ES2271371T3 - Antranilamidas artropodicidas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, su N-óxido o una sal del compuesto adecuada para la agricultura donde R1 y R2 son independientemente H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2- C6, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, -CN, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, tioalquilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquiltio de C1- C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4, haloalquilsulfonilo de C1-C4 o trialquilsililo de C3-C6. R3 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, halógeno CN, NO2, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4, haloalquilsulfonilo de C1-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C4. R4 es H; alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes del grupo compuesto por halógeno, CN, NO2, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, o alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, fenilo, fenoxi, anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos; cada uno a su vez sustituido opcionalmente por fenilo, fenoxi y anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos de donde uno de los tres sustituyentes es seleccionado independientemente de R7. R5 es H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, haloalquinilo de C2-C6, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, -CN, CO2H, CONH2, NO2, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, haloalquilsulfinilo de C1-C4, haloalquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8, o trialquilsililo de C3-C6; y Cada R7 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, -CN, NO2, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, tioalquilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, alquilcicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2- C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8, o trialquilsililo de C3-C6.

Description

Antranilamidas artropodicidas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ciertos antranilamidas, sus N-óxidos, sales y composiciones adecuadas para la agricultura, y métodos de su uso como insecticidas en entornos tanto agronómicos como no agronómicos.

Antecedentes de la invención

El control de las plagas de invertebrados es extremadamente importante para conseguir una alta eficiencia de la cosecha. El daño por plagas de invertebrados al crecimiento y almacenamiento de cosechas agronómicas puede causar una reducción significativa en la productividad que como consecuencia resulta en un incremento de los costes para el consumidor. El control de plagas de invertebrados en bosques, en las cosechas de invernaderos, en plantas ornamentales, en cultivos de vivero, en alimento almacenado, en productos de fibra, en ganado, doméstico, y en la salud pública y animal también es importante. Muchos productos se encuentran comercialmente disponibles para estos propósitos, pero existe la necesidad de buscar nuevos compuestos que sean más efectivos, menos costosos, menos tóxicos, más seguros medioambientalmente o que tengan diferentes modos de acción.

La NL 9202078 divulga derivados del ácido N-acilo antranílico de fórmula i como insecticidas

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1

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donde entre otros,

X es un enlace directo;

Y es H o un alquilo de C_{1}-C_{6};

Z es NH_{2}, NH (alquilo de C_{1}-C_{3}) o N (alquilo de C_{1}-C_{3})_{2};

y R^{1} hasta R^{9} son independientemente H, halógeno, un alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, hidroxi-, alcoxi de C_{1}-C_{6} o aciloxi de C_{1}-C_{7}. La US-A.5, 474, 998 que también se refiere a compuestos artropódicos, desarrolla compuestos de tienen un grupo amida entre un grupo heterocíclico y un grupo fenilo, pero no hay ningún grupo heterocíclico ligado al nitrógeno del grupo amida.

Resumen de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, su N-óxido o una sal adecuada para la agricultura del compuesto I

2

donde

R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{6}, haloalquinilo de C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, tioalquilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}.

R^{3} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{4}.

R^{4} es H; alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6,} cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes del grupo compuesto por halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, o alquilcarbonilo de C_{2}-C_{6}, trialquilsililo de C_{3}-C_{6}, fenilo, fenoxi, anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos; cada uno a su vez sustituido opcionalmente por fenilo, fenoxi y anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos de donde uno de los tres sustituyentes es seleccionado independientemente de R^{7}.

R^{5} es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6,} cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{6}, haloalquinilo de C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alquilamino de C_{1}-C_{4}, dialquilamino de C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo de C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo de C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo de C_{3}-C_{8}, o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}; y

Cada R^{7} es alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{6}, haloalquinilo de C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, NO_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, tioalquilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alquilamino de C_{1}-C_{4}, dialquilamino de C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo de C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo de C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo de C_{3}-C_{8}, o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}.

Esta invención proporciona un método para controlar invertebrados que consiste en hacer entrar en contacto los artrópodos o su entorno con una cantidad efectiva biológicamente del compuesto de Fórmula I.

Esta invención también pertenece a composiciones artropodicidas que comprende una cantidad efectiva biológicamente del compuesto de la Fórmula 1 y al menos un componente adicional que se selecciona del grupo que consiste en surfactantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.

Detalles de la invención

En las citaciones anteriores, el término "alquilo", usado ya sea por si solo o en palabras de los compuestos como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilos de cadena lineal o ramificada como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada como 1-propenilo, 2-propenilo, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada como 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir regiones que comprendan enlaces triples múltiples como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metóxido, etóxido, n-propilóxido, isopropilóxido y los diferentes isómeros de butóxido, pentóxido y hexilóxido. "Alcoxialquilo" se refiere a una sustitución alcoxi en un alquilo. Ejemplos de "alcoxialquilo" incluye CH_{3}OCH_{2}, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}OCH_{2}-, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}- y CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-.

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"Alquiltio" incluye regiones alquiltio de cadena lineal o ramificada como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.

"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "anillo heterocíclico" o "sistema de anillos heterocíclico" indica anillos o sistemas de anillos en los que al menos uno de los átomos no es carbono e incluye de 1 a 4 heteroátomos que independientemente se selecciona del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, a condición de que cada anillo heterocíclico no contenga más de 4 nitrógenos, más de 2 oxígenos o más de 2 azufres. El anillo heterocíclico se puede unir a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno. El término "sistema de anillos aromáticos" indica anillos de hidrocarburos o hetero anillos totalmente insaturados donde el sistema de anillos policíclico es aromático (donde el término "aromático" indica que se cumple la regla de Hückel para el sistema de anillos). El término "anillo heteroaromático" indica anillos arómaticos en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y que comprende de 1 a 4 heteroátomos que independientemente se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, a condición de que cada anillo heterocíclico no contenga más de 4 nitrógenos, más de 2 oxígenos y más de 2 azufres (donde el término "aromático" indica que se cumple la regla de Hückel). El anillo heterocíclico se puede unir a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno.

El término "halógeno", por si solo o en palabras de compuestos como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se utiliza en las palabras de los compuestos como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar sustituido total o parcialmente por átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcóxido", y los similares, se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC \equiv CHCl, CF_{3}C \equiv C-, CCl_{3}C \equiv C- y FCH_{2}C \equiv CCH_{2}. Ejemplos de "haloalcóxido" incluyen CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.

El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el prefijo "C_{i}-C_{j}" dónde i y j son números del 1 al 8. Por ejemplo, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} designa de metilsulfonilo a butilsulfonilo; alcoxialquilo de C_{2} designa CH_{3}OCH_{2}; alcoxialquilo de C_{3} designa, por ejemplo, CH_{3}CH(OCH_{3}), CH_{3}OCH_{2}CH_{2} o CH_{3}CH_{2}OCH_{2}; y C_{4} alcoxialquilo designa los diferentes isómeros de un grupo alquilo sustituido por un grupo alcóxido que contiene un total de cuatro átomos de carbono, los ejemplos incluyen CH_{3}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}. En las anteriores citaciones, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene un anillo heteroaromático, todos los sustituyentes se encuentran unidos a este anillo a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución del hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno.

El término "opcionalmente sustituido por uno hasta tres sustituyentes" indica que de uno hasta tres posiciones disponibles del grupo pueden ser sustituidos. Cuando un grupo contiene un sustituyente que pudiera ser hidrógeno, por ejemplo R^{5}, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, es reconocido que esto es equivalente a decir que el grupo no está sustituido.

Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más esterioisómeros. Los diferentes esterioisómeros incluyen enantiómeros, diasterioisómeros, atropisómeros y isómeros geométricos. Un especialista en el tema apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos cuando se enriquece respeto a
el(los) otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separa de el(los) otro(s) estereoisómero(s). Además, los más especialistas en el campo saben como separar, enriquecer, y/o preparar selectivamente dichos esterioisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos seleccionados de la Fórmula I, N-óxidos y correspondientes sales compatibles para la agricultura. Los compuestos de la invención pueden presentarse como mezcla de esterioisómeros, esterioisómeros individuales, o como una forma activa ópticamente.

Compuestos de esta invención pueden existir como uno o más tautómeros. En particular, compuestos de la Fórmula I pueden existir como Fórmula Ia. Un experto en la materia apreciará que las formas tautoméricas I y Ia están en equilibrio y son pues biológicamente equivalentes y que un tautómero puede predominar sobre el otro bajo diferentes condiciones. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos seleccionados de la Fórmula I o Ia, N-óxidos y correspondientes sales compatibles para la agricultura. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de tautómeros o tautómeros individualizados. Cuando se hace referencia a la Fórmula I se abarca tanto la Fórmula I y sus tautómeros como la Fórmula Ia.

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Un experto en la materia apreciará que no todos los nitrógenos que contienen los heterociclos pueden formar los N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par no enlazante disponible para la oxidación a óxido; un experto en la materia reconocerá estos nitrógenos que contienen los heterociclos que pueden formar los N-óxidos. Un experto en la materia también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy conocidos por el experto en la materia incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con ácidos peróxidos como ácido peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo como el hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio, y dioxiranos como dimetidioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado extensamente en la literatura, véase por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Síntesis, vol. 7, pp748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp18-19, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 139-151, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.

Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición acídica con ácidos inorgánicos o orgánicos como los ácidos hidrobrómico, hidroclórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico.

Los métodos preferidos por razones de facilidad en la síntesis, coste y/o eficacia biológica son:

Preferido 1

Compuestos de la Fórmula I dónde

R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;

R^{2} es H, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3};

R^{3} es halógeno o CF_{3};

R^{4} es C_{1}-C_{4} alquilo opcionalmente sustituido por un halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3}

R^{5} es halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, haloalcóxido de C_{1}-C_{4}; y p es 0, 1 o 2.

