ES2254164T3 - Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. - Google Patents
Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.Info
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Abstract
Una composición de polvo seco que comprende un agente activo y un di- o tripéptido que comprende al menos dos leucinas, comprendiendo la composición partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
Description
Composiciones de polvo seco con dispersabilidad
mejorada.
Esta solicitud reivindica el beneficio de
prioridad de las siguientes solicitudes de Patente Provisional de
Estados Unidos: Nº de serie 60/162.451 presentada el 29 de octubre
de 1999; Nº de serie 60/164.236 presentada el 8 de noviembre de
1999, Nº de serie 60/172.769 presentada el 20 de diciembre de 1999;
Nº de serie 60/178.383 presentada el 27 de enero de 2000; y Nº de
serie 60/178.415 presentada el 27 de enero de 2000.
La presente invención se refiere a composiciones
de polvo seco altamente dispersas, y en particular, a composiciones
de polvo seco inhalables altamente dispersas para administrar
mediante aerosol a los pulmones. Los polvos secos de la invención
contienen un agente activo y un di o tripéptido que contiene al
menos 2 restos leucilo, y son física y químicamente estables tras
el almacenamiento. Los polvos de la invención también muestran un
rendimiento superior del aerosol, comprenden partículas que tienen
un MMD de menos de 10 micrómetros.
Tradicionalmente, la terapia de inhalación ha
desempeñado un papel relativamente secundario en la administración
de agentes bioterapéuticos y agentes farmacéuticos convencionales en
comparación con vías de administración de fármacos más
tradicionales, tales como oral e intravenosa. La inyección es la vía
habitual de administración de agentes bioterapéuticos (por ejemplo,
péptidos, proteínas y ácidos nucleicos), y debido a muchos
inconvenientes asociados con la inyección (por ejemplo,
inconveniencia, incomodidad, aversión del paciente a procedimientos
de administración basados en aguja), se necesitan vías de
administración alternativas.
La administración pulmonar es una de estas vías
de administración alternativas que puede ofrecer ventajas sobre la
administración subcutánea. Estas ventajas incluyen la conveniencia
de la autoadministración por parte del paciente, el potencial para
reducir los efectos secundarios de fármacos, facilidad de
administración por inhalación, la eliminación de agujas, y
similares. Muchos estudios preclínicos y clínicos con proteínas
inhaladas, péptidos, ADN y moléculas pequeñas han demostrado que se
puede conseguir una eficacia tanto en los pulmones como
sistemáticamente. Sin embargo, a pesar de tales resultados, el papel
de la terapia de inhalación en el campo de la asistencia sanitaria
no ha aumentado como se esperaba en los últimos años, en parte
debido a una serie de problemas excepcionales para el desarrollo de
formulaciones de fármacos inhalables. Las formulaciones de polvo
seco, aunque ofrecen ventajas excepcionales sobre formas incómodas
de dosificación líquida y formulaciones propulsadas, son propensas
a agregación y a fenómenos de baja fluidez que disminuyen
considerablemente la eficacia de terapias de inhalación basadas en
polvo seco.
La agregación de partículas, provocada por
interacciones partícula-partícula, tales como
interacciones hidrófobas, electroestáticas y capilares, debe
minimizarse para proporcionar polvos dispersables para terapias de
inhalación eficaces. Se han utilizado diversos enfoques en los
esfuerzos por preparar polvos secos que tengan buenas propiedades
de aerosol y mínimas propiedades de agregación de partículas. Estos
enfoques incluyen la modificación de la textura de la superficie de
partículas del polvo seco (Ganderton, y col., Patente de Estados
Unidos Nº 5.376.386), la co-administración de
partículas de soporte grandes (sin fármaco) con aerosoles
terapéuticos para conseguir una aerosolización eficaz,
recubrimientos de partículas (Hanes, 5, 855, 913; Ruel, y col., 5,
663, 198) partículas aerodinámicamente ligeras (Edwards, y col., 5,
985, 309), uso de agentes antiestáticos, (Simpkin, y col., 5, 908,
639) y la adición de ciertos excipientes, por ejemplo, tensioactivos
(Hanes 5, 855, 913; Edwards, 5, 985, 309). Por desgracia, la
formación de agregados de partículas y la producción de polvos que
tienen pocas propiedades de flujo y bajas dispersabilidades
continúan afectando al desarrollo de esfuerzos por preparar polvos
secos administrables por aerosol para terapia de inhalación. De esta
forma, existe la necesidad de mejorar aerosoles inhalables para la
administración pulmonar de agentes terapéuticos, y en particular,
para polvos secos que tienen excelentes propiedades de aerosol e
interacciones partícula-partícula reducidas, sin
tener en cuenta el agente terapéutico.
En el documento WO 97/03649 se ha descrito la
introducción de un material anti-adherente, en
particular leucina, en polvos para uso en inhaladores de polvo
seco.
De acuerdo con el documento WO 96/21461 se ha
usado un tripéptido que contiene dos restos leucina, concretamente
Leu-His-Leu, para proporcionar
formulaciones farmacéuticas estables que comprenden una hormona de
crecimiento.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de una clase particular de excipientes, que, cuando
se incorpora en formulaciones de polvo seco para aerosolización y
administración al pulmón, mejora particularmente las propiedades de
dispersabilidad y aerosolización de los polvos secos, sin tener en
cuenta el tipo de agente activo contenido en la formulación. Más
particularmente, la invención proporciona una composición de polvo
seco que comprende un agente activo y un di o
tri-péptido que comprende al menos dos leucinas. Son
di- y tripéptidos preferidos los que son tensioactivos. La
composición comprende partículas que tienen un MMD de menos de 10
micrómetros.
El polvo seco de la invención contiene
típicamente del 2% en peso al 99% en peso de di- o
tri-péptido, y puede contener opcionalmente
excipientes o vehículos adicionales, tales como carbohidratos,
aminoácidos, péptidos, proteínas, sales de ácidos orgánicos, y/o
polímeros.
La presencia del di o tri-péptido
es eficaz para aumentar notablemente la dosis emitida del polvo seco
sobre la dosis emitida del di- o tri-péptido
ausente en la composición en polvo. En una realización particular de
la invención, el polvo seco de la invención se caracteriza por una
dosis emitida de al menos el 30%. En otra realización, la
concentración del di- o tri-péptido de dileucilo en
la superficie de las partículas es mayor que en el polvo a
granel.
Las características adicionales de las partículas
de polvo seco de la invención incluyen, en una realización, un
diámetro aerodinámico de masa media de menos de 10 micrómetros. En
otra realización más, el polvo seco comprende partículas que tienen
una densidad aparente de 0,1 a 10 gramos por centímetro cúbico.
El polvo seco de la invención se caracteriza
además por estabilidad física y química tras el almacenamiento,
como se caracteriza, en una realización, por una gota en la dosis
emitida de no más del 10% cuando se almacena en condiciones
ambientales durante un período de tres meses. En otra realización,
la estabilidad química del polvo seco se caracteriza por la
degradación de menos del 5% en peso del agente activo después del
almacenamiento de la composición de polvo seco en condiciones
ambientales durante un período de tres meses.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para mejorar el rendimiento del aerosol de un polvo
seco. En el procedimiento, un di- o tri-péptido se
incorpora en un agente activo que contiene la formulación líquida.
La formulación líquida resultante se seca para producir un polvo
seco que contiene el agente activo y el di- y/o tripéptido, por lo
cual el polvo seco resultante tiene una dosis emitida que aumenta
sobre la dosis emitida de un polvo seco que tiene los mismos
componentes pero que no tiene el di- o tripéptido.
En una realización del procedimiento, la
formulación líquida es una formulación acuosa. En otra realización
particular del procedimiento, la formulación líquida se seca por
pulverización para producir un polvo seco.
Estos y otros objetos y características de la
invención serán más evidentes cuando se lea la siguiente descripción
detallada junto con las figuras y ejemplos adjuntos.
Los siguientes términos como se usan en este
documento tienen los significados indicados.
"Agente activo" como se describe en este
documento incluye cualquier agente, fármaco, compuesto, composición
de la materia o mezcla que proporciona algún efecto farmacológico,
normalmente beneficioso, que puede demostrarse
in-vivo o in vitro. Esto incluye
alimentos, suplementos alimentarios, nutrientes, compuestos
nutracéuticos, fármacos, vacunas, anticuerpos, vitaminas, y otros
agentes beneficiosos. Como se usa en este documento, estos términos
también incluyen cualquier sustancia fisiológica o
farmacológicamente activa que produzca un efecto localizado o
sistémico en un paciente.
"Aminoácido" se refiere a cualquier
compuesto que contiene tanto un grupo amino como un grupo ácido
carboxílico. Aunque el grupo aminoácido se produce más comúnmente
en la posición adyacente la función carboxilo, el grupo amino puede
colocarse en cualquier posición dentro de la molécula. El aminoácido
puede también contener grupos funcionales adicionales, tales como
amino, tio, carboxilo, carboxamida, imidazol, etc. Un aminoácido
puede ser sintético o natural, y puede usarse en su forma racémica
u opcionalmente activa (D- o L-).
"Leucina", cuando está presente como un
único aminoácido o como un componente aminoacídico de un péptido,
se refiere al aminoácido leucina, que puede ser una mezcla racémica
o puede estar en su forma D-o L-, así como formas
modificadas de leucina (es decir, cuando uno o más átomos de leucina
se han sustituido con otro átomo o grupo funcional) donde el efecto
de mejora de la dispersabilidad del aminoácido modificado o péptido
no cambia o no mejora sustancialmente sobre el del material no
modificado.
"Dipéptido", también denominado en este
documento como dímero, se refiere a un péptido compuesto por dos
aminoácidos.
"Tripéptido", también denominado en este
documento como trímero, se refiere a un péptido compuesto por tres
aminoácidos.
Un material "tensioactivo" es uno que tiene
actividad superficial (medida, por ejemplo, por la tensiometría
superficial), caracterizado por su capacidad para reducir la tensión
superficial del líquido en el que se disuelve. La tensión
superficial, que se asocia con la interfaz entre un líquido y otra
fase, es aquella propiedad de un líquido en virtud de la cual las
moléculas superficiales muestran una interacción interna.
Típicamente, en el contexto de la presente
invención, un dipéptido o tripéptido tensioactivo se identifica
preparando soluciones de diversas concentraciones (de
aproximadamente el 0,01% en p/vol (0,1 mg/ml) a aproximadamente el
2% en p/vol (20 mg/ml) del presente péptido en agua, y midiendo la
tensión superficial de cada una de las soluciones. El péptido
tensioactivo es aquel que, cuando está presente en cualquier
concentración en la solución, aunque típicamente está presente en
una cantidad superior a 0,25 mg/ml, es eficaz para disminuir la
tensión superficial del agua a partir de su valor de control. Un
péptido que es más tensioactivo que otro péptido es aquel que
disminuye la tensión superficial del agua a un mayor grado, cuando
está presente en el líquido en la misma concentración y se mide en
el mismo conjunto de condiciones experimentales.
"Polvo seco" se refiere a una composición de
polvo que contiene típicamente menos de aproximadamente el 20% de
la humedad, preferiblemente menos del 10% de la humedad, más
preferiblemente contiene menos de aproximadamente el
5-6% de la humedad, y aún más preferiblemente
contiene menos de aproximadamente el 3% de la humedad, dependiendo
de la formulación particular.
Un polvo seco que es "adecuado para la
administración pulmonar" se refiere a una composición que
comprende partículas sólidas (es decir, no líquidas) o parcialmente
sólidas que pueden (i) dispersarse fácilmente en/por un dispositivo
de inhalación (ii) inhalarse por parte de un sujeto de forma que una
parte de las partículas alcance los pulmones para permitir la
penetración en los alvéolos. Tal polvo se considera
"respirable".
Son partículas "aerosolizadas" o
"aerosolizables" partículas que, cuando se administran en una
corriente de gas por un dispositivo de inhalación pasiva o activa,
permanecen suspendidas en el gas durante un período de tiempo
suficiente para que se inhale por parte del paciente al menos una
parte de las partículas, de forma que una parte de las partículas
alcance los pulmones.
"Dosis emitida" o "DE" proporciona una
indicación de la administración de una formulación farmacéutica a
partir de un dispositivo inhalador adecuado después de un evento de
dispersión o disparo. Más específicamente, para las formulaciones
de polvo seco, la DE es una medida del porcentaje de polvo que se
extrae de un envase de dosis unitaria y que sale de la boquilla de
un dispositivo inhalador. La DE se define como la relación entre la
dosis administrada por un dispositivo inhalador y la dosis nominal
(es decir, la masa de polvo por dosis unitaria colocada en un
dispositivo inhalador adecuado antes del disparo). La DE es un
parámetro experimentalmente determinado y se determina típicamente
usando un dispositivo in-vitro que imita la
dosificación del paciente. Para determinar un valor de DE, se
coloca una dosis nominal de polvo seco, típicamente en forma de
dosis unitaria, en un inhalador de polvo seco adecuado (como se
describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.785.049, cedida a
Inhale Therapeutic Systems) que después se acciona, dispersando el
polvo. Después, la nube de aerosol resultante se extrae del
dispositivo al vacío, donde se captura en un filtro tarado unido a
la boquilla del dispositivo. La cantidad de polvo que alcanza el
filtro contribuye a la dosis emitida. Por ejemplo, para una forma de
dosificación de 5 mg que contiene polvo seco colocada en un
dispositivo de inhalación, si la dispersión del polvo da lugar a la
recuperación de 4 mg del polvo en un filtro tarado como se ha
descrito anteriormente, la dosis emitida para la composición del
polvo seco es: 4 mg (dosis administrada)/5 mg (dosis nominal) x 100
= 80%. Para polvos no homogéneos, los valores de DE proporcionan
una indicación de la administración del fármaco desde un dispositivo
inhalador después del disparo en lugar de la administración del
polvo seco, y se basan en una cantidad de fármaco en lugar de en un
peso de polvo total. De forma similar para MDI y las formas de
dosificación con nebulizador, la DE corresponde al porcentaje del
fármaco que se extrae de una forma de dosificación y que sale de la
boquilla de un dispositivo inhalador.
