JP4931419B2 - 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用 - Google Patents

新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用 Download PDF

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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Description

本発明は、新規な４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体、その医薬的に許容し得る塩、前記化合物の合成中間体、該中間体を用いる前記化合物の製造方法、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はＭＥＫ阻害剤である。前記化合物は、増殖性疾患、例えば癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症などの治療に、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症などの治療に有用である。
Ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌは種々の細胞外シグナル、例えば成長因子、サイトカイン、そして細胞外マトリックス（ＥＣＭ）により、細胞表面の受容体を通して規制（ｒｅｇｕｌａｔｅ）される。
２つの主要なシグナル伝達経路が、この細胞表面から細胞核内へのシグナルの伝達プロセスを制御する。一つはＲａｓシグナル伝達経路であり、一つはＰＩ３Ｋ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３ ｋｉｎａｓｅ）経路である。ＰＩ３Ｋ経路は細胞表面受容体によって、あるいは、間接的にＲａｓにより活性化される。本発明はこのうちＲａｓシグナル伝達経路に焦点をあてている。
３つのキナーゼすなわちＲａｆ、ＭＥＫ（＝ＭＡＰＫ ｏｒ ＥＲＫ ｋｉｎａｓｅ）、ＥＲＫ（＝ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）により構成される、ＭＡＰＫ（＝ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）カスケードは、Ｒａｓシグナル伝達経路の鍵となるモジュールであり、Ｒａｓの活性化により開始され、細胞外シグナルの呼応して、細胞の増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、および形質転換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の調整に重要な役割をはたす。（非特許文献１〜７）
Ｒａｓの活性化は、ＧＴＰ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒｓ（ＧＥＦｓ）とＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＧＡＰｓ）間の相互作用（ｉｎｔｅｒｐｌａｙ）により制御されている（非特許文献８）。ＧＥＦｓはＲａｓ−ＧＴＰ複合体形成をおこなうことによりＲａｓの活性化を、ＧＡＰｓはＲａｓ−ＧＤＰ複合体形成を行なうことによりＲａｓの非活性化をもたらす。Ｒａｓの活性化は増殖因子などの細胞外シグナルが細胞表面の受容体に作用することにより、あるいはＲａｓ自身の突然変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）によりもたらされる。多くのヒトがん細胞においてＲａｓのｍｕｔａｔｉｏｎが観察されており、ＲａｓのｍｕｔａｔｉｏｎはＲａｓが常に活性化である状態（ＧＴＰ複合体）を維持し、ヒトがん細胞増殖において重要な役割を果たしていることが知られている。
活性化されたＲａｓはセリン・トレオニンプロテインキナーゼであるＲａｆ−１と相互作用しＲａｆ−１を活性化する（非特許文献９、１０）。
活性化されたＲａｆ−１は引き続き、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し活性化する。そのリン酸化はＭＥＫ上の２つのセリン残基上（Ｓｅｒ２１８，Ｓｅｒ２２２）で起こる（非特許文献１１〜１５）。
ＭＥＫは二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）キナーゼであり、活性化されたＭＥＫはＥＲＫ１およびＥＲＫ２をチロシン（１８５）およびトレオニン（１８３）残基上にてリン酸化する（非特許文献１６、１７）。
ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化はＥＲＫの活性化のみならず、ＥＲＫの細胞核内への転座（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ）をもたらす。
活性化されたＥＲＫ（ＭＡＰＫ）は結果的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たとえばｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓなどを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化（増殖、分化、転換）をもたらす。
ＭＥＫの基質特異性は高く、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２以外にはＭＥＫがリン酸化する基質は見つかっていない（非特許文献１８）。
このような、ＭＥＫが併せ持つ、高い基質特異性（ＥＲＫ１、２のみが基質）および二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（チロシンとトレオニンをリン酸化）という他のキナーゼにはあまり見られないユニークな性質は、ＭＥＫがＭＡＰＫパスウェイにシグナルを統合していく上で中心的な役割を果たしていることを示している。
ＭＥＫ／ＭＡＰＫ経路（ｐａｔｈｗａｙ）の構成性活性化（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）が比較的多くのがん細胞の腫瘍性表現系（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）に関連していることが示されている（非特許文献１９〜２１）。
また、構成的なＭＥＫの活性化が、結果的に細胞の変質（転換）（癌化）をもたらすことが知られている（非特許文献２２、２３）。
さらに、ＭＥＫ阻害剤（ＰＤ９８０５９など）を用いた研究によって、ＭＥＫを阻害することにより、細胞増殖に欠陥（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が起きるのみならず、細胞の分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、そして血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を含むさまざまな細胞の現象に対してインパクト（支障）を与えることが明らかになっている（非特許文献２４〜３１）。
以上のことからＭＡＰＫカスケードの主要なメディエーターの一つであるＭＥＫが、細胞増殖の異常性からもたらされる疾患の治療分野において潜在的に治療剤の標的となると考えられる。
これまで、ＭＥＫ阻害のための化合物が数多く報告されている（特許文献１〜３１）。しかし、これらの化合物には、溶解性、あるいは代謝安定性に問題がある化合物があった。また、ＰＫ差に問題のある化合物もあった。たとえば下記化合物ＣＩ−１０４０（特許文献６、実施例９５）は、ＭＥＫ阻害剤として報告されているが、２００２年Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇにおける前記化合物の第一相臨床試験の結果報告（非特許文献３２）では、該化合物は、体内において速やかに加水分解を受け不活性化されること、脂溶性が高く水に対する溶解性が低いこと、薬物動態パラメータの患者間差が大きいこと等の問題が指摘された。
Figure 0004931419

