ES2343568T3 - Antranilamidas artropodicidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de la Fórmula 1 o un N-óxido del mismo **(Ver fórmula)** en la que R1 es CH3, F, Cl ó Br; R2 es F, Cl, Br, I ó CF3; R3 es CF3, Cl, Br ó OCH2CF3; R4a es alquilo C1-C4; R4b es H ó CH3; y R5 es Cl ó Br; o una sal del mismo adecuada desde el punto de vista agrícola.
Description
Antranilamidas artropodicidas.
Esta invención se refiere a ciertas
antranilamidas, sus N-óxidos, sales y composiciones
aceptables desde el punto de vista agrícola, y a métodos de su uso
para el control de plagas de invertebrados tales como artrópodos,
en entornos tanto agronómicos como no agronómicos.
El control de plagas de invertebrados tales como
artrópodos es extremadamente importante para conseguir una alta
eficacia en los cultivos. Los daños ocasionados por las plagas de
invertebrados en los cultivos agronómicos en crecimiento y
almacenados pueden producir una reducción significativa de la
productividad y, por lo tanto, pueden ocasionar un aumento en los
costes para el consumidor. También es importante el control de las
plagas de invertebrados en la silvicultura, cultivos de
invernadero, plantas ornamentales, cultivos de viveros, productos
de fibra y alimentarios almacenados, en la ganadería, en artículos
domésticos y en la salud pública y de los animales. Muchos
productos están disponibles en el mercado para estos fines, pero
sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que sean más
eficaces, menos costosos, menos tóxicos, más seguros desde el punto
de vista medioambiental o que tengan diferentes modos de
acción.
El documento NL 9202078 describe derivados del
ácido N-acilantranílico de la Fórmula i como insecticidas
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en la que, entre
otros,
- X es un enlace directo;
- Y es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- Z es NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}; y
- R^{1} a R^{9} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o aciloxi C_{1}- C_{7}.
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La solicitud de patente internacional WO
01/70671 describe antranilamidas insecticidas, pero no describe
específicamente ninguno de los compuestos de la Fórmula 1 que se
reivindican ahora.
\newpage
Esta invención se refiere a un compuesto de la
Fórmula 1, su N-óxido o una sal del compuesto adecuada desde
el punto de vista agrícola.
en la
que
R^{1} es CH_{3}, F, Cl ó Br;
R^{2} es F, Cl, Br, I ó CF_{3};
R^{3} es CF_{3}, Cl, Br ó
OCH_{2}CF_{3};
R^{4a} es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4b} es H ó CH_{3}; y
R^{5} es Cl ó Br.
Esta invención también se refiere a una
composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende
una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 y
al menos un componente adicional seleccionado del grupo que
consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
Esta invención se refiere también a una composición que comprende
una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1
y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente
biológicamente activo adicional.
Esta invención también se refiere a un método
para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en
contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad
biológicamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 (p.ej., como
una composición descrita en la presente memoria). Esta invención
también se refiere a un método tal en el que la plaga de
invertebrados o su entorno se pone en contacto con una cantidad
biológicamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 o una
composición que comprende un compuesto de la Fórmula 1 y una
cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente
adicional para controlar plagas de invertebrados.
Esta invención se refiere además a un compuesto
de benzoxazinona de la Fórmula 2
en la
que
R^{1} es CH_{3}, F, Cl ó Br;
R^{2} es F, Cl, Br, I ó CF_{3};
R^{3} es CF_{3}, Cl, Br ó OCH_{2}CF_{3};
y
R^{5} es Cl ó Br;
que es útil como compuesto intermedio sintético
para preparar un compuesto de la Fórmula 1.
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Esta invención se refiere también a un compuesto
de ácido pirazolcarboxílico de la Fórmula 4
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en la
que
R^{3} es CF_{3}, Cl, Br ó OCH_{2}CF_{3};
y
R^{5} es Cl ó Br;
que es útil como compuesto intermedio sintético
para preparar un compuesto de la Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En las anteriores relaciones, el término
"alquilo", usado bien solo o bien en palabras compuestas tales
como "alquiltio" o "haloalquilo", incluye alquilo de
cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de
butilo. Un especialista en la técnica apreciará que no todos los
heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos,
ya que el nitrógeno requiere un par de electrones disponible para
la oxidación al óxido; un especialista en la técnica reconocerá qué
heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos.
Un especialista en la técnica también reconocerá qué aminas
terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos
para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas
terciarias son muy bien conocidos por un especialista en la técnica,
incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con
peroxiácidos tales como ácido peracético y m-cloroperbenzoico
(MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales
como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio y
dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos métodos para la
preparación de N-óxidos se han descrito y revisado
exhaustivamente en la bibliografía, véase, por ejemplo: T. L.
Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp.
748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y
B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp
18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon
Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic
Chemistry, vol. 43, págs. 149-161, A. R. Katritzky,
Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in
Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, págs. 285-291, A. R.
Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H.
Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry,
vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky y A. J.
Boulton, Eds., Academic Press.
Los compuestos de esta invención pueden existir
como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros
geométricos. Un especialista en la técnica apreciará que un
estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos
beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro u otros
estereoisómeros o cuando se separa del otro u otros estereoisómeros.
Además, el especialista sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar
de forma selectiva dichos estereoisómeros. Por consiguiente, la
presente invención comprende los compuestos seleccionados entre la
Fórmula 1, N-óxidos y sales de los mismos adecuadas desde el
punto de vista agrícola. Los compuestos de la invención pueden estar
presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros
individuales, o como una forma ópticamente activa.
Las sales de los compuestos de la invención
incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u
orgánicos tales como ácido bromhídrico, clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico,
maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico,
4-toluenosulfónico o valérico.
Los compuestos preferidos por razones de coste,
facilidad de síntesis y/o eficacia biológica son:
Preferidos 1 Compuestos de la Fórmula 1 en los
que R^{4a} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{4b}
es H; ó R^{4a} es CH_{3} y R^{4b} es CH_{3}.
Preferidos 2 Compuestos de los Preferidos 1 en
los que R^{5} es Cl.
Preferidos 3 Compuestos de los Preferidos 2 en
los que R^{4a} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2} ó
C(CH_{3})_{3}.
Preferidos 4 Compuestos de los Preferidos 3 en
los que R^{2} es Cl ó Br.
Preferidos 5 Compuestos de los Preferidos 4 en
los que R^{1} es CH_{3}.
Preferidos 6 Compuestos de los Preferidos 4 en
los que R^{1} es Cl.
Preferidos 7 Compuestos de la Fórmula 1 en los
que R^{1} es CH_{3}, Cl ó Br; R^{2} es F, Cl, Br, I ó
CF_{3}; R^{3} es CF_{3}, Cl ó Br; R^{4a} es alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{4b} es H; y R^{5} es Cl ó
Br.
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Específicamente preferido es un compuesto de la
Fórmula 1 seleccionado del grupo que consiste en:
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es
CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Br, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3},
R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Cl, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH_{3},
R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es
CH_{3}, R4b es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3},
R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Cl, R^{4a} es
CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH_{3},
R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a}
es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es
Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a}
es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es Cl, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b}
es H, y R^{5} es Cl; y
el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1}
es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a}
es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones preferidas de la presente
invención son aquellas que comprenden los compuestos preferidos
anteriores. Los métodos preferidos de uso son aquellos que implican
los compuestos preferidos anteriores.
Son de hacer notar los compuestos de las
Fórmulas 1, 2 y 4 en los que R^{1} es CH_{3}, Cl ó Br; R^{2}
es F, Cl, Br, I ó CF_{3}; R^{3} es CF_{3}, Cl ó Br; R^{4a}
es alquilo de C_{1}-C_{4}; R^{4b} es H; y
R^{5} es Cl o Br.
Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden
preparar mediante uno o más de los siguientes métodos y variaciones
descritos en los Esquemas 1-11. Las definiciones de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b} y R^{5} en los
compuestos de las Fórmulas 1-24 a continuación son
como se definen anteriormente en el Compendio de la Invención, a
menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden
preparar mediante la reacción de las benzoxazinonas de la Fórmula 2
con
alquil-C_{1}-C_{4}-aminas
como se bosqueja en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo sin diluir o
en diversos disolventes adecuados, que incluyen tetrahidrofurano,
éter dietílico, diclorometano o cloroformo, con temperaturas óptimas
que oscilan desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente. La reacción general de benzoxazinonas con
aminas para producir antranilamidas está bien documentada en la
bibliografía química. Para una revisión de la química de
benzoxazinonas, véase Jakobsen et al., Biorganic and
Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y las
referencias citadas en ese documento. Véase además G. M. Coppola,
J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Las benzoxazinonas de la Fórmula 2 se pueden
preparar por diversos métodos. Dos métodos que son especialmente
útiles se detallan en los Esquemas 2-3. En el
Esquema 2, se prepara directamente una benzoxazinona de la Fórmula
2 por acoplamiento de un ácido pirazolcarboxílico de la Fórmula 4
con un ácido antranílico de la Fórmula 3.
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Esquema
2
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Esto implica la adición secuencial de cloruro de
metanosulfonilo en presencia de una amina terciaria tal como
trietilamina o piridina a un ácido pirazolcarboxílico de la Fórmula
4, seguida de la adición de un ácido antranílico de la Fórmula 3,
seguida de una segunda adición de amina terciaria y cloruro de
metanosulfonilo. Este método proporciona en general buenos
rendimientos de la benzoxazinona, y se ilustra con más detalle en el
Ejemplo 1.
El Esquema 3 representa una preparación
alternativa para las benzoxazinonas de la Fórmula 2, que implica el
acoplamiento de un cloruro de ácido de pirazol de la Fórmula 6 con
un anhídrido isatoico de la Fórmula 5 para proporcionar
directamente la benzoxazinona de la Fórmula 2.
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Esquema
3
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Son adecuados disolventes tales como piridina o
piridina/acetonitrilo para esta reacción. Los cloruros de ácido de
la Fórmula 6 son obtenibles a partir de los ácidos correspondientes
de la Fórmula 4 mediante métodos conocidos tales como cloración con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
Los ácidos antranílicos de Fórmula 3 están
disponibles mediante una diversidad de métodos conocidos. Muchos de
estos compuestos son conocidos. Como se muestra en el Esquema 4,
ácidos antranílicos que contienen un sustituyente R^{2} de cloro,
bromo o iodo se pueden preparar por halogenación directa de un ácido
antranílico sin sustituir de la Fórmula 7 con
N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) o
N-iodosuccinimida (NIS) respectivamente, en disolventes
tales como N,N-dimetilformamida (DMF) para producir el
ácido sustituido correspondiente de la Fórmula 3.
Esquema
4
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La preparación de los anhídridos isatoicos de la
Fórmula 5 puede conseguirse a partir de las isatinas de la Fórmula
9 como se bosqueja en el Esquema 5.
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Esquema
5
Las isatinas de la Fórmula 9 son obtenibles a
partir de los derivados de anilina de la Fórmula 8 siguiendo
procedimientos de la bibliografía tales como F. D. Popp, Adv.
Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 y J. F. M. Da
Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001,
12(3), 273-324. La oxidación de la isatina 9
con peróxido de hidrógeno proporciona generalmente buenos
rendimientos del correspondiente anhídrido isatoico 5 (G.
Reissenweber y D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19,
222-223). Los anhídridos isatoicos también son
obtenibles a partir de los ácidos antranílicos 3 por muchos
procedimientos conocidos que implican la reacción de 3 con fosgeno
o un equivalente de fosgeno.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de la Fórmula 4
se pueden preparar por el método bosquejado en el Esquema 6.
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Esquema
6
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La reacción del pirazol 10 con una
2,3-dihalopiridina de la Fórmula 11 proporciona
buenos rendimientos del 1-piridilpirazol 12 con una
buena especificidad para la regioquímica deseada. La metalación de
12 con diisopropilamida de litio (LDA) seguida de la inactivación
de la sal de litio con dióxido de carbono proporciona el ácido
pirazolcarboxílico de la Fórmula 4. Se proporcionan detalles de
procedimiento adicionales para este método en los Ejemplos 1, 3 y
5.
Los pirazoles 10 de partida en los que R^{3}
es CF_{3}, Cl ó Br son compuestos conocidos. El pirazol 10 en el
que R^{3} es CF_{3} está disponible en el mercado. Los pirazoles
10 en los que R^{3} es Cl ó Br se pueden preparar mediante
procedimientos de la bibliografía (H. Reimlinger y A. Van
Overstraeten, Chem. Ber. 1966, 99(10),
3350-7). Un método alternativo útil para la
preparación de 10 en el que R^{3} es Cl ó Br se representa en el
Esquema 7.
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Esquema
7
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La metalación del sulfamoilpirazol 13 con
n-butil-litio seguida de la halogenación
directa del anión bien con hexacloroetano (cuando R^{3} es Cl) o
bien con 1,2-dibromo-tetracloroetano
(cuando R^{3} es Br) proporciona los derivados halogenados 14. La
retirada del grupo sulfamoilo con ácido trifluoroacético (TFA) a
temperatura ambiente tiene lugar de manera limpia y en un buen
rendimiento para proporcionar los pirazoles 10 en los que R^{3}
es Cl ó Br respectivamente. Se describen detalles experimentales
adicionales para este método en los Ejemplos 3 y 5.
Como una alternativa para el método ilustrado en
el Esquema 6, los ácidos pirazolcarboxílicos de la Fórmula 4 en los
que R^{3} es CF_{3} también se pueden preparar por el método
bosquejado en el Esquema 8.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Esquema
8
La reacción de un compuesto de la Fórmula 15 en
el que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} con una
base adecuada en un disolvente orgánico adecuado proporciona el
producto ciclado de la Fórmula 16 después de la neutralización con
un ácido tal como ácido acético. La base adecuada puede ser, por
ejemplo pero sin limitación, hidruro de sodio, t-butóxido de
potasio, sal sódica del dimetilsulfóxido
(CH_{3}S(O)CH_{2}-Na), carbonatos
o hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o
potasio), fluoruros o hidróxidos de tetraalquil (tal como metilo,
etilo o butilo) amonio, o
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonina.
El disolvente orgánico adecuado puede ser, por ejemplo, pero sin
limitación, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano,
dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida. La reacción
de ciclación se realiza usualmente en un intervalo de temperatura
de aproximadamente 0 a 120ºC. Los efectos del disolvente, base,
temperatura y tiempo de adición son todos interdependientes, y la
elección de las condiciones de reacción es importante para
minimizar la formación de subproductos. Una base preferida es
fluoruro de tetrabutilamonio.
La deshidratación del compuesto de la Fórmula 16
para dar el compuesto de la Fórmula 17, seguido de la conversión de
la función éster carboxílico en ácido carboxílico, proporciona el
compuesto de la Fórmula 4. La deshidratación se realiza por
tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Este
ácido catalítico puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, ácido
sulfúrico. La reacción se realiza generalmente usando un disolvente
orgánico. Como apreciará un experto en la técnica, las reacciones de
deshidratación se pueden realizar en una amplia variedad de
disolventes en un intervalo de temperatura generalmente entre
aproximadamente 0 y 200ºC, más preferiblemente entre aproximadamente
0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método del Esquema 8, se
prefiere un disolvente que comprende ácido acético y temperaturas de
aproximadamente 65ºC. Los compuestos de éster carboxílico pueden
convertirse en compuestos de ácido carboxílico por numerosos métodos
que incluyen escisión nucleófila en condiciones anhidras o métodos
hidrolíticos que implican el uso de ácidos o bases (véase T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.
224-269 para una revisión de métodos). Para el
método del Esquema 8, se prefieren métodos hidrolíticos catalizados
con una base. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (tales como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el
éster puede disolverse en una mezcla de agua y un alcohol tal como
etanol. Después del tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido
de potasio, el éster se saponifica para proporcionar la sal de
sodio o potasio del ácido carboxílico. La acidulación con un ácido
fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, proporciona
el ácido carboxílico de la Fórmula 4. El ácido carboxílico puede
aislarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica,
incluyendo cristalización, extracción y destilación.
Los compuestos de la Fórmula 15 se pueden
preparar por el método bosquejado en el Esquema 9.
Esquema
9
en donde R^{3} es CF_{3} y
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
\newpage
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El tratamiento de un compuesto de hidrazina de
la Fórmula 18 con una cetona de la Fórmula 19 en un disolvente tal
como agua, metanol o ácido acético da la hidrazona de la Fórmula 20.
Un experto en la técnica reconocerá que esta reacción puede
requerir catálisis con un ácido opcional y también puede requerir
temperaturas elevadas dependiendo del patrón de sustitución
molecular de la hidrazona de la Fórmula 20. La reacción de la
hidrazona de la Fórmula 20 con el compuesto de la Fórmula 21 en un
disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, pero sin
limitación, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un
eliminador de ácidos tal como trietilamina proporciona el compuesto
de la Fórmula 15. La reacción se realiza usualmente a una
temperatura entre aproximadamente 0 y 100ºC. Se ilustran detalles
experimentales adicionales para el método del Esquema 9 en el
Ejemplo 7. Los compuestos de hidrazina de la Fórmula 18 se pueden
preparar por métodos estándar, tales como poner en contacto el
correspondiente halocompuesto de la Formula 11 con hidrazina.
