 6, фактор роста фибробластов 7, фактор роста фибробластов 8, фактор роста фибробластов 8Ь, фактор роста фибробластов 8с, фактор роста фибробластов 9, фактор роста фибробластов 10, кислый фактор роста фибробластов, основный фактор роста фибробластов, рецептор а1 выделенного из глиальной линии клеток нейротрофного фактора, рецептор а2 выделенного из глиальной линии клеток нейротрофного фактора, связанный с ростом протеин, связанный с ростом протеин а, связанный с ростом протеин бета, связанный с ростом протеин гамма, связывающийся с гепарином эпидермальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, рецептор фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор роста I, рецептор инсулиноподобного фактора роста, инсулиноподобный фактор роста II, связывающийся с рецептором инсулиноподобного фактора роста белок, фактор роста кератиноцитов, фактор ингибирования лейкемии, альфа-рецептор фактора ингибирования лейкемии, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, полученный из тромбоцитов эндотелиальный фактор роста клетки, полученный из тромбоцитов фактор роста, цепь А полученного из тромбоцитов фактора роста, полученный из тромбоцитов фактор роста АА, полученный из тромбоцитов фактор роста АВ, цепь В полученного из тромбоцитов фактора роста, полученный из тромбоцитов фактор роста ВВ, рецептор а полученного из тромбоцитов фактора роста, рецептор бета полученного из тромбоцитов фактора роста, фактор стимуляции роста клетки пре-В, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, трансформирующий фактор роста альфа, трансформирующий фактор роста бета, трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета 1.2, трансформирующий фактор роста бета 2, трансформирующий фактор роста бета 3, трансформирующий фактор роста бета 5, латентный трансформирующий фактор роста бета 1, связывающийся с трансформирующим фактором роста I белок, связывающийся с трансформирующим фактором роста II белок, связывающийся с трансформирующим фактором роста III белок, рецептор опухолевого некротического фактора типа I, рецептор опухолевого некротического фактора типа II, рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, а также химерные белки и их биологически или иммунологически активные фрагменты.
Следующая общая методология, описанная в данном описании, обеспечивает метод и способ создания и применения соединения по настоящему изобретению и является иллюстративной, а не ограничивающей. Дальнейшая модификация предложенной методологии, а также новые способы могут быть разработаны для достижения цели изобретения. Соответственно необходимо понимать, что могут существовать другие варианты, которые находятся в пределах духа и контекста изобретения, как определено в данном описании.
Характерные соединения по настоящему изобретению включают приведенные в табл. 1 выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также включает промежуточные соединения, обсуждаемые в примерах и в любом другом месте описания, а также их соли. Настоящее изобретение не следует интерпретировать как ограниченное ими.
Общие способы получения соединений по изобретению
Соединения по данному изобретению могут быть получены следующими способами. Если не указано иное, переменные (например, Су1, Р2, Ц, Ь2, X и Су2), применяемые в формулах ниже, следует понимать как представляющие такие же группы, описанные выше в связи с формулой (I).
Схема 1. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы ([А), где Ь2 представляет собой -СРаРЬ-, X представляет собой СР1 или Ν, и другие переменные, такие как Су1, Р2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (I).
- 50 026412
Схема 1
к2 к2
2
К2 и2
4
6 (ΙΑ) (а) Су2-Ь2-МН2; основание; (Ь) восстановление; (с) ΗΝΟ2 [X = Ν], КСССН, Ό [для X = СК1]; (б) Су1ВССК)2, основание, катализатор на основе переходного металла
Соединение формулы (1), где На1 представляет собой галоген, и К2 является таким, как описано выше в связи с формулой (I), может быть введено в реакцию сочетания с соединением формулы Су2-Ь2ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как натрия или калия карбонат, с получением соединения формулы (2), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-. Соединение формулы (2) далее может быть превращено в соединение формулы (3) путем восстановления металлом, таким как железо, или галогенидом металла, таким как олова хлорид, и кислотой (такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота или аммония хлорид). Соединение формулы (3) далее может быть циклизировано до соединения формулы (4), где X = Ν, с применением азотистой кислоты, образованной ίη 8би реакцией нитрита щелочного металла, такого как натрия нитрит, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Соединение формулы (3) может быть циклизировано с образованием соединения формулы (4), где X = СК1, путем нагревания или облучения микроволнами в присутствии К СООН, где К представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу. Может быть осуществлено сочетание соединения формулы (4) с производным борной кислоты формулы Су1-В(СК)2 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением целевого соединения формулы (ΙΑ), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-, X представляет собой СК1 или Ν, и другие переменные, такие как Су1, К2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (I).
Альтернативно, может быть осуществлено сочетание соединения формулы (2) с производным борной кислоты формулы Су1-В(СК)2 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (5). Соединение формулы (5) далее может быть превращено в соединение формулы (6) путем восстановления металлом, таким как железо, или галогенидом металла, таким как олова хлорид, и кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота или аммония хлорид. Соединение формулы (6) далее может быть циклизировано до соединения формулы (ΙΑ), где X = Ν, с применением азотистой кислоты, образованной ίη 8би реакцией нитрита щелочного металла, такого как натрия нитрит, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Соединение формулы (6) затем может быть циклизировано до образования соединения формулы (ΙΑ), где X = СК1, путем нагревания или облучения микроволнами в присутствии К1СССН, где К1 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу.
Схема 1А. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-, X представляет собой СК1 или Ν, и другие переменные, такие как Су1, К2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (Ι).
(а) Су2-Ь2-МН2; основание; (Ь) восстановление; (с) ΗΝΟ2 [X = Ν], К1СССН. Δ [для X = СК1]; (б) Су1В(СК)2, основание, катализатор на основе переходного металла; (е) ί. аммоний или ЯНРд (где Рд представляет собой группу защиты) ίί. снятие защиты; (ί) Су2-Ь2; основание
- 51 026412
Соединение формулы (1), где Ηαΐ представляет собой галоген, и К2 является таким, как описано выше в связи с формулой (Ι), может быть введено в реакцию сочетания с борной кислоты формулы Су1Β(ΟΚ)2 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (1а). Соединение формулы (1а) может быть превращено в соединение формулы (1Ь) с применением аммония или реагированием соединения формулы (1а) с соединением формулы -ΝΗΡ§ (где Рд представляет собой группу защиты) при приемлемых условиях. Может быть осуществлено сочетание соединения формулы (1а) с соединением формулы ί/Ά-Χ-ΝΗ или соединения формулы (1Ь) с Ε2-ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия или калия, с получением соединения формулы (5), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-. Соединение формулы (5) может затем быть превращено в соединение формулы (6) путем восстановления металлом, таким как железо, или галогенидом металла, таким как хлорид олова, и кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота или хлорид аммония. Соединение формулы (6) далее может быть циклизировано для получения желаемого соединения формулы (ΙΑ), где Χ=Ν, с применением азотистой кислоты, образованной ίη Ши реакцией нитрита щелочного металла, такого как натрия нитрит, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Соединение формулы (6) также может быть циклизировано для получения соединения формулы (ΙΑ), где Х=СК'. путем нагревания или облучения микроволнами в присутствии Β/ΕΟΟΗ, где К1 представляет собой Н или С1-С4 алкильную группу.
Иллюстрация 1
р
Пример 1 (а) Су^а-МШ; основание; (Ь) восстановление; (с) ΗΝΟ2; (й) Су’-В^Кр, основание, катализатор на основе переходного металла; (е) ί. аммоний или ΝΗΡ§ (где Рд представляет собой группу защиты) ίί. снятие защиты; (Г) Су2-Ь2; основание; (д) 5>ΟΟ2 и ΝΗ2-ί.Ή2-ί.ΌΝΗ2
(а) ί.’ν2-Γ2-ΝΗ2; основание; (Ь) восстановление; (с) ΗΝΟ2; (й) Су’-В^Кр, основание, катализатор на основе переходного металла; (е) ί. аммоний или ^ЯРд (где Рд представляет собой группу защиты) ίί. снятие защиты; (Г) Су2-Ь2; основание; (д) 5>ΟΟ2 и ΝΗ3
- 52 026412
Иллюстрация 3
г Пример 1.011 (а) Су2-Ь2-ХН2; основание; (Ъ) восстановление; (с) НСООН; (Д) Су1-В(ОК)2, основание, катализатор на основе переходного металла; (е) ί. аммоний или ΝΗΡ§ (где Рд представляет собой группу защиты) ίί. снятие защиты; (£) Су2-Ь2; основание; (д) 3ОС12 и ΝΗ3
Схема 2. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ-Ι), где Ό представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, и другие переменные, такие как Ь2, К2, X и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (ΙΑ-Ι).
(а) основание, катализатор на основе переходного металла
Может быть проведено сочетание соединения формулы (4) с борной кислотой формулы (7) (где К = Н) или ее эфиром (т.е. К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (ΙΑ-Ι).
Схема 2А. На данной схеме предложен альтернативный способ получения соединения формулы (ΙΑ-Ι), где Ό представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, и другие переменные, такие как Ь2, К2, X и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (ΙΑ-Ι).
(а) основание, катализатор на основе переходного металла
Может быть проведено сочетание соединения формулы (7а), где Ьд представляет собой уходящую группу (предпочтительно галоген или трифлат), с борной кислотой формулы (4а), где К = Н или его эфиром (т.е. К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (ΙΑ-Ι).
Схема 3. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ-Ι), где Ό представляет собой фенил, замещенный -СОNΗ-О-(СКxКу)р-ОКx, -СОNΗ-(СКxКу)р-ОКx, -ΕΟΝΗ-^’1^ΝΗΡΛ Необязательно, фенильное кольцо дополнительно замещено одним или больше К', где каждый из К' независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил.
- 53 026412
(а) основание, катализатор на основе переходного металла; (Ь) гидролиз; (с) амидное сочетание Может быть проведено сочетание соединения формулы (4) с борной кислотой формулы (8) (где К =
Н) или ее эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (9). Соединение формулы (9) может быть гидролизовано в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как лития гидроксид с получением соединения формулы (10). Соединение формулы (10) может быть превращено в соединение формулы (ΙΑ-Ι) реакцией с амином формулы ΕΆΝΗ в присутствии амидного реагента сочетания, такого как №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорид (ЭДК.НС1), (бензотриазол-1-ил)окситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР) или любой другой амидный реагент, известный в данной области. Альтернативно, превращение может быть осуществлено реакцией соединения формулы (10) с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, с дальнейшей реакцией полученного галогенангидрида кислоты с амином формулы МН2-О-(СКхКу)р-ОКх, МН2-(СКхКу)р-ОКх или ΝΗ2-(ί'’Ρ''Ρ.-')|,-ΝΗΡ.-' в присутствии подходящего основания, такого как триалкиламин. Соединения формулы (ΙΑ-Ι) также могут быть получены реакцией соединения формулы (4) с производным борной кислоты формулы (11) (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил).
Иллюстративный пример для схемы 3
Дополнительно, соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью следующих способов, раскрытых в Международной патентной заявке №РСТ/1В2011/052120, поданной 13 мая 2011 года, и патентной заявке И8 № 13/108642, поданной 16 мая 2011 года. Эти способы могут быть легко применимы к другим соединениям формулы, представленным в данном документе выше с или без модификаций.
Сходные методики с некоторыми модификациями, как известно специалистам в данной области, могут применяться для синтеза соединений формулы (Ι), (ΙΑ) и (ΙΑ-1), где все переменные следует интерпретировать, как представляющие такие же группы, описанные выше в связи с формулами (Ι), (ΙΑ) и (ΙΑ-1), с применением подходящих промежуточных соединений и реагентов.
Экспериментальные данные
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. Хинолин-6-илметанамин
Стадия 1. Хинолин-6-карбоновая кислота
К смеси 4-аминобензойной кислоты (175 г, 1,28 моль), 4-нитрофенола (88,75 г, 0,64 моль) и серной кислоты (1,2 л) добавляли по каплям глицерин (234,8 г, 2,55 моль) при 135 С. Спустя 48 ч реакционную смесь охлаждали до 0 С и доводили рН до 3-5 с помощью 10% раствора гидроксида натрия. Полученный осадок собирали фильтрованием промывали водой и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества черного цвета (125 г, 56%).
Стадия 2. Метилхинолин-6-карбоксилат
К раствору хинолин-6-карбоновой кислоты (183 г, 1,06 моль) в метаноле (1л) добавляли по каплям тионилхлорид (150,7 г, 1,2 моль) при 0 С, а затем перемешивали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную
- 54 026412 смесь концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан и водные растворы карбоната натрия. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (150 г, 75%).
Стадия 3. Хинолин-6-карбоксамид
К раствору метил-хинолин-6-карбоксилата (148 г, 0,79 моль) в метаноле (600 мл) добавляли водный раствор аммиака (800 мл), а затем перемешивали при 45°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества темно-красного цвета (120 г, 88%).
Стадия 4. Хинолин-6-карбонитрил
К раствору хинолин-6-карбоксамида (177 г, 1,03 моль) в хлороформе (1,5 л) добавляли по каплям триэтиламин (520,15 г, 5,15 моль) и трифторуксусный ангидрид (540,34 г, 2,57 моль) при температуре ниже 10°С. Спустя 1,5 ч рН доводили до 7 с помощью раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (96 г, 59%).
Стадия 5. Хинолин-6-илметанамин
К раствору хинолин-6-карбонитрила (96 г, 0,62 моль) в насыщенном растворе аммиака в метаноле (1л) добавляли Νί Ренея (10 г) и смесь перемешивали при давлении Н21 атм. при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде коричневого масла (80 г, 82%). 'Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,83 (бб, ί = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,95 (б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,75 (бб ί= 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (бб, ί= 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,90 (к, 2Н).
Промежуточное соединение 2. (7-Фторхинолин-6-ил)метанамин
Стадия 1. 6-Бром-7-фторхинолин: к смеси 4-бром-2-фторанилина (10 г, 52,62 ммоль), сульфата железа (3,33 г, 11,97 ммоль) и глицерина (15,78 мл) медленно добавляли конц. серную кислоту (9,15 мл) и реакционную смесь нагревали до 140°С. Спустя 12 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до 10-12 с помощью 10% раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,9 г, 44%). 1Н-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): δ 8,96 (бб, ί = 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,81 (б, ί = 9,5 Гц, 1Н), 7,42 (бб, ί= 8,3, 4,3 Гц, 1Н).
Стадия 2. 7-Фторхинолин-6-карбонитрил: к раствору 6-бром-7-фторхинолину (4,90 г, 22,12 ммоль) в диметилацетамиде (38 мл) добавляли ферроцианид калия (2,65 г, 4,86 ммоль) и карбонат натрия (2,34 г, 22,12 ммоль). Систему продували азотом в течение 15 мин.
Добавляли ацетат палладия (0,248 г, 1,10 ммоль) в атмосфере азота и нагревали до 120°С. Спустя 3 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,2 г, 86%). 1Н-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): δ (бб, ί = 4,1, 2,9 Гц, 1Н), 8,25 (т, 2Н), 7,90 (б, ί = 10,0 Гц, 1Н), 7,53 (бб, ί= 8,3, 4,3 Гц, 1Н).
Стадия 3. (7-Фторхинолин-6-ил) метанамин. К 7-фторхинолин-6-карбонитрилу (1,00 г, 5,813 ммоль) добавляли насыщенный аммиаком метанол (13,5 мл) и Νί Ренея (1,27 г) и гидрогенизировали при 50-60 фунт/дюйм в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,80 г, 78%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,85 (б, ί = 2,3 Гц, 1Н), 8,35 (б, ί= 8,0 Гц, 1Н), 8,06 (б, ί = 9,5 Гц, 1Н), 7,68 (б, ί= 11,8 Гц, 1Н), 7,49 (ΐ, ί = 3,8 Гц, 1Н), 3,92 (к, 2Н), 1,90 (Ьг к, 2Н).
Промежуточное соединение 3. 6-Хлор-3-нитро-И-(хинолин-6-илметил)пиридин-2-амин
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (1,62 г, 8,42 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли карбонат натрия (2,34 г, 22,12 ммоль) при комнатной температуре и охлаждали до 0°С, после чего добавляли промежуточное соединение 1 (2 г, 12,64 ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан/метанол с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г, 50%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 9,35 (ΐ, ί = 6,0 Гц, 1Н), 8,85 (бб, ί = 4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,46 (б, ί = 8,5 Гц, 1Н), 8,31 (б, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,98 (б ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,79 (бб, ί = 8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (бб, ί= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,80 (б, ί= 8,6 Гц, 1Н), 4,92 (б, ί= 6,1 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 4. 6-Хлор-Н-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,750 г, 50%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 3 из 2,6-дихлор-3- 55 026412 нитропиридина (1,31 г, 6,81 ммоль), промежуточного соединения 2 (0,80 г, 4,54 ммоль), этанола (15 мл) и карбоната натрия (0,838 г, 7,90 ммоль). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): δ 9,27 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 8,87 (6, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,49 (6, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,34 (6, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,96 (6 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,78 (6, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,49 (66, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,83 (6, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 4,95 (6, 1 = 5,9 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 5. 6-Хлор-Ы2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,3-диамин
Хлорид олова (0,258 г, 1,143 ммоль) и конц. НС1 (3 мл) добавляли к промежуточному соединению 3 (0,180 г, 0,571 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Спустя 1 ч добавляли хлорид олова (0,258 г, 1,143 ммоль) и конц. НС1 (2 мл) и выдерживали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и рН доводили до приблизительно 8 с помощью раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,150 г, 92%). !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 8,85 (66, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (6, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,98 (6, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,76 (66, 1= 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (66, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,73 (6, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,59(ΐ, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 6,38 (6, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,92(5, 2Н), 4,70 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 6. 6-Хлор-Ы2-((7-фторхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,550 г, 74%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 5 из промежуточного соединения 4 (0,750 г, 2,25 ммоль), хлорида олова (2,28 г, 10,14 ммоль) и конц. НС1 (13 мл). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): δ 8,87 (6, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 8,36 (6, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,97 (6, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,77 (6, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 7,50 (66, 1 = 8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,74 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,54 (ί, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 6,39 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,72(6, 1 = 5,3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 7. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин
Промежуточное соединение 5 (0,220 г, 0,772 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,3 мл) и охлаждали до 5°С. Медленно добавляли нитрит натрия (0,063 г, 0,927 ммоль) в 0,35 мл воды, после чего добавляли серную кислоту (0,09 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и рН доводили до приблизительно 8 с помощью раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,220 г, 96%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 8,88 (5, 1Н), 8,69 (6, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,35 (6, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,01(6, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,74 (6, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (6, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,53 (66, 1 = 8,0, 4,0 Гц, 1Н), 6,12 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 8. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,345 г, 62%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 7 из промежуточного соединения 6 (0,540 г, 1,78 ммоль), уксусной кислоты (3,1 мл), нитрита натрия (0,148 г, 2,13 ммоль), воды (0,8 мл) и серной кислоты (0,2 мл). 1Н-ЯМР (δ ррт, СГОСЬ. 400 МГц): δ 8,91 (6, 1 = 2,9 Гц, 1Н), 8,36 (6, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,08 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (6, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 7,70 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 6,11 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 9. 2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
Ацетат калия (0,627 г, 6,39 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,595 г, 2,34 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-хлорбензамида (0,500 г, 2,13 ммоль) в диоксане (3,6 мл), и раствор дегазировали в течение 30 мин. К этому раствору добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11).СН2С12 (0,052 г, 0,063 ммоль) в атмосфере азота и нагревали до 80 С. Спустя 12 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,75 г, 69%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): δ 7,91 (5, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,44 (6, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 1,14 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 10. 3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-карбонитрил
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,400 г, 83%) с применением методики, описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 7 (0,700 г, 2,92 ммоль), цианида цинка (0,159 г, 1,35 ммоль), ΌΜΡ (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,156 г, 0,135 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 127°С) в течение 45 мин. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): δ 8,91 (66, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,53 (6, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (6, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,09 (6, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,82 (66, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,72 (6, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (66, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,10 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 11. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат: к раствору промежуточного соединения 7 (0,130 г, 0,439 ммоль) и 4-метоксикарбонилфенилбороновой кисло- 56 026412 ты (0,100 г, 0,562 ммоль) в диоксане (2,6 мл) добавляли карбонат калия (0,202 г, 1,46 ммоль) и воду (0,5 мл) и дегазировали в течение 30 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,040 г, 0,035 ммоль) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривали и добавляли воду к остатку, и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,100 г, 57%). Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 8,88 (йй, I = 4,2,1,8 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (т, 3Н), 8,21 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1= 8,6 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,02 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,84 (йй, I = 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, I = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 3,89 (5, 3Н).
Стадия 2. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота: к раствору промежуточного соединения 11 (0,095 г, 0,240 ммоль) в метаноле (1,4 мл) добавляли гидроксид лития (0,028 г, 1,20 ммоль) в воде (0,36 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7,5 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,070 г, 76%). Т.п.: 245-247°С. ΉЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 13,18 (5, 1Н), 8,88 (йй, I = 4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (й, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (й, I = 1,1 Гц, 1Н), 8,36 (й, I = 8,5 Гц, 2Н), 8,21 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,10 (й, I = 8,5 Гц, 2Н), 8,03 (й, I = 9,2 Гц, 2Н), 7,84 (йй, I = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, I = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н). М8 (масса/заряд): 381,88 (т+).
Промежуточное соединение 12. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил) бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 11, из промежуточного соединения 7 (1,00 г, 3,07 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,825 г, 3,84 ммоль), ацетата калия (0,976 г, 9,945 ммоль), диоксана (20 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,284 г, 0,246 ммоль). Твердое вещество красноватокоричневого цвета (1,00 г, 71%). Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 8,92 (йй, I = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (й, I = 8,6 Гц, 1Н), 8,24 (й, 1= 1,3 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1= 11,8 Гц, 1Н), 78,04 (т, 3Н), 7,87 (т, 2Н), 7,43 (ц, I = 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (5, 2Н), 3,98 (5, 3Н).