ＵＳ６２５１９４３ ＵＳ６３１００６０ ＵＳ６５０６７９８ 国際公開公報ＷＯ９８／３７８８１ 国際公開公報ＷＯ９９／０１４２１ 国際公開公報ＷＯ９９／０１４２６ 国際公開公報ＷＯ００／３５４３５ 国際公開公報ＷＯ００／３５４３６ 国際公開公報ＷＯ００／３７１４１ 国際公開公報ＷＯ００／４０２３５ 国際公開公報ＷＯ００／４０２３７ 国際公開公報ＷＯ００／４１５０５ 国際公開公報ＷＯ００／４１９９４ 国際公開公報ＷＯ００／４２００２ 国際公開公報ＷＯ００／４２００３ 国際公開公報ＷＯ００／４２０２２ 国際公開公報ＷＯ００／４２０２９ 国際公開公報ＷＯ００／６４８５６ 国際公開公報ＷＯ０１／０５３９０ 国際公開公報ＷＯ０１／０５３９１ 国際公開公報ＷＯ０１／０５３９２ 国際公開公報ＷＯ０１／０５３９３ 国際公開公報ＷＯ０１／６８６１９ 国際公開公報ＷＯ０２／０６２１３ 国際公開公報ＷＯ０２／１８３１９ 国際公開公報ＷＯ０３／０６２１８９ 国際公開公報ＷＯ０３／０６２１９１ 国際公開公報ＷＯ０３／０７７８５５ 国際公開公報ＷＯ０３／０７７９１４ 国際公開公報ＷＯ０４／０５６７８９ 特開２００１−５５３７６号公報 Ｐｅｒｓｏｎ，Ｇ．，Ｆ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｔ．Ｂｅｅｒｓ Ｇｉｂｓｏｎ，Ｂ．Ｘｕ，Ｍ．Ｋａｒａｎｄｉｋａｒ，Ｋ．Ｂｅｒｍａｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ｃｏｂｂ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２２，１５３−１８３（２００１） Ｂｒｙａｎ Ａ．Ｂａｌｌｉｆ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，１２，３９７−４０８（２００１） Ｃｏｂｂ ＭＨ，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７１ ４７９−５００（１９９９） Ｌｅｗｉｓ ＴＳ，Ｓｈａｐｉｒｏ ＰＳ ａｎｄ Ａｈｎ ＮＧ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７４ ４９−１３９（１９９８） Ｋｏｌｃｈ Ｗ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３５１，２８９−３０５（２０００） Ｊｕｄｉｔｈ Ｓ Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５９４−６５９９（２０００） Ｒｏｍａｎ Ｈｅｒｒｅｒａ ａｎｄ Ｊｕｄｉｔｈ Ｓ．Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｔｒｅｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，Ｓ２７−Ｓ３１（２００２） Ｇｉｏｒｇｉｏ Ｓｃｉｔａ，Ｐｉｅｒｌｕｉｇｉ Ｔｅｎｃａ，Ｅｍａｎｕｅｌａ Ｆｒｉｔｔｏｌｉ Ａｒｉａｎｎａ Ｔｏｃｃｈｅｔｔｉ，Ｍｅｔｅｌｌｏ Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ，Ｇｉｕｓｅｐｐｉｎａ Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｐｉｅｒ Ｐａｏｌｏ Ｄｉ Ｆｉｏｒｅ，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ．１９，２３９３−２３９８（２０００） Ｄａｕｍ Ｇ，Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ−Ｔａｐｐｅ Ｉ，Ｆｒｉｅｓ ＨＷ，Ｔｒｏｐｐｍａｉｒ Ｊ ａｎｄ Ｒａｐｐ ＵＲ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９，４７４−４８０（１９９４）， Ｓｔｏｋｏｅ Ｄ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ＳＧ，Ｃａｄｗａｌｌａｄｅｒ Ｋ，Ｓｙｍｏｎｓ Ｍ ａｎｄ Ｈａｃｏｃｋ ＪＦ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４，１４６３−１４６７（１９９４） Ｄｅｎｔ Ｐ，Ｈａｓｅｒ Ｗ，Ｈａｙｓｔｅａｄ ＴＡ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＬＡ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＴＭ ａｎｄ Ｓｔｕｒｇｉｌｌ ＴＷ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，１４０４−１４０７（１９９２） Ｃｒｅｗｓ ＣＭ，Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ Ａ ａｎｄ Ｅｒｉｋｓｏｎ ＲＬ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，４７８−４８０（１９９２） Ｈｅｒ ＪＨ，Ｌａｋｈａｎｉ Ｓ，Ｚｕ Ｋ，Ｖｉｌａ Ｊ，Ｄｅｎｔ Ｐ，Ｓｔｕｒｇｉｌｌ ＴＷ ａｎｄ Ｗｅｂｅｒ ＭＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２９６，２５−３１（１９９３） Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｙ．Ｓａｉｔｏ，Ｄ．Ｇ．Ｃａｍｐｇｅｌｌ，Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｇ．Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｕ．Ｒａｐｐ，Ａ．Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｊ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，ａｎｄ Ｓ．Ｃｏｗｌｅｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２１３７３−３７２（１９９４） Ｚｈｅｎｇ，Ｃ．Ｆ．，ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｇｕａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２３９３３−２３９３９（１９９３） Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＮＧ，Ｍａｌｌｅｒ ＪＬ，Ｔｏｎｋｓ ＮＫ ａｎｄ Ｓｔｕｒｇｉｌｌ ＴＷ，Ｎａｔｕｒｅ，３４３，６５１−６５３（１９９０）． Ｓｅｇｅｒ Ｒ ａｎｄ Ｋｒｅｂｓ ＥＧ，ＦＡＳＥＧ Ｊ，９ ７１６−７３５（１９９５） Ｓｅｇｅｒ Ｒ，Ａｈｎ ＮＧ，Ｐｏｓａｄａ Ｊ，Ｍｕｎａｒ ＥＳ，Ｊｅｎｓｅｎ ＡＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＪＡ，Ｃｏｂｂ ＭＨ ａｎｄ Ｋｒｅｇｓ ＥＧ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１４３７３−１４３８１（１９９２） Ｈｏｓｈｉｎｏ Ｒ，Ｃｈａｔａｎｉ Ｙ，Ｙａｍｏｒｉ Ｔ，Ｔｓｕｒｕｏ Ｔ，Ｏｋａ Ｈ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｏ，Ｓｓｈｉｍａｄａ Ｙ，Ａｒｉ−Ｉ Ｓ，Ｗａｄａ Ｈ，Ｆｕｊｉｍｏｏｔ Ｊ，Ｋｏｈｎｏ Ｍ，ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８，８１３（１９９９） Ｋｉｍ ＳＣ，Ｈａｈｎ ＪＳ，Ｍｉｎ ＹＨ，Ｙｏｏ ＮＣ，Ｋｏ ＹＷ，Ｌｅｅ ＷＪ，Ｂｌｏｏｄ，９３，３８９３（１９９９） Ｍｏｒｇａｎ ＭＡ，Ｄｏｌｐ Ｏ，Ｒｅｕｔｅｒ ＣＷ，Ｂｌｏｏｄ，９７，１８２３（２００１） Ｃｏｗｌｅｙ Ｓ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ Ｈ，Ｋｅｍｐ Ｐ ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ ＣＪ，Ｃｅｌｌ，７７，８４１−８５２（１９９４） Ｍａｎｓｏｕｒ ＳＪ，Ｍａｔｔｅｎ ＷＴ，Ｈｅｒｍａｎｎ ＡＳ，Ｃａｎｄｉａ ＪＭ，Ｒｏｎｇ Ｓ，Ｆｕｋａｓａｗａ Ｋ，Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ ＧＦ ａｎｄ Ａｈｎ ＮＧ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，９６６−９７０（１９９４） Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ，Ｐａｎｇ Ｌ，Ｄｅｃｋｅｒ ＳＪ，Ｂｒｉｄｇｅｓ ＡＪ ａｎｄ Ｓａｌｔｉｅｌ ＡＲ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，７６８６−７６８９（１９９５） Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ，Ｃｕｅｎｄａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ ａｎｄ Ｓａｌｔｉｅｌ ＡＲ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２７４８９−２７４９４（１９９５） Ｐａｇｅｓ Ｇ，Ｌｅｎｏｒｍａｎ Ｄ，Ｌ’Ａｌｌｅｍａｉｎ Ｇ，Ｃｈａｍｂａｒｄ ＪＣ，Ｍｅｌｏｃｈｅ Ｓ ａｎｄ Ｐｕｙｓｓｅｇｕｒ Ｊ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９０，８３１９−８３２３（１９９３） Ｐａｎｇ Ｌ，Ｓａｗａｄａ Ｔ，Ｄｅｃｋｅｒ ＳＪ ａｎｄ Ｓａｌｔｉｅｌ ＡＲ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１３５８５−１３５８８（１９９５） Ｆｉｎａｌａｙ Ｄ，Ｈｅａｌｙ Ｖ，Ｆｕｒｌｏｎｇ Ｆ，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＣ，Ｋｅｏｎ ＮＫ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｆ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．７，３０３−３１３（２０００） Ｈｏｌｍｓｔｒｏｍ ＴＨ，Ｔｒａｎ ＳＥ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＶＬ，Ａｈｎ ＮＧ，Ｃｈｏｗ ＳＣ ａｎｄ Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ＪＥ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９，５９９１−６００２（１９９９） Ｅｌｌｉｃｅｉｒｉ ＢＰ，Ｋｌｅｍｋｅ Ｒ，Ｓｔｒｏｍｂｌａｄ Ｓ ａｎｄ Ｃｈｅｒｅｘｈ ＤＡ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１４１，１２５５−１２６３（１９９８） Ｍｉｌａｎｉｎｉ Ｊ，Ｖｉｎａｌｓ Ｆ，Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ Ｊ ａｎｄ Ｐａｇｅｓ Ｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，１８１６５−１８１７２（１９９８） ２００２年Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２００２年５月１８日〜２１日、アブストラクトＮｏ．３２０，３２１）
本件発明者らは、優れたＭＥＫ阻害効果を有する化合物の開発を鋭意行なった結果、特異な構造を有する２−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体が、優れたＭＥＫ阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用であることを見いだし、本件発明を完成するに至った。
すなわち肝ミクロソームに対する安定性において本発明の化合物は、優れた安定性を示す。また、水に対する溶解性も、本発明の化合物は優れた水溶性を誇る。
また、本発明の化合物はＣｍａｘ、ＡＵＣ値、半減期において、従来の化合物よりも高い値を示すことが期待できる。本発明の化合物は、ＣＩ−１０４０あるいはその類似の物理化学的性質をもつＭＥＫ阻害剤にくらべ、体内での吸収に優れ、患者間ＰＫパラメータの差が小さいことが期待でき、さらに、活性体が血中で高い濃度を長時間保つことから、ターゲット分子（＝ＭＥＫ）に対して、従来の化合物にくらべ十分な量の活性体が曝露し、そのことによる薬効の増大、および投与頻度低減による患者負担の軽減も期待できる。また、本発明の化合物には血管新生阻害作用も期待でき、臨床上、効果の高い治療剤となることが期待できる。
〔１〕 下記一般式（１）
Figure 0004931419
〔前記式（１）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｒ６Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ６、Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し；
Ｑは−ＮＲａＲｂ、またはＲ７で表される基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２〕 Ｒ１が、ヨウ素原子、臭素原子、ビニル基またはエチニル基である〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔３〕 Ｒ２が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、またはヒドロキシメチル基である〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔４〕 Ｒ２が、塩素原子またはフッ素原子である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔５〕 Ｒ３が、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔６〕 Ｒ３が、水素原子である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔７〕 Ｒ４が、水素原子、またはフッ素原子である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔８〕 Ｒ５が、フッ素原子である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔９〕 Ｒ６、Ｒ９が、それぞれ独立に、水素原子、
下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基；
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｄ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４；
である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１０〕 Ｒ６が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ベンジル基、ピリジン−４−イルメチル基、オキサゾール−２−イルメチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１１〕 Ｒ６が、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１２〕 Ｒ６が、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、オキサゾール−２−イルメチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１３〕 Ｒ６が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、またはベンジル基である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１４〕 Ｒ６が、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイルプロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１５〕 Ｑが、水素原子、−ＮＲａＲｂ、