Preferido 2

Compuestos de Preferido 1 dónde

R^{1} es CH_{3}, Cl o Br;

R^{2} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

R^{3} es CF_{3} Cl o Br;

R^{4} es alquilo de C_{2}-C_{4}; y

R^{5} es Cl o Br.

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El compuesto que es específicamente preferido es el N-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-5-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-3-carboxamida. Además específicamente preferidos son los compuestos 3-bromo-N-(4-cloro-2-metilo)-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-N-(3-cloro-2-piridinilo)-1-H-pirazol-5-carboxamida y N-(4-cloro-2-metilo)-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-N-(3-cloro-2-piridinilo)-3-(trifluoro-
metilo)-1-H-pirazol-5-carboxamida.

Esta invención también proporciona composiciones artropódicas que comprenden una cantidades efectivas de compuestos de la invención y al menos un surfactante, un diluyente sólido o un diluyente líquido. Las composiciones preferidas de la actual invención son aquellas que comprenden los compuestos preferidos mencionados anteriormente.

Esta invención proporciona un método para controlar invertebrados que consiste en hacer entrar en contacto los artrópodos o su entorno con una cantidad efectiva biológicamente de los compuestos de la invención (e.g. como la composición descrita aquí). Los métodos usados preferidos son aquellos que incluyen los compuestos preferidos mencionados.

Nótese los compuestos de Fórmula II y III, sus N-óxidos o sales adecuadas para la agricultura.

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Donde

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} están definidas como en la mencionada Fórmula I; y

R^{6} es un grupo que es lábil bajo condiciones fisiológicas de manera que se convierte en un compuesto de la Fórmula I (i.e. donde R^{6} es H).

Ejemplos de grupos R^{6} que son labiles bajo condiciones fisiológicas de manera que se convierte en un compuesto de la Fórmula I (i.e. donde R^{6} es H) incluyen alquilo de C_{1}-C_{4}, hidroximetilo, alcoxialquilo de C_{2}-C_{6}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo de C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo de C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo de C_{3}-C_{8}, trialquilsililo de C_{3}-C_{6}; y benzoilo o fenilsulfonilo, cada uno a su vez opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{7}.

Estos grupos pueden ser separados de los compuestos de Fórmula II y III para proveer un compuesto de Fórmula I por desplazamientos nucleofílicos, procesos hidrolíticos o procesos facilitados por enzimas.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden sintetizar por uno o varios de los métodos y variaciones descritas en los Esquemas 1-14. Las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} en los compuestos de Fórmulas 1-25 están definidas en el Resumen de la Invención a menos que se indique lo contrario.

Compuestos de la Fórmula I se pueden sintetizar por la reacción de antranialmidas de Fórmula IV con diferentes bases como resumido en Esquema I. Este tipo de reacción reestructuración es análogo a la reacción de reestructuración Smiles inducida por una base, que está bien documentada en la literatura. Para referencias de la reacción de reestructuración de Smiles, ver J. F. Bunnett, R.E. Zahler, Chem. Revs. 1951, 49, 362, y W.E. Truce y otros, Organic Reactions 1970, 18, 99. Generalmente se establece un equilibrio entre IV y I a proporciones diferentes dependiendo de la elección de la base y del disolvente, y los componentes se separan por métodos cromatográficos típicos. La reacción se lleva a cabo de forma neta o en un solvente adecuado como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o cloroformo con temperaturas óptimas que van desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Las bases usadas en esta transformación incluyen bases amínicas fuertes como 1,8-diazadiciclo[5.4.0] undec-7-eno, 1,1,3,3,-tetrametilguanidina y parecidas, aminas cuaternarias, e hidridos y alcóxidos de metales alcalinos. Preferentemente R^{4} es un alquilo de C_{2}-C_{4} para este proceso de reestructuración.

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Esquema 1

5

Compuestos de la Fórmula II o Fórmula III (donde R^{6} no es más que hidrógeno) se preparan normalmente por reacción de un compuesto de la Fórmula I con el agente acilante o alquilante adecuado, en presencia de una base como barredor del ácido.

Compuestos de la Fórmula IV se pueden sintetizar por la reacción de benzoxazinonas de la Fórmula 2 con alquiloaminas de C_{1}-C_{4} descritas en el esquema 2. La reacción se lleva a cabo de forma neta o en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o cloroformo con temperaturas óptimas que van desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. La reacción general de benzoxazinonas con aminas para dar antranilamidas está bien documentada en la literatura química. Para referencias de la química de la benzoxazinona ver Jakobsen y otros, Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y referencias citadas. Ver también Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Esquema 2

6

Las benzoxazinonas de Fórmula 2 se pueden sintetizar a través de varios procedimientos. Dos de estos procedimientos que son especialmente útiles están detallados en los Esquemas 3 y 4. En el Esquema 3 se ve como una benzoxazinona de Fórmula 2 se prepara directamente a través del acoplamiento de un ácido pirazolicarboxílico de Fórmula 4 con un ácido antranílico de Fórmula 3. Esto implica una adición secuencial de cloruro de metanosulfonilo en presencia de una amina terciara como trietilamina o piridina al ácido pirazolicarboxílico de Fórmula 4 seguido de una adición de un ácido antranílico de Fórmula 3, seguido de una segunda adición de una amina terciar y cloruro de metanosulfonilo. Este procedimiento generalmente proporciona buenos rendimientos de la benzoxazinona.

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Esquema 3

7

El Esquema 4 muestra una preparación alternativa para benzoxazinonas de Fórmula 2 que implica un acoplamiento a un cloruro de ácido pirazólico de Fórmula 6 con un ácido anhidro isatoico de Fórmula 5 para obtener directamente la benzoxazinona de Fórmula 2. Disolventes como la piridina o piridina/acetonitrilo son adecuados para esta reacción. Los cloruros de ácidos de Fórmula 6 se consiguen de los correspondientes ácidos de Fórmula 4 por métodos conocidos, tales como la clorinación con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Con este procedimiento generalmente se consiguen buenos rendimientos de benzoxazinona y se ilustra con más detalle en el Ejemplo 1.

Esquema 4

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Los ácidos antranílicos de Fórmula 3 se obtienen por diversos métodos conocidos. Muchos de estos compuestos son conocidos. Como se muestra en el Esquema 5, los ácidos antranílicos que contienen un cloro, un bromo o un yodo como sustituyente para R^{2} se preparan por halogenación directa del ácido antranílico de Fórmula 7 con N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) o N-iodosuccinimida (NIS) respectivamente en disolventes como N,N-dimetilformamida (DMF) para producir el correspondiente ácido sustituido de Fórmula 3.

Esquema 5

9

La preparación de ácidos isatoicos anhidros de Fórmula 5 puede obtenerse a partir de isatinos de Fórmula 9 indicado en el Esquema 6. Isatinos de Fórmula 9 se obtienen a partir de derivados de la anilina de Fórmula 8 siguiendo procedimientos descritos en la literatura. La oxidación del isatino 9 con peróxido de hidrógeno permite la obtención de buenas cantidades del correspondiente ácido anhidro isatoico 5 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Ácidos anhidros isatoicos 5 se pueden obtener también a partir de los ácidos antranílicos 3 a través de procedimientos conocidos que incluyen la reacción de 3 con fosgeno o un equivalente de fosgeno.

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Esquema 6

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Ácidos pirazolicarboxílicos de Fórmula 4 pueden ser preparados por procedimientos indicados en el Esquema 7. La reacción de un pirazol de Fórmula 10 con 2,3-dihalopiridina de Fórmula 11 proporciona buenos rendimientos de 1-piridilopirazol 12 con una buena especificidad por la regioquímica deseada. Metalización de 12 con diisopropilamida de litio (LDA) seguido por temple de la sal de litio con dióxido de carbono proporciona el ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4. Detalles adicionales para estos procedimientos son provistos en el Ejemplo 1

Esquema 7

11

Los pirazoles iniciales de Fórmula 10 en donde R^{3} es CF_{3}, Cl o Br son compuestos conocidos o pueden ser sintetizados por métodos conocidos. El pirazol de Fórmula 10 donde R^{3} es CF_{3}, se prepara por procedimientos descritos en la literatura (J. Fluorine Chem 1991, 53(1), 61-70). Pirazoles de Fórmula 10 donde R^{3} es Cl o Br se prepara por procedimientos descritos en la literatura (Chem Ber 1966, 99(10), 3350-7). Un método alternativo útil para la preparación de 10 donde R^{3} es Cl o Br es representado en el Esquema 8.

Esquema 8

12

La metalización del pirazol sulfamoilo 13 con n-butilolitio seguido por una halogenación directa del anión con hexacloroetano (donde R^{3} es Cl) o 1,2-dibromotetracloroetano (donde R^{3} es Br) proporciona los derivados halogenados 14. La eliminación del grupo sulfamoilo con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente se lleva a cabo netamente y proporciona buenos rendimientos en la obtención de los pirazoles 10 en donde R^{3} es Cl o Br, respectivamente.

Como método alternativo al ilustrado en el Esquema 7, ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 donde R^{3} es CF_{3} pueden ser sintetizados por el método indicado en el Esquema 9.

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Esquema 9

13

La reacción de un compuesto de la Fórmula 15 donde R8 es un alquilo C1-C4 con una base conveniente en un disolvente orgánico conveniente proporciona el producto cíclico de Fórmula 16 después de la neutralización con un ácido como ácido acético. La base conveniente puede ser, por ejemplo pero no se limita a, el hidrido de potasio, el t-butóxido de potasio, el dimsilo de sodio (CH_{3}S(O)CH_{2}·Na^{+}), carbonatos o hidróxidos de un metal alcalino (como el litio, sodio o potasio), fluroruros o hidróxidos de tetraalquilo (como metilo, etilo o butilo) amonio, o 2-t-butilolimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosfonina. Un disolvente adecuado puede ser pero no se limita a la acetona, el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclización se lleva normalmente a cabo en un rango de temperatura que va de 0 a 120ºC. Los efectos del disolvente, la base, la temperatura y el tiempo de adición son interdependientes, y la elección de las condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de subproductos. Una base preferente es el fluoruro de tetrabutilamonio.

