ES2319972T3

ES2319972T3 - Iminobenzoxazinas, iminobenzotiazinas e iminoquinazolinas para controlar plagas de invertebrados.

Info

Publication number: ES2319972T3
Application number: ES02780457T
Authority: ES
Inventors: Thomas Paul Selby
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2009-05-18
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: RU2298007C2; RU2004114856A; KR100840083B1; US7148217B2; CN1568144A; EP1435785B1; EP1435785A1; JP2005506341A; US20040214828A1; JP4317752B2; US20060258649A1; CN100503604C; AU2002343512B2; US7326704B2; WO2003032731A1; MXPA04003445A; KR20050037476A; BR0213646A; DE60230651D1

Abstract

Un método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su medio con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I o un N-óxido o una sal agrícolamente adecuada del mismo** ver fórmula** donde B es O, S o NR 1 ; J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en J-1, J-2, J-3, J-4 y J- 5, cada J opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 5 Q es O, S, NH o NR 5 ; W, X, Y y Z son independientemente N, CH o CR 5 , con la condición de que en J-4 y J-5 al menos uno de W, X, Y o Z sea N; R 1 es K; cada K es independientemente G; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, G, CN, NO 2, hidroxi, alcoxi C 1-C 4, haloalcoxi C 1-C 4, alquiltio C 1-C 4, alquilsulfinilo C 1-C 4, alquilsulfonilo C 1-C 4, alcoxicarbonilo C 2-C 6, alquilcarbonilo C 2-C 6, trialquilsililo C 3-C 6, y un anillo fenilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 6 ; hidroxi, alcoxi C1-C4; alquilamino C1-C4; dialquilamino C2-C8; cicloalquilamino C3-C6; alcoxicarbonilo C2- C6 y alquilcarbonilo C2-C6; R 2 es H o K; o R 1 y R 2 se toman juntos para formar una cadena de unión de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro carbono, incluyendo opcionalmente no más de dos miembros carbono como C(=O), y opcionalmente un miembro adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R 3 ; cada R 3 es independientemente alquilo C1-C4, halógeno, CN, NO2 o alcoxi C1-C2; G es un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, incluyendo opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), SO y S(O)2 y opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R 3 ; cada R 4 es independientemente H, alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, alquinilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, NO2, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquilo C2- C 5, hidroxialquilo C 1-C 4, C(O)R 10 , CO 2R 10 , C(O)NR 10 R 11 , NR 10 R 11 , N(R 11 )CO 2R 10 o trialquilsililo C 3-C 6; o cada R 4 es independientemente un anillo fenilo, bencilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 6 ; cada R 5 es independientemente alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, alquinilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, CO2H, CONH2, NO2, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C 2-C 6, alcoxicarbonilo C 2-C 6, alquilaminocarbonilo C 2-C 6, dialquilaminocarbonilo C 3-C 8, trialquilsililo C 3-C 6; o cada R 5 es independientemente un anillo fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 6 ; o dos grupos R 5 , cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, se toman juntos como - OCF2O-, -CF2CF2O, o -OCF 2CF 2O-; cada R 6 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1- C6, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, NO2, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C 3-C 6, alquil C 4-C 8(cicloalquil)amino, alquilcarbonilo C 2-C 4, alcoxicarbonilo C 2-C 6, alquilaminocarbonilo C 2-C 6, dialquilaminocarbonilo C 3-C 8, trialquilsililo C 3-C 6 o haloalquiltio C 1-C 4; R 10 es H, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R 11 es H o alquilo C 1-C 4; y n es un número entero de 1 a 4.

Description

Iminobenzoxazinas, iminobenzotiazinas e iminoquinazolinas para controlar plagas de invertebrados.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a ciertas iminobenzoxazinas, iminobenzotiazinas e iminoquinazolinas, a sus N-óxidos, sales y composiciones adecuadas para usos agronómicos y no agronómicos, incluyendo los usos que se muestran a continuación, y a un método de uso de estos compuestos para controlar plagas de invertebrados tanto en medios agronómicos como en medios no agronómicos.

El control de plagas de invertebrados es extremadamente importante para conseguir una alta eficacia en los cultivos. Los daños ocasionados por las plagas de invertebrados en los cultivos agronómicos en crecimiento y almacenados pueden producir una reducción significativa de productividad y, por lo tanto, pueden ocasionar un aumento en los costes para el consumidor. También es importante el control de las plagas de invertebrados en la silvicultura, cultivos de invernadero, plantas ornamentales, cultivos de viveros, productos de fibra y alimentarios almacenados, en la ganadería, en artículos domésticos y en la salud pública y de los animales. Muchos productos están disponibles en el mercado para estos fines, pero sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que sean más eficaces, menos costosos, menos tóxicos, más seguros desde el punto de vista medioambiental o que tengan diferentes modos de acción.

El documento NL 9202078 describe derivados del ácido N-acil antranílico de fórmula i como insecticidas

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que, inter alia, X es un enlace directo; Y es H o alquilo C_{1}-C_{6}; Z es NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2};
y R^{1} a R^{9} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o aciloxi C_{1}-C_{7}.

El documento WO 00/31082 describe pirimidin-4-enaminas de fórmula ii como fungicidas

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que, inter alia, A es un anillo de benceno condensado; R^{1}, R^{2} y R^{3} son H, halógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{5} es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; y R^{6} es H o alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a un método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su medio con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I, su N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del compuesto (por ejemplo, en forma de una composición descrita en la presente memoria)

3

\vskip1.000000\baselineskip

donde

B es O, S o NR^{1};

J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en J-1, J-2, J-3, J-4 y J-5, cada J opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{5}

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

Q es O, S, NH o NR^{5};

W, X, Y y Z son independientemente N, CH o CR^{5}, con la condición de que en J-4 y J-5 al menos uno de W, X, Y o Z sea N;

R^{1} es K;

cada K es independientemente G; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, G, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo fenilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} y alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};

R^{2} es H o K; o

R^{1} y R^{2} se toman juntos para formar una cadena de unión de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro carbono, incluyendo opcionalmente no más de dos miembros carbono como C(=O), y opcionalmente un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
R^{3};

cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};

G es un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, incluyendo opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), SO y S(O)_{2} y opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R^{3};

cada R^{4} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{5}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, C(O)R^{10}, CO_{2}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}R^{11}, N(R^{11})CO_{2}R^{10} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o

cada R^{4} es independientemente un anillo fenilo, bencilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6};

\newpage

cada R^{5} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o

cada R^{5} es independientemente un anillo fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxi, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; o

dos grupos R^{5}, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, se toman juntos como - OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O, o -OCF_{2}CF_{2}O-;

cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{4}-C_{8}(cicloalquil)amino, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6} o haloalquiltio C_{1}-C_{4};

R^{10} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es un número entero de 1 a 4.

Esta invención también se refiere a un método tal que la plaga de invertebrados o su medio se pone en contacto con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I y una cantidad biológicamente activa de al menos un compuesto o agente adicional para controlar plagas de invertebrados.

Esta invención también se refiere a un compuesto de fórmula Is, N-óxidos o sales del mismo

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

donde

B es O o S;

J es un anillo fenilo, un sistema de anillos naftilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5};

R^{2} es H; G; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, G, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo fenilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} y alquilcarbonilo
C_{2}-C_{6};

cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};

cada R^{5} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o

cada R^{5} es independientemente un anillo fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxi, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; o

dos grupos R^{5}, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, se toman juntos como - OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-;

cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil) C_{4}-C_{8}-cicloalquilamino, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6} o haloalquiltio C_{1}-C_{4};

R^{10} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es un número entero de 1 a 4;

con las condiciones de que

1.: (a) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es metilo o etilo, entonces J no sea 2,4,6-trimetilfenilo;

2.: (b) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es etilo o isopropilo, entonces J no sea fenilo sin sustituir, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;

3.: (c) cuando B es O, cada R^{4} es H, y R^{2} es metilo, entonces J no sea fenilo sin sustituir o 2-pirrolilo sin sustituir; y

4.: (d) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es H, entonces J no sea fenilo sin sustituir.

Esta invención también se refiere a una composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula 1s y al menos un componente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Esta invención también se refiere a dichas composiciones que comprenden opcionalmente una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.

Detalles de la invención

En las indicaciones anteriores, el término "alquilo", usado sólo o en palabras compuestas tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada tales como 1-propenilo, 2-propenilo, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos tales como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada tales como 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también también puede incluir restos compuestos por múltiples triples enlaces tales como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alcoxialquilo" se refiere a una sustitución alcoxi sobre alquilo. Los ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen CH_{3}OCH_{2}, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}, CH_{3}CH_{2}OCH_{2}, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}. "Alquiltio" incluye restos alquiltio de cadena lineal o ramificada tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Trialquilsililo" incluye (CH_{3})_{3}Si, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si y [(CH_{3})_{3}C)(CH_{3})_{2}Si. "(Alquil)cicloalquilamino" se refiere a un grupo cicloalquilamino en el que el átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alquilo; los ejemplos incluyen grupos tales como (metil)ciclopropilamino, (etil)ciclobutilamino, (iso-propil)ciclopentilamino y (metil)ciclohexilamino. Como se indica en el Compendio de la Invención, el cicloalquilo en cicloalquilamino y (alquil)cicloalquilamino es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, mientras que el alquilo en (alquil)cicloalquilamino es alquilo C_{1}-C_{4}.

El término "aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y donde (4n + 2) electrones \pi, cuando n es 0 o un número entero positivo, están asociados con el anillo para satisfacer la regla de Hückel. La expresión "sistema de anillos aromáticos" se refiere a carbociclos y heterociclos totalmente insaturados en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático. Los sistemas de anillos carbocíclicos o de anillos carbobicíclicos condensados aromáticos incluyen carbociclos y carbociclilos totalmente aromáticos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático (por ejemplo, fenilo y naftilo). La expresión "anillo carbocíclico no aromático" se refiere a carbociclos totalmente saturados así como a carbociclos parcial o totalmente insaturados en los que la regla de Hückel no se satisface por el anillo. El término "hetero" con respecto a anillos o sistemas de anillos se refiere a un anillo o sistema de anillos en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que cada anillo contenga no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Las expresiones "anillo o sistema de anillos heteroaromáticos" y "sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos" incluyen heterociclos totalmente aromáticos y heterociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático (donde aromático indica que se satisface la regla de Hückel). La expresión "anillo o sistema de anillos heterocíclicos no aromáticos" se refiere a heterociclos totalmente saturados así como a heterociclos parcial o totalmente insaturados en los que no se satisface la regla de Hückel por ninguno de los anillos del sistema de anillos. El anillo o sistema de anillos heterocíclicos puede unirse a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por reemplazo de un hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno.

El término "halógeno", solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcoxi" y similares, se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Los ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC\equivCCHCl, CF_{3}C\equivC, CCl_{3}C\equivC y FCH_{2}C\equivCH_{2}. Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.

Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo. Los ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen CH_{3}NHC(=O), CH_{3}CH_{2}NHC
(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}NHC(=O), (CH_{3})_{2}CHNHC(=O) y los diferentes isómeros de butilamino- o pentilaminocarbonilo. Los ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen (CH_{3})_{2}NC(=O), (CH_{3}CH_{2})_{2}NC(=O), CH_{3}CH_{2}(CH_{3})NC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}(CH_{3})NC(=O) y (CH_{3})_{2}CHN(CH_{3})C(=O).

El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el prefijo "C_{i}-C_{j}" donde i y j son números de 1 a 8. Por ejemplo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} indica de metilsulfonilo a butilsulfonilo; alcoxialquilo C_{2} indica CH_{3}OCH_{2}; alcoxialquilo C_{3} indica, por ejemplo, CH_{3}CH(OCH_{3}), CH_{3}OCH_{2}CH_{2} o CH3_{C}H_{2}OCH_{2}; y alcoxialquilo C_{4} indica los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono, donde los ejemplos incluyen CH_{3}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}. En las indicaciones anteriores, cuando un compuesto de fórmula I comprende un anillo heterocíclico, todos los sustituyentes se unen a este anillo a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por reemplazo de un hidrógeno sobre dicho carbono o
nitrógeno.

Cuando un compuesto está sustituido con un sustituyente que tiene un subíndice que indica que el número de dichos sustituyentes puede superar 1, dichos sustituyentes (cuando superan 1) se seleccionan independientemente entre el grupo de sustituyentes definidos. Además, cuando el subíndice indica un intervalo, por ejemplo (R)_{i-j}, entonces el número de sustituyentes puede seleccionarse entre los números enteros comprendidos entre i y j, inclusive.

El término "opcionalmente sustituido" indica que un resto puede estar sustituido o sin sustituir. El término "opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes" y similares indica que el resto puede estar sin sustituir o que de una a tres de las posiciones disponibles sobre el resto pueden estar sustituidas cuando un resto contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo R^{4}, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que es equivalente a dicho resto que está sin sustituir.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Deben resaltarse los isómeros geométricos en los que R^{2} del resto imino puede ser syn o anti con respecto a B, o una mezcla de isómeros geométricos syn y anti. Un especialista en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro u otros estereoisómeros o cuando se separa del otro u otros estreoisómeros. Además, el especialista sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar de forma selectiva dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Algunos compuestos de fórmula I pueden existir en forma de uno o más tautómeros, y todas las formas tautoméricas de dichos compuestos son parte de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de una mezcla de tautómeros o como tautómeros individuales.

La presente invención comprende compuestos seleccionados entre la fórmula I, N-óxidos y sales de los mismos. Un especialista en la técnica apreciará que todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un solo par disponible de electrones para realizar la oxidación y dar el óxido; un especialista en la técnica reconocerá qué heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos. Un especialista en la técnica también reconocerá qué aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias se conocen muy bien por un especialista en la técnica, incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato sódico y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado exhaustivamente en la bibliografía, véase, por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp. 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 3, pp. 18-19, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 43, pp. 139-151, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, pp. 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, pp. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.

Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico. Las sales de los compuestos de la invención también incluyen las formadas con bases orgánicas (por ejemplo, piridina, amoniaco o trietilamina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario) cuando el compuesto contiene un resto ácido tal como un ácido carboxílico o fenol.