Стадия 2. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота: Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадия 2 промежуточного соединения 11, с помощью стадии 1 промежуточного соединения 12 (1,00 г, 2,18 ммоль) в метаноле (5 мл), гидроксида лития (0,856 г, 20,40 ммоль), воды (5 мл), ТНР(19 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,900 г, 93%). Кислоту применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 13. (2-Метилхинолин-6-ил)метанамин
Стадия 1. 2-Метилхинолин-6-карбоновая кислота: к 4-аминобензойной кислоте (5 г, 36,45 ммоль) добавляли 6 н НС1 (73 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли по каплям кротональдегид (3,06 г, 43,75 ммоль) в течение 45 мин. Спустя 12 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и рН доводили до 3-5 с помощью водного раствора аммиака. Водный слой, содержащий твердое вещество, промывали дихлорметаном и подкисляли 2 н НС1, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (3,0 г, 44%).
Стадия 2. Метил-2-метилхинолин-6-карбоксилат: к раствору 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (3,0 г, 16,20 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли по каплям серную кислоту (3 мл) при 0°С и затем перемешивали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан и водные растворы карбоната натрия. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (1,9 г, 59%).
Стадия 3. 2-Метилхинолин-6-карбоксамид: к раствору метил-2-метилхинолин-6-карбоксилата (1,9 г, 9,44 ммоль) в метаноле (7,6 мл) добавляли водный раствор аммиака (10 мл) и затем перемешивали при 45°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого красноватого цвета (1,0 г, 56%).
Стадия 4. 2-Метилхинолин-6-карбонитрил: к раствору 2-метилхинолин-6-карбоксамида (1,0 г, 5,36 ммоль) в хлороформе (5 мл) и триэтиламина (2,71 г, 26,84 ммоль) добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (2,81 г, 13,42 ммоль) при температуре ниже 10°С. Спустя 1,5 ч рН доводили до 7 с помощью раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,70 г, 77%).
Стадия 5. (2-Метилхинолин-6-ил)метанамин: к раствору 2-метилхинолин-6-карбонитрила (0,700 г, 4,16 ммоль) в насыщенном растворе аммиака в метаноле (10 мл) добавляли Νί Ренея (1,4 г) и смесь перемешивали при атмосфере Н21 атм. при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь филь- 57 026412 тровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,700 г, 97%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц): 8,83 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,75 (йй, 1 = 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (йй, 1 = 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,90 (к, 2Н).
Промежуточное соединение 14. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-2-метилхинолин
Стадия 1. 6-Хлор-Ы-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,500 г, 38%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 3, из 2,6-дихлор-3-нитропиридина (1,17 г, 6,09 ммоль), промежуточного соединения 13 (0,700 г, 4,06 ммоль), этанола (10 мл) и карбоната натрия (0,749 г, 7,07 ммоль). ’Н-ЯМР (δ ррт, СОСк 400 МГц): (Ьг к, 1Н), 8,38 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,75 (к, 1Н), 7,69 (йй, 1= 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (й 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 4,99 (й, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,74 (к, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-Х2-((2-метилхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,500 г, 95%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 5, из стадии 1 (0,500 г, 1,52 ммоль), хлорида олова (1,54 г, 6,85 ммоль) и конц. НС1 (5,2 мл), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 3: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,400 г, 77%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 7, из стадии 2 (0,500 г, 1,67 ммоль), уксусной кислоты (2,94 мл), нитрита натрия (0,138 г, 2,03 ммоль), воды (0,8 мл) и серной кислоты (0,2 мл), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 15. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)бензо[й]тиазол
Стадия 1. трет-Бутилбензо[й]тиазол-6-илметилкарбамат: триэтиламин (2,92 мл, 20,82 ммоль) и дифенилфосфорилазид (5,72 г, 20,82 ммоль) добавляли к раствору бензотиазол-6-уксусной кислоты (4,0 г, 20,82 ммоль) в трет-бутаноле (80 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Избыточный трет-бутанол отгоняли. Водн. 10% раствор лимонной кислоты (20 мл) добавляли к остатку, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде клейкой жидкости коричневого цвета (3,3 г, 59%), которую применяли как таковую на следующей стадии.
Стадия 2. Бензо[й]тиазол-6-илметанамин: к раствору трет-бутилбензо[й]тиазол-6-илметилкарбамата (3,3 г, 12,48 ммоль) в диоксане (33 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8,25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, ощелачивали раствором гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,7 г), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 3. Ы-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-6-хлор-3-нитропиридин-2-амин. Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,460 г, 9%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 3, из 2,6-дихлор-3-нитропиридина (4,75 г, 24,66 ммоль), бензо[й]тиазол-6-илметанамина (2,70 г, 16,44 ммоль), этанола (50 мл) и карбоната натрия (3,03 г, 28,60 ммоль), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 4. Ы2-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-6-хлорпиридин-2,3-диамин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,360 г, 88%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 5, из Ы-(бензо[й]тиазол-6-илметил)-6-хлор-3нитропиридин-2-амина (0,450 г, 1,40 ммоль), хлорида олова (1,42 г, 6,31 ммоль) и конц. НС1 (7,5 мл), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 5. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)бензо[й]тиазол: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,068 г, 83%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 7, из Ы2-(бензо[й]тиазол-6илметил)-6-хлорпиридин-2,3-диамина (0,350 г, 0,249 ммоль), уксусной кислоты (1,75 мл), нитрита натрия (0,099 г, 1,44 ммоль), воды (0,8 мл) и серной кислоты (0,4 мл). 1Н-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): δ 8,99 (к, 1Н), 8,32 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,66 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,00 (к, 2Н).
Промежуточное соединение 16. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 8 (0,345 г, 1,091 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,295 г, 1,37 ммоль), ацетата калия (0,359 г, 3,65 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,101 г, 0,087 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,277 г, 56%). 1НЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц): 8,91 (й, 1 = 3,3 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (к, 1Н), 8,10 (й, 1 =
- 58 026412
8,2 Гц, 1Н), 8,03 (Д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,98 (Д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,87 (т, 3Н), 7,38 (ДД, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 3,97 (5, 3Н).
Стадия 2. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота: к раствору стадии 1 (0,185 г, 0,412 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид лития (0,161 г, 3,84 ммоль) в воде (2 мл) и ТНР (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,150 г, 84%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 17. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат: к раствору промежуточного соединения 7 (1,15 г, 3,91 ммоль) и 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (полученной согласно е! а1. ίη Еиг. 1. Огд. СЬет. 2009, 4325-4332, 1,10 г, 5,09 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ацетат калия (1,276 г, 13,03 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,361 г, 0,31346 ммоль) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривали и добавляли воду к остатку, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,620 г, 37%). ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): 8,91 (Д, 1 = 2,9 Гц, 1Н), 8,49 (Д, 1= 8,6 Гц, 1Н), 8,17 (Д, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,10 (Д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,86 (ДД, 1= 8,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (Д, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,74 (Д, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,43 (ДД, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (5, 2Н), 3,99 (5, 3Н).
Стадия 2. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил) бензойная кислота: к раствору стадии 1 (0,70 г, 1,62 ммоль) в метаноле (3,8 мл) добавляли гидроксид лития (0,635 г, 15,13 ммоль) в воде (3,8 мл) и ТНР (14,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,500 г, 74%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 18. 2,6-Дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил) бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ] пиридин5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 8 (0,750 г, 2,39 ммоль), 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,569 г, 2,63 ммоль), ацетата калия (0,783 г, 7,97 ммоль), диоксана (17,2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,221 г, 0,191 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,78 г, 76%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2. К раствору стадии 2 (0,780 г, 1,73 ммоль) в метаноле (8,4 мл) добавляли гидроксид лития (0,678 г, 16,17 ммоль) в воде (8,4 мл) и ТНР (17 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром, высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,600 г, 80%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 19. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 7 (0,300 г, 1,01 ммоль), 3-фтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,257 г, 1,29 ммоль), карбоната калия (0,466 г, 13,37 ммоль), диоксана (6 мл), воды (1,2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,093 г, 0,081 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,300 г, 71%). ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): 8,88 (ДД, 1 = 4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,74 (Д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,38 (ДД, 1 = 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,27 (Д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,07-8,00 (т, 3Н), 7,83 (ДД, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 3,89 (5, 3Н).
Стадия 2. К раствору стадии 1 (0,230 г, 0,556 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляли гидроксид лития (0,132 г, 5,56 ммоль) в воде (0,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,130 г, 61%). Т.п.: 254-257°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-Д6. 400 МГц): 13,43 (5, 1Н), 8,88 (ДД, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (Д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (Д, 1 = 7,5 Гц,
- 59 026412
1Н), 8,25 (а, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (т, 2Н), 8,04 (т, 3Н), 7,83 (άά, 1= 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1= 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), М8 (масса/заряд): 400,01 (т++1).
Промежуточное соединение 20. 2-Хлор-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-хлор-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил) бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 14 (0,400 г, 1,29 ммоль), 3-хлор-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,304 г, 1,42 ммоль), ацетата калия (0,422 г, 4,30 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,119 г, 0,103 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,237 г, 41%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2. 2-Хлор-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил) бензойная кислота: к раствору стадии 1 (0,237 г, 0,556 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и ТНР (2,7 мл) добавляли гидроксид лития (0,209 г, 4,98 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества черного цвета (0,200 г, 87%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 21. 4-(3-(Бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)-2-хлорбензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-хлорбензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 15 (0,400 г, 1,32 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,312 г, 1,45 ммоль), ацетата калия (0,433 г, 4,41 ммоль), диоксана (9,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,122 г, 0,106 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,400 г, 69%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,400 г, 0,917 ммоль) в метаноле (2,1 мл) и ТНР (8,1 мл) добавляли гидроксид лития (0,359 г, 8,56 ммоль) в воде (2,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,370 г, 95%). М8 (масса/заряд): 422,1 (т+).
Промежуточное соединение 22. 4-(3-(Бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)-2,6-дифторбензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 15 (0,400 г, 1,32 ммоль), 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,314 г, 1,45 ммоль), ацетата калия (0,433 г, 4,41 ммоль), диоксана (9,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,122 г, 0,106 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,380 г, 65%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,380 г, 0,868 ммоль) в метаноле (1,9 мл) и ТНР (7,6 мл) добавляли гидроксид лития (0,340 г, 8,10 ммоль) в воде (1,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,340 г, 92%). М8 (масса/заряд): 424,2 (т++1).
Промежуточное соединение 23. 4-(3-(Бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)-2-фторбензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(бензо[а]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фторбензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 15 (0,300 г, 0,994 ммоль), 3-фтор-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,197 г, 1,09 ммоль), ацетата калия (0,324 г, 3,31 ммоль), диоксана (7,1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,091 г, 0,079 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,400 г, 95%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,400 г, 0,952 ммоль) в метаноле (2,0 мл) и ТНР (8,3 мл) добавляли гидроксид лития (0,372 г, 8,88 ммоль) в воде (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,300 г, 77%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 24. 2,6-Дифтор-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-и л)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2,6-дифтор-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин- 60 026412
5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 14 (0,500 г, 1,61 ммоль), 3,5дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,383 г, 1,77 ммоль), ацетата калия (0,527 г, 5,37 ммоль), диоксана (11,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,149 г, 0,129 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,500 г, 69%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,400 г, 0,898 ммоль) в метаноле (1,9 мл) и ТНР (7,8 мл) добавляли гидроксид лития (0,351 г, 8,37 ммоль) в воде (1,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,200 г, 51%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 25. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 7 (0,130 г, 0,439 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,100 г, 0,562 ммоль), карбоната калия (0,202 г, 1,46 ммоль), диоксана (2,6 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,040 г, 0,035 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,100 г, 57%). ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): 8,88 (ДД, ί = 4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,72 (Д, ί = 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (т, 3Н), 8,21 (Д, ί = 8,8 Гц, 1Н), 8,12 (Д, ί = 8,6 Гц, 2Н), 8,02 (к, 1Н), 8,02 (Д, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,84 (ДД, ί = 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (ДД, ί = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (к, 2Н), 3,89 (к, 3Н).
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,095 г, 0,240 ммоль) в метаноле (1,4 мл) добавляли гидроксид лития (0,028 г, 1,20 ммоль) в воде (0,36 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7,5 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,070 г, 76%). Т.п.: 245-247°С. 'Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-Д6, 400 МГц): 13,18 (к, 1Н), 8,88 (ДД, ί = 4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (Д, Д=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (Д, ί= 1,1 Гц, 1Н), 8,36 (Д, ί= 8,5 Гц, 2Н), 8,21 (Д, ί= 8,7 Гц, 1Н), 8,10 (Д, > 8,5 Гц, 2Н), 8,03 (Д, ί = 9,2 Гц, 2Н), 7,84 (ДД, ί = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (ДД, ί = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (к, 2Н). М8 (масса/заряд): 381,88 (т+).
Промежуточное соединение 26. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)2-(трифторметил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифтормети л)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 7 (0,400 г, 1,35 ммоль), 3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензоата (0,491 г, 1,48 ммоль), ацетата калия (0,441 г, 4,50 ммоль), диоксана (9,6 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,124 г, 0,108 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,400 г, 68%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,400 г, 0,863 ммоль) в метаноле (4 мл) и ТНР (8,2 мл) добавляли гидроксид лития (0,327 г, 8,05 ммоль) в воде (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,250 г, 64%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 27. 4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифтор метил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензоат: Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 8 (0,400 г, 1,27 ммоль), 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензоата (0,464 г, 1,40 ммоль), ацетата калия (0,417 г, 4,25 ммоль), диоксана (9,6 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,118 г, 0,102 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,380 г, 62%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,400 г, 0,830 ммоль) в метаноле (1,8 мл) и ТНР (7,2 мл) добавляли гидроксид лития (0,325 г, 7,75 ммоль) в воде (1,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,300 г, 77%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 28. 2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота
- 61 026412
Стадия 1. Метил-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 7 (0,290 г, 0,869 ммоль), метил-2-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,300 г, 1,08 ммоль), ацетата калия (0,320 г, 3,26 ммоль), диоксана (7,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,090 г, 0,078 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,250 г, 65%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,250 г, 0,640 ммоль) в метаноле (5,5 мл) и ТНР (2,5 мл) добавляли гидроксид лития (0,250 г, 5,97 ммоль) в воде (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,120 г, 48%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 29. 4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-метилбензойная кислота
Стадия 1. Метил-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-метилбензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 8 (0,303 г, 0,968 ммоль), метил-2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,300 г, 1,08 ммоль), ацетата калия (0,322 г, 3,28 ммоль), диоксана (7,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,088 г, 0,077 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,250 г, 63%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,250 г, 0,610 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и ТНР (5,3 мл) добавляли гидроксид лития (0,239 г, 5,69 ммоль) в воде (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 2 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,150 г, 59%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 30. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 8 (0,350 г, 1,15 ммоль), 3-фтор-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,276 г, 1,39 ммоль), ацетата калия (0,365 г, 3,71 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,103 г, 0,089 ммоль). Твердое вещество бледнокоричневого цвета (0,350 г, 70%). Т.п.: 213-215°С.
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,240 г, 0,605 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли гидроксид лития (0,237 г, 5,64 ммоль) в воде (3 мл) и ТНР (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,110 г, 44%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 31. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин1-оксид
Промежуточное соединение 7 (0,300 г, 1,01 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,8 мл) и добавляли метахлорпербензойную кислоту (0,350 г, 2,02 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли раствор сульфита натрия (10 мл) и насыщенный раствор карбоната калия (10 мл), экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (0,140 г, 44%). 'Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 8,70 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 7,91 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,77 (бб, 1 = 9,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1 = 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,14 (8, 2Н).
Промежуточное соединение 32. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин2(1Н)-он
Промежуточное соединение 31 (0,100 г, 0,321 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (1 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (0,486 г, 2,31 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщ. раствор бикарбоната натрия (10 мл) и полученное твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом, и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,060 г, 60%). 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 11,74 (8, 1Н), 8,66 (б, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1= 9,6 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1= 1,7 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1 = 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,48 (б, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 5,93 (8,
- 62 026412
2Η).
Промежуточное соединение 33. 2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
Стадия 1. 4-Бром-2,6-дифторбензальдегид: н-ВиЫ (1,6 М в гексане, 38 мл, 62,16 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (10 мл, 77,7 ммоль) в ΤΗΡ (28 мл) при 0°С, выдерживали в течение 15 мин и охлаждали до -78°С. К этому раствору добавляли 3,5-дифторбромбензол (10 г, 51,80 ммоль) в ΤΗΡ (56 мл), перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли Ν,Ν-диметилформамид (7,6 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (5,2 г, 46%), которое применяли без описания в следующей стадии.
Стадия 2. 4-Бром-2,6-дифторбензойная кислота.
К 4-бром-2,6-дифторбензальдегиду (4,0 г, 18,07 ммоль) в БМР (80 мл) добавляли оксон (11,07 г, 18,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили раствором 2 н ЫС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (3,5 г, 83%), которое применяли без описания в следующей стадии.
Стадия 3. 4-Бром-2,6-дифторбензамид.
К 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоте (0,900 г, 3,81 ммоль) добавляли тионилхлорид (9 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляли избыточный тионилхлорид при пониженном давлении и остаток охлаждали до 0°С. Добавляли водный 25% раствор аммиака (7 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,700 г, 78%), которое применяли без описания в следующей стадии.
Стадия 4. 2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,500 г, 61%) с применением методики, описанной для промежуточного соединения 9, из 4-бром-2,6-дифторбензамида (0,700 г, 2,92 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,825 г, 3,22 ммоль), ацетата калия (0,862 г, 8,75 ммоль), диоксана (5 мл) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,071 г, 0,087 ммоль). ’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-й^ 400 МГц): δ 8,12 (5, 1Η), 7,86 (5, 1Η), 7,26 (й, ί = 7,2 Гц, 1Η), 1,29 (5, 12Η).
Промежуточное соединение 34. 6-((5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин
Промежуточное соединение 5 (0,200 г, 0,702 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1,0 мл), нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и рН доводили до 7-8 с помощью раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (0,200 г, 97%). 1Ы-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-й^ 400 МГц): δ 8,88 (йй, ί = 4,0, 1,3 Гц, 1Η), 8,70 (5, 1Η), 8,33 (й, ί= 8,2 Гц, 1Η), 8,19 (й, > 8,3 Гц, 1Η), 8,01 (й, ί= 8,8 Гц, 1Η), 7,81 (5, 1Η), 7,73 (йй, > 8,7, 1,7 Гц, 1Η), 7,52 (йй, > 8,3, 2,2 Гц, 1Η), 7,37 (й, ί = 8,4 Гц, 1Η), 5,69 (5, 2Η).
Промежуточное соединение 35. 6-((5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,400 г, 78%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 34 из промежуточного соединения 6 (0,500 г, 1,65 ммоль) и муравьиной кислоты (2,5 мл). 'Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-^, 400 МГц): δ 8,92 (йй, ί = 4,3, 1,7 Гц, 1Η), 8,16 (й, ί = 0,8 Гц, 1Η), 8,12 (й, ί = 8,3 Гц, 1Η), 8,04 (й, ί = 8,3 Гц, 1Η), 7,81 (й, ί = 8,7 Гц, 1Η), 7,78 (й, ί = 5,5 Гц, 1Η), 7,40 (йй, ί = 8,4, 4,3 Гц, 1Η), 7,29 (й, ί = 8,3 Гц, 1Η), 5,68 (5, 2Η).
Промежуточное соединение 36. 6-((5-Хлор-2-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,400 г, 62%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 34 из промежуточного соединения 5 (0,600 г, 2,10 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл). 'Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-^, 400 МГц): δ 8,91 (йй, ί = 4,2, 1,3Гц, 1Η), 8,09 (й, > 9,3 Гц, 1Η), 8,06 (й, ί = 7,5 Гц, 1Η), 7,95 (й, ί = 8,3 Гц, 1Η), 7,57 (йй, ί = 8,7, 2,0 Гц, 1Η), 7,47 (й, ί = 1,2 Гц, 1Η), 7,40 (йй, ί = 8,3, 4,0 Гц, 1Η), 7,27 (й, ί = 8,3 Гц, 1Η), 5,62 (5, 2Η), 2,53 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 37. 2-Хлор-N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензамид
Стадия 1. 4-Бром-2-хлор-N-метилбензамид: к 4-бром-2-хлорбензойной кислоте (1,00 г, 4,24 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляли избыточный тионилхлорид при пониженном давлении и остаток охлаждали до 0°С. Добавляли метиламиновый раствор (25% в МеОН, 15 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок фильтровали
- 63 026412 и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,900 г, 85%), которое применяли в следующей стадии.
Стадия 2. 2-Хлор^-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,500 г, 46%) путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 9, из 4-бром-2-хлор-^метилбензамида (0,900 г, 3,62 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,01 г, 3,99 ммоль), ацетата калия (1,18 г, 12,08 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлора палладия(П).СН2С12 (0,088 г, 0,108 ммоль), которое применяли без описания в следующей стадии.
Промежуточное соединение 38. 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,600 г, 70%) путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 9, из 4-бром-2метилбензамида (0,700 г, 3,27 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,913 г, 3,59 ммоль), ацетата калия (0,96 г, 9,81 ммоль), диоксана (12 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,080 г, 0,098 ммоль), которое применяли без описания на следующей стадии.