"Dosis de partículas finas" o "FPD" se
define como el porcentaje de masa de partículas de polvo que tiene
un diámetro aerodinámico de menos de 3,3 \mum, típicamente
determinado por la medición en un impactador en cascada de
Andersen. Este parámetro indica el porcentaje de partículas que
tienen más potencial para alcanzar el pulmón profundo de un
paciente para la captación sistémico de una sustancia
farmacéutica.
Un polvo "dispersable" o "disperso" es
uno que tiene un valor de ED de al menos aproximadamente el 30%,
más preferiblemente del 40-50%, e incluso más
preferiblemente de al menos aproximadamente el
50-60%.
"Diámetro de masa media" o "MMD" es una
medida del tamaño de partícula medio, ya que los polvos de la
invención están generalmente polidispersos (es decir, constan de un
intervalo de tamaños de partículas). Los valores de MMD presentados
en este documento se determinan por sedimentación en centrífuga,
aunque puede usarse cualquier número de técnicas empleadas
comúnmente para medir el tamaño de partícula medio (por ejemplo
microscopía de electrones, dispersión de la luz, difracción por
láser).
"Diámetro aerodinámico de masa media" o
"MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula
dispersada. El diámetro aerodinámico se usa para describir un polvo
aerosolizado en cuanto a su comportamiento de sedimentación, y es
el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma
velocidad de sedimentación, en el aire, en forma de la partícula.
El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, la
densidad y tamaño físico de una partícula. Como se usa en este
documento MMAD se refiere al punto medio o media de la distribución
aerodinámica del tamaño de partícula de un polvo aerosolizado
determinado por el impacto en cascada, a menos que se indique otra
cosa.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye,
pero sin limitación sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales
como cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, y sales
nitrato o sales preparadas con un ácido orgánico, tales como
malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato,
citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato,
para-toluenosulfonato, palmoato, salicilato y
estearato, así como sales estolato, gluceptato y lactobionato.
Asimismo, las sales que contienen cationes farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, calcio,
aluminio, litio y amonio (incluyendo amonio sustituido con
alquilo).
"Excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un excipiente que puede incluirse
opcionalmente las composiciones de la invención, y que entra en los
pulmones sin efectos toxicológicos adversos significativos para el
sujeto, y particularmente para los pulmones del sujeto.
"Cantidad farmacológicamente eficaz" o
"cantidad fisiológicamente eficaz de un agente bioactivo" es
la cantidad de un agente activo presente en una composición
aerosolizable descrita en este documento que se necesita para
proporcionar un nivel deseado del agente activo en el torrente
circulatorio y en el sitio de acción (por ejemplo, los pulmones) de
un sujeto a tratar para dar una respuesta fisiológica anticipada
cuando tal composición se administra por vía pulmonar. La cantidad
precisa dependerá de numerosos factores, por ejemplo, del agente
activo, la actividad de la composición, el dispositivo de
administración empleado, las características físicas de la
composición, el uso deseado en el paciente (es decir, el numero de
dosis administradas al día), consideraciones del paciente, y
similares, y puede determinarse fácilmente por parte de un
especialista en la técnica en función de la información
proporcionada en este documento.
"Polímero" se refiere a un compuesto o
macromolécula polimérica de alto peso molecular construida por la
repetición de unidades químicas pequeñas y sencillas. Un polímero
puede ser un polímero biológico, es decir, natural (por ejemplo,
proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos) o un polímero no
biológico producido sintéticamente (por ejemplo,
polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, Ficolls y similares),
conocido bien en la técnica.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de los solicitantes de una clase de compuestos,
dipéptidos y tripéptidos que contienen dos o más leucinas, que
cuando se incorporan en formulaciones para administración al
pulmón, imparten propiedades de aerosol superiores a las
formulaciones resultantes. Además, los solicitantes han
descubierto, sorprendentemente que estos di- y tripéptidos son
eficaces para mejorar significativamente la dispersabilidad de las
formulaciones resultantes, sin tener en cuenta el tipo de agente
activo presente en la formulación. De esta forma, estos di- y
tripéptidos pueden emplearse en una amplia variedad de
formulaciones, para aumentar el rendimiento del aerosol de las
composiciones resultantes, y en algunos casos, para proporcionar
formulaciones aerosolizables en situaciones en las que previamente
la formulación aerosolizable se desconocía o no se podía conseguir.
La presente invención, aunque se refiere en ciertos aspectos a
formulaciones de polvo seco, también pretende abarcar formulaciones
líquidas. A continuación se describirán los componentes de las
formulaciones de la invención.
Un agente activo para la incorporación en las
composiciones descritas en este documento puede ser un compuesto
inorgánico u orgánico, incluyendo, pero sin limitación, fármacos que
actúan sobre: los nervios periféricos, receptores adrenérgicos,
receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema
cardiovascular, músculos listos, el sistema circulatorio sanguíneo,
sitios sinópticos, sitios de unión a neuroefectores, sistemas
endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema
reproductor, el sistema esquelético, sistemas autocoides, y los
sistemas alimentario y excretor, el sistema de histamina, y el
sistema nervioso central. Pueden seleccionarse agentes adecuados
entre, por ejemplo, hipnóticos y sedantes, activadores psíquicos,
tranquilizantes, fármacos respiratorios, anticonvulsionantes,
relajantes musculares, agentes anti-parkinson
(antagonistas de dopamina), analgésicos, antiinflamatorios,
fármacos antiansiedad (ansiolíticos), supresores del apetito,
agentes antimigraña, agentes que contraen el músculo,
antiinfecciosos (antibióticos, antivirales, antifúngicos, vacunas),
antiartríticos, antimalaria, antieméticos, antiepilépticos,
broncodilatadores, citoquinas, factores de crecimiento, agentes
anticancerosos, agentes antitrombóticos, antihipertensivos, fármacos
cardiovasculares, antiarrítmicos, antioxidantes, agentes antiasma,
agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpaticomiméticos,
diuréticos, agentes que regulan el nivel de lípidos, agentes
antiandrogénicos, antiparasitarios, anticoagulantes, neoplásicos,
antineoplásicos, hipoglucémicos, agentes y suplementos
nutricionales, suplementos del crecimiento, agentes antienteritis,
vacunas, anticuerpos, agentes de diagnostico y agentes de
contraste. El agente activo, cuando se administra por inhalación,
puede actuar local o sistémicamente.
El agente activo puede estar dentro de diversas
clases estructurales, incluyendo, pero sin limitación, pequeñas
moléculas, pépticos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos,
esteroides, proteínas capaces de suscitar efectos fisiológicos,
nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos
y similares.
Los ejemplos de agentes activos adecuados para
uso en esta invención incluyen pero sin limitación calcitonina,
eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima,
ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos
(GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de proteinasa
alfa-1, elcatonina, factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos (GMCSF), hormona de crecimiento,
hormona del crecimiento humana (HGH), hormona liberadora de la
hormona del crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso
molecular (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón
gamma, receptor de interleuquina 1, interleuquina 2, antagonista
del receptor de interleuquina-1, interleuquina 3,
interleuquina 4, interleuquina 6, hormona liberadora de hormona
luteinizante (LHRH), factor IX, insulina
pro-insulina, análogos de insulina (por ejemplo,
insulina mono-acilada como se describe en la
patente de Estados Unidos Nº 5.922.675), amilina, péptido C,
somatostatina, análogos de somatostatina incluyendo octreótido,
vasopresina, hormona estimulante del folículo (FSH), factor de
crecimiento de tipo insulina (IGF), insulinotropina, factor
estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF),
factor de crecimiento nervioso (NGF), factores de crecimiento
tisular, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de
crecimiento glial (GGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factores
de crecimiento endotelial, hormona paratiroidea (PTH), péptido
semejante a glucagón, timosina alfa 1, inhibidor IIb/IIIa
alfa-1 antitripsina, compuestos de fosfodiesterasa
(PDE), inhibidores de VLA-4, bisfosfonatos,
anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador de la
membrana de fibrosis quística (CFTR), desosirribunonucleasa (Dnasa),
proteína bactericida que incrementa la permeabilidad (BPI),
anticuerpo anti-CMV, ácido 13-cis
retinoico, macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina,
troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina,
acitromicina, fluritromicina, diritromicina, jostamicina,
espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina,
andazitomicina y swinolida A; fluoroquinolonas tales como
ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina,
alatrofloxacina, moxifloxicán, norfloxacina, enoxacina,
grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina,
temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina,
tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina,
clinafloxacina, y sitafloxacina, aminoglicósidos tales como
gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina,
kanamicina, neomicina, y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina,
rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina,
colistimetato polimixinas tales como polimixina B, capreomicina,
bacitracina, penems; penicilinas incluyendo agentes sensibles a
peniclinasa como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a
peniclinasa como meticiclina, oxacilina, cloxacilina,
dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes activos de
microorganismos gram negativos como ampicilina, amoxicilina y
hetacilina, cilina y galampicilina; penicilinas antipseudomonales
como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y
piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil,
ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina,
cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina,
cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima,
ceforanida, cefotaxima, cefatricina, cefacetrilo, cefepima,
cefixima, cefonicida, cefoparazona, cefotetán, cefmetazol,
ceftazidima, loracarbef y moxalactama, monobactamas como aztreonam,
y carbapenems tales como imipenem, meropenem, isetionato de
pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de
metaproterenol, diprepionato de beclometasona, triamcinolona
acetamida, budesonida, acetonita, fluticasona, bromuro de
ipratropio, flunisolida, cromolina sódica, tartrato de ergotamina y
cuando sea aplicable, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores
y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores.
Con respecto a los pépticos y proteínas, la invención pretende
abarcar formas sintéticas, naturales, glicosiladas, no glicosiladas,
pegiladas, y fragmentos y análogos biológicamente activos de los
mismos.
Los agentes activos para uso en la invención
incluyen además ácidos nucleicos, como simples moléculas de ácidos
nucleicos, vectores, partículas virales asociadas, ADN o ARN
plasmídico u otras construcciones de ácido nucleico de un tipo
adecuado para la transfección o transformación de células, es decir,
adecuado para la terapia génica incluyendo antisentido. Además, un
agente activo puede comprender virus atenuados o muertos adecuados
para uso como vacunas. Otros fármacos útiles incluyen los indicados
en Physician's Desk Reference (edición mas reciente).
La cantidad de agente activo en la formulación
será la cantidad necesaria para administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente activo por dosis unitaria para
conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variara
bastante dependiendo del agente particular, su actividad, la
gravedad de la afección a tratar, la población de pacientes, los
requerimientos de dosificación y el efecto terapéutico deseado. La
composición contendrá generalmente cualquiera del intervalo del 1%
en peso al 99% en peso del agente activo, típicamente del 2% al 95%
en peso del agente activo y más típicamente del 5% al 85% en peso
del agente activo, y también dependerá de las cantidades relativas
de aditivos contenidos en la composición. Las composiciones de la
invención son particularmente útiles para agentes activos que se
administran en dosis de 0,001 mg/día a 100 mg/día, preferiblemente
en dosis de 0,01 mg/día a 75 mg/día y mas preferiblemente en dosis
de 0,1 mg/día a 50 mg/día.
Se entenderá que puede incorporarse más de un
agente activo en las formulaciones descritas en este documento y
que el uso del termino "agente" no excluye de forma alguna el
uso de dos o mas de tales agentes.
Las composiciones de la invención incluirán uno o
mas di- o tripéptidos que contienen dos o mas restos leucina. Como
se ha analizado anteriormente, la invención se basa en el
descubrimiento de los solicitantes de que los dipéptidos y
tripéptidos que contienen di-leucilo (por ejemplo,
dileucina) son superiores en cuanto a su capacidad para aumentar la
dispersabilidad de composiciones en polvo, y, como se demuestra en
los Ejemplos, son inesperadamente mejores que la leucina en la
mejora del rendimiento del aerosol.
Los tripéptidos que contienen
di-leucilo para uso en la invención son tripéptidos
que tienen la formula X-Y-Z, en la
que al menos X e Y o X y Z son restos leucilo (es decir, los restos
leucilo pueden ser adyacentes entre sí (en las posiciones 1 y 2), o
pueden formar los extremos del trímero (ocupando las posiciones 1 y
3). El aminoácido restante contenido en el trímero puede ser
cualquier aminoácido definido en la sección I anterior. Son
adecuados aminoácidos tales como glicina (gly), alanina (ala),
valina (val), leucina (leu), isoleucina (ile), metionina (met),
prolina (pro), fenilalanina (phe), triptófano (trp), serina (ser),
treonina (thr), cisteína (cys), tirosina (tyr), asparagina (asp),
ácido glutámico (glu), lisina (lys), arginina (arg), histidina
(his), norleucina (nor), y formas modificadas de los mismos.
Preferiblemente, para trímeros que contienen
di-leucilo, el tercer componente aminoacídico es uno
de los siguientes: leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile),
triptófano (trp) alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe),
tirosina (tyr), histidina (his), y prolina (pro). Los trímeros
ilustrativos para uso en la invención incluyen, pero sin limitación,
los siguientes: leu-leu-gly,
leu-leu-ala,
leu-leu-val,
leu-leu-leu,
leu-leu-ile,
leu-leu-met,
leu-leu-pro,
leu-leu-phe,
leu-leu-trp,
leu-leu-ser,
leu-leu-thr,
leu-leu-cys,
leu-leu-tyr,
leu-leu-asp,
leu-leu-glu,
leu-leu-lys,
leu-leu-arg,
leu-leu-his,
leu-leu-nor,
leu-gly-leu,
leu-ala-leu,
leu-val-leu,
leu-ile-leu,
leu-met-leu,
leu-pro-leu,
leu-phe-leu,
leu-trp-leu,
leu-ser-leu,
leu-thr-leu,
leu-cys-leu,
leu-try-leu,
leu-asp-leu,
leu-glu-leu,
leu-lys-leu,
leu-arg-leu,
leu-his-leu, y
leu-nor-leu. Son péptidos
particularmente preferidos dileucina y trileucina.
Aunque menos preferidos debido a su solubilidad
limitada en el agua, son péptidos adicionales que mejoran la
dispersabilidad para uso en la invención tetrámeros y pentámeros que
contienen dos o mas restos leucina. Los restos leucina pueden
ocupar cualquier posición en el péptido, y las posiciones de
aminoácidos restantes (es decir, no leucilo) están ocupadas por
cualquier aminoácido descrito anteriormente, con la condición de
que los tetrámeros o pentámeros resultantes tenga una solubilidad en
agua de al menos 1 mg/ml. Preferiblemente, los aminoácidos no
leucilo en un tetrámero o pentámero son aminoácidos hidrófilos tales
como lisina, aumentando de esta forma, la solubilidad de péptido en
agua.
También se prefieren di- y tripéptidos que tengan
una temperatura de transición vítrea superior a aproximadamente
40ºC.
Los di- y tripéptidos preferidos para el uso en
la presente invención son aquellos péptidos que son tensioactivos.
Como puede observarse de los datos de tensión superficial en el
Ejemplo 1, la dileucina y la trileucina son extremadamente
eficaces, incluso cuando están presentes en concentraciones bajas,
reduciendo significativamente la tensión superficial del agua.
Además, examinando los resultados de tensión superficial en la
Tabla 5 (valores extrapolados), puede observarse que los dipéptidos
y tripéptidos que contienen dos o más leucinas tienen una actividad
superficial mucho mayor que los dipéptidos y tripéptidos compuestos
por menos de dos restos leucilo. Debido a su naturaleza altamente
tensioactiva, los di- y tripéptidos de la invención, cuando están
contenidos en composiciones de polvo seco, tienden a concentrarse
sobre la superficie de las partículas de polvo, impartiendo por
tanto a las partículas resultantes elevadas dispersabilidades. Esta
característica de los polvos, es decir, una superficie enriquecida
con el di- o tripéptido, se ilustra por los datos ESCA que se
proporcionan en el Ejemplo 9.
Sorprendentemente, la adición del tripéptido
representativo, trileucina, a una formulación de calcitonina fue
eficaz duplicando casi el valor de DE del polvo resultante (Ejemplo
4). Este resultado es sorprendente porque la calcitonina por sí
misma es una proteína tensioactiva. De esta manera, no se esperaba
que la incorporación de otro material tensioactivo tal como
trileucina mejorase significativamente la dispersabilidad de la
composición. En contraste con esta esperanza, los resultados
indicaron que la actividad superficial sola no es suficiente para
aumentar significativamente la dispersabilidad, y además mostraron
las propiedades inusuales y beneficiosas de los péptidos de la
invención que contienen leucilo, particularmente en la mejora del
rendimiento del aerosol.
En general, las composiciones de la invención
contendrán del 1% al 99% en peso del di- o tripéptido,
preferiblemente del 2% al 75% en peso del di- o tripéptido y aún más
preferiblemente del 5% al 50% en peso del di- o tripéptido.
Típicamente, la cantidad óptima de di- o tripéptido se determina
experimentalmente, es decir, preparando composiciones que contienen
cantidades variables del di- o tripéptido (que varían de baja a
alta), examinando las dispersabilidades de las composiciones
resultantes que se describen en este documento, y explorando además
el intervalo al que se alcanza el rendimiento máximo del aerosol.
Tales procedimientos se emplearon en varios de los Ejemplos
(Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo 5, Ejemplo 6). En general, para
formulaciones de polvo seco que contienen trileucina, una cantidad
óptima de trileucina parece ser de aproximadamente el
22-25% en peso.
Además del agente activo y del di- o tripéptido,
las composiciones de la invención pueden incluir opcionalmente uno
o más excipientes farmacéuticos que son adecuados para la
administración por vía pulmonar. Estos excipientes, si están
presentes, generalmente se presentan en la composición en cantidades
que varían de aproximadamente el 0,01% al 95% en peso,
preferiblemente del 0,5 al 80% y más preferiblemente de
aproximadamente el 1 al 60% en peso. Preferiblemente, tales
excipientes, servirán, en parte, para mejorar las características
de la composición del agente activo, por ejemplo, proporcionando una
liberación más eficaz y reproducible del agente activo, mejorando
las características de manipulación de los polvos (por ejemplo,
fluidez y consistencia) y/o facilitando la fabricación y carga de
formas de dosificación unitarias. En particular, los materiales
excipientes pueden funcionar normalmente para mejorar aún más la
estabilidad física y química del agente activo, minimizar el
contenido de humedad residual e impedir la captación de humedad, y
para mejorar el tamaño de las partículas, el grado de agregación,
las propiedades de superficie de las partículas (es decir, la
rugosidad), facilidad de inhalación y dirección de las partículas
al pulmón. El/los excipiente(s)
también puede(n) servir simplemente como agentes de carga cuando se desea reducir la concentración de agente activo en la formulación.
también puede(n) servir simplemente como agentes de carga cuando se desea reducir la concentración de agente activo en la formulación.
Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles
en la presente composición incluyen pero sin limitación
aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros no biológicos, polímeros
biológicos, carbohidratos (por ejemplo, azúcares, azúcares
derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares
esterificados y polímeros de azúcar), que pueden estar presentes en
forma unitaria o en combinación. Son excipientes adecuados los que
se proporcionan en la Publicación Internacional de Inhale
Therapeutics Systems Nº WO 96/32096. También se prefieren
excipientes que tienen temperaturas de transición vítrea (Tg) por
encima de 35ºC, preferiblemente por encima de 40ºC, más
preferiblemente por encima de 45ºC y aún más preferiblemente por
encima de 55ºC.
Los excipientes de proteínas ilustrativos
incluyen albúminas tales como albúmina de suero humano (HSA),
albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina y
similares. Los aminoácidos adecuados (fuera de los péptidos de
dileucilo de la invención), que también pueden funcionar en una
capacidad tamponante, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína,
histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina,
leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo,
tirosina, triptófano y similares. Se prefieren aminoácidos y
polipéptidos que funcionan como agentes de dispersión. Los
aminoácidos que están en esta categoría incluyen aminoácidos
hidrófobos tales como leucina, valina, isoleucina, triptófano,
alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina y prolina.
Los excipientes peptídicos que mejoran la dispersabilidad incluyen
dímeros, trímeros, tetrámeros y pentámeros que comprenden uno o más
componentes aminoácidos hidrófobos tales como los que se han
descrito anteriormente.
Los excipientes carbohidratos adecuados para uso
en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como
fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y
similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa,
celobiosa y similares; polisacáridos, tales como rafinosa,
melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y
alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol
sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol y
similares.
Las composiciones también pueden incluir un
tampón o un agente que se ajusta al pH, típicamente una sal
preparada a partir de un ácido o base orgánica. Los tampones
representativos incluyen sales de ácidos orgánicos de ácido
cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico, Tris,
clorhidrato de trometamina o tampones fosfato.
Las composiciones de la invención también pueden
incluir excipientes/aditivos poliméricos, por ejemplo,
polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, Ficolls (un azúcar polimérico),
hidroxietilalmidón, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales
como
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina),
polietilenglicoles y pectina.
Las composiciones también pueden incluir agentes
aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, sales inorgánicas
(por ejemplo, cloruro sódico), agentes antimicrobianos (por ejemplo,
cloruro de benzalconio), edulcorantes, antioxidantes, agentes
antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como
"TWEEN 20" y "TWEEN 80"), ésteres de sorbitano, lípidos
(por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras
fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres
grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol) y agentes quelantes
(por ejemplo, EDTA, cinc y otros de esos cationes adecuados). Otros
excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para uso en las
composiciones de acuerdo con la invención se muestran en
"Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19ª ed.,
Williams y Williams, (1995), y en "Physician's Desk Reference";
52ª ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998).
Las composiciones descritas en este documento
pueden estar en forma de polvo o pueden ser líquidos fluidos. Las
formulaciones líquidas son preferiblemente soluciones en las que el
fármaco activo se disuelve en un disolvente (por ejemplo, agua,
etanol, etanol-agua, solución salina) y son menos
preferibles suspensiones coloidales. La formulación líquida también
puede ser una solución o suspensión del agente activo en un
propulsor de bajo punto de ebullición.
Las formulaciones líquidas que contienen los
péptidos descritos que contienen dileucilo también son altamente
dispersables, y poseen valores de DE elevados.
Las formulaciones de polvo seco se preparan
preferiblemente por secado por pulverización. El secado por
pulverización de las formulaciones se realiza, por ejemplo, como se
describe en general en "Spray Drying Handbook", 5ª ed., K.
Masters, John Wiley y Sons, Inc., NY, NY (1991) y en Platz, R., y
col., Publicación de Patente Internacional Nº WO 97/41833
(1997).
Los agentes activos que tienen una solubilidad en
agua de al menos 0,10 mg/ml (por ejemplo, péptidos, proteínas,
nucleótidos y similares) pueden secarse por pulverización a partir
de una solución acuosa. Utilizando este enfoque, el agente activo
se disuelve primero en agua, que contiene opcionalmente un tampón
fisiológicamente aceptable. El intervalo de pH de las soluciones
que contienen el agente activo está generalmente entre
aproximadamente 4 y 11, prefiriéndose pH casi neutros, ya que tales
pH pueden ayudar a mantener la compatibilidad fisiológica del polvo
después de la disolución del polvo en el pulmón. La formulación
acuosa puede contener opcionalmente otros disolventes miscibles en
agua, tales como acetona, alcoholes y similares. Son alcoholes
representativos alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol y similares. Las soluciones
pre-secadas por pulverización contendrán en general
sólidos disueltos a una concentración del 0,01% (peso/volumen) a
aproximadamente el 20% (peso/volumen), normalmente del 0,1% al 3%
(peso/volumen).
Después, las soluciones se secan por
pulverización en un secador por pulverización convencional, tales
como los disponibles de distribuidores comerciales tales como Niro
A/S (Dinamarca), Buchi (Suiza) y similares, dando como resultado un
polvo seco dispersable. Las condiciones óptimas para secar por
pulverización las soluciones variarán dependiendo de los
componentes de la formulación, y en general se determinan
experimentalmente. El gas usado para secar por pulverización el
material es típicamente aire, aunque también son adecuados gases
inertes tales como nitrógeno o argón. Además, la temperatura de
entrada y salda del gas usada para secar el material pulverizado es
tal que no provoca la descomposición del agente activo del material
pulverizado. Tales temperaturas se determinan típicamente de forma
experimental, aunque en general, la temperatura de entrada variará
de 50ºC a 200ºC mientras que la temperatura de salida variará de
30ºC a 150ºC.
Se utilizan variaciones de lo anterior para
formulaciones de secado por pulverización cuando el agente activo
es un fármaco hidrófobo. Tal procedimiento se describe en Gordon, M.
S., Lord, J. D., Patente de Estados Unidos Nº 5.985.248, decida por
Inhale Therapeutics Systems. En este procedimiento, se disuelve un
fármaco hidrófobo en un disolvente orgánico o sistema
co-disolvente, y los componentes hidrófilos (por
ejemplo, los péptidos que contienen leucilo y otros excipientes
opcionales) se disuelven al menos parcialmente en el mismo
disolvente orgánico o sistema co-disolvente.
Después, la solución resultante se seca por pulverización para
formar partículas. Típicamente, la solubilidad del agente activo y
del componente hidrófilo dirigirá la selección del sistema
disolvente orgánico. El disolvente orgánico se selecciona para
proporcionar una solubilidad para el componente hidrófilo de al
menos 1 mg/ml, y preferiblemente de al menos 5 mg/ml, y una
solubilidad para el fármaco hidrófobo de al menos 0,01 mg/ml,
preferiblemente de al menos 0,05 mg/ml.
Como alternativa, la composición puede prepararse
secando por pulverización una suspensión, como se describe en
Gordon, M. S., Patente de Estados Unidos Nº 5.976.574, cedida a
Inhale Therapeutic Systems. En este procedimiento, el fármaco
hidrófobo se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo
metanol, etanol, isopropanol, acetona, heptano, hexano, cloroformo,
éter, seguido de la suspensión del excipiente hidrófilo en el
disolvente orgánico para formar una suspensión. Después, la
suspensión se seca por pulverización para formar partículas. Los
disolventes preferidos, para ambos procedimientos anteriores de
secado por pulverización incluyen alcoholes, éteres, cetonas,
hidrocarburos, disolventes apróticos polares y mezclas de los
mismos.