Como se ha indicado anteriormente, J es un anillo fenilo, un sistema de anillos naftilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5}. La expresión "opcionalmente sustituido" junto con estos grupos J se refiere a grupos que están sin sustituir o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno que no suprime la actividad biológica que posee el análogo sin sustituir. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5} es el anillo ilustrado como U-1 en el Objeto 1, donde R^{v} es R^{5} y r es un número entero de 0 a 4. Un ejemplo de un grupo naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5} se ilustra como U-85 en el Objeto 1, donde R^{v} es R^{5} y r es un número entero de 0 a 4. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 4 R^{5} incluyen los anillos U-2 a U-53 ilustrados en el Objeto 1 donde R^{v} es R^{5} y r es un número entero de 0 a 4. Debe apreciarse que J-1 a J-5 mostrados a continuación también representan anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros. Debe apreciarse que U-2 a U-20 son ejemplos de J-1, U-21 a U-35 y U-40 son ejemplos de J-2, U-36 a U-39 son ejemplos de J-3, U-41 a U-48 son ejemplos de J-4 y U-49 a U-53 son ejemplos de J-5. Los ejemplos de sistemas de anillos heterobicíclicos, condensados, de 8, 9 ó 10 miembros, aromáticos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 R^{5} incluyen U-54 a U-84 ilustrados en el Objeto 1 donde R^{v} es R^{5} y r es un número entero de 0 a 4.

Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o R^{v}. Debe apreciarse que algunos grupos U sólo pueden estar sustituidos con menos de 4 grupos R^{v} (por ejemplo, U-14, U-15, U-18 a U-21 y U-32 a U-34 sólo pueden estar sustituidos con un R^{v}). Debe apreciarse que cuando el punto de unión entre (R^{v})_{r} y el grupo U se ilustra como flotante, (R^{v})_{r} puede unirse a cualquier átomo de carbono disponible del grupo U. Debe apreciarse que cuando el punto de unión sobre el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U puede unirse al resto de la fórmula I a través de cualquier carbono disponible del grupo U por reemplazo de un átomo de
hidrógeno.

\newpage

Objeto 1

\vskip1.000000\baselineskip

6

7

8

9

Como se ha indicado anteriormente, G es un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, incluyendo opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), SO y S(O)_{2} y opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R^{3}. Los ejemplos de dichos grupos G incluyen los ilustrados como G-1 a G-41 en el Objeto 2 donde m es un número entero de 0 a 4. La expresión "opcionalmente sustituido" junto con estos grupos G se refiere a grupos que están sin sustituir o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno que no suprime la actividad biológica que posee el análogo sin sustituir. Debe apreciarse que cuando el punto de unión sobre estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G puede unirse al resto de la fórmula I a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G por reemplazo de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales pueden unirse a cualquier carbono o nitrógeno disponible reemplazando un átomo de hidrógeno. Debe apreciarse que cuando G comprende un anillo seleccionado entre G-24 a G-29 y G-32 a G-35, A se selecciona entre O, S o NR^{3}. Debe apreciarse que cuando G es G-3, G-5, G-7, G-9, G-16 a G-18, G-23, y G-24 a G-29, y G-32 a G-35 (cuando A es NR^{3}), los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o R^{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Objeto 2

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

11

1000

\vskip1.000000\baselineskip

Como se ha indicado anteriormente, ciertos grupos R^{1} y R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" junto con estos grupos se refiere a grupos R^{1} y/o R^{2} que están sin sustituir o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno. Los ejemplos de grupos R^{1} y/o R^{2} opcionalmente sustituidos son los que están opcionalmente sustituidos con el reemplazo de un hidrógeno sobre un átomo de carbono del grupo R^{1} y/o R^{2} con uno o más (hasta el número total de hidrógenos disponibles para el reemplazo en cualquier grupo R^{1} y/o R^{2} específico) sustituyentes seleccionados independientemente entre los sustituyentes indicados en el Compendio de la Invención anterior. Aunque se indican estos sustituyentes, debe apreciarse que no es necesario que estén presentes ya que son sustituyentes opcionales. Deben resaltarse grupos R^{1} y/o R^{2} que están sin sustituir. Deben resaltarse grupos R^{1} y/o R^{2} sustituidos con uno a cinco sustituyentes. También deben resaltarse grupos R^{1} y/o R^{2} sustituidos con un sustituyente.

Como se ha indicado anteriormente, cada R^{1} y R^{2} puede ser independientemente (entre otros) alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre (entre otros) un anillo fenilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}. La expresión "opcionalmente sustituido" junto con estos grupos se refiere a grupos que están sin sustituir o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno que no suprime la actividad biológica que posee el análogo sin sustituir. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen los anillos ilustrados como U-1 a U-53 y U-88 ilustrados en el Objeto 1, con la excepción de que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6} en lugar de (R^{v})_{r}. Debe apreciarse que no es necesario que los sustituyentes R^{6} estén presentes ya que son sustituyentes opcionales.

Como se ha indicado anteriormente, cada R^{4} es independientemente (entre otros) un anillo fenilo, bencilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}. La expresión "opcionalmente sustituido" junto con estos grupos R^{4} se refiere a grupos que están sin sustituir o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno que no suprime la actividad biológica que posee el análogo sin sustituir. Los ejemplos de dichos grupos R^{4} incluyen los anillos ilustrados como U-1 a U-53, U-86 y U-88 ilustrados en el Objeto 1, con la excepción de que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6} en lugar de (R^{v})_{r}. Debe apreciarse que no es necesario que los sustituyentes R^{6} estén presentes ya que son sustituyentes opcionales.

Como se ha indicado anteriormente, cada R^{5} es independientemente (entre otros) un anillo fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxi, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}. Los ejemplos de dichos grupos R^{5} incluyen los anillos y sistemas de anillos ilustrados como U-1 a U-88 ilustrados en el Objeto 1, con la excepción de que dichos anillos y sistemas de anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6} en lugar de (R^{v})_{r}. Debe apreciarse que no es necesario que los sustituyentes R^{6} estén presentes ya que son sustituyentes opcionales.

Se prefieren, por razones de coste, facilidad de síntesis o aplicación y/o eficacia biológica:

Preferencia 1. Métodos que comprenden compuestos de fórmula I en la que

R^{2} es H; o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{2} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{2};

un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 o en la posición 5, y dicho R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}; y

n es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia 2. Métodos de la Preferencia 1 en los que

B es O; y

cada R^{5} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, haloalquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, haloalquinilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}; o un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia 3. Métodos de la Preferencia 2 en los que

J sustituido con 1 a 3 R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en J-6, J-7, J-8, J-9, J-10, J-11, J-12 y J-13

12

\vskip1.000000\baselineskip

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

cada R^{6a} es independientemente H o R^{6};

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquiltio C_{1}-C_{4};

cada R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquiltio C_{1}-C_{4};

R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, haloalquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} o haloalquinilo C_{3}-C_{6};

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es 1 ó 2.

Debe apreciarse que R^{7} y R^{9} son subconjuntos de R^{5}. Debe apreciarse que los átomos de F, Cl, Br o I incluidos dentro de V son un subconjunto de R^{6}. Deben resaltarse los métodos de la Preferencia 3 en los que V es N. También deben resaltarse los métodos de la Preferencia 3 en los que V es CH, CF, CCl o CBr. También deben resaltarse particularmente los métodos de la Preferencia 3 en los que V es N o CH.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia 4. Métodos de la Preferencia 3 en los que

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3}; o CH_{2}C\equivCH;

un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 y dicho R^{4} es CH_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2}, CN o halógeno;

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I, CN o CF_{3};

R^{6a} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o CN;

R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno;

R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}; y

p es 0, 1 ó 2.

Deben resaltarse los métodos de la Preferencia 4 en los que un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 y dicho R^{4} es CH_{3}, Cl o Br; y un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I, CN o CF_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia 5. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6; V es N o CH; y R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno.

Preferencia 6. Métodos de la Preferencia 5 donde R^{6a} es F, Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

Preferencia 7. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-7; y R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.

Deben resaltarse los métodos de la Preferencia 7 en los que V es N o CH; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}CF_{3} o CF_{2}CHF_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia 8. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-8; V es N; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

Preferencia 9. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-9; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es CF_{3}.

Preferencia 10. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-10; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia 11. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-11; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia 12. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-12; R^{6a} es Cl o Br; R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia 13. Métodos de la Preferencia 4 en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-13; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los métodos específicamente preferidos son los que comprenden compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

N-[2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]metanamina,

N-[2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina,

N-[2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]etanamina,

N-[6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]metanamina,

N-[6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propana-
mina,

N-[6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]etanamina,

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]metanamina,

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-
propanamina,

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]etanamina,

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-
metil-2-propanamina,

N-[2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina,

N-[2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-metil-2-propanamina,

N-[2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina y

N-[2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-metil-2-
propanamina.

\vskip1.000000\baselineskip

También se prefieren:

Preferencia 14. Métodos de la Preferencia 1 en los que

B es NR^{1};

J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6 (como se ha definido anteriormente en Preferencia 3);

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o

cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2}; y

un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 y dicho R^{4} es CH_{3}, Cl o Br; y un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3}.

Deben resaltarse adicionalmente los métodos que comprenden compuestos de la Preferencia 14, R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar una cadena de unión seleccionada entre el grupo que consiste en -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH=C(CH_{3})-, -C(CH_{3})=CH- y -CH=N-; de tal forma que el extremo izquierdo del resto se une a la localización de R^{1} y el extremo derecho del resto se une a la localización de R^{2}.

Se prefiere específicamente el método de la Preferencia 14 que comprende el compuesto:

7,9-Dicloro-5-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina.

Esta invención también se refiere a composiciones para controlar una plaga de invertebrados que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Son composiciones preferidas las que comprenden los compuestos descritos en la Preferencia 1 a la Preferencia 14 y los indicados en los métodos específicamente preferidos anteriores.

Son compuestos preferidos por su facilidad de síntesis y/o eficacia biológica:

Preferencia A. Compuestos de fórmula I en la que

B es O;

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{2} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{2};

un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 o en la posición 5, y dicho R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};

cada R^{5} es independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}; o

cada R^{5} es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; o

dos grupos R^{5}, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, se toman juntos como - OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O, o -OCF_{2}CF_{2}O-; y

n es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia B. Compuestos de la Preferencia A en los que

J es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5};

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3};

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3},

cada R^{5} es independientemente halógeno, metilo, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, OCF_{2}
CHF_{2}, S(O)_{p}CH_{2}CF_{3} o S(O)_{p}CF_{2}CHF_{2}; o un anillo fenilo, pirazol, imidazol, triazol, piridina o pirimidina, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y CN; y

p es 0, 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia C. Compuestos de la Preferencia B en los que R^{2} es H, Me, Et, i-propilo o t-butilo.

Preferencia D. Compuestos de la Preferencia A en los que

13

Q es O, S, NH o NR^{5}; y

W, X, Y y Z son independientemente N, CH o CR^{5}, con la condición de que en J-4 y J-5 al menos uno de W, X, Y o Z sea N; y

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia E. Compuesto de la Preferencia D en el que

14

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

cada R^{6a} es independientemente H o R^{6};

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es 1 ó 2.

Debe apreciarse que R^{7} y R^{9} son subconjuntos de R^{5}. Debe apreciarse que los átomos de F, Cl, Br o I incluidos dentro de V son un subconjunto de R^{6}. Deben resaltarse los compuestos de la Preferencia E en los que V es N. También deben resaltarse los compuestos de la Preferencia E en los que V es CH, CF, CCl o CBr. También deben resaltarse particularmente los compuestos de la Preferencia E en los que V es N o CH.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia F. Compuestos de la Preferencia E en los que

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

R^{6a} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o CN;

R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno;

R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}; y

p es 0, 1 ó 2.

Deben resaltarse los compuestos de la Preferencia F en los que un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 y dicho R^{4} es CH_{3}, Cl o Br; y un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia G. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6; V es N o CH; y R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno.

Preferencia H. Compuestos de la Preferencia G donde R^{6a} es F, Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

Preferencia I. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-7; y R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.

Deben resaltarse los compuestos de la Preferencia I en los que V es N o CH; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}CF_{3} o CF_{2}CHF_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preferencia J. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-8; V es N; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

Preferencia K. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-9; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es CF_{3}.

Preferencia L. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-10; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia M. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-11; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia N. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-12; R^{6a} es Cl o Br; R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

Preferencia O. Compuestos de la Preferencia F en los que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-13; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren específicamente compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

N-[6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina,

N-[2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1N-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-metil-2-
propanamina.

\vskip1.000000\baselineskip

Deben resaltarse compuestos de fórmula I en la que

B es NR^{1};

J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6 (como se ha definido anteriormente en la Preferencia 3);

cada R^{1} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o

R^{1} y R^{2} se toman juntos para formar una cadena de unión de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro carbono, incluyendo opcionalmente no más de dos miembros carbono como C(=O), y opcionalmente un miembro adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R^{3};

Deben resaltarse adicionalmente los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar una cadena de unión seleccionada entre el grupo que consiste en -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(=O)-, -CH=C(CH_{3})-, -C(CH_{3})=CH- y -CH=N-; de tal forma que el extremo izquierdo del resto se une a la localización de R^{1} y el extremo derecho del resto se une a la localización de R^{2}.

Se prefiere específicamente el compuesto:

Pueden usarse uno o más de los siguientes métodos y variaciones que se describen en los Esquemas 1-35 para preparar los compuestos de fórmula I. Las definiciones de B, J, V, R^{1} a R^{6} y n en los compuestos de fórmulas I, II y 2-96 que se muestran a continuación son como se han definido anteriormente en el Compendio de la Invención. Los compuestos de fórmulas Ia-f, IIa-c, 3a, 4a-t, 10a,18a, 19a-c y 20a son diversos subconjuntos de los compuestos de fórmula I, II, 3, 4, 10, 18, 19 y 20, respectivamente.

Los compuestos de fórmula Ia o Ib (compuestos de fórmula I en la que B es O o S, respectivamente) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IIa o de fórmula IIb respectivamente por ciclación en presencia de agentes de deshidratación tales como POCl_{3}, POCl_{3}/PCl_{5}, SOCl_{2} o cloruro de oxalilo. Esta ciclación se realiza típicamente en disolventes tales como dicloroetano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xilenos, hexanos, ciclohexano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y clorobenceno en el intervalo de temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla. Como alternativa, la ciclación deshidratante puede realizarse por tratamiento de la fórmula IIa o la fórmula IIb con trifenilfosfina y bromo o yodo, opcionalmente en presencia de bases de amina terciarias tales como trietilamina o diisopropiletilamina. Véase Monatsh. Chem. 1989, 120, 973-980 y J. Org. Chem. 2000, 65, 1022-1030 para procedimientos representativos.