Промежуточное соединение 39. 6-(1-(5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)этил)хинолин
Стадия 1. 6-Хлор-3-нитро-^(1-(хинолин-6-ил)этил)пиридин-2-амин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,785 г, 50%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3-нитропиридина (0,924 г, 4,78 ммоль), 1-(хинолин-6-ил)этанамина (1,25 г, 7,25 ммоль), этанола (7 мл) и карбоната натрия (1,32 г, 12,54 ммоль). ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,86 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,78 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,44 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,33 (йй, 1= 8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (т, 2Н), 7,89 (йй 1= 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,51 (ц, 1 = 4,2 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 5,57(ц, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,69 (й, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 2. 6-Хлор-№-(1-(хинолин-6-ил)этил)пиридин-2,3-диамин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,600 г, 74%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 5, из 6-хлор-3-нитро^-(1-(хинолин-6ил)этил)пиридин-2-амина (0,900 г, 2,72 ммоль), хлорида олова (2,77 г, 12,28 ммоль) и конц. НС1 (1,5 мл), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 3. 6-(1-(5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)этил)хинолин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,410 г, 80%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 34, из 6-хлор-№-(1-(хинолин-6ил)этил)пиридин-2,3-диамина (0,500 г, 1,67 ммоль) и муравьиной кислоты (2,5мл). 'Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): δ 8,93 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (йй, 1 = 8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,11 (й, 7= 8,8 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,03 (йД = 8,4 Гц, 1Н), 7,77 (йД= 1,9 Гц, 1Н), 7,68 (йй, 1= 8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,29 (ц, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (й, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 40. 6-((5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5,7-дифторхинолин
Стадия 1. 6-Хлор-^((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,050 г, 5%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 3, из 2,6-дихлор-3-нитропиридина (1,40 г, 7,73 ммоль), (5,7-дифторхинолин-6-ил)метанамина (1,00 г, 5,15 ммоль), этанола (10 мл) и карбоната натрия (0,97 г, 9,22 ммоль). !Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 9,09 (р, 1= 5,1 Гц, 1Н), 8,96 (й, 1 = 3,7 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,41 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1= 11,0 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,79 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 4,97 (й, 1 = 5,5 Гц, 2Н).
Стадия 2. 6-Хлор-№-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,080 г, 73%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 5, из 6-хлор^-((5,7-дифторхинолин-6ил)метил)-3-нитропиридин-2-амина (0,12 г, 0,342 ммоль), хлорида олова (0,347 г, 1,54 ммоль) и конц. НС1 (2 мл), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Стадия 3. 6-((5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5,7-дифторхинолин: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,150 г, 81%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 34, из 6-хлор-№-((5,7дифторхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (0,180 г, 0,562 ммоль) и муравьиной кислоты (0,9 мл). !Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,98 (йй,1 = 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,44 (ййД= 8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,00 (йД= 8,3 Гц, 1Н), 7,67 (й, 1= 10,6 Гц, 1Н), 7,49 (йй, 1= 8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,27 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,71 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 41. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)этанон
К раствору промежуточного соединения 7 (0,200 г, 0,676 ммоль) и 1-этоксивинил-три(н-бутил)станнана (0,244 г, 0,676 ммоль) в трифенилфосфине (0,0284 г, 0,054 ммоль) толуол (3,8 мл) дегазировали в течение 30 мин. К этому раствору добавляли трис(дибензилидинацетон)палладий(0) (0,028 г, 0,027 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холо- 64 026412 дильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривали, добавляли воду к остатку и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем выполняли кислотный гидролиз с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,080 г, 39%). Т.п.: 165-167°С. 'Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 8,92 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,49 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,87 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (8, 2Н), 2,82 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 42. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин-1-оксид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,800 г, 76%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 31, из промежуточного соединения 8 (1,00 г, 3,18 ммоль), дихлорметана (13 мл) и метахлорпербензойной кислоты (1,10 г, 6,37 ммоль), которое применяли как таковое в следующей стадии.
Промежуточное соединение 43. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин-2(1Н)-он
Промежуточное соединение 43: названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,600 г, 79%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 32, из промежуточного соединения 42 (0,800 г, 2,43 ммоль), ЭМР (8 мл) и трифторуксусного ангидрида (1,20 мл, 8,78 ммоль). 'Н-ЯМР (δ ррт, ОМЗС-б6, 400 МГц): δ 11,54 (8, 1Н), 8,65 (б, 1 = 8,76 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 7,76 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,08 (б, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 6,44 (б, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 5,93 (8, 2Н).
Промежуточное соединение 44. 2-Хлор-4-(3-((7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ь ]пиридин-5-ил)бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 11, из промежуточного соединения 43 (0,100 г, 0,317 ммоль), 4-бор-2хлорбензойной кислоты (0,069 г, 0,349 ммоль), ацетата калия (0,103 г, 1,058 ммоль), диоксана (2,30 мл), воды (1,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,0254 ммоль), и выдерживания в микроволновой печи (микроволновая мощность = 100 Вт, температура =110°С) в течение 45 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,100 г, 62%). Масса: 449,6 (М+).
Промежуточное соединение 45. 2-Метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ь] пиридин-5-ил)бензойная кислота
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 11, из промежуточного соединения 32 (0,100 г, 0,320 ммоль), 4-бор-2метилбензойной кислоты (0,062 г, 0,362 ммоль), ацетата калия (0,104 г, 1,068 ммоль), диоксана (2,30 мл), воды (1,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,0254 ммоль) и в микроволновой печи (микроволновая мощность = 100 Вт, температура =110°С) в течение 45 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,100 г, 75%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 46. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 34 (1,00 г, 3,36 ммоль), 3-фтор-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,734 г, 3,70 ммоль), ацетата калия (1,11 г, 11,22 ммоль), диоксана (24 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,311 г, 0,269 ммоль). Твердое вещество бледно-коричневого цвета (1,00 г, 76%).
Стадия 2: к раствору стадии 1 (1,00 г, 2,42 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли гидроксид лития (0,940 г, 22,62 ммоль) в воде (12 мл) и ТНР (24 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,600 г, 62%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 47. 2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота
Стадия 1. Метил-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 34 (1,00 г, 3,39 ммоль), 3-метил-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,716 г, 3,73 ммоль), ацетата калия (1,11 г, 11,29 ммоль), диоксана (24 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,313 г, 0,271 ммоль). Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,800 г, 61%).
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,800 г, 1,95 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляли гидроксид лития (0,766 г, 18,27 ммоль) в воде (9 мл) и ТНР (18 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтрова- 65 026412 ли, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,600 г, 83%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 48. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота:
Стадия 1. Метил-2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 промежуточного соединения 17, из промежуточного соединения 34 (1,00 г, 3,39 ммоль), 3-хлор-4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,715 г, 3,37 ммоль), ацетата калия (1,11 г, 11,29 ммоль), диоксана (24 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,313 г, 0,271 ммоль). Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,500 г, 35%).
Стадия 2: к раствору стадии 1 (0,500 г, 1,16 ммоль) в метаноле (5,3 мл) добавляли гидроксид лития (0,456 г, 10,86 ммоль) в воде (5,3 мл) и ТНР (10,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,400 г, 82%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Промежуточное соединение 49. 4-Бром-2-(трифторметил)бензамид
К 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоте (1,0 г, 3,71 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляли избыточный тионилхлорид при пониженном давлении и остаток охлаждали до 0°С. Добавляли водный 25% раствор аммиака (7 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок промывали раствором бикарбоната натрия и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,500 г, 50%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 50. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (0,30 г, 50%) путем применения методики, описанной в стадии 4 для промежуточного соединения 19, из промежуточного соединения 41 (0,500 г, 1,86 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,705 г, 2,77 ммоль), ацетата калия (0,743 г, 7,57 ммоль), диоксана (4,6 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлора палладия(11). СН2С12 (0,061 г, 0,067 ммоль), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Промежуточное соединение 51. ^метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества черного цвета (0,500 г, 53%) путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 9, из 5-бром^-метилпиколинамида (0,900 г, 4,47 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,25 г, 4,92 ммоль), ацетата калия (1,31 г, 13,43 ммоль), диоксана (13 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,109 г, 0,134 ммоль), которое применяли без описания на следующей стадии.
Промежуточное соединение 52. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,410 г, 84%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из 5-бромизоиндолин-1-она (0,400 г, 1,88 ммоль), ацетата калия (0,645 г, 6,58 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,520 г, 2,07 ммоль) диоксана (7 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлора палладия(11).СН2С12 (0,076 г, 0,094 ммоль). 1 Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 7,93 (т, 2Н), 7,87 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,16 (к, 1Н), 1Н), 4,45 (к, 2Н), 1,36 (к, 12Н).
Примеры
Пример 1 ^(2-амино-2-оксоэтил)-4-(3-(хинолин-7-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 11 (0,100 г, 0,262 ммоль) в ЭМЕ (1 мл) добавляли Νэтилдиизопропиламин (0,033 г, 0,262 ммоль) и НАТИ (0,099 г, 0,262 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-аминоацетамид (0,038 г, 0,524 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,030 г, 26%). Т.п.: 264-266°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,80 (!, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 8,69 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 8,36 (й, 1= 8,5 Гц, 2Н), 8,22 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,05 (т, 4Н), 7,82 (йй, 1 = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,39 (к, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 6,23 (к, 2Н), 3,85 (й, 1 = 5,8 Гц, 2Н).
Пример 2 ^(2-(Метиламино)-2-оксоэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
- 66 026412
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 11 (0,100 г, 0,262 ммоль), ΌΜΡ (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,033 г, 0,262 ммоль), НАТИ (0,099 г, 0,262 ммоль) и 3-амино-Ы-метилпропанамида (0,047 г, 0,524 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 25%). Т.п.: 232-234°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 8,89(т,2Н), 8,70 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,36 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,22 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,06-8,01 (т, 4Н), 7,85 (т, 2Н), 7,55 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 3,86 (й, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 2,61 (й, 1 =
4.6 Гц, 3Н).
Пример 3
Ы-(3-амино-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 11 (0,100 г, 0,262 ммоль), ΌΜΡ (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,033 г, 0,262 ммоль), НАТИ (0,099 г, 0,262 ммоль) и 3-аминопропанамида (0,046 г, 0,524 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 25%). Т.п.: 256-258°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (ΐ, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,20 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,03 (т, 4Н), 7,84 (йй, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 3,49 (т,2Н), 2,39 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 2Н).
Пример 4
Ы-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 11 (0,100 г, 0,262 ммоль), ЭМР (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,033 г, 0,262 ммоль), НАТИ (0,099 г, 0,262 ммоль) и 3-амино-Ы-метилпропанамида (0,055 г, 0,524 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,040 г, 33%). Т.п.: 226-228°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н),), 8,69 (т, 2Н), 8,38 (й, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,20 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,03-7,97(т, 4Н), 7,84 (йй, 1 = 8,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 2,57 (й, 1 = 4,6 Гц, 3Н), 2,39 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 2Н).
Пример 5
2-Хлор-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-7-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 12 (0,150 г, 0,359 ммоль), ЭМР (1,05 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,046 г, 0,359 ммоль), НАТИ (0,136 г, 0,359 ммоль) и 2-(пирролидин-1-ил)этанамина (0,040 г, 0,359 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,040 г, 22%). Т.п.: 143-145°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,70 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,49 (ΐ, 1= 5,6 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1= 1,6 Гц, 1Н), 8,25 (йй, 1= 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1= 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (йй, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,54 (т, 6Н), 1,68 (т, 4Н).
Пример 6
2-Хлор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из промежуточного соединения 12 (0,150 г, 0,360 ммоль), ЭМР (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,046 г, 0,360 ммоль), НАТИ (0,136 г, 0,360 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,027 г, 0,360 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,049 г, 29%). Т.п.: 189-191°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 10,56 (5, 1Н), 8,88 (йй, 1 = 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,00 (йй, 1= 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1= 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,60 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,38 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,10 (5, 2Н), 4,32 (ΐ, 1 = 4,2 Гц, 1Н), 4,08 (ΐ, 1 = 4,2 Гц, 2Н), 3,80 (т, 2Н).
Пример 6а
2-Хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1, из примера 6 (0,025 г, 0,052 ммоль), ТНР (0,5 мл) и эфир-НС1 (0,2 мл). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,013 г, 49%). Т.п.: 218-220 С. Ή-ЯМР (δ ррт, 1)\18О-й.. 400 МГц): δ 11,69 (5, 1Н), 9,08 (й, 1 = 4,3 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1= 1,3 Гц, 1Н), 8,26-8,17 (т, 4Н), 8,02 (й, 1=
8.7 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1 = 4,4 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,29 (5, 2Н), 3,96 (ΐ, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,66 (ΐ, 1= 5,1 Гц, 2Н).
Пример 6Ь
2-Хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида 4-метилбензолсульфонат
- 67 026412
Пример 6 (0,070 г, 0,147 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл), добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (0,028 г, 0,147 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель концентрировали и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,050 г, 52%). Т.п.: 226-228°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-П6, 400 МГц): 11,68 (к, 1Н), 9,07 (ά 1= 1,2 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1= 8,7 Гц, 2Н), 8,34 (ά, 1= 1,4 Гц, 1Н), 8,27-8,19 (т, 3Н), 8,13 (ά, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1= 8,3, 3,7 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1= 8,0 Гц, 2Н), 7,10 (ά, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 6,28 (к, 2Н), 3,96 (!, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,66 (!, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 2,27 (к, 3Н).
Пример 6с
2-Хлор-N-(2-гидроксиэτокси)-4-(3-(хинолин-6-илмеτил)-3Н-[1,2,3]τриазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидробромид
Пример 6 (0,070 г, 0,147 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл), добавляли НВг в эфире (1,5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,050 г, 61%). Т.п.: 222-224°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8ОШ6, 400 МГц): 11,68 (к, 1Н), 9,07 (άά, 1 = 4,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 8,34 (ά, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,27-8,19 (т, 3Н), 8,13 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,00 (άά, 1 = 8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (άά, 1 = 8,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,29 (к, 2Н), 3,96 (!, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (!, 1= 5,1 Гц, 2Н).
Пример 6ά (2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия
К примеру 6 (0,100 г, 0,210 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляли 3 н раствор гидроксида натрия (0,076 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 мл изопропанола, фильтровали, промывали изопропанолом, диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,080 г, 79%). Т.п.: 256-258°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8ОШ6, 400 МГц): 8,88 (άά, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (άά, 1= 8,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1= 1,7 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,07-8,00 (т, 3Н), 7,83 (άά, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,21 (к, 2Н), 5,83 (к, 1Н), 3,67 (!, 1 = 4,2 Гц, 2Н), 3,54 (т, 2Н).
Пример 7
2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-У-(2-гидроксиэтокси)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 16 (0,150 г, 0,345 ммоль), ОМР (1,1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,044 г, 0,345 ммоль), НАТИ (0,131 г, 0,345 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,053 г, 0,691 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 23%). Т.п.: 195-198°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8ОШ6, 400 МГц): 11,67 (к, 1Н), 8,92 (άά, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (ά, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,43 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=
I, 5 Гц, 1Н), 8,24 (т, 3Н), 7,83 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,55 (άά, 1 = 8,5, 4,2 Гц, 1Н), 6,26 (к, 2Н), 4,72 (!, 1= 5,5 Гц, 1Н), 3,96 (!, 1= 4,9 Гц, 2Н), 3,66 (т, 2Н).
Пример 7а
2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-У-(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6а, из примера 7 (0,050 г, 0,101 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,2 мл). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,045 г, 84%). Т.п.: 189-191 С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8ОШ6,400 МГц): 11,69 (к, 1Н), 8,97 (άά, 1 = 4,4,1,4 Гц, 1Н), 8,71 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,54 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (т, 3Н), 7,87 (ά, 1=
II, 3 Гц, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 6,27 (к, 2Н), 3,92 (!, 1= 4,9 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н).
Пример 7Ь (2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2гидроксиэтокси)амид натрия
К примеру 7 (0,050 г, 0,101 ммоль) в изопропаноле (1,0 мл) добавляли 3 н раствор гидроксида натрия (0,036 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл изопропанола, фильтровали и промывали водой (1 мл), высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,020 г, 37%). Т.п.: 222-224°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8ОШ6, 400 МГц): 8,91 (άά, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,44 (άά, 1 = 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,22 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,03 (άά, 1= 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1= 11,4 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1= 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н),6,24 (к, 2Н), 5,79 (к, 1Н), 3,67 (!, 1 = 4,1 Гц, 2Н), 3,54 (т, 2Н).
Пример 7с
2-Хлор-4-(3-((7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь ]пиридин-5ил) -Ν-(2 -гидроксиэтокси) бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из
- 68 026412 промежуточного соединения 44 (0,100 г, 0,222 ммоль), ΌΜΡ (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,028 г, 0,222 ммоль), ΗΑΤυ (0,084 г, 0,222 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,034 г, 0,444 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,035 г, 20%). Т.п.: 211-214°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 400 МГц): 11,82 (5, 1Н), 11,69 (5, 1Н), 8,68 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (йй, 1= 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,64 (й, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (й, 1= 11,1 Гц, 1Н), 6,46 (й, 1= 9,5 Гц, 1Н), 6,06 (5, 2Н), 4,73 (!, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (!, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,67 (т, 2Н).
Пример 8
2,6-Дифтор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 17 (0,150 г, 0,359 ммоль), ΌΜΡ (1,1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,046 г, 0,359 ммоль), ΗΑΤυ (0,136 г, 0,359 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,055 г, 0,718 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,035 г, 20%). Т.п.: 187-190°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 400 МГц): 11,91 (5, 1Н), 8,89 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1 =
8.7 Гц, 1Н), 8,12-7,99 (т, 4Н), 7,83 (йй, 1 = 8,8, 6,8 Гц, 1Н), 7,54 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 4,74 (!, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (!, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 8а
2.6- Дифтор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6а, из примера 8 (0,040 г, 0,083 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,2 мл). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,040 г, 95%). Т.п.: 208-210 С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): 11,95 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,76 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,69 (Ьг 5, 1Н), 8,28 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19-8,09 (т, 5Н), 8,00 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1= 3,2 Гц, 1Н), 6,29 (5, 2Н), 3,95 (!, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,68 (т, 2Н).
Пример 8Ь (2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амид натрия
К примеру 8 (0,080 г, 0,167 ммоль) в изопропаноле (2,0 мл) добавляли 3 н раствор гидроксида натрия (0,06 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл изопропанола, фильтровали и промывали водой (1 мл), высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязнобелого цвета (0,060 г, 72%). Т.п.: 240-242°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): 8,88 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,66 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,05 (й, 1= 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,83 (т, 3Н), 7,53 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 5,49 (5, 1Н), 3,64 (!, 1 = 4,1 Гц, 2Н), 3,51 (т, 2Н).
Пример 9
2.6- Дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 18 (0,150 г, 0,344 ммоль), ЭМР (1,1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,044 г, 0,344 ммоль), ΗΑΤυ (0,131 г, 0,344 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,053 г, 0,689 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,050 г, 29%). Т.п.: 206-209°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 400 МГц): 11,92 (5, 1Н), 8,92 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1 =
8.8 Гц, 1Н), 8,23 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,07 (й, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,83 (й, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1 = 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,27 (5, 2Н), 4,74 (!, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 3,95 (!, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 9а
2,6-Дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6а, из примера 9 (0,030 г, 0,060 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,2 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,025 г, 78%). Т.п.: 193-195°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): 11,95 (5, 1Н), 9,01 (йй, 1 = 4,4,
I, 4 Гц, 1Н), 8,77 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,27 (т, 2Н), 8,07 (й, 1= 8,9 Гц, 2Н), 7,90 (й, 1=
II, 2 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1= 8,4, 4,5 Гц, 1Н), 6,29 (5, 2Н), 3,95 (!, 1= 4,9 Гц, 2Н), 3,64 (!, 1= 5,1 Гц, 2Н).
Пример 9Ь (2,6-Дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2гидроксиэтокси)амид натрия
К примеру 9 (0,050 г, 0,182 ммоль) в изопропаноле (1 мл) добавляли 3 н раствор гидроксида натрия (0,06 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл изопропанола, фильтровали, высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,020 г, 21%). Т.п.: 238-240°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): 8,91 (й, 1= 2,9 Гц, 1Н), 8,62 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=
- 69 026412
8,0 Гц, 1Н), 8,22 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,82 (т, 3Н), 7,54 (бб, 1= 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,25 (к, 2Н), 5,58 (к, 1Н), 3,62 (ΐ, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 3,50 (т, 2Н).
Пример 10
2-Фтор-Н-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 19 (0,200 г, 0,500 ммоль), ИМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,064 г, 0,500 ммоль), НΑТυ (0,190 г, 0,500 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,077 г, 1,00 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,040 г, 17%). Т.п.: 200-203°С. М8 (масса/заряд): 459,0 (т++1).
Пример 11
2-(2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 6 (0,100 г, 0,210 ммоль), ИМР (1,0 мл), триэтиламина (0,063 г, 0,630 ммоль), НОВТ (0,034 г, 0,252 ммоль), ЕИС-НС1 (0,100 г, 0,525 ммоль) и уксусной кислоты (0,012 г, 0,210 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 27%). Т.п.: 168-170°С М8 (масса/заряд): 517,2 (т+).
Пример 12 (8)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 6 (0,200 г, 0,421 ммоль), ИМР (2,0 мл), триэтиламина (0,128 г, 1,26 ммоль), НОВТ (0,068 г, 0,505 ммоль), ЕИС-НС1 (0,201 г, 1,153 ммоль) и Ν-Вос-Ь-аланина (0,079 г, 0,421 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,100 г, 36%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Пример 13 (8)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-аминопропаноат
К примеру 12 (0,100 г, 0,154 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу ощелачивали до рН 9-10 с помощью раствора карбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,025 г, 9%). Т.п.: 175-177°С. М8 (масса/заряд): 546,1 (т+).