下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物；
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ；
Ｄ群：−Ｏ−Ｒａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔１６〕 Ｑが、水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、アミノ基、またはメチルアミノ基である〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１７〕 Ｑが−ＮＲａＲｂである〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１８〕 Ｑがアルキル基である〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１９〕 Ｑが水素原子である〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２０〕 Ｒ８が、水素原子またはメチル基である〔１〕〜〔１９〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２１〕 Ｒ８が、水素原子である〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２２〕 Ｒ９が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、またはオキサゾール−２−イルメチル基である〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２３〕 Ｒ９が、少なくとも一つのヒドロキシ基を有するアルキル基である〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２４〕 Ｒ９が、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、または２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基である〔１〕〜〔２２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２５〕 Ｒ９が、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、ピリジルメチル基、またはオキサゾール−２−イルメチル基である〔１〕〜〔２２〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２６〕 Ｒ９が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、またはベンジル基である〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２７〕 前記Ｒ２がフッ素原子、前記Ｒ３が水素原子、前記Ｒ４がフッ素原子、前記Ｒ５がフッ素原子である、〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２８〕 前記一般式（１）中、置換基Ｒ６−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｑ）−が下記式（ａ）
Figure 0004931419
（式中、Ｒ６、Ｑは、式（１）中のＲ６、Ｑと同意義である。）で表されるＥ型オキシムである、〔１〕〜〔２７〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２９〕 前記一般式（１）中、置換基Ｒ６−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｑ）−が下記式（ｂ）
Figure 0004931419
（式中、Ｒ６、Ｑは、式（１）中のＲ６、Ｑと同意義である。）で表されるＺ型オキシムである、〔１〕〜〔２７〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔３０〕 前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである〔１〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
（１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（５）：（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（８）：（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９）：（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０）：（Ｅ）−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１２）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（１８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（１９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（２１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（２２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシイミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メトキシイミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２７）：（Ｅ）−５−（シクロプロピルメトキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２８）：（Ｅ）−５−（シクロペンチルメトキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２９）：（Ｅ）−５−（アリルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（３０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−プロピニルオキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（３１）：（Ｅ）−５−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（３２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（オキサゾール−２−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−エチル］−ベンズアミド、
（３５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−２−メチル−プロピル］−ベンズアミド、
（３６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−３−ブテニル］−ベンズアミド、
（３７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−２−フェニルエチル］−ベンズアミド、
（３８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
（３９）：（Ｅ）−５−［３，４−ジヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−ブチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（４０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−３−モルホリン−４−イル−プロピル］−ベンズアミド、