\newpage

Esquema 1

\vskip1.000000\baselineskip

15

El acoplamiento de una amina de fórmula 2 con un cloruro de ácido de fórmula 3 en presencia de un eliminador de ácido puede proporcionar el compuesto de fórmula IIa (Esquema 2). Los eliminadores de ácido típicos incluyen bases de amina tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; otros eliminadores incluyen hidróxidos tales como hidróxido sódico y potásico y carbonatos tales como carbonato sódico y carbonato potásico. En ciertos casos, es útil usar eliminadores de ácidos con soporte de polímero tales como diisopropiletilamina unida a polímero y dimetilaminopiridina unida a polímero. El acoplamiento puede realizarse en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o diclorometano para producir la anilida de fórmula IIa.

En una etapa posterior, las amidas de fórmula IIa pueden convertirse en tioamidas de fórmula IIb usando una diversidad de reactivos de transferencia de tio convencionales incluyendo pentasulfuro de fósforo y reactivo de Lawesson.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 2

16

Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula IIa implica el acoplamiento de una amina de fórmula 2 con un ácido de fórmula 4 en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (Esquema 3). Los reactivos con soporte de polímero son de nuevo útiles aquí, tales como ciclohexilcarbodiimida unida a polímero. El acoplamiento puede realizarse en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida. Los procedimientos sintéticos de los Esquemas 2 y 3 son sólo ejemplos representativos de métodos útiles para la preparación de compuestos de fórmula II, ya que la bibliografía sintética es exhaustiva para este tipo de reacción.

Esquema 3

\vskip1.000000\baselineskip

17

Un especialista en la técnica también advertirá que pueden prepararse cloruros de ácido de fórmula 3 a partir de ácidos de fórmula 4 por numerosos métodos bien conocidos. Por ejemplo, los cloruros de ácido de fórmula 3 se preparan fácilmente a partir de ácidos carboxílicos de fórmula 4 haciendo reaccionar el ácido carboxílico 4 con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.

Las aminas de fórmula 2 están disponibles típicamente a partir de las 2-nitrobenzamidas correspondientes de fórmula 5 por hidrogenación catalítica del grupo nitro (Esquema 4). Los procedimientos típicos implican reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal tal como paladio sobre carbono u óxido de platino y en disolventes hidroxílicos tales como etanol e isopropanol. También pueden prepararse por reducción con cinc en ácido acético. Estos procedimientos están bien documentados en la bibliografía química.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 4

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

Las 2-nitrobenzamidas intermedias de fórmula 5 se preparan fácilmente a partir de ácidos 2-nitrobenzoicos disponibles en el mercado (Esquema 5). Los métodos típicos para la formación de amida pueden aplicarse aquí. Éstos incluyen acoplamiento deshidratante directo de ácidos de fórmula 6 con aminas de fórmula 7 usando, por ejemplo, DCC, y conversión de los ácidos en formas activadas tales como los cloruros o anhídridos de ácido y posterior acoplamiento con aminas para formar las amidas de fórmula 5. Los cloroformiatos de alquilo, tales como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isopropilo, son reactivos especialmente útiles para este tipo de reacción que implican activación del ácido. La bibliografía química es exhaustiva sobre métodos para formación de amida.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 5

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

Las amidas antranílicas intermedias de fórmula 2 también pueden prepararse a partir de anhídridos isatoicos de fórmula 8 como se muestra en el Esquema 6. Los procedimientos típicos implican combinación de cantidades equimolares de la amina 7 con el anhídrido isatoico en disolventes apróticos polares tales como piridina y N,N-dimetilformamida a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100ºC. Los anhídridos isatoicos de fórmula 8 pueden prepararse por los métodos descritos en Coppola, Synthesis 1980, 505-36.

\newpage

Esquema 6

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

Como se muestra en el Esquema 7, un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula IIa implica reacción de una amina de fórmula 7 con una benzoxazinona de fórmula 10. La reacción del Esquema 7 puede realizarse de forma pura o en una diversidad de disolventes adecuados, incluyendo tetrahidrofurano, éter dietílico, piridina, diclorometano o cloroformo con temperaturas óptimas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción general de benzoxazinonas con aminas para producir antranilamidas está bien documentada en la bibliografía química. Para una revisión de química de benzoxazinonas, véase Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y referencias citadas en ese documento. Véase también Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 7

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

Las benzoxazinonas de fórmula 10 pueden prepararse por una diversidad de procedimientos. En los Esquemas 8 y 9 se detallan dos procedimientos que son especialmente útiles. En el Esquema 8, se prepara directamente una benzoxazinona de fórmula 10 por acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula 4 con un ácido antranílico de fórmula 11. Esto implica adición secuencial de cloruro de metanosulfonilo a un ácido carboxílico de fórmula 4 en presencia de una base de amina tal como trietilamina o piridina, seguido de la adición de un ácido antranílico de fórmula 11, seguido de una segunda adición de trietilamina y cloruro de metanosulfonilo. Este procedimiento produce generalmente buenos rendimientos de la benzoxazinona y es especialmente útil para preparar compuestos de fórmula 10a a partir de ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4a.

\newpage

Esquema 8

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

El Esquema 9 representa una preparación alternativa para benzoxazinonas de fórmulas 10 y 10a que implica acoplamiento de un cloruro de ácido de fórmula 3 con un anhídrido isatoico de fórmula 8 para proporcionar directamente la benzoxazinona de fórmula 10. Los compuestos de fórmula 10a pueden prepararse a partir del cloruro de ácido de pirazol de fórmula 3a mediante un procedimiento similar. Son adecuados disolventes tales como piridina o piridina/acetonitrilo para esta reacción. Los cloruros de ácido de fórmula 3a están disponibles a partir de los ácidos correspondientes de fórmula 4a por procedimientos conocidos tales como cloración con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 9

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

La preparación de los anhídridos isatoicos de fórmula 8 puede conseguirse a partir de isatinas de fórmula 13 como se muestra en el Esquema 10. Las isatinas de fórmula 13 están disponibles a partir de derivados de anilina de fórmula 12 siguiendo procedimientos bibliográficos. La oxidación de la isatina 13 con peróxido de hidrógeno produce generalmente buenos rendimientos del anhídrido isatoico correspondiente 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Los anhídridos isatoicos también están disponibles a partir de los ácidos antranílicos 11 por muchos procedimientos conocidos que implican reacción de 11 con fosgeno o un equivalente de fosgeno.

\newpage

Esquema 10

\vskip1.000000\baselineskip

24

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula Ic o Id (compuestos de fórmula I en la que B es NR^{1}) pueden prepararse a partir de antranilonitrilos de fórmula 14 por ciclación con una amida de fórmula 15 en presencia de agentes de deshidratación tales como POCl_{3}, POCl_{3}/PCl_{5} o SOCl_{2} (Esquema 11). Esta ciclación se realiza típicamente en disolventes tales como dicloroetano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xilenos, hexanos, ciclohexano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y clorobenceno en el intervalo de temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla. Los compuestos resultantes de fórmula Ic (en la que R^{2} es H) pueden tratarse con electrófilos de fórmula 16 (en la que Lg es un grupo saliente tal como halógeno y alquil o aril sulfonatos), opcionalmente en presencia de un eliminador de ácido, para proporcionar compuestos de fórmula Id (en la que R^{2} es distinto de H). Los eliminadores de ácido típicos incluyen bases de amina tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; otros eliminadores incluyen hidróxidos tales como hidróxido sódico y potásico y carbonatos tales como carbonato sódico y carbonato potásico. En ciertos casos, es útil usar eliminadores de ácidos con soporte de polímero tales como diisopropiletilamina unida a polímero y dimetilaminopiridina unida a polímero. Estas reacciones se realizan típicamente en disolventes tales como dicloroetano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xilenos, hexanos, ciclohexano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y clorobenceno en el intervalo de temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla. Los compuestos de fórmula Id pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas 14 y 15 (en las que R^{1} es H) por procedimientos similares. La alquilación de fórmula Id con un agente de alquilación con dos grupos salientes (por ejemplo, dibromuro de etileno o dibromuro de propileno) proporciona compuestos de fórmula Ie en la que, por ejemplo, el resto R^{1}-R^{2} es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}CH_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 11

\vskip1.000000\baselineskip

25

\newpage

Los compuestos de fórmula 14 se conocen bien en la técnica y están disponibles en el mercado o están disponibles por procedimientos bien establecidos. Las amidas de fórmula 15 pueden prepararse a partir de ácidos de fórmula 4 o cloruros de ácido de fórmula 3 por reacción con aminas de la fórmula R^{1}NH_{2} de acuerdo con los métodos descritos para los Esquemas 2, 3 y 5.

Como se muestra en el Esquema 11a, los compuestos de fórmula If también pueden prepararse por deshidratación de compuestos de fórmula IIc. Los compuestos de fórmula lie pueden prepararse a partir de anilinas con un orto-heterociclo que contiene un resto NH (Fórmula 16) y compuestos de fórmula 3 en presencia de un eliminador de ácidos de acuerdo con los métodos descritos para el Esquema 2. En algunos casos, la deshidratación de IIc puede producirse en las condiciones de acoplamiento para proporcionar directamente la fórmula If. Véase el Ejemplo 3 para un ejemplo más detallado de esta secuencia de reacción.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 11a

\vskip1.000000\baselineskip

26

\vskip1.000000\baselineskip

Los ácidos benzoicos de fórmula 4, en la que J es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, se conocen bien en la técnica y están disponibles en el mercado o están disponibles por procedimientos bien establecidos. Los ácidos heterocíclicos de fórmula 4, en la que J es un heterociclo opcionalmente sustituido, pueden prepararse por los procedimientos indicados en los Esquemas 12-35. Pueden encontrarse referencias generales y específicas a una gran diversidad de ácidos heterocíclicos incluyendo tiofenos, furanos, piridinas, pirimidinas, triazoles, imidazoles, pirazoles, tiazoles, oxazoles, isotiazoles, tiadiazoles, oxadiazoles, triazinas, pirazinas, piridazinas e isoxazoles en los siguientes compendios: Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa a IVl., S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky y C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, y E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; y la serie The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York. Los ácidos heterocíclicos particularmente útiles para preparar compuestos de fórmula I de esta invención incluyen ácidos de piridina, ácidos de pirimidina y ácidos de pirazol. Los procedimientos para la síntesis de ejemplos representativos de cada uno de ellos se detallan en los esquemas 12-35. Puede encontrarse una diversidad de ácidos heterocíclicos y métodos generales para su síntesis en la Publicación de Solicitud de Patente PCT WO 98/57397.

Las síntesis de pirazoles de fórmula 4a se describen en el Esquema 12. La síntesis de compuestos de fórmula 4a en el Esquema 12 implica como etapa clave la introducción del sustituyente R^{5a} por alquilación o arilación del pirazol de fórmula 17 con compuestos de fórmula 18 (en la que Lg es un grupo saliente como se ha definido anteriormente). La oxidación del grupo metilo produce el ácido pirazol carboxílico. Algunos de los grupos R^{5b} más preferidos incluyen haloalquilo.

\newpage

Esquema 12

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de pirazoles de fórmula 4a también se describe en el Esquema 13. Estos ácidos pueden prepararse por metilación y carboxilación de compuestos de fórmula 20 como etapa clave. El grupo R^{5a} se introduce de una manera similar a la del Esquema 12, es decir, por alquilación o arilación con un compuesto de fórmula 18. Los grupos R^{5b} representativos incluyen, por ejemplo, ciano, haloalquilo y halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 13

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

Este procedimiento es particularmente útil para preparar ácidos 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílicos de fórmula 4b (relacionada con el resto preferido J-6) como se muestra en el Esquema 14. La reacción de un pirazol de fórmula 19 con una 2,3-dihalopiridina de fórmula 18a produce buenos rendimientos del 1-piridilpirazol de fórmula 20a con una buena especificidad para la regioquímica deseada. La metalación de 20a con diisopropilamida de litio (LDA) seguido de inactivación de la sal de litio con dióxido de carbono produce el ácido 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de fórmula 4b. Véase el Ejemplo 1.

Esquema 14

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de pirazoles de fórmula 4c se describe en el Esquema 15. Pueden prepararse por reacción de una fenil hidrazina opcionalmente sustituida de fórmula 21 con un cetopiruvato de fórmula 22 para producir ésteres de pirazol de fórmula 23. La hidrólisis del éster produce los ácidos de pirazol de fórmula 4c. Este procedimiento es particularmente útil para la preparación de compuestos en los que R^{5a} es fenilo opcionalmente sustituido y R^{5b} es haloalquilo.

\newpage

Esquema 15

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

Una variación de esta secuencia que usa un grupo furilo como ácido carboxílico enmascarado se describe en el Ejemplo 2.

Una síntesis alternativa de ácidos de pirazol de fórmula 4c se describe en el Esquema 16. Pueden prepararse por cicloadición 3+2 de una nitrilimina apropiadamente sustituida de fórmula 24 con propiolatos sustituidos de fórmula 25 o acrilatos de fórmula 27. La cicloadición con un acrilato requiere la oxidación adicional de la pirazolina intermedia para dar el pirazol. La hidrólisis de los ésteres de fórmula 28 produce los ácidos de pirazol de fórmula 4c. Los iminohaluros preferidos para esta reacción incluyen el iminocloruro de trifluorometilo de fórmula 29 y el iminodibromuro de fórmula 30. Compuestos tales como 29 son conocidos (J. Heterocicl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Compuestos tales como 30 están disponibles por métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos en los que R^{5a} es fenilo opcionalmente sustituido y R^{5b} es haloalquilo o bromo.

Los pirazoles de partida de fórmula 19 son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. El pirazol de fórmula 19a (el compuesto de fórmula 19 en la que R^{5b} es CF_{3} y R^{5c} es H) está disponible en el mercado. Los pirazoles de fórmula 19c (compuestos de fórmula 19 en la que R^{5b} es Cl o Br y R^{5c} es H) pueden prepararse por procedimientos bibliográficos (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Un método alternativo útil para la preparación del compuesto 19c se representa en el Esquema 17. La metalación del sulfamoil pirazol de fórmula 31 con n-butillitio seguido de halogenación directa del anión con hexacloroetano (para cuando R^{5b} es Cl) o 1,2-dibromotetracloroetano (para cuando R^{5b} es Br) produce los derivados halogenados de fórmula 32. La retirada del grupo sulfamoílo con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente se realiza limpiamente con un buen rendimiento para producir los pirazoles de fórmula 19c. Un especialista en la técnica reconocerá que la fórmula 19c es un tautómero de la fórmula 19b.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 16

\vskip1.000000\baselineskip

31

\newpage

Esquema 17

32

La síntesis de ácidos de piridina representativos (4d) se representa en el Esquema 18. Este procedimiento implica la síntesis conocida de piridinas a partir de \beta-cetoésteres de fórmula 37 y 4-amino-butenonas de fórmula 36. Los grupos sustituyentes R^{5a} y R^{5b} incluyen, por ejemplo, alquilo y haloalquilo.