Los polvos secos de la invención también pueden
prepararse combinando soluciones o suspensiones acuosas de los
componentes de la formulación y secando por pulverización los mismos
simultáneamente en un secador por pulverización, como se describe
en Gordon, M., Patente de Estados Unidos Nº 6.001.336, cedida a
Inhale Therapeutic Systems. Como alternativa, los polvos secos
pueden prepararse preparando una solución acuosa de un excipiente o
aditivo hidrófilo, preparando una solución orgánica de un fármaco
hidrófobo, y secando por pulverización la solución acuosa y la
solución orgánica simultáneamente a través de una boquilla, por
ejemplo, una boquilla coaxial, para formar un polvo seco, como se
describe por Gordon, M., y col., Publicación Internacional Número
WO 98/29096.
Como alternativa, los polvos pueden prepararse
por liofilización, secado al vacío, secado por congelación por
pulverización, procesamiento de fluido supercrítico, secado al aire
u otras formas de secado evaporativo. En algunos casos, puede
desearse proporcionar la formulación de polvo seco en una forma que
posea mejores características de manipulación/procesamiento, por
ejemplo, menor electricidad estática, mejor fluidez, menor
aglomeración y similares, preparando composiciones compuestas por
agregados de partículas finas, es decir, agregados o aglomerados de
las partículas de polvo seco descritas anteriormente, donde los
agregados se rompen de nuevo fácilmente para dar los componentes de
polvo fino para la liberación pulmonar, como se describe, por
ejemplo, por Johnson, K., y col., Patente de Estados Unidos Nº
5.654.007, 1997.
En otro enfoque, los polvos secos pueden
prepararse aglomerando los componentes de polvo, tamizando los
materiales para obtener aglomerados, esferonizando para proporcionar
un aglomerado más esférico y clasificando según el tamaño para
obtener un producto de tamaño uniforme, como se describe, por
ejemplo, por Ahlneck, C., y col., Publicación PCT Internacional Nº
WO 95/09616, 1995.
Los polvos secos también pueden prepararse
mezclando, moliendo, tamizando o triturando en chorro los
componentes de formulación en forma de polvo seco.
Una vez formadas, las composiciones de polvo seco
se mantienen preferiblemente en condiciones secas (es decir, a una
humedad relativamente baja) durante la fabricación, procesamiento y
almacenamiento. Sin tener en cuenta el procedimiento de secado
empleado, el procedimiento dará como resultado preferiblemente
partículas respirables y muy dispersables que comprenden un agente
activo y un dímero o trímero que contiene dileucilo.
Los polvos de la invención se caracterizan además
por diversas características, más notablemente, (i)
dispersabilidades sistemáticamente elevadas, que se mantienen,
incluso después del almacenamiento (Ejemplo 8), (ii) tamaños de
partículas aerodinámicas pequeñas (MMAD), (iii) mejores valores de
dosis de partícula fina, es decir, polvos que tienen un porcentaje
superior de tamaño de partículas menor de 3,3 micrómetros de MMAD,
contribuyendo todos a mejorar la capacidad del polvo para penetrar
en los tejidos del tracto respiratorio inferior (es decir, los
alvéolos) para el tratamiento localizado o sistémico. Estas
características físicas de los polvos secos que contienen el
péptido de di-leucilo, que se describirán con más
detalle a continuación, son importantes para maximizar la eficacia
de la administración por aerosol de tales polvos al pulmón
profundo.
Los polvos secos de la invención se componen de
partículas aerosolizables eficaces para penetrar en los pulmones.
Las partículas de la invención tienen un diámetro de masa media
(MMD) de menos de 10 \mum, preferiblemente de menos de 7,5
\mum, más preferiblemente de menos de 4 \mum y normalmente están
en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum de diámetro. Los polvos
preferidos se componen de partículas que tienen una MMD de 0,2 a
4,0 \mum. En algunos casos, el polvo también contendrá partículas
vehículo no respirables tales como lactosa, donde las partículas no
respirables son típicamente mayores de aproximadamente 40
micrómetros de tamaño.
Los polvos de la invención se caracterizan además
por una distribución del tamaño de partículas de aerosol menor de
10 \mum de diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) y
preferiblemente menor de 4,0 \mum. Los diámetros aerodinámicos de
masa media de los polvos variarán característicamente entre
0,1-10 \mum, preferiblemente entre
0,2-5,0 \mum de MMAD, más preferiblemente entre
1,0-4,0 \mum de MMAD y aún más preferiblemente de
1,5 a 3,5 \mum. Los valores ilustrativos de MMAD para las
composiciones de polvo que contienen el péptido de
di-leucilo se proporcionan en los Ejemplos 2, 3, 4,
5 y 6. Varios de estos ejemplos demuestran una mejora en la
distribución del tamaño de partícula de la pulverización alcanzado
después de la incorporación de un di- o tripéptido de
di-leucilo en la formulación.
Los polvos de la invención pueden caracterizarse
además por sus densidades. El polvo poseerá generalmente una
densidad aparente de 0,1 a 10 g/centímetros cúbicos, preferiblemente
de 0,1-2 g/centímetros cúbicos y más
preferiblemente de 0,15-1,5 g/centímetros
cúbicos.
En general, los polvos tendrán un contenido de
humedad por debajo del 20% en peso, normalmente por debajo del 10%
en peso y preferiblemente por debajo del 6% en peso. Tales sólidos
que contienen una baja humedad tienden a mostrar una mayor
estabilidad después del envasado y almacenamiento.
Una de las características más importantes de las
composiciones de la invención es su dispersabilidad, indicada por
el valor de DE. La presencia del péptido de
di-leucilo en las formulaciones es eficaz para
proporcionar formulaciones que tengan dispersabilidades
significativamente mejores. En general, la dosis emitida (DE) de
estos polvos es mayor del 30% y normalmente mayor del 40%. Más
preferiblemente, el valor de DE de los polvos de la invención es
mayor del 50% y normalmente es mayor del 55%. De hecho, observando
los Ejemplos, los polvos que contienen el péptido de
di-leucilo poseen típicamente valores de DE
optimizados tan elevados como el 80% o más. Además, los Ejemplos
demuestran también que la incorporación de un di- o tripéptido de
di-leucilo en varias de las formulaciones del
agente activo fue eficaz, en todos los casos, aumentando el valor de
DE de las composiciones resultantes, y en algunos casos, hasta
doblando su valor. Además, este efecto se observó tanto para la
proteína como para los polvos de agente activo de molécula
pequeña.
Una medición adicional para caracterizar el
rendimiento total del aerosol de un polvo fino es la dosis de
partículas finas (FPD), que describe el porcentaje de polvo que
tiene un diámetro aerodinámico menor de 3,3 micrómetros. Los polvos
de la invención son particularmente muy adecuados para la
administración pulmonar, y poseen valores de FPD que varían entre
el 35%-85%. Tales polvos contienen al menos un 35 por ciento de
partículas de pulverización que miden menos de 3,3 \mum a 0,5
\mum y de esta manera son extremadamente eficaces cuando se
administran en forma pulverizada, alcanzando las regiones del
pulmón, incluyendo los alvéolos.
Las composiciones descritas en este documento
también poseen una buena estabilidad con respecto a la estabilidad
química y a la estabilidad física, es decir, rendimiento de la
pulverización, durante un período de tiempo (Ejemplo 8). En
general, con respecto a la estabilidad química, el agente activo
contenido en la formulación se degradará en no más del 10% en un
período de tiempo de tres meses, preferiblemente en no más del 7% y
más preferiblemente en no más del 5%, después del almacenamiento de
la composición en condiciones ambientales. Como se ilustra por la
formulación de PTH ilustrativa del Ejemplo 8, el almacenamiento en
condiciones de estabilidad aceleradas (40ºC, humedad ambiental)
durante un período de 3 meses (12 semanas) dio lugar a la
degradación de sólo el 2,3% de la proteína (de un valor inicial de
pureza del 97,1% al 94,8%). Como las temperaturas aceleradas dan
como resultado un aumento de la velocidad de reacción, puede
concluirse que el almacenamiento de la misma composición en
condiciones ambientales daría como resultado una velocidad de
degradación menor del 2,3%, indicando además la estabilidad química
de las presentes composiciones.
Con respecto al rendimiento del aerosol, las
composiciones de la invención se caracterizan en general por una
gota en una dosis emitida de no más de aproximadamente el 20%,
preferiblemente no más del 15% y más preferiblemente no más del
10%, cuando se almacena a condiciones ambientales durante un período
de tres meses. Observando los resultados del Ejemplo 8, una
formulación de PTH-trileucina ilustrativa no mostró
esencialmente ningún cambio, y en particular, ninguna disminución,
en las propiedades del aerosol (MMAD, FPD, ED) después del
almacenamiento en condiciones de estabilidad aceleradas (40ºC,
humedad ambiental).
Otra característica preferida de las
composiciones de partículas de la invención es un enriquecimiento
del di- o tripéptido de di-leucilo sobre la
superficie de las partículas, como se indica por los resultados del
Ejemplo 9.
La mejora en las propiedades del aerosol
descubiertas para la composición que contiene el di- y tripéptido
de di-leucilo (es decir, dispersabilidades muy
mejoradas, reducción de los valores de dosificación de partículas
finas, diámetros aerodinámicos más pequeños), puede dar como
resultado diversas ventajas relacionadas, tales como: (i) reducir
las pérdidas costosas de fármaco en el dispositivo de inhalación, ya
que se pulveriza más polvo y por lo tanto está disponible para la
inhalación por parte de un sujeto; (ii) reducir la cantidad de
polvo seco requerida por la dosis unitaria, debido a la elevada
eficacia de la aerosolización del polvo, (iii) reducir el número de
inhalaciones al día aumentando la cantidad de fármaco pulverizado
que alcanza los pulmones del sujeto.
Las formulaciones descritas en este documento
pueden administrarse usando cualquier inhalador de polvo adecuado
(DPI), es decir, un dispositivo inhalador que utiliza la respiración
inhalada del paciente como vehículo para transportar el fármaco de
polvo seco a los pulmones. Se prefieren los dispositivos de
inhalación de polvo seco de Inhale Therapeutic Systems que se
describen por Patton, J. S., y col., Patente de Estados Unidos Nº
5.458.135 (1995) Smith, A. E., y col., Patente de Estados Unidos Nº
5.740.794 (1998); y por Smith, A. E., y col., Patente de Estados
Unidos Nº 5.785.049 (1998).
Cuando se administra usando un dispositivo de
este tipo, el polvo está contenido en un recipiente que tiene una
tapa perforable u otra superficie de acceso, preferiblemente un
envase o cartucho de blísters, donde el recipiente puede contener
una única unidad de dosificación o múltiples unidades de
dosificación. Los procedimientos convenientes para cargar un gran
número de cavidades (es decir, envases de dosis unitarias) con
dosis medidas de medicamento en polvo seco se describen, por
ejemplo, por Parks, D. J., y col., documento WO 97/41031
(1997).
También son adecuados para administrar los polvos
descritos en este documento inhaladores de polvo seco del tipo
descrito, por ejemplo, por Cocozza, S., y col., Patente de Estados
Unidos Nº 3.906.950 (1974) y por Cocozza, S., y col., Patente de
Estados Unidos Nº 4.013.075 (1997), donde una dosis premedida de
polvo seco para administrar a un sujeto está contenida dentro de
una cápsula de gelatina dura.
Otros dispositivos de dispersión de polvo seco
para administrar por vía pulmonar los polvos secos incluyen los que
se describen, por ejemplo, por Newell, R. E., y col., Patente
Europea Nº EP 129985 (1988); por Hodson, P. D., y col., Patente
Europea Nº EP 472598 (1996); por Cocozza, S., y col., Patente
Europea Nº EP 467172 (1994) y por Lloyd, L. J. y col., Patente de
Estados Unidos Nº 5.522.385 (1996). También son adecuados para
administrar los polvos secos de la invención dispositivos de
inhalación tales como el Astra-Draco
"TURBUHALER". Este tipo de dispositivo se describe con detalle
por Virtanen, R., Patente de Estados Unidos Nº 4.668.281 (1987);
por Wetterlin, K. y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.667.668
(1987); y por Wetterli, K. y col., Patente de Estados Unidos Nº
4.805.811 (1989). Otros dispositivos adecuados incluyen inhaladores
de polvo seco tales como Rotahaler® (Glaxo), Discus® (Glaxo),
inhalador Spiros^{TM} (Dura Pharmaceuticals) y el Spinhaler®
(Fisons). También son adecuados los dispositivos que emplean el uso
de un pistón para proporcionar aire para arrastrar el medicamento
en polvo, subir el medicamento desde un tamiz de soporte pasando el
aire a través del tamiz, o mezclar el aire con el medicamento en
polvo en una cámara de mezcla con la posterior introducción del
polvo en el paciente a través de la boquilla del dispositivo, tal
como se describe por Mulhauser, P., y col., Patente de Estados
Unidos Nº 5.388.572 (1997).
Los polvos secos también pueden liberarse usando
un inhalador presurizado de dosis (MDI), por ejemplo, el inhalador
de dosis medida Ventolin®, que contiene una solución o suspensión
del fármaco en un propulsor líquido farmacéuticamente inerte, por
ejemplo, un clorofluorocarbono o fluorocarbono, como se describe
por Laube, y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.320.094 (1994) y
por Rubsamen, R. M., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.672.581
(1994). Como alternativa, los polvos descritos en este documento
pueden disolverse o suspenderse en un disolvente, por ejemplo,
agua, etanol o solución salina, y administrarse por nebulización.
Los nebulizadores para liberar una solución administrada por aerosol
incluyen AERx^{TM} (Aradigm), Ultravent® (Mallinkrodt) y Acorn
II® (Marquest Medical Products).
Antes de su uso, los polvos secos se almacenan
generalmente en condiciones ambientales, y preferiblemente se
almacenan a temperaturas a o por debajo de 25ºC, y a humedades
relativas (RH) que varían del 30 al 60%. Las condiciones de humedad
relativa más preferidas, por ejemplo, menores del 30%, pueden
alcanzarse mediante la incorporación de un agente desecante en el
envasado secundario de la forma de dosificación.