（４１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−カルバミミドイル］−ベンズアミド、
（４２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−Ｎ’−メチル−カルバミミドイル］−ベンズアミド、
（４３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
（４４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４５）：（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（４６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（４７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（５０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（５１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンズアミド、
（５２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアミド、
（５３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］］−ベンズアミド、
（５４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］］−ベンズアミド、
（５５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−エトキシ）−ベンズアミド、
（５６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−メトキシイミノ−エトキシ）−ベンズアミド、
（５７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（５８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド、
（５９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−イソプロポキシ−ベンズアミド、
（６０）：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６１）：（Ｅ）−Ｎ−シクロペンチルメトキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６２）：（Ｅ）−Ｎ−アリルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−プロピニルオキシ）−ベンズアミド、
（６４）：（Ｅ）−Ｎ−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
（６６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
（６７）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（６８）：（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６９）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（７０）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７１）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（７２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７３）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７５）：（Ｅ）−５−［（２−ジメチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（７６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ピペリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（８０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（４−ヒドロキシ−ブトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（８２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルスルファニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド、
（８５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（８６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［イソプロポキシイミノ−メチル］−ベンズアミド、
（８９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（（Ｓ）−ハイドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９４）：（Ｅ）−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（９５）：（Ｅ）−｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−ベンジリデンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（９６）：（Ｅ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（９７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９９）：（Ｅ）−５−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアミド、
（１０１）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０２）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０３）：（Ｚ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０４）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０５）：（ｄｌ）−（Ｚ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１０６）：（Ｚ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１０７）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０８）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０９）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（１１０）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（１１１）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１２）：ｄｌ−（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１３）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（１１４）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（１１５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［ジメチルカルバモイルエトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド。