Como una alternativa para el método ilustrado en
el Esquema 6, los ácidos pirazolcarboxílicos de la Fórmula 4 en los
que R^{3} es Cl ó Br también se pueden preparar por el método
bosquejado en el Esquema 10.
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Esquema
10
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en donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
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La oxidación del compuesto de la Fórmula 22
opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de la
Fórmula 17 seguido de la conversión de la función de éster
carboxílico en el ácido carboxílico proporciona el compuesto de la
Fórmula 4. El agente de oxidación puede ser peróxido de hidrógeno,
peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de sodio,
persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (por ejemplo,
Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener la conversión
completa, debe usarse al menos un equivalente de agente oxidante
frente al compuesto de la Fórmula 22, preferiblemente entre
aproximadamente uno y dos equivalentes. Esta oxidación se realiza
típicamente en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser
un éter, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano y similares,
un éster orgánico, tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo
y similares, o un disolvente orgánico aprótico polar tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Los
ácidos adecuados para el uso en la etapa de oxidación incluyen
ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido
benzoico y similares. El ácido, cuando se usa, debe usarse en más
de 0,1 equivalentes frente al compuesto de la Fórmula 22. Para
obtener una conversión completa, se pueden usar de uno a cinco
equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato de
potasio y la oxidación se realiza preferentemente en presencia de
ácido sulfúrico. La reacción se puede realizar mezclando el
compuesto de Fórmula 22 en el disolvente deseado y, si se usan, el
ácido. Se puede añadir entonces el oxidante, a una velocidad
conveniente. La temperatura de reacción varía por regla general
desde tan bajo como aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente para obtener un tiempo de reacción razonable para
completar la reacción, preferiblemente menos de 8 horas. El producto
deseado, un compuesto de la Fórmula 17, puede aislarse por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo
cristalización, extracción y destilación. Los métodos adecuados para
convertir el éster de la Fórmula 17 en el ácido carboxílico de la
Fórmula 4 se han descrito ya para el Esquema 8. Se ilustran detalles
experimentales adicionales para el método del Esquema 10 en los
Ejemplos 8 y 9.
Los compuestos de la Fórmula 22 se pueden
preparar a partir de los compuestos correspondientes de la Fórmula
23 como se muestra en el Esquema 11.
\newpage
Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
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El tratamiento de un compuesto de la Fórmula 23
con un reactivo de halogenación, usualmente en presencia de un
disolvente, proporciona el halocompuesto correspondiente de la
Fórmula 22. Los reactivos de halogenación que pueden usarse
incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros
de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosforanos,
dihalodifenilfosforanos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Se prefieren
oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener la
conversión completa, deben usarse al menos 0,33 equivalentes de
oxihaluro de fósforo frente al compuesto de la Fórmula 23,
preferiblemente entre aproximadamente 0,33 y 1,2 equivalentes. Para
obtener la conversión completa, deben usarse al menos 0,20
equivalentes de pentahaluro de fósforo frente al compuesto de la
Fórmula 23, preferiblemente entre aproximadamente 0,20 y 1,0
equivalentes. Se prefieren para esta reacción los compuestos de la
Fórmula 23 en los que R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}. Los disolventes típicos para esta
halogenación incluyen alcanos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, clorobutano y similares, disolventes aromáticos, tales
como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres, tales como
tetrahidrofurano, p-dioxano, éter dietílico, y similares, y
disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente, se
puede añadir una base orgánica, tal como trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina o similares. La adición de un
catalizador, tal como N,N-dimetilformamida, también
es una opción. Se prefiere el proceso en el que el disolvente es
acetonitrilo y una base está ausente. Por regla general, no se
requiere ni una base ni un catalizador cuando se usa un disolvente
de acetonitrilo. El proceso preferido se realiza mezclando el
compuesto de fórmula 23 en acetonitrilo. Después, se añade el
reactivo de halogenación durante un tiempo conveniente y después la
mezcla se mantiene a la temperatura deseada hasta que se completa
la reacción. La temperatura de reacción está, por regla general,
entre 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo
de reacción es, por regla general, menor de 2 horas. Después, la
masa de reacción se neutraliza con una base inorgánica, tal como
bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares, o una base
orgánica, tal como acetato de sodio. El producto deseado, un
compuesto de la Fórmula 22, puede aislarse por métodos conocidos
por los especialistas en la técnica, incluyendo cristalización,
extracción y destilación.
Alternativamente, se pueden preparar los
compuestos de la Fórmula 22 en los que R^{3} es Br ó Cl tratando
los correspondientes compuestos de la Fórmula 22 en los que R^{3}
es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl para hacer la Fórmula 22
en la que R^{9} es Br) o un grupo sulfonato tal como
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato y metanosulfonato con
bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Por
este método el sustituyente R^{3} halógeno o sulfonato en el
compuesto de partida de la Fórmula 22 es sustituido por el Br ó Cl
del bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La
reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como
dibromometano, diclorometano o acetonitrilo. La reacción puede
realizarse a o casi a presión atmosférica o por encima de la
presión atmosférica en un recipiente a presión. Cuando R^{3} en
el compuesto de partida de la Fórmula 22 es un halógeno tal como Cl,
la reacción se realiza preferiblemente de tal forma que el haluro
de hidrógeno generado en la reacción se retira por purga u otros
medios adecuados. La reacción se puede realizar entre
aproximadamente 0 y 100ºC, lo más convenientemente cerca de la
temperatura ambiente (p.ej., aproximadamente 10 a 40ºC), y más
preferiblemente entre aproximadamente 20 y 30ºC. La adición de un
catalizador de ácido de Lewis (tal como tribromuro de aluminio para
preparar la Fórmula 22 en la que R^{3} es Br) puede facilitar la
reacción. El producto de la Fórmula 22 se aísla por los métodos
habituales conocidos por los especialistas en la técnica,
incluyendo extracción, destilación y cristalización. Se ilustran
detalles adicionales para este procedimiento en el Ejemplo 10.
Los compuestos de partida de la Fórmula 22 en
los que R^{3} es Cl ó Br se pueden preparar a partir de los
compuestos correspondientes de la Fórmula 23 como ya se ha descrito.
Los compuestos de partida de la Fórmula 22 en los que R^{3} es un
grupo sulfonato se pueden preparar de manera análoga a partir de los
compuestos correspondientes de la Fórmula 23 por métodos estándar,
tales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo,
cloruro de p-toluenosulfonilo) y una base tal como una amina
terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado tal
como diclorometano; Se ilustran detalles adicionales para este
procedimiento en el Ejemplo 11.
Como una alternativa para el método ilustrado en
el Esquema 6, los ácidos pirazolcarboxílicos de la Fórmula 4 en los
que R^{3} es OCH_{2}CF_{3} también se pueden preparar por el
método bosquejado en el Esquema 12.
Esquema
12
en donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}, y X es un grupo
saliente.
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En este método, en vez de halogenarse el
compuesto de la Fórmula 23 como se muestra en el Esquema 11, se
oxida hasta el compuesto de la Fórmula 17a. Las condiciones de
reacción para esta oxidación son como ya se han descrito para la
conversión del compuesto de la Fórmula 22 en el compuesto de la
Fórmula 17 en el Esquema 10.
El compuesto de la Fórmula 17a es alquilado
después para formar el compuesto de la Fórmula 17b por contacto con
un agente de alquilación CF_{3}CH_{2}X (24) en presencia de una
base. En el agente de alquilación 24, X es un grupo saliente de
reacción nucleófila tal como un halógeno (p.ej., Br, I),
OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato),
OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}
Ph-p-CH_{3} (p-toluenosulfonato), y similares; el metanosulfonato es muy adecuado. La reacción se realiza en presencia de al menos un equivalente de una base. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno. La reacción se realiza de manera general en un disolvente, que puede comprender alcoholes, tales como metanol y etanol, alcanos halogenados, tales como diclorometano, disolventes aromáticos, tales como benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, tales como tetrahidrofurano, y disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares. Se prefieren alcoholes y disolventes apróticos polares para el uso con bases inorgánicas. Se prefiere carbonato de potasio como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción se realiza, de manera general, entre aproximadamente 0 y 150ºC, lo más típicamente entre la temperatura ambiente y 100ºC. El producto de la Fórmula 17b puede ser aislado por técnicas convencionales, tales como extracción. El éster de la Fórmula 17b puede ser convertido después en el ácido carboxílico de la Fórmula 4 por los métodos ya descritos para la conversión de la Fórmula 17 en la Fórmula 4 en el Esquema 8. Se ilustran detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 12 en el Ejemplo 12.
Ph-p-CH_{3} (p-toluenosulfonato), y similares; el metanosulfonato es muy adecuado. La reacción se realiza en presencia de al menos un equivalente de una base. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno. La reacción se realiza de manera general en un disolvente, que puede comprender alcoholes, tales como metanol y etanol, alcanos halogenados, tales como diclorometano, disolventes aromáticos, tales como benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, tales como tetrahidrofurano, y disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares. Se prefieren alcoholes y disolventes apróticos polares para el uso con bases inorgánicas. Se prefiere carbonato de potasio como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción se realiza, de manera general, entre aproximadamente 0 y 150ºC, lo más típicamente entre la temperatura ambiente y 100ºC. El producto de la Fórmula 17b puede ser aislado por técnicas convencionales, tales como extracción. El éster de la Fórmula 17b puede ser convertido después en el ácido carboxílico de la Fórmula 4 por los métodos ya descritos para la conversión de la Fórmula 17 en la Fórmula 4 en el Esquema 8. Se ilustran detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 12 en el Ejemplo 12.
Los compuestos de la Fórmula 23 se pueden
preparar a partir de los compuestos de la Fórmula 18 como se
bosqueja en el Esquema 13.
Esquema
13
en donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
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En este método, el compuesto de hidrazina de la
Fórmula 18 se pone en contacto con un compuesto de la Fórmula 25
(se puede usar un éster de fumarato o éster de maleato o una mezcla
de los mismos) en presencia de una base y un disolvente. La base es
típicamente una sal de alcóxido de metal, tal como metóxido de
sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio,
terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio y
similares. Deben usarse más de 0,5 equivalentes de base frente al
compuesto de la Fórmula 18, preferiblemente entre 0,9 y 1,3
equivalentes. Deben usarse más de 1,0 equivalentes del compuesto de
la Fórmula 25, preferiblemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Se
pueden usar disolventes orgánicos polares próticos y polares
apróticos, tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Son
disolventes preferidos alcoholes tales como metanol y etanol. Se
prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que el usado
para preparar el éster de fumarato o maleato y la base de alcóxido.
La reacción se realiza típicamente mezclando el compuesto de
fórmula 18 y la base en el disolvente. La mezcla puede calentarse o
enfriarse a una temperatura deseada y el compuesto de fórmula 25
añadirse durante un periodo de tiempo. Las temperaturas de reacción
están, por regla general, entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente usado. La reacción puede realizarse a una presión mayor
que la presión atmosférica con el fin de aumentar el punto de
ebullición del disolvente. Se prefieren generalmente temperaturas
entre aproximadamente 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan
rápido como lo permita la transferencia de calor. Los tiempos de
adición típicos están comprendidos entre 1 minuto y 2 horas. La
temperatura de reacción y el tiempo de adición óptimos varían
dependiendo de las identidades de los compuestos de la Fórmula 18 y
de la Fórmula 25. Después de la adición, la mezcla de reacción
puede mantenerse durante un tiempo a la temperatura de reacción.
Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de
mantenimiento requerido puede ser de 0 a 2 horas. Los tiempos de
mantenimiento típicos son de 10 a 60 minutos. Después, la masa de
la reacción puede acidificarse mediante la adición de un ácido
orgánico, tal como ácido acético y similares, o un ácido inorgánico,
tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares.
Dependiendo de las condiciones de reacción y el medio de
aislamiento, la función -CO_{2}R^{6} en el compuesto de la
Fórmula 23 puede ser hidrolizado a -CO_{2}H; por ejemplo, la
presencia de agua en la mezcla de reacción puede potenciar dicha
hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), se puede
convertir de nuevo en el -CO_{2}R^{6} en donde R^{6} es
alquilo C_{1}-C_{4}, usando métodos de
esterificación bien conocidos en la técnica. El producto deseado, un
compuesto de fórmula 23, puede aislarse por métodos conocidos por
los especialistas en la técnica, tales como cristalización,
extracción o destilación.
Se admite que algunos reactivos y condiciones de
reacción descritos anteriormente para preparar compuestos de
Fórmula 1 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades
presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de
secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos
funcionales en la síntesis ayudará a obtener los productos
deseados. El uso y elección de los grupos protectores será evidente
para un experto en la síntesis química (véase, por ejemplo, T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
ed.; Wiley: New York, 1991). Un experto en la técnica reconocerá
que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo
dado como se representa en cualquier esquema individual, puede ser
necesario realizar etapas sintéticas de rutina adicionales no
descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos
de la Fórmula 1. Un experto en la técnica reconocerá también que
puede ser necesario realizar una combinación de las etapas
ilustradas en los esquemas anteriores en un orden distinto al que
implica la secuencia particular presentada para preparar los
compuestos de la Fórmula 1.
Se cree que un especialista en la técnica,
usando la descripción precedente, puede utilizar la presente
invención en su alcance más completo. Por lo tanto, los siguientes
Ejemplos pretenden ser únicamente ilustrativos y no limitantes de
la descripción de ningún modo. Las etapas en los siguientes Ejemplos
ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformación
sintética global, y el material de partida para cada etapa puede no
haber sido preparado necesariamente por una ejecución preparativa
particular cuyo procedimiento se describe en otros Ejemplos o
Etapas. Los porcentajes están en peso excepto para los de
disolventes cromatográficos o cuando se indique de otro modo. Las
partes y porcentajes para las mezclas de disolventes cromatográficos
están en volumen a menos que se indique de otro modo. Los espectros
de ^{1}H RMN se informan en ppm campo abajo de tetrametilsilano;
s significa singlete, d significa doblete, t significa triplete, c
significa cuadruplete, m significa multiplete, dd significa doblete
de dobletes, dt significa doblete de tripletes, y s a significa
singlete ancho.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
A
A una disolución de ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) en N,N-dimetilformamida
(50 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 30 minutos. Se
retiró el calor, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente
y se dejó reposar durante una noche. Después la mezcla de reacción
se vertió lentamente en hielo-agua (250 ml) para
precipitar un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó cuatro
veces con agua y después se recogió en acetato de etilo (900 ml).
La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio,
se evaporó a presión reducida y el sólido residual se lavó con éter
para proporcionar el compuesto intermedio deseado como un sólido
blanco (13,9 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,11
(s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Etapa
B
A una mezcla de
2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) y
3-(trifluorometil)-pirazol (83 g, 0,61 mol) en
N,N-dimetilformamida seca (300 ml) se le añadió
carbonato de potasio (166,0 g, 1,2 mol) y la reacción se calentó
después hasta 110-125ºC durante 48 horas. La
reacción se enfrió hasta 100ºC y se filtró con la ayuda de un filtro
de tierra de diatomeas de Celite® para retirar los sólidos. La
N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina
se retiraron por destilación a presión atmosférica. La destilación
del producto a presión reducida (p.e. 139-141ºC, 7
mm) produjo el intermedio deseado en forma de un aceite de color
amarillo transparente (113,4 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, 1H),
7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Etapa
C
A una disolución de
3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina
(es decir, el producto de pirazol de la Etapa B) (105,0 g, 425
mmol) en tetrahidrofurano seco (700 ml) a -75ºC se le añadió
mediante una cánula una disolución a -30ºC de diisopropilamida de
litio (425 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml). La solución de
color rojo oscuro se agitó durante 15 minutos, tiempo después del
cual se burbujeó dióxido de carbono a través de la misma a -63ºC
hasta que la solución se volvió de color amarillo pálido y cesó la
exotermia. La reacción se agitó durante 20 minutos más y después se
inactivó con agua (20 ml). El disolvente se retiró a presión
reducida y la mezcla de reacción se repartió entre éter y una
solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N. Los extractos acuosos
se lavaron con éter (3 x), se filtraron con la ayuda de un filtro de
tierras diatomáceas de Celite® para retirar los sólidos residuales
y después se acidificaron a un valor de pH de aproximadamente 4,
momento en el que se formó un aceite de color naranja. La mezcla
acuosa se agitó vigorosamente y se añadió más ácido para disminuir
el valor del pH a 2,5-3. El aceite de color naranja
se congeló en un sólido granular, que se filtró, se lavó
sucesivamente con agua y ácido clorhídrico 1 N y se secó al vacío a
50ºC para producir el producto del título en forma de un sólido de
color blanquecino (130 g). (El producto de otra realización
siguiendo un procedimiento similar se fundió a
175-176ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,61
(s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etapa
D
A una disolución de cloruro de metanosulfonilo
(2,2 ml, 28,3 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadió gota a
gota una mezcla de ácido
1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de ácido carboxílico de la Etapa C) (7,5 g,
27,0 mmol) y trietilamina (3,75 ml, 27,0 mmol) en acetonitrilo (75
ml) a 0-5ºC. La temperatura de la reacción se
mantuvo después a 0ºC en toda la sucesiva adición de reactivos.