Las composiciones de la invención son útiles,
cuando se administran por vía pulmonar en una cantidad
terapéuticamente eficaz a un sujeto mamífero, para tratar o prevenir
cualquier afección sensible a la administración de un agente activo
que se ha descrito en la sección II.A anterior.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención, y no se interpretarán como que limitan el
alcance de la invención. Las variaciones y equivalentes de este
ejemplo serán obvias para los especialistas en al técnica en vista
de la presente descripción, de los dibujos y de las reivindicaciones
de este documento.
Clorhidrato de ciprofloxacina (Neuland
Laboratories, India).
Sulfato de gentamicina (H&A (Canadá)
Industrial).
Sulfato de netilmicina (Scientific Instruments
And Technology)
L-Leucina (Aldrich, St. Louis,
MO)
Ácido clorhídrico (J. T. Baker, Phillpsburg, N.
J.)
Solución volumétrica 0,1 N de hidróxido sódico
(J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.).
Etanol, graduación del 100% (USP/NF, Spectrum
Chemical Mfg. Corp., New Brunswick, N. J.).
Metanol (calidad HPLC, EM Industries, Gibbstown,
N. J.)
S. calcitonina (Bachem California Inc, USA
Torrance, CA)
Trileucina (Bachem California Inc, USA Torrance,
CA)
Otros aminoácidos usados en los experimentos de
tensión superficial se obtuvieron de Sigma St. Louis, MO.
Los diámetros de masa media (MMD) de los polvos
se midieron usando un analizador de tamaño de partículas Horiba
CAPA-700 (Horiba Instruments inc., Irvine, CA). Las
mediciones se basaron en la sedimentación en centrífuga de
partículas dispersadas en el medio de suspensión. El diámetro de
masa media, que se basa en el diámetro de las partículas de
Strokes, se calculó usando la densidad de las partículas y la
densidad y viscosidad del medio de suspensión.
La densidad del polvo se fijó como 1,5 g/cm^{3}
para todos los polvos. (Este valor nominal se usó para todos los
polvos analizados y está dentro de un intervalo que es típico para
los polvos secados por pulverización). Las mediciones del tamaño de
las partículas se realizaron con aproximadamente
5-10 mg de polvo suspendido en 5 ml de Sedisperse
A-11 (Micromeritics, Norcross, GA) y se dispersaron
por sonicación durante 10 minutos. El intervalo sobre el que se
reunieron los datos del tamaño de las partículas fue de 0,4 a 10,0
\mum.
Impactador en cascada de Andersen. Se usó
un impactador en casada de Andersen (un aparato de tipo tamiz con
una serie de etapas que capturan partículas sobre placas por impacto
inercial de acuerdo con su tamaño) para determinar el MMAD y la
distribución del tamaño de las partículas de formulaciones de polvo
pulverizado en una corriente de aire. Las placas se pesaron antes y
después del ensayo y se determinó la masa del polvo depositado
sobre la placa de cada etapa. A menos que se indique otra cosa, los
estudios se realizaron usando un impactador en cascada de Andersen
tradicional que tenía ocho etapas (de 0 a 7 de la etapa superior a
la inferior) con tamaños límite que varían de 9,0 a 0,4 \mum, y
una etapa de filtro final que atrapa partículas de <0,4 \mum
cuando funciona a un caudal de 28,3 l/min. La preparación del ensayo
del dispositivo fue similar a la del ensayo de DE, con la excepción
de que el impactador en cascada y una garganta USP (United States
Pharmacopedia) (USP 23, capítulo <601>) se unieron a la
boquilla del dispositivo en lugar de al filtro. Se realizaron
típicamente múltiples dispersiones para cada impacto en cascada para
conseguir datos gravimétricamente exactos.
Procedimiento de apilado corto de Andersen
(SS).En el procedimiento SS, el orden en el que se ponen las
etapas se alteró con respecto al establecido en el impactador en
cascada de Andersen convencional descrito anteriormente. Desde la
parte superior, se utilizó la etapa 0 para la unión del cono de
entrada para conectar la garganta. Después se puso la etapa 3, bajo
la etapa 0, seguido de la etapa de filtro (etapa F). La corriente
de aire que contiene el polvo pasa sólo a través de las etapas 0 y
3; el aire (pero no el polvo) fluye a través de las otras etapas,
que se ponen bajo la etapa F para mantener el resto de la unión en
el lugar. Se puso un filtro pesado previamente en la etapa F y se
capturaron partículas de <3,3 \mum. Se puso un segundo filtro
en una placa invertida bajo la etapa 3, y se capturaron partículas
de >3,3 \mum. Para los estudios descritos en este documento,
un BP (envase blíster) que contiene 2 mg de la composición en polvo
se dispersó en un dispositivo de liberación por aerosol y se extrajo
un vacío a 28,3 l/min por metodología USP. Después, este
procedimiento se repitió dos veces para una masa diana de 6 mg por
realización. Después, los filtros se retiraron y se pesaron para
determinar la cantidad de polvo depositada.
La tensión superficial de diversos dipéptidos,
tripéptidos y proteínas representativas se midió a 25ºC y a 45ºC
proporcionando una indicación de sus actividades superficiales
relativas. Las mediciones de tensión superficial se realizaron
usando un Kruss Processor Tensiometer-K12 con el
procedimiento Wilhelmy (procedimiento de Placa).
Se prepararon soluciones disolviendo el péptido
al 0,05%, 0,2% o 0,6%/proteína (en peso) junto con una cantidad
apropiada de rafinosa en peso para proporcionar soluciones finales
que tenían un 1,0% en peso del contenido de sólidos. Después, se
obtuvieron mediciones de tensión superficial a 25ºC y a 45ºC para
las soluciones de ensayo en tres momentos diferentes (49 segundos,
100 segundos y 194 segundos). Los resultados se muestran a
continuación en las Tablas 1-5.
Los péptidos y proteínas altamente tensioactivos
son aquellos que son eficaces para disminuir la tensión superficial
del agua desde su(s) valor(es) de control. Como puede
observarse en las Tablas 1-4, la rafinosa (que se
añadió a cada una de las soluciones para llevar el contenido total
de sólidos al 1,0%) no es tensioactiva, y de esta manera no impacta
con los resultados de tensión superficial obtenidos para cada uno
de los péptidos/proteínas.
Observando los resultados que se muestra a
continuación, puede verse que los péptidos altamente tensioactivos
incluyen los péptidos, dileucina y trileucina. Estos péptidos fueron
tan eficaces como la proteína altamente tensioactiva, calcitonina
de salmón, disminuyendo significativamente la tensión superficial
del agua. La trileucina fue eficaz en la disminución de la tensión
superficial del agua en mayor grado a concentraciones superiores
(véanse, por ejemplo, los datos para tri-leucina al
0,05%, 0,2% y 0,6% en peso). En comparación con la trileucina y la
dileucina, el dímero de isoleucina y el dímero y trímero de valina
no fueron particularmente eficaces en la disminución de la tensión
superficial del agua.
Este procedimiento puede usarse para identificar
más di- y tripéptidos tensioactivos adecuados para uso en los
polvos secos de la invención.
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s |
blanco 1 con agua | 72,6 | 49 | 72,6 | 100 | 72,6 | 194 |
blanco 2 con agua | 72,5 | 49 | 72,5 | 100 | 72,4 | 194 |
blanco 3 con agua | 72,5 | 49 | 72,4 | 100 | 72,4 | 194 |
rafinosa-1 al 1% | 72 | 49 | 72 | 100 | 72 | 194 |
rafinosa-2 al 1% | 72 | 49 | 72 | 100 | 72 | 194 |
rafinosa-3 al 1% | 72 | 49 | 72 | 100 | 72 | 194 |
tri-alanina-1 al 0,2% | 72,4 | 49 | 72,4 | 100 | 72,3 | 194 |
tri-alanina-2 al 0,2% | 72,2 | 49 | 72,2 | 100 | 72,2 | 194 |
tri-alanina-3 al 0,2% | 72,3 | 49 | 72,2 | 100 | 72,2 | 194 |
tri-glutamato-1 al 0,2% | 72,1 | 49 | 72,1 | 100 | 72,1 | 194 |
tri-glutamato-2 al 0,2% | 72,4 | 49 | 72,4 | 100 | 72,4 | 194 |
tri-glutamato-3 al 0,2% | 72,4 | 49 | 72,4 | 100 | 72,3 | 194 |
di-alanina-1 al 0,2% | 72 | 49 | 72 | 100 | 71,9 | 194 |
di-alanina-2 al 0,2% | 72 | 49 | 71,9 | 100 | 71,9 | 194 |
di-alanina-3 al 0,2% | 72,1 | 49 | 72,1 | 100 | 72,1 | 194 |
di-leucina-1 al 0,2% | 58,4 | 49 | 58,1 | 100 | 57,9 | 194 |
di-leucina-2 al 0,2% | 58,7 | 49 | 58,3 | 100 | 58,2 | 194 |
di-leucina-3 al 0,2% | 60,1 | 49 | 59,8 | 100 | 59,7 | 194 |
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s |
tri-leucina-1 al 0,2% | 51 | 49 | 50,9 | 100 | 50,9 | 194 |
tri-leucina-2 al 0,2% | 51 | 49 | 50,8 | 100 | 50,7 | 194 |
tri-leucina-3 al 0,2% | 51 | 49 | 50,8 | 100 | 50,7 | 194 |
calcitonina-1 sal. al 0,2% | 48,7 | 49 | 48,6 | 100 | 48,5 | 194 |
calcitonina-2 sal. al 0,2% | 48,4 | 49 | 48,4 | 100 | 48,4 | 194 |
calcitonina-3 sal. al 0,2% | 48,4 | 49 | 48,4 | 100 | 48,4 | 194 |
Las mediciones se realizaron a 25ºC. Las
soluciones al 0,2% (p/v) contienen además rafinosa para formar
soluciones que tengan un contenido total de sólidos del 1% (p/v)
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | Su mN/m | tiempo, s |
blanco 1 con agua | 72 | 49 | 71,8 | 100 | 71,7 | 194 |
blanco 2 con agua | 72,2 | 49 | 72,2 | 100 | 72,2 | 194 |
blanco 3 con agua | 71,5 | 49 | 71,6 | 100 | 71,6 | 194 |
di-isoleucina-1 al 0,2% | 67,6 | 49 | 67,2 | 100 | 67 | 194 |
di-isoleucina-2 al 0,2% | 68 | 49 | 67,8 | 100 | 67,6 | 194 |
di-isoleucina-3 al 0,2% | 67,7 | 49 | 71,6 | 100 | 71,6 | 194 |
di-valina-1 al 0,2% | 71,7 | 49 | 71,6 | 100 | 71,6 | 194 |
di-valina-2 al 0,2% | 71,6 | 49 | 71,6 | 100 | 71,6 | 194 |
di-valina-3 al 0,2% | 71,7 | 49 | 71,6 | 100 | 71,6 | 194 |
tri-valina-1 al 0,2% | 68,8 | 49 | 68,8 | 100 | 68,8 | 194 |
tri-valina-2 al 0,2% | 68,8 | 49 | 68,7 | 100 | 68,7^ | 194 |
tri-valina-3 al 0,2% | 68,7 | 49 | 68,7 | 100 | 68,7 | 194 |
Las mediciones de la tensión superficial se
realizaron a 25ºC.