〔３１〕 下記一般式（２）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｕ）；
Figure 0004931419
〔式（２）中、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である〕。
〔３２〕 前記合成中間体（Ｕ）のうち、Ｒ１’がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり、；
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５がフッ素原子であり；
Ｒ７が水素原子、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である〔３１〕に記載の合成中間体（Ｕ）；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔３３〕 前記合成中間体（Ｕ）が、下記式（２１）および（２２）で表される化合物から選択されるいずれか１つである〔３１〕または〔３２〕に記載の合成中間体（Ｕ）；
Figure 0004931419
〔上記式（２１）または（２２）中、Ｔ１は、水素原子または保護基を示し、
Ｒ７が水素原子、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である〔２７〕に記載の合成中間体（Ｕ）；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕
〔３４〕 下記一般式（３）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｖ）；
Figure 0004931419
〔式（３）中、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ９’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕
〔３５〕 前記合成中間体（Ｖ）のＲ１’がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり；
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５がフッ素原子であり；
Ｒ８が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７、Ｒ９’がそれぞれ独立に、水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であり、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい、
〔３４〕に記載の合成中間体（Ｖ）；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔３６〕 前記合成中間体（Ｖ）が、下記式（３１）および（３２）から選択されるいずれか１つである〔３４〕または〔３５〕に記載の化合物；
Figure 0004931419
〔上記式（３１）、（３２）中、Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｅで表される基で置換されていてもよく、Ｒｅは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｅで置換されている場合、それらＲｅは互いに同一又は異なっていてもよい；
Ｒ７は水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔３７〕 下記一般式（４）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｗ）；
Figure 0004931419
〔式（４）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていても良いアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ６’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ６’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよく；
Ｑは−ＮＲａＲｂ、またはＲ７で表される基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔３８〕 前記合成中間体（Ｗ）のＲ１’がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保護されていても良いエチニル基であり；
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５がフッ素原子であり；
Ｒ６’が水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、であり、
Ｒ６’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよく；
Ｑが水素原子、−ＮＲａＲｂ、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である、〔３７〕に記載の化合物；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔３９〕 前記合成中間体（Ｗ）が、下記式（４１）、（４２）、（６３）および（６４）から選択されるいずれか１つである〔３７〕または〔３８〕に記載の化合物；
Figure 0004931419
〔上記式中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｔ１、Ｔ３は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
Ｑは水素原子、−ＮＲａＲｂ、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である；
Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｅで表される基で置換されていてもよく、Ｒｅは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｅ置換されている場合、それらＲｅは互いに同一又は異なっていてもよい。〕。
〔４０〕 下記一般式（５）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｘ）；
Figure 0004931419
〔式（５）中、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていても良いアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔４１〕 前記合成中間体（Ｘ）のＲ１’がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり；
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５がフッ素原子であり；
Ｒ７が水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、〔４０〕に記載の化合物；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔４２〕 前記合成中間体（Ｘ）が、下記式（５１）および（５２）から選択されるいずれか１つである〔４０〕または〔４１〕に記載の化合物；
Figure 0004931419
〔上記式（５１）または（５２）中、Ｔ１は、水素原子または保護基を示し；
Ｒ７は水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔４３〕 下記一般式（６）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｙ）；
Figure 0004931419