Пример 14
2-(2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 6 (0,100 г, 0,210 ммоль), ИМР (1,0 мл), триэтиламина (0,063 г, 0,630 ммоль), НОВТ (0,034 г, 0,252 ммоль), ЕИС-НС1 (0,100 г, 0,525 ммоль) и пиволиновой кислоты (0,021 г, 0,210 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,060 г, 51%). Т.п.: 130-133°С. М8 (масса/заряд): 558,9 (т+).
Пример 15
2-(2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутират
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 6 (0,100 г, 0,210 ммоль), ИМР (1,0 мл), триэтиламина (0,063 г, 0,630 ммоль), НОВТ (0,034 г, 0,252 ммоль), ЕИС-НС1 (0,100 г, 0,525 ммоль) и изомасляной кислоты (0,018 г, 0,210 ммоль). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,030 г, 26%). Т.п.: 115-118°С. М8 (масса/заряд): 545,1 (т+).
Пример 16
2-(2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этила
2-бензамидоацетат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 6 (0,100 г, 0,210 ммоль), ИМР (1,0 мл), триэтиламина (0,063 г, 0,630 ммоль), НОВТ (0,034 г, 0,252 ммоль), ЕИС-НС1 (0,100 г, 0,525 ммоль) и гиппуровой кислоты (0,037 г, 0,210 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,060 г, 44%). Т.п.: 110-112°С. М8 (масса/заряд): 636,0 (т+).
Пример 17
2-Хлор-Н-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 7, из промежуточного соединения 20 (0,140 г, 0,326 ммоль), ИМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,084 г, 0,652 ммоль), НΑТυ (0,123 г, 0,326 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,050 г, 0,652 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,045 г, 28%). Т.п.: 219-222°С. М8 (масса/заряд): 489,2 (т+).
Пример 18
4-(3-(Бензо[б]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-хлор-(2-гидроксиэток- 70 026412 си)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 21 (0,150 г, 0,355 ммоль), БМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,092 г, 0,711 ммоль), НАТИ (0,135 г, 0,355 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,054 г, 0,711 ммоль).Твердое вещество коричневого цвета (0,014 г, 8%). Т.п.: 194-196°С. М8 (масса/заряд): 481,1 (т+).
Пример 19
4-(3-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-дифтор^-(2-гидроксиэтокси)бешамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 22 (0,150 г, 0,354 ммоль), БМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,092 г, 0,708 ммоль), НАТИ (0,136 г, 0,354 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,054 г, 0,708 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,026 г, 15%). Т.п.: 202-205°С. М8 (масса/заряд): 483,1 (т+ + 1).
Пример 19а (4-(3-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензоил)(2гидроксиэтокси)амид натрия
К примеру 19 (0,050 г, 0,124 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляли 3 н раствор гидроксида натрия (0,067 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл изопропанола, фильтровали, промывали изопропанолом, диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,035 г, 67%). Т.п.: 242-244°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 9,35 (5, 1Н), 8,65 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (йД = 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (йД= 8,8 Гц, 1Н), 8,07 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,88 (й, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,65 (йй, 1 = 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,17 (5, 2Н), 5,52 (5, 1Н), 3,63 (ΐ, 1 = 5,3 Гц, 2Н), 3,52 (т, 2Н).
Пример 20
4-(3-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-фтор^-(2-гидроксиэтокси)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 23 (0,200 г, 0,490 ммоль), БМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,063 г, 0,490 ммоль), НАТИ (0,186 г, 0,490 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,075 г, 0,980 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 13%). Т.п.: 164-166°С. М8 (масса/заряд): 465,1 (т+ + 1).
Пример 21
2,6-Дифтор-Н-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 24 (0,150 г, 0,346 ммоль), БМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,089 г, 0,693 ммоль), НАТИ (0,131 г, 0,346 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,054 г, 0,693 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,040 г, 23%). Т.п.: 208-210°С. М8 (масса/заряд): 491,0 (т+ + 1).
Пример 21а
2,6-Дифтор-Н-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6а, из примера 21 (0,030 г, 0,061 ммоль), ТНР (2,0 мл) и эфир-НС1 (0,3 мл). Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,022 г, 68%). Т.п.: 211-213°С. Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6,400 МГц): 11,95 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,74 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,17 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1= 8,9 Гц, 1Н), 8,06 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,30 (5, 2Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,83 (5, 3Н).
Пример 22 ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 25 (0,150 г, 0,393 ммоль), БМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,050 г, 0,393 ммоль), НАТИ (0,149 г, 0,393 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,060 г, 0,786 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,045 г, 26%). Т.п.: 210-212°С. Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 11,88 (5, 1Н), 8,88 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,70(йД=8,7Гц, 1Н), 8,38 (т, 3Н), 8,20 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,93 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,84 (йй, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 4,78 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,96 (ΐ, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н).
Пример 23 ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 26 (0,150 г, 0,333 ммоль), БМР (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,043 г, 0,393 ммоль), НАТИ (0,126 г, 0,333 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,051 г, 0,667 ммоль).
- 71 026412
Твердое вещество желтого цвета (0,055 г, 32%). Т.п.: 240-242°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 11,73 (5, 1Н), 8,88 (άά, 1 = 4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,56 (ά, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 8,35 (άά, 1 = 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1 = 8..0 Гц, 1Н), 8,05 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1 = 8..7 Гц, 1Н), 7,84 (άά, 1 = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1 = 8..4 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 4,75 (ί, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (ί, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 24
4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2(трифторметил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,320 ммоль), ΌΜΡ (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,041 г, 0,320 ммоль), НΑΤυ (0,121 г, 0,320 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,049 г, 0,640 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,060 г, 35%). Т.п.: 227-229°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 11,72 (5, 1Н), 8,91 (άά, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,41 (άά, 1= 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (ά, 1= 8..2 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1= 11,4 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1= 8..7 Гц, 1Н), 7,84 (άά, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1= 8..4 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 4,75 (ί, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (ί, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 24а
4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2(трифторметил)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 24 (0,033 г, 0,062 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,1 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,028 г, 80%). Т.п.: 166-170 С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 11,72 (5, 1Н), 8,96 (άά, 1 = 4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,53 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1 = 8..8 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1= 11,3 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1= 8,4, 4,4 Гц, 1Н), 6,28 (5, 2Н), 3,95 (ί, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 3,59 (т, 2Н).
Пример 25 ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,120 г, 0,303 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,039 г, 0,303 ммоль), НΑΤυ (0,115 г, 0,303 ммоль) и
2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,046 г, 0,607 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,025 г, 18%). Т.п.: 196-198°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 11,50 (5, 1Н), 8,88 (άά, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,08 (ά, 1 = 9..2 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1 = 8..8 Гц, 1Н), 7,83 (άά, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1 = 7..8 Гц, 1Н), 6,21 (5, 2Н), 4,75 (ί, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 3,95 (ί, 1= 4,8 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н).
Пример 25а ^(2-Гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,080 г, 0,176 ммоль), ТНР (2,0 мл) и эфир-НС1 (0,4 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г, 93%). Т.п.: 220-222°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 11,51 (5, 1Н), 8,99 (ά, 1 = 3,1 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,16-8,08 (т, 5Н), 7,93 (ά, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1= 8,4, 4,0 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 3,95 (ί, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,38 (ί, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н).
Пример 25Ъ ^(2-Гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидробромид
Пример 25 (0,070 г, 0,154 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл), добавляли НВг в эфире (1,5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали и промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,049 г, 59%). Т.п.: 173-175°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6,400 МГц): 11,51 (5, 1Н), 8,99 (άά, 1 = 4,4,1,3 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,57 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,16-8,06(т, 5Н), 7,92 (άά, 1 = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,67 (άά, 1 = 8,3, 4,4 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1 = 7..8 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 3,95 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,64 (ί, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н).
Пример 25с ^(2-Гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида 4-метилбензолсульфонат
Пример 25 (0,070 г, 0,154 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл), добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (0,029 г, 0,154 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель концентрировали и
- 72 026412 высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,070 г, 70%). Т.п.: 1246-126°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Λ, 400 МГц): 11,51 (к, 1Н), 9,09 (йД = 4,6 Гц, 1Н), 8,77 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,69 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,20-8,08 (т, 5Н), 8,02 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1 = 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,48 (т, 3Н), 7,10 (й, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 6,27 (к, 2Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,7 Гц, 2Н), 3,64 (ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 2,43 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н).
Пример 25й
М-(2-Гидроксиэтокси)-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 45 (0,100 г, 0,242 ммоль), ΌΜΡ (2,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,062 г, 0,484 ммоль), НАТИ (0,092 г, 0,242 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,037 г, 0,484 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,007 г, 6%). Т.п.: 207-209°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц): 11,75 (к, 1Н), 11,52 (к, 1Н), 8,65 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,14 (т, 3Н), 7,90 (й, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,63 (йй, 1 = 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 6,48 (йй, 1 = 9,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,02 (к, 2Н), 4,76 (ΐ, 1= 5,8 Гц, 1Н), 3,96 (ΐ, 1= 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 2,45 (к, 3Н).
Пример 25е
6-((5-(4-(2-Гидроксиэтоксикарбамоил)-3-метилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин-1-оксид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (0,020 г, 19%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 31, из примера 25 (0,100 г, 0,220 ммоль), ΌΜΡ (2,0 мл) и метахлорпербензойной кислоты (0,189 г, 1,10 ммоль). Т.п.: 160-162°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц): 11,52 (к, 1Н), 8,68 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,16 (т, 4Н), 7,94 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (йй, 1 = 8,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 6,23 (к, 2Н), 4,76 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 2,43 (к, 3Н).
Пример 26
4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(2-гидроксиэтокси)-2метилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 29 (0,120 г, 0,361 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,046 г, 0,361 ммоль), НАТИ (0,137 г, 0,361 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,055 г, 0,723 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,060 г, 35%). Т.п.: 200-203°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц):
11,51 (к, 1Н), 8,92 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,44 (йй, 1 = 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1=
8,2 Гц, 1Н), 8,15 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 8,05 (й, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,46 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,24 (к, 2Н), 4,76 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 2,41 (к, 3Н).
Пример 26а
4-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(2-гидроксиэтокси)-2метилбензамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 26 (0,040 г, 0,084 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,1 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 70%). Т.п.: 146-149°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ,400 МГц): 11,51 (к, 1Н), 8,96 (йй, 1 = 4,4,1,6 Гц, 1Н), 8,67 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1 = 8..7 Гц, 1Н), 8,07 (т, 2Н), 7,86 (й, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 7,60 (йй, 1 = 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,25 (к, 2Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 3,64 (ΐ, 1= 5,1 Гц, 2Н), 2,41 (к, 3Н).
Пример 27
2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(2-гидроксиэтокси)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 30 (0,150 г, 0,359 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,046 г, 0,359 ммоль), НАТИ (0,136 г, 0,359 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,055 г, 0,718 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,100 г, 58%). Т.п.: 208-211°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ, 400 МГц): 11,65 (к, 1Н), 8,92 (йй, 1 = 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,43 (йй, 1= 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,238,11 (т, 4Н), 7,83 (й, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 7,76 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,54 (йй, 1 = 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 6,26 (к, 2Н), 4,75 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 3,95 (ΐ, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 27а
2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Н-(2-гидроксиэтокси)бнзамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 27 (0,050 г, 0,120 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,3 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,045 г, 83%). Т.п.: 175-178°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0Χ,400 МГц): 11,65 (к, 1Н), 8,97 (йй, 1 = 4,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,25 (т, 2Н), 8,16 (т, 2Н), 7,87 (й, 1= 11,3 Гц,
- 73 026412
1Н), 7,76 (!, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,61 (ДД, 1 = 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,27 (5, 2Н), 3,94 (!, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н).
Пример 28
2-Хлор-Ы-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,165 г, 0,399 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,154 г,
1,190 ммоль), НАТИ (0,151 г, 0,399 ммоль) и 1-(аминоокси)пропан-2-ола гидрохлорида (0,100 г, 0,786 ммоль). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,040 г, 20%). Т.п.: 150-152°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8ОД6, 400 МГц): 11,71 (5, 1Н), 8,88 (ДД, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (Д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,27 (ДД, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,23 (Д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,04 (Д, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (Д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,83 (ДД, 1 = 8,7,1,9 Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (ДД, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,81 (5, 1Н), 3,94 (ц, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 3,76 (Д, 1 = 5,5 Гц, 2Н), 1,10 (Д, 1 = 6,3 Гц, 3Н).
Пример 29
Этил-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)ацетат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,300 г, 0,722 ммоль), ΌΜΡ (2,2 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,094 г, 0,722 ммоль), НАТИ (0,274 г, 0,722 ммоль) и этил-2-(аминоокси)ацетата (0,173 г, 1,445 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,090 г, 24%). Т.п.: 140-142°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-Д6. 400 МГц): 11,98 (5, 1Н), 8,88 (Д, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (Д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,26 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,02 (Д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,83 (Д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,61 (Д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,54 (ДД, 1 = 8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 4,20 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 1,24 (!, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 30
2-Хлор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,152 г, 0,366 ммоль), ЭМР (1,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,047 г, 0,366 ммоль), НАТИ (0,139 г, 0,366 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,050 г, 0,549 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 22%). Т.п.: 104-107°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-Д6. 400 МГц): 11,70 (5, 1Н), 8,88 (ДД, 1 = 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (т, 2Н), 8,27(ДД, 1= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,23 (Д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,07 (Д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,05 (Д, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (ДД, 1 = 8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (Д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (ДД, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 3,75 (5, 2Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 31 (8)-2-Хлор-Ы-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,165 г, 0,399 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,154 г,
1,190 ммоль), НАТИ (0,151 г, 0,399 ммоль) и (8)-1-(аминоокси)пропан-2-ола гидрохлорида (0,100 г, 0,786 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 21%). Т.п.: 138-140°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8ОД6, 400 МГц): 11,70 (5, 1Н), 8,88 (ДД, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (Д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,27 (ДДД= 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,23 (ДД= 8,7 Гц, 1Н), 8,04 (Д, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (Д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,83 (ДД, 1 = 8,7,2,0 Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (ДД, 1= 8,3,4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,80 (т, 1Н),), 3,93 (ц, 1= 5,9 Гц, 1Н), 3,77 (Д, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 1,11 (Д, 1= 6,3 Гц, 3Н).
Пример 32 (К)-2-Хлор-Ы-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,1645 г, 0,393 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,154 г,
1,190 ммоль), НАТИ (0,151 г, 0,399 ммоль) и (К)-1-(аминоокси)пропан-2-ола гидрохлорида (0,100 г, 0,786 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,050 г, 26%). Т.п.: 158-160°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8ОД6, 400 МГц): 11,72 (5, 1Н), 8,88 (ДД, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (Д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,27 (ДД, 1= 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,23 (Д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,04 (Д, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (Д, 1 = 8,7 Гц, 1Н),
7,83 (ДД, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (ДД, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,80 (т, 1Н),), 3,92 (ц, 1 = 4,3 Гц, 1Н), 3,76 (Д, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 1,11 (Д, 1= 6,2 Гц, 3Н).
Пример 33 ^(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,144 г, 0,366 ммоль), ЭМР (1,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,047 г, 0,366 ммоль), НАТИ (0,139 г, 0,366 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,050 г, 0,549 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,088 г, 50%). Т.п.: 145-148°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-Д6. 400
- 74 026412
МГц): 11,54 (5, 1Н), 8,88 (66, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,38(6, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,15(6, 1 =
8,8 Гц, 1Н), 8,13-8,00 (т, 4Н), 7,83 (66, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (66, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,47 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,21 (5, 2Н), 4,64 (5, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 34
2,6-Дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 17 (0,159 г, 0,366 ммоль), ΌΜΡ (1,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,047 г, 0,366 ммоль), НАТИ (0,139 г, 0,366 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,040 г, 0,549 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,040 г, 21%). Т.п.: 171-174°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 11,94 (5, 1Н), 8,89 (66, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,74 (6, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,37(6, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,26 (6, 1 =
8.8 Гц, 1Н), 8,10 (т, 3Н), 8,01 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,84 (66, 1 = 8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (66, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 4,63 (5, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 35
2-Фтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 19 (0,152 г, 0,366 ммоль), ΌΜΡ (1,0 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,047 г, 0,366 ммоль), НАТИ (0,139 г, 0,366 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,040 г, 0,549 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г, 44%). Т.п.: 148-151°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 11,67 (5, 1Н), 8,88 (66, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,72 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,37 (6, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,21(6, 1 =
7.9 Гц, 1Н), 8,18 (т, 2Н), 8,05 (6, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (6, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,84 (66, 1 = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,77 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (66, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 4,65 (5, 1Н), 3,73 (5, 2Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 36 (8)-Н-(2-Гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,200 г, 0,506 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,196 г,
1,51 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,506 ммоль) и (§)-1-(аминоокси)пропан-2-ола гидрохлорида (0,128 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,100 г, 42%). Т.п.: 230-232°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 11,53 (5, 1Н), 8,88 (66, 1 = 4,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,67 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,38(6, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,15(6, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,10 (т, 4Н), 7,83 (66, 1= 8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (66, 1= 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 7,48 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,21 (5, 2Н), 4,85 (5, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,10 (6, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 37 ^(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 45 (0,150 г, 0,363 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,094 г, 0,727 ммоль), НАТИ (0,138 г, 0,363 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,076 г, 0,727 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,035 г, 19%). Т.п.: 209-212°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 11,74 (5, 1Н), 11,55 (5, 1Н), 8,65 (6, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,14 (т, 3Н), 7,89 (6, 1= 9,6 Гц, 1Н), 7,78 (6, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,63 (66, 1= 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,48 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (6, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,48 (66, 1 = 9,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,02 (5, 2Н), 4,65 (5, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 1,18 (5, 6Н).
Пример 38 (К)-Ы-(2-Гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,200 г, 0,506 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,196 г,
1,51 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,506 ммоль) и (К)-1-(аминоокси)пропан-2-ола гидрохлорида (0,128 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,034 г, 14%). Т.п.: 200-202°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΘ-66, 400 МГц): 8,88 (66, 1 = 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (6, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,10 (6, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,04 (т, 4Н), 7,83 (66, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (66, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,46 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,20 (5, 2Н), 3,89 (т, 1Н), 3,69 (66, 1= 10,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,57 (66, 1= 11,5, 7,8 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 1,03 (6, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
Пример 39 ^(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,200 г, 0,506 ммоль), ΌΜΡ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,196 г,
1,51 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,506 ммоль) и 2-(аминоокси)-2-метилпропан-1-ола гидрохлорида (0,142 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,034 г, 13%). Т.п.: 193-195°С. 1Н-ЯМР (δ ррт,
- 75 026412
1)\1ЗС)-сР. 400 МГц): 11,12(8, 1Н), 8,88 (бб, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (бб, 1= 8,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,16 (т, 3Н), 8,05 (б, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1 = 8,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 6,21 (8, 2Н), 4,83 (ΐ, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 1,19 (8, 6Н).
Пример 40
2-Хлор-И-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 12 (0,200 г, 0,480 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,186 г, 1,44 ммоль), НАТИ (0,182 г, 0,480 ммоль) и 2-(аминоокси)-2-метилпропан-1-ола гидрохлорида (0,135 г, 0,961 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 17%). Т.п.: 148-150°С. Масса: 502,8 (М+).
Пример 41 ^(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-[3-(1-окси-хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензамид
Названное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,040 г, 38%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 31, из примера 33 (0,100 г, 0,213 ммоль), ЭМР (2,0 мл) и метахлорпербензойной кислоты (0,184 г, 1,06 ммоль). Т.п.: 160162 С. Масса: 498,9 (М+).
Пример 42 ^Гидрокси-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 28 (0,200 г, 0,505 ммоль), ЭМР (2,5 мл), триэтиламина (0,352 мл, 2,52 ммоль), НВТи (0,287 г, 0,758 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (0,069 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,005 г, 3%). Т.п.: 200-203°С. 'Н-ЯМР (δ ррт, ОМЗС-б6, 400 МГц): 9,16 8, 1Н), 9,07 (8, 1Н), 8,88 (бб, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (бб, 1 = 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,08 (т, 4Н), 7,95 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1 = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,18 (8, 2Н), 2,31 (8, 3Н).
Пример 43
2-(2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,200 г, 0,440 ммоль), ЭМР (2,0 мл), триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,210 г,
1,10 ммоль), Н<ЭВ1 (0,071 г, 0,528 ммоль) и уксусной кислоты (0,030 г, 0,440 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,065 г, 29%). Т.п.: 145-147°С. 'ίΐ-ЯМР (δ ррт, 1)\1ЗС)-сР. 400 МГц): 11,56 (8, 1Н),
8,88 (бб, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (б, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,38 (бб, 1= 8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1= 8,7 Гц, 1Н), 8,10(т, 2Н), 8,04 (т, 2Н), 7,83 (бб, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (бб, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,21 (8, 2Н), 4,26 (ΐ, 1 = 4,7 Гц, 2Н), 4,13 (ΐ, 1 = 4,6 Гц, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,04 (8, 3Н).
Пример 44
2-(2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутират
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,200 г, 0,440 ммоль), ЭМР (2,0 мл), триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,210 г,
1,10 ммоль), НСВ1 (0,071 г, 0,528 ммоль) и изомасляной кислоты (0,038 г, 0,440 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г, 34%). Т.п.: 157-159°С. !Н-ЯМР (δ ррт, 1)\1ЗС)-сР. 400 МГц): 11,42 (8, 1Н),
8,88 (бб, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,04 (т, 4Н), 7,83 (бб, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,20 (8, 2Н), 4,26 (ΐ, 1 = 4,3 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, 1 = 4,2 Гц, 2Н), 2,53 (т, 1Н), 2,42 (8, 3Н), 1,10 (б, 1 = 7,0 Гц, 6Н).