Después de agitar durante 20 minutos, se añadió ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto de la Etapa A) (5,1 g, 27,0 mmol) y se
continuó la agitación durante 5 minutos adicionales. Después se
añadió gota a gota una disolución de trietilamina (7,5 ml, 54,0
mmol) en acetonitrilo (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó
durante 45 minutos, seguido por la adición de cloruro de
metanosulfonilo (2,2 ml, 28,3 mmol). La mezcla de reacción se
calentó después hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. Después se añadieron aproximadamente 75 ml de agua para
precipitar 5,8 g de un sólido amarillo. Se aisló 1 g adicional de
producto por extracción desde el filtrado para proporcionar un total
de 6,8 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 3H),
7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
Etapa
E
A una disolución de
6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto de benzoxazinona de la Etapa D) (5,0 g, 11,3
mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se le añadió gota a gota
isopropilamina (2,9 ml, 34,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a
temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se calentó
hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto y se agitó durante
cinco minutos adicionales, punto en el cual la cromatografía de capa
fina sobre gel de sílice confirmó que la reacción se había
completado. El disolvente de tetrahidrofurano se evaporó a presión
reducida, y el sólido residual se purificó por cromatografía en gel
de sílice, seguido de trituración con éter/hexano para proporcionar
el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como
un sólido (4,6 g), que se fundió a 195-196ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,21 (d, 6H),
2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (d a, 1H), 7,1-7,3
(m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H),
10,24 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una disolución de
6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto de benzoxazinona del Ejemplo 1, Etapa D)
(4,50 g, 10,18 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 70 ml) se le añadió
metilamina (disolución 2,0 M en THF, 15 ml, 30,0 mmol) gota a gota y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos. El disolvente de tetrahidrofurano se evaporó a presión
reducida, y el sólido residual se purificó por cromatografía en gel
de sílice para proporcionar 4,09 g del compuesto del título, un
compuesto de la presente invención, como un sólido blanco que se
fundió a 185-186ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,17
(s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H),
7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (c a, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
A
A una disolución de
N-dimetilsulfamoilpirazol (188,0 g, 1,07 mol) en
tetrahidrofurano seco (1500 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota
una disolución de n-butil-litio 2,5 M (472
ml, 1,18 mol) en hexano mientras se mantenía la temperatura por
debajo de -65ºC. Tras la finalización de la adición, la mezcla de
reacción se mantuvo a -78ºC durante 45 minutos adicionales, tiempo
después del cual se añadió gota a gota una disolución de
hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) en tetrahidrofurano (120 ml). La
mezcla de reacción se mantuvo durante una hora a -78ºC, se calentó
hasta -20ºC y después se inactivó con agua (1L). La mezcla de
reacción se extrajo con cloruro de metileno (4 x 500 ml); los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron. El producto en bruto se purificó adicionalmente por
cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno como
eluyente para proporcionar el compuesto producto del título como un
aceite amarillo (160 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,07 (d, 6H),
6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A ácido trifluoroacético (290 ml) se le añadió
gota a gota
3-cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
(es decir, el producto de cloropirazol de la Etapa A) (160 g), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y
después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en
hexano, los sólidos insolubles se retiraron por filtración, y el
hexano se concentró para proporcionar el producto en bruto como un
aceite. El producto en bruto se purificó adicionalmente por
cromatografía en gel de sílice usando éter/hexano (40:60) como
eluyente para proporcionar el producto del título como un aceite
amarillo (64,44 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,39 (s, 1H),
7,66 (s, 1H), 9,6 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una mezcla de
2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) y
3-cloropirazol (es decir, el producto de la Etapa
B) (64,44 g, 0,629 mol) en N,N-dimetilformamida (400 ml) se
le añadió carbonato de potasio (147,78 g, 1,06 mol), y la mezcla de
reacción se calentó después hasta 100ºC durante 36 horas. La mezcla
de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió
lentamente en hielo y agua. Los sólidos precipitados se filtraron y
se lavaron con agua. La pasta sólida del filtro se recogió después
en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El sólido en bruto se sometió a una cromatografía en gel
de sílice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39,75
g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,43 (s, 1H),
7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
\newpage
Etapa
D
A una disolución de
3-cloro-2-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)piridina
(es decir, el producto de pirazol de la Etapa C) (39,75 g, 186
mmol) en tetrahidrofurano seco (400 ml) a -78ºC se le añadió gota a
gota una disolución de diisopropilamida de litio 2,0 M (93 ml, 186
mmol) en tetrahidrofurano. Se burbujeó dióxido de carbono a través
de la disolución ámbar durante 14 minutos, tiempo después del cual
la disolución se volvió pardusca-amarilla pálida.
La reacción se hizo básica con una disolución acuosa de hidróxido de
sodio 1 N y se extrajo con éter (2 x 500 ml). Los extractos acuosos
se acidularon con ácido clorhídrico 6 N y se extrajeron con acetato
de etilo (3 x 500 ml). Los extractos de acetato de etilo se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el
producto del título como un sólido blanquecino (42,96 g). (Un
producto de otra realización siguiendo un procedimiento similar se
fundió a 198-199ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,99
(s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una disolución de cloruro de metanosulfonilo
(6,96 g, 61,06 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió gota a
gota una mezcla de ácido
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de ácido carboxílico de la Etapa D) (15,0 g,
58,16 mmol) y trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) en acetonitrilo
(150 ml) a -5ºC. La mezcla de reacción se agitó después durante 30
minutos a 0ºC. Después, se añadió ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (10,79 g, 58,16
mmol), y se continuó la agitación durante 10 minutos adicionales.
Después se añadió gota a gota una disolución de trietilamina (11,77
g, 116,5 mmol) en acetonitrilo mientras se mantenía la temperatura
por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 60
minutos a 0ºC, y después se añadió cloruro de metanosulfonilo (6,96
g, 61,06 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales.
Después la mezcla de reacción se concentró, y el producto en bruto
se sometió a una cromatografía en gel de sílice usando cloruro de
metileno como eluyente para proporcionar el producto del título como
un sólido amarillo (9,1 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,81 (s, 3H),
7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una disolución de
6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(p.ej., el producto de benzoxazinona de la Etapa E) (6,21 g, 15,21
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió isopropilamina
(4,23 g, 72,74 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó
hasta 60ºC, se agitó durante 1 hora y después se enfrió hasta la
temperatura ambiente. El disolvente de tetrahidrofurano se evaporó
a presión reducida, y el sólido residual se purificó por
cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco
(5,05 g) que se fundió a 173-175ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,23 (d, 6H),
2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una disolución de
6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto de benzoxazinona del Ejemplo 3, Etapa E)
(6,32 g, 15,47 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió
metilamina (disolución 2,0 M en THF, 38 ml, 77,38 mmol), y la mezcla
de reacción se calentó hasta 60ºC, se agitó durante 1 hora y
después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente de
tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida, y el sólido
residual se purificó por cromatografía en gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la presente
invención, como un sólido blanco (4,57 g) que se fundió a
225-
226ºC.
226ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,15 (s, 3H),
2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s,
1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
A
A una disolución de
N-dimetilsulfamoilpirazol (44,0 g, 0,251 mol) en
tetrahidrofurano seco (500 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una
disolución de n-butil-litio (2,5 M
en hexano, 105,5 ml, 0,264 mol) mientras se mantenía la temperatura
por debajo de -60ºC. Se formó un sólido grueso durante la adición.
Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se
mantuvo durante 15 minutos adicionales, tiempo después del cual se
añadió gota a gota una disolución de
1,2-dibromo-tetracloroetano (90 g,
0,276 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) mientras se mantenía la
temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción se volvió de
color naranja claro; la agitación se continuó durante 15 minutos
adicionales. El baño a -78ºC se retiró y la reacción se inactivó
con agua (600 ml). La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de
metileno (4x), y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se purificó
adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando cloruro de
metileno-hexano (50:50) como eluyente para
proporcionar el producto del título como un aceite incoloro
transparente (57,04 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,07 (d, 6H),
6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A ácido trifluoroacético (70 ml) se le añadió
lentamente
3-bromo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
(es decir, el producto de bromopirazol de la Etapa A) (57,04 g). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se
recogió en hexano, los sólidos insolubles se retiraron por
filtración, y el hexano se evaporó para proporcionar el producto en
bruto como un aceite. El producto en bruto se purificó
adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando acetato de
etilo/diclorometano (10:90) como eluyente para proporcionar un
aceite. El aceite se recogió en diclorometano, se neutralizó con
una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con
cloruro de metileno (3 x), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para proporcionar el producto del título como un sólido
blanco (25,9 g), p.f. 61-64ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,37 (d, 1H),
7,59 (d, 1H), 12,4 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una mezcla de
2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) y
3-bromopirazol (es decir, el producto de la Etapa
B) (25,4 g, 176 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (88
ml) se le añadió carbonato de potasio (48,6 g, 352 mmol), y la
mezcla de reacción se calentó hasta 125ºC durante 18 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
vertió en hielo y agua (800 ml). Se formó un precipitado. Los
sólidos precipitados se agitaron durante 1,5 h, se filtraron y se
lavaron con (2 x 100 ml). La pasta sólida del filtro se recogió en
cloruro de metileno y se lavó secuencialmente con agua, ácido
clorhídrico 1 N, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera. Después los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 39,9 g de
un sólido rosa. El sólido en bruto se suspendió en hexano y se
agitó vigorosamente durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se
lavaron con hexano y se secaron para proporcionar el producto del
título como un polvo blanquecino (30,4 g) que se determinó que era
> 94% puro por NMR. Este material se usó sin purificación
adicional en la Etapa D.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,52 (s, 1H),
7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una disolución de
2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-cloropiridina
(es decir, el producto de pirazol de la Etapa C) (30,4 g, 118 mmol)
en tetrahidrofurano seco (250 ml) a -76ºC se le añadió gota a gota
una disolución de diisopropilamida de litio (118 mmol) en
tetrahidrofurano a una velocidad tal que se mantuviera la
temperatura por debajo de -71ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos a -76ºC, y después se burbujeó dióxido de
carbono a través de la misma durante 10 minutos, lo que provocó un
calentamiento hasta -57ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta
20ºC y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se concentró y
después se recogió en agua (1 l) y éter (500 ml), y después se le
añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (1 N, 20 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con éter y se acidularon con
ácido clorhídrico. Los sólidos precipitados se filtraron, se
lavaron con agua y se secaron para proporcionar el producto del
título como un sólido de color canela (27,7 g). (El producto de
otra realización siguiendo un procedimiento similar se fundió a
200-201ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,25
(s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se usó un procedimiento análogo al del Ejemplo
1, Etapa E para convertir el ácido
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de ácido pirazolcarboxílico del Ejemplo 5,
Etapa D) (1,5 g, 4,96 mmol) y ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (0,92 g, 4,96 mmol)
en el producto del título como un sólido (1,21 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 3H),
7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s,
1H), 8,26 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una disolución de
2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto de benzoxazinona de la Etapa E) (0,20 g,
0,44 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió isopropilamina (0,122
ml, 1,42 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC
durante 90 minutos y después se enfrió hasta la temperatura
ambiente. El disolvente de tetrahidrofurano se evaporó a presión
reducida, y el sólido residual se trituró con éter, se filtró y se
secó para proporcionar el compuesto del título, un compuesto de la
presente invención, como un sólido (150 mg), p.f.
159-161ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 6H),
2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m,
2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una disolución de
2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto de benzoxazinona del Ejemplo 5, Etapa E)
(0,20 g, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió metilamina
(disolución 2,0 M en THF, 0,514 ml, 1,02 mmol), y la mezcla de
reacción se calentó hasta 60ºC durante 90 minutos y después se
enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente de
tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida, y el sólido
residual se trituró con éter, se filtró y se secó para proporcionar
el compuesto del título, un compuesto de la presente invención, como
un sólido (40 mg), p.f. 162-164ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H),
2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m,
1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
El siguiente Ejemplo 7 ilustra una preparación
alternativa de ácido
1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico,
que se puede usar para preparar, por ejemplo,
N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
y
N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida,
por medio de las etapas adicionales ilustradas en los Ejemplos 1 y
2.
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Ejemplo
7
Etapa
A
Se añadió 1,1,1-trifluoroacetona
(7,80 g, 69,6 mmol) a
3-cloro-2(1H)-piridinonahidrazona
(llamada alternativamente
(3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina)
(10 g, 69,7 mmol) a 20-25ºC. Después de completarse
la adición, se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 minutos.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió la mezcla
entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución acuosa saturada de
carbonato de sodio (100 ml). Se secó la capa orgánica y se evaporó.
La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo)
dio el producto como un sólido blanquecino (11 g, 66% de
rendimiento), p.f. 64-64,5ºC (después de
cristalización en acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) v 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309,
1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,12 (s, 3H),
6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m,
1H), 8,33-8,32 (m, 2H). MS m/z 237
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a
3-cloro-2(1H)-piridinona(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona
(es decir, el producto de la Etapa A) (32,63 g, 0,137 mol) en
diclorometano (68 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla a
0ºC clorooxoacetato de etilo (18,75 g, 0,137 mol) en diclorometano.
Se dejó calentar la mezcla a 25ºC a lo largo de aproximadamente 2
horas. Se enfrió a 0ºC la mezcla y se añadió gota a gota una
porción adicional de clorooxoacetato de etilo (3,75 g, 27,47 mmol)
en diclorometano. Después de aproximadamente 1 hora adicional, se
diluyó la mezcla con diclorometano (aproximadamente 450 ml), y se
lavó la mezcla con agua (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica y se
evaporó. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexanos 1:1) dio el producto como un sólido
(42,06 g, 90% de rendimiento), p.f. 73,0-73,5ºC
(después de cristalización en acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) v 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361,
1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836
cm^{-1}.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 115ºC) 1,19
(t, 3H), 1,72 (s a, 3H), 4,25 (c, 2H), 7.65 (dd, J = 8,3,
4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d,
J = 3,6 Hz, 1H).
MS m/z 337 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadió
etil-hidrogenoetanodioato(3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluoro-1-metil-
etiliden)hidrazida (es decir, el producto de la Etapa B) (5
g, 14,8 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml) a fluoruro de
tetrabutilamonio hidratado (10 g) en dimetilsulfóxido (25 ml) a lo
largo de 8 horas. Cuando se completó la adición, se vertió la mezcla
en ácido acético (3,25 g) en agua (25 ml). Después de agitar a 25ºC
durante una noche, se extrajo entonces la mezcla con tolueno (4 x
25 ml), y los extractos combinados de tolueno se lavaron con agua
(50 ml), se secaron y se evaporaron para dar un sólido. La
cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexanos 1:2) dio el producto como un sólido
(2,91 g, 50% de rendimiento, que contenía aproximadamente 5% de
3-cloro-2(1H)-piridinona
(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona),
p.f. 78-78,5ºC (después de una recristalización en
acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) v 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320,
1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829
cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,19 (s, 3H),
3,20 (1/2 de patrón ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 de patrón
ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 (c, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9,
4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd,
J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 2 gotas)
a
1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa C) (1 g, 2,96 mmol) en
ácido acético (10 ml) y se calentó la mezcla a 65ºC durante
aproximadamente 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla a 25ºC y se
eliminó a presión reducida la mayoría del ácido acético. Se
repartió la mezcla entre una disolución acuosa saturada de carbonato
de sodio (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se extrajo
adicionalmente la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml). Se
secaron los extractos orgánicos combinados y se evaporaron para dar
el producto como un aceite (0,66 g, 77% de rendimiento).
IR (neto) v 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466,
1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802
cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,23 (t, 3H),
4,25 (c, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H),
7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5
Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
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Etapa
E
Se añadió hidróxido de potasio (0,5 g, 85%, 2,28
mmol) en agua (1 ml) a
1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa D) (0,66 g, 2,07 mmol)
en etanol (3 ml). Después de aproximadamente 30 minutos, se eliminó
el disolvente a presión reducida, y se disolvió en agua (40 ml) la
mezcla. Se lavó la mezcla con acetato de etilo (20 ml). Se aciduló
la capa orgánica con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron y
se evaporaron para dar el producto como un sólido (0,53 g, 93% de
rendimiento), p.f. 178-179ºC (después de
cristalización en hexanos-acetato de
etilo).
etilo).
IR (nujol) v 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425,
1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816
cm^{-1}.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,77
(m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
El siguiente Ejemplo 8 ilustra una preparación
alternativa de ácido
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico,
que se puede usar para preparar, por ejemplo,
3-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
y
3-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metil-amino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida,
mediante las etapas adicionales ilustradas en los Ejemplos 3 y
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
A
Un matraz de 2 l, de cuatro cuellos, equipado
con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, condensador
de reflujo y entrada de nitrógeno se cargó con etanol absoluto (250
ml) y una disolución etanólica de etóxido de sodio (21%, 190 ml,
0,504 mol). La mezcla se calentó a reflujo a alrededor de 83ºC.