La deshidratación del compuesto de la Fórmula 16 para dar el compuesto de la Fórmula 17, seguido de la conversión del éster carboxílico al ácido carboxílico, proporciona el compuesto de Fórmula 4. La deshidratación se efectúa por el tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Este ácido catalítico puede ser ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente orgánico. Un experto en la materia sabe que las reacciones de deshidratación se pueden llevar a cabo en varios disolventes en un rango de temperaturas generalmente entre 0 y 200ºC, preferentemente entre 0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método del Esquema 9, se prefiere un disolvente que contenga ácido acético y temperaturas de unos 65ºC. Compuestos de ésteres carboxílicos pueden convertirse en compuestos de ácidos carboxílicos por numerosos métodos incluyendo cleavage nucleofílico bajo condiciones anhídricas o por métodos hidrolíticos que incluyen el uso de ácidos o bases (ver T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed. John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.224-269 para una referencia de métodos). Para el método del Esquema 9 se prefiere métodos hidrolíticos catalizados por una base. Una base adecuada incluye hidróxido de un metal alcalino (como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster puede ser disuelto en una mezcla de agua y un alcohol como etanol. Por tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster es saponificado proporcionando la sal sódica o potásica correspondiente del ácido carboxílico. El proceso de acidificación con un ácido fuerte como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico proporciona el ácido carboxílico de Fórmula 4. El ácido carboxílico puede ser aislado por métodos conocidos para expertos en la materia, incluyendo cristalización, extracción o destilación.

Compuestos de la Fórmula 15 son preparados por el método indicado en el Esquema 10.

Esquema 10

14

donde R^{3} es CF_{3} y R^{8} es alquilo de C_{1}-C_{4}.

El tratamiento de un compuesto de hidrazina de Fórmula 18 con una cetona de Fórmula 19 en un disolvente como agua, metano o ácido acético da la hidrazona de Fórmula 20. Un experto en la materia reconocerá que esta reacción puede requerir catálisis por un ácido opcional y puede también necesitar temperaturas elevadas dependiendo del patrón de sustitución molecular de la hidrazona de Fórmula 20. La reacción de la hidrazona de Fórmula 20 con el compuesto de Fórmula 21 en un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un barredor de ácido como la trietilamina provee el compuesto de Fórmula 15. La reacción se lleva normalmente a cabo a una temperatura de entre 0 y 100ºC. Detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 10 son ilustrados en el Ejemplo 2. Compuestos de la hidrazina de Fórmula 18 son preparados por métodos estándar como el de juntar el correspondiente compuesto halogenado de Fórmula 11 con hidrazina.

Como método alternativo al ilustrado en el Esquema 7, ácidos pirazolcarboxílicosde Fórmula 4 donde R^{3} es Cl o Br pueden ser también preparados por el método descrito en el Esquema 11.

Esquema 11

15

donde R^{8} es alquilo de C_{1}-C_{4}.

Oxidación del compuesto de Fórmula 22 opcionalmente en presencia de un ácido proporciona el compuesto de Fórmula 17, seguido de una conversión de la función del éster carboxílico al ácido carboxílico proporciona el compuesto de Fórmula 4. El agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (p.e. Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener la conversión completa, al menos un equivalente del agente oxidante respecto al compuesto de Fórmula 22 debería ser usado, preferentemente entre uno y dos equivalentes. Esta oxidación se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter como tetrahidorfurano, p-dioxano y parecidos, un éster orgánico como etil acetato, dimetil carbonato y parecidos, o un ácido orgánico como ácido benzoico y parecidos. Cuando se utiliza el ácido debería encontrarse en una proporción mayor a 0,1 equivalentes respecto al compuesto de Fórmula 22. Para obtener la conversión completa, de uno a cinco equivalentes pueden ser usados. El oxidante preferido es persulfato de potasio y la oxidación se lleva a cabo preferentemente en presencia de ácido sulfúrico. La reacción se puede llevar a cabo mezclando el compuesto de Fórmula 22 en el disolvente deseado y, si se usa, el ácido. El oxidante puede entonces ser añadido a la velocidad adecuada. La temperatura de reacción desde rangos bajos como 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente para así obtener un tiempo razonable hasta completar la reacción, preferentemente inferior a 8 horas. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 17, puede ser aislado por métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo cristalización, extracción y destilación. Los métodos adecuados para convertir el éster de Fórmula 17 en el ácido carboxílico de Fórmula 4 ya están descritos para el Esquema 9.

Compuestos de Fórmula 22 pueden ser preparados de los correspondientes compuestos de Fórmula 23 según mostrado en Esquema 12.

Esquema 12

16

donde R^{8} es alquilo de C_{1}-C_{4}.

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El tratamiento de un compuesto de Fórmula 23 con un reactivo halogenante, normalmente en presencia de un disolvente, proporciona el correspondiente compuesto halogenado de Fórmula 22. Reactivos halogenantes que pueden ser usados incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosoforanos, dihalodifenilfosforanos, cloruros de oxalilo y fosgeno. Se prefiere los oxihaluros de fósforo y los pentahaluros de fósforo. Para obtener una conversión completa, se debería usar como mínimo 0,33 equivalentes del oxihaluro de fósforo respecto al compuesto de Fórmula 23, preferentemente entre 0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener una conversión completa, se debería usar como mínimo 0,20 equivalentes del pentahaluro de fósforo respecto al compuesto de Fórmula 23, preferentemente entre 0,20 y 1,0 equivalentes. Compuestos de Fórmula 23 donde R^{8} es C_{1}-C_{4} alquilo son preferidos. Disolventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados como diclorometano, cloroformo, clorobutano y semejantes, disolventes aromáticos como benceno, xileno, clorobenceno y semejantes, éteres como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietil éter y semejantes, o disolventes apróticos polares como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y semejantes. Opcionalmente una base orgánica como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina o semejantes pueden ser añadidos. Adición de un catalizador como N,N-dimetilformamida, es también una opción. Se prefiere el proceso en el que el disolvente es acetonitrilo y en el la base está ausente. Típicamente, cuando se utiliza acetonitrilo como disolvente no se requiere ni un catalizador, ni una base. El proceso preferente se lleva a cabo mezclando el compuesto de Fórmula 23 en acetonitrilo. Se añade entonces el agente halogenante después de un tiempo conveniente, y la mezcla se mantiene a la temperatura deseada hasta que la reacción se ha completado. La temperatura está normalmente entre 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente inferior a 2 horas. La mezcla se neutraliza entonces con una base inorgánica tales como bicarbonato sódico, hidróxido sódico y semejantes, o una base orgánica como acetato sódico. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 22, puede ser aislado por métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo cristalización, extracción y destilación.

Alternativamente, compuestos de Fórmula 22 en donde R^{3} es Br o Cl se preparan al tratar los correspondientes compuestos de Fórmula 22 donde R^{3} es un halógeno diferente (p.e. Cl para hacer Fórmula 22 donde R^{3} es Br) o un grupo sulfonato como sulfonato de p-tolueno, sulfonato de benceno o sulfonato de metano, con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno respectivamente. A través de este método el sustituyente halógeno o sulfonato en R^{3} del compuesto inicial con Fórmula 22 se reemplaza por un Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno respectivamente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como dibromometano, diclorometano o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo cerca de la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica en un vaso de presión. Cuando R^{3} del compuesto inicial de Fórmula 22 es un halógeno como Cl, la reacción se lleva a cabo preferentemente de manera que el haluro de hidrógeno generado en la reacción se elimina por aspersión o medios adecuados. La reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 100ºC, convenientemente cerca de temperatura ambiente (p.e. entre 10 y 40ºC), y preferentemente entre 20 y 30ºC. La adición de un catalizador ácido de Lewis (como tribromuro de aluminio para preparar Fórmula 22 donde R^{3} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de Fórmula 22 es aislado por métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo extracción, destilación y cristalización.

Compuestos iniciales de Fórmula 22 donde R^{3} es Cl o Br pueden ser sintetizados a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 23 de manera ya descrita. Compuestos iniciales de Fórmula 22 donde R^{3} es un grupo sulfonato pueden ser sintetizados a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 23 de manera análoga por métodos estándar tales como el tratamiento con cloruro de sulfonilo (p.e. cloruro de p-toluenosulfonilo) y una base tipo amina terciaria (p.e. trietilamina en un disolvente adecuado como p.e. diclorometano.

Como método alternativo al ilustrado en el Esquema 7, los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 en donde R^{3} es OCH_{2}CF_{3} se pueden preparar también por el método descrito en el esquema 13.

Esquema 13

17

donde R8 es alquilo de C_{1}-C_{4} y X un grupo saliente.

Con este método, el compuesto de Fórmula 23 en vez de ser halogenado como muestra el Esquema 12, se oxida al compuesto de Fórmula 17a. Las condiciones de reacción para esta oxidación son como se han descrito ya para la conversión del compuesto de Fórmula 22 al compuesto de Fórmula 17 en el Esquema 11.