Пример 45
2-(2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,200 г, 0,440 ммоль), ЭМР (2,0 мл), триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,210 г,
1,10 ммоль), НСВ1 (0,071 г, 0,528 ммоль) и пивалиновой кислоты (0,044 г, 0,440 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,070 г, 29%). Т.п.: 128-130°С. !Н-ЯМР (δ ррт, 1)\1ЗС)-сР. 400 МГц): 11,57 (8, 1Н), 8,91 (бб, 1 = 4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,68 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,43 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,11 (т, 4Н), 7,85 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,57 (бб, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,22 (8, 2Н), 4,26 (ΐ, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 1,16 (8, 9Н).
- 76 026412
Пример 46
2-(2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилбензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,200 г, 0,440 ммоль), ЭМЕ (2,0 мл), триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,210 г,
1,10 ммоль), НОВ! (0,071 г, 0,528 ммоль) и бензойной кислоты (0,053 г, 0,440 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,020 г, 9%). Т.п.: 128-130°С. 1 Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): 11,62 (к, 1Н),
8,88 (Д, ί = 2,8 Гц, 1Н), 8,66 (Д, ί = 8,6 Гц, 1Н), 8,37 (Д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 8,14-8,00 (т, 7Н), 7,83 (Д, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,65 (!, ί = 7,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 4Н), 6,21 (к, 2Н), 4,53 (!, ί = 4,5 Гц, 2Н), 4,26 (!, ί = 4,5 Гц, 2Н), 2,43 (к, 3Н).
Пример 47
2-(2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилфуран-2-карбоксилат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из примера 25 (0,200 г, 0,440 ммоль), ОМЕ (2,0 мл), триэтиламина (0,184 мл, 1,32 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,210 г,
1,10 ммоль), НОВ! (0,071 г, 0,528 ммоль) и 2-фуранкарбоновой кислоты (0,049 г, 0,440 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,070 г, 29%). Т.п.: 146-148°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-Д6, 400 МГц): 11,61 (к, 1Н), 8,88 (ДД, ί = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (Д, > 8,8 Гц, 1Н), 8,38 (Д, ί= 8,4 Гц, 1Н), 8,15-7,98 (т, 6Н), 7,83 (ДД, ί = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (ДД, ί = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (Д, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,33 (Д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,70 (Д, ί = 1,8 Гц, 1Н), 6,21 (к, 2Н), 4,50 (!, ί = 4,8 Гц, 2Н), 4,23 (!, ί = 4,8 Гц, 2Н), 2,43 (к, 3Н).
Пример 48. 1-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этанон
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для промежуточного соединения 41, из промежуточного соединения 8 (2,0 г, 6,33 ммоль), 1-этоксивинил-три(нбутил)станнана (2,12 г, 6,70 ммоль), ОМЕ (20 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,417 г, 0,511 ммоль) в микроволновой печи (микроволновая мощность =100 Вт, температура =100°С) в течение 45 мин, с последующим кислотным гидролизом. Твердое вещество желтого цвета (1,00 г, 39%). !Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,92 (ДД, ί = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,50 (Д, ί = 8,6 Гц, 1Н), 8,16 (Д, ί = 8,6 Гц, 1Н), 8,09 (ДД, ί = 8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,83 (Д, ί = 3,3 Гц, 1Н), 7,81 (Д, ί = 5,5 Гц, 1Н), 7,39 (ДД, > 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 6,21 (к, 2Н), 2,78 (к, 3Н).
Пример 49. 2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамида гидрохлорид
Стадия 1. 2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид: к раствору промежуточного соединения 41 (0,070 г, 0,230 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли ацетат натрия (0,018 г, 0,230 ммоль) и семикарбазида гидрохлорид (0,026 г, 0,230 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали раствором бикарбоната, дихлорметана и высушивали под вакуумом.
Стадия 2. 2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамида гидрохлорид: продукт стадии 1 (0,050 г, 0,138 ммоль) растворяли в ТНЕ (1 мл), добавляли насыщенный НС1 эфир (0,15мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,045 г, 82%).
Т.п.: 241-243°С. Ίί-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): δ 9,70 (к (ДД, ί = 4,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,85 (Д, ί =
8,3 Гц, 1Н), 8,53 (Д, ί = 8,9 Гц, 1Н), 8,46 (Д, ί = 8,9 Гц, 1Н), 8,23 (Д, ί = 9,0 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,05 (ДД, > 8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,86 (ДД, ί= 8,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,73 (Ъг к, 2Н), 6,20 (к, 2Н), 2,34 (к, 3Н).
Пример 50
2-(1 -(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ъ]пиридин-5 -ил)этилиден)гидразинкарботиоамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,100 г, 0,329 ммоль), этанола (1,5 мл) и тиосемикарбазида (0,030 г, 0,329 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 40%). Т.п.: 233-235°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-Д6, 400 МГц): δ 10,43 (к, 1Н), 8,88 (ДД, ί = 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 (Д, > 8,9 Гц, 2Н), 8,51 (к, 1Н), 8,48 (Д, > 8,9 Гц, 1Н), 8,36 (Д, ί = 7,8 Гц, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,01 (к, 1Н), 7,99 (Д, ί = 8,9 Гц, 1Н), 7,82 (ДД, ί = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (ДД, ί = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (к, 2Н), 2,48 (к, 3Н).
Пример 51
6-((5-(1-(2-(Пиридин-2-ил)гидразоно)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,100 г, 0,329 ммоль), этанола (2 мл) и 2-гидразинопиридина (0,036 г, 0,329 ммоль), с нагреванием при 80 С в течение 12 ч. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 39%). Т.п.: 221-223°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-Д6, 400 МГц): δ 10,23 (к, 1Н), 8,89 (ДД, ί = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,48 (Д, ί = 8,9 Гц, 1Н), 8,37 (ДД, >8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,33 (Д, 08,9 Гц, 1Н), 8,20 (ДДД = 4,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 8,00 (Д, ί = 9,0 Гц, 1Н), 7,83 (ДД, ί = 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (Д!, ί = 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (ДД,
- 77 026412 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (6ϊ, 1= 6,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,10 (8, 2Н), 2,48 (8, 3Н).
Пример 52
2-(Амино(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)метилен)гидразинкарбоксамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 10 (0,100 г, 0,348 ммоль), этанола (3 мл), семикарбазида гидрохлорида (0,050 г, 0,452 ммоль), ацетата натрия (0,028 мг, 0,348 ммоль) и бикарбоната натрия (0,029 мг, 0,348 ммоль) с нагреванием при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 20%). Т.п.: 194-196°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 8,91 (бб, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,46 (8, 1Н), 8,35 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,01 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,86 (бб, 1 = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (8, 2Н).
Пример 53
Трет-бутил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксилат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,200 г, 0,659 ммоль), этанола (5 мл) и третбутилкарбазата (0,131 г, 0,989 ммоль), с нагреванием при 60 С в течение 12 ч. Твердое вещество грязнобелого цвета (0,150 г, 55%). Т.п.: 193-196°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 10,22 (8, 1Н), 8,88 (бб, 1 = 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (б, 1= 8,9 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,81 (бб, 1= 8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,14 (8, 2Н), 2,36 (8, 3Н), 1,49 (8, 9Н).
Пример 54 (Ε/Ζ)-1 -(1 -(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиденамино)имидазолидин-2,4-дион
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,100 г, 0,659 ммоль), этанола (2,2 мл), триэтиламина (0,1 мл) и 1-аминогитантоина гидрохлорида (0,074 г, 0,494 ммоль), с нагреванием при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,090 г, 68%). Т.п.: 260-264°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 11,36 (8, 1Н), 8,89 (бб, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,82 (бб, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1= 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,19 (8, 2Н), 4,49 (8, 2Н), 2,51 (8, 3Н).
Пример 55 №Этил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,100 г, 0,329 ммоль), этанола (2 мл), Ν-этилгидразинкарботиоамида (0,078 г, 0,659 ммоль) с нагреванием при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 20%). Т.п.: 194-196 С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 10,39 (8, 1Н), 8,89 (бб, 1 =
4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,85 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 8,62 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,54 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,02 (ΐ, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,82 (бб, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1 = 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,16 (8, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 2,47 (8, 3Н), 1,18 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 56
2-(1 -(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5 -ил)этилиден)гидразинкарботиоамида гидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 49, из примера 50 (0,030 г, 0,119 ммоль), ТНР (1,0 мл) и эфир-НС1 (0,5 мл). Твердое вещество бледножелтого цвета (0,030 г, 91%). Т.п.: 201-2036°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 10,44 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,66 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,51 (8, 1Н), 8,50 (б, 1= 8,9 Гц, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,98 (т, 1Н), 7,76 (т,1Н), 6,20 (8, 2Н), 2,46 (8, 3Н).
Пример 57
2-(1 -(3 -((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из примера 48 (0,100 г, 0,311 ммоль), этанола (2 мл) и тиосемикарбазида (0,079 г, 0,623 ммоль), с нагреванием при 60°С в течение 48 ч. Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,090 г, 73%). Т.п.: 249-253°С. Ίί-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 10,42 (8, 1Н), 8,92 (бб, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (б, 1= 8,9 Гц, 1Н), 8,51 (8, 1Н), 8,48 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,42 (бб, 1 = 8,3, 1,1 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8,16 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1= 11,4 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1= 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,18 (8, 2Н), 2,42 (8, 3Н).
Пример 58
Метил-2-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксилат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1
- 78 026412 примера 49, из промежуточного соединения 41 (0,100 г, 0,329 ммоль), метанола (2 мл) и метилгидразинкарбоксилата (0,059 г, 0,65930 ммоль), с нагреванием при 80 С в течение 48 ч. Твердое вещество грязнобелого цвета (0,080 г, 65%). Т.п.: 206-208°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 10,55 (к, 1Н), 8,88 (йй, 1 = 4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,53 (й, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,36 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,81 (йй, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (к, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 2,38 (к, 3Н).
Пример 59
1-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этаноноксим
К раствору примера 48 (0,100 г, 0,311 ммоль) в этаноле (2,1 мл) добавляли ацетат натрия (0,025 г, 0,315 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (0,021 г, 0,315 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали водой, дихлорметаном, этилацетатом и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета, представляющего собой смесь двух диастереомеров (прибл. 9:1) (0,070 г, 67%). Т.п.: 244-247°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 11,92 (к, 0,9Н), 11,27 (к, 0, 1Н), 8,92 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1= 8,6 Гц, 0,1Н), 8,60 (й, 1= 8,7 Гц, 0,1Н), 8,52 (й, 1= 8,8 Гц, 0,9Н), 8,41 (й, 1 = 7,3 Гц, 0,9Н), 8,16 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,27( k, 0,2Н), 6,18 (к, 1,8Н), 2,25 (к, 2,7Н), 2,19 (к, 0,3Н).
Пример 60
1-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-метилоксим
К раствору примера 48 (0,100 г, 0,311 ммоль) в этаноле (2,1 мл) добавляли ацетат натрия (0,025 г, 0,315 ммоль) и метоксиламина гидрохлорид (0,026 г, 0,315 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали водой, дихлорметаном, этилацетатом и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета, представляющего собой смесь двух диастереомеров (прибл. 9:1) (0,050 г, 45%). Т.п.: 169-172°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,90 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,38 (й, 1 = 8,8 Гц, 0,1Н), 8,31 (й, 1 = 8,8 Гц, 0,9Н), 8,12 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (йй, 1= 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1= 11,1 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,37 (йй, 1= 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,15 (к, 2Н), 2,36 (к, 2,7Н), 2,33 (к, 0,3Н).
Пример 61
1-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-гидроксиэтилоксим
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49, из примера 48 (0,100 г, 0,311 ммоль), этанола (2 мл) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,047 г, 0,623 ммоль) с нагреванием при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,055 г, 46%). Т.п.: 142-145°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,92 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,42 (йй, 1 = 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (й,1= 11,4 Гц, 1Н),
7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,19 (к, 2Н), 4,74 (!, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 4,25 (!, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,69 (!, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 2,29 (к, 3Н).
Пример 62
1- (3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-гидроксиэтилоксим
2- Гидроксиэтилгидроксиламин получали согласно 81йо\\-1\1 е! а1. 1. Мей. СЬет. 2007, 50 (25), 63676382. Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 49 из промежуточного соединения 41 (0,196 г, 0,646 ммоль), этанола (5 мл) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,100 г, 1,29 ммоль) с нагреванием при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,090 г, 38%). Т.п.: 165-168°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,55 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,36 (й, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,02 (т, 3Н), 7,81 (йй, 1 = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,16 (к, 2Н), 4,75 (!, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 4,26 (!, 1 = 5,3 Гц, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,35 (к, 3Н).
Пример 63
1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-О-2-аминоэтилоксим
К примеру 62 (0,300 г, 0,827 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,251 г, 2,41 ммоль) и охлаждали до 0°С. Добавляли метенсульфонила хлорид (0,189 г, 1,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь ощелачивали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, высушивали и концентрировали с получением месилата коричневого цвета (0,350 г). Месилат растворяли в ЭМЕ (1,7 мл) и добавляли азид натрия (0,103 г, 1,584 ммоль), и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением азида коричневого цвета (0,260 г). К растворенному в ТНР азиду (4,7 мл) добавляли трифенилфосфин (0,108 г, 0,413 ммоль) и водный раствор аммиака (0,23 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали. К неочищенному продукту осуществляли колоночную хроматографию с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (0,110 г, 37%). Т.п.: 122-125°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 4,2, l, 7 Гц, 1Н), 8,54 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,36 (йй, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,02 (т, 3Н), 7,81 (йй, 1 = 8,8, 2,0 Гц, 1Н),
- 79 026412
7,53 (йй, ί = 8,3, 4,2 Гц, 1Η), 6,16 (5, 2Η), 4,20 (ΐ, ί= 5,8 Гц, 2Н), 2,86 (ΐ, ί= 5,9 Гц, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 1,58 (5, 2Η).
Пример 64
1-(2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиденаминоокси)этил)мочевина
К примеру 63 (0,050 г, 0,137 ммоль) в дихлорметане (17 мл) добавляли триметилсилилизоцианат (0,064 г, 0,556 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь полностью концентрировали под вакуумом, остаток промывали водой, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,030 г, 54%). Т.п.: 207-210°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-^, 400 МГц): δ 8,89 (йй, ί = 4,2, 1,7 Гц, 1Η), 8,55 (й, ί=8,8 Гц, 1Η), 8,36 (й, > 8,3 Гц, 1Η), 8,04 (т, 3Н), 7,81 (йй, > 8,8, 1,8 Гц, 1Η), 7,53 (йй, ί= 8,3, 4,2 Гц, 1Η), 6,16 (5, 2Н), 6,04 (ΐ, ί= 5,6 Гц, 1Η), 5,47 (5, 2Н), 4,22 (ΐ, ί=5,6 Гц, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,35 (5, 3Н).
Пример 65
1-(3-((7-Фτорхинолин-6-ил)меτил)-3Н-[1,2,3]τриазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)эτанон-Ο-меτилоксимгидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 49, из примера 60 (0,030 г, 0,085 ммоль), ΤΗΡ (1,0 мл) и эфир-ΗΟ (0,2 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 90%). Т.п.: 200-204°С. 1 Н-ЯМР (δ ррт, ϋΜδΟ-йб, 400 МГц): δ 8,99 (й, ί = 4,3 Гц, 1Η), 8,55 (й, ί = 8,8 Гц, 2Н), 8,23 (й, ί = 8,1 Гц, 1Η), 8,01 (й, ί= 8,7 Гц, 1Η), 7,88 (й, > 11,2 Гц, 1Η), 7,63 (йй, > 8,3,
4,4 Гц, 1Η), 6,20 (5, 2Η), 4,01 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н).
Пример 66
1-(3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этаноноксимгидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 49, из примера 59 (0,025 г, 0,074 ммоль), ΤΗΡ (1,0 мл) и эфир-ΗΟ (0,3 мл). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,025 г, 90%). Т.п.: 243-246°С. Ίί-ЯМР (δ ррт, ϋΜδΟ-йб, 400 МГц): δ 11,93 (5, 1Η), 8,99 (йй, ί=
4,3, 1,4 Гц, 1Η), 8,76 (й, ί= 8,6 Гц, 0,1Η), 8,61 (й, ί= 8,3 Гц, 0,1Η), 8,55 (й, > 8,3 Гц, 0,9Н), 8,52 (й, ί= 8,8 Гц, 0,9Н), 8,23 (й, > 8,1 Гц, 1Η), 8,02 (й, ί = 8,8 Гц, 1Η), 7,88 (й, ί = 11,2 Гц, 1Η), 7,63 (йй, ί = 8,4, 4,5 Гц, 1Η), 6,28 (5, 0,2Н), 6,20 (5, 2,7Н), 2,25 (5, 2,7Η), 2,21 (5, 0,3Η).
Пример 67
1- (3-((7-Фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон-Ο-2гидроксиэтилоксимгидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 49, из примера 61 (0,020 г, 0,052 ммоль), ΤΗΡ (0,5 мл) и эфир-ΗΟ (0,2 мл). Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,020 г, 91%). Т.п.: 193-196°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-йь 400 МГц): δ 8,97 (йй, ί = 4,3, 1,5 Гц, 1Η), 8,55 (й, ί = 8,8 Гц, 1Η), 8,52 (й, ί = 8,4 Гц, 1Η), 8,21 (й, > 8,1 Гц, 1Η), 8,02 (й, > 8,8 Гц, 1Η), 7,86 (й, ί= 11,3 Гц, 1Η), 7,61 (йй, ί= 8,3, 4,4 Гц, 1Η), 6,20 (5, 2Н), 4,25 (ΐ, ί = 5,0 Гц, 2Н), 3,69 (ΐ, ί = 5,2 Гц, 2Н), 2,29 (5, 3Н).
Пример 68
Н-(3-Диметиламино-пропил)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-бензамида дигидрохлорид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 49, из Ы-(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(хинолин-7-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидил)фенил)метанона (0,100 г, 0,215 ммоль), ΤΗΡ (2,0 мл) и эфир-ΗΟ (2 мл). Твердое вещество желтого цвета (0,100 г, 92%). Т.п.: 110-112°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ϋΜδΟ-йб, 400 МГц): 10,06 (Ьг 5, 1Η), 9,05 (Ьг 5, 1Η), 8,81(Ьг 5, 1Η), 8,71 (й, ί= 8,8 Гц, 2Н), 8,34 (й, ί = 8,4 Гц, 2Н), 8,22 (т, 3Н), 8,04 (т, 3Н), 7,76 (Ьг 5, 1Η), 6,27 (5, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,75 (5, 3Н), 2,74 (5, 3Н), 1,95 (т, 2Н).
Пример 101
2- Хлор-N-(2-(димеτиламино)эτил)-4-(3-(хинолин-6-илмеτил)-3Η-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
К раствору примера 1012 (0,100 г, 0,250 ммоль) в ΌΜΡ (0,7 мл) добавляли Ν-этилдиизопропиламин (0,032 г, 0,250 ммоль) и ΗΑΤυ (0,095 г, 0,250 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2диметиламиноэтиламин (0,033 г, 0,375 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,023 г, 16%). Т.п.: 110-112°0,11Н-ЯМР^ ррт, ΌΜδΟ-^, 400 МГц): δ 400 МГц):.! = 4,1,1,6 Гц, 1Η), 8,72 (5, 1Η), 8,41 (5, 1Η), 8,34 (й, ί = 8,2 Гц, 1Η), 8,20 (5, 1Η), 8,18 (й, ί= 8,3 Гц, 1Η), 8,14 (йй, ί = 8,0, 1,6 Гц, 1Η), 8,01 (5, 1Η), 7,98 (й, ί = 2,8 Гц, 1Η), 7,96 (5, 1Η), 7,84 (йй, > 8,7, 1,9 Гц, 1Η), 7,53 (т, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 2,27 (5, 6Η).
- 80 026412
Пример 102
2-Хлор-У-(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1012 (0,100 г, 0,250 ммоль), ОМР (0,7 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,032 г, 0,250 ммоль), НАТИ (0,095 г, 0,250 ммоль) и 3-диметиламинопропиламина (0,038 г, 0,375 ммоль). Твердое вещество серого цвета (0,011 г, 9%). Т.п.: 80-84°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8ОШ6, 400 МГц): δ 8,87 (άά, 1 = 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,45 (!, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,34 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,18 (ά, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,14 (άά, 1 = 8,1,1,4 Гц, 1Н), 8,01 (к, 1Н), 7,98 (ά, 1= 3,5 Гц, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,84 (άά, 1= 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 5,78 (к, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,29 (!, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 2,13 (к, 6Н), 1,65 (т, 2Н).
Пример 103
2-Хлор-Н-метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1012 (0,100 г, 0,250 ммоль), ОМР (0,7 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,097 г, 0,750 ммоль), НАТИ (0,095 г, 0,250 ммоль) и метоксиламина гидрохлорида (0,041 г, 0,500 ммоль). Твердое вещество серого цвета (0,025 г, 23%). Т.п.: 72-75°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ПМ8ОШ6, 400 МГц): δ 11,63 (к, 1Н), (άά, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,34 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,19 (άά, 1= 8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 (т, 3Н), 7,84 (άά, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,78 (к, 2Н), 3,73 (к, 3Н).
Пример 104
N-(2-(Димеτиламино)эτил)-2,6-дифτор-4-(3-(хинолин-6-илмеτил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1015 (0,100 г, 0,239 ммоль), ОМР (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,062 г, 0,478 ммоль), НАТИ (0,090 г, 0,239 ммоль) и 2-диметиламиноэтиламина (0,021 г, 0,239 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,030 г, 26%). Т.п.: 145-147°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8ОШ6, 400 МГц): 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,74 (!, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,22 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (т, 3Н), 7,94 (ά, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,83 (άά, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,79 (к, 2Н), 3,40 (т, 2Н),
2,53 (т, 2Н), 2,29 (к, 6Н).