Esquema 18

33

La síntesis de ácidos de pirimidina representativos (4e) se representa en el Esquema 19. Este procedimiento implica la síntesis conocida de pirimidinas a partir de enamino-\beta-cetoésteres de fórmula 40 y amidinas de fórmula 41. Los grupos sustituyentes R^{5a} y R^{5b} incluyen, por ejemplo, alquilo y haloalquilo.

Esquema 19

34

La síntesis de ácidos de pirazol representativos de fórmula 4f se representa en el Esquema 20. La reacción de un cetoéster de dimetilaminoilideno de fórmula 45 con una hidrazina sustituida (46) produce el pirazol de fórmula 47. Los sustituyentes R^{5d} preferidos incluyen alquilo y haloalquilo, prefiriéndose especialmente 2,2,2-trifuoroetilo. Los ésteres de fórmula 47 se convierten en los ácidos de fórmula 4f por métodos de hidrólisis convencionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 20

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirazol de fórmula 4g, que están relacionados con el resto preferido J-7 donde R^{5} es un resto 2-piridilo sustituido unido a la posición 5 del anillo de pirazol, se representa en el Esquema 21. Esta síntesis se realiza de acuerdo con la síntesis general descrita para el Esquema 20.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 21

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirazol representativos de fórmula 4h, así como una síntesis alternativa de fórmula 4f, se representa en el Esquema 22.

\newpage

Esquema 22

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción del cetoéster de dimetilaminoilideno de fórmula 45 con hidrazina produce el pirazol de fórmula 50. La reacción del pirazol 50 con un agente de alquilación de fórmula 51 produce una mezcla de pirazoles de fórmulas 52 y 53. Esta mezcla de isómeros de pirazol se separa fácilmente por métodos cromatográficos y se convierte en los ácidos correspondientes 4h y 4f, respectivamente. Los sustituyentes R^{5d} preferidos incluyen grupos alquilo y haloal-
quilo.

La síntesis de ácidos de piridinilpirazol de fórmula 4i, que están relacionados con el resto preferido J-10 donde R^{5} es un 2-piridinilo sustituido y está unido a la posición 3 del anillo de pirazol, así como una síntesis alternativa de fórmula 4g, se representa en el Esquema 23. Esta síntesis se realiza de acuerdo con la síntesis general descrita para el Esquema 22.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema 23

38

Una síntesis general de ácidos de pirrol de fórmula 4j se representa en el Esquema 24. El tratamiento de un compuesto de fórmula 58 con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (59) produce un pirrol de fórmula 60. La formilación del pirrol 60 para proporcionar el aldehído de fórmula 61 puede realizarse usando condiciones de formilación de Vilsmeier-Haack convencionales, tales como tratamiento con N,N-dimetilformamida (DMF) y oxicloruro de fósforo. La halogenación del compuesto de fórmula 61 con N-halosuccinimidas (NXS) tales como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida se produce preferentemente en la posición 4 del anillo de pirrol. La oxidación del aldehído halogenado produce el ácido de pirrol de fórmula 4j. La oxidación puede realizarse usando una diversidad de condiciones de oxidación convencionales.

Esquema 24

39

La síntesis de ciertos ácidos de piridinilpirrol de fórmula 4k, que están relacionados con el resto preferido J-11 donde R^{5} es un 2-piridinilo sustituido y está unido al nitrógeno del anillo de pirrol, se representa en el Esquema 25. Esta síntesis se realiza de acuerdo con la síntesis general descrita para el Esquema 24. El compuesto de fórmula 58a, 3-cloro-2-aminopiridina, es un compuesto conocido (véase J. Heterocicl. Chem. 1987, 24(5), 1313-16).

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 25

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4m se representa en el Esquema 26. La cicloadición de un aleno de fórmula 69 con una fenilsulfonil hidrazida de fórmula 68 (véase Pavri, N. P.; Trudell, M. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 2649-2651) produce una pirrolina de fórmula 70. El tratamiento de la pirrolina de fórmula 70 con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) da un pirrol de fórmula 71. La reacción del pirrol 71 con un agente de alquilación R^{5d}-Lg (donde Lg es un grupo saliente como se ha definido anteriormente) seguido de hidrólisis produce un ácido de pirrol de fórmula 4m.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 26

\vskip1.000000\baselineskip

41

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4n, que están relacionados con el resto preferido J-12 donde R^{5} es un fenilo sustituido o un 2-piridilo sustituido y está unido a la posición 2 del anillo de pirrol, se representa en el Esquema 27. La síntesis se realiza de acuerdo con el método general descrito para el Esquema 26.

\newpage

Esquema 27

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4o se representa en el Esquema 28. La reacción de un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula 76 con isocianuro de p-tolilsulfonilmetilo (TosMIC) proporciona un pirrol de fórmula 78. Para una referencia destacada, véase Xu, Z. et al, J. Org. Chem., 1988, 63, 5031-5041. La reacción del pirrol de fórmula 78 con un agente de alquilación R^{5d}-Lg (donde Lg es un grupo saliente como se ha definido anteriormente) seguido de hidrólisis produce un ácido de pirrol de fórmula 4o.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 28

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4p, que están relacionados con restos preferidos J-13, donde R^{5} es un anillo fenilo sustituido o un anillo 2-piridinilo sustituido, se representa en el Esquema 29. La síntesis se realiza de acuerdo con el método general descrito para el Esquema 28.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 29

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

Los ácidos pirazolcarboxílico de fórmula 4q en la que R^{7} es CF_{3} pueden prepararse por el método indicado en el Esquema 30.

\newpage

Esquema 30

45

La reacción de un compuesto de fórmula 81 en la que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} con una base adecuada en un disolvente orgánico adecuado produce el producto ciclado de fórmula 82 después de la neutralización con un ácido tal como ácido acético. La base adecuada puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, hidruro sódico, t-butóxido potásico, dimsil sodio (CH_{3}S(O)CH_{2-} Na^{+}), carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio), fluoruros o hidróxidos de tetraalquilo (tales como metil, etil o butilamonio), o 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonina. El disolvente orgánico adecuado puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclación se realiza normalmente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a o 120ºC. Los efectos del disolvente, base, temperatura y tiempo de adición son todos interdependientes, y la elección de las condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de subproductos. Una base preferida es fluoruro de tetrabutilamonio.

La deshidratación del compuesto de fórmula 82 para dar el compuesto de fórmula 83, seguido de conversión de la función de éster carboxílico en ácido carboxílico, produce el compuesto de fórmula 4q. La deshidratación se realiza por tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Este ácido catalítico puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, ácido sulfúrico. La reacción se realiza generalmente usando un disolvente orgánico. Como sabrá un especialista en la técnica, las reacciones de deshidratación pueden realizarse en una gran diversidad de disolventes en un intervalo de temperaturas comprendido generalmente entre aproximadamente 0 y 200ºC, más preferiblemente entre aproximadamente 0 y 100ºC). Para la deshidratación en el método del Esquema 30, se prefieren un disolvente que comprende ácido acético y temperaturas de aproximadamente 65ºC. Los compuestos de éster carboxílico pueden convertirse en compuestos de ácido carboxílico por numerosos métodos que incluyen escisión nucleófila en condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que implican el uso de ácidos o bases (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una revisión de métodos). Para el método del Esquema 30, se prefieren métodos hidrolíticos catalizados con una base. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster puede disolverse en una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. Después del tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido potásico, el éster se saponifica para proporcionar la sal de sodio o potasio del ácido carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, produce el ácido carboxílico de fórmula 4q. El ácido carboxílico puede aislarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.

Los compuestos de fórmula 81 pueden prepararse por el método indicado en el Esquema 31.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 31

46

donde R^{7} es CF_{3} y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}.

El tratamiento de un compuesto de hidrazina de fórmula 84 con una cetona de fórmula 85 en un disolvente tal como agua, metanol o ácido acético da la hidrazona de fórmula 86. Un especialista en la técnica reconocerá que esta reacción puede requerir catálisis con un ácido opcional y también puede requerir temperaturas elevadas dependiendo de patrón de sustitución molecular de la hidrazona de fórmula 86. La reacción de la hidrazona de fórmula 86 con el compuesto de fórmula 87 en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, pero sin limitación, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un eliminador de ácidos tal como trietilamina proporciona el compuesto de fórmula 81. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 100ºC. Los compuestos de hidrazina de fórmula 84 pueden prepararse por métodos convencionales, tales como poner en contacto el compuesto de halo correspondiente de fórmula 18a (Esquema 14) con hidrazina.

Los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4r en la que R^{7} es Cl o Br pueden prepararse por el método indicado en el Esquema 32.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 32

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

donde R^{7} es Cl o Br y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}

La oxidación del compuesto de fórmula 88 opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de fórmula 89 seguido de conversión de la función de éster carboxílico en el ácido carboxílico proporciona el compuesto de fórmula 4r. El agente de oxidación puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato potásico, persulfato sódico, persulfato de amonio, monopersulfato potásico (por ejemplo, Oxone®) o permanganato potásico. Para obtener la conversión completa, debe usarse al menos un equivalente de agente oxidante frente al compuesto de fórmula 88, preferiblemente entre aproximadamente uno y dos equivalentes. Esta oxidación se realiza típicamente en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano y similares, un éster orgánico, tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares, o un disolvente orgánico aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Los ácidos adecuados para el uso en la etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico y similares. El ácido, cuando se usa, debe usarse en más de 0,1 equivalentes frente al compuesto de fórmula 88. Para obtener la conversión completa, pueden usarse de uno a cinco equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato potásico y la oxidación se realiza preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico. La reacción puede realizarse mezclando el compuesto de fórmula 88 en el disolvente deseado y, si se usa, el oxidante puede añadirse después a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción se varía típicamente de tan baja como aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente con el fin de obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, preferiblemente menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto de fórmula 89, puede aislarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación. Los métodos adecuados para convertir el éster de fórmula 89 en el ácido carboxílico de fórmula 4r ya se han descrito para el Esquema 30.

Los compuestos de fórmula 88 pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula 90 como se muestra en el Esquema 33.

\newpage

Esquema 33

48

donde R^{7} es Cl o Br y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}.

El tratamiento de un compuesto de fórmula 90 con un reactivo de halogenación, habitualmente en presencia de un disolvente, produce el compuesto de halo correspondiente de fórmula 88. Los reactivos de halogenación que pueden usarse incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Se prefieren oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener la conversión completa, deben usarse al menos 0,33 equivalentes de oxihaluro de fósforo frente al compuesto de fórmula 90, preferiblemente entre aproximadamente 0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener la conversión completa, deben usarse al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo frente al compuesto de fórmula 90, preferiblemente entre aproximadamente 0,20 y 1,0 equivalentes. Para esta reacción, se prefieren compuestos de fórmula 90 en la que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}. Los disolventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes aromáticos, tales como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres, tales como tetrahidrofurano, p-dioxano, éter dietílico, y similares, y disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente, puede añadirse una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina o similares. La adición de un catalizador, tal como N,N-dimetilformamida, también es una opción. Se prefiere el proceso en el que el disolvente es acetonitrilo y una base está ausente. Típicamente, no se requiere ni una base ni un catalizador cuando se usa un disolvente de acetonitrilo. El proceso preferido se realiza mezclando el compuesto de fórmula 90 en acetonitrilo. Después, se añade el reactivo de halogenación durante un tiempo conveniente y después la mezcla se mantiene a la temperatura deseada hasta que se completa la reacción. La temperatura de reacción está típicamente entre 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente menor de dos horas. Después, la masa de reacción se neutraliza con una base inorgánica, tal como bicarbonato sódico, hidróxido sódico y similares, o una base orgánica, tal como acetato sódico. El producto deseado, un compuesto de fórmula 88, puede aislarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.

Como alternativa, los compuestos de fórmula 88 en la que R^{7} es Br o Cl pueden prepararse por tratamiento de los compuestos correspondientes de fórmula 88 en la que R^{7} es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl para preparar la fórmula 88 en la que R^{7} es Br) o un grupo sulfonato tal como p-toluenosulfonato con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Mediante este método, el sustituyente de halógeno o sulfonato de R^{7} en el compuesto de partida de fórmula 88 se reemplaza por Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como dibromometano, diclorometano o acetonitrilo. La reacción puede realizarse a o casi a presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica en un recipiente a presión. Cuando R^{7} en el compuesto de partida de fórmula 88 es un halógeno tal como Cl, la reacción se realiza preferiblemente de tal forma que el haluro de hidrógeno generado en la reacción se retira por rociado u otros medios adecuados. La reacción puede realizarse entre aproximadamente 0 y 100ºC, aún más convenientemente casi a la temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 10 a 40ºC) y más preferiblemente entre aproximadamente 20 y 30ºC. La adición de un catalizador de ácido de Lewis (tal como tribromuro de aluminio para preparar la fórmula 88 en la que R^{7} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de fórmula 88 se aísla por los métodos habituales conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo extracción, destilación y cristalización.

Los compuestos de partida de fórmula 88 en la que R^{7} es Cl o Br pueden prepararse a partir de compuestos correspondientes de fórmula 90 como ya se ha descrito. Los compuestos de partida de fórmula 88 en la que R^{7} es un grupo sulfonato pueden prepararse análogamente a partir de compuestos correspondientes de fórmula 90 por métodos convencionales tales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de p-toluenosulfonilo) y una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado tal como diclorometano.

Los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4s en la que R^{7} es OCH_{2}CF_{3} o de fórmula 4t en la que R^{7} es OCHF_{2} pueden prepararse por el método indicado en el Esquema 34. En este método, en lugar de halogenarse como se muestra en el Esquema 33, el compuesto de fórmula 90 se oxida para dar el compuesto de fórmula 91. Las condiciones de reacción para esta oxidación son como ya se han descrito para la conversión del compuesto de fórmula 88 en el compuesto de fórmula 89 en el Esquema 32.

Después, el compuesto de fórmula 91 se alquila para formar el compuesto de fórmula 93 (R^{7} es OCH_{2}CF_{3}) por contacto con un agente de alquilación CF_{3}CH_{2}Lg (92) en presencia de una base. En el agente de alquilación 92, Lg es un grupo saliente de reacción nucleófila tal como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluenosulfonato) y similares; el metanosulfonato es muy adecuado. La reacción se realiza en presencia de al menos un equivalente de una base. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno. La reacción se realiza generalmente en un disolvente, que puede comprender alcoholes, tales como metanol y etanol, alcanos halogenados, tales como diclorometano, disolventes aromáticos, tales como benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, tales como tetrahidrofurano, y disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares. Se prefieren alcoholes y disolventes apróticos polares para el uso con bases inorgánicas. Se prefiere carbonato potásico como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción se realiza generalmente entre aproximadamente 0 y 150ºC, más típicamente entre la temperatura ambiente y 100ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 34

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} y Lg es un grupo saliente.