El compuesto de Fórmula 17a se alquila y se forma el compuesto de Fórmula 17b por contacto con un agente alquilante CF_{3}CH_{2}X (24) en presencia de una base. Dentro del agente alquilante 24, X es un grupo saliente de reacciones nucleofílicas como un halógeno (p.e. Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (sulfonato de metano), OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (sulfonato de p-tolueno)y semejantes; el sulfonato de metano funciona bien. La reacción se lleva a cabo en presencia de al menos un equivalente de una base. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas como carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio), o bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente que pueden ser alcoholes como metanol o etanol, o alcanos halogenados como diclorometano, o disolventes aromáticos como benceno, tolueno o clorobenceno, o éteres como tetrahidrofurano, o disolventes apróticos polares como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y semejantes. Se usan preferentemente los alcoholes o los disolventes polares apróticos con bases inorgánicas. Se prefiere carbonato de potasio como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción se lleva generalmente a cabo entre 0 y 150ºC, más típicamente entre temperatura ambiente y 100ºC. El producto de Fórmula 17b puede ser aislado por técnicas convencionales tales como la extracción. El éster de Fórmula 17b puede entonces ser convertido en el ácido carboxílico de Fórmula 4 por métodos ya descritos en la conversión de la Fórmula 17 a la Fórmula 4 en el Esquema 9.

Compuestos de Fórmula 23 pueden ser sintetizados a partir de compuestos de Fórmula 18 según indicado en el Esquema 14.

Esquema 14

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18

donde R^{8} es alquilo de C_{1}-C_{4}.

En este método, un compuesto de hidrazina de Fórmula 18 se lleva en contacto con un compuesto de Fórmula 25 (un éster fumárico o éster maleico o una mezcla de ambos puede ser usado) en presencia de una base y un disolvente. La base es típicamente una sal alcóxida de metal, como metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de litio y semejantes. Se debería usar una cantidad mayor que 0,5 equivalentes de la base respecto al compuesto de Fórmula 18, preferiblemente entre 0,9 y 1,3 equivalentes. Se debería usar una cantidad mayor que 1,0 equivalentes del compuesto de Fórmula 25, preferiblemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Se pueden usar disolventes orgánicos próticos polares y apróticos polares tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y semejantes; preferentemente disolventes como metanol o etanol. Es especialmente preferido que el alcohol sea el mismo al que se hace el éster fumárico o éster maleico y la base alcóxida. La reacción se lleva a cabo típicamente mezclando el compuesto de Fórmula 18 y la base en el disolvente. La mezcla se puede calentar o enfriar a una temperatura deseada y el compuesto de Fórmula 25 añadido en un periodo de tiempo. Temperaturas de reacción típicas se encuentran entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado. La reacción se puede llevar a cabo a presiones mayores a la presión atmosférica para así incrementar el punto de ebullición del disolvente. Se prefieren generalmente temperaturas entre 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan veloz como el calor de transferencia lo permita. Tiempos de adición típicos se encuentran entre 1 minuto y 2 horas. Temperaturas de reacción y tiempos de adición óptimos varían en función de la naturaleza de los compuestos de Fórmula 18 y Fórmula 25. Después de la adición, la mezcla de la reacción se mantiene durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de mantenimiento oscila entre 0 y 2 horas. Tiempos típicos se encuentran entre 10 y 60 minutos. La mezcla de reacción se acidifica añadiendo un ácido orgánico como ácido acético y semejantes, o un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico u otros. Dependiendo de las condiciones de reacción y los métodos de aislamiento, la función -CO_{2}R^{8} en el compuesto de Fórmula 23 puede ser hidrolizado a -CO_{2}H; por ejemplo, en presencia de agua la mezcla de reacción puede provocar esta hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H) se puede volver a convertir en -CO_{2}R^{8} donde R^{8} es alquilo de C_{1}-C_{4} usando métodos de esterificación bien conocidos por los expertos en la materia. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 23, puede ser aislado por metódos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo cristalización, extracción y destilación.

Se acepta que algunos reactivos y algunas condiciones de reacción que se han descrito más arriba para preparar compuestos de Fórmula I pueden no ser compatibles con ciertos grupos funcionales presentes en los intermediarios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudarán en la obtención de los productos deseados. El uso y elección de los grupos protectores serán evidentes para un especialista en la síntesis química (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Un experto en la materia identificará que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado tal y como se describe en cualquier esquema individual, puede ser necesario para llevar a cabo pasos sintéticos rutinarios adicionales que no se describen en detalle para completar la síntesis de compuestos de Fórmula I. Un experto en la materia también identificará que puede ser necesario llevar a cabo una combinación de los pasos que se ilustran en los esquemas anteriores en un orden distinto al implícito para la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de Fórmula I.

Se cree que un experto en la materia que utilice la anterior descripción puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Los siguientes Ejemplos son, por consiguiente, de interpretación meramente ilustrativa, y no limitan la divulgación en ningún aspecto en absoluto. El espectro de ^{1}H NMR se describe en ppm usando tetrametilsilano como punto de referencia 0: s es singlete, d es doblete, t es triplete, q es cuarteto, m es multipleto, dd es doblete de dobletes, dt es doblete de tripletes, br s es singlete ancho.

Ejemplo 1

Preparación de N-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-5-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-3-carboxamida

Paso A

Preparación de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-ilo]piridina

A una solución de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) y 3 trifluorometilo pirazol (83 g, 0,61 mol) en N,N-dimetilformamida seca (300 ml) se le añadió carbonato potásico (166 g, 1.2 mol) y se calentó la reacción a 110-125ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta 100ºC y fue filtrado a través de Celite® para eliminar las partes sólidas. La N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina fueron eliminados por destilación a presión atmosférica. La destilación del producto a una presión reducida (p.e. 139-141ºC, 7 mm) proporcionó el producto intermedio deseado como un aceite amarillo y claro (113,4 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6.78 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H).

Paso B

Preparación del ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-carboxílico

Se añadió a la solución de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-ilo]piridina (producto del Paso A) (105.0 g, 425 mmol) en tetrahidrofurano seco (700 ml), una solución de diisopropilamida de litio (425 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml), a -75ºC a través de una cánula a -30ºC. La solución de color rojo intenso se dejó en agitación durante 15 minutos después de los cuales se inyectaron burbujas dióxido de carbono a -63ºC hasta que la solución se volvió amarillo pálido y paró su exotermicidad. Se dejó en agitación la reacción durante 20 minutos adicionales y luego se le añadió agua (20 ml) para templar. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se repartió la reacción entre éter y una solución acuosa 0,5N de hidróxido de sodio. Los extractos acuosos se lavaron con éter (3 veces), se filtraron a través de Celite® para eliminar residuos sólidos, y se acidificaron hasta un pH de valor aproximado 4, en el que se forma un aceite naranja. La mezcla acuosa fue agitada vigorosamente, y se añadió ácido para bajar el pH hasta 2,5-3. El aceite naranja se coaguló en un sólido granular, que fue filtrado, lavado sucesivamente con agua y ácido clorhídrico 1N, y secado en vacío a 50ºC proporcionando el producto del título de color blanco crudo (130 g). (El producto de otra secuencia siguiendo procesos similares tenía un punto de fusión a 175-176ºC).

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7.61 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).

Paso C

Preparación de 8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona

A una solución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (6 g) en 1,4-dioxano seco (50 ml) se le añadió por goteo una solución de triclorometil cloroformato (8 ml) en 1,4-dioxano seco (25 ml), con agua-hielo enfriando para mantener la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. Un precipitado blanco se comenzó a formar durante la adición. Se dejó agitar la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos precipitados fueron separados por filtración y lavados con 1,4-dioxano (2 x 20 ml) y hexano (2 x 15 ml) y secados al aire para obtenerse 6.51 g de un sólido blanco crudo.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2.33 (s, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 11.0 (br s, 1H).

Paso D

Preparación de 2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-ilo]-4H-3,1-benzoxacin-4-ona

A una suspensión de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-carboxílico (el producto del paso B) (146 g, 500 mmol) en diclorometano (aproximadamente 2 litros) se le añadió N,N-dimetilformamida (20 gotas) y cloruro de oxalilo (67 ml, 750 mmol) en porciones aproximadas de 5 ml a lo largo de unas 2 horas. Formación de gas vigoroso tuvo lugar durante la adición. Se dejó agitando la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla en vacío para proporcionar el cloruro ácido bruto como una mezcla opaca naranja. Se realizó la extracción con diclorometano, se filtró para eliminar algunos sólidos y entonces fue reconcentrado y usado sin más procesos de purificación.

Se disolvió el cloruro ácido bruto en acetonitrilo (250 ml) y se añadió a una suspensión del producto del Paso C en acetonitrilo (400 ml). Se añadió piridina (250 ml), se dejó la mezcla en agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se calentó para hacer reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue enfriada hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche hasta proveer una masa sólida. Se añadió acetonitrilo adicional y se mezcló hasta formarse un gel grueso. Los sólidos fueron recogidos y lavados con acetonitrilo. Se secaron al aire y después secados al vacío a 90ºC durante 5 h proporcionando 144.8 g de un sólido blanco gelatinoso.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.84 (s, 3H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H).

Paso E

Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-3-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-5-carboxamida

A una suspensión de 2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-ilo]-4H-3,1-benzoxacin-4-ona (el producto del Paso D) (124 g, 300 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió isopropilamina por goteo (76 ml, 900 mmol) a temperatura ambiente. La temperatura de la reacción aumentó y la suspensión se diluyó durante la adición. Se calentó entonces la mezcla reactiva hasta hacer reflujo durante 1,5 h. Se formó una nueva suspensión. Se enfrió la mezcla reactiva hasta temperatura ambiente, se añadió dietil éter (1,3 l) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Los sólidos fueron separados y lavados con éter. Se secaron al aire y después secados al vacío a 90ºC durante 5h proporcionando 122 g del compuesto del título como un sólido blanco gelatinoso, con un punto de fusión a 194-196ºC.