Пример 105
2,6-Дифτор-N-меτокси-4-(3-(хинолин-6-илмеτил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1015 (0,100 г, 0,239 ммоль), ОМР (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,092 г, 0,717 ммоль), НАТИ (0,090 г, 0,239 ммоль) и метоксиламина гидрохлорида (0,039 г, 0,478 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 38%). Т.п.: 158-160°. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8ОШ6, 400 МГц): 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,76 (к, 1Н), 8,33 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,23 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,05-7,96 (т, 5Н), 7,83 (άά, 1= 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,79 (к, 2Н), 3,73 (к, 3Н).
Пример 106
1- (3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (1,0 г, 3,39 ммоль), 1-этоксивинил-три(н-бутил)станнана (1,12 г, 3,56 ммоль), ОМР (10 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,221 г, 0,271 ммоль) в микроволновой печи (микроволновая мощность =100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин, с последующим кислотным гидролизом. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,500 г, 49%). Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): δ 8,94 (άά, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,19 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,12 (т, 3Н), 7,78 (ά, 1= 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (άά, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (άά, 1 = 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 5,72 (к, 2Н), 2,79 (к, 3Н).
Пример 107
2- (1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид
К раствору примера 106 (0,100 г, 0,330 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли ацетат натрия (0,027 г, 0,330 ммоль) и семикарбазида гидрохлорид (0,036 г, 0,330 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали раствором бикарбоната, дихлорметана и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,060 г, 51%). Т.п.: 228-231°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8ОШ6. 400 МГц): δ 9,40 (к, 1Н), 8,88 (άά, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 8,34 (ά, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (к, 2Н), 7,84 (άά, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,58 (к, 2Н), 5,71 (к, 2Н), 2,32 (к, 3Н).
Пример 108
2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарботиоамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 107, из примера 106 (0,100 г, 0,330 ммоль), этанола (2 мл) и тиосемикарбазида (0,042 г, 0,330 ммоль), с нагре- 81 026412 ванием при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,075 г, 59%). Т.п.: 218-221°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 400 МГц): 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,40 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,33 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,04-7,98 (т, 3Н), 7,83 (йй, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1=
8,3, 4,1 Гц, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 2,45 (5, 3Н).
Пример 109 (К)-2-Фтор-Ы-(2-гидроксипропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 46 (0,200 г, 0,503 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,130 г, 1,00 ммоль), НАТИ (0,191 г, 0,503 ммоль) и (К)-1-аминопропан-2-ола (0,056 г, 0,755 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г, 35%). Т.п.: 151-158°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-й6,400 МГц): 8,87 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,34 (йй, 1= 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 8,07 (т, 5Н), 7,84 (йй, 1= 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (р, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,78 (5, 2Н), 4,76 (й, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 1,09 (й, 1 = 6,2 Гц, 3Н). Масса: 456,4 (М++1).
Пример 110 (8)-2-фтор-Ы-(2-гидроксипропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 46 (0,200 г, 0,503 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,130 г, 1,00 ммоль), НАТИ (0,191 г, 0,503 ммоль) и (8)-1-аминопропан-2-ола (0,056 г, 0,755 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,050 г, 22%). Т.п.: 166-169°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): 8,87 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (йй, 1= 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 8,07 (т, 5Н), 7,85 (йй, 1= 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (р, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,74 (5, 2Н), 4,49 (Ьг 5, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 1,09 (й, 1= 6,2 Гц, 3Н). Масса: 456,4 (М++1).
Пример 111 ^(2-Гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 47 (0,200 г, 0,507 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,131 г, 1,01 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,507 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,078 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,075 г, 32%). Т.п.: 223-225°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): 11,45 (5, 1Н), 8,87 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,35 (й, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (т, 4Н), 7,92 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,84 (йй, 1 = 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,42 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 4,76 (р, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 3,98 (р, 1 = 4,7 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н).
Пример 112 ^(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 47 (0,200 г, 0,507 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,131 г, 1,01 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,507 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,106 г, 1,01 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,053 г, 21%). Т.п.: 176-178°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): 11,48 (5, 1Н), 8,87 (й, 1 = 2,7 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,34 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (т, 4Н), 7,91 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 4,64 (5, 1Н), 3,73 (5, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 113
2-Хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 48 (0,150 г, 0,361 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,093 г, 0,722 ммоль), НАТИ (0,137 г, 0,361 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидроксиламина (0,055 г, 0,722 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,035 г, 20%). Т.п.: 198-200°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): 11,63 (5, 1Н), 8,87 (йй, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,23-8,14 (т, 3Н), 8,00(т, 3Н), 7,84 (йй, 1= 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,78 (5, 2Н), 4,73 (й, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 3,95 (р, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,66 (т, 2Н).
Пример 114
2-Хлор-И-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 6, из промежуточного соединения 48 (0,150 г, 0,361 ммоль), ЭМР (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,093 г, 0,722 ммоль), НАТИ (0,137 г, 0,361 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (0,075 г, 0,722 ммоль). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,050 г, 27%). Т.п.: 146-148°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): 11,65 (5, 1Н), 8,87 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,34 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,23 (й, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (йй, 1= 8,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (т, 3Н), 7,84 (йй, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,56 (й,
- 82 026412
1= 8,1 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 5,78 (5, 2Н), 4,62 (5, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 1,17 (5, 6Н).
Пример 1001
6-((5-(4-Карбамоил-3,5-дифторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-ил)метил)хинолин-1-оксид
Стадия 1. Метил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат: к раствору промежуточного соединения 7 (1,15 г, 3,91 ммоль) и 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (1,10 г, 5,09 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ацетат калия (1,276 г, 13,03 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. К этому соединению добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,361 г, 0,31346 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривали, добавляли воду к остатку и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,620 г, 37%). Ή-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6. 400 МГц): δ 8,91 (й, 1 = 2,9 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,86 (йй, 1= 8,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,43 (йй, 1 = 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (5, 2Н), 3,99 (5, 3Н).
Стадия 2. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота: к раствору стадии 1 примера 1001 (0,70 г, 1,62 ммоль) в метаноле (3,8 мл) добавляли гидроксид лития (0,635 г, 15,13 ммоль) в воде (3,8 мл) и ТНР (14,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,500 г, 74%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Стадия 3. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К стадии 2 примера 1001 (0,500 г, 1,19 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляли избыточный тионилхлорид при пониженном давлении и остаток охлаждали до 0°С. Добавляли водный 25% раствор аммиака (7 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок промывали раствором бикарбоната натрия и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,400 г, 81%). Т.п.: 272-275°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,88 (йй, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 8,74 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,07 (т, 3Н), 8,01 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (й, 1= 6,8 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 6,24 (5, 2Н).
Стадия 4. 6-((5-(4-Карбамоил-3,5-дифторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил) метил)хинолин-1-оксид: К стадии 3 примера 1001 (0,100 г, 0,240 ммоль) в ацетоне (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли оксон (1,47 г, 2,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли раствор бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,010 г, 10%). Т.п.: 234-236°С. ΉЯМР (δ ррт, ОМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,74 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,55 (й, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,05 (й, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,92 (й, 1= 8,2 Гц, 2Н), 7,87 (йй, 1 = 9,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (йй, 1= 8,5, 4,1 Гц, 1Н), 6,25 (5, 2Н).
Пример 1002
6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин-1оксид
Стадия 1. Метил-2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5ил)бензоат: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 1 примера 1001, из промежуточного соединения 8 (0,345 г, 1,091 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,295 г, 1,37 ммоль), ацетата калия (0,359 г, 3,65 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,101 г, 0,087 ммоль). Твердое вещество грязно-белого цвета (0,277 г, 56%). Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,91 (й, 1 = 3,3 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,10 (й, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 8,03 (й, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,98 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,87 (т, 3Н), 7,38 (йй, 1 =
8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (5, 2Н), 3,97 (5, 3Н).
Стадия 2. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота: к раствору стадии 1 примера 1002 (0,185 г, 0,412 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид лития (0,161 г, 3,84 ммоль) в воде (2 мл) и ТНР (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до приблизительно 7 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,150 г, 84%). Кислоту применяли как таковую для следующих стадий.
Стадия 3. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 3 при- 83 026412 мера 1001, из стадии 2 примера 2 (0,050 г, 0,115 ммоль), тионилхлорида (2 мл) и водного 25% раствора аммониака (2 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,015 г, 30%). Т.п.: 202-204°С. 1Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,92 (б, ί = 4,1 Гц, 1Н), 8,70 (б, ί = 8,6 Гц, 1Н), 8,44 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,22 (т, 3Н), 7,96 (к, 1Н), 7,83 (б, ί = 11,5 Гц, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,60 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,55 (бб, ί = 8,4, 4,3 Гц, 1Н), 6,26 (к, 2Н).
Стадия 4. 6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7-фторхинолин-1-оксид: названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для стадии 4 примера 1001, из стадии 3 примера 1002 (0,100 г, 0,231 ммоль), ацетона (1,5 мл), воды (1,5 мл) и оксона (1,42 г, 2,31 ммоль). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,010 г, 9%). Т.п.: 176-178°С. ΉЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,71 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 8,62 (б, ί = 6,0 Гц, 1Н), 8,34 (б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 8,27-8,19 (т, 4Н), 8,00 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,60 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (бб, ί = 8,5, 6,1 Гц, 1Н), 6,20 (к, 2Н).
Пример 1003
2.6- Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид-2,2,2-трифторацетат
К стадии 3 примера 1001 (0,100 г, 0,240 ммоль) добавляли 2 мл 2% трифторуксусной кислоты в растворе ацетонитрил:вода (1:1) и перемешивали в течение 10 мин. Полученный чистый раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,57 г, 44%). Т.п.: 203-206°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8,98 (б, ί = 4,2 Гц, 1Н), 8,74 (б, ί=8,7 Гц, 1Н), 8,56 (б, > 8,1 Гц, 1Н), 8,25 (б, ί= 8,7 Гц, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 8,07 (т, 3Н), 7,92 (к, 1Н), 7,91 (б, ί = 6,7 Гц, 1Н), 7,67 (бб, > 8,0, 4,3 Гц, 1Н), 6,27 (к, 2Н).
Пример 1004
2-Хлор-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 32 (0,060 г, 0,202 ммоль) и промежуточного соединения 9 (0,072 г, 0,253 ммоль) в диоксане (1,8 мл) добавляли карбонат калия (0,093 г, 0,675 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. К этому добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,018 г, 0,016 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривали, добавляли воду к остатку и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,040 г, 46%). Т.п.: >300°С. 1 Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 11,74 (к 8,67 (б, ί= 8,7 Гц, 1Н), 8,31 (б, ί= 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (бб, > 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (б, ί= 8,8 Гц, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,89 (б, > 9,5 Гц, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,62 (б, ί= 8,1 Гц, 2Н), 7,28 (б, > 8,4 Гц, 1Н), 6,48 (б, ί= 8,2 Гц, 1Н), 6,03 (к, 2Н).
Пример 1005
2.6- Дифтор-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1004, из промежуточного соединения 32 (0,150 г, 0,507 ммоль), промежуточного соединения 33 (0,176 г, 0,634 ммоль), карбоната калия (0,233 г, 1,689 ммоль), диоксана (4 мл), воды (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,040 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100 С) в течение 30 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,050 г, 23%). Т.п.: 275-278°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ11,74 (к, 1Н), 8,70 (б, > 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (т, 2Н), 8,07 (б, ί = 8,6 Гц, 2Н), 7,93 (к, 1Н), 7,88 (б, ί = 9,6 Гц, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,64 (б, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (б, ί = 8,3 Гц, 1Н), 6,48 (б, ί = 9,5 Гц, 1Н), 6,04 (к, 2Н).
Пример 1006
4-(3-(Бензо[б]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1004, из промежуточного соединения 15 (0,120 г, 0,397 ммоль), промежуточного соединения 33 (0,110 г, 0,496 ммоль), карбоната калия (0,182 г, 1,32 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,036 г, 0,031 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 30%). Т.п.: 255-258°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 9,37 (к, 1Н), 8,72 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 8,30 (б, ί= 1,2 Гц, 1Н), 8,25 (б, > 8,8 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,07 (б, ί= 8,7 Гц, 2Н), 8,05 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,65 (бб, > 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,19 (к, 2Н).
Пример 1007
2.6- Дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 4, из промежуточного соединения 8 (0,100 г, 0,319 ммоль), промежуточного соединения 33 (0,111 г, 0,399 ммоль), карбоната калия (0,147 г, 1,06 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенил- 84 026412 фосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,075 г, 54%). Т.п.: 244-247°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,92 (йй, 1 = 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1= 8,8 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,01 (й, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,82 (й, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,27 (5, 2Н).
Пример 1008
2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 34 (0,150 г, 0,508 ммоль) и промежуточного соединения 9 (0,179 г, 0,636 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли карбонат калия (1,276 г, 13,03 ммоль), воду (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,047 г, 0,040 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь выдерживали под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин Растворитель полностью выпаривали, добавляли воду к остатку и экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязнобелого цвета (0,095 г, 45%). Т.п.: 212-214°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (йй, 1 = 4,1, 2,8 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,35 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,18 (й, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,01 (т, 3Н), 7,90 (5, 1Н), 7,83 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,62(5, 1Н), 7,55 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1 = 8,6, 4,5 Гц, 1Н), 5,78 (5, 2Н).
Пример 1009
2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид
Пример 1008 (0,050 г, 0,119 ммоль) растворяли в ТНР (1,5 мл), добавляли насыщенный НС1 эфир (0,15 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,040 г, 75%). Т.п.: 244-246°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 9,19 (й, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 8,99 (й, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,34-8,27 (т, 3Н), 8,19-8,06 (т, 4Н), 7,97 (йй, 1= 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,55 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,92 (5, 2Н).
Пример 1010
2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,100 г, 0,339 ммоль), промежуточного соединения 33 (0,117 г, 0,424 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,032 г, 0,027 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г, 57%). Т.п.: 242-245°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,33 (й, 1= 7,6 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,03 (т, 3Н), 7,93 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 7,83 (йй, 1= 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 5,79 (5, 2Н).
Пример 1011
Метил-2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (2,5 г, 8,48 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2,0 г, 9,32 ммоль), ацетата калия (2,77 г, 28,24 ммоль), диоксана (50 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,784 г, 0,678 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (неочищенное) (4,0 г), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Пример 1012
2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота
К раствору примера 1011 (4,00 г, 9,38 ммоль) в метаноле (43 мл) добавляли гидроксид лития (3,65 г, 87,12 ммоль) в воде (43 мл) и ТНР (86 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 0,5 н НС1 и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества черного цвета (1,2 г, 31%). ’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (йй, 1 = 4,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,34 (й, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,09 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 8,01 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,96 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,84 (йй, 1= 8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (й, 1= 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 5,78 (5, 2Н).
Пример 1013
2-Хлор-Юэтил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1012 (0,100 г, 0,251 ммоль), ЭМР (0,7 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,064 г, 0,500 ммоль), ΗΑΤυ (0,095 г, 0,250 ммоль) и этиламингидрохлорида (0,040 г, 0,500 ммоль). Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,035 г, 32%). Т.п.: 185-187°С. ’Н-ЯМР (δ ррт, ПМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (йй, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,44 (ΐ, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,20 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н),
- 85 026412
8,14 (йй, 1= 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1= 9,4 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,84 (йй, 1= 8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 3,29 (т,2Н), 1,09 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 1014
Метил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (1,5 г, 5,08 ммоль), 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (1,20 г, 5,59 ммоль), ацетата калия (1,66 г, 16,94 ммоль), диоксана (30 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,470 г, 0,407 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (1,7 г, 77%). Ή-ЯМР (δ ррт, СБС13, 400 МГц): δ 8,93 (йй, 1 = 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,14 (т, 2Н), 7,80 (й, 1= 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (т, 4Н), 7,44 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,72 (5, 2Н), 3,97 (5, 3Н).
Пример 1015
2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота
К раствору примера 1014 (1,7 г, 3,94 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляли гидроксид лития (1,54 г, 36,81 ммоль) в воде (18 мл) и ТНР (36 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя 12 ч рН доводили до 7-7,5 с помощью 0,5 н НС1, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,0 г, 61%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Пример 1016 ^этил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 101, из примера 1015 (0,100 г, 0,239 ммоль), БМР (1 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,092 г, 0,717 ммоль), НАТИ (0,090 г, 0,239 ммоль) и этиламингидрохлорида (0,038 г, 0,478 ммоль). Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,020 г, 19%). Т.п.: 174-176°С. Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 8,87 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,71 (ΐ, 1= 5,5 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,00 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,93 (й, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,83 (йй, 1= 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,79 (5, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 1,12 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Пример 1017
2-Хлор-И-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,100 г, 0,339 ммоль), промежуточного соединения 37 (0,175 г, 0,424 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,030 г, 21%). Т.п.: 169-171°С. Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (й, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,37 (т, 2Н), 8,20 (5, 1Н), 8,18 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,14 (йй, 1 = 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (т, 3Н), 7,84 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 5,78 (5, 2Н), 2,77 (й, 1 = 4,6 Гц, 3Н).
Пример 1018
2-Метил-4-(3 -(хинолин-6 -илметил) -3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,100 г, 0,339 ммоль), промежуточного соединения 38 (0,110 г, 0,424 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,070 г, 52%). Т.п.: 135-138°С. Ή-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): δ 8,87 (йй, 1 = 4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,34 (й, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,01-7,95 (т, 4Н), 7,90 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,84 (йй, 1= 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,53 (йй, 1= 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 2,44 (5, 3Н).
Пример 1019
2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид-2,2,2-трифторацетат
К примеру 1008 (0,060 г, 0,144 ммоль) добавляли 1 мл 2% трифторуксусной кислоты в растворе ацетонитрил:вода (1:1) и перемешивали в течение 20 мин. Полученный чистый раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,50 г, 65%). Т.п.: 158-160°(0,!Н-ЯМР (δ ррт, БМ8О-й6, 400 МГц): 400 МГц): 1 = 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,69 (й, 1= 8,3 Гц, 1Н), 8,23 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1= 1,5 Гц, 2Н), 8,12 (т,2Н), 8,01 (т, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 7,70 (йй, 1 = 8,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,56 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,85 (5, 2Н).
Пример 1020
2-Хлор-4-(2-метил-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 36 (0,100 г, 0,323 ммоль), промежуточного соединения 9 (0,113 г, 0,404 ммоль), карбоната калия (0,149 г, 1,078 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифе- 86 026412 нилфосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,030 г, 22%). Т.п.: 207-209°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 400 МГц): 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,20 (ά, 1= 1,6 Гц, 1Н), 1 = 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,08 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,71 (άά, 1 = 8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 2,59 (5, 3Н).
Пример 1021
2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 39 (0,100 г, 0,323 ммоль), промежуточного соединения 9 (0,113 г, 0,404 ммоль), карбоната калия (0,149 г, 1,078 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество серого цвета (0,060 г, 43%). Т.п.: 157-159°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 8,86 (άά, 1 = 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,36 (ά, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 8,18 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1= 1,6 Гц, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 7,99 (ά, 1 = 8,8 Гц, 1Н),
7.94 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,85 (άά, 1 = 8,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1 = 7,5, 4,2 Гц, 1Н), 6,32 (ц, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,14 (ά, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 1022
2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 35 (0,100 г, 0,319 ммоль), промежуточного соединения 9 (0,112 г, 0,399 ммоль), карбоната калия (0,146 г, 1,062 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,100 г, 73%). Т.п.: 230-232°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 8,89 (ά, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,40 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 8,13 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 8,10 (άά, 1= 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,82 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,53 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 7,7, 4,2 Гц, 1Н), 5,83 (5, 2Н).
Пример 1023
2-Хлор-4-(3-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 40 (0,100 г, 0,303 ммоль), промежуточного соединения 9 (0,106 г, 0,378 ммоль), карбоната калия (0,139 г, 1,008 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,028 г, 0,024 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,100 г, 73%). Т.п.: 220-224°С. Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 8,98 (άά, 1 = 4,1, 2,7 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,58 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 8,19 (ά, 1= 1,4 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,06 (άά, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н),
7.95 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1= 11,1 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1= 8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,52 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,83 (5, 2Н).
Пример 1024
4-(3-Хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-трифторметилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,150 г, 0,508 ммоль), промежуточного соединения 50 (0,208 г, 0,661 ммоль), карбоната калия (0,234 г, 1,69 ммоль), диоксана (2,9 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,047 г, 0,040 ммоль) при 100°С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,017 г, 7%). Т.п.: 243-245°С. Масса: 448,9 (М++1).
Пример 1025
4-[3-(7-Фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-метилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 35 (0,150 г, 0,479 ммоль), промежуточного соединения 38 (0,162 г, 0,623 ммоль), карбоната калия (0,220 г, 1,59 ммоль), диоксана (2,8 мл), воды (0,7 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,044 г, 0,038 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 50 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,020 г, 10%). Т.п.: 206-208°С. Масса: 448,9 (М++1).
Пример 1026
4-[3-(7-Фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]-2-трифторметилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 35 (0,100 г, 0,319 ммоль), промежуточного соединения 50 (0,139 г, 0,415 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 50 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета
- 87 026412 (0,040 г, 27%). Т.п.: 239-241°С. Масса: 465,9 (М+).