Después se trató con
3-cloro-2(1H)-piridinona
hidrazona (68,0 g, 0,474 mol). La mezcla se volvió a calentar a
reflujo a lo largo de un periodo de 5 minutos. La suspensión espesa
amarilla se trató después gota a gota con maleato de dietilo (88,0
ml, 0,544 mol) a lo largo de un periodo de 5 minutos. La velocidad
de reflujo se incrementó notablemente durante la adición. Al final
de la adición, todo el material de partida se había disuelto. La
disolución anaranjada-roja resultante se mantuvo a
reflujo durante 10 minutos. Después de enfriarla a 65ºC, la mezcla
de reacción se trató con ácido acético glacial (50,0 ml, 0,873
mol). Se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con agua (650
ml), lo que provocó que el precipitado se disolviese. La disolución
anaranjada se enfrió en un baño de hielo. El producto comenzó a
precipitar a 28ºC. La suspensión espesa fue mantenida a alrededor de
2ºC durante 2 horas. El producto se aisló por medio de filtración,
se lavó con etanol acuoso (40%, 3 x 50 ml), después se secó al aire
sobre el filtro durante alrededor de 1 hora. El compuesto del
producto del título se obtuvo en forma de un polvo anaranjado claro
muy cristalino (70,3 g, 55% de rendimiento). No se observaron
impurezas significativas mediante ^{1}H RMN.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, 3H), 2,35
(d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (c, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H),
7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
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Etapa
B
A un matraz de cuatro cuellos de 2 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó acetonitrilo (1000 ml),
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (91,0 g, 0,337 mol)
y oxicloruro de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Tras añadir el
oxicloruro de fósforo, la mezcla se autocalentó de 22 a 25ºC y se
formó un precipitado. La suspensión amarilla clara se calentó a
reflujo a 83ºC a lo largo de un periodo de 35 minutos, tras el cual
el precipitado se disolvió. La disolución naranja resultante se
mantuvo a reflujo durante 45 minutos, tras lo cual se hubo vuelto
negra-verde. El condensador de reflujo se reemplazó
por una cabeza de destilación, y se retiraron 650 ml de disolvente
por destilación. Un segundo matraz de cuatro cuellos de 2 l equipado
con un agitador mecánico se cargó con bicarbonato de sodio (130 g,
1,55 mol) y agua (400 ml). La mezcla de reacción concentrada se
añadió a la suspensión de bicarbonato de sodio a lo largo de un
periodo de 15 minutos. La mezcla de dos fases resultante se agitó
vigorosamente durante 20 minutos, tiempo en el cual hubo cesado el
desprendimiento de gas. La mezcla se diluyó con diclorometano (250
ml) y después se agitó durante 50 minutos. La mezcla se trató con
la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® 545 (11 g) y
después se filtró para retirar una sustancia negra, alquitranada,
que inhibía la separación de fases. Dado que el filtrado era lento
de separar en fases distintas, se diluyó con diclorometano (200 ml)
y agua (200 ml) y se trató con más Celite® 545 (15 g). La mezcla se
filtró, y el filtrado se transfirió a un embudo separatorio. La capa
orgánica verde oscura, más pesada, se separó. Una parte de la capa
(50 ml) se filtró de nuevo y se añadió después a la capa orgánica.
La disolución orgánica (800 ml) se trató con sulfato de magnesio (30
g) y gel de sílice (12 g), y la suspensión se agitó magnéticamente
durante 30 minutos. La suspensión se filtró para retirar el sulfato
de magnesio y el gel de sílice, que se había vuelto
azul-verde oscuro. La pasta del filtro se lavó con
diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró en un evaporador
rotatorio. El producto consistió en un aceite ámbar oscuro (92,0 g,
93% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por
^{1}H NMR fueron 1% de material de partida y 0,7% de
acetonitrilo.
acetonitrilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,15
(t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (c, 2H), 5,25 (dd, 1H),
7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A un matraz de cuatro cuellos de 2 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa B) (95% puro, 99,5 g,
0,328 mol), acetonitrilo (1000 ml) y ácido sulfúrico (98%, 35,0 ml,
0,661 mol). La mezcla se autocalentó de 22 a 35ºC tras añadir el
ácido sulfúrico. Después de ser agitada durante varios minutos, la
mezcla se trató con persulfato de potasio (140 g, 0,518 mol). La
suspensión se calentó a reflujo a 84ºC durante 4,5 horas. La
suspensión naranja resultante, mientras estaba aún caliente
(50-65ºC) se filtró para retirar un precipitado
blanco, fino. La pasta del filtro se lavó con acetonitrilo (50 ml).
El filtrado se concentró hasta aproximadamente 500 ml en un
evaporador rotatorio. Un segundo matraz de cuatro cuellos de 2 l
equipado con un agitador mecánico se cargó con agua (1250 ml). La
masa de reacción concentrada se añadió al agua a lo largo de un
periodo de aproximadamente 5 minutos. El producto se aisló por
medio de filtración, se lavó con acetonitrilo acuoso (25%, 3 x 125
ml), se lavó una vez con agua (100 ml), y después se secó durante
una noche a vacío a temperatura ambiente. El producto consistió en
un polvo cristalino naranja (79,3 g, 82% de rendimiento). Las únicas
impurezas apreciables observadas por ^{1}H NMR fueron
aproximadamente 1,9% de agua y 0,6% de
acetonitrilo.
acetonitrilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,09
(t, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H),
8,59 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A un matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa C) (97,5% puro, 79,3 g,
0,270 mol), metanol (260 ml), agua (140 ml) y gránulos de hidróxido
de sodio (13,0 g, 0,325 mol). Tras añadir el hidróxido de sodio la
mezcla se autocalentó de 22 a 35ºC, y el material de partida empezó
a disolverse. Después de ser agitada durante 45 minutos bajo
condiciones ambientales, todo el material de partida se hubo
disuelto. La disolución naranja-marrón oscuro
resultante se concentró hasta aproximadamente 250 ml en un
evaporador rotatorio. La mezcla de reacción concentrada se diluyó
después con agua (400 ml). La disolución acuosa se extrajo con éter
(200 ml). Después, la capa acuosa se transfirió a un matraz
Erlenmeyer de 1 l equipado con un agitador magnético. La disolución
se trató gota a gota con ácido clorhídrico concentrado (36,0 g,
0,355 mol) a lo largo de un periodo de aproximadamente 10 minutos.
El producto se aisló por medio de filtración, se resuspendió con
agua (2 x 200 ml), se lavó tapado una vez con agua (100 ml) y
después se secó al aire en el filtro durante 1,5 horas. El producto
consistió en un polvo cristalino marrón claro (58,1 g, 83% de
rendimiento). Aproximadamente 0,7% de éter fue la única impureza
apreciable observada por ^{1}H NMR.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,20
(s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (s a,
1H).
El siguiente Ejemplo 9 ilustra una preparación
alternativa de ácido
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico,
que se puede usar para preparar, por ejemplo,
3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
y
3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metil-amino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida,
mediante las etapas adicionales ilustradas en los Ejemplos 5 y
6.
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Ejemplo
9
Etapa
A1
A un matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó acetonitrilo (400 ml),
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa A) (50,0 g,
0,185 mol) y oxibromuro de fósforo (34,0 g, 0,119 mol). La
suspensión naranja se calentó a reflujo a 83ºC a lo largo de un
periodo de 20 minutos. La disolución naranja turbia resultante se
mantuvo a reflujo durante 75 minutos, tiempo en el cual se hubo
formado un precipitado cristalino, de color canela, denso. El
condensador de reflujo se reemplazó por una cabeza de destilación,
y se recogió un destilado incoloro, turbio (300 ml). Un segundo
matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado con un agitador mecánico
se cargó con bicarbonato de sodio (45 g, 0,54 mol) y agua (200 ml).
La mezcla de reacción concentrada se añadió a la suspensión de
bicarbonato de sodio a lo largo de un periodo de 5 minutos. La
mezcla de dos fases resultante se agitó vigorosamente durante 5
minutos, tiempo en el cual hubo cesado el desprendimiento de gas.
La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml) y después se agitó
durante 75 minutos. La mezcla se trató con 5 g de un filtro
auxiliar de tierra de diatomeas de Celite® 545 y después se filtró
para retirar una sustancia alquitranada, marrón. El filtrado se
transfirió a un embudo separatorio. La capa orgánica marrón (400
ml) se separó y después se trató con sulfato de magnesio (15 g) y
carbón vegetal activado Darco® G60 (2,0 g). La suspensión
resultante se agitó magnéticamente durante 15 minutos y después se
filtró para retirar el sulfato de magnesio y el carbón vegetal. El
filtrado verde se trató con gel de sílice (3 g) y se agitó durante
varios minutos. El gel de sílice azul-verde oscuro
se retiró por filtración, y el filtrado se concentró en un
evaporador rotatorio. El producto consistió en un aceite ámbar claro
(58,6 g, 95% de rendimiento), que cristalizó tras el reposo. La
única impureza apreciable observada por ^{1}H NMR fue 0,3%
de
acetonitrilo.
acetonitrilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,15
(t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (c, 2H), 5,20 (dd, 1H),
6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A2
A un matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó acetonitrilo (330 ml),
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa A) (52,0 g,
0,193 mol), y pentabromuro de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). La
suspensión naranja se calentó a reflujo a 84ºC a lo largo de un
periodo de 20 minutos. La mezcla de color rojo ladrillo resultante
se mantuvo a reflujo durante 90 minutos, tiempo en el cual se hubo
formado un precipitado cristalino, de color canela, denso. El
condensador de reflujo se reemplazó por una cabeza de destilación,
y se recogió un destilado incoloro, turbio (220 ml). Un segundo
matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado con un agitador mecánico
secargó con bicarbonato de sodio (40 g, 0,48 mol) y agua (200 ml).
La mezcla de reacción concentrada se añadió a la suspensión de
bicarbonato de sodio a lo largo de un periodo de 5 minutos. La
mezcla de dos fases resultante se agitó vigorosamente durante 10
minutos, tiempo en el cual hubo cesado el desprendimiento de gas.
La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml) y después se agitó
durante 10 minutos. La mezcla se trató con la ayuda de un filtro de
tierra de diatomeas Celite® 545 (5 g) y después se filtró para
retirar una sustancia púrpura, alquitranada. La pasta del filtro se
lavó con diclorometano (50 ml). El filtrado se transfirió a un
embudo separatorio. La capa orgánica púrpura-roja
(400 ml) se separó y después se trató con sulfato de magnesio (15
g) y carbón vegetal activado Darco® G60 (2,2 g). La suspensión se
agitó magnéticamente durante 40 minutos. La suspensión se filtró
para retirar el sulfato de magnesio y el carbón vegetal. El
filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El producto
consistió en un aceite ámbar oscuro (61,2 g, 95% de rendimiento),
que cristalizó tras el reposo. La única impureza apreciable
observada por ^{1}H NMR fue 0,7% de acetonitrilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,15
(t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (c, 2H), 5,20 (dd, 1H),
6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A un matraz de cuatro cuellos de 1 l equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de las Etapas A1 y A2) (40,2 g,
0,121 mol), acetonitrilo (300 ml) y ácido sulfúrico (98%, 13,0 ml,
0,245 mol). La mezcla se autocalentó de 22 a 36ºC tras añadir el
ácido sulfúrico. Después de ser agitada durante varios minutos, la
mezcla se trató con persulfato de potasio (48.0 g, 0,178 mol). La
suspensión se calentó a reflujo a 84ºC durante 2 horas. La
suspensión naranja resultante, mientras estaba aún caliente
(50-65ºC) se filtró para retirar un precipitado
blanco. La pasta del filtro se lavó con acetonitrilo (2 x 50 ml).
El filtrado se concentró hasta aproximadamente 200 ml en un
evaporador rotatorio. Un segundo matraz de cuatro cuellos de 1 l
equipado con un agitador mecánico se cargó con agua (400 ml). La
masa de reacción concentrada se añadió al agua a lo largo de un
periodo de aproximadamente 5 minutos. El producto se aisló por
medio de filtración, se lavó secuencialmente con acetonitrilo acuoso
(20%, 100 ml) y agua (75 ml), y después se secó al aire en el
filtro durante 1 hora. El producto consistió en un polvo cristalino
naranja (36,6 g, 90% de rendimiento). Las únicas impurezas
apreciables observadas por ^{1}H NMR fueron aproximadamente 1% de
una sustancia desconocida y 0,5% de acetonitrilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,09
(t, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H),
8,59 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y
entrada de nitrógeno se le cargó
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa B) (98,5% puro, 25,0 g,
0,0756 mol), metanol (75 ml), agua (50 ml), y gránulos de hidróxido
de sodio (3,30 g, 0,0825 mol). Tras añadir el hidróxido de sodio la
mezcla se autocalentó de 29 a 34ºC, y el material de partida empezó
a disolverse. Después de ser agitada durante 90 minutos bajo
condiciones ambientales, todo el material de partida se hubo
disuelto. La disolución naranja oscura resultante se concentró
hasta aproximadamente 90 ml en un evaporador rotatorio. La mezcla de
reacción concentrada se diluyó después con agua (160 ml). La
disolución acuosa se extrajo con éter (100 ml). Después, la capa
acuosa se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 500 ml equipado con
un agitador magnético. La disolución se trató gota a gota con ácido
clorhídrico concentrado (8,50 g, 0,0839 mol) a lo largo de un
periodo de aproximadamente 10 minutos. El producto se aisló por
medio de filtración, se resuspendió con agua (2 x 40 ml), se lavó
tapado una vez con agua (25 ml) y después se secó al aire en el
filtro durante 2 horas. El producto consistió en un polvo
cristalino de color canela (20,9 g, 91% de rendimiento). Las únicas
impurezas apreciables observadas por ^{1}H NMR fueron
aproximadamente 0,8% de una sustancia desconocida y 0,7% de
éter.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,25
(s, 1H), 13,95 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd,
1H).
El siguiente Ejemplo 10 ilustra una preparación
alternativa de
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, que se puede usar para preparar, por ejemplo,
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 9, Etapa B).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se hizo pasar bromuro de hidrógeno a través de
una disolución de
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa B) (8,45 g,
29,3 mmol) en dibromometano (85 ml). Después de 90 minutos se
detuvo el flujo de gas, y la mezcla de reacción se lavó con una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml). La fase
orgánica se secó y se evaporó a presión reducida para dar el
producto del título como un aceite (9,7 g, 99% de rendimiento), que
cristalizó en reposo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H),
3,24 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44
(1/2 de AB en patrón ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (c,
2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd,
J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H),
8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
El siguiente Ejemplo 11 ilustra la preparación
de
1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, que se puede usar para preparar
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo por procedimientos similares al descrito en el Ejemplo
10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se añadió gota a gota trietilamina (3,75 g, 37,1
mmol) a una mezcla de
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa A) (10,0 g,
37,1 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (7,07 g, 37,1
mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se añadieron porciones
adicionales de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,35 g, 1,83
mmol) y trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). Después se dejó calentar
la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. Después la mezcla se diluyó con diclorometano
(200 ml) y se lavó con agua (3 x 70 ml). La fase orgánica se secó y
se evaporó para dejar el producto del título como un aceite (13,7
g, 87% de rendimiento), que lentamente formó cristales. El producto
recristalizado desde acetato de etilo/hexanos se fundió a
99,5-100ºC.
IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296,
1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H),
2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 17,3, 9 Hz,
1H), 3,33 (1/2 de AB en patrón ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H),
4,16 (c, 2H), 5,72 (X de ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd,
J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56
(dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
A
A una suspensión de
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 8, Etapa A) (27 g, 100
mmol) agitado en acetonitrilo seco (200 ml) se le añadió ácido
sulfúrico (20 g, 200 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se
aclaró para formar una disolución verde pálido, prácticamente
clara, antes de enturbiarse de nuevo para formar una suspensión de
color amarillo pálido. Se añadió persulfato de potasio (33 g, 120
mmol) en una porción, y después la mezcla de reacción se calentó a
reflujo suave durante 3,5 horas. Después de enfriar mediante el uso
de un baño de hielo, se extrajo un precipitado de un sólido blanco
mediante filtración y se desechó. El filtrado se diluyó con agua
(400 ml) y después se extrajo tres veces con éter etílico (700 ml
en total). La concentración de los extractos de éter combinados
hasta un volumen reducido (75 ml) causó la precipitación de un
sólido blanquecino (3,75 g), que se recogió por filtración. Las
aguas madres de éter se concentraron adicionalmente para dar una
segunda cosecha de un precipitado blanquecino (4,2 g), que también
se recogió por filtración. También precipitó un sólido blanquecino
de la fase acuosa; este sólido (4,5 g) se recogió por filtración
para proporcionar un total combinado de 12,45 g del compuesto del
título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,06
(t, 3H), 4,11 (c, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5
(d, 1H), 10,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una suspensión de
1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-3-oxo-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (0,8 g, 3 mmol)
agitado en acetonitrilo seco (15 ml) a -5ºC se le añadió carbonato
de potasio (0,85 g, 6,15 mmol). La suspensión se agitó durante 15
minutos a 20ºC. La suspensión agitada se enfrió después hasta 5ºC,
y se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (0,8 g, 3,45 mmol). La mezcla
de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y después se
calentó a reflujo, momento en el cual la cromatografía de capa fina
mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (25 ml)
a la mezcla de reacción, la cual se extrajo después con éter
etílico. El extracto de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para dar el compuesto producto del título (1,05 g) como un
aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, 3H),
4,20 (c, 2H), 4,63 (c, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H),
8,5 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución agitada de
1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa B) (0,92 g, 2,8 mmol)
en metanol (15 ml) se le añadió agua (5 ml), lo que causó que la
mezcla de reacción se volvió turbia. Se añadió gota a gota una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 1,5 g, 19,2 mmol), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se volvió
transparente de nuevo. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de
reacción se extrajo con éter etílico, que se desechó. La fase acuosa
se acidificó hasta pH 2 mediante el uso de ácido clorhídrico
concentrado, y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El
extracto de acetato de etilo, que se lavó con agua (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
para dar el compuesto del título, aislado en forma de un sólido
blanco (0,8 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,9
(c, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7
(s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una suspensión de ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (97 g, 520 mmol)
agitado en dioxano seco (750 ml) a temperatura ambiente, se le
añadió gota a gota cloroformiato de triclorometilo (63 g, 320
mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente de manera
exotérmica hasta 42ºC, y el sólido se disolvió casi por completo
antes de formarse una suspensión espesa de nuevo. Después de agitar
la suspensión a temperatura ambiente durante 2,5 horas, el compuesto
del título se aisló por filtración, se lavó con éter etílico, y se
secó para dar el compuesto producto del título, obtenido como un
sólido blanco (98 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,3
(s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una suspensión de ácido
1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de la Etapa C) (7,9 g, 24 mmol) agitada en
diclorometano (100 ml) se le añadió
N,N-dimetilformamida (4 gotas). Se añadió gota a gota
cloruro de oxalilo (4,45 g, 35 mmol) a lo largo de un periodo de 45
minutos. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas y después se concentró a vacío. El cloruro de ácido
aislado se disolvió en acetonitrilo seco (10 ml) y se añadió a una
suspensión de
6-cloro-8-metil-2H
3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
(es decir, el producto de la Etapa D) (4,9 g, 23 mmol) agitada en
acetonitrilo seco (14 ml). Se añadió piridina (10 ml), y la
disolución se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar
usando un baño de hielo, se recogió un precipitado de un sólido
blanco (9,15 g). El espectro de ^{1}H NMR del precipitado
recogido mostró picos consistentes con el compuesto del título y
material de partida de
6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
residual. Una pequeña porción del precipitado recogido se
recristalizó desde acetonitrilo para dar el producto del título puro
que se fundió a 178-180ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72
(s, 3H), 4,96 (c, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9
(s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una suspensión de la
6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(es decir, el producto precipitado de la Etapa E) (3,53 g, 7,5
mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), se le añadió gota a gota
metilamina (disolución 2,0 M en THF, 11 ml, 22 mmol), y la
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. Después la cromatografía en capa fina mostró que la
reacción se había completado. Se añadió éter etílico (100 ml), y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras se formaba un
precipitado. El precipitado se recogió por filtración y después se
recristalizó desde acetonitrilo para dar un sólido blanco (0,82 g).
Una segunda cosecha de sólido blanco (0,35 g) precipitó de las aguas
madres de acetonitrilo y se recogió por filtración. Las aguas
madres iniciales de éter/tetrahidrofurano se concentraron a
sequedad, y el sólido residual se recristalizó desde acetonitrilo
para dar una tercera cosecha de sólido blanco (0,95 g). Las tres
cosechas se combinaron, totalizando 2,12 g (después de un secado)
del compuesto del título, aislado como un sólido blanco, que se
fundió a 207-208ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H),
2,92 (d, 3H), 4,66 (c, 2H), 6,15 (c, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s,
1H).
\newpage
Los Ejemplos 13 y 14 ilustran alternativas para
las condiciones de reacción descritas en los Ejemplos 5, Etapa E y
Ejemplo 3, Etapa E, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml,
1,5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y la mezcla se enfrió
hasta -5ºC. Una disolución de ácido
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de ácido pirazolcarboxílico del Ejemplo 5,
Etapa D) (3,02 g, 10 mmol) y piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) en
acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos a
entre -5 y 0ºC. Se formó una suspensión durante la adición. La
mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura, y después se
añadió una mezcla de ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol) y
piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) en acetonitrilo (10 ml), aclarando
con más acetonitrilo (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos
a entre -5 y 0ºC, y después se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a
lo largo de 5 minutos a una temperatura de -5 a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos más a esta temperatura, después
se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se
agitó durante 4 h. Se añadió gota a gota agua (20 ml), y la mezcla
se agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla se filtró, y los
sólidos se lavaron con acetonitrilo-agua 2:1 (3
\times 3 ml), después con acetonitrilo (2 \times 3 ml), y se
secaron en atmósfera de nitrógeno para proporcionar el producto del
título como un polvo amarillo claro, 4,07 g (90,2% rendimiento
bruto), que se fundió a 203-205ºC. La HPLC del
producto usando una columna de cromatografía Zorbax®
RX-C8 (4,6 mm \times 25 cm, eluyente
25-95% acetonitrilo/agua a pH 3) mostró un pico
principal que correspondía al compuesto del título y que tenía
95,7% de área de pico de cromatograma total.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72
(s, 3H) 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m,
1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd,
1H).
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml,
1,5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y la mezcla se enfrió
hasta -5ºC. Una disolución de ácido
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el producto de ácido carboxílico del Ejemplo 3, Etapa D)
(2,58 g, 10 mmol) y piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) en
acetonitrilo (10 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos a
entre -5 y 0ºC. Se formó una suspensión durante la adición. La
mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura, y después se
añadió de una sola vez ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol).
Después, se añadió gota a gota una disolución de piridina (2,8 ml,
2,7 g, 35 mmol) en acetonitrilo (10 ml) en 5 min a entre -5 y 0ºC.
La mezcla se agitó durante 15 minutos a entre -5 y 0ºC, y después se
añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 ml, 13
mmol) en acetonitrilo (5 ml) en 5 min a entre -5 y 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, después se
dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó
durante 4 h. Se añadió gota a gota agua (15 ml), y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla se filtró, y los
sólidos se lavaron con acetonitrilo-agua 2:1 (3
\times 3 ml), después con acetonitrilo (2 \times 3 ml), y se
secaron en atmósfera de nitrógeno para proporcionar el producto del
título como un polvo amarillo pálido, 3,83 g (94,0% rendimiento
bruto), que se fundió a 199-201ºC. La HPLC del
producto usando una columna de cromatografía Zorbax®
RX-C8 (4,6 mm \times 25 cm, eluyente
25-95% acetonitrilo/agua a pH 3) mostró un pico
principal que correspondía al compuesto del título y que tenía
97,8% de área de pico de cromatograma total.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72
(s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m,
1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd,
1H).
1H).
Mediante los procedimientos descritos en la
presente memoria, junto con métodos conocidos en la técnica, se
pueden preparar los siguientes compuestos de la Tabla 1. En las
Tablas que se muestran a continuación se usan las siguientes
abreviaturas: t significa terciario, s significa secundario, n
significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et
significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa
isopropilo y Bu significa butilo.
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Como se muestra en el Esquema 1 y se ilustra
adicionalmente en los Ejemplos 1-10, las
benzoxazinas de la Fórmula 2 tales como las enumeradas en la Tabla
2 son útiles para preparar los compuestos de la Fórmula 1,
incluyendo los enumerados en la Tabla 1.
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Como se muestra en el Esquema 2 y se ilustra
adicionalmente en los Ejemplos 1-10, los ácidos
pirazolcarboxílicos de la Fórmula 4 tales como los enumerados en la
Tabla 3 son útiles en la preparación de los compuestos de la
Fórmula 1, incluyendo los enumerados en la Tabla 1.
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Los compuestos de esta invención se usarán
generalmente como una formulación o composición con un vehículo
agrícolamente adecuado que comprende al menos uno de un diluyente
líquido, un diluyente sólido o un tensioactivo. Los ingredientes de
la formulación o composición se seleccionan para que sean coherentes
con las propiedades físicas del ingrediente activo, modo de
aplicación y factores medioambientales tales como tipo de tierra,
humedad y temperatura. Las formulaciones útiles incluyen líquidos
tales como soluciones (incluyendo concentrados emulsionables),
suspensiones, emulsiones (incluyendo microemulsiones y/o
suspoemulsiones) y similares, que opcionalmente pueden estar
espesadas en geles. Las formulaciones útiles incluyen adicionalmente
sólidos tales como polvos finos, polvos, gránulos, aglomerados,
comprimidos, películas y similares, que pueden ser dispersables en
agua ("humectables") o solubles en agua. El ingrediente activo
puede estar (micro)encapsulado y formando una suspensión o
formulación sólida; como alternativa, la formulación entera del
ingrediente activo puede estar encapsulada (o "recubierta").
La encapsulación puede controlar o retrasar la liberación del
ingrediente activo. Las formulaciones pulverizables pueden
extenderse en medios adecuados y usarse en volúmenes de
pulverización de aproximadamente uno a varios cientos de litros por
hectárea. Las composiciones de alta concentración se usan
principalmente como intermedios para la formulación adicional.
Las formulaciones contendrán típicamente
cantidades eficaces de ingrediente activo, diluyente y tensoactivo,
dentro de los siguientes intervalos aproximados que constituyen 100
por ciento en peso.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los diluyentes sólidos típicos se describen en
Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and
Carriers, 2ª Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Los
diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents
Guide, 2ª Ed., Interscience, Nueva York, 1950. McCutcheon's
Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood,
New Jersey, así como Sisely y Wood, Enciclopedia of Surface
Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nueva York, 1964,
muestra tensoactivos y usos recomendados. Todas las formulaciones
pueden contener cantidades menores de aditivos para reducir la
espuma, el apelmazamiento, la corrosión, el crecimiento
microbiológico y similares, o espesantes para aumentar la
viscosidad.
Los tensioactivos incluyen, por ejemplo,
alcoholes polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, ésteres de
ácidos grasos de sorbitan polietoxilados, sulfosuccinatos de
dialquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenceno,
organosiliconas, N,N-dialquiltauratos, sulfonatos de lignina,
condensados de formaldehído y naftalensulfonato, policarboxilatos,
y copolímeros de bloques de polioxietileno/polioxipropileno. Los
diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como
bentonita, montmorillonita, atapulgita y caolín, almidón, azúcar,
sílice, talco, tierras diatomeas, urea, carbonato de calcio,
carbonato y bicarbonato de sodio, y sulfato de sodio. Los
diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-alquilpirrolidona, etilenglicol, polipropilenglicol,
propilencarbonato, ésteres dibásicos, parafinas, alquilbencenos,
alquilnaftalenos, aceites de oliva, ricino, colza, linaza, tung,
sésamo, maíz, coco, semilla de algodón, semilla de soja, semilla de
colza y coco, ésteres de ácidos grasos, cetonas tales como
ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y
4-hidroxi-4-metil-2-pentanona,
y alcoholes tales como metanol, ciclohexanol, decanol, alcohol
bencílico y alcohol tetrahidrofurfurílico.
Las disoluciones, que incluyen los concentrados
emulsionables, se pueden preparar por simple mezcla de los
ingredientes. Los polvos finos y polvos normales pueden prepararse
por mezclado y, habitualmente, por molido en un molinillo de
martillos o molinillo de energía de fluidos. Las suspensiones se
preparan habitualmente por molido húmedo; véase, por ejemplo, el
documento U.S. 3.060.084. Los gránulos y aglomerados pueden
prepararse por pulverización del material activo sobre vehículos
granulares preformados o por técnicas de aglomeración. Véase
Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre
de 1967, pp. 147-48, Perry's Chemical Engineer's
Handbook, 4ª Ed., McGraw-Hill, New York, 1963,
páginas 8-57 y siguientes, y la Publicación PCT WO
91/13546. Los aglomerados pueden prepararse como se describe en el
documento U.S. 4.172.714. Los gránulos dispersables en agua y
solubles en agua pueden prepararse como se muestra en los documentos
U.S. 4.144.050, U.S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Los comprimidos
pueden prepararse como se muestra en los documentos U.S. 5.180.587,
U.S. 5.232.701 y U.S. 5.208.030. Las películas pueden prepararse
como se muestra en los documentos GB 2.095.558 y U.S.
3.299.566.
3.299.566.
Para información adicional respecto a la técnica
de la formulación, véanse T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox
- Product Forms for Modem Agriculture" en Pesticide Chemistry y
Bioscience, The Food-Environment Challenge, T.
Brooks y T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International
Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry,
Cambridge, 1999, pp. 120-133. Véanse también los
documentos U.S. 3.235.361, de la Col. 6, línea 16 a la Col. 7,
línea 19 y los Ejemplos 10-41; el documento U.S.
3.309.192, Col. 5, línea 43 a Col. 7, línea 62 y Ejemplos 8, 12,
15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140,
162-164, 166, 167 y 169-182; el
documento U.S. 2.891.855, Col. 3, línea 66 a Col. 5, línea 17 y
Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science,
John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp.
81-96; y Hance et al., Weed Control Handbook,
8ª Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford,
1989.
1989.