Paso F

Preparación de N-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-5-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-3-carboxamida

Se añadió a una solución de 1-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino] carbonilo]fenilo]-3-(tri-
fluorometilo)-1-H-pirazol-5-carboxamida (producto del Paso E) (100 mg, 0,21 mmol) en acetonitrilo (2 ml) 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, Aldrich, 0,037 ml, 0,26 mmol) y se dejó la reacción agitando a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se decantó la mezcla reactiva en agua (unos 10 ml) más 0,5 ml 1 N de HCl, y se extrajo con diclorometano dos veces. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y fue evaporada bajo presión reducida obteniéndose una película de 100 m g del producto bruto. Se hizo una cromatografía de este material por el método de capa fina en sílice usándose 14% acetato de etilo/diclorometano como eluyente. El sólido que se obtuvo (52 mg) tenía un punto de fusión de 180-182ºC. En otra secuencia, en donde se usó diclorometano en vez de acetonitrilo como disolvente de la reacción, el producto cromatografiado fue subsiguientemente triturado junto con diclorometano y hexanos para proporcionar un sólido con p.f. 194-195ºC.

El espectro de protón NMR a temperaturas ambiente exhibió absorciones muy anchas y de baja resolución debido a la lenta interconversión de los conformeros. Fue necesario bajar la temperatura para conseguir un espectro con alta resolución, donde se pudieran apreciar las absorciones de los dos conformadores por separado en una proporción aproximada de 1:1:

^{1}H NMR (-50ºC, acetona-d_{6}) \delta 0.92 (m, 6H), 1.07 (d) más 1.19 (d) 6H en total, 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.3-7.6 (m, 8H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 14.1 (br s, 1H), 15.5 (br s, 1H) ppm.

El siguiente Ejemplo 2 ilustra una preparación alternativa de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-carboxílico, que puede ser utilizado para preparar, por ejemplo, N-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-5-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-3-carboxamida, con pasos subsiguientes ilustrados en los Ejemplos 1.

Ejemplo 2

Preparación de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-5-carboxílico

Paso A

Preparación de 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazona

Se añadió 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) a 3-cloro-2(1H)-piridinona hidrazona (también llamado (3-cloro-piridin-2-ilo)-hidracina) (10 g, 69,7 mmol) a 20-25ºC. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante unos 10 minutos. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se separó la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en gel sílica (eluido con acetato de etilo) dio el producto en forma de sólido blanco crudo (11 g, rendimiento 66%), p.f. 64-64,5ºC (después de la cristalización en acetato de etilo/hexanos).

IR (nujol) \upsilon 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.12 (s, 3H), 6.91-6.86 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 2H)

MS m/z 237 (M^{+})

Paso B

Preparación de Etanodioato de hidrógeno (3-cloro-2-piridinilo) (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazuro de etilo (también llamado Etanodioato de hidrógeno (3-cloro-2-piridinilo) (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidracina de etilo

Se añadió trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazona (el producto del paso A) (32,63 g, 0,137 mol) en diclorometano (68 ml) a 0ºC. Se añadió por goteo clorooxoacetato de etilo (18.75 g, 0,137 mol) en diclorometano (69 ml) a la mezcla a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a 25ºC en unas 2 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió por goteo una porción adicional de clorooxoacetato de etilo (3.75 g, 27,47 mmol) en diclorometano (14 ml). Después de una hora aproximadamente, se diluyó la mezcla con diclorometano (unos 450 ml) y se lavó con agua (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en gel sílica (eluido con 1:1 acetato de etilo:hexanos) dio el producto sólido (42,06 g, rendimiento 90%), p.f. 73,0-73,5ºC (después de la cristalización en acetato de etilo/hexanos).

IR (nujol) \upsilon; 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm^{-1}.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 115ºC) \delta 1.19 (t, 3H), 1.72 (br s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.65 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.6, 1,5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=3,6 Hz, 1H).

MS m/z 337 (M^{+})

Paso C

Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinilo)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Se fue añadiendo etanodioato de hidrógeno (3-cloro-2-piridinilo) (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazuro de etilo (producto del Paso B) (5 g, 14,8 mmol) en sulfóxido de dimetilo (25 ml) a flururo de tetrabutilamonio hidrato (10 g) en sulfóxido de dimetilo (25 ml) durante 8 horas. Cuando se completó la adición, se decantó la mezcla en ácido acético (50 ml) con agua (25 ml). Después de dejar en agitación a 25ºC durante la noche, se extrajo la mezcla con tolueno (4 x 25 ml), y los extractos de tolueno juntados se lavaron con agua (50 ml), se secaron y se evaporaron para dar un sólido. La cromatografía en gel sílica (eluido con 1:2 acetato de etilo:hexanos) dio un producto sólido (2,91 g, rendimiento 50% con un contenido de un 5% de 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazona), p.f. 78,0-78,5ºC (después de la cristalización en acetato de etilo/hexanos).

IR (nujol) \upsilon 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.19 (s, 3H), 3.20 (1/2 del patrón ABZ, J=18 Hz, 1H), 3.42 (1/2 del patrón ABZ, J=18 Hz, 1H), 4.24 (q, 2H), 6.94 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.7, 1,5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.7 Hz, 1H).

MS m/z 319 (M^{+})

Paso D

Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinilo)-3-(trifluorometilo)--1H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 2 gotas) a 1-(3-cloro-2-piridinilo)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometi-
lo)-1-H-pirazol-5-carboxilato de etilo (producto del Paso C) (1 g, 2.96 mmol) en ácido acético (10 ml) y se calentó la mezcla a 65ºC durante una hora. Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC y se eliminó gran parte del ácido acético bajo presión reducida. Se separó la mezcla entre una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se realizó una extracción adicional de la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml). Las extracciones orgánicas juntadas fueron secadas y evaporadas para dar un producto oleoso (0,66 g, rendimiento del 77%).

IR (neto) \upsilon 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm^{-1}.

\newpage

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.23 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=6.6, 2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.7, 1,5 Hz, 1H).

MS m/z 319 (M^{+})

Paso E

Preparación del ácido 1-(3-cloro-2-piridinilo)-3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-5-carboxílico

Se añadió hidróxido de potasio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) en agua a 1-(3-cloro-2-piridinilo)-3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-5-carboxilato (producto del paso D) (0,66 g, 2,07 mmol) en etanol (3 ml). Después de unos 30 minutos, se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se disolvió la mezcla en agua (40 ml). Se lavó la solución con acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados fueron secados y evaporados dando un producto sólido (0,53 g, rendimiento del 93%)), p.f. 178-179ºC (después de la cristalización en acetato de etilo/hexanos).

IR (nujol) \upsilon 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm^{-1}.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7.61 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).

A través de los procedimientos que se describen aquí junto con los métodos conocidos en el campo, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Tabla 1. Las siguientes abreviaciones se utilizan en las Tablas: t es terciaria, s es secundaria, n es normal, i es iso, Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo, i-Pr es isopropilo, y Bu es butilo.

TABLA 1

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Formulación/Utilidad

Los compuestos de esta invención en general se utilizarán como una formulación o composición con un portador adecuado para la agricultura que comprenda al menos uno de un diluyente líquido, un diluyente sólido o un surfactante. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan para que sean consistentes con las propiedades físicas del ingrediente activo, el modo de aplicación y los factores ambientales como el tipo, la humedad y la temperatura del suelo. Las formulaciones útiles incluyen líquidos como soluciones (incluyendo concentrados emulsificables), suspensiones, emulsiones (incluyendo microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares que opcionalmente se pueden condensar a geles. Las formulaciones útiles además incluyen sólidos como polvos gránulos, comprimidos, películas, y similares que pueden ser dispersables en agua ("wettable") o solubles en agua. Los ingredientes activos pueden ser (micro)encapsulados y formados a una suspensión o a una formulación sólida; alternativamente la formulación completa del ingrediente activo se puede encapsular (o "overcoated"). Las encapsulaciones pueden controlar o retrasar la liberación del ingrediente activo. Las formulaciones pulverizables se pueden extender en el medio adecuado y se pueden utilizar a volúmenes de spray de desde una a varios centenares de litros por hectárea. Las composiciones denominadas "high-strength" sobre todo se utilizan como intermediarios para formulación supletoria.

Las formulaciones normalmente contendrán cantidades efectivas del ingrediente activo, diluyente y surfactante dentro de los siguientes rangos aproximados que suman el 100 por cien en peso.

	Porcentaje en peso
	Ingrediente activo	Diluyente	Surfactante
Gránulos, Comprimidos y Polvos	5-90	0-94	1-15
dispersables en agua y solubles en agua
Suspensiones, Emulsiones,	5-50	40-95	0-15
Soluciones (incluyendo
concentrados emulsifiables)
Polvos	1-25	70-99	0-5
Gránulos y Píldoras	0.01-99	5-99.99	0-15
Composiciones "High Strength"	90-99	0-10	0-2

Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents y Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Los diluyentes típicos líquidos se describen en Marsden, Solventes Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950. McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, así como en Sisely and Wood, Enciclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, lista surfactantes y usos recomendados. Todas las formulaciones pueden contener pequeñas cantidades de aditivos para reducir la espuma, el endurecimiento, la corrosión, el crecimiento microbiológico y similares, o aglutinantes para aumentar la viscosidad.

Los surfactantes incluyen, por ejemplo, alcoholes polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, ésteres de ácido graso de sorbitan polietoxilados, sulfosuccinatos de dialquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenzeno, organosiliconas, N,N-dialquiltauratos, sulfonatos de lignina, condensados de formaldehído de sulfonato de naftaleno, policarboxilatos, y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno.

Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas como bentonita, montmorilonita, atapulgita y caolín, almidón, azúcar, sílice, talco, tierra diatomeas, urea, carbonato de calcio, carbonato y bicarbonato de sodio, y sulfato de sodio. Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-alquilpirrolidona, etilenglicol, polipropilen glicol, carbonato de propileno, ésteres dibásicos, parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, aceites de oliva, ricino, linaza, tung, sésamo, maíz, cacahuete, semilla de algodón, soja, semilla de colza y coco, ésteres de ácido graso, cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, y alcoholes como metanol, ciclohexanol, decanol y alcohol de tetrahidrofurfurilo.