El compuesto de fórmula 91 también puede alquilarse para formar el compuesto de fórmula 95 (R^{7} es OCHF_{2}) por contacto con difluorocarbeno, preparado a partir de CHClF_{2} en presencia de una base. La reacción se realiza generalmente en un disolvente, que puede comprender éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, y disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares. La base puede seleccionarse de bases inorgánicas tales como carbonato potásico, hidróxido sódico o hidruro sódico. Preferiblemente, la reacción se realiza usando carbonato potásico con N,N-dimetilformamida como disolvente. Los ésteres de fórmula 93 ó 95 pueden aislarse por técnicas convencionales tales como extracción. Después, los ésteres pueden convertirse en los ácidos carboxílicos de fórmula 4 ó 4t por los métodos ya descritos para la conversión de la fórmula 83 en la fórmula 4q en el Esquema 30.

Como se indica en el Esquema 35, los compuestos de fórmula 90 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula 84 (véase el Esquema 31).

\newpage

Esquema 35

\vskip1.000000\baselineskip

50

donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}.

En este método, un compuesto de hidrazina de fórmula 84 se pone en contacto con un compuesto de fórmula 96 (puede usarse un éster de fumarato o éster de maleato o una mezcla de los mismos) en presencia de una base y un disolvente. La base es típicamente una sal de alcóxido de metal, tal como metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, etóxido potásico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido de litio y similares. Deben usarse más de 0,5 equivalentes de base frente al compuesto de fórmula 84, preferiblemente entre 0,9 y 1,3 equivalentes. Deben usarse más de 1,0 equivalentes del compuesto de fórmula 96, preferiblemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Pueden usarse disolventes orgánicos próticos polares o apróticos polares, tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Son disolventes preferidos alcoholes tales como metanol y etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que el usado para preparar el éster de fumarato o maleato y la base de alcóxido. La reacción se realiza típicamente mezclando el compuesto de fórmula 84 y la base en el disolvente. La mezcla puede calentarse o enfriarse a una temperatura deseada y el compuesto de fórmula 96 añadirse durante un periodo de tiempo. Típicamente, las temperaturas de reacción están comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado. La reacción puede realizarse a una presión mayor que la presión atmosférica con el fin de aumentar el punto de ebullición del disolvente. Generalmente, se prefieren temperaturas comprendidas entre aproximadamente 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos están comprendidos entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y el tiempo de adición óptimos varían dependiendo de las identidades de los compuestos de fórmula 84 y de fórmula 96. Después de la adición, la mezcla de reacción puede mantenerse durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de mantenimiento requerido puede ser de 0 a 2 horas. Los tiempos de mantenimiento típicos son de 10 a 60 minutos. Después, la masa de la reacción puede acidificarse mediante la adición de un ácido orgánico, tal como ácido acético y similares, o un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y de los medios de aislamiento, la función -CO_{2}R^{12} del compuesto de fórmula 90 puede hidrolizarse para dar -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede potenciar dicha hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), éste puede convertirse de nuevo en -CO_{2}R^{12} donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} usando métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El producto deseado, un compuesto de fórmula 90, puede aislarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, tales como cristalización, extracción o destilación.

Se aprecia que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para preparar compuestos de fórmula I pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y elección de los grupos protectores será evidente para un especialista en la síntesis química (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: New York, 1991). Un especialista en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en cualquier esquema individual, puede ser necesario realizar etapas sintéticas rutinarias adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de compuestos de fórmula I. Un especialista en la técnica también reconocerá que puede ser necesario realizar una combinación de las etapas ilustradas en los esquemas anteriores en un orden distinto al supuesto por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de fórmula I.

Se cree que un especialista en la técnica que use la descripción anterior puede preparar compuestos de fórmula I de la presente invención en su sentido más completo. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos pretenden ser únicamente ilustrativos y no limitantes de la descripción de ningún modo. Los porcentajes están en peso excepto para las de disolventes cromatográficos o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes para las mezclas de disolventes cromatográficos están en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de ^{1}H RMN se informan en ppm campo abajo de tetrametilsilano; s significa singlete, d significa doblete, t significa triplete, c significa cuadruplete, m significa multiplete, dd significa doblete de dobletes, dt significa doblete de tripletes, s a significa singlete ancho.

Ejemplo 1 Preparación de N-[2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ili- deno]-2-propanamina

Etapa A

Preparación de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina

A una mezcla de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) y 3-trifluorometil pirazol (83 g, 0,61 mol) en N,N-dimetilfor-
mamida seca (300 ml) se le añadió carbonato potásico (166,0 g, 1,2 mol) y después la reacción se calentó a 110-125ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió a 100ºC y se filtró con la ayuda de un filtro de tierras diatomáceas de Celite® para retirar los sólidos. La N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina se retiraron por destilación a presión atmosférica. La destilación del producto a presión reducida (p.e. 139-141ºC, 7 mm) produjo el intermedio deseado en forma de un aceite de color amarillo transparente (113,4 g).

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Preparación de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico

A una solución del producto de pirazol de la Etapa A (105,0 g, 425 mmol) en tetrahidrofurano seco (700 ml) a -75ºC se le añadió mediante una cánula a -30ºC una solución de diisopropilamida de litio (425 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml). La solución de color rojo oscuro se agitó durante 15 minutos, tiempo después del cual se burbujeó dióxido de carbono a su través a -63ºC hasta que la solución se volvió de color amarillo pálido y cesó la exotermia. La reacción se agitó durante 20 minutos más y después se interrumpió con agua (20 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y la mezcla de reacción se repartió entre éter y una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico. Los extractos acuosos se lavaron con éter (3 x), se filtraron con la ayuda de un filtro de tierras diatomáceas de Celite® para retirar los sólidos residuales y después se acidificaron a un valor de pH de aproximadamente 4, momento en el que se formó un aceite de color naranja. La mezcla acuosa se agitó vigorosamente y se añadió más ácido para disminuir el valor del pH a 2,5-3. El aceite de color naranja se congeló en un sólido granular, que se filtró, se lavó sucesivamente con agua y ácido clorhídrico 1 N y se secó al vacío a 50ºC para producir el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino (130 g). (El producto de otra realización siguiendo procedimientos similares se funde a 175-176ºC.)

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

Preparación de 8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona

A una solución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (6 g) en 1,4-dioxano seco (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloroformiato de triclorometilo (8 ml) en 1,4-dioxano seco (25 ml), con refrigeración con agua enfriada con hielo para mantener la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. Comenzó a formarse un precipitado de color blanco durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con 1,4-dioxano (2 x 20 ml) y hexano (2 x 15 ml) y se secaron al aire para producir 6,51 g de un sólido de color blanquecino.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa D

Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-2-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida

A una solución del producto de ácido carboxílico preparado como en la Etapa B (28 g, 96 mmol) en diclorometano (240 ml) se le añadieron N,N-dimetilformamida (12 gotas) y cloruro de oxalilo (15,8 g, 124 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas (aproximadamente 1,5 horas). La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido en bruto en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en acetonitrilo (95 ml) y se añadió a una solución de la benzoxazin-2,4-diona preparada como en la Etapa C en acetonitrilo (95 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Se añadió piridina (95 ml) y la mezcla se calentó a aproximadamente 90ºC (aproximadamente 1 hora). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 35ºC y se añadió isopropilamina (25 ml). La mezcla de reacción se calentó de forma exotérmica durante la adición y después se mantuvo a aproximadamente 50ºC (aproximadamente 1 hora). Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se agitó. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío durante una noche para proporcionar 37,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño.

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m,2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa E

Preparación de N-[2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina

Una solución agitada del compuesto del título de la Etapa D (1,2 g, 2,6 mmol) en 8 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución de reacción caliente se vertió en un gran exceso de hielo y se añadieron 100 ml de acetato de etilo casi inmediatamente (antes de calentar todo el hielo hasta fundirlo). Después de agitar y dejar que se fundiera el hielo restante, la capa de acetato de etilo se separó y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después del secado sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró al vacío para dar un residuo sólido oleoso en bruto de color amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente) produjo 450 mg del compuesto del título, un compuesto de la invención, aislado en forma de un sólido de color blanco que se funde a 175-176ºC.

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,23 (d, 6H), 1,75 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Preparación de N-[2-[1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2- propanamina

Etapa A

Preparación de 1-(2-clorofenil)-5-(2-furanil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol

A una solución de 1-(2-furil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona (105 g, 0,51 mol) en ácido acético glacial (220 ml) se le añadió acetato sódico (42 g 0,51 mol). La temperatura aumentó hasta aproximadamente 34ºC. Se añadió en porciones hidrocloruro de 2-clorofenilhidrazina (90 g, 0,5 mol) durante un periodo de 10 minutos para dar una suspensión cremosa. La mezcla se calentó a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 45 minutos. La masa del ácido acético se retiró por destilación en un evaporador rotatorio a una temperatura del baño de 65ºC. El residuo oleoso restante se añadió a aproximadamente 800 ml de agua con agitación vigorosa y dio como resultado una mezcla heterogénea. Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió diclorometano (500 ml) y la mezcla se repartió. La fase acuosa se extrajo con 300 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico y después se secaron con MgSO_{4} y se filtraron. Los volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto consistía en 151 g de un aceite de color rojo oscuro, que contenía aproximadamente 89% del producto deseado y 11% del pirazol regioisomérico (determinado por análisis de RMN).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

Preparación de ácido 1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico

Una muestra del producto en bruto de la Etapa A (aproximadamente 89%, 56,0 g, 0,18 mol) se disolvió en acetonitrilo (400 ml) y se añadió una solución de NaH_{2}PO_{4} (120 g, 0,87 mol) en 520 ml de agua. Se añadió gota a gota una solución de hipoclorito sódico (al 5,25% en agua, 128 g, 2,6 mol) durante 10-15 minutos. La solución de color naranja se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de NaClO_{2} en 560 ml de agua, manteniendo la temperatura por debajo de 11ºC. Se observó desprendimiento de gas y se usó una torre de lavado de hidróxido sódico acuoso para inactivar el cloro desprendido. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se mantuvo fría durante una hora y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 80 ml de ácido clorhídrico concentrado para dejar el valor del pH por debajo 3. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se añadieron gota a gota rápidamente con agitación a una solución enfriada (<15ºC) de 300 g de NAHSO_{3} en 1300 ml de agua. La mezcla se repartió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en clorobutano y se concentró de nuevo (dos veces). El sólido de color pardo resultante se trituró en 100 ml de éter etílico en hexano (al 1%). Se añadieron pequeñas porciones de clorobutano para facilitar la granulación del sólido. El producto se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó. El producto consistía en 40,8 g de un sólido de color castaño, que era esencialmente puro basándose en el análisis por ^{1}H RMN.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

Preparación de cloruro de 1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo

Una muestra de ácido 1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico en bruto (40,8 g, 0,14 mol) se disolvió en cloruro de metileno (300 ml). La solución se trató con cloruro de oxalilo (15,7 ml, 0,18 mol), seguido de N,N-dimetilformamida (12 gotas). La desgasificación comenzó poco después de añadir el catalizador de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 minutos en condiciones ambientales y después se calentó a reflujo durante un periodo de 35 minutos. Los volátiles se retiraron por concentración de la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio a una temperatura del baño de 55ºC. El producto en bruto, aproximadamente 43 g de un aceite de color amarillo claro, se usó directamente en la siguiente etapa.

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa D

Preparación de 1-(2-clorofenil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida

A una muestra del compuesto del título del Ejemplo 1, Etapa C (22,3 g, 0,126 mol), suspendida en acetonitrilo (100 ml), se le añadió cloruro de 1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo en bruto (43 g). La mezcla se diluyó con 350 ml de piridina y se calentó a aproximadamente 95ºC durante un periodo de 2 horas. La mezcla se enfrió a 29ºC y después se trató con isopropilamina (32,2 ml, 0,38 mol). La masa de la reacción se auto-calentó a 60ºC, se mantuvo a aproximadamente 50ºC durante una hora y después es agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 1 l de agua y se agitó. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. La torta húmeda se recogió en una mezcla de diclorometano y metanol, el agua se retiró y la fase orgánica se secó con tamices moleculares y se filtró. Los volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se trituró con 1:1 de éter/hexano, se recogió por filtración y se lavó con hexanos para producir 42,6 g de un sólido de color castaño claro que se funde a 230-231ºC.

^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 5,9 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (d, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa E

Preparación de N-[2-[1-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]-2-propanamina

Al compuesto del título de la Etapa D (1,2 g, 2,7 mmol) disuelto en 8 ml de diclorometano se le añadieron 5 ml de cloruro de tionilo y la solución se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo restante se repartió entre 70 ml de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar un residuo sólido oleoso en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de hexano/acetato de etilo) y el filtrado del hexano produjeron 700 mg del compuesto del título, un compuesto de la invención, aislado en forma de un sólido de color blanco que se funde a 133-135ºC.

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (d, 1H), 7,57-7,43 (m, 4H), 7,30-7,13 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,21 (d, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Preparación de 7,9-Dicloro-5-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolina

Etapa A

Preparación de 2,4-Dicloro-6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)bencenamina

A una solución de etilendiamina (1,2 ml, 18 mmol) en éter etílico (50 ml) a -20ºC se le añadió n-butillitio (6,4 ml, 2,5 M en hexanos, 16 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,3 horas antes de la adición de 2,4-dicloro-6-trifluorometil anilina (0,92 g, 4,2 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas más, momento en el que se añadió agua (0,36 ml, 20 mmol) y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, metanol de 1% a 10% en diclorometano) produjo el compuesto del título de la Etapa A (0,35 g) en forma de un sólido de color amarillo.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,8 (s a,2H), 4,7-4,6 (s a, 1H), 3,77 (s a, 4H).