En los siguientes Ejemplos, todos los
porcentajes están en peso y todas las formulaciones se preparan por
las rutas convencionales. Los números de compuesto se refieren a los
compuestos de la Tabla de Índice A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
\newpage
Ejemplo
D
Los compuestos de esta invención se caracterizan
por patrones metabólicos y/o de residuos en el terreno favorables y
muestran actividad en el control de un espectro de plagas
agronómicas y no agronómicas de invertebrados. (En el contexto de
esta descripción, "control de plagas de invertebrados"
significa inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados
(incluyendo la mortalidad) lo que causa una reducción significativa
de la alimentación u otras lesiones o daños causados por la plaga;
las expresiones relacionadas se definen de manera análoga.) Cuando
se menciona en esta descripción, la expresión "plaga de
invertebrados" incluye artrópodos, gasterópodos y nematodos de
interés económico como plagas. El término "artrópodo" incluye
insectos, ácaros, arañas, escorpiones, ciempiés, milpiés,
cochinillas y sinfílidos. El término "gasterópodo" incluye
caracoles, babosas y otros estilomatóforos. El término
"nemátodo" incluye todos los helmintos, tales como: gusanos
redondos, gusanos del corazón y nematodos fitófagos (Nematoda),
duelas (Tematoda), acantocéfalos y tenias (Cestoda). Los
especialistas en la técnica reconocerán que no todos los compuestos
son igualmente eficaces contra todas las plagas. Los compuestos de
esta invención muestran actividad contra plagas agronómicas y no
agronómicas económicamente importantes. El término
"agronómico" se refiere a la producción de cultivos de campo
tales como cultivos para alimentación o para la obtención de fibras
e incluyen el desarrollo de cultivos de cereales (por ejemplo,
trigo, avena, cebada, centeno, arroz, maíz), soja, cultivos de
hortalizas (por ejemplo, lechuga, coles, tomates, judías), patatas,
batatas, uvas, algodón y frutales (por ejemplo, frutales de pepita,
frutales de hueso y cítricos). La expresión "no agronómico" se
refiere a otras plagas o aplicaciones hortícolas (por ejemplo,
plantas forestales, de invernadero o de vivero que no crecen en el
campo), relacionadas con la salud pública (humana) y de los
animales, estructuras domésticas y comerciales, dentro de las casas
y en productos almacenados. Debido al espectro de control de las
plagas de invertebrados y a la importancia económica, son
realizaciones preferidas de la invención la protección (frente al
daño o lesiones producidas por plagas de invertebrados) de cultivos
agronómicos de algodón, maíz, soja, arroz, cultivos hortícolas,
patata, batata, uvas y árboles frutales por medio del control de
las plagas de invertebrados. Las plagas agronómicas o no agronómicas
incluyen larvas del orden Lepidoptera, tales como orugas militares,
gusanos cortadores, gusanos medidores y heliotinos de la familia
Noctuidae (por ejemplo, oruga militar tardía (Spodoptera
fugiperda J. E. Smith), oruga militar de la remolacha
(Spodoptera exigua Hübner), gusano cortador negro (Agrotis
ipsilon Hufnagel), falso medidor del repollo (Trichoplusia
ni Hübner), gusano del capullo del tabaco (Heliothis
virescens Fabricius)); perforadores, barrenadores, gusanos del
césped, gusanos de coníferas, gusanos de coles y polillas de la
familia Piralidae (por ejemplo, perforador del maíz europeo
(Ostrinia nubilalis Hübner), gusano de la naranja navel
(Amyelois transitella Walker), oruga de la raíz del maíz
(Crambus caliginosellus Clemens), gusano peludo del césped
(Herpetogramma licarsisalis Walker)); enrolladores de hojas,
gusanos de los brotes, gusanos de las semillas y gusanos de las
frutas de la familia Tortricidae (por ejemplo, polilla de la manzana
(Cydia pomonella Linnaeus), polilla del racimo (Endopiza
viteana Clemens), polilla oriental (Grapholita molesta
Busck)); y muchos otros lepidópteros importantes desde el punto de
vista económico (por ejemplo, polilla del repollo (Plutella
xylostella Linnaeus), gusano rosado (Pectinophora
gossypiella Saunders), polilla gitana (Lymantria dispar
Linnaeus)); ninfas y adultos del orden Blattodea incluyendo
cucarachas de las familias Blattellidae y Blattidae (por ejemplo,
cucaracha oriental (Blatta orientalis Linnaeus), cucaracha
asiática (Blatella asahinai Mizukubo), cucaracha alemana
(Blattella germanica Linnaeus), cucaracha de banda marrón
(Supella longipalpa Fabricius), cucaracha americana
(Periplaneta americana Linnaeus), cucaracha de color castaño
(Periplaneta brunnea Burmeister), cucaracha de Madeira
(Leucophaea maderae Fabricius)); larvas y adultos que se
alimentan de las hojas del orden Coleoptera incluyendo gorgojos de
las familias Anthribidae, Bruchidae y Curculionidae (por ejemplo,
gorgojo del algodón (Anthonomus grandis Boheman), gorgojo
acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel),
gorgojo del trigo (Sitophilus granarius Linnaeus), gorgojo
del arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)); pulguillas,
escarabajos del pepino, gusanos que se alimentan de raíces,
escarabajos que se alimentan de hojas, escarabajos de la patata y
minadores de la familia Chrysomelidae (por ejemplo, escarabajo de
la patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say),
gusano de la raíz del maíz occidental (Diabrotica virgifera
virgifera LeConte)); gusanos blancos y otros escarabajos de la
familia Scaribaeidae (por ejemplo, escarabajo japonés (Popillia
japonica Newman) y gusano blanco europeo (Rhizotrogus
majalis Razoumowsky)); escarabajos de las alfombras de la
familia Dermestidae; gusanos alambre de la familia Elateridae;
escarabajos de la corteza de la familia Scolytidae y escarabajos de
la harina de la familia Tenebrionidae. Además, las plagas
agronómicas y no agronómicas incluyen: adultos y larvas del orden
Dermaptera incluyendo tijeretas de la familia Forficulidae (por
ejemplo, tijereta europea (Forficula auricularia Linnaeus),
tijereta negra (Chelisoches morio Fabricius)); adultos y
ninfas de los órdenes Hemiptera y Homoptera tales como chinches de
plantas de la familia Miridae, cícadas de la familia Cicadidae,
saltahojas (por ejemplo, Empoasca spp.) de la familia
Cicadellidae, chicharritas de las familias Fulgoroidae y
Delphacidae, membrácidos de la familia Membracidae, psílidos de la
familia Psyllidae, moscas blancas de la familia Aleyrodidae, áfidos
de la familia Aphididae, filoxeras de la familia Phylloxeridae,
piojos harinosos de la familia Pseudococcidae, cochinillas de las
familias Coccidae, Diaspididae y Margarodidae, insectos de encaje
de la familia Tingidae, chinches hediondas de la familia
Pentatomidae, chinche de los pastos (por ejemplo, Blissus
spp.) y otras chinches que se alimentan de semillas de la familia
Lygaeidae, chinches de la baba de la familia Cercopidae, chinche de
la calabaza de la familia Coreidae y chinches rojas y chinche
tintórea de la familia Pirrhocoridae. Se incluyen también adultos y
larvas del orden Acari (ácaros) tales como ácaros araña y ácaros
rojos de la familia Tetranychidae (por ejemplo, ácaro rojo europeo
(Panonychus ulmi Koch), ácaro araña de dos manchas
(Tetranychus urticae Koch), ácaro McDaniel (Tetranychus
mcdanieli McGregor)), ácaros planos de la familia Tenuipalpidae
(por ejemplo, ácaro plano de los cítricos (Brevipalpus
lewisi McGregor)), ácaros enroñadores y de las yemas de la
familia Eriophyidae y ácaros de alimentación foliar y ácaros
importantes en la salud humana y animal, es decir, ácaros del polvo
de la familia Epidermoptidae, ácaros foliculares de la familia
Demodicidae, ácaros de los cereales de la familia Glycyphagidae,
garrapatas del orden Ixodidae (por ejemplo, garrapata del venado
(Ixodes scapularis Say), garrapata paralizante australiana
(Ixodes holocyclus Neumann), garrapata americana del perro
(Dermacentor variabilis Say), garrapata estrella solitaria
(Amblyomma americanum Linnaeus) y aradores de la sarna y
ácaros que provocan prurito de las familias Psoroptidae, Pyemotidae
y Sarcoptidae; adultos e inmaduros del orden Orthoptera incluyendo
saltamontes, langostas y grillos (por ejemplo, saltamontes
migratorios (por ejemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius,
M. differentialis Thomas), saltamontes americanos (por
ejemplo, Schistocerca americana Drury), langosta del
desierto (Schistocerca gregaria Forskal), langosta migratoria
(Locusta migratoria Linnaeus), grillo doméstico (Acheta
domesticus Linnaeus), grillo cebollino (Gryllotalpa
spp.)); adultos y ejemplares inmaduros del orden Diptera que
incluyen barrenadores de hojas, quirnómidos, moscas de la fruta
(Tephritidae), moscas frit (por ejemplo, Oscinella frit
Linnaeus), lombrices de tierra, moscas domésticas (por ejemplo,
Musca domestica Linnaeus), moscas domésticas menores (por
ejemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis
Stein), moscas de los establos (por ejemplo, Stomoxis
calcitrans Linnaeus), moscas de la cara, mosca del cuerno,
moscas azules de la carne (por ejemplo, Chrysomya spp.,
Phormia spp.), y otras plagas de moscas muscoides, tábanos
(por ejemplo, Tabanus spp.), estros (por ejemplo,
Gastrophilus spp., Oestrus spp.), larvas que afectan
al ganado (por ejemplo, Hypoderma spp.), tábanos (por
ejemplo, Chrysops spp.), melófagos (por ejemplo,
Melophagus ovinus Linnaeus) y otros Brachycera, mosquitos
(por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex
spp.), moscas negras (por ejemplo, Prosimulium spp.,
Simulium spp.), quirnómidos mordedores, moscas de la arena,
sciarida, y otros Nematocera; adultos e inmaduros del orden
Thysanoptera incluyendo trips de la cebolla (Thrips tabaci
Lindeman) y otros trips que se alimentan de las hojas; plagas de
insectos del orden Hymenoptera incluyendo hormigas (por ejemplo,
hormiga roja carpintera (Camponotus ferrugineus Fabricius),
hormiga negra carpintera (Camponotus pennsylvanicus De
Geer), hormiga faraón (Monomorium pharaonis Linnaeus),
hormiga pequeña de fuego (Wasmannia auropunctata Roger),
hormiga de fuego (Solenopsis geminata Fabricius), hormiga de
fuego roja importada (Solenopsis invicta Buren), hormiga
argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), hormiga loca
(Paratrechina longicornis Latreille), hormiga del pavimento
(Tetramorium caespitum Linnaeus), hormiga del maizal
(Lasius alienus Förster), hormigas olorosas domésticas
(Tapinoma sessile Say)), abejas (incluyendo carpenter bees),
avispones, véspulas y avispas; plagas de insectos del orden
Isoptera incluyendo la termita subterránea oriental
(Reticulitermes flavipes Kollar), termita subterránea
occidental (Reticulitermes hesperus Banks), termita
subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki),
termita de la madera seca de la India Oriental (Incisitermes
immigrans Snyder) y otras termitas de importancia económica;
plagas de insectos del orden Thysanura tales como pececillo de
plata (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fuego
(Thermobia domestica Packard); plagas de insectos del orden
Mallophaga y que incluyen el piojo de la cabeza (Pediculus
humanus capitis De Geer), piojo del cuerpo (Pediculus
humanus humanus Linnaeus), piojo del cuerpo de la gallina
(Menacanthus straminaus Nitszch), piojo del perro
(Trichodectes canis De Geer), piojo de la gallina
(Goniocotes gallinae De Geer), piojo del cuerpo de la oveja
(Bovicola ovis Schrank), piojo de nariz corta del ganado
(Haematopinus eurysternus Nitzsch), piojo de nariz larga del
ganado (Linognathus vituli Linnaeus) y otros piojos
succionadores y mordedores parásitos que atacan al hombre y a los
animales; plagas de insectos del orden Siphonoptera incluyendo la
pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis Rothschild),
pulga del gato (Ctenocephalides felis Bouche), pulga del
perro (Ctenocephalides canis Curtis), pulga de la gallina
(Ceratophyllus gallinae Schrank), pulga pegajosa
(Echidnophaga gallinacea Westwood), pulga humana (Pulex
irritans Linnaeus) y otras pulgas que afectan a los mamíferos y
a las aves. Otras plagas de artrópodos contempladas incluyen:
arañas del orden Araneae tales como la araña solitaria marrón
(Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) y la viuda negra
(Latrodectus mactans Fabricius), y centípedos del orden
Scutigeromorpha tales como cienpiés casero (Scutigera
coleoptrata Linnaeus). Los compuestos de la presente invención
tienen también actividad en miembros de las clases Nematoda,
Cestoda, Trematoda, y Acanthocephala que incluyen miembros
económicamente importantes de los órdenes Strongylida, Ascaridida,
oxiurida, Rhabditida, Spirurida, y Enoplida tales como, pero no
limitados a, plagas agrícolas económicamente importantes (es decir,
nematodos de los nudos de la raíz del género Meloidogyne,
nematodos de los prados del género Pratylenchus, nematodos
atronadores de las raíces del género Trichodorus, etc.) y
plagas para la salud animal y humana (es decir, todos los
trematodos, tenias, y ascárides económicamente importantes, tales
como Strongylus vulgaris en caballos, Toxocara canis
en perros, Haemonchus contortus en ovejas, Dirofilaria
immitis Leidy en perros, Anoplocephala perfoliata en
caballos, Fasciola hepatica Linnaeus en rumiantes,
etc.).
etc.).
Los compuestos de la invención muestran una
actividad particularmente alta contra plagas del orden Lepidoptera
(por ejemplo, Alabama argillacea Hübner (gusano de la hoja
del maíz), Archips argyrospila Walker (enrollador de las
hojas de los frutales), A. rosana Linnaeus (enrollador
de las hojas europeo) y otras especies del género Archips,
Chilo suppressalis Walker (perforador del tallo del arroz),
Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enrollador de las hojas del
arroz), Crambus caliginosellus Clemens (oruga de la raíz del
maíz), Crambus teterrellus Zincken (oruga del césped),
Cydia pomonella Linnaeus (polilla de la manzana), Earias
insulana Boisduval (oruga espinosa del algodón), Earias
vittella Fabricius (gusano moteado), Helicoverpa
armigera Hübner (oruga americana), Helicoverpa zea Boddie
(gusano del maíz), Heliothis virescens Fabricius (gusano del
tabaco), Herpetogramma licarsisalis Walker (gusano del
césped), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (polilla
de los racimos de uvas), Pectinophora gossypiella Saunders
(gusano rosa), Phyllocnistis citrella Stainton (minador de
las hojas de los cítricos), Pieris brassicae Linnaeus
(mariposa de la col), Pieris rapae Linnaeus (blanquita de la
col), Plutella xylostella Linnaeus (polilla de dorso de
diamante), Spodoptera exigua Hübner (oruga militar de la
remolacha), Spodoptera litura Fabricius (gusano gris del
tabaco, oruga del racimo), Spodoptera frugiperda J. E. Smith
(oruga militar tardía), Trichoplusia ni Hübner (gusano
medidor de la col) y Tuta absoluta Meyrick (minador de las
hojas del tomate)). Los compuestos de la invención también tienen
una actividad significativa desde el punto de vista comercial sobre
miembros del orden Homoptera incluyendo: Acyrthisiphon pisum
Harris (pulgón del guisante), Aphis craccivora Koch (pulgón
negro de la alfalfa), Aphis fabae Scopoli (pulgón negro de
las leguminosas), Aphis gossypii Glover (pulgón del algodón,
pulgón del melón), Aphis pomi De Geer (pulgón de la
manzana), Aphis spiraecola Patch (pulgón verde del naranjo),
Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgón de la dedalera),
Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (pulgón de la fresa),
Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgón ruso del trigo),
Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgón rosado del manzano),
Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgón lanígero), Hyalopterus
pruni Geoffroy (pulgón harinoso del ciruelo), Lipaphis
erysimi Kaltenbach (pulgón del nabo), Metopolophium
dirrhodum Walker (pulgón de los cereales), Macrosipum
euphorbiae Thomas (pulgón de la patata), Myzus persicae
Sulzer (pulgón de la patata y el melocotonero, pulgón verde del
melocotonero), Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgón de la
lechuga), Pemphigus spp. (pulgones de las raíces y pulgones
de las agallas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgón de la
hoja del maíz), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgón de la
avena), Schizaphis graminum Rondani (pulgón verde de los
cereales), Sitobion avenae Fabricius (pulgón inglés del
grano), Therioaphis maculata Buckton (pulgón moteado de la
alfalfa), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgón
negro de los cítricos) y Toxoptera citricida Kirkaldy
(pulgón pardo de los cítricos); Adelges spp. (adélgidos);
Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera de los pecanos);
Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca
blanca de la remolacha), Bemisia argentifolii Bellows &
Perring (mosca blanca de la hoja plateada), Dialeurodes
citri Ashmead (mosca blanca de los cítricos) y Trialeurodes
vaporariorum Westwood (mosca blanca de los invernaderos);
Empoasca fabae Harris (saltahojas de la patata),
Laodelphax striatellus Fallen (saltahojas pardo pequeño),
Macrolestes quadrilineatus Forbes (saltahojas del aster),
Nephotettix cinticeps Uhler (saltahojas verde),
Nephotettix nigropictus Stål (saltahojas del
arroz), Nilaparvata lugens Stål (saltahojas
pardo), Peregrinus maidis Ashmead (saltahojas del maíz),
Sogatella furcifera Horvath (saltahojas de dorso blanco),
Sogatodes orizicola Muir (chicharritas del arroz),
Typhlocyba pomaria McAtee (saltahojas del manzano blanco),
Erythroneoura spp. (saltahojas de la vid); Magicidada
septendecim Linnaeus (cigarra periódica); Icerya purchasi
Maskell (cochinilla algodonosa), Quadraspidiotus perniciosus
Comstock (piojo de San José); Planococcus citri Risso
(gorgojo algodonoso de los cítricos); Pseudococcus spp.
(otro grupo de gorgojos); Cacopsylla piricola Foerster (psila
del peral), Trioza diospiri Ashmead (psila del caqui). Estos
compuestos también tienen actividad sobre miembros del orden
Hemiptera incluyendo: Acrosternum hilare Say (chinche
hedionda verde), Anasa tristis De Geer (chinche de la
calabaza), Blissus leucopterus leucopterus Say (chinche),
Corythuca gossypii Fabricius (chinche de encaje del
algodonero), Cyrtopeltis modesta Distant (chinche del
tomate), Dysdercus suturellus
Herrich-Schäffer (chinche tintórea), Euchistus
servus Say (chinche hedionda del café), Euchistus
variolarius Palisot de Beauvois (chinche hedionda del tabaco),
Graptosthetus spp. (grupo de chinches que atacan a las
semillas), Leptoglossus corculus Say (chinche del pie de la
hoja del pino), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois
(chinche deslustrada), Nezara viridula Linnaeus (chinche
verde de campo), Oebalus pugnax Fabricius (chinche del
arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (chinche del algodonal),
Pseudatomoscelis seriatus Reuter (pulga del algodonero).
Otros órdenes de insectos controlados por los compuestos de la
invención incluyen Thysanoptera (por ejemplo, Frankliniella
occidentalis Pergande (trip occidental de las flores),
Scirthothrips citri Moulton (trip de los cítricos),
Sericothrips variabilis Beach (trip de la soja) y Thrips
tabaci Lindeman (trip de la cebolla); y el orden Coleoptera
(por ejemplo, Leptinotarsa decemlineata Say (escarabajo de
la patata de colorado), Epilachna varivestis Mulsant
(escarabajo del frijol) y gusanos alambre del género Agriotes,
Athous o
Limonius.
Limonius.