Las soluciones, incluyendo los concentrados emulsificables, se pueden preparar simplemente mediante la mezcla de los ingredientes. Los polvos finos y gruesos se pueden preparar mediante mezcla y, normalmente, trituración como en un molino de martillo o o molino de energía fluida. Las suspensiones se preparan normalmente mediante molienda húmeda; véase, por ejemplo, U.S. 3,060,084. Los gránulos y píldoras se pueden preparar mediante la vaporización del material activo encima del portador granular prefabricados o mediante técnicas de aglomeración. Véase Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook,
4 th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 y siguientes, y PCT Publication WO 91/13546. Las píldoras se pueden preparar tal y como se describe en U.S. 4,172,714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua se pueden preparar tal y como se muestra en U.S. 4,144,050, U.S. 3,920,442 y DE 3,246,493. Los comprimidos se pueden preparar tal y como se muestra en U.S. 5,180,587, U.S. 5,232,701 y U.S. 5,208,030. Los Films se pueden preparar tal y como se muestra en GB 2,095,558 y U.S. 3,299,566.

Para más información sobre el campo de la Formulación, véase T. S. Woods, "The Fórmulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9 th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Véase también U.S. 3,235,361, Col. 6, línea 16 a Col. 7, línea 19 y los Ejemplos 10-41; U.S. 3,309,192, Col. 5, línea 43 a Col. 7, línea 62 y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; U.S. 2,891,855, Col. 3, línea 66 a Col. 5, línea 17 y los Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96; y Hance et al., Weed Control Handbook, 8 th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

En los siguientes Ejemplos, todos los porcentajes son en peso y todas las formulaciones se preparan de forma convencional. Los números de compuesto se refieren a los compuestos en el índice de la Tabla A.

Ejemplo A

Polvo "humidificable"

Compuesto 1	65.0%
éter de polietilenglicol de dodecilfenol	2.0%
ligninsulfonato de sodio	4.0%
silicoaluminato de sodio	6.0%
Montmorilonita (calcinada)	23.0%.

Ejemplo B

Gránulo

Compuesto 1	10.0%
gránulos de atapulgita (sustancia poco volátil,
0.71/0.30 mm; U.S.S. No. 25-50 tamiz)	90.0%.

Ejemplo C

Pellet Extrusionado

Compuesto 1	25.0%
Sulfato de sodio anhidro	10.0%
ligninsulfonato de calcio crudo	5.0%
alquilnafthalensulfonato de sodio	1.0%
bentonita de calcio/magnesio	59.0%.

\newpage

Ejemplo D

Concentrado Emulsifiable

Compuesto 1	20.0%
Mezcla de sulfonatos solubles de aceite
y éteres de polioxietileno	10.0%
isoforona	70.0%.

Ejemplo E

Gránulo

Compuesto 1	0.5%
celulosa	2.5%
lactosa	4.0%
harina de maíz	93.0%.

Los compuestos de esta invención se caracterizan por patrones metabólicos favorables y/o residuales del suelo y exhiben actividad en contraste con un espectro de artrópodos que habitan las hojas y el suelo (el término "artrópodos" incluye insectos, acáridos y nematodos) que forman parte de plagas de cosechas agronómicas en crecimiento o almacenadas, de bosques, de las cosechas en invernaderos, de plantas ornamentales, en cultivos de vivero, en alimento almacenado, en productos de fibra, en ganado, doméstico, y en la salud pública y animal. Los expertos en la materia reconocerán que no todos los compuestos son igualmente efectivos contra todas las plagas. Los compuestos de esta invención presentan actividad contra plagas en productos agronómicos importantes económicamente, forestales, de invernaderos, de viveros, ornamentales, alimenticios y de fibra, de almacenamiento, de estructuras domésticas, caseras y de salud pública y animal. Estos incluyen: larvas del orden de Lepidoptera como chinches de otoño y de la remolacha y otras especies Spodoptera, oruga de la yema del tabaco, oruga del maíz y otras especies Heliothis, barrenador del maíz europeo, gusano de la naranja navel, barrenadores del tallo y otros piralidos, oruga agrimensora de la lechuga o de la soja y otros orugas, polilla del codling, polilla de los granos de uva y otros de la familia Tortricidae, oruga podadera negra, oruga podadera manchada, otras orugas podaderas y otros gusanos grises, polilla del diamante, oruga de la judía aterciopelada, gusano del trébol verde, gusano de la vaina rosa, polilla gitana, y gusano de brote de bicea; larvas y adultos del orden de Coleoptera que se alimentan de hojas incluyendo el escarabajo de la patata de Colorado, el escarabajo de la judía mexicana, el escarabajo de pulga, el escarabajo japonés, y otros escarabajos de hoja, gorgojo de vaina, gorgojo del agua de arroz, gorgojo del granero, gorgojo del arroz y otras plagas de gorgojo e insectos habitantes del suelo, como el gusano de raíz de maíz del Oeste y otras especies de Diabrotica, escarabajo japonés, gusano blanco europeo, y otros larvas de coleópteros, y gusanos de hilo; adultos y ninfas de los órdenes de Hemiptera y Homóptera como el insecto de la planta descolorada y otros insectos de las plantas de la familia Miridae, saltamontes de la hoja del aster y otros saltamontes de hoja (Cicadellidae), saltamontes del arroz, saltamontes de la planta marrón, y otros saltamontes de plantas (Fulgoroidae), psilidos, moscas blancas (Aleurodidae), pulgones (Aphidae), piojos (Coccidae y Diaspididae), insectos de encaje (Tingidae), chinches (Pentatomidae), insectos de la cincha y otros insectos de semilla (Lygaeidae), cicádidos (Cicadidae), cércopos (Cercopids), insectos de la cabalaza (Coreidae), insectos rojos y chinches del algodón (Pyrrhocoridae); adultos y larvas del orden de los ácaros incluyendo el ácaro europeo, ácaro araña de dos manchas, ácaros del óxido, ácaro de McDaniel, y otros ácaros que comen hojas; adultos y ninfas del orden Orthoptera incluyendo saltamontes; adultos y ninfas del orden Diptera incluyendo minadores de hojas, mosquitos, moscas de la fruta (Tephritidae), y lombrices; adultos y ninfas del orden Thysanoptera trips de la cebolla y otros trips que se alimentan de hojas; plagas de insectos del orden Hymenoptera incluyendo las hormigas carpinteras, abejas, avispones y avispas; plagas de insectos de orden Diptera incluyendo moscas caseras, moscas de establo, moscas de la cara, moscas del cuerno y otras plagas de moscas muscoide, moscas de caballo, moscas de venado y otros del orden Brachycera, mosquitos, moscas negras, mosquillas mordedoras, moscas de arena, sciarids y otros del orden Nematocera; plagas de insectos del orden Orthoptera incluyendo cucarachas y grillos; plagas de insectos de orden Isoptera incluyendo las termitas subterráneas del Este y otras termitas; plagas de insectos de orden Mallophaga y Anoplura, incluyendo piojo de cabeza, piojo de cuerpo, piojo de cabeza de gallina y otros piojos chupadores y masticadores que atacan las personas y los animales; plagas de insectos de orden Siphonoptera incluyendo la pulga de gato, la pulga de perro y otras pulgas. Compuestos de la invención demuestran en concreto una actividad elevada contra plagas del orden Lepidoptera (por ejemplo, Alabama argillacea Hübner (gusano de la hoja de algodón), Archips argyrospila Walker (cigarrero de hoja de árbol de fruta), A. rosana Linnaeus (cigarrero de hoja europeo) y otras especies Archips, Chilo suppressalis Walker (barrenador del tallo de arroz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (cigarrero de la hoja de arroz), Cydia pomonella Linnaeus (polilla de codling), Earias insulana Boisduval (gusano de vaina espinosa), Earias vittella Fabricius (gusano de vaina manchada), Helicoverpa armigera Hübner (gusano de vaina americana), Helicoverpa zea Boddie (gusano de oreja de maíz), Heliothis virescens Fabricius (gusano de yema de tabaco), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (polilla de grano de uva), Pectinophora gossypiella Saunders (gusano de vaina rosa), Phyllocnistis citrella Stainton (minador de la hoja de cítrico), Pieris brassicae Linnaeus (mariposa blanca grande), Pieris rapae Linnaeus (mariposa blanca pequeña), Plutella xylostella Linnaeus (polilla de la col), Spodoptera exigua Hübner (gusano de remolacha), Spodoptera litura Fabricius (gusano de tallo de tabaco, gusano de racimo), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (gusano de otoño), Trichoplusia ni Hübner (oruga de lechuga) y Tuta absoluta Meyrick (minador de la hoja de tomate). Estos compuestos también tienen actividad sobre los miembros del orden Homoptera incluyendo: Aphis fabae Scopoli (pulgón de la judía negra), Aphis gossypii Glover (pulgón del algodón, pulgón del melón), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgón del trigo ruso), Myzus persicae Sulzer (pulgón del melocotón verde), Sitobion avenae Fabricius (pulgón del grano inglés), Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca blanca de boniato), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca blanca de hoja plateada), y del orden Coleoptera, (p.e. Leptinotarsa decemlineata Say (escarabajo de la patata de Colorado), Epilachna varivestis Mulsant (escarabajo de la judía mexicana) y gusanos de seda de los géneros Agriotes, Athous o Limonius).