\newpage

Etapa B

Preparación de 7,9-Dicloro-5-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina

A una solución de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,6 g, 2,02 mol) (véase el Ejemplo 1, Etapa B) en diclorometano (10 ml) que contenía dimetilformamida (1 gota) se le añadió cloruro de oxalilo (198 \mul, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas antes de concentrarse a presión reducida y disolverse de nuevo en diclorometano (5 ml). Siete décimos de esta solución se añadieron a una solución del compuesto del título de la Etapa A (0,3 g, 1,3 mmol), trietilamina (272 ml, 1,95 mmol) y dimetilaminopiridina (16 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se filtró a través de una columna de Celite®. La concentración del filtrado proporcionó un material que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 1%, después al 2% y después al 5% en diclorometano, después de nuevo en acetona al 10% y después al 20% en cloroformo y después metanol al 5% en diclorometano). El aislamiento del primer material en eluir dio el compuesto del título del Ejemplo 3, un compuesto de la invención, en forma de un sólido de color amarillo (62 mg). Un segundo material en eluir (31 mg) fue 1-(3-Cloro-2-piridinil)-N-[2,4-dicloro-6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, el precursor para el Ejemplo 3.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,5-8,4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,77 (s, 4H).

Por los procedimientos descritos en este documento, junto con métodos conocidos en la técnica, pueden prepararse los siguientes compuestos de las Tablas 1-21. En las Tablas que se muestran a continuación se usan las siguientes abreviaturas: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo y Bu significa butilo.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

\vskip1.000000\baselineskip

51

TABLA 2

\vskip1.000000\baselineskip

53

TABLA 3

\vskip1.000000\baselineskip

55

TABLA 4

\vskip1.000000\baselineskip

57

TABLA 5

\vskip1.000000\baselineskip

59

61

62

63

TABLA 6

\vskip1.000000\baselineskip

64

66

67

68

TABLA 7

\vskip1.000000\baselineskip

69

71

72

73

TABLA 8

\vskip1.000000\baselineskip

74

76

77

78

TABLA 9

\vskip1.000000\baselineskip

79

81

82

83

84

85

86

TABLA 10

\vskip1.000000\baselineskip

87

89

90

91

92

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 11

\vskip1.000000\baselineskip

93

95

96

97

98

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 12

\vskip1.000000\baselineskip

99

100

101

102

103

TABLA 13

\vskip1.000000\baselineskip

104

TABLA 14

\vskip1.000000\baselineskip

106

TABLA 15

\vskip1.000000\baselineskip

108

110

111

112

TABLA 16

\vskip1.000000\baselineskip

113

115

116

117

TABLA 17

\vskip1.000000\baselineskip

118

120

121

122

TABLA 18

\vskip1.000000\baselineskip

123

125

126

127

TABLA 19

\vskip1.000000\baselineskip

128

130

131

132

TABLA 20

\vskip1.000000\baselineskip

133

135

136

137

TABLA 21

\vskip1.000000\baselineskip

138

140

141

142

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación/Utilidad

Los compuestos usados de acuerdo con esta invención se utilizarán generalmente como una formulación o composición con un vehículo agrícolamente adecuado que comprende al menos uno de un diluyente líquido, un diluyente sólido o un tensioactivo. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan para que sean coherentes con las propiedades físicas del ingrediente activo, modo de aplicación y factores medioambientales tales como tipo de tierra, humedad y temperatura. Las formulaciones útiles incluyen líquidos tales como soluciones (incluyendo concentrados emulsionables), suspensiones, emulsiones (incluyendo microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares, que opcionalmente pueden estar espesadas en geles. Las formulaciones útiles incluyen adicionalmente sólidos tales como polvos finos, polvos, gránulos, aglomerados, comprimidos, películas y similares, que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. El ingrediente activo puede estar (micro)-encapsulado y formado adicionalmente en una suspensión o formulación sólida; como alternativa, la formulación entera del ingrediente activo puede estar encapsulada (o "recubierta"). La encapsulación puede controlar o retrasar la liberación del ingrediente activo. Las formulaciones pulverizables pueden extenderse en medios adecuados y usarse en volúmenes de pulverización de aproximadamente uno a varios cientos de litros por hectárea. Las composiciones de alta concentración se usan principalmente como intermedios para la formulación adicional.

Las formulaciones contendrán típicamente cantidades eficaces de ingrediente activo, diluyente y tensioactivo, dentro de los siguientes intervalos aproximados que constituyen 100 por ciento en peso.

\vskip1.000000\baselineskip

143

\vskip1.000000\baselineskip

Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2ª Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2ª Ed., Interscience, New York, 1950. McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, así como Sisely y Wood, Enciclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, muestra tensioactivos y usos recomendados. Todas las formulaciones pueden contener cantidades menores de aditivos para reducir la espuma, el apelmazamiento, la corrosión, el crecimiento microbiológico y similares, o espesantes para aumentar la viscosidad.

Los tensioactivos incluyen, por ejemplo, alcoholes polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilados, dialquil sulfosuccinatos, alquil sulfatos, alquilbenceno sulfonatos, organosiliconas, N,N-dialquiltauratos, sulfonatos de lignina, condensados de naftaleno sulfonato y formaldehído, policarboxilatos y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno. Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorilonita, atapulgita y caolín, almidón, azúcar, sílice, talco, tierra de diatomeas, urea, carbonato de calcio, carbonato y bicarbonato sódico, y sulfato sódico. Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-alquilpirrolidona, etilenglicol, polipropilenglicol, parafinas, alquilbencenos, alquilnaftalenos, aceites de oliva, ricino, linaza, tungsteno, sésamo, maíz, cacahuete, semilla de algodón, semilla de soja, colza y coco, ésteres de ácidos grasos, cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, y alcoholes tales como metanol, ciclohexanol, decanol y alcohol tetrahidrofurfurílico.

Las soluciones, incluyendo concentrados emulsionables, pueden prepararse simplemente mezclando los ingredientes. Los polvos finos y polvos pueden prepararse por mezclado y, habitualmente, molido en un molinillo de martillo o molinillo de energía de fluidos. Las suspensiones se preparan habitualmente por molido húmedo; véase, por ejemplo, el documento U.S. 3.060.084. Los gránulos y aglomerados pueden prepararse por pulverización del material activo sobre vehículos granulares preformados o por técnicas de aglomeración. Véase Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, pp. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4ª Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 y siguientes, y la Publicación PCT WO 91/13546. Los aglomerados pueden prepararse como se describe en el documento U.S. 4.172.714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua pueden prepararse como se muestra en los documentos U.S. 4.144.050, U.S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Los comprimidos pueden prepararse como se muestra en los documentos U.S. 5.180.587, U.S. 5.232.701 y U.S. 5.208.030. Las películas pueden prepararse como se muestra en los documentos GB 2.095.558 y U.S. 3.299.566.

Para información adicional con respecto a la técnica de la formulación, véase T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Emironment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Véase también el documento U.S. 3.235.361, Col. 6, línea 16 a Col. 7, línea 19 y Ejemplos 10-41; el documento U.S. 3.309.192, Col. 5, línea 43 a Col. 7, línea 62 y Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; el documento U.S. 2.891.855, Col. 3, línea 66 a Col. 5, línea 17 y Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., New York, 1961, pp. 81-96; y Hance et al., Weed Control Handbook, 8ª Ed, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

En los siguientes Ejemplos, todos los porcentajes están en peso y todas las formulaciones se preparan por las rutas convencionales. Los números de compuesto se refieren a los compuestos de la Tabla de Índice A.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A

144

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo B

145

Ejemplo C

146

Ejemplo D

147

Ejemplo E

148

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos usados de acuerdo con esta invención se caracterizan por patrones favorables de residuos metabólicos y/o en el sustrato y presentan actividad en el control de un espectro de plagas de invertebrados agronómicas y no agronómicas. (En el contexto de esta descripción "control de plagas de invertebrados" significa la inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados (incluyendo la mortalidad) que produce una reducción significativa en la alimentación o en otra lesión o daño ocasionado por la plaga; las expresiones relacionadas se definen de manera análoga.) Cuando se menciona en esta descripción, la expresión "plaga de invertebrados" incluye artrópodos, gasterópodos y nematodos de importancia económica como plagas. El término "artrópodo" incluye insectos, ácaros, arañas, escorpiones, cienpiés, milpiés, cochinillas y sinfílidos. El término "gasterópodo" incluye caracoles, babosas y otros estilomatóforos (Orden Stylommatophora). El término "nematodo" incluye todos los helmintos, tales como: gusanos redondos, gusanos del corazón y nematodos fitófagos (Nematoda), duelas (Tematoda), acantocéfalos y tenias (Cestoda). Los especialistas en la técnica reconocerán que no todos los compuestos son igualmente eficaces contra todas las plagas. Los compuestos usados de acuerdo con esta invención presentan actividad contra plagas agronómicas y no agronómicas importantes desde el punto de vista económico. El término "agronómico" se refiere a la producción de cultivos de campo tales como cultivos para alimentación o para la obtención de fibras e incluyen el desarrollo de cultivos de cereales (por ejemplo, trigo, avena, cebada, centeno, arroz, maíz), soja, cultivos de hortalizas (por ejemplo, lechuga, coles, tomates, judías), patatas, batatas, uvas, algodón y frutales (por ejemplo, frutales de pepita, frutales de hueso y cítricos). La expresión "no agronómico" se refiere a otras plagas o aplicaciones hortícolas (por ejemplo, plantas forestales, de invernadero o de vivero que no crecen en el campo), relacionadas con la salud pública (humana) y de los animales, estructuras domésticas y comerciales, dentro de las casas y en productos almacenados. Debido al espectro de control de las plagas de invertebrados y a la importancia económica, son realizaciones preferidas de la invención la protección (frente al daño o lesiones producidas por plagas de invertebrados) de cultivos agronómicos de algodón, maíz, soja, arroz, cultivos hortícolas, patata, batata, uvas y árboles frutales por medio del control de las plagas de invertebrados. Las plagas agronómicas o no agronómicas incluyen larvas del orden Lepidoptera, tales como orugas militares, gusanos cortadores, gusanos medidores y heliotinos de la familia Noctuidae (por ejemplo, oruga militar tardía (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), oruga militar de la remolacha (Spodoptera exigua Hübner), gusano cortador negro (Agrotis ipsilon Hufnagel), falso medidor del repollo (Trichoplusia ni Hübner), gusano del capullo del tabaco (Heliothis virescens Fabricius)); perforadores, barrenadores, gusanos del césped, gusanos de coníferas, gusanos de coles y polillas de la familia Piralidae (por ejemplo, perforador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis Hübner), gusano de la naranja navel (Amyelois transitella Walker), oruga de la raíz del maíz (Crambus caliginosellus Clemens), gusano peludo del césped (Herpetogramma licarsisalis Walker)); enrolladores de hojas, gusanos de los brotes, gusanos de las semillas y gusanos de las frutas de la familia Tortricidae (por ejemplo, polilla de la manzana (Cydia pomonella Linnaeus), polilla del racimo (Endopiza viteana Clemens), polilla oriental (Grapholita molesta Busck)); y muchos otros lepidópteros importantes desde el punto de vista económico (por ejemplo, polilla del repollo (Plutella xylostella Linnaeus), gusano rosado (Pectinophora gossypiella Saunders), polilla gitana (Lymantria dispar Linnaeus)); ninfas y adultos del orden Blattodea incluyendo cucarachas de las familias Blattellidae y Blattidae (por ejemplo, cucaracha oriental (Blatta orientalis Linnaeus), cucaracha asiática (Blatella asahinai Mizukubo), cucaracha alemana (Blattella germanica Linnaeus), cucaracha de banda marrón (Supella longipalpa Fabricius), cucaracha americana (Periplaneta americana Linnaeus), cucaracha de color castaño (Periplaneta brunnea Burmeister), cucaracha de Madeira (Leuco- phaea maderae Fabricius)); larvas y adultos que se alimentan de las hojas del orden Coleoptera incluyendo gorgojos de las familias Anthribidae, Bruchidae y Curculionidae (por ejemplo, gorgojo del algodón (Anthonomus grandis Boheman), gorgojo acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gorgojo del trigo (Sitophilus granarius Linnaeus), gorgojo del arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)); pulguillas, escarabajos del pepino, gusanos que se alimentan de raíces, escarabajos que se alimentan de hojas, escarabajos de la patata y minadores de la familia Chrysomelidae (por ejemplo, escarabajo de la patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say), gusano de la raíz del maíz occidental (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); gusanos blancos y otros escarabajos de la familia Scaribaeidae (por ejemplo, escarabajo japonés (Popillia japonica Newman) y gusano blanco europeo (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); escarabajos de las alfombras de la familia Dermestidae; gusanos alambre de la familia Elateridae; escarabajos de la corteza de la familia Scolytidae y escarabajos de la harina de la familia Tenebrionidae. Otras plagas agronómicas y no agronómicas incluyen: adultos y larvas del orden Dermaptera incluyendo tijeretas de la familia Forficulidae (por ejemplo, tijereta europea (Forficula auricularia Linnaeus), tijereta negra (Chelisoches morio Fabricius)); adultos y ninfas de los órdenes Hemiptera y Homoptera tales como chinches de plantas de la familia Miridae, cícadas de la familia Cicadidae, saltahojas (por ejemplo, Empoasca spp.) de la familia Cicadellidae, chicharritas de las familias Fulgoroidae y Delphacidae, membrácidos de la familia Membracidae, psílidos de la familia Psyllidae, moscas blancas de la familia Aleyrodidae, áfidos de la familia Aphididae, filoxeras de la familia Phylloxeridae, piojos harinosos de la familia Pseudococcidae, cochinillas de las familias Coccidae, Diaspididae y Margarodidae, insectos de encaje de la familia Tingidae, chinches hediondas de la familia Pentatomidae, chinche de los pastos (por ejemplo, Blissus spp.) y otras chinches que se alimentan de semillas de la familia Lygaeidae, chinches de la baba de la familia Cercopidae, chinche de la calabaza de la familia Coreidae y chinches rojas y chinche tintórea de la familia Pirrhocoridae. También se incluyen adultos y larvas del orden Acari (ácaros) tales como arañuelas y arañas rojas de la familia Tetranychidae (por ejemplo, arañuela roja europea (Panonychus ulmi Koch), arañuela roja común (Tetranychus urticae Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), ácaros planos de la familia Tenuipalpidae (por ejemplo, ácaro plano de los cítricos (Brevipalpus lewisi McGregor)), ácaros del tostado y de brotes de la familia Eriophyidae y otros ácaros que se alimentan de hojas y ácaros importantes en la salud humana y de los animales, es decir ácaros del polvo de la familia Epidermoptidae, ácaros foliculares de la familia Demodicidae, ácaros de cereales de la familia Glycyphagidae, garrapatas del orden Ixodidae (por ejemplo, garrapata del venado (Ixodes scapularis Say), garrapata australiana de la parálisis (Ixodes holociclus Neumann), garrapata americana del perro (Dermacentor variabilis Say), garrapata estrella solitaria (Amblyomma americanum Linnaeus) y ácaros de las costras y de prurito de las familias Psoroptidae, Pyemotidae y Sarcoptidae; adultos e inmaduros del orden Orthoptera incluyendo saltamontes, langostas y grillos (por ejemplo, saltamontes migratorios (por ejemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), saltamontes americanos (por ejemplo, Schistocerca americana Drury), langosta del desierto (Schistocerca gregaria Forskal), langosta migratoria (Locusta migratoria Linnaeus), grillo doméstico (Acheta domesticus Linnaeus), grillo cebollino (Gryllotalpa spp.)); adultos e inmaduros del orden Diptera incluyendo minadores de la hoja, mosquitos, moscas de la fruta (Tephritidae), moscas fritas (por ejemplo, Oscinella frit Linnaeus), gusanos del suelo, moscas domésticas (por ejemplo, Musca domestica Linnaeus), mosca menor (por ejemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), moscas de los establos (por ejemplo, Stomoxis calcitrans Linnaeus), moscas de la cara, moscas de los cuernos, moscas de la muerte (por ejemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.) y otras plagas de muscoides, moscas del caballo (por ejemplo, Tabanus spp.), moscas del cuajo equino (por ejemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), moscas del ganado (por ejemplo, Hypoderma spp.), moscas del ciervo (por ejemplo, Chrysops spp.), moscas de la oveja (por ejemplo, Melophagus ovinus Linnaeus) y otras especies del suborden Brachycera, mosquitos (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas negras (por ejemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), purrujas, moscas de la arena, moscas del sustrato y otras especies del soborden Nematocera; adultos e inmaduros del orden Thysanoptera incluyendo trips de la cebolla (Thrips tabaci Lindeman) y otros trips que se alimentan de las hojas; plagas de insectos del orden Hymenoptera incluyendo hormigas (por ejemplo, hormiga roja carpintera (Camponotus ferrugineus Fabricius), hormiga negra carpintera (Camponotus pennsylvanicus De Geer), hormiga faraón (Monomorium pharaonis Linnaeus), hormiga pequeña de fuego (Wasmannia auropunctata Roger), hormiga de fuego (Solenopsis geminata Fabricius), hormiga de fuego roja importada (Solenopsis invicta Buren), hormiga argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), hormiga loca (Paratrechina longicornis Latreille), hormiga del pavimento (Tetramorium caespitum Linnaeus), hormiga del maizal (Lasius alienus Förster), hormigas olorosas domésticas (Tapinoma sessile Say)), abejas (incluyendo carpenter bees), avispones, véspulas y avispas; plagas de insectos del orden Isoptera incluyendo la termita subterránea oriental (Reticulitermes flavipes Kollar), termita subterránea occidental (Reticulitermes hesperus Banks), termita subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), termita de la madera seca de la India Oriental (Incisitermes immigrans Snyder) y otras termitas de importancia económica; plagas de insectos del orden Thysanura tales como pececillo de plata (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fuego (Thermobia domestica Packard); plagas de insectos del orden Mallophaga y que incluyen el piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis De Geer), piojo del cuerpo (Pediculus humanus humanus Linnaeus), piojo del cuerpo del pollo (Menacanthus straminaus Nitszch), piojo mordedor del perro (Trichodectes canis De Geer), piojo del plumón (Goniocotes gallinae De Geer), piojo del cuerpo de la oveja (Bovicola ovis Schrank), piojo del ganado de hocico corto (Haematopinus eurysternus Nitzsch), piojo del ganado de hocico largo (Linognathus vituli Linnaeus) y otros piojos parásitos chupadores y mordedores que atacan al ser humano y a los animales; plagas de insectos del orden Siphonoptera incluyendo la pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis Rothschild), pulga del gato (Ctenocephalides felis Bouche), pulga del perro (Ctenocephalides canis Curtis), pulga de la gallina (Ceratophyllus gallinae Schrank), pulga pegajosa (Echidnophaga gallinacea Westwood), pulga humana (Pulex irritans Linnaeus) y otras pulgas que afectan a los mamíferos y a las aves. Otras plagas de artrópodos contempladas incluyen: arañas del orden Araneae tales como la araña solitaria marrón (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) y la viuda negra (Latrodectus mactans Fabricius), y centípedos del orden Scutigeromorpha tales como cienpiés casero (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Los compuestos de la presente invención también tienen actividad sobre miembros de las clases Nematoda, Cestoda, Trematoda y Acanthocephala incluyendo miembros económicamente importantes de los órdenes Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida y Enoplida tales como pero sin limitación plagas agrícolas importantes desde el punto de vista económico (es decir nematodos de los nudos radicales del género Meloidogyne, nematodos de lesiones del género Pratylenchus, nematodos de las raíces cortas del género Trichodorus, etc.) y plagas importantes para la salud animal y humana (es decir todos los trematodos importantes desde el punto de vista económico, tenias y gusanos redondos tales como Strongylus vulgaris en caballos, Toxocara canis en perros, Haemonchus contortus en ovejas, Dirofilaria immitis Leidy en perros, Anoplocephala perfoliata en caballos, Fasciola hepatica Linnaeus en rumiantes, etc.).