Las soluciones contenían el 0,20% (p/v) de uno
de: di-isoleucina, di-valina o
tri-valina y el 0,80% (p/v) de rafinosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | Su mN/m | tiempo, s |
rafinosa-1 al 1% (pH 4) | 71,4 | 49 | 71,4 | 100 | 71,4 | 194 |
rafinosa-2 al 1% (PH 4) | 71,1 | 49 | 71,1 | 100 | 71,1 | 194 |
rafinosa-3 al 1% (pH 4) | 71,1 | 49 | 71,1 | 100 | 71,1 | 194 |
rafinosa-1 al 1% (pH 7) | 71,1 | 49 | 71,1 | 100 | 71,1 | 194 |
rafinosa-2 al 1% (pH 7) | 71,1 | 49 | 71,1 | 100 | 71,1 | 194 |
rafinosa-3 al 1% (pH 7) | 71,1 | 49 | 71,1 | 100 | 71,1 | 194 |
blanco 1 con agua | 72,1 | 49 | 72 | 100 | 72 | 194 |
blanco 2 con agua | 72,2 | 49 | 72,1 | 100 | 72 | 194 |
blanco 3 con agua | 72,2 | 49 | 72,1 | 100 | 72 | 194 |
leu3(pH 4)-1 al 0,05% | 59,9 | 49 | 59,8 | 100 | 59,7 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,05% | 60,4 | 49 | 60,3 | 100 | 60,2 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,05% | 60,4 | 49 | 60,3 | 100 | 60,2 | 194 |
leu3(pH 4)-1 al 0,2% | 51,4 | 49 | 51,2 | 100 | 51,1 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,2% | 51,4 | 49 | 51,3 | 100 | 51,2 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,2% | 51,4 | 49 | 51,2 | 100 | 51,1 | 194 |
leu3(pH 4)-1 al 0,6% | 44,2 | 49 | 44,1 | 100 | 44 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,6% | 44,3 | 49 | 44,2 | 100 | 44,2 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,6% | 44,2 | 49 | 44,2 | 100 | 44,1 | 194 |
leu3(pH 7)-1 al 0,05% | 60,1 | 49 | 59,8 | 100 | 59,7 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,05% | 60 | 49 | 59,8 | 100 | 59,7 | 194 |
leu3(pH 7)-3 al 0,05% | 60,2 | 49 | 60 | 100 | 59,8 | 194 |
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | Su mN/m | tiempo, s |
leu3(pH 7)-1 al 0,2% | 51 | 49 | 50,8 | 100 | 50,7 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,2% | 50,9 | 49 | 50,7 | 100 | 50,6 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,2% | 50,7 | 49 | 50,5 | 100 | 50,4 | 194 |
leu3(pH 7)-1 al 0,6% | 43,7 | 49 | 43,7 | 100 | 43,6 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,6% | 43,8 | 49 | 43,7 | 100 | 43,7 | 194 |
leu3(pH 7)-3 al 0,6% | 43,8 | 49 | 43,7 | 100 | 43,7 | 194 |
blanco 5 con agua | 71,7 | 49 | 71,7 | 100 | 71,6 | 194 |
blanco 6 con agua | 72,2 | 49 | 72,1 | 100 | 72,1 | 194 |
Las mediciones de la tensión superficial se
realizaron a 25ºC. Las formulaciones de trileucina también
contienen rafinosa para proporcionar soluciones que tengan un
contenido total de sólidos del 1% (p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | Su T mN/m | tiempo, s |
blanco 5 con agua | 69,2 | 49 | 69,2 | 100 | 69,2 | 194 |
rafinosa(pH 4)-1 al 1% | 67,9 | 49 | 68 | 100 | 68 | 194 |
rafinosa(pH 4)-2 al 1% | 68,2 | 49 | 68,2 | 100 | 68,2 | 194 |
rafinosa(pH 4)-3 al 1% | 68 | 49 | 68 | 100 | 68,1 | 194 |
rafinosa(pH 7)-1 al 1% | 68,3 | 49 | 68,3 | 100 | 68,3 | 194 |
rafinosa(pH 7)-2 al 1% | 68,4 | 49 | 68,4 | 100 | 68,4 | 194 |
rafinosa(pH 7)-3 al 1% | 68,4 | 49 | 68,4 | 100 | 68,4 | 194 |
\begin{minipage}[t]{40mm} Formulaciones de Leu3 que contienen rafinosa para fabricar un contenido total de sólidos del 1%\end{minipage} |
Muestra | ST. mN/m | tiempo, s | ST. mN/m | tiempo, s | Su T mN/m | tiempo, s |
leu3(pH 4)-1 al 0,05% | 57,1 | 49 | 57 | 100 | 57 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,05% | 58,1 | 49 | 57,9 | 100 | 57,8 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,05% | 58 | 49 | 57,8 | 100 | 57,8 | 194 |
leu3(pH 4)-1 al 0,2% | 47,9 | 49 | 47,5 | 100 | 47,4 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,2% | 47,2 | 49 | 47,2 | 100 | 47,3 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,2% | 47,9 | 49 | 47,3 | 100 | 47,1 | 194 |
leu3(pH 4)-1 al 0,6% | 40,9 | 49 | 40,9 | 100 | 40,8 | 194 |
leu3(pH 4)-2 al 0,6% | 41,1 | 49 | 41 | 100 | 40,9 | 194 |
leu3(pH 4)-3 al 0,6% | 41,1 | 49 | 41 | 100 | 40,8 | 194 |
leu3(pH 7)-1 al 0,05% | 58,5 | 49 | 58,4 | 100 | 58,4 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,05% | 58,2 | 49 | 58,2 | 100 | 58,1 | 194 |
leu3(pH 7)-3 al 0,05% | 58,2 | 49 | 58,1 | 100 | 58,1 | 194 |
leu3(pH 7)-1 al 0,2% | 58,5 | 49 | 58,4 | 100 | 58,4 | 194 |
leu3(pH 7)-2 al 0,2% | 58,2 | 49 | 58,2 | 100 | 58,1 | 194 |
leu3(pH 7)-3 al 0,2% | 58,2 | 49 | 58,1 | 100 | 58,1 | 194 |
Las mediciones de la tensión superficial se
tomaron a 45ºC. Las formulaciones que contienen
tri-leucina también contienen rafinosa para
proporcionar una solución que tenga un contenido total de sólidos
del 1%.
Se obtuvieron mediciones adicionales de la
tensión superficial para determinar los dímeros y trímeros para uso
en la invención (es decir, dímeros y trímeros tensioactivos).
25ºC | 45ºC | 25ºC | 45ºC | ||||
Real | Real | Valores | Valores | ||||
extrapolados | extrapolados | ||||||
Muestra | concentración | Media | SD | Media | SD | a 2 mg/ml | a 2 mg/ml |
mg/ml | |||||||
Dímeros | |||||||
Leu-2 | 13,60 | 46,6 | 0,6 | 42,7 | 0,3 | 60,4 | 52,4 |
4,53 | 54,9 | 0,5 | 48,2 | 0,1 | |||
1,51 | 61,5 | 0,6 | 53,2 | 0,1 | |||
Leu-Val | 8,80 | 59,1 | 0,2 | 55,7 | 0,3 | 67,2 | 62,3 |
2,93 | 65 | 0,2 | 60,4 | 0,0 | |||
0,98 | 69,2 | 0,4 | 64,2 | 0,2 | |||
Leu-Tvr | 6,40 | 62,2 | 0,1 | 59,5 | 0,3 | 68,3 | 67,3 |
2,13 | 68,0 | 0,1 | 65,6 | 0,3 | |||
0,71 | 71,5 | 0 | 68,0 | 0,1 | |||
Vai-Leu | 7,80 | 68 | 0 | 63,5 | 0,2 | 69,8 | 65,3 |
2,60 | 69,5 | 0,1 | 65,0 | 0,2 | |||
0,87 | 70 | 0,5 | 65,5 | 0,0 | |||
Val-Ile | 10,00 | 66,1 | 0 | 61,9 | 0,2 | 70,3 | 65,8 |
3,33 | 70,1 | 0,3 | 65,3 | 0,1 | |||
1,11 | 71,6 | 0,2 | 66,3 | 0,2 | |||
Leu | TBD | 56,7 | 0,3 | 54,7 | 0,2 | ||
66,3 | 0,2 | 61,4 | 0,2 | ||||
Trímeros | 70,8 | 0,2 | 64,2 | 0,0 | |||
Leu-Tyr-Leu | 2,90 | 44,7 | 0,1 | 40,8 | 0,0 | 47,9 | 44,7 |
0,97 | 51,6 | 0,1 | 49,1 | 0,1 | |||
0,32 | 58,4 | 0,1 | 55,4 | 0,3 | |||
Leu-Phe-Leu | 6,10 | 41,5 | 0,2 | 39,3 | 0,0 | 48,3 | 46,2 |
2,03 | 48,3 | 0 | 46,2 | 0,1 | |||
0,68 | 54,7 | 0,1 | 53,6 | 0,1 |
25ºC | 45ºC | 25ºC | 45ºC | ||||
Real | Real | Valores | Valores | ||||
extrapolados | extrapolados | ||||||
Muestra | concentración | Media | SD | Media | SD | a 2 mg/ml | a 2 mg/ml |
mg/ml | |||||||
Dímeros | |||||||
Leu-3 | 6,10 | 42,4 | 0 | 38,9 | 0,2 | 49,7 | 46,3 |
2,03 | 49,7 | 0 | 46,3 | 0,3 | |||
0,68 | 56,9 | 0 | 52,8 | 0,6 | |||
Leu-Leu-Ala | 6,80 | 39,9 | 0,5 | 48,4 | 0,2 | 46,6 | 49,8 |
2,27 | 43,5 | 0,8 | 48,2 | 4,3 | |||
0,76 | 60,7 | 0,4 | 58,3 | 0,5 | |||
Ala-Val-Leu | 8,70 | 55,7 | 0,2 | 53,8 | 0,0 | 65 | 58,9 |
2,90 | 62,8 | 0,5 | 57,7 | 0,2 | |||
0,97 | 67,5 | 0,5 | 60,3 | 0,1 |
Como puede observarse a partir de lo anterior,
los dímeros y trímeros tensioactivos son más eficaces cuando están
presentes en concentraciones mayores para disminuir la tensión
superficial del agua. Como ejemplo, a una concentración de 1,20
mg/ml, la presencia de trileucina fue eficaz para disminuir la
tensión superficial del agua de aproximadamente 72 mN/m a 42 mN/s,
mientras que a una concentración de 0,68 mg/ml, la trileucina fue
eficaz para disminuir la tensión superficial del agua a
aproximadamente 57 mN/m.
Para normalizar los efectos de concentración, los
valores de tensión superficial se extrapolaron a soluciones que
tenían una concentración de 2 mg/ml (Tabla 5, columnas 7 y 8).
Observando primero los dímeros, la dileucina fue más eficaz que
cualquiera de los otros dímeros examinados en la reducción de la
tensión superficial del agua. Observando los datos de los trímeros,
leu-tyr-leu es el más tensioactivo
de los trímeros. Los trímeros que contienen, además de dos restos
leucilo, un aminoácido hidrófobo tal como tirosina, fenilalanina,
leucina o alanina, son más tensioactivos que los trímeros que
contienen menos de dos restos leucilo.
En resumen, los dímeros y trímeros que contienen
dos o más leucinas fueron eficaces para disminuir
significativamente la tensión superficial del agua (por ejemplo,
leu-try-ala,
leu-phe-leu,
leu-leu-leu,
leu-leu-ala, y similares) y se
prefieren para uso en las composiciones de la invención.
Se prepararon polvos secos que contenían una
proteína activa ilustrativa, hormona paratiroidea, en combinación
con leucina o tri-leucina. También se preparó un
polvo seco sin leucina ni trileucina, para demostrar la notable
mejora en las propiedades de aerosol después de la adición de
trileucina.
Se prepararon polvos de PTH representativos como
se indica a continuación.
Se prepararon soluciones de una formulación
acuosa a un contenido de sólidos total del 1% (p/v). Se determinó
el pH de cada solución y después las soluciones se secaron por
pulverización. La Tabla 6 enumera las composiciones de todas las
soluciones de PTH pre-secadas por pulverización.
Se produjeron polvos por secado por pulverización
de las soluciones acuosas de PTH como se ha descrito anteriormente
en A. usando un mini-secador por pulverización Buchi
190 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Suiza) equipado con
una boquilla adaptada (Platz, R., y col., Publicación de Patente
Internacional de Inhale Therapeutic Systems Nº WO 97/41833, 13 de
noviembre de 1997) y ciclona. Se obtuvieron grandes eficacias de
recogida (rendimientos), normalmente aproximadamente entre el
50-80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Lote Nº | Composición | Dosis emitida, % medio n = 10 | RSD, % | MMAD | FPD |
R97190 | PTH al 30% manitol al 70% | 62 | 4 | - | - |
PTH al 30% rafinosa al 70% | 66 | 9 | - | - | |
R97191 | PTH al 75% manitol al 25% | 51 | 3 | - | - |
PTH al 30% leu al 70% | 78 | - | 2,43 | 0,58 | |
PTH al 30% tri-leu al 70% | 83 | 2,63 | 0,45 |
\vskip1.000000\baselineskip
Observando los resultados en la Tabla 6 (y
también en otras tablas), puede apreciarse que la adición de
trileucina es eficaz para mejorar significativamente el rendimiento
del aerosol del polvo resultante. El rendimiento del aerosol de un
polvo seco de PTH, indicado por su valor de DE, aumentó
inesperadamente del 51-62% al 83% por la adición de
tri-leucina a la formulación. Estos datos ilustran
una enorme mejora en la dosis emitida, conseguida simplemente
mediante la adición del tripéptido tensioactivo ilustrativo,
tri-leucina, a la formulación. Sorprendentemente,
incluso después de corregir sobre una base mol a mol para determinar
el número de aminoácidos leucina contenidos en trileucina (3 moles
de leu por mol de trileucina), la trileucina es más eficaz que la
leucina, sobre una base en peso, aumentando la dispersabilidad de
las composiciones de polvo seco para la administración al
pulmón.
Se prepararon polvos secos que contenían el
albuterol de molécula pequeña para examinar los efectos de la
trileucina sobre las propiedades de dispersabilidad/aerosol de
polvos secos que contenían un agente activo no proteináceo.
Se prepararon soluciones de formulación con un
contenido total de sólidos del 1% (p/v). A las soluciones que
contenían pocos sólidos, se les añadió rafinosa para llevar el
contenido total de sólidos al valor anterior. La Tabla 7 muestra
las composiciones de todas las soluciones
pre-secadas por pulverización.
Se produjeron polvos secando por pulverización
soluciones acuosas de albuterol, di- o tripéptido tensioactivo y/u
otro(s) excipiente(s) usando un mini secador por
pulverización Buchi 190 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse,
Suiza) como se ha descrito en el Ejemplo 2 anterior. Las
características de los polvos resultantes se proporcionan en las
siguientes Tablas 7 y 8.
Formulación | Dosis emitida, % | tg, ºC |
albuterol al 2% rafinosa al 98% | 31 | 102,2 |
albuterol al 2% leucina al 5% rafinosa | 31 | 88,57 |
albuterol al 2% leucina al 20% rafinosa | 34 | 93,1 |
albuterol al 2% leucina al 60% rafinosa | 74 | 96,6 |
albuterol al 2% trileucina al 5% rafinosa | 62 | 85,3 |
albuterol al 2% trileucina al 20% rafinosa | 78 | 95,9 |
albuterol al 2% trileucina al 60% rafinosa | 82 | 88,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | FPD | MMAD, micrómetros |
albuterol al 2% leucina al 60% rafinosa | 0,56 | 2,43 |
albuterol al 2% tri-leucina al 20% rafinosa | 0,59 | 2,43 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los resultados
proporcionados anteriormente, la adición de trileucina aumentó la
dosis emitida de polvos secos de albuterol de aproximadamente el 30%
a aproximadamente el 80% - ¡una mejora en la dispersabilidad de
casi tres veces! De esta manera, la adición de un di- o tripéptido
tensioactivo a un polvo seco de agente activo puede, aumentando
mucho la dispersabilidad del polvo, (i) reducir las pérdidas
costosa de fármaco en el dispositivo de inhalación, (ii) reducir el
número de inhalaciones requeridas al día aumentando la cantidad de
fármaco aerosolizado que alcanza los alvéolos de un paciente, (iii)
reducir la cantidad de polvo seco por dosis unitaria, debido a la
elevada eficacia de la aerosolización del polvo seco, y (iv)
aumentar la facilidad de fabricación de las formas de dosificación
unitarias del fármaco en polvo, debido al aumento de la fluidez del
polvo.