Пример 1027
4-[3-(5,7-Дифторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-2-метилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 40 (0,100 г, 0,303 ммоль), промежуточного соединения 38 (0,102 г, 0,393 ммоль), карбоната калия (0,139 г, 1,00 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,028 г, 0,024 ммоль) при 100 С в течение 12 ч. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,017 г, 10%). Т.п.: 158-160°С. Масса: 430,1 (М++1).
Пример 1028
4-[3-(5,7-Дифторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-2-трифторметилбензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 40 (0,150 г, 0,454 ммоль), промежуточного соединения 50 (0,186 г, 0,596 ммоль), карбоната калия (0,209 г, 1,51 ммоль), диоксана (2,9 мл), воды (1,2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,041 г, 0,036 ммоль) при 100°С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,017 г, 7%). Т.п.: 252-254°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): 8,97 (б, 1= 3,2 Гц, 1Н), 8,74 (8, 1Н), 8,56 (8, 1Н), 8,50 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,18 (б,1= 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 7,70-7,59 (т, 4Н), 5,84 (8, 2Н).
Пример 1029
4- [3-(7-Фторхинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-2-метилбензамида гидрохлорид
Пример 1025 (0,060 г, 0,145 ммоль) растворяли в ТНР (2,0 мл), добавляли насыщенный НС1 эфир (0,50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Образованный осадок промывали эфиром и высушивали под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества зеленого цвета (0,050 г, 76%). Т.п.: 250-252°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): 9,19(8, 1Н0, 9,07 (бб, 1 = 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,71 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1= 11,0 Гц, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,47 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 5,93 (8, 2Н), 2,43 (8, 3Н).
Пример 1030
2,№Диметил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,100 г, 0,339 ммоль), промежуточного соединения 37 (0,121 г, 0,441 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,012 г, 9%). Т.п.: 118-120°С. Масса: 408,4 (М++1).
Пример 1031
5- (3-Хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,100 г, 0,339 ммоль), промежуточного соединения 51 (0,115 г, 0,441 ммоль), карбоната калия (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при 100°С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,070 г, 52%). Т.п.: 219-221°С. Масса: 395,4 (М++1).
Пример 1032
5-(3-Хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 7 (0,150 г, 0,507 ммоль), промежуточного соединения 52 (0,163 г, 0,634 ммоль), карбоната калия (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (2,0 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,040 ммоль) под микроволновым излучением (микроволновая мощность = 100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,010 г, 5%). Т.п.: 237-239°С. !Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): 8,88 (бб, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 8,41 (т, 3Н), 8,21 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,83 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,54 (бб, 1 = 8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,23 (8, 2Н), 4,48 (8, 2Н).
Пример 1033
5-(3-Хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Названное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для примера 1008, из промежуточного соединения 34 (0,150 г, 0,508 ммоль), промежуточного соединения 52 (0,164 г, 0,636 ммоль), карбоната калия (0,234 г, 1,69 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (1,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,047 г, 0,040 ммоль) при 100 С в течение 12 ч. Твердое вещество грязно-белого цвета (0,080 г,40%). Т.п.: 267-269°С. Ίί-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): 8,87 (бб, 1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,59 (8, 1Н), 8,36 (бб, 1= 8,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8,26 (бб, 1 = 8,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (т, 3Н), 7,84 (бб, 1= 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1 = 8,3, 4,1 Гц,
- 88 026412
1Н), 5,79 (к, 2Н), 4,45 (к, 2Н).
Биологический анализ
Фармакологические свойства соединений по данному изобретению могут быть подтверждены многочисленными фармакологическими анализами. Фармакологические анализы, которые могут быть проведены для соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей, проиллюстрированы примерами ниже.
1. Протокол анализа МЕТ киназы
Колориметрическое определение активности с-Μеΐ киназы
Рецепторная тирозинкиназа с-Μеΐ представляет собой гетеродимерный трансмембранный гликопротеин, который принимает участие в нескольких клеточных процессах, способствующих прогрессу опухолей. Фосфорилирование остатка тирозина в домене киназы с-Μеΐ является критическим для ее активности и возникновения эффектов в нижележащих звеньях биохимических путей. Колориметрический анализ позволяет обнаружить фосфорилированную форму биотинилированного пептида при активации рекомбинантной Μеΐ киназы человека.
Протокол анализа МЕТ киназы
Активность с-Μеΐ киназы определяют с применением модифицированного набора для анализа Μеΐ киназы НТδсаη® (Се11 δ^дηаШηд Тесйпо1оду, Веует1у, ΜΑ). Все циклы инкубации проводят при комнатной температуре. Если коротко, 12,5 мкл 4Х реакционного коктейля (дитиотрейтол/буфер киназы, содержащий соответствующее количество Μеΐ киназы человека) прибавляют в каждую лунку 96луночного планшета, содержащего 12,5 мкл предварительно разбавленного целевого соединения, инкубируют в течение 5 мин. После начальной инкубации прибавляют 25 мкл/лунку 2Х АТФ/биотинилированного пептида и инкубируют еще в течение 30 мин. Реакцию останавливают добавлением 50 мкл/лунку стоп-буфера (50 мМ ЭДТА, рН 8,0). Реакционную смесь (25 мкл/лунку) далее переносят на покрытый стрептавидином планшет (Реткш Е1тег, кат. № 4009-0010), содержащий 75 мкл дейтерированной Н2О, и инкубируют в течение 60 мин. Планшет промывают 200 мкл/лунку промывочного буфера (IX ФБР, 0,05% Твина-20). После промывания добавляют 100 мкл/лунку фосфотирозина тАЬ (1:1000 в промывочном буфере, содержащем 1% альбумина телячьей сыворотки) и инкубируют в течение 60 мин. В другом цикле промывания добавляют 100 мкл/лунку меченого европием антимышиного 1дО (1:500 в промывочном буфере, содержащем 1% альбумина телячьей сыворотки) и инкубируют еще в течение 30 мин. После дополнительного промывания добавляют 100 мкл/лунку усиливающего раствора Эе1йа(К) (Реткш Е1тег, кат. № 1244-105) и инкубируют в течение 45 мин. Флуоресценцию измеряют на устройстве для считывания микропланшетов (ΒΜΟ ЬаЫесй., Германия) на длине волны 340 нм (возбуждение) и 615 нм (эмиссия) для вычисления % ингибирования. Полученные данные могут быть дополнительно проанализированы с применением Огарйрай Рпкт (Огарйрай коП\уаге, δπη Э|едо СА) для определения значения 1С50.
Результаты: результаты приведены в табл. 4А, 4В и 4С ниже как % ингибирования или 1С50 ο-Μ^.
- 89 026412
Таблица 4А
№ примера Фермент с-Ме1 ΜΚΝ45
% ингибирования 1С50 % ингибирования @ С150
@ 100 нМ нМ 100 нМ нМ
Пример 1 А 0
Пример 2 А* ++
Пример 3 В* ++
Пример 4 А* +
Пример 5 А* ++++ А ++++
Пример 6 А* ++++ А ++++
Пример 6а
Пример 6Ь
Пример 6с
Пример 6ά
Пример 7 А ++++ А ++++
Пример 7а А ++++
Пример 7Ь
Пример 7с
Пример 8 А ++++ С +++
Пример 8а С +++
Пример 8Ь
Пример 9 А ++++ А +++
Пример 9а А ++++
Пример 9Ь
Пример 10 А ++++ А ++++
Пример 11 А
Пример 12
Пример 13 А
Пример 14 А - -
Пример 15 А - -
Пример 16 А
Пример 17 ϋ
Пример 18 В ++++ С +++
Пример 19 А ++++ С +++
Пример 19а
Пример 20 А ++++ А +++
Пример 21 А ++++ ϋ
Пример 21а А
Пример 22 А В +++
Пример 23 А А +++
Пример 24 А А ++++
Пример 24а
Пример 25 А ++++ А ++++
- 90 026412
- 91 026412
Пример 57 А* ++++ В ++++
Пример 58 ϋ* С -
Пример 59 А* ++++ ++++
Пример 60 А* ++++ +++
Пример 61 А* ++++ - +++
Пример 62 ϋ* ϋ
Пример 63 А* ++++ ϋ +
Пример 64 В -
Пример 65 • -
Пример 66 •
Пример 67 - - - -
Пример 68 А • •
Таблица 4В
№ примера Фермент с-Ме( ΜΚΝ45
% ингибирования @ 100 нМ 1С50 нМ % ингибирования @ 100 нМ С150 нМ
Пример 101 о*
Пример 102 о*
Пример 103 с*
Пример 104 в* ++ ϋ
Пример 105 с* ϋ
Пример 106
Пример 107 А* ++ ϋ +
Пример 108 ϋ* ϋ
Пример 109 А
Пример 110 А
Пример 111 А ϋ
Пример 112 А ϋ
Пример 113 А
Пример 114 А
ϋ = < 25 % , С = >25-<50%,Β = >50-<75%, Α= >75 до 100 % +++++= < 25 нМ; ++++= 25 до < 50 мМ; +++ = >50 до <100 нМ; ++ =>100-<250 нМ и += >251-<1ООО нМ ^исследуемые @ 300 нМ
- 92 026412
Таблица 4С
№ примера Фермент с-Ме1 ΜΚΝ45
% ингибирования @ 100 нМ 1С50 нМ % ингибирования @ 100 нМ С150 нМ
Пример 1001 ϋ
Пример 1002 ϋ
Пример 1003 А*
Пример 1004 ϋ*
Пример 1005 ϋ
Пример 1006 А* ++++ А ++++
Пример 1007 А* А
Пример 1008 А* +++ С ++
Пример 1009
Пример 1010 ϋ*
Пример 1011
Пример 1012
Пример 1013 ϋ*
Пример 1014
Пример 1015
Пример 1016 С* ϋ
Пример 1017 С* ϋ
Пример 1018 в* С
Пример 1019
Пример 1020 ϋ* В
Пример 1021 ϋ* С
Пример 1022 А* В +++
Пример 1023 А* В
Пример 1024 А ++
- 93 026412
Пример 1025 А +++++ +++
Пример 1026 С
Пример 1027 А А
Пример 1028 А А
Пример 1029
Пример 1030 И
Пример 1031 И
Пример 1032 А
Пример 1033 И
ϋ = < 25 % , 1 3 = >25-<50%,В = >50-<75%, ι >75 до 100 %
+++-н-= < 25 нМ; ++++= 25 до < 50 мМ; =>100-<250 нМ и += >251-<1000 нМ ^исследуемые @ 300 нМ +++ = >50 до <100 нМ; ++
3. Ингибирование пролиферации МКЫ-45
Анализы клеточной пролиферации проводили с применением клеточной линии желудочной аденокарциномы человека, экспрессирующей высокие уровни Ме!, МКЫ-45, следуя приведенному ниже расписанию:
День 1: Клетки помещают на 96-луночные планшеты в полной среде для культивирования.
День 2: Прибавляют соединения в исследуемых концентрациях.
День 5: Жизнеспособность клеток определяют с применением теста восстановления красителя 3[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ).
Результаты: результаты приведены ниже как % ингибирования пролиферации МКЫ-45 при 100 нМ и как значения О150 в табл. 4А и 4С выше.
4. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! киназы в клетках МКЫ-45
Клетки МКЫ45 представляют собой прототип с-Ме!-зависимых клеток с конститутивно активированной с-Ме!-киназой, подобно тому, что наблюдается в биопсии больных раком желудка или клеток печени с нарушением регуляции активности с-Ме! киназы. Ингибирование фосфорилирования Ме! определяли с применением клеточного анализа ЕЫ8А в соответствии со следующим расписанием:
День 1: Клетки МКЫ-45 помещают на 96-луночные планшеты в полной среде для культивирования.
День 2: Ингибиторы в исследуемой концентрации добавляют на планшеты, инкубируют в течение 1 ч и затем подвергают лизису.
Лизаты переносят на планшеты ΝϋΝ€ Мах1когр, покрытые антителом против рецептора сМе!. тАЬ фосфотирозина и покрытый НКР апти-мышипый 1дО применяют в качестве первичного и вторичного антител соответственно. Оптическую плотность измеряют на устройстве для считывания микропланшетов (ВМО ЛаЬ!есЬ., Германия) на длине волны 450 нМ. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! в данной линии клеток показывает терапевтический потенциал исследуемых соединений у больных, у которых был диагностирован рак, вызванный аберрантным проведением сигнала с-Ме! киназы.
Результаты: результаты приведены в табл. 41) выше как значения 1С50.
- 94 026412
Таблица 4Б
№ примера 1С 50
Пример 6 +++
Пример 7 +
Пример 8 ++++
Пример 9 +++
Пример 25 +++
Пример 30 +++
Пример 31 +
Пример 32 +
Пример 33 ++
Пример 1006 +++
+ = < 10;++’= > 10 до <25;
+++ = >25-<50 и +++ =
>50-<500 в нМ
5. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! киназы в клетках ΝΟ-4441
Ингибирование фосфорилирования Ме! определяли с применением клеточного анализа ЕЫ8А в соответствии с приведенным ниже расписанием:
День 1: Клетки ΝΟ-4441 помещают на 96-луночные планшеты в полную среду для культивирования.
День 2: Ингибиторы в исследуемой концентрации добавляют на планшеты, инкубируют в течение 1 ч, а затем клетки подвергают лизису. Лизаты переносят на планшеты ΝΌΝΟ Мах15огр, покрытые антителом против рецептора сМе!. тАЪ фосфотирозина и покрытый НКР анти-мышиный 1§С применяют в качестве первичного и вторичного антител соответственно. Оптическую плотность измеряют на устройстве для считывания микропланшетов (ВМС ЬаЪ!есЬ., Германия) на длине волны 450 нМ. Соединения активно ингибируют фосфорилирование с-Ме! киназы в линии клеток, полученных из клеток немелкоклеточного рака легкого ΝΟ-4441, что показывает терапевтический потенциал у больных раком легкого с мутантным кга5.
Результаты: результаты приведены в табл. 5 ниже как значения 1С50.
Таблица 5
№ примера 1С50
Пример б +
Пример 7 +
Пример 8 +++
Пример 9 ++
Пример 25 +
Пример 30 ++
Пример 33 +
Пример 1006 +
+ = < 10 ++'= > 10 до <25;
+++ = >25-<50 и +++ =
>50-<500 в нМ
- 95 026412
6. Ингибирование фосфорилирования Ак! в клетках МКК-45 или УС’[-Н441
Ак! представляет собой серин-треонинкиназу и маркер, расположенный ниже в биохимическом пути, регулируемый с-Ме! киназой через путь РНК. После фосфорилирования Ак! регулирует несколько конечных процессов, в том числе выживание и рост клеток. Клетки обрабатывают 0-1000 нМ исследуемого соединения подвергают лизису и белки отделяют методом 10% 8П8-РАОЕ. После отделения белки переносят на нитроцеллюлозную мембрану и обнаруживают по хемилюминесценции после инкубации с рАк! 8473 тАЬ (первичное антитело) и кроличьим анти-мышиным АЬ (вторичное антитело). Интенсивность полос определяют с помощью [тадс1 1,42ц (МН, США) и нормализуют к актину (нагрузочный контроль).
Результаты: результаты приведены в табл. 6 ниже как значения [С50.
Таблица 6
№ примера ΜΚΝ-4 5 ΝΌΙ.Η4 41
Пример 6 ++ +
Пример 7 + +
Пример 8 ++++ +
Пример 9 ++++ ++
Пример 25 ++ +
Пример 30 +++ +
Пример 33 +++ +
Пример 1006 +++ +
+ = <10;++’= > 10 до <25; +++ =
>25-<50 и +++ = >50-<250 в нМ
7. Индукция апоптоза в клетках МКК-45
Индукцию Каспазы 3 измеряют флуориметрически. Клетки инкубируют с исследуемыми концентрациями соединения в течение 24 ч. После инкубации, клетки собирают и проводят измерение. Такое же количество живых клеток на лунку (0,3 х106 клеток) применяют для определения активности каспазы-3. Увеличение апоптоза, которое проявляется повышением уровней каспазы-3, определяют с применением набора каспазы-3 МйНроге. Данные выражены как процент максимального ответа (100%). Соединения по изобретению дозозависимым образом индуцируют апоптоз в клетках МКН-45, что проявляется повышением активности каспазы-3.
Результаты: результаты приведены ниже как % индукции при концентрации 3 мкМ в табл. 7.
Таблица 7
№ примера % ингиби- рования
Пример 6 В
Пример 7 А
Пример 8 С
Пример 9 А
Пример 25 В
Пример 30 В
Пример 33 А
Пример 1006 В
А является > 75; В является
< 75 и > 50; С является < 50
и > 25 и ϋ является < 25.
в с &
- 96 026412
8. Ингибирование индуцированного НОР фосфорилирования Μеΐ в клетках МОА-МВ-231
МОА-МВ-231 представляет собой клеточную линию рака молочной железы, которая экспрессирует высокие уровни с-Ме£ Активация Μеΐ киназы в данных клетках возникает только после добавления ее природного лиганда, фактора роста гепатоцитов (НОР). При связывании с внеклеточным доменом фермента он запускает фосфорилирование остатков тирозина и регулирует несколько событий ниже в биохимическом пути, таких как пролиферация клеток. Анализы пролиферации клеток проводили с применением линии клеток, экспрессирующих высокие уровни Μеΐ (МОА-МВ-231) в соответствии со следующим расписанием:
День 1: Клетки помещают на 96-луночные планшеты в полную среду культивирования.
День 2: Среду заменяют обедненной средой, содержащей 0,04% альбумина телячьей сыворотки.
День 3: Прибавляют ингибиторы в исследуемых концентрациях и НОР (50 нг/мл).
День 5: Жизнеспособность клеток определяют с помощью теста с восстановлением 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ).
Изученные соединения по данному изобретению активно ингибируют индуцированное НОР фосфорилирование Μеΐ в клетках МОА-МВ-231, что показывает их роль в модулировании оси НОР/Μеΐ при раке молочной железы.
Результаты: результаты приведены в табл. 8 ниже как значения ΙΟ50.
Таблица 8
№ примера 1С 50
Пример 6 +
Пример 25 +
Пример 30 +
Пример 33 ++
+ = < 10;++ = > 10 до <50 в нМ
9. Рассеивание клеток, индуцированное фактором роста гепатоцитов (НОР):
Клеткам рака предстательной железы (РС3), рака молочной железы (МОАМВ231), аденокарциномы легких (ΝΟΉ-441) человека позволяют индивидуально расти в небольших колониях путем помещения их при низкой плотности (20000 клеток/лунка) в среду для выращивания, дополненную 10% зародышевой бычьей сывороткой, и инкубируют всю ночь при 37°С и 5% СО2. На следующий день каждую из этих клеток помещают в минимальную среду для выращивания, т.е. бессывороточную среду для выращивания, и инкубируют всю ночь при 37°С и 5% СО2. Изученные соединения добавляют при необходимых концентрациях в готовую среду для выращивания, дополненную зародышевой бычьей сывороткой, и оставляют инкубироваться в течение 2 ч. Клетки стимулируют путем замены изученных соединений готовой средой для выращивания, содержащей 40 нг/мл НОР, и инкубируют в течение 48 ч. Рассеивание клеток рассматривают как распространение клеток под влиянием НОР в сравнении с нестимулированными клетками, растущими в небольших колониях.
Результаты: Соединения, представленные в качестве примеров по настоящему изобретению, потенциально ингибируют НОР-индуцированное РС3, МОАМВ231 и NСIН-441 рассеивание клеток при тестировании @ 1 до 1000 нМ, таким образом указывая на их потенциальный эффект и терапевтическое применение в метастазе.
10. Анализ методом зарастания царапины для передвижения клеток, индуцируемый фактором роста гепатоцитов (НОР):
Индивидуально 60000 клеток/лунка каждого рака предстательной железы (РС3), рака молочной железы (МОАМВ231), аденокарциномы легких (ΝΟΉ-441) человека помещают в среду для выращивания, дополненную 10% зародышевой бычьей сывороткой, и инкубируют при 37°С и 5% СО2, выращенных до конфлюентности. Определяют канал между клетками с применением 200 мкл наконечника и добавляют среду, содержащую новую сыворотку наравне с ингибиторами и НОР (50 нг/мл). Клетки инкубируют всю ночь при 37°С и 5% СО2, и передвижение клеток рассматривают под микроскопом как миграцию клеток в искусственно созданное пространство.
Результаты: Соединения, представленные в качестве примеров по настоящему изобретению, потенциально ингибируют НОР-индуцированную РС3, МОАМВ231 и ΝΟ^441 миграцию клеток при тестировании @ 1 до 1000 нМ, таким образом указывая на их потенциальный эффект и терапевтическое применение в метастазе.
Хотя изобретение описано в данном описании со ссылкой на конкретные варианты, следует понимать, что данные варианты являются исключительно иллюстрацией принципов и применения данного изобретения. Таким образом, следует понимать, что могут быть произведены многочисленные модифи- 97 026412 кации иллюстративных вариантов реализации, и что другие последовательности могут быть внесены без отхода от духа и контекста данного изобретения, как описано выше и в формуле изобретения.