Los compuestos de la invención muestran una actividad particularmente elevada contra plagas del orden Lepidoptera (por ejemplo, Alabama argillacea Hübner (gusano de la hoja del maíz), Archips argyrospila Walker (enrollador de las hojas de los frutales), A. rosana Linnaeus (enrollador de las hojas europeo) y otras especies del género Archips, Chilo suppressalis Walker (perforador del tallo del arroz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enrollador de las hojas del arroz), Crambus caliginosellus Clemens (oruga del maíz), Crambus teterrellus Zincken (oruga azul del césped), Cydia pomonella Linnaeus (polilla de la manzana), Earias insulana Boisduval (oruga espinosa del algodón), Earias vittella Fabricius (gusano moteado), Helicoverpa armigera Hübner (oruga americana), Helicoverpa zea Boddie (gusano del maíz), Heliothis virescens Fabricius (gusano del tabaco), Herpetogramma licarsisalis Walker (gusano del césped), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (polilla de los racimos de uvas), Pectinophora gossypiella Saunders (gusano rosa), Phyllocnistis citrella Stainton (minador de las hojas de los cítricos), Pieris brassicae Linnaeus (mariposa de la col), Pieris rapae Linnaeus (blanquita de la col), Plutella xylostella Linnaeus (polilla de dorso de diamante), Spodoptera exigua Hübner (oruga militar de la remolacha), Spodoptera litura Fabricius (gusano gris del tabaco, oruga del racimo), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (oruga militar tardía), Trichoplusia ni Hübner (gusano medidor de la col) y Tuta absoluta Meyrick (minador de las hojas del tomate)). Los compuestos de la invención también tienen una actividad significativa desde el punto de vista comercial sobre miembros del orden Homoptera incluyendo: Acyrthisiphon pisum Harris (pulgón del guisante), Aphis craccivora Koch (pulgón negro de la alfalfa), Aphis fabae Scopoli (pulgón negro de las leguminosas), Aphis gossypii Glover (pulgón del algodón, pulgón del melón), Aphis pomi De Geer (pulgón de la manzana), Aphis spiraecola Patch (pulgón verde del naranjo), Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgón de la dedalera), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (pulgón de la fresa), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgón ruso del trigo), Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgón rosado del manzano), Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgón lanígero), Hyalopterus pruni Geoffroy (pulgón harinoso del ciruelo), Lipaphis erysimi Kaltenbach (pulgón del nabo), Metopolophium dirrhodum Walker (pulgón de los cereales), Macrosipum euphorbiae Thomas (pulgón de la patata), Myzus persicae Sulzer (pulgón de la patata y el melocotonero, pulgón verde del melocotonero), Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgón de la lechuga), Pemphigus spp. (pulgones de las raíces y pulgones de las agallas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgón de la hoja del maíz), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgón de la avena), Schizaphis graminum Rondani (pulgón verde de los cereales), Sitobion avenae Fabricius (pulgón inglés del grano), Therioaphis maculata Buckton (pulgón moteado de la alfalfa), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgón negro de los cítricos) y Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgón pardo de los cítricos); Adelges spp. (adélgidos); Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera de los pecanos); Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca blanca de la remolacha), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca blanca de la hoja plateada), Dialeurodes citri Ashmead (mosca blanca de los cítricos) y Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca blanca de los invernaderos); Empoasca fabae Harris (cigarrita de la patata), Laodelphax striafellus Fallen (cigarrita del café), Macrolestes quadrilineatus Forbes (cigarrita del áster), Nephotettix cinticeps Uhler (cigarrita del césped), Nephotettix nigropictus St\ring{a}l (cigarrita del arroz), Nilaparvata lugens St\ring{a}l (cigarrita marrón), Peregrinus maidis Ashmead (cigarrita del maíz), Sogatella furcifera Horvath (saltamontes de dorso blanco), Sogatodes orizicola Muir (saltamontes del arroz), Typhlocyba pomaria McAtee (cigarrita blanca del manzano), Erythroneoura spp. (saltamontes de la vid); Magicidada septendecim Linnaeus (cigarra periódica); Icerya purchasi Maskell (cochinilla algodonosa), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (piojo de San José); Planococcus citri Risso (gorgojo algodonoso de los cítricos); Pseudococcus spp. (otro grupo de gorgojos); Cacopsylla piricola Foerster (psila del peral), Trioza diospiri Ashmead (psila del caqui). Estos compuestos también tienen actividad sobre miembros del orden Hemiptera incluyendo: Acrosternum hilare Say (chinche hedionda verde), Anasa tristis De Geer (chinche de la calabaza), Blissus leucopterus leucopterus Say (chinche), Corythuca gossypii Fabricius (chinche de encaje del algodonero), Cyrtopeltis modesta Distant (chinche del tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (chinche tintórea), Euchistus servus Say (chinche hedionda del café), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (chinche hedionda del tabaco), Graptosthetus spp. (grupo de chinches que atacan a las semillas), Leptoglossus corculus Say (chinche del pie de la hoja del pino), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (chinche deslustrada), Nezara viridula Linnaeus (chinche verde de campo), Oebalus pugnax Fabricius (chinche del arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (chinche del algodonal), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (pulga del algodonero). Otros órdenes de insectos controlados por los compuestos de la invención incluyen Thysanoptera (por ejemplo, Frankliniella occidentalis Pergande (trip occidental de las flores), Scirthothrips citri Moulton (trip de los cítricos), Sericothrips variabilis Beach (trip de la soja) y Thrips tabaci Lindeman (trip de la cebolla); y el orden Coleoptera (por ejemplo, Leptinotarsa dece mlineata Say (escarabajo de la patata de Colorado), Epilachna varivestis Mulsant (escarabajo mejicano del fríjol) y gusanos alambre de los géneros Agriotes, Athous o Limonius).

Los compuestos usados de acuerdo con esta invención también pueden mezclarse con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos incluyendo insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores del crecimiento tales como estimuladores del enraizamiento, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimuladores de la alimentación, otros compuestos biológicamente activos o bacterias entomopatógenas, virus u hongos para formar un pesticida de múltiples componentes que proporcione un espectro incluso más amplio de utilidad agrícola. De esta manera, las composiciones de la presente invención pueden comprender además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional. Los ejemplos de estos compuestos o agentes biológicamente activos con los que pueden formularse los compuestos usados de acuerdo con esta invención son: insecticidas tales como abamectina, acefato, acetamiprid, avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, binfenazato, buprofezina, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrin, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenproximato, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehído, metamidofos, metidation, metomilo, metopreno, metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novaluron, oxamilo, paration, paration-metilo, permetrin, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, spinosad, sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrin, triclorfon y triflumuron; fungicidas tales como acibenzolar, azoxistrobin, benomilo, blasticidin-S, mezcla de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodine, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin acetato, fentin hidróxido, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobin/fenominostrobin (SSF-126), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), oxadixil, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, pirifenox, piraclostrobin, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamicina y vinclozolin; nematocidas tales como aldicarb, oxamilo y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas tales como amitraz, quinometionato, clorobencilato, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad; y agentes biológicos tales como Bacillus thuringiensis incluyendo las especies aizawai y kurstaki, endotoxina delta de Bacillus thuringiensis, baculovirus y bacterias, virus y hongos entomopatógenos. Los compuestos usados de acuerdo con esta invención y sus composiciones pueden aplicarse a plantas transformadas genéticamente para expresar proteínas tóxicas para plagas de invertebrados (tales como la toxina de Bacillus thuringiensis). El efecto de los compuestos y composiciones de control de plagas de invertebrados exógenas puede ser sinérgico con las toxinas proteicas expresadas.

Una referencia general para estos protectores agrícolas es The Pesticide Manual, 12th Edition, C. D. S. To mlin, Ed., British Crop Protection Councilo, Farnham, Surrey, U.K., 2000.

Los insecticidas y acaricidas preferidos para mezclar con compuestos usados de acuerdo con esta invención incluyen piretroides tales como cipermetrin, cihalotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, esfenvalerato, fenvalerato y tralometrin; carbamatos tales como fenoticarb, metomil, oxamil y tiodicarb; neonicotinoides tales como clotianidin, imidacloprid y tiacloprid; bloqueantes de los canales de sodio neuronales tales como indoxacarb; lactonas macrocíclicas insecticidas tales como espinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) tales como endosulfan, etiprol y fipronil; ureas insecticidas tales como flufenoxuron y triflumuron; miméticos de hormonas juveniles tales como diofenolan y piriproxifen; pimetrozina; y amitraz. Los agentes biológicos preferidos para mezclar con compuestos usados de acuerdo con esta invención incluyen Bacillus thuringiensis y endotoxina delta de Bacillus thuringiensis así como insecticidas virales naturales y modificados genéticamente incluyendo miembros de la familia Baculoviridae así como hongos entomófagos.

Las mezclas más preferidas incluyen una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con cihalotrin; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con beta-ciflutrin; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con esfenvalerato; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con metomil; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con imidacloprid; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con tiacloprid; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con indoxacarb; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con abamectina; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con endosulfan; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con etiprol; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con fipronil; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con flufenoxuron; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con piriproxifen; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con pimetrozina; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con amitraz; una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con Bacillus thuringiensis y una mezcla de un compuesto usado de acuerdo con esta invención con endotoxina delta de Bacillus thuringiensis.

En ciertos casos, serán particularmente ventajosas para el tratamiento de la resistencia combinaciones con otros compuestos o agentes para el control de plagas de invertebrados que tengan un espectro de control similar pero diferente modo de acción. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden comprender además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional de control de plagas de invertebrados que tenga un espectro de control similar pero un modo de acción diferente. La puesta en contacto de una planta modificada genéticamente para expresar un compuesto de protección de plantas (por ejemplo, una proteína) o el locus de la planta con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la invención también puede proporcionar un mayor espectro de protección de las plantas y puede ser ventajoso para el tratamiento de la resistencia.