Los compuestos de esta invención se pueden
mezclar también con uno o más de otros compuestos o agentes
biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas,
nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores del crecimiento
tales como estimulantes del enraizamiento, quimioesterilizantes,
productos semioquímicos, repelentes, atrayentes, feromonas,
estimulantes del apetito, otros compuestos biológicamente activos o
bacterias entomopatógenas, virus u hongos para formar un pesticida
multicomponente que proporciona un espectro incluso más amplio de
utilidad agrícola. Por tanto, la presente invención también se
refiere a una composición que comprende una cantidad biológicamente
eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 y una cantidad eficaz de al
menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional, y
puede comprender además al menos uno entre un tensioactivo, un
diluyente sólido o un diluyente líquido. Ejemplos de tales
compuestos o agentes biológicamente activos con los que se pueden
formular los compuestos de esta invención son: insecticidas tales
como abamectina, acefato, acetamiprida, amidoflumet
(S-1955), avermectina, azadiractina,
azinfos-metilo, bifentrina, binfenazato,
buprofezina, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós,
metilclorpirifós, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina,
beta-ciflutrina, cihalotrina,
lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromazina,
deltametrina, diafentiurón, diazinón, diflubenzurón, dimetoato,
diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol,
fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato,
fipronil, flonicamida, flucitrinato, flufenerim,
tau-fluvalinato, flufenoxurón, fonofos,
halofenozida, hexaflumurón, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos,
lufenurón, malation, metaldehído, metamidofos, metidatión,
metomilo, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida,
nitiazina, novalurón, noviflumurón, oxamilo, paration,
metilparation, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon,
pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifén,
rotenona, spinosad, spiromesifen, sulprofos, tebufenozida,
teflubenzurón, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprida,
tiametoxam, tiodicarb, tiosultap de sodio, tralometrina, triclorfon
y triflumurón; fungicidas tales como acibenzolar, azoxistrobin,
benomil, blasticidina-S, mezcla de Bordeaux
(sulfato tribásico de cobre), bromuconazol, carpropamida, captafol,
captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre,
sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanilo, ciproconazol,
ciprodinilo,
(S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida
(RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina,
dicloran, difenoconazol,
(S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona
(RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol,
diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol,
famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid
(SZX0722), fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de
fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonilo, flumetover
(RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190),
fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil,
flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxil,
furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol,
iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina,
kresoxim-metilo, mancozeb, maneb, mefenoxam,
mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobina/fenominostrobina
(SSF-126), metrafenona (AC375839),miclobutanilo,
neo-asozin (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS
510), orisastrobina, oxadixil, penconazol, pencicuron, probenazol,
procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid
(DPX-KQ926), protioconazol (JAU6476), pirifenox,
piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina,
azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida,
tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, triadimefon,
triadimenol, triciclazol, trifloxistrobina, triticonazol,
validamicina y vinclozolina; nematocidas tales como aldicarb,
oxamilo y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina;
acaricidas tales como amitraz, quinometionato, clorobencilato,
cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de
fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita,
piridabén y tebufenpirad; y agentes biológicos tales como
Bacillus thuringiensis que incluyen las ssp. aizawai
y kurstaki, la endotoxina delta del Bacillus
thuringiensis, baculovirus, y bacterias entomopatógenas, virus
y hongos. Los compuestos de esta invención y sus composiciones se
pueden aplicar a plantas transformadas genéticamente para expresar
proteínas tóxicas para plagas de invertebrados (tales como la
toxina del Bacillus thuringiensis). El efecto de los
compuestos de control de plagas de invertebrados de esta invención
aplicados de forma exógena puede ser sinérgico con las proteínas
toxinas expresadas.
Una referencia general para estos protectores
agrícolas es The Pesticide Manual, 12th Edition, C. D. S. Tomlin,
Ed., British Crop Protection Councilo, Farnham, Surrey, R.U.,
2000.
Los insecticidas y acaricidas preferidos para
mezclar con compuestos de esta invención incluyen piretroides tales
como cipermetrina, cihalotrina, ciflutrina,
beta-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato y
tralometrina; carbamatos tales como fenoticarb, metomil, oxamil y
tiodicarb; neonicotinoides tales como clotianidin, imidacloprid y
tiacloprid; bloqueantes de los canales de sodio neuronales tales
como indoxacarb; lactonas macrocíclicas insecticidas tales como
espinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del
ácido \gamma-aminobutírico (GABA) tales como
endosulfan, etiprol y fipronil; ureas insecticidas tales como
flufenoxuron y triflumuron; miméticos de hormonas juveniles tales
como diofenolan y piriproxifen; pimetrozina; y amitraz. Agentes
biológicos preferidos para mezclar con compuestos de esta invención
incluyen Bacillus thuringiensis y la endotoxina delta del
Bacillus thuringiensis así como insecticidas víricos que se
dan de forma natural y modificados genéticamente que incluyen
miembros de la familia Baculoviridae así como hongos
entomófagos.
Las mezclas más preferidas incluyen una mezcla
de un compuesto de esta invención con cihalotrina; una mezcla de un
compuesto de esta invención con beta-ciflutrina; una
mezcla de un compuesto de esta invención con esfenvalerato; una
mezcla de un compuesto de esta invención con metomilo; una mezcla de
un compuesto de esta invención con imidacloprida; una mezcla de un
compuesto de esta invención con tiacloprida; una mezcla de un
compuesto de esta invención con indoxacarb; una mezcla de un
compuesto de esta invención con abamectina; una mezcla de un
compuesto de esta invención con endosulfano; una mezcla de un
compuesto de esta invención con etiprol; una mezcla de un compuesto
de esta invención con fipronil; una mezcla de un compuesto de esta
invención con flufenoxurón; una mezcla de un compuesto de esta
invención con piriproxifeno; una mezcla de un compuesto de esta
invención con pimetrozina; una mezcla de un compuesto de esta
invención con amitraz; una mezcla de un compuesto de esta invención
con Bacillus thuringiensis y una mezcla de un compuesto de
esta invención con la endotoxina delta del Bacillus
thuringiensis.
En ciertos casos, serán particularmente
ventajosas para el tratamiento de la resistencia las combinaciones
con otros compuestos o agentes para el control de plagas de
invertebrados que tengan un espectro de control similar, pero
diferente modo de acción. Por lo tanto, las composiciones de la
presente invención pueden comprender además una cantidad
biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional de
control de plagas de invertebrados que tenga un espectro de control
similar, pero un modo de acción diferente. La puesta en contacto de
una planta modificada genéticamente para expresar un compuesto de
protección de plantas (por ejemplo, una proteína) o el locus de la
planta con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la
invención también puede proporcionar un mayor espectro de
protección de las plantas y puede ser ventajoso para el tratamiento
de la
resistencia.
resistencia.
Las plagas de invertebrados se controlan en
aplicaciones agronómicas y no agronómicas aplicando uno o más de
los compuestos de esta invención, en una cantidad eficaz, en el
entorno de las plagas que incluye el locus agronómico o no
agronómico de infestación, en el área a proteger, o directamente en
las plagas a controlar. Así, la presente invención comprende además
un método para el control de una plaga de invertebrados, que
comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno
con una cantidad biológicamente eficaz de uno o más de los
compuestos de la invención, o con una composición que comprende al
menos uno de tales compuestos, o con una composición que comprende
al menos un o de tales compuestos y una cantidad eficaz de al menos
un compuesto o agente adicional biológicamente activo. Ejemplos de
composiciones adecuadas comprenden un compuesto de la invención y
una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente
activo adicional incluyen composiciones granulares en las que el
compuesto o agente biológicamente activo adicional está presente en
el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos
separados de los del compuesto activo de esta
invención.
invención.
Un método de contacto preferido es por
pulverización. Como alternativa, una composición granular que
comprende un compuesto de la invención puede aplicarse al follaje
de las plantas o al sustrato. Los compuestos de esta invención se
suministran también de forma eficaz a través de la captación de la
planta, poniendo en contacto la planta con una composición que
comprende un compuesto de esta invención aplicado como un rociado de
una formulación líquida en el terreno, de una formulación granular
en el terreno, un tratamiento en una caja de vivero o una inmersión
de los trasplantes. Los compuestos son también eficaces por
aplicación tópica de una composición que comprende un compuesto de
esta invención en el locus de infestación. Otros métodos de contacto
incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la
invención por pulverizaciones directas y residuales,
pulverizaciones aéreas, geles, revestimientos de semillas,
microencapsulaciones, captación sistémica, cebos, crotales, bolos,
nebulizadores, fumigantes, aerosoles, polvo fino y muchos otros. Los
compuestos de esta invención también se pueden impregnar en
materiales para fabricar dispositivos de control de invertebrados
(por ejemplo redes
antiinsectos).
antiinsectos).
Los compuestos de esta invención se pueden
incorporar en cebos que son consumidos por los invertebrados o
dentro de dispositivos tales como trampas y similares. Los gránulos
o cebos que comprenden entre 0,01-5% de ingrediente
activo, 0,05-10% de uno o más agentes que retienen
la humedad y 40-99% de harina vegetal son eficaces
para combatir insectos del sustrato en proporciones de aplicación
muy bajas, particularmente a dosis de ingrediente activo que son
letales por ingestión en lugar de por contacto directo.
Los compuestos de esta invención se pueden
aplicar en su estado puro, pero la aplicación más frecuente será la
de una formulación que comprende uno o más compuestos con vehículos,
diluyentes y tensoactivos adecuados y posiblemente en combinación
con un alimento dependiendo del uso final contemplado. Un método de
aplicación preferido implica pulverizar una dispersión acuosa o una
solución en aceite refinado de los compuestos. Las combinaciones
con aceites de pulverización, concentraciones con aceite de
pulverización, esparcidores, adyuvantes, otros disolventes y
agentes sinérgicos tales como butóxido de piperonilo a menudo
mejoran la eficacia del
compuesto.
compuesto.
La tasa de aplicación necesaria para un control
eficaz (es decir la "cantidad biológicamente eficaz") dependerá
de factores tales como la especie de invertebrado a controlar, el
ciclo de vida de la plaga, la fase de la vida, su tamaño,
localización, momento del año, cultivo o animal hospedador,
comportamiento de alimentación, comportamiento de apareamiento,
humedad ambiental, temperatura y similares. En circunstancias
normales, son suficientes proporciones de aplicación de
aproximadamente 0,01 a 2 kg de ingrediente activo por hectárea para
combatir plagas en ecosistemas agronómicos, pero puede ser
suficiente una cantidad de tan sólo 0,0001 kg/hectárea o puede
necesitarse una cantidad de hasta 8 kg/hectárea. Para aplicaciones
no agronómicas, las proporciones de uso eficaces variarán entre
aproximadamente 1,0 a 50 mg/metro cuadrado, pero puede ser
suficiente una cantidad de tan sólo 0,1 mg/metro cuadrado o puede
necesitarse una cantidad de hasta 150 mg/metro cuadrado. Un
especialista en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad
biológicamente eficaz necesaria para el nivel deseado de control de
plagas de
invertebrados.
invertebrados.
Los siguientes Ensayos en los Ejemplos
Biológicos de la invención demuestran la eficacia de control de los
compuestos de esta invención sobre plagas específicas. "La
eficacia de control" representa la inhibición del desarrollo de
invertebrados (incluyendo la mortalidad) que reduce
significativamente la alimentación. Sin embargo, la protección de
control de plagas producida por los compuestos no se limita a estas
especies. Véase la Tabla de Índices A para las descripciones de los
compuestos. Las siguientes abreviaturas se usan en la Tabla de
Índice que sigue: t es terciario, n es normal,
i es iso, s es secundario, Me es metilo, Et es etilo,
Pr es propilo y Bu es butilo; de manera correspondiente
i-Pr es isopropilo, s-Bu es butilo
secundario, etc. La abreviatura "Ej." representa
"Ejemplo" y es seguida de un número que indica en qué ejemplo
se prepara el compuesto.
Ensayo
A
Para evaluar el control de la polilla de dorso
de diamante (Plutella xylostella) la unidad de ensayo
consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de
12-14 días en su interior. Esta planta se había
preinfestado con 10-15 larvas recién nacidas en una
pieza de material de alimentación de insectos mediante el uso de un
muestreador para retirar un trozo de una lámina de material de
alimentación de insectos endurecida que tenía muchas larvas
creciendo sobre ella y la transferencia del trozo que contiene las
larvas y el material de alimentación a la unidad de ensayo. Las
larvas se desplazaron a la planta de ensayo cuando se secó el trozo
de material de alimentación.
Los compuestos de ensayo se formularon usando
una solución que contenía 10% de acetona, 90% de agua y 300 ppm de
tensioactivo no iónico X-77® Spreader
Lo-Foam Formula que contenía
alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e
isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique de
otro modo. Los compuestos formulados se aplicaron en 1 ml de
líquido a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un cuerpo
normal 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) colocado 1,27 cm (0,5 pulgadas)
por encima de la parte superior de cada unidad de ensayo. Se
pulverizaron 50 ppm de todos los compuestos experimentales de este
estudio y se repitió la aplicación tres veces. Después de la
pulverización del compuesto de ensayo formulado, cada unidad de
ensayo se dejó secar durante 1 hora y después se puso encima una
tapa negra reticulada. Las unidades de ensayo se mantuvieron
durante 6 días en una cámara de crecimiento a 25ºC y 70% de humedad
relativa. Después se evaluó visualmente el daño producido por la
alimentación de la planta.
De los compuestos probados, los siguientes
mostraron niveles excelentes de protección de la planta (10% o
menos de daño por alimentación): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,
46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,
63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79,
80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,
97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110,
111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124,
125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
B
Para evaluar el control de la oruga militar
tardía (Spodoptera frugiperda), la unidad de ensayo consistía
en un pequeño recipiente abierto con una planta de cereal (maíz) de
4-5 días de edad en su interior. Esta planta se
había preinfestado con 10-15 larvas de 1 día de edad
en una parte de la dieta del insecto mediante el uso de un
muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.
Se formularon los compuestos de prueba y se
pulverizaron 50 ppm como se describió para la Prueba A. Las
aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización,
las unidades de ensayo se mantuvieron en una cámara de crecimiento
y después se evaluaron visualmente como se ha descrito en el Ensayo
A.
De los compuestos probados, los siguientes
mostraron niveles excelentes de protección de la planta (10% o
menos de daño por alimentación): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,
46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,
63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79,
80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97,
98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111,
112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125,
126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
C
Para evaluar el control del gusano de los brotes
del tabaco (Heliothis virescens), la unidad de ensayo
consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de algodón
de 6-7 días de edad en su interior. Esta planta se
había preinfestado con 8 larvas de 2 días de edad en una pieza de
material de alimentación de insecto mediante el uso de un
muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.
Se formularon los compuestos de prueba y se
pulverizaron 50 ppm como se describió para el Ensayo A. Las
aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización,
las unidades de ensayo se mantuvieron en una cámara de crecimiento
y después se evaluaron visualmente como se ha descrito en el Ensayo
A.
De los compuestos probados, los siguientes
mostraron unos niveles excelentes de protección de la planta (10% o
menos de daño por alimentación): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,
46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,
63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79,
80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97,
98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111,
112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125,
126, 127, 128, 129.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
D
Para evaluar el control del gusano verde
cogollero (Spodoptera exigua) la unidad de ensayo consistió
en un pequeño recipiente abierto con una planta de maíz de
4-5 días de edad en el interior. Esta planta se
había preinfestado con 10-15 larvas de 1 día de
edad en un trozo de material de alimentación de insecto mediante el
uso de un muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.
Se formularon los compuestos de ensayo y se
pulverizaron 50 ppm como se describió para la Prueba A. Las
aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización,
las unidades de ensayo se mantuvieron en una cámara de crecimiento
y después se evaluaron visualmente como se ha descrito en el Ensayo
A.
De los compuestos probados, los siguientes
mostraron niveles excelentes de protección de la planta (10% o
menos de daño por alimentación): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46,
47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63,
64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80,
81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,
98, 100 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112,
113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126,
127, 128, 129.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
E
Para evaluar el control del pulgón verde del
melocotonero (Myzus persicae) por medios de contacto y/o
sistémicos, la unidad de ensayo consistió en un pequeño recipiente
abierto con una planta de rábano de 12-15 días en
el interior. Esta se preinfestó colocando en una hoja de la planta
de prueba 30-40 insectos en un trozo de hoja
extirpada de una planta de cultivo (método del corte de hoja). Las
larvas se movieron al resto de la planta cuando el trozo de hoja se
secó. Después de la preinfestación, se cubrió el suelo de la unidad
de ensayo con una capa de arena.
Los compuestos de ensayo se formularon usando
una solución que contenía 10% de acetona, 90% de agua y 300 ppm de
tensioactivo no iónico X-77® Spreader
Lo-Foam Formula que contenía
alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e
isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique de
otro modo. Los compuestos formulados se aplicaron en 1 ml de
líquido a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un cuerpo
normal 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) colocado 1,27 cm (0,5 pulgadas)
por encima de la parte superior de cada unidad de ensayo. Se
pulverizaron 250 ppm de todos los compuestos experimentales de este
estudio y se repitió la aplicación tres veces. Después de la
pulverización del compuesto de ensayo formulado, cada unidad de
ensayo se dejó secar durante 1 hora y después se puso encima una
tapa negra reticulada. Se mantuvieron las unidades de ensayo
durante 6 días en una cámara de crecimiento a
19-21ºC y 50-70% de humedad
relativa. Se valoró entonces visualmente la mortalidad de insectos
en cada unidad de ensayo.