Además, se requirió la adición del 60% en peso de
leucina para conseguir el mismo nivel de dispersabilidad alcanzado
por la adición de sólo el 20% en peso de
tri-leucina. De esta manera, la
tri-leucina es mucho más eficaz que la leucina para
mejorar el rendimiento del aerosol de los polvos secos. Además,
típicamente se consigue un máximo en el rendimiento del aerosol
mediante la adición de sólo aproximadamente un 5-25%
(en peso) de trileucina; las cantidades superiores a esta sólo
proporcionan típicamente mejoras crecientes en la
dispersabilidad.
Los efectos que mejoran la dispersabilidad de la
tri-leucina, y otros di- y tripéptidos
tensioactivos, parecen ser generales, y se extienden no sólo a los
polvos de proteínas, sino también a formulaciones en polvo de una
gran diversidad de agentes activos (por ejemplo, moléculas pequeñas,
hormonas, antibióticos y similares), como se ilustra por los
Ejemplos proporcionados en este documento.
Se examinaron los efectos de la trileucina sobre
el rendimiento del aerosol de polvos secos que contenían
calcitonina de salmón, una hormona con un peso molecular de
aproximadamente 4500 daltons.
Aunque la calcitonina de salmón es una proteína
altamente tensioactiva, los polvos secados por pulverización que
contienen un 5% (en peso) de calcitonina de salmón y un 95% (en
peso) de rafinosa mostraron valores de dosis emitida relativamente
bajos (de aproximadamente el 50%). En los esfuerzos por analizar
también la amplia aplicabilidad de la adición de di- y tripéptidos
tensioactivos a las formulaciones en polvo para aumentar su
dispersabilidad, se añadió tri-leucina a
formulaciones que contenían calcitonina de salmón para examinar su
impacto sobre los polvos resultantes. La capacidad de la
tri-leucina para mejorar la dispersabilidad de los
polvos secos que contienen calcitonina de salmón se comparó con el
aminoácido, leucina.
Se prepararon polvos que tenían las composiciones
indicadas a continuación como se ha descrito en los Ejemplos 2 y 3
mostrados anteriormente.
Formulación | Dosis emitida | FPD | Tg, ºC |
Calcitonina de s. al 5% rafinosa al 95% | 48 | 0,30 | 89,9 |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 5% rafinosa | 47 | 0,31 | 89,3 |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 20% rafinosa | 50 | 0,28 | 82,9 |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 40% rafinosa | 48 | 0,29 | 82,3 |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 60% rafinosa | 53 | 0,22 | 80,5 |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 80% rafinosa | 64 | 0,29 | 74,5 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 5% rafinosa | 58 | 0,46 | 89 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 20% rafinosa | 72 | 0,50 | 91,1 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 40% rafinosa | 76 | 0,46 | 83,4 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 60% rafinosa | 84 | 0,49 | 94,3 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 80% rafinosa | 86 | 0,49 | 115,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron los diámetros aerodinámicos de
masa media representativos para dos de las formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | MMAD |
Calcitonina de s. al 5% leucina al 20% rafinosa | 3,39 |
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 20% rafinosa | 2,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
De los datos anteriores, puede observarse que
puede usarse tri-leucina para mejorar las
propiedades del aerosol de las formulaciones de polvo seco de una
amplia gama de agentes/medicamentos activos para la administración
por aerosol al pulmón.
La trileucina proporcionó una mejora de casi el
100% en el valor de la dosis emitida de la rafinosa y calcitonina
de salmón con polvo de control, duplicando casi su valor de DE del
48% al 86%. Además, la tri-leucina fue más eficaz
para mejorar la dispersabilidad del polvo que la leucina. Aunque una
formulación representativa que contenía el 80% en peso de leucina
mostró un valor de DE del 64%, las formulaciones que contenían
tri-leucina al 60-80% tenían
valores de DE del 84-86%, lo que indica además la
superioridad de la tri-leucina para mejorar
significativamente el rendimiento del aerosol de los polvos
secos.
Se analizó la capacidad de la
tri-leucina para mejorar la dispersabilidad de
polvos secos que contenían antibióticos.
Polvos de ciprofloxacina. Se prepararon
soluciones acuosas que contenían los componentes indicados en la
Tabla 9 con un contenido total de sólidos del 1% (p/v). Se determinó
el pH de cada solución y después las soluciones se secaron por
pulverización como se ha descrito en el Ejemplo 2 para preparar los
polvos secos.
\vskip1.000000\baselineskip
Número | Composición cuantitativa antes del | Contenido | MMA | Dosis | |
de lote | secado por pulverización^{1} | de humedad | D (\mum) | emitida | |
(1) 1326-16 | Clorhidrato de ciprofloxacina | 1136 mg | 1,4% | 2,8 | 42% (RSD=8) |
agua DI | 113 ml | ||||
producto sólido: | 100% | ||||
cipro | |||||
(2) 1326-29 | Clorhidrato de ciprofloxacina | 2047 mg | 3,2% | 4,5 | 51% (RSD=7) |
agua DI | 200 ml | ||||
Hidróxido sódico | C.S. a pH = 12 | ||||
producto sólido: | 100% | ||||
cipro | |||||
(3) 13OO-MG-7 | Clorhidrato de ciprofloxacina | 1995 mg | 1,2% | 2,9 | 33% (RSD=13) |
Metanol | 100 ml | ||||
agua DI | 100 ml | ||||
producto sólido: | 100% | ||||
cipro |
Se prepararon composiciones que contenían
gentamicina o netilmicina mezclando sulfato de gentamicina o
sulfato de netilmicina y excipiente(s) (si se usaron) con un
medio líquido para formar una solución. El pH de la solución se
ajustó según fuera apropiado para facilitar la solubilización y/o la
estabilización de los componentes de la solución. En la siguiente
Tabla 12 se identifican formulaciones cuantitativas. Después, las
soluciones se secaron por pulverización como se ha descrito
anteriormente en el Ejemplo 2 produciendo polvos secos. Para las
formulaciones que utilizaron disolventes orgánicos, se usó un mini
secador por pulverización Buchi 190 que se suministró con nitrógeno
como fuente de gas y se equipó con un sensor de oxígeno y otro
equipamiento seguro para minimizar la posibilidad de explosión.
Número de lote | Composición cuantitativa | Contenido | MMAD (mm) | Dosis | |
de humedad | emitida | ||||
1326-31 | Sulfato de gentamicina | 2076 mg | 4,1%^{1} | 3,0 | 37% (RSD^{3} = 6) |
Agua DI | 200 ml | ||||
Ácido clorhídrico | C.S. a pH = 5 | ||||
1326-32 | Sulfato de gentamicina | 2053 mg | 1,15%^{1} | 2,4 | 40% (RSD = 14) |
Agua DI | 200 ml | ||||
Hidróxido sódico | C. S. a pH = 10 |
Número de lote | Composición cuantitativa | Contenido | MMAD (mm) | Dosis | |
de humedad | emitida | ||||
1300-MG-11 | Sulfato de gentamicina | 2012 mg | 4,8%^{2} | 3,0 | 45% (RSD = 10) |
Etanol | 40 ml | ||||
Agua DI | 160 ml | ||||
1300-MG-9 | Sulfato de netilmicina | 1626 mg | 4,2% | 3,2 | 47% (RSD = 8) |
Agua DI | 163 ml | ||||
1300-MG-14 | Sulfato de netilmicina | 1512 mg | 5,1% | 2,9 | 39% (RSD = 7) |
Etanol | 30 ml | ||||
Agua DI | 120 ml | ||||
^{1} Determinado con el procedimiento titrimétrico del reactivo de Karl-Fischer | |||||
^{2} Determinado con análisis termogravimétrico | |||||
^{3} Desviación típica relativa |
Se prepararon soluciones acuosas (100 mml de
volumen total) que contenían antibiótico y
tri-leucina con un contenido total de sólidos del
1% y el pH de las soluciones se ajustó a pH 4. Después, las
soluciones resultantes se secaron por pulverización para producir
polvos que tenían las cantidades relativas de antibiótico y
tri-leucina indicadas a continuación en la Tabla
13.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | Rendimiento, % | MMAD, \mum | RPD (<3,3 \mum) | ED, % |
Cipro al 95% | 64,2 | 21,43 | 0,57 | 77,7 |
Leu-3 al 5% | ||||
Cipro al 75% | N.A. | 21,65 | N.A. | 83,0 |
Leu-3 al 25% | ||||
Cipro al 45% | 55,0 | 21,62 | 0,48 | 70,7 |
Leu-3 al 55% | ||||
Gent. al 95% | 61,4 | 21,15 | 0,66 | 751,7 |
Leu-3 al 5% | ||||
Gent. al 75% | 52,0 | 21,25 | 0,66 | 93,9 |
Leu-3 al 25% | ||||
Gent. al 55% | 54,2 | 21,51 | 0,51 | 87,3 |
Leu-3 al 45% | ||||
Netil. al 95% | 62,0 | 21,08 | 0,58 | 82,4 |
Leu-3 al 5% | ||||
Netil. al 75% | 50,0 | 21,14 | 0,66 | 91,3 |
Leu-3 al 25% | ||||
Netil. al 55% | 40,0 | 21,73 | 0,49 | 90,4 |
Leu-3 al 45% |
Como puede observarse a partir de los resultados
de la Tabla 13, la adición de tri-leucina fue
eficaz para mejorar notablemente la dispersabilidad de los polvos
preparados a partir de tres compuestos de antibiótico diferentes de
dos clases de antibióticos diferentes, ciprofloxacina (una
quinolona), gentamicina y netilmicina (aminoglicósidos). Los
valores de DE para los polvos de ciprofloxacina aumentaron de
valores que varían del 33-51% a valores que varían
del 71-83%. Se observaron resultados beneficiosos
similares para los polvos de gentamicina, cuyos valores de DE
mejoraron del 37-45% al 76-94%
mediante la adición de tri-leucina, y para
netilmicina, cuyos valores de DE mejoraron del
39-47% al 82-91%. La cantidad
relativa óptima de tri-leucina se determinó para
cada uno de los tres polvos de antibiótico y se determinó que era de
aproximadamente el 25%, es decir, los valores de DE óptimos se
observaron para polvos que contenían un 25% en peso de
tri-leucina con respecto al antibiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
La gran aplicabilidad del uso de di- y
tripéptidos tensioactivos para aumentar la dispersabilidad de los
polvos se examinó adicionalmente en polvos con
interferón-\beta. El
interferón-\beta (un interferón de tipo I) es una
citoquina con actividad antiviral, antiproliferativa e
inmunomoduladora.
Se prepararon polvos que contenían interferón
\beta y opcionalmente tri-leucina y/u otros
excipientes (hidroxietilalmidón, HES y rafinosa) como se ha
descrito anteriormente. El contenido de sólidos de las soluciones
pre-secadas fue del 1%, con la excepción del lote Nº
RB27, que tenía un contenido de sólidos del 0,5%. La composición
final de los polvos se da en la siguiente Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Lote Nº | Comp. | Ed. % medio | RSD, | MMAD, | FPD, | Rendimiento, | % <5 |
(n = 10) | % | \mum | % | % | \mum, % | ||
RB19 | IFN-\beta al 10% | 81 | 7 | 31,2 | 48 | 56 | 79 |
Leu-3 al 45% | |||||||
HES al 45% | |||||||
RB21 | IFN-\beta al 10% | 80 | 6 | 21,9 | 46 | 61 | 85 |
Leu-3 al 45% | |||||||
Raf. al 45% | |||||||
RB24 | IFN-\beta al 10% | - | - | - | - | 9* | - |
Leu-3 al 90% | |||||||
RB27 | IFN-\beta al 10% | 74 | 4 | 21,9 | 49 | 40 | 81 |
Leu-3 al 67,5% | |||||||
Raf. al 22,5% | |||||||
RB29 | IFN-\beta al 10% | 79 | 5 | 31,2 | 41 | 50 | 83 |
Leu-3 al 45% | |||||||
HES al 45% | |||||||
RB36 | IFN-\beta al 10% | 87 | 3 | - | - | 61 | - |
Leu-3 al 22,5% | |||||||
Raf. al 67,5% | |||||||
99320 | IFN-\beta al 10% | 64 | - | - | - | - | |
Raf. al 90% | |||||||
* No se realizó ningún ensayo debido al bajo rendimiento. |
\newpage
Como con los otros polvos que contienen agente
activo, la adición de tri-leucina a polvos
compuestos de interferón \beta sirvió para aumentar la
dispersabilidad y las propiedades globales del aerosol del polvo
resultante. Aunque la mejora no fue tan notable en algunos de los
ejemplos anteriores, la adición de tri-leucina
mejoró los valores de DE de un polvo de interferón \beta del 64%
al 74-87%. Como en el ejemplo anterior, parece que
una cantidad óptima de tri-leucina es de
aproximadamente del 22-25% en peso para el polvo de
IFN-\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon polvos que contenían el factor IX,
una glicoproteína de 55.000 daltons con una estructura de dominio
modular y numerosas modificaciones
post-traduccionales, útiles en el tratamiento de
hemofilia B, y trileucina y/u
otro(s) excipiente(s), para analizar adicionalmente los efectos de mejora de la dispersabilidad de tri-leucina y otros di- y tripéptidos tensioactivos en diferentes medicamentos.
otro(s) excipiente(s), para analizar adicionalmente los efectos de mejora de la dispersabilidad de tri-leucina y otros di- y tripéptidos tensioactivos en diferentes medicamentos.