Las plagas de invertebrados se controlan en aplicaciones agronómicas y no agronómicas por medio de la aplicación de uno o más de los compuestos usados de acuerdo con esta invención, en una cantidad eficaz, al medio de las plagas incluyendo el locus agronómico y/o no agronómico de infestación, al área a proteger o directamente sobre la plaga a controlar. Por lo tanto, la presente invención comprende además un método para el control de invertebrados en aplicaciones agronómicas y/o no agronómicas, que comprende poner en contacto los invertebrados o su medio con una cantidad biológicamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención, o con una composición que comprende al menos uno de estos compuestos o una composición que comprende al menos uno de estos compuestos y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional. Los ejemplos de composiciones adecuadas que comprenden un compuesto de la invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional incluyen composiciones granuladas en las que el compuesto biológicamente activo adicional está presente en el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos distintos de los del compuesto usado de acuerdo con esta invención.

Un método de contacto preferido es por pulverización. Como alternativa, una composición granular que comprende un compuesto de la invención puede aplicarse al follaje de las plantas o al sustrato. Los compuestos usados de acuerdo con esta invención también se administran eficazmente por medio de la absorción por la planta poniendo en contacto la planta con una composición que comprende un compuesto usado de acuerdo con esta invención aplicado empapando el sustrato con una formulación líquida, aplicando una formulación granulada en el sustrato o por tratamiento de semilleros o el baño de trasplantes. Los compuestos también son eficaces por aplicación tópica de una composición que comprende un compuesto usado de acuerdo con esta invención en el sitio de infestación. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la invención por pulverizaciones directas y residuales, pulverizaciones aéreas, geles, revestimientos de semillas, microencapsulaciones, captación sistémica, cebos, crotales, bolos, nebulizadores, fumigantes, aerosoles, polvo fino y muchos otros. Los compuestos usados de acuerdo con esta invención también pueden impregnarse en materiales para fabricar dispositivos de control de invertebrados (por ejemplo, redes para insectos).

Los compuestos usados de acuerdo con esta invención pueden incorporarse en cebos que se consumen por los invertebrados o dentro de dispositivos tales como trampas y similares. Los gránulos o cebos que comprenden entre 0,01-5% de ingrediente activo, 0,05-10% de uno o más agentes que retienen la humedad y 40-99% de harina vegetal son eficaces para combatir insectos del sustrato en proporciones de aplicación muy bajas, particularmente a dosis de ingrediente activo que son letales por ingestión en lugar de por contacto directo.

Los compuestos usados de acuerdo con esta invención pueden aplicarse en su estado puro, pero la mayoría de las veces la aplicación será de una formulación que comprende uno o más compuestos con vehículos, diluyentes y tensioactivos adecuados y posiblemente junto con un alimento dependiendo del uso final contemplado. Un método de aplicación preferido implica pulverizar una dispersión acuosa o una solución en aceite refinado de los compuestos. Las combinaciones con aceites de pulverización, concentraciones con aceite de pulverización, esparcidores, adyuvantes, otros disolventes y agentes sinérgicos tales como butóxido de piperonilo a menudo mejoran la eficacia del compuesto.

La proporción de aplicación necesaria para un control eficaz (es decir la "cantidad biológicamente eficaz") dependerá de factores tales como la especie de invertebrado a controlar, el ciclo de vida de la plaga, la fase de la vida, su tamaño, localización, momento del año, cultivo o animal hospedador, comportamiento de alimentación, comportamiento de apareamiento, humedad ambiental, temperatura y similares. En circunstancias normales, son suficientes proporciones de aplicación de aproximadamente 0,01 a 2 kg de ingrediente activo por hectárea para combatir plagas en ecosistemas agronómicos, pero puede ser suficiente una cantidad de tan sólo 0,0001 kg/hectárea o puede necesitarse una cantidad de hasta 8 kg/hectárea. Para aplicaciones no agronómicas, las proporciones de uso eficaces variarán de aproximadamente 1,0 a 50 mg/metro cuadrado, pero puede ser suficiente una cantidad de tan sólo 0,1 mg/metro cuadrado o puede necesitarse una cantidad de hasta 150 mg/metro cuadrado. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad biológicamente eficaz necesaria para el nivel deseado de control de plagas de invertebrados.

Los siguientes Ensayos de los Ejemplos Biológicos de la Invención demuestran la eficacia de los métodos de la invención para proteger a las plantas de plagas de invertebrados específicas. "Eficacia de control" representa la inhibición del desarrollo de invertebrados (incluyendo la mortalidad) que reduce significativamente la alimentación. Sin embargo, la protección de control de plagas producida por los compuestos no se limita a estas especies. Véanse las descripciones de los compuestos en las Tablas de índice A a D. En las Tablas de índices que se muestran a continuación se usan las siguientes abreviaturas: i es iso, Me es metilo, Ph es fenilo y Pr es propilo (por consiguiente i-Pr es isopropilo). En las Tablas de Índice B y C, el resto R^{1}-R^{2} se presenta de manera que el extremo izquierdo del resto está unido en la localización R^{1} y el extremo derecho del resto está unido en la localización R^{2}. La abreviatura "Ej." significa "Ejemplo" y va seguida de un número que indica en qué ejemplo se prepara el compuesto.

TABLA DE ÍNDICE A

149

TABLA DE ÍNDICE B

150

TABLA DE ÍNDICE C

151

TABLA DE ÍNDICE D

152

Ejemplos biológicos de la invención

Ensayo A

Para evaluar el control de la polilla de dorso de diamante (Plutella xylostella) la unidad de ensayo consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de 12-14 días en su interior. Esta planta se había preinfestado con 10-15 larvas recién nacidas en una pieza de material de alimentación de insectos mediante el uso de un muestreador para retirar un trozo de una lámina de material de alimentación de insectos endurecida que tenía muchas larvas creciendo sobre ella y la transferencia del trozo que contiene las larvas y el material de alimentación a la unidad de ensayo. Las larvas se desplazaron a la planta de ensayo cuando se secó el trozo de material de alimentación.

Los compuestos de ensayo se formularon usando una solución que contenía 10% de acetona, 90% de agua y 300 ppm de tensioactivo no iónico X-77® Spreader Lo-Foam Formula que contenía alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique lo contrario. Los compuestos formulados se aplicaron en 1 ml de líquido a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un cuerpo normal 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) colocado 1,27 cm (0,5 pulgadas) por encima de la parte superior de cada unidad de ensayo. Todos los compuestos experimentales en esta exploración se pulverizaron a 250 ppm (o menos) y se replicaron tres veces. Después de la pulverización del compuesto de ensayo formulado, cada unidad de ensayo se dejó secar durante 1 hora y después se puso encima una tapa negra reticulada. Las unidades de ensayo se mantuvieron durante 6 días en una cámara de crecimiento a 25ºC y 70% de humedad relativa. Después se evaluó visualmente el daño producido por la alimentación de la planta.

De los compuestos ensayados, los siguientes proporcionaron niveles muy buenos de protección de las plantas (20% o menos daños producidos por la alimentación) en las proporciones ensayadas: 1*, 2*, 3*, 4*, 5*, 6*, 7**, 8**, 9**, 10**, 11**, 12**, 13**, 14,

Ensayo B

Para evaluar el control de la oruga militar tardía (Spodoptera frugiperda), la unidad de ensayo consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de cereal (maíz) de 4-5 días de edad en su interior. Esta planta se había preinfestado con 10-15 larvas de 1 día en una pieza de material de alimentación de insecto mediante el uso de un muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.

Los compuestos de ensayo se formularon y pulverizaron a 250 ppm (o menos) como se ha descrito en el Ensayo A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización, las unidades de ensayo se mantuvieron en una cámara de crecimiento y después se evaluaron visualmente como se ha descrito en el Ensayo A.

De los compuestos ensayados, los siguientes proporcionaron niveles muy buenos de protección de las plantas (20% o menos daños producidos por la alimentación) en las proporciones ensayadas: 1*,2*,3*,4*,5*,6*,7**,8**,9**,10**, 11**, 12**, 13.

Ensayo C

Para evaluar el control del gusano de los brotes del tabaco (Heliothis virescens), la unidad de ensayo consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de algodón de 6-7 días en su interior. Esta planta se había preinfestado con 8 larvas de 2 días en una pieza de material de alimentación de insecto mediante el uso de un muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.

De los compuestos ensayados, los siguientes proporcionaron niveles muy buenos de protección de las plantas (20% o menos daños producidos por la alimentación) en las proporciones ensayadas: 1*, 2*, *, 4*, * 6*, 7**, **,9**, 10**, 11**, 12**.

Ensayo D

Para evaluar el control de la oruga militar de la remolacha (Spodoptera exigua), la unidad de ensayo consistía en un pequeño recipiente abierto con una planta de cereal (maíz) de 4-5 días de edad en su interior. Esta planta se había preinfestado con 10-15 larvas de 1 día en una pieza de material de alimentación de insecto mediante el uso de un muestreador como se ha descrito en el Ensayo A.

De los compuestos ensayados, los siguientes proporcionaron niveles muy buenos de protección de las plantas (20% o menos daños producidos por la alimentación) en las proporciones ensayadas: 1*, 2*, 3* 4*, 5*, 6* 7**, 8** 9** 10**, 11**, 12**.

* Ensayado a 50 ppm; ** Ensayado a 10 ppm.

Claims

1. Un método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su medio con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I o un N-óxido o una sal agrícolamente adecuada del mismo

153

donde

B es O, S o NR^{1};

154

\vskip1.000000\baselineskip

Q es O, S, NH o NR^{5};

R^{1} es K;

cada K es independientemente G; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, G, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo fenilo, fenoxi o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} y alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};

R^{2} es H o K; o

cada R^{5} es independientemente un anillo fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclicos, condensados, aromáticos, de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6}; o

R^{10} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es un número entero de 1 a 4.

2. El método de la reivindicación 1 en el que

n es 1 ó 2.

3. El método de la reivindicación 1 en el que

B es O; y

4. El método de la reivindicación 3 en el que

155

1550

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

cada R^{6a} es independientemente H o R^{6};

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

5. El método de la reivindicación 4 en el que

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I, CN o CF_{3};

R^{6a} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o CN;

R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno;

R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}; y

p es 0, 1 ó 2.

6. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6; V es N o CH; y R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno.

7. El método de la reivindicación 6 en el que R^{6a} es F, Cl o Br, y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

8. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-7.

9. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-8; V es N; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

10. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-9; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es CF_{3}.

11. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-10; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

12. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-11; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}.

13. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-12; R^{6a} es Cl o Br; R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

14. El método de la reivindicación 5 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-13; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

15. El método de la reivindicación 7 que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

16. El método de la reivindicación 2 en el que

B es NR^{1};

J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6

156

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o

un grupo R^{4} se une al anillo fenilo en la posición 2 y dicho R^{4} es CH_{3}, Cl o Br; y un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

R^{6a} es H o R^{6};

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquiltio C_{1}-C_{4}; y

R^{7} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquiltio C_{1}-C_{4}.

17. El método de la reivindicación 16 que comprende el compuesto: 7,9-Dicloro-5-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en el que el compuesto de fórmula I está comprendido en una composición, donde dicha composición comprende opcionalmente además una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.

19. Un compuesto de fórmula Is o un N-óxido o una sal del mismo

157

donde

B es O o S;

dos grupos R^{5}, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes, se toman juntos como - OCF2O-, -CF_{2}CF_{2}O, o -OCF_{2}CF_{2}O-;

R^{10} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es un número entero de 1 a 4,

con las condiciones de que

(a) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es metilo o etilo, entonces J no sea 2,4,6-trimetilfenilo;

(b) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es etilo o isopropilo, entonces J no sea fenilo sin sustituir, 2-clorofenilo o 2-metilfenilo;

(c) cuando B es O, cada R^{4} es H, y R^{2} es metilo, entonces J no sea fenilo sin sustituir o 2-pirrolilo sin sustituir; y

(d) cuando B es S, cada R^{4} es H, y R^{2} es H, entonces J no sea fenilo sin sustituir.

\vskip1.000000\baselineskip

20. El compuesto de la reivindicación 19 en el que

B es O;

R_{2} es H o alquilo C^{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{2} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{2};

n es 1 ó 2.

\newpage

21. El compuesto de la reivindicación 20 en el que

J es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{5};

R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3};

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

p es 0, 1 ó 2.

22. El compuesto de la reivindicación 21 en el que R^{2} es H, Me, Et, i-propilo o t-butilo.

23. El compuesto de la reivindicación 19 en el que

\vskip1.000000\baselineskip

158

\vskip1.000000\baselineskip

Q es O, S, NH o NR^{5}; y

24. El compuesto de la reivindicación 23 en el que

\vskip1.000000\baselineskip

159

1590

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

cada R^{6a} es independientemente H o R^{6};

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};

R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}; y

n es 1 ó 2.

\vskip1.000000\baselineskip

25. El compuesto de la reivindicación 24 en el que

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3}; o CH_{2}C=CH;

un segundo R^{4} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};

R^{6a} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o CN;

R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno;

R^{9} es alquilo C_{2}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}; y

p es 0, 1 ó 2.

26. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6; V es N o CH; y R^{7} es CH_{3}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o halógeno.

27. El compuesto de la reivindicación 26 en el que R^{6a} es F, Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

28. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-7.

29. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-8; V es N; R^{6} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno o CF_{3}.

30. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-9; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es CF_{3}.

31. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-10; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

32. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-11; R^{6a} es Cl o Br; y R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}.

33. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-12; R^{6a} es Cl o Br; R^{7} es halógeno, OCH_{2}CF_{3}, OCHF_{2} o CF_{3}; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

34. El compuesto de la reivindicación 25 en el que J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-13; R^{6a} es Cl o Br; y R^{9} es CH_{2}CF_{3}, CHF_{2} o CF_{3}.

35. El compuesto e la reivindicación 26 seleccionado entre el grupo que consiste en:

N-[6-cloro-2-(3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]metanamina,

N-[6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]etanamina,

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilideno]metanamina.

N-[6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ilidenol-2-
metil-2-propamina,

36. Un compuesto de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

160

donde

B es NR^{1};

\newpage

J sustituido con 1 a 3 R^{5} es J-6

161

cada R^{1} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o

V es N, CH, CF, CCl, CBr o Cl;

R^{6a} es H o R^{6};

37. El compuesto de la reivindicación 36 que es

38. Un composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende a cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula Is de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 35 y al menos un componente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos, donde dicha composición comprende opcionalmente además una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.