De los compuestos probados, los siguientes
dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29,
31, 32, 33, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 54, 55,
56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 72, 74, 77, 78, 79,
80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 91, 93, 98, 99, 100, 101,
102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116,
126, 127, 128, 131, 135.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
F
Para evaluar el control del pulgón del algodón
(Aphis gossypii) por medios de contacto y/o sistémicos, la
unidad de ensayo consistió en un pequeño recipiente abierto con una
planta de algodón de 6-7 días en el interior. Esta
se preinfestó con 30-40 insectos en un trozo de hoja
conforme al método del corte de hoja descrito para el Ensayo E, y
se cubrió el suelo de la unidad de ensayo con una capa de arena.
Se formularon los compuestos de prueba y se
pulverizaron 250 ppm como se describió para la Prueba E. Las
aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización,
las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento
y entonces se estimó visualmente como se describió para el Ensayo
E.
De los compuestos probados, los siguientes
dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 1, 2, 4, 5, 7, 8,
10, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32,
33, 34, 36, 38, 39, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56,
58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 87, 88, 90, 91,
93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108,
109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123,
124, 125, 126, 127, 128, 131, 133, 135, 136.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
G
Para evaluar el control de la mosca blanca de
las hojas plateadas (Bemisia tabaci), la unidad de ensayo
consistió en una planta de algodón de 14-21 días de
edad cultivada en medio Redi-earth® (Scotts Co.) con
al menos dos hojas verdaderas infestadas con ninfas de 2º y
3^{er} instar en la cara de abajo de las hojas.
Los compuestos de ensayo se formularon en no más
de 2 ml de acetona y después se diluyeron con agua hasta
25-30 ml. Los compuestos formulados se aplicaron
usando una boquilla asistida por aire de chorro plano (Spraying
Systems 122440) a 69 kPa (10 psi). Las plantas fueron rociadas hasta
el agotamiento en un pulverizador de mesa giratoria (solicitud de
patente europea EP-1110617-A1). Se
pulverizaron 250 ppm de todos los compuestos experimentales de este
estudio y se repitió la aplicación tres veces. Después de la
pulverización del compuesto de ensayo, las unidades de prueba se
mantuvieron durante 6 días en una cámara de crecimiento a
50-60% de humedad relativa y 28ºC de temperatura
por el día y 24ºC por la noche. Después, las hojas se retiraron y
entonces se contaron las ninfas muertas y vivas para calcular el
tanto por ciento de mortalidad.
De los compuestos probados, los siguientes
dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,
29, 31, 32, 33, 34, 39, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 55;
56, 59, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 87, 90, 93.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
H
Para evaluar el control sistémico de suelo del
gusano de los brotes del tabaco (Heliothis virescens), se
cultivaron plantas de algodón en suelo de sasafrás en macetas de 15
cm en bandejas de aluminio. Cuando las plantas alcanzaron la fase
de flores sin abrir (formación de brotes en la planta) las plantas
se trataron con los compuestos de ensayo.
Los compuestos de ensayo se formularon en 0,25
ml de acetona y después se diluyeron con agua para proporcionar
disoluciones de 1, 5, 10 y 50 ppm. Se añadieron 10 ml de las
disoluciones de tratamiento a las macetas semanalmente durante
cuatro semanas, con cuatro replicados de cada tasa de tratamiento.
Un día después del segundo, tercer y cuarto tratamientos,
35-50 larvas de Heliothis virescens de primer
instar se recogieron por cepillado en cada planta, con brochas de
pintura, y se pusieron en el área terminal, flores sin abrir y
cápsulas. Cinco días después de la última infestación con larvas,
las plantas fueron valoradas en cuanto al daño. De los compuestos
ensayados, los siguientes proporcionaron niveles excelentes de
protección de la planta a 10 ppm (10% o menos de daño por
alimentación): 16.
De los compuestos ensayados, los siguientes
proporcionaron también una protección excelente de las flores sin
abrir y las cápsulas a 10 ppm, sin alimentación o con mínimo daño de
sépalo: 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
I
El Ensayo I siguió un protocolo alternativo para
evaluar el control sistémico de suelo del gusano de los brotes del
tabaco (Heliothis virescens). Se cultivaron plantas de
algodón en suelo de sasafrás en macetas de 15 cm bajo condiciones
de invernadero. Cuando las plantas alcanzaron la fase de flores sin
abrir (formación de brotes en la planta) la superficie de la tierra
se trató con los compuestos de ensayo.
Los compuestos de ensayo se formularon en 0,25
ml de acetona y después se diluyeron con agua. Se añadieron diez ml
de una disolución de tratamiento que contenía 3 mg de compuesto a la
superficie de la tierra de cada maceta. Las plantas se regaron al
día siguiente y cada día que siguió según se necesitó. En los días
1, 2 y 4 después del tratamiento, se extirparon hojas para su
evaluación. Se seleccionaron dos juegos de hojas de cada planta:
las hojas superiores en aproximadamente el segundo nodo desde el
terminal y con un área mayor que 25 cm^{2} y las hojas inferiores
en aproximadamente el tercer nodo desde la base y con un área mayor
que 25 cm^{2}. Las hojas extirpadas se cortaron en secciones de 3
cm x 2 cm y se pusieron en bandejas de ensayo hechas de estireno de
alto impacto que consistían en dieciséis pocillos contiguos, cada
uno de 6 cm de ancho, 4 cm de largo y 3 cm de profundidad, con una
tapa de plástico transparente moldeada de tal modo que se encajaba
en cada pocillo por fricción. Se puso agar solidificado en el fondo
de cada pocillo para mantener la humedad para el material vegetal.
Un gusano de los brotes del tabaco de segundo instar se puso en cada
pocillo con el material vegetal; las celdas se sellaron y se
mantuvieron a 25ºC y se les proporcionaron 16 horas de luz por día.
Para las hojas extirpadas en los días 1, 2, y 4 se observó la
mortalidad 4 días después del tratamiento con un gusano de los
brotes del tabaco de segundo
instar.
instar.
De los compuestos ensayados, los siguientes
compuestos proporcionaron unos niveles excelentes de mortalidad
(mayores que 70% de mortalidad) en las hojas superiores extirpadas a
los 4 días después del tratamiento a la tasa de ensayo: 2, 27,
33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
J
Para evaluar el control sistémico de suelo del
gusano cogollero (Spodoptera frugiperda), se cultivaron
plantas de maíz (Pioneer #3394) en pequeñas macetas durante 5 días
hasta que tuvieron al menos 4 cm de alto y la primera hoja estuvo
desplegada.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en 0,25
ml de acetona y después se diluyeron con agua para proporcionar
disoluciones de 1, 10, 50 y 200 ppm. Se aplicó mediante pipeta 1 ml
de la disolución de ensayo a la superficie de la tierra de cada
maceta, con ocho plantas para cada compuesto/tasa. Las macetas se
cubrieron y se mantuvieron a 25ºC con 16 horas de luz por día. Las
plantas se regaron al día siguiente y cada día que siguió según se
necesitó. Después de 6 días, la materia vegetal por encima de la
primera hoja se extirpó y se cortó en trozos de 3 cm. Cada unidad
de ensayo fue una bandeja de estireno de alto impacto (Proveedor:
Clearpack Company, 11610 Copenhagen Court, Franklin Park, IL 60131)
que consistía en dieciséis pocillos contiguos, cada uno de 6 cm de
ancho, 4 cm de largo y 3 cm de profundidad, con una tapa de plástico
transparente moldeada de tal modo que se encajaba en cada pocillo
por fricción. Se puso agar solidificado (2 a 4 ml) en el fondo de
cada pocillo para mantener la humedad en los pocillos durante la
prueba. Cada trozo de 3 cm de material vegetal de maíz se puso en
una bandeja de tal modo que el material vegetal estuvo contenido
dentro de dos pocillos. Se puso una larva de gusano cogollero
(Spodoptera frugiperda) de segundo instar en cada pocillo, se
cubrió la bandeja y después las unidades de ensayo se mantuvieron a
25ºC con 16 horas de luz por día. La mortalidad se observó después
de cuatro
días.
días.
Las concentraciones LC_{90} (concentraciones
de compuesto de ensayo que dan 90% de larvas muertas) se calcularon
en base a un análisis probit (regresión logarítmica lineal) usando
un modelo linealizado general (GLIM) del producto de análisis
estadístico por ordenador SAS del SAS Institute (Cary, NC, EE.UU.).
De los compuestos ensayados, los siguientes proporcionaron niveles
excelentes de mortalidad, con valores LC_{90} de 10 ppm o menos:
1, 2, 4, 9, 11, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 31, 32, 33, 34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
K
Para evaluar el control del escarabajo de la
patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineate), se
disolvieron muestras de 5 mg de los compuestos de ensayo en 1 ml de
acetona. Esta disolución se diluyó después hasta 100 ml de volumen
total usando una disolución acuosa de 500 ppm de tensioactivo Ortho
X-77^{TM}. Se hicieron diluciones en serie para
obtener 50 ml de 10 ppm de concentración.
Las disoluciones diluidas de los compuestos de
ensayo fueron pulverizadas hasta su agotamiento sobre plantas de
patata o tomate de tres semanas de edad. Las plantas se pusieron en
un pulverizador de mesa rotatorio (10 rpm). Las disoluciones de
ensayo se aplicaron usando una boquilla asistida por aire de chorro
plano (Spraying Systems 122440) a 69 kPa (10 psi). Después de que
cada planta tratada se hubo secado, se extirparon hojas de la
planta tratada. Las hojas se cortaron en trozos, que se pusieron
individualmente en celdas de 5,5 cm por 3,5 cm de una bandeja de
plástico de dieciséis celdas. Cada celda contenía un cuadrado de 2,5
cm de papel de cromatografía humedecido para impedir la desecación.
Se puso una larva de segundo instar en cada pocillo. A los tres
días después de la infestación se registró el número total de
escarabajos de la patata de Colorado muertos.
De los compuestos ensayados, los siguientes
dieron como resultado al menos 90% de mortalidad a 10 ppm: 2, 4,
27, 33, 34, 41, 61, 85.
\newpage
Ensayo
L
Para evaluar el control del gorgojo de las
cápsulas (Anthonomus g. grandis), se disolvieron muestras de
los compuestos de ensayo en 1 ml de acetona. Esta disolución se
diluyó después hasta 100 ml de volumen total usando una disolución
acuosa de 500 ppm de tensioiactivo Ortho
X-77^{TM}. Se hicieron diluciones seriadas para
obtener 50 ml de 50 ppm de concentración.
Las disoluciones diluidas de los compuestos de
ensayo fueron pulverizadas hasta su agotamiento sobre plantas de
algodón de tres semanas de edad. Las plantas se pusieron en un
pulverizador de mesa rotatorio (10 rpm). Las disoluciones de ensayo
se aplicaron usando una boquilla asistida por aire de chorro plano
(Spraying Systems 122440) a 69 kPa (10 psi). Las plantas rociadas y
secadas fueron encerradas en un cilindro de plástico. Se pusieron
veinte gorgojos en cada cilindro que contenía una planta de algodón
entera. A los tres días después de la infestación se hizo una
valoración del daño por alimentación.
De los compuestos ensayados, los siguientes
proporcionaron niveles excelentes de protección de la planta a 50
ppm (10% o menos de daño por alimentación): 20, 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
M
Para evaluar el control de los trips o arañuelas
(Frankliniella sp.), se disolvieron muestras de los
compuestos de ensayo en 1 ml de acetona. Esta disolución se diluyó
después hasta 100 ml de volumen total usando una disolución acuosa
de 500 ppm de tensioiactivo Ortho X-77^{TM}. Se
hicieron diluciones seriadas para obtener 50 ml de 10 ppm de
concentración.
Las disoluciones diluidas de los compuestos de
ensayo fueron pulverizadas hasta su agotamiento sobre plantas de
algodón o soja de tres semanas de edad infestadas con trips. Las
plantas se pusieron en un pulverizador de mesa rotatorio (10 rpm).
Las disoluciones de ensayo se aplicaron usando una boquilla asistida
por aire de chorro plano (Spraying Systems 122440) a 69 kPa (10
psi). Las plantas rociadas y secadas fueron encerradas en un
cilindro de plástico. A los cuatro días después de la aplicación se
registró el número total de trips muertos.
De los compuestos ensayados, los siguientes
dieron como resultado al menos 90% de mortalidad a 10 ppm: 32.
Claims (20)
1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula 1 o
un N-óxido del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es CH_{3}, F, Cl ó Br;
R^{2} es F, Cl, Br, I ó CF_{3};
R^{3} es CF_{3}, Cl, Br ó
OCH_{2}CF_{3};
R^{4a} es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4b} es H ó CH_{3}; y
R^{5} es Cl ó Br;
o una sal del mismo adecuada desde el punto de
vista agrícola.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4a} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{4b}
es H; ó R^{4a} es CH_{3} y R^{4b} es CH_{3}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{5} es Cl.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{4a} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2} ó
C(CH_{3})_{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} es Cl ó Br.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{1} es CH_{3}.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{1} es Cl.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona del grupo:
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Br, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es CF_{3}, R^{4a} es CH_{3}, R4b es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es Cl, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a} es CH(CH_{3})_{2}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl;
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es Cl, R^{2} es Cl, R^{3} es Br, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl; y
- el compuesto de la Fórmula 1 en el que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl, R^{3} es OCH_{2}CF_{3}, R^{4a} es CH_{3}, R^{4b} es H, y R^{5} es Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición para controlar una plaga de
invertebrados, que comprende una cantidad biológicamente eficaz de
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y al menos
un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en
tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
10. Una composición que comprende una cantidad
biológicamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 y una cantidad eficaz de al menos un
compuesto o agente biológicamente activo adicional.
11. Una composición de la reivindicación 10, en
la que al menos un compuesto o agente biológicamente activo
adicional se selecciona entre artropodicidas del grupo que consiste
en piretroides, carbamatos, neonicotinoides, bloqueantes del canal
del sodio neuronal, lactonas macrocíclicas insecticidas,
antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico
(GABA), ureas insecticidas e imitadores de la hormona juvenil.
12. Una composición de la reivindicación 10, en
la que al menos un compuesto o agente biológicamente activo
adicional se selecciona entre agentes insecticidas, nematocidas,
acaricidas o biológicos del grupo que consiste en abamectina,
acefato, acetamiprid, amidoflumet, avermectina, azadiractina,
azinfos-metilo, bifentrina, binfenazato,
buprofezina, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos,
clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina,
ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina,
lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromazina,
deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato,
diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol,
fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil,
flonicamida, flucitrinato, tau-fluvalinato,
flufenerim, flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron,
imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation,
metaldehído, metamidofos, metidation, metomil, metopreno,
metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novaluron,
noviflumuron, oxamilo, paration, paration-metilo,
permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb,
profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifeno, rotenona,
spinosad, spiromesifina, sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron,
teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam,
tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina,
triclorfon, triflumuron, aldicarb, oxamilo, fenamifos, amitraz,
chinometionato, clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor,
etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpiroximato,
hexitiazox, propargita, piridabeno y tebufenpirad; y agentes
biológicos tales como Bacillus thuringiensis que incluyen las
ssp. aizawai y kurstaki, la endotoxina delta del
Bacillus thuringiensis, baculovirus, y bacterias
entomopatógenas, virus y hongos.
13. Una composición de la reivindicación 10, en
la que al menos un compuesto o agente biológicamente activo
adicional se selecciona entre agentes insecticidas, nematocidas,
acaricidas o biológicos del grupo que consiste en cipermetrina,
cihalotrina, ciflutrina y beta-ciflutrina,
esfenvalcrato, fenvalerato, tralometrina, fenoticarb, metomilo,
oxamilo, tiodicarb, clotianidina, imidacloprid, tiacloprid,
indoxacarb, spinosad, abamectina, avermectina, emamectina,
endosulfan, etiprol, fipronil, flufenoxuron, triflumuron,
diofenolan, piriproxifeno, pimetrozina, amitraz, Bacillus
thuringiensis, Bacillus thuringiensis endotoxina delta y hongos
entomófagos.
14. Un método para controlar una plaga de
invertebrados, que comprende poner en contacto la plaga de
invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz
de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a
condición de que el método no sea un método terapéutico para el
tratamiento del cuerpo humano o
animal.
animal.
15. Un método para controlar una plaga de
invertebrados, que comprende poner en contacto la plaga de
invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz
de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, a
condición de que el método no sea un método terapéutico para el
tratamiento del cuerpo humano o
animal.
animal.
\newpage
16. Un compuesto de la Fórmula 2
en la
que
R^{1} es CH_{3}, F, Cl ó Br;
R^{2} es F, Cl, Br, I ó CF_{3};
R^{3} es CF^{3}, Cl, Br ó OCH_{2}CF_{3};
y
R^{5} es Cl ó Br.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la Fórmula 4
en la
que
R^{3} es CF_{3}, Cl, Br ó OCH_{2}CF_{3};
y
R^{5} es Cl ó Br.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El método de la reivindicación 15, en el que
se pone en contacto una planta con una composición aplicada como un
empapamiento del suelo de una formulación líquida.
19. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, que está en la forma de una formulación
líquida para el empapamiento del suelo.
20. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una composición de cualquiera de las
reivindicaciones 9-13, para el uso en la protección
de un animal frente a una plaga de invertebrados.
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