Compuestos de esta invención se pueden también mezclar con uno o más de los otros compuestos o agentes biológicamente activos incluyendo insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores del crecimiento como los estimulantes del arraigo, esterilizantes químicos, semioquímicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes alimenticios, otros compuestos biológicamente activos o bacterias, virus u hongos entomopatogénico con tal de formar un pesticida multi-componente que abarque un espectro más amplio de utilidad agrícola. Así, la presente invención también pertenece a una composición que comprenda una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto adicional biológicamente activo o un agente y además puede contener de al menos un componente que se selecciona del grupo que consiste en un surfactante, un diluyente sólido, y un diluyente líquido. Ejemplos de estos compuestos biológicamente activos o agentes con los que se formulan los compuestos de esta invención pueden ser: insecticidas como abamectina, acefato, acetamiprida, amidoflumeto (S-1955), avermectina, azadiractina, metilo azinfos, bifentrina, binfenazato, buprofezina, carbofurano, clorofenapira, clorfluazurona, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, landa-cihalotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiurona, diazinona, diflubenzurona, dimetoato, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronilo, flonicamida, flucitrinat, tao-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurona, fonofos, halofenozida, hexaflumurona, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenurona, malationa, metaldehido, metamidofos, metidation, metomilo, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novalurona, noviflumurona (XDE-007), oxamilo, parationa, parationa-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidona, pirimicarbo, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, spinosad, spiromesifina (BSN 2060), sulprofos, tebufenozida, teflubenzurona, teflutrina, terbufos, tetrachorovinfos, tiacloprida, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triclorofona y triflumurona; fungicidas como acibenzolar, azoxistrobin, benomyl, blasticidin-S, Bordeaux mezcla (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamida, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonilo, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamida, cimoxanilo, ciproconazol, ciprodinilo, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropilo)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocymet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenil amino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorfo, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramida (SZX0722), fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorfo,acetoto de fentin, hidóxido de fentin, fluazinam, fludioxonilo, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlina (SYP-L190), fluoxastrobina (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanilo, flutriafol, folpet, fosetl-aluminio, furalaxilo, furametapyr (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodion, isoprotiolano, kasugamycina, kresoxima-metilo, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronilo, metalaxilo, metconazol, metomino estrobina/fenominostrobina (SSF-126), metrafenona (AC375839), miclobutanilo, neo-asozin (metanoarsonato férrico), nicobifeno (BAS 510), orisastrobina, oxadixilo, penconazol, pencicurona, probenazol, prochloraz, propamocarb, propiconazol, proquinacida (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanilo, piroquilon, quinoxifen, spiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazole, tifluzamida, tiofanate-metilo, tiram, tiadinilo, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamycin y vinclozolin; nematocides como aldicarb, oxamilo y fenamifos; bactericidas como estreptomicina; acaricidas como amitraz, quinometionato, clorobenzilato, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad; y agentes biológicos como Bacillus thuringiensis incluyendo ssp. aizawai y kurstaki, Bacillus thuringiensis delta endotoxin, baculovirus, y bacterias, virus y hongo entomopatogénicos. Compuesto de esta invención y composiciones de éstos pueden aplicarse a plantas genéticamente modificadas para así poder expresar los tóxicos de proteína en las plagas de invertebrados (tales como Bacillus thuringiensis toxina). El efecto de los compuestos de control de plagas de invertebrados de esta invención aplicados exógenamente puede ser sinérgico con las toxinas expresadas.

Como referencia general para estos protectores agrícolas véase The Pesticide Manual, 12 th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2000.

Son de importancia las composiciones que comprendan (en adición al componente de Fórmula I y algún surfactante y/o diluyente) al menos un compuesto adicional biológicamente activo o agente que se selecciona del grupo que consiste en abamectin, acefato, acetamiprida, avermectin, azadiractin, azinfos-metilo, bifentrin, binfenazato, buprofezin, carbofuran, clorfenapyr, clorfluazuron, clorpirifos, chorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, landa-cihalotrin, cipermetrin, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectin, endosulfan, esfenvalerate, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenproximato, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flucitrinato, tao-fluvalinato, flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehido, metamidofos, methidation, metomilo, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, oxamilo, paration, paration-metilo, permetrin, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, spinosad, sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrin, triclorfon y triflumuron, aldicarb, oxamilo, fenamifos, amitraz, quinometionat, clorobenzilato, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben, tebufenpirad, Bacillus thuringiensis, incluyendo especies aizawai y kurstaki, Bacillus thuringiensis delta endotoxin, baculovirus, y bacterias, virus y hongos entomopatogénicos.

Insecticidas y acaricidas preferidos para mezclar con compuestos de esta invención incluyen piretroides, tales como cipermetrin, cihalothrin, ciflutrin y beta-ciflutrin, esfenvalerato, fenvalerato y tralometrin); carbamatos como fenoticarb, metomilo, oxamilo y tiodicarb; neonicotinoides como clotianidin, imidacloprid y tiacloprid; un bloqueador del canal de sodio neuronal como indoxacarb; lactonas macrocíclicas insecticídicas como spinosad, abamectin, avermectin y emamectin); antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) como endosulfan, etiprol y fipronil; ureas insecticídicas como flufenoxuron y triflumuron; imitaciones de hormonas juveniles como diofenolan y piriproxifen; pimetrozina; y amitraz. Otros agentes biológicamente activos preferidos útiles en las composiciones de esta invención incluyen Bacillus thuringiensis y Bacillus thuringiensis delta endotoxin así como insecticidas virales de origen natural y modificados genéticamente incluyendo los miembros de la familia Baculoviridae así como hongos entomofagocitos.

La mayoría de las mezclas preferidas incluye una mezcla de un compuesto de esta invención con cihalotrin; una mezcla de un compuesto de esta invención con \beta-ciflutrin; una mezcla de un compuesto de esta invención con esfenvalerato; una mezcla de un compuesto de esta invención con metomilo; una mezcla de un compuesto de esta invención con imidacloprid; una mezcla de un compuesto de esta invención con tiacloprid; una mezcla de un compuesto de esta invención con indoxacarb; una mezcla de un compuesto de esta invención con abamectin; una mezcla de un compuesto de esta invención con endosulfan; una mezcla de un compuesto de esta invención con etiprol; una mezcla de un compuesto de esta invención con fipronil; una mezcla de un compuesto de esta invención con flufenoxuron; una mezcla de un compuesto de esta invención con piriproxifen; una mezcla de un compuesto de esta invención con pimetrocina; una mezcla de un compuesto de esta invención con amitraz; una mezcla de un compuesto de esta invención con Bacillus thuringiensis y una mezcla de un compuesto de esta invención con Bacillus thuringiensis delta endotoxin.

En algunos casos, las combinaciones con otros artropodicidas que tengan un espectro de control similar pero un modo de acción distinto será particularmente ventajoso para la gestión de la resistencia.

Las plagas de artrópodos son controladas y se consigue la protección de los cultivos agronómicos, hortícolas y especializados, de la salud animal y humana, mediante la aplicación de uno o más de los compuestos o las composiciones de esta invención, en una cantidad efectiva, al entorno de las plagas incluyendo el locus de infestación agronómico y/o no agronómico, al área que se tiene que proteger, o directamente sobre la plaga que se tiene que controlar. Así, la presente invención además comprende un método para el control de invertebrados que habitan en las hojas o en la tierra y la protección de los entornos agronómicos y/o los no agronómicos, que comprenda contactar la plaga de invertebrado o su entorno con una cantidad biológicamente efectiva de uno o más de los compuestos de esta invención, o con una composición que al menos contenga al menos uno de este compuesto. Un método preferido de contacto es mediante el sprayado. De forma alternativa, una composición granular que comprende un compuesto de esta invención se puede aplicar al follaje de la planta o al suelo. Los compuestos de esta invención son efectivos en el reparto a través de los canales de la planta mediante el contacto de ésta con una composición que comprenda un compuesto de esta invención aplicándose empapando el suelo con una formulación líquida, al suelo con una formulación granular, como un tratamiento del vivero o sumergiendo los transplantes. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la invención mediante sprays directos y residuales, sprays aéreos, capas de semillas, microencapsulaciones, canalizaciones sistémicas, cebos, marcas en la oreja, píldoras gruesas, nebulizadores térmicos, fumigantes, aerosoles, polvos y muchos otros.

Los compuestos de esta invención se pueden incorporar a los cebos que son consumidos por los invertebrados o dentro de aparatos tales como trampas y similares. Los gránulos o cebos, que comprenden entre un 0.01-5% del ingrediente activo, entre un 0.05-10% de agentes de retención de la humedad y entre un 40-99% harina vegetal, son efectivos en el control de los insectos del suelo con cantidades de aplicación muy bajas, en particular a dosis del ingrediente activo que son letales mediante la ingestión más que por contacto externo directo.

Los compuestos de esta invención se pueden aplicar en el estado puro, pero las aplicaciones más habituales serán las de una formulación que comprenda uno o más compuestos con portadores, diluyentes, y surfactantes adecuados y posiblemente en combinación con comida dependiendo de los usos finales que se contemplen. Un método de aplicación preferido implica la vaporización de una dispersión de agua o de una solución de aceite refinado de los compuestos. Las combinaciones con aceites para vaporizar, concentraciones de aceite para vaporizar, adhesivos de esparcidora, adyuvantes, otros solventes, y productos sinérgicos como butóxido de piperonilo a menudo mejoran la eficacia del compuesto.

La tasa de aplicación requerida para un control efectivo dependerá de factores como las especies de invertebrados que se tiene que controlar, el ciclo de vida de la plaga, la etapa de la vida, su tamaño, su localización, la época del año, el cultivo o animal en que se hospedan, la conducta alimenticia, el comportamiento de aparejamiento, la humedad ambiental, la temperatura y similares. Bajo condiciones normales, las tasas de aplicación de 0.01 a 2 kg de ingrediente activo por hectárea son suficientes para controlar las plagas en ecosistemas agronómicos, pero una pequeña cantidad de 0.0001 kg/hectárea puede ser suficiente así como se puede requerir hasta 8 kg/hectárea. Para las aplicaciones no agronómicas, las tasas de uso efectivo se encontrarán en el rango de desde aproximadamente 1.0 hasta 50 mg/metro cuadrado pero tan solo 0.1 mg/metro puede ser suficiente o se puede requerir hasta 150 mg/metro cuadrado.