Se prepararon polvos que contenían el Factor IX,
con y sin leucina o un dímero o trímero que contiene leucina, como
se ha descrito anteriormente. El contenido de sólidos de la solución
secada por pulverización fue del 1% en peso (p/v). Los rendimientos
de los polvos secados por pulverización variaron del 40 al 60%. Las
formulaciones de los polvos secos se proporcionan en la siguiente
Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | Dosis emitida (RSD) | MMAD |
Factor IX al 93%/Citrato de Na | 57 | - |
al 7% | (5%) | |
Factor IX al 37%/Citrato de Na | 78 | 2,9 |
al 3%/Leucina al 60% | (3%) | |
Factor IX al 56%/Citrato de Na | 89 | 2,7 |
al 4%/Trileucina al 40% | (5%) |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la Tabla 15 respaldan
adicionalmente la eficacia de tri-leucina mejorando
significativamente la dispersabilidad de las composiciones de polvo
seco, sin tener en cuenta el agente activo contenido en la
composición. Además, como en los ejemplos anteriores, la
tri-leucina es mejor que la leucina para mejorar
significativamente la dispersabilidad de la composición (de una DE
del 57% al 89%), y puede conseguir tal mejora cuando se usa en
cantidades menores que la leucina.
La estabilidad química y física de polvos de PTH
envasados en condiciones de estabilidad aceleradas se evaluó en
función del cambio de concentración proteica y las propiedades del
aerosol se midieron entre los períodos de tiempo inicial y 3 meses
después. Se prepararon polvos de PTH-trileucina y
PTH-leucina como en el Ejemplo 2 anterior.
Los polvos se cargaron manualmente en envases
blíster (BP). Los envases blíster se pusieron en placas petri
20-60 BP/placa.
Composición de | Condición de alma- | % de pureza | % de dosis | Dosis de | MMAD | % en peso del |
la formulación | cenamiento del en- | (en área) | emitida | partículas | (\mum) | cambio (TGA) |
ID | vasado sin segunda | (rsd) | finas | |||
envuelta sin desecar | (FPD) | |||||
40ºC/HR ambiental | <3,3 mm | |||||
R99484 PTH al | inicial | 97,0 | 79,6 (3) | 0,58 | 2,5 | 1,4 |
30%/Leucina | 4 semanas | n/a | 74,9 (5) | n/a | n/a | 1,7 |
al 70% | 6 semanas | n/a | 75,2 (6) | n/a | n/a | n/a |
8 semanas | 95,2* | 78,8 (6) | 0,55 | 2,4 | 2,2 | |
12 semanas | n/a | 78,6 (3) | n/a | n/a | TBD | |
R99485 PTH al | inicial | 97,1 | 79,4 | 0,45 | 2,9 | 2,6 |
30%/Leucina | 4 semanas | n/a | 75,8 | n/a | n/a | 2,4 |
al 70% | 6 semanas | n/a | 81,6 | n/a | n/a | n/a |
8 semanas | 94,8 | 81,6 | 0,44 | 2,9 | 2,4 | |
12 semanas | n/a | fuera de BP | n/a | fuera de BP | fuera de BP | |
* \begin{minipage}[t]{158mm}la estabilidad química de la muestra de 8 semanas, 40^{o}C/HR ambiental es similar a la estabilidad de los 6 meses, 40^{o}C/muestra seca (envuelta metalizada con desecantes) de una formulación de PTH al 30%/manitol al 70%.\end{minipage} | ||||||
Observando los resultados de la Tabla 16, puede
verse que la formulación que contiene trileucina es química y
físicamente estable después del almacenamiento, incluso a
temperaturas mayores de la temperatura ambiente. Específicamente,
el polvo de PTH al 30%/trileucina al 70% mostró una degradación
mínima de la proteína durante el transcurso de 3 meses, mientras
que el rendimiento del aerosol del polvo permaneció esencialmente
sin variación.
El análisis ESCA se realizó sobre ciertas
formulaciones de polvo para investigar el enriquecimiento
superficial de di- y tripéptidos de di-leucilo en
las partículas. Las concentraciones relativas de los componentes
del polvo en el polvo a granel se proporcionan en la columna
"Formulación"; la concentración de cada componente en la
superficie de las partículas, determinada por ESCA, se proporciona
en la columna "resultado de ESCA".
\vskip1.000000\baselineskip
Lote Nº | Formulación (% p/p) | resultado de ESCA (% p/p) | |
R99282 | sCal | 5 | 53 |
pH 7 | Leucina | 0 | - |
Rafinosa | 95 | 47 | |
R99283 | sCal | 5 | 11 |
pH 7 | Leucina | 5 | 52 |
Rafinosa | 90 | 38 | |
Lote Nº | Formulación (% p/p) | resultado de ESCA (% p/p) | |
R99284 | sCal | 5 | 39 |
pH7 | Leucina | 20 | 28 |
Rafinosa | 75 | 33 | |
R99286 | sCal | 5 | 26 |
pH7 | Leucina | 80 | 64 |
Rafinosa | 15 | 9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Lote Nº | Formulación (% p/p) | resultado de ESCA (% p/p) | |
R99337 | Leucina-2 | 5 | 28,7 |
pH7 | Rafinosa | 95 | 71,3 |
R99338 | Leucina-2 | 20 | 44,1 |
pH7 | Rafinosa | 80 | 55,9 |
R99339 | Leucina-2 | 60 | 94,9 |
pH 7 | Rafinosa | 40 | 51,1 |
R99340 | Leucina-3 | 20 | 97,1 |
pH 7 | Rafinosa | 80 | 21,9 |
R99342 | Alanina-3 | 20 | 41,3 |
pH 7 | Rafinosa | 80 | 58,7 |
Lote Nº | Formulación (% p/p) | resultado de ESCA (% p/p) | |
R99435 | Scal | 5 | 36,6 |
pH 4 | Leucina-3 | 0 | 0 |
Rafinosa | 95 | 63,4 | |
Scal | 5 | 17,9 | |
pH 4 | Leucina-3 | 5 | 7,0 |
Rafinosa | 90 | 75,1 | |
R99437 | Scal | 5 | 46,4 |
pH 4 | Leucina-3 | 20 | 24,2 |
Rafinosa | 75 | 29,4 | |
R99438 | Scal | 5 | 22,7 |
pH 4 | Leucina-3 | 40 | 74,8 |
Rafinosa | 55 | 2,5 | |
R99439 | Scal | 5 | 16,4 |
pH 4 | Leucina-3 | 60 | 81,6 |
Rafinosa | 35 | 2,0 |
Los resultados anteriores indican que los polvos
que contienen un material tensioactivo se enriquecen en la
superficie en la concentración del material tensioactivo. El
enriquecimiento superficial de di- o trileucina se observa para los
polvos que no contienen agente activo en la Tabla 18 y para los
polvos de calcitonina s. en la Tabla 19.
Aunque los resultados de ESCA para los polvos de
calcitonina se someten a alguna variabilidad (esto se debe a la
dificultad de separar las contribuciones de la concentración
superficial por componentes que tienen el mismo átomo dentro de sus
estructuras, es decir, calcitonina frente a trileucina), la
tendencia global observada respalda el descubrimiento de polvos en
los que la concentración superficial del di- o tripéptido de
di-leucilo es mayor que en el polvo a granel.
Claims (34)
1. Una composición de polvo seco que
comprende un agente activo y un di- o tripéptido que comprende al
menos dos leucinas, comprendiendo la composición partículas que
tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
2. La composición de polvo seco de la
reivindicación 1, en la que dicha composición es adecuada para la
administración al pulmón o al pulmón profundo por inhalación.
3. La composición de la reivindicación 1,
que comprende partículas de polvo seco, en la que la concentración
de dicho di- o tri-péptido en la superficie de las
partículas es mayor que en el polvo a granel.
4. La composición de la reivindicación 1,
en la que el di- o tri-péptido está presente en una
cantidad eficaz para aumentar la dosis emitida de la composición
respecto de la dosis emitida de la composición sin dicho di- o
tripéptido.
5. La composición de la reivindicación 1,
que comprende del 1% en peso al 99% en peso de di- o tripéptido.
6. La composición de la reivindicación 5,
que comprende del 5% al 75% en peso de di- o tripéptido.
7. La composición de la reivindicación 6,
que comprende del 5% en peso al 50% en peso de di- o tripéptido.
8. La composición de la reivindicación 1,
que comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8,
en la que dicho excipiente se selecciona del grupo compuesto por
carbohidratos, aminoácidos, péptidos, proteínas, sales de ácido
orgánico, y polímeros.
10. La composición de la reivindicación 1,
caracterizada por una dosis emitida de al menos el 30%.
11. La composición de la reivindicación 1,
caracterizada por una dosis emitida de al menos el 45%.
12. La composición de la reivindicación 1,
que comprende un dipéptido, en el que dicho dipéptido es
dileucina.
13. La composición de la reivindicación 1,
que comprende un tripéptido que comprende dos leucinas y un
aminoácido seleccionado ente grupo compuesto por leucina (leu),
valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala),
metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina
(his), y prolina (pro).
14. La composición de la reivindicación 13,
en la que dicho tri-péptido es trileucina.
15. La composición de la reivindicación 1,
que comprende partículas que tienen un MMD de menos de 4,0
micrómetros.
16. La composición de la reivindicación 1,
que comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 10
micrómetros.
17. La composición de la reivindicación 1,
que comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 4
micrómetros.
18. La composición de la reivindicación 1,
en la que el di- o tripéptido posee una temperatura de transición
vítrea superior a 40ºC.
19. La composición de polvo seco de la
reivindicación 1 que tiene dispersabilidad estable durante un
período de tiempo, caracterizada por una gota en dosis
emitida de no más del 10% cuando dicha composición se almacena a
condiciones ambientales durante un período de tres meses.
20. La composición de polvo seco de la
reivindicación 1 que tiene estabilidad química durante un período
de tiempo, caracterizada por la degradación de menos del 5%
en peso del agente activo tras el almacenamiento de dicha
composición en condiciones ambientales durante un período de tres
meses.
21. La composición de polvo seco de la
reivindicación 1, en la que dicho agente activo se selecciona entre
el grupo compuesto por insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea,
hormona estimulante del folículo, inhibidores de
VLA-4, interleuquina-4R,
trombopoyetina, péptido c, amilina, pro-insulina,
interleuquina-1, interleuquina-2,
alfa-1-antitripsina, budesonida,
hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona
del crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor
estimulante de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de
queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis
tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina,
heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del
virus sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor
IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los
mismos.
22. La composición de polvo seco de la
reivindicación 1, que comprende partículas que tienen una densidad
aparente de 0,1 a 10 gramos por centímetro cúbico.
23. La composición de polvo seco de la
reivindicación 22, que comprende partículas que tienen una densidad
aparente de 0,5 a 2,0 gramos por centímetro cúbico.
24. Un procedimiento para mejorar el
rendimiento del aerosol de un polvo seco, comprendiendo dicho
procedimiento:
incorporar en una formulación líquida que
comprende un agente activo, di- o tri-péptido que
comprenda al menos dos leucinas, y
secar dicha formulación líquida de forma que se
produzca un polvo seco que contiene el agente activo y el di- o
tri-péptido,
por lo cual el polvo seco resultante posee una
dosis emitida que aumenta sobre la dosis emitida de un polvo seco
que tiene los mismos componentes pero no está dicho
di-o tri-péptido.
25. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicha etapa de incorporación comprende incorporar un
dipéptido cuando el dipéptido es dileucina.
26. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicha etapa de incorporación comprende incorporar un
tri-péptido que comprende dos leucinas y un
aminoácido seleccionado entre el grupo compuesto por leucina (leu),
valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala),
meteonina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina
(his) y prolina (pro).
27. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicha formulación líquida es una formulación
acuosa.
28. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable
también se incorpora en dicha formulación líquida.
29. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicha etapa de secado se selecciona entre el grupo
compuesto por secado por pulverización, liofilización y secado por
congelación por pulverización.
30. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que la dosis emitida del polvo seco aumenta en al menos
un 5% sobre la de un polvo seco que tiene los mismos componentes y
no está dicho di-o tri-péptido.
31. El procedimiento de la reivindicación
30, en el que la dosis emitida del polvo seco aumenta en al menos
un 10% sobre la de un polvo seco que tiene los mismos componentes y
no está dicho di- o tri-péptido.
32. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicho polvo seco se caracteriza por una dosis
emitida de al menos el 30%.
33. El procedimiento de la reivindicación
24, en el que dicho agente activo se selecciona del grupo compuesto
por insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea, hormona
estimulante del folículo, inhibidores de VLA-4,
interleuquina-4R, trombopoyetina, péptido c,
amilina, pro-insulina,
interleuquina-1, interleuquina-2,
alfa-1-antitripsina, budesónido,
hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona del
crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor estimulante
de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de
queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis
tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina,
heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del virus
sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor IX,
ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los
mismos.
34. Uso de una composición de polvo seco de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento a administrar a los pulmones de un paciente mamífero,
donde la administración comprende administrar por inhalación la
composición de polvo seco en forma aerosolizada.
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