Все публикации и патенты и/или патентные заявки, процитированные в данной заявке, включены в данное описание посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана как включенная в данное описание путем ссылки.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΑ-Ι) или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, в котором
    X представляет собой СК1 или Ν;
    Ό представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический С6-20 арил или замещенный или незамещенный моноциклический С5-44 гетероарил, содержащий один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ; в котором Ό замещен группой Е, которая выбрана из ^ΟΝΗ-Ο^ΟΡ^γ-ΟΥ -СΟNΗ-О-[С3-12 циклоалкил]-(СКxКУ)р-ΟКx и -СΟNΗ-Ο-(СКxКУ)ρ-[С3-12 циклоалкил]ЮКх; и дополнительно Ό может необязательно быть замещенным одним или несколькими из К2;
    Ь2 представляет собой -(СКаКЬ)п-;
    Су2 независимо выбран из замещенного или незамещенного С3-12 циклоалкила, замещенной или незамещенной С3-15 гетероциклической группы, содержащей один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, замещенного или незамещенного С6-20 арила и замещенного или незамещенного С5.14 гетероарила, содержащего один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ;
    в каждом случае К1 могут быть одинаковыми или разными и независимо могут быть выбраны из водорода, гидрокси, галогена, ЮКа, замещенного или незамещенного С1.6 алкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила;
    в каждом случае К2 представляет собой водород; в каждом случае Υ независимо выбран из О, δ и ПКа;
    в каждом случае Ка и КЬ могут быть одинаковыми или разными и независимо могут быть выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, или они оба с тем атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-6-членное кольцо, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и могут быть выбраны из О, ЯКе и δ (где Ке представляет собой К2);
    в каждом случае Кс независимо выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1.6 алкила;
    в каждом случае Кх и КУ независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1.8 алкила и замещенного или незамещенного С1.8 алкокси, или любые два из Кх и КУ, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) замещенного или незамещенного насыщенного 3-6-членного кольца;
    в каждом случае К2 независимо представляет собой водород, галоген и замещенный или незамещенный С1-6 алкил;
    в каждом случае η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4; в каждом случае р независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; в каждом случае с| независимо равно 0, 1 или 2;
    при этом замещенный обозначает замещение любым единичным заместителем или любой комбинацией следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и где один или больше заместителей выбраны из групп, таких как водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=Ο), тио (=δ), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -ΓΟΟΗ.', -С^К', -С^)К', -С^ЯК/К, -С(Ο)ΟNК'К, -ЯК'К, -NК'СΟNК'К, -Ν^δΟΗ., -Ν^δΟ^, -(=К-К(К,)КИ), -NК'С(Ο)ΟК, -№К'К, -NК'С(Ο)К-,
    - 98 026412
    -ИК'С(8)К-ИК'С(8)ИКК', -8ОИК'К-, -8О;\К'К-. -ОК', -ОК'С(О^КК', -ОК'С(О)ОК-, -ОС(О)К', -ОС(О)ИК'К, -КГЫКС(О)К', -К'ОК'', -К'С(О)ОК, -К'С(О)ИКК', -К'С(О)К, -К'ОС(О)К, -8К', -8ОК', -8О2К', -ΟNΟ2, где К', К и К''' в каждой из приведенных выше групп могут представлять собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), имино (=МК'), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, или любые два из К', К'' и К''' могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, ΝΡΖ или 8, или образуют оксо (=О), тио (=8) или имино (=ИК').
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    Ό представляет собой Е ;
    Е выбран из -СОИН-О-(СКхКу)р-ОКх, -СОМН-О-[С3-12 циклоалкил]-(СКхКу)р-ОКх и -СОМ1-О(СКхКу)р-[С3-12 циклоалкил]-ОКх; и
    X1, X2 и X3 независимо выбраны из -СК2, -СК2=СК2, -ί'.’Ρζ=Ν. -Ν=ί'.’Ρζ. -Ν=Ν-, О-, -8- или -Ν-.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Су2 представляет собой замещенный или незамещенный С6-20 арил или замещенный или незамещенный С5-14 гетероарил, содержащий один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при этом возможные заместители определены в п.1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Су2 выбран из
    Х
  5. 5 'Хй ХО л» χρ хр хз хо ΧςХО ХХ^О Хр 6» X??
    _ , у хр у х^ У χα χα„'άχ,'ώχχ^ χ$. ή» χχ
    Ьа Ьо Уо х»хд ’χ» 'хб
    Соединение по п.3 или 4, отличающееся тем, что Су2 выбран из α ха хо
    X» Хр X» -X»
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Ь2 представляет собой -СКаКЬ-.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Ь2 представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СНР-, -СР2-, -СН(СН3)- или -С(СН3)2-.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь2 представляет собой -СН2-.
  9. 9. Соединение по п.1, имеющее формулу ^АМ)
    - 99 026412 или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, причём
    -Ь2-Су2 представляет собой (где волнистая линия представляет собой связь с бициклическим ядром в формуле (ΙΑ-Ι));
    в каждом случае Ка и КЬ независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного (С1-6) алкила, или оба вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-6-членное циклическое кольцо, которое может необязательно включать один или несколько гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и могут быть выбраны из О, ΝΚ6 и δ (где Ке представляет собой Κζ);
    Ζ выбран из СКс, δ, О, ΝΚ°, КсС=СКс, -Ν==СКс- и -ΚΤ=Ν-;
    Ζ1 выбран из Ν, НКс и СКс;
    Ζ2 и Ζ3 независимо выбраны из С или Ν;
    Кс отсутствует или выбран из водорода, гидрокси и галогена;
    X представляет собой СК1 или Ν;
    И представляет собой моноциклический С6-20 арил или моноциклический С5.14 гетероарил, содержащий один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ; где И замещен группой Е, которая выбрана из -СОКН-О-(СКхКу)р-ОКх, -СОКН-О-[С3-12 циклоалкил]-(СКхКу)р-ОКх и -СОКН-О-(СКхКу)р-[С3-12 циклоалкил]-ОКх; и дополнительно И может необязательно быть замещенным одним или несколькими из К2;
    в каждом случае К1 могут быть одинаковыми или разными и независимо могут быть выбраны из водорода, гидрокси, галогена, -ОКа, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила;
    в каждом случае К2 представляет собой водород; в каждом случае Υ независимо выбран из О, δ и ХКа;
    в каждом случае Кх и Ку независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-8 алкила и замещенного или незамещенного С1-8 алкокси, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного 3-6-членного кольца;
    в каждом случае К независимо представляет собой водород, галоген и замещенный или незамещенный С1-6 алкил;
    в каждом случае с.] независимо равно 0, 1 или 2; в каждом случае р независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; при этом возможные заместители определены в п.1.
  10. 10. Соединение по п.1, имеющее формулу (ΙΑ-Ι) или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид, в котором
    И представляет собой
    - 100 026412
    Ь2-Су2 представляет собой (где волнистая линия представляет собой связь с бициклическим ядром в формуле (1А-1));
    X представляет собой СК1 или Ν;
    X1, X2 и X3 независимо выбраны из -СК, -СК=СК, -ΟΚΖ=Ν, -Ы=СК, -Ν=Ν-, -0-, -δ- или -Ν-;
    Ζ выбран из СКс, δ, 0, ΝΚ°, КсС=СКс, -Ν СК- и -ΚΤ=Ν-;
    Ζ1 выбран из Ν, ΝΚ° и СКс;
    Ζ2 и Ζ3 независимо выбраны из С или Ν;
    Е выбран из -С0МН-0-(СКхКу)р-0Кх, С0МН-0-[С3-12 циклоалкил]-(СКхКу)р-0Кх и -С0М1-О(СКхКу)р-[С3-12 циклоалкил]-0Кх;
    К1 в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо могут быть выбраны из водорода, гидрокси, галогена, -0Ка, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкила и замещенного или незамещенного С3-6 циклоалкилалкила;
    в каждом случае К2 представляет собой водород; в каждом случае Υ независимо выбран из О, δ и ΝΕ'1;
    в каждом случае Ка и КЬ могут быть одинаковыми или разными и могут быть независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1.6 алкила, или оба вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-6-членное циклическое кольцо, которое может необязательно включать один или несколько гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и могут быть выбраны из О, ΝΧ и δ (где Ке представляет собой К);
    в каждом случае Кс независимо выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного
    С1-6 алкила;
    в каждом случае Кх и Ку независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-8 алкила и замещенного или незамещенного С1-8 алкокси, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-6-членного кольца;
    в каждом случае К независимо представляет собой водород, галоген и замещенный или незамещенный С1-8 алкил;
    в каждом случае с| независимо равно 0, 1 или 2; в каждом случае р независимо равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; при этом возможные заместители определены в п.1.
  11. 11. Соединение по п.2 или 10, отличающееся тем, что X1 и X2 представляют собой СК и X3 независимо выбран из -СК=СК и -δ-.
  12. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что X1 представляет собой СН, X2 представляет собой СК и X3 представляет собой -СК=СК, где К представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный С1-3 алкил, при этом возможные заместители определены в п.1.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что Ό выбран из
    - 101 026412
  14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Ό выбран из
    - 102 026412
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что Ό выбран из
    Нг ИЛИ А! а Е и К2 такие, как определено в п.1.
  16. 16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что Е выбран из
    - 103 026412
  17. 17. Соединение по п.15, отличающееся тем, что в каждом случае К выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного алкила, при этом возможные заместители определены в п.1.
  18. 18. Соединение по любому из пп.9-17, отличающееся тем, что в каждом случае К выбран из водорода, фтора, хлора, метила или СР3, и Кс в каждом случае независимо выбран из водорода и фтора.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что каждый из Ка и КЬ представляет собой водород, алкил или галоген; X представляет собой Ν или СК1 и К1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-6 алкил или ОН, при этом возможные заместители определены в п.1.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что
    X представляет собой Ν;
    К2 представляет собой Н;
    как Ка, так и КЬ представляют собой водород;
    Ка представляет собой метил и КЬ представляет собой водород;
    Ка представляет собой фтор и КЬ представляет собой водород; как Ка, так и КЬ представляют собой фтор; или как Ка, так и КЬ представляют собой метил,
    Ζ представляет собой СКс, Ν, 8, О, НС=СН- или -№СН-;
    Ζ’ представляет собой СН или Ν;
    Ζ2 представляет собой С и
    Ζ3 представляет собой С или Ν.
  21. 21. Соединение по любому из пп.9-20, отличающееся тем, что:
    a) Ζ представляет собой -НС=СН-, -8- или -О-; Ζ’ представляет собой СН; Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С или Ν;
    b) Ζ представляет собой -НС=СН-, Ζ1 представляет собой СН; Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С;
    c) Ζ представляет собой СН, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой Ν;
    й) Ζ представляет собой -8-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С;
    е) Ζ представляет собой -О-, Ζ1 представляет собой СН, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С или
    Г) Ζ представляет собой -СН-, Ζ’ представляет собой Ν4, Ζ2 представляет собой С и Ζ3 представляет собой С.
  22. 22. Соединение, выбранное из
    2-хлор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-хлор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-хлор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида 4-метилбензолсульфоната;
    2-хлор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидробромида;
    (2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амида натрия;
    2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорида;
    (2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амида натрия;
    2-хлор-4-(3-((7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил) -Ν-(2 -гидроксиэтокси) бензамида;
    2,6-дифтор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2.6- дифтор-Ю(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорида;
    (2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2-гидроксиэтокси)амида натрия;
    2.6- дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорида;
    (2,6-дифтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)(2- 104 026412 гидроксиэтокси)амида натрия;
    2-фтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетата;
    (8)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-(третбутоксикарбониламино)пропаноата;
    (8)-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2-аминопропаноата;
    2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалата;
    2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутирата;
    2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этил-2бензамидоацетата;
    2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамида;
    4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-хлор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    (4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2,6-дифторбензоил)(2гидроксиэтокси)амида натрия;
    4-(3-(бензо[Д]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    2,6-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида;
    2,6-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-((2-метилхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамида;
    4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2(трифторметил)бензамида;
    4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2(трифторметил)бензамида гидрохлорида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидробромида;
    ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид-4-метилбензолсульфоната;
    ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ] пиридин-5 -ил)бензамида;
    6-((5-(4-(2-гидроксиэтоксикарбамоил)-3-метилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин-1-оксида;
    4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2метилбензамида;
    4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)-2метилбензамида гидрохлорида;
    2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамида;
    2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтокси)бензамида гидрохлорида;
    2-хлор-И-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    этил-2-(2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)ацетата;
    2-хлор-И-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5 -ил)бензамида;
    - 105 026412 (8)-2-хлор-Ы-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    (Κ)-2-хлор-N-(2-гидроксипропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5 -ил)бензамида;
    2,6-дифтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-5 -ил)бензамида;
    2-фтор-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5 -ил)бензамида;
    (8)-И-(2-гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамида;
    ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ъ] пиридин-5 -ил)бензамида;
    (Κ)-N-(2-гидроксипропокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамида;
    ^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-5 -ил)бензамида;
    2-хлор-И-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-5 -ил)бензамида;
    ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-[3-(1-оксихинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ] пиридин-5 -ил] бензамида;
    2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилацетата;
    2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилизобутирата;
    2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилпивалата;
    2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилбензоата;
    2-(2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидоокси)этилфуран-2-карбоксилата или их фармацевтически приемлемых солей.
  23. 23. Соединение, выбранное из ^(2-гидроксиэтокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2-метил-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида;
    2-хлор-И-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-хлор-И-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида или их фармацевтически приемлемых солей.
  24. 24. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или состояния, при котором больной получит пользу от ингибирования каталитической активности киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что дополнительно содержит одно или более дополнительных терапевтических средств, выбранных из противоракового средства, противовоспалительного средства, иммуносупрессивного средства, стероида, нестероидного противовоспалительного средства, антигистамина, анальгетика и их смесей.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что противораковое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, вставочных антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов, иммуносупрессивное средство выбрано из группы, состоящей из Азатиоприна (Имуран) и циклофосфамида (Цитоксан), Энбрел®, Ремикаде®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®, стероид выбран из группы, состоящей из преднизона Хлорохина (Арален) или гидроксихлорохина (Плакенил), нестероидное противовоспалительное средство выбрано из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, индометацина, набуметона, толметина.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-23 для лечения заболевания, расстройства или состояния, при котором больной получит пользу от ингибирования каталитической активности киназы.
  28. 28. Применение по п.27, отличающееся тем, что киназа представляет собой с-Меί киназу.
  29. 29. Применение по п.27 для ингибирования пути передачи сигнала НОР/с-Меί киназы в клетках.
  30. 30. Применение по п.27 для ингибирования пролиферативной активности клетки.
    - 106 026412
  31. 31. Применение по п.27 для ингибирования роста опухоли или метастазов опухоли.
  32. 32. Применение по п.27 для лечения связанного с с-Ме! заболевания или расстройства.
  33. 33. Применение по п.32, дополнительно включающее одновременное или последовательное введение как минимум одного другого противоракового средства, противовоспалительного средства, иммуносупрессивного средства, стероида, нестероидного противовоспалительного средства, иммуносупрессивного средства, стероида, нестероидного противовоспалительного средства, антигистаминного средства, анальгетика или их смеси.
  34. 34. Применение по п.32 или 33, отличающееся тем, что связанное с с-Ме! заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, связанное с иммунной системой, заболевание или расстройство, включающее воспаление, рак или другое пролиферативное заболевание, заболевание или расстройство печени или почечное заболевание или расстройство.
  35. 35. Применение по п.27 для применения для лечения рака.
  36. 36. Применение по п.35, отличающееся тем, что указанный вид рака представляет собой карциному, саркому скелетно-мышечной системы, саркому мягких тканей или злокачественное образование органов кроветворения, выбранную из карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы ободочной кишки, карциномы почки, карциномы печени, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, холангиокарциномы, опухолей мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухолей центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермии, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши, синовиальной саркомы, рабдомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы/фибросаркомы, лейомиосаркомы, множественной миеломы, лимфомы, глиобластомы, астроцитомы, меланомы, мезотелиомы, опухоли Вильмса, опухолей лимфоидной выстилки органов кроветворения, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы и лимфомы Буркетта, опухолей миелоидной выстилки органов кроветворения, острых миелогенных лейкозов, хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома или промиелоцитарного лейкоза.
EA201491520A 2012-03-30 2013-02-27 НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ EA026412B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1262CH2012 2012-03-30
PCT/IB2013/051577 WO2013144737A2 (en) 2012-03-30 2013-02-27 Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491520A1 EA201491520A1 (ru) 2015-03-31
EA026412B1 true EA026412B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=48093046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491520A EA026412B1 (ru) 2012-03-30 2013-02-27 НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9815831B2 (ru)
EP (1) EP2831073B1 (ru)
JP (1) JP6192708B2 (ru)
KR (2) KR102164317B1 (ru)
CN (2) CN107082779A (ru)
AP (1) AP3908A (ru)
AU (1) AU2013239398B2 (ru)
BR (1) BR112014024251A8 (ru)
CA (1) CA2865719C (ru)
CL (1) CL2014002604A1 (ru)
CO (1) CO7111276A2 (ru)
EA (1) EA026412B1 (ru)
ES (1) ES2856848T3 (ru)
HK (1) HK1204612A1 (ru)
IL (1) IL234513B (ru)
MX (1) MX359888B (ru)
MY (1) MY169268A (ru)
NZ (1) NZ629499A (ru)
PH (1) PH12014502166A1 (ru)
SG (1) SG11201406185WA (ru)
WO (1) WO2013144737A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011254242B2 (en) * 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP6192708B2 (ja) * 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
GB201321741D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP6783224B2 (ja) 2014-04-04 2020-11-11 デル マー ファーマシューティカルズ 肺の非小細胞癌腫及び卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及びその類縁体又は誘導体の使用
CA2993018A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
CN107573340B (zh) * 2017-10-23 2020-11-24 江西科技师范大学 2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物的制备及应用
GB201803892D0 (en) * 2018-03-12 2018-04-25 Ultrahuman Six Ltd C-met binding agents
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
EP4329757A1 (en) * 2021-04-29 2024-03-06 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CN114031562A (zh) * 2021-10-31 2022-02-11 南京碳硅人工智能生物医药技术研究院有限公司 一种具有抗肿瘤的吡啶衍生物的工艺优化

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
PT780386E (pt) 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
ES2224277T3 (es) 1997-01-06 2005-03-01 Pfizer Inc. Derivados de sulfonas ciclicas.
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
HUP0200076A3 (en) 1999-02-22 2003-01-28 Bristol Myers Squibb Co C-21 modified epothilones, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
AU2004258071A1 (en) 2003-06-19 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Variants of human taste receptor genes
AU2004264440B2 (en) 2003-08-15 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-Met
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP2007506763A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なイミダゾール組成物
PL2210607T3 (pl) 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
EP1773826A4 (en) 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101018780B (zh) 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
CA2578075A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
DK1812440T3 (da) 2004-11-04 2011-01-31 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, der kan anvendes som inhibistorer af proteinkinaser
AU2006231646A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
US7470693B2 (en) 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
KR20080080584A (ko) 2005-11-30 2008-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도
ATE453635T1 (de) 2006-03-22 2010-01-15 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
NZ575548A (en) 2006-09-18 2011-09-30 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof
CN105693730A (zh) * 2006-10-19 2016-06-22 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
PL2081937T3 (pl) 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
US9206142B2 (en) 2006-10-31 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
WO2008060866A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008078085A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Method
US8551995B2 (en) 2007-01-19 2013-10-08 Xcovery Holding Company, Llc Kinase inhibitor compounds
CN101605761A (zh) 2007-02-23 2009-12-16 卫材R&D管理有限公司 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009002806A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2, 5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
MX2010004878A (es) 2007-10-29 2010-05-19 Schering Corp Derivados de tioeter y eter heterociclico y metodos de uso de los mismos.
CA2703981A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Heterocyclic urea and thiourea derivatives and methods of use thereof
WO2009058728A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
JP2011502158A (ja) 2007-10-29 2011-01-20 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼ阻害剤としてのジアミドチアゾール誘導体
CA2722220C (en) * 2008-04-30 2016-06-07 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
EA025466B1 (ru) * 2009-12-31 2016-12-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
CN102127096A (zh) 2009-12-31 2011-07-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 三氮唑并吡啶和三氮唑并吡嗪化合物及其组合物和应用
JP6192708B2 (ja) * 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
US9887269B2 (en) * 2015-11-30 2018-02-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Multi-gate device and method of fabrication thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015511629A (ja) 2015-04-20
MY169268A (en) 2019-03-20
MX359888B (es) 2018-10-15
ES2856848T3 (es) 2021-09-28
WO2013144737A2 (en) 2013-10-03
US20210371416A1 (en) 2021-12-02
KR20140144726A (ko) 2014-12-19
US9815831B2 (en) 2017-11-14
IL234513B (en) 2019-08-29
HK1204612A1 (en) 2015-11-27
MX2014011750A (es) 2015-10-22
BR112014024251A8 (pt) 2018-01-23
AP3908A (en) 2016-11-24
PH12014502166B1 (en) 2014-12-10
PH12014502166A1 (en) 2014-12-10
KR20200013111A (ko) 2020-02-05
CA2865719A1 (en) 2013-10-03
SG11201406185WA (en) 2014-11-27
US20150057309A1 (en) 2015-02-26
WO2013144737A3 (en) 2013-12-05
EA201491520A1 (ru) 2015-03-31
US11066402B2 (en) 2021-07-20
EP2831073B1 (en) 2020-12-09
KR102164317B1 (ko) 2020-10-13
CN104321322A (zh) 2015-01-28
AU2013239398B2 (en) 2017-09-07
JP6192708B2 (ja) 2017-09-06
CA2865719C (en) 2020-09-22
EP2831073A2 (en) 2015-02-04
AU2013239398A1 (en) 2014-09-18
NZ629499A (en) 2016-05-27
CN107082779A (zh) 2017-08-22
CL2014002604A1 (es) 2015-04-10
CO7111276A2 (es) 2014-11-10
US20180072721A1 (en) 2018-03-15
AP2014007966A0 (en) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11572366B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11866435B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11465981B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10590129B2 (en) 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
EA026412B1 (ru) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ
CN104640852A (zh) Dna-pk抑制剂
EA024842B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
OA17319A (en) Novel 3,5-Disubstituted - 3H - Imidazo [4,5B] Pyridine and 3,5- Disubstituted -3H [1,2,3]Triazolo [4,5-B] Pyridine compounds as modulators of C-Met protein Kinases.