\newpage

Los siguientes Tests en los Ejemplos Biológicos de la invención muestran la eficacia de control de los compuestos de esta invención sobre las plagas específicas. "Eficacia en el Control" representa la inhibición del desarrollo del artrópodo (incluyendo mortalidad) que causa una reducción significativa en la alimentación. La protección en el control de la plaga proporcionada por los compuestos no se limita, sin embargo, a estas especies. Véase la Tabla Índice A para las descripciones del compuesto. Las siguientes abreviaciones se utilizan en las Tablas Índice: t es terciario, n es normal, i es iso, s es secundario, Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo y Bu es butilo; como consecuencia i-Pr es isopropilo, s-Bu es butilo secundario, etc. La abreviación "Ex." significa "Ejemplo" y se sigue por un número que indica en qué ejemplo se prepara el compuesto.

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ÍNDICE TABLA A

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Ejemplos biológicos de la invención

Test A

Para evaluar el control de la polilla de la col (Plutella xylostella), se usó una unidad de prueba que consistía en un pequeño contenedor abierto con una planta de rábano de 12-14 días de edad dentro. Ésta se pre-infestaba con 10-15 larvas de 1 día de edad sobre un trozo del alimento del insecto usando un muestreador que eliminaba un tapón de una hoja del alimento del insecto endurecido con muchas larvas en crecimiento y transfería el tapón que contenía las larvas y el alimento a la unidad de prueba. Las larvas se trasladaban a las plantas de la prueba a medida que el tapón del alimento se secaba.

Los compuestos de la prueba se formulan utilizando una solución que contiene un 10% de acetona, un 90% de agua y 300 ppm del surfactante no-iónico de Fórmula X-77® Spreader Lo-Foam que contenía alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles y isopropanol (Loveland Industries, Inc. Greeley, Colorado, USA), a no ser que se indique lo contrario. Los compuestos formulados se aplicaron en 1 mL de líquido a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un paso de 1/8 JJ (Spraying Systems Co. Wheaton, Illinois, USA) colocado 1.27 cm (0.5 pulgadas) por encima de la parte superior de cada unidad de prueba. Todos los compuestos experimentales de esta serie de pruebas se vaporizaron en una concentración de 250 ppm y se repitieron tres veces. Después de la vaporización del compuesto formulado de la prueba, cada unidad de prueba se dejó secar durante 1 hora y después una cobertura negra resguardada se colocó en la parte superior. Durante 6 días se mantuvieron las unidades de prueba en una cámara de crecimiento a 25°C y 70% de humedad relativa. Después se inspeccionó visualmente el daño a la alimentación de la
planta.

De los compuestos probados, los siguientes proporcionaron unos niveles excelentes de protección de la planta (10% o menos de daño a la alimentación): 1, 3 y 4.

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Test B

Para evaluar el control del chinche de otoño (Spodoptera frugiperda) la unidad de prueba consistía en un contenedor pequeño abierto con una planta de maíz de 4-5 días de edad dentro. Ésta se pre-infestó (usando un muestreador) con 10-15 larvas de 1 día de edad sobre un trozo del alimento del insecto.

Los compuestos se formularon y se vaporizaron a 250 ppm tal y como se describe en el Test A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la vaporización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y después se evaluaron visualmente tal y como se describe en el Test A.

De los compuestos probados, los siguientes proporcionaron unos niveles excelentes de protección de la planta (10% o menos de daño al alimento): 1, 2, 3 y 4.

Test C

Para evaluar el control del gusano de yema de tabaco (Heliothis virescens) la unidad de prueba consistía en un contenedor pequeño abierto con una planta de algodón de 6-7 días de edad dentro. Ésta se pre-infestó (usando un muestreador) con 8 larvas de 2 días de edad sobre un trozo del alimento del insecto.

Los compuestos se formularon y se vaporizaron a 50 ppm tal y como se describe en el Test A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la vaporización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y después se evaluaron visualmente tal y como se describe en el Test A.

De los compuestos probados, los siguientes proporcionaron unos niveles excelentes de protección de la planta (10% o menos de daño al alimento): 1, 2, 3 y 4.

Test D

Para evaluar el control del gusano de la remolacha (Spodoptera exigua) la unidad de prueba consistía en un contenedor pequeño abierto con una planta de maíz de 4-5 días de edad dentro. Ésta se pre-infestó (usando un muestreador) con 10-15 larvas de 1 día de edad sobre un trozo del alimento del insecto.

Los compuestos se formularon y se vaporizaron a 50 ppm tal y como se describe en el Test A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la vaporización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y después se evaluaron visualmente tal y como se describe en el Test A.

De los compuestos probados, los siguientes proporcionaron unos niveles excelentes de protección de la planta (10% o menos de daño al alimento): 1, 3 y 4.

Claims (10)

1. Lo que se reivindica es:

   1. Un compuesto de Fórmula I, su N-óxido o una sal del compuesto adecuada para la agricultura

   29

   donde

   R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{6}, haloalquinilo de C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, tioalquilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}.

   R^{3} es H, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno CN, NO_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{4}.

   R^{4} es H; alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6,} cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes del grupo compuesto por halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, o alquilcarbonilo de C_{2}-C_{6}, trialquilsililo de C_{3}-C_{6}, fenilo, fenoxi, anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos; cada uno a su vez sustituido opcionalmente por fenilo, fenoxi y anillos heteroaromáticos de 5 y 6 carbonos de donde uno de los tres sustituyentes es seleccionado independientemente de R^{7}.

   R^{5} es H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6,} cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{6}, haloalquinilo de C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, haloalquiltio de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alquilamino de C_{1}-C_{4}, dialquilamino de C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo de C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo de C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo de C_{3}-C_{8}, o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}; y

   Cada R^{7} es alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halógeno, -CN, NO_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, tioalquilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo de C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4}, alquilamino de C_{1}-C_{4}, dialquilamino de C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcicloalquilamino de C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo de C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo de C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo de C_{3}-C_{8}, o trialquilsililo de C_{3}-C_{6}.
2. 2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde

   R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;

   R^{2} es H, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3};

   R^{3} es halógeno o CF_{3};

   R^{4} es alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3}

   R^{5} es halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, haloalcóxido de C_{1}-C_{4}; y p es 0, 1 o 2.

   \newpage

3. 3. Un compuesto de la Reivindicación 2 donde

   R^{1} es CH_{3}, Cl o Br;

   R^{2} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

   R^{3} es CF_{3} Cl o Br;

   R^{4} es alquilo de C_{2}-C_{4}; y

   R^{5} es Cl o Br.
4. 4. Un compuesto de la Reivindicación 3 que es

   N-(3-cloro-2-piridinilo)-N-[2-metilo-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-5-(trifluorometilo)-1-H-pirazol-
   3-carboxamida;

   3-bromo-N-(4-cloro-2-metilo)-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-N-(3-cloro-2-piridinilo)-1-H-pirazol-5-
   carboxamida; o

   N-(4-cloro-2-metilo)-6-[[(1-metiletil)amino]carbonilo]fenilo]-N-(3-cloro-2-piridinilo)-3-(trifluorometilo)-1-H-
   pirazol-5-carboxamida
5. 5. Una composición atroprodicida, que comprenda una cantidad efectiva biológicamente del compuesto de la Reivindicación 1 y al menos un componente adicional que se selecciona del grupo que consiste en surfatantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
6. 6. La composición de Reivindicación 5 que además comprenda una cantidad efectiva biológicamente de al menos un artropodicida adicional que tenga un espectro de control semejante pero con un modo de acción diferente.
7. 7. La composición de la Reivindicación 5 que además comprenda un compuesto adicional biológicamente activo que se selecciona de los piretroides, carbamatos, neonicotinoides, bloqueadores del canal de sodio neuronal, lactonas macrocíclicas insecticídicas, antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA), ureas insecticídicas e imitaciones de hormonas juveniles.
8. 8. La composición de Reivindicación 5 que además comprenda al menos un compuesto biológicamente activo o agente que se selecciona del grupo que consiste en abamectin, acefato, acetamiprida, avermectina, azadiractin, azinfos-metilo, bifentrin, binfenazato, buprofezin, carbofurano, clorofenafir, clorfluazuron, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrina, landa-cihalotrina, cipermetrin, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenproximato, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flucitrinat, tao-fluvalinato, flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehido, metamidofos, metidation, metomilo, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, oxamilo, paration, paration-metilo, permetrin, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, spinosad, sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetrachorovinfos, tiacloprida, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrin, triclorofon y triflumuron, aldicarb, oxamilo, fenamifos, amitraz, quinometionato, clorobenzilato, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad, Bacillus thuringiensis incluyendo ssp. aizawai y kurstaki, Bacillus thuringiensis delta endotoxin, baculovirus, y bacterias, virus y hongo entomopatogénicos.
9. 9. La composición de Reivindicación 5 que además comprenda al menos un compuesto biológicamente activo o agente que se selecciona del grupo que consiste en cipermetrin, gihalotrin, ciflutrin y \beta-ciflutrin, esfenvalerato, fenvalerato, tralometrin, fenoticarb, metomilo, oxamilo, tiodicarb, clotianidin, imidacloprid, tiacloprid, indoxacarb, spinosad, abamectin, avermectin, emamectin, endosulfan, etiprol, fipronil, flufenoxuron, triflumuron, diofenolan, piriproxifen, pimetrocina, amitraz, Bacillus thuringiensis, Bacillus thuringiensis delta endotoxin, y hongos entomopatogénicos
10. 10. Un método para controlar artrópodos que consiste en poner en contacto los artrópodos o su entorno con una cantidad efectiva biológicamente de un compuesto de la Reivindicación 1.