〔式（６）中、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていても良いアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ９’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔４４〕 前記合成中間体（Ｙ）のＲ１’がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保護されていても良いエチニル基であり；
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ３が水素原子であり；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５がフッ素原子であり；
Ｒ７が水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であり；
Ｒ８が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ９’が水素、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であり、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい、〔４３〕に記載の化合物；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
〔４５〕 前記合成中間体（Ｙ）が、下記式（６１）および（６２）から選択されるいずれか１つである〔４３〕または〔４４〕に記載の化合物；
Figure 0004931419
〔上記式（６１）、（６２）中、Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい；
Ｒ７が水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕。
〔４６〕 〔３７〕に記載の合成中間体（Ｗ）と、下記一般式（７）
Figure 0004931419
〔式（７）中、Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ９’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ１）とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
Figure 0004931419
〔式（１’）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ６’、Ｒ９’は、それぞれ独立に、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ６’、Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ｑは−ＮＲａＲｂ、またはＲ７で表される基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
〔４７〕 〔４０〕に記載の合成中間体（Ｘ）と、下記一般式（７）
Figure 0004931419
〔式（７）中、Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ９’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ１）と、下記一般式（８）
Figure 0004931419
〔式（８）中、Ｒ６’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、Ｒ６’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ２）とを、同一反応系内で同時にまたは、順次に反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
Figure 0004931419
〔式（１’）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ６’、Ｒ９’は、それぞれ独立に、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ６’、Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ｑは−ＮＲａＲｂ、またはＲ７で表される基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
〔４８〕 〔４３〕に記載の合成中間体（Ｙ）と、下記一般式（８）
Figure 0004931419
〔式（８）中、Ｒ６’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ６’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ２）とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
Figure 0004931419
〔式（１’）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ６’，Ｒ９’は、それぞれ独立に、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ６’、Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ｑは−ＮＲａＲｂ、またはＲ７で表される基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
〔４９〕 下記一般式（６５）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｚ）；
Figure 0004931419
〔式（６５）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ９’は、水素原子、
下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である；
Ｒｋは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。〕。
〔５０〕 下記一般式（６６）で表される、〔１〕に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｐ）；
Figure 0004931419
〔上記式（６６）中、ＹはＣＨ２または酸素原子を示し；
Ｌは脱離基を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基、である；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である；
ｍ＝１〜４である；
上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕。
〔５１〕 前記合成中間体（Ｐ）のＬがフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、
ＹがＣＨ２または酸素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を示し、
Ｒ７は、水素原子である、〔５０〕に記載の化合物。
〔５２〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔５３〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ＭＥＫ阻害剤。
〔５４〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
〔５５〕 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択された少なくとも１つである、〔５４〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔５６〕 前記増殖性疾患が癌である、〔５４〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔５７〕 前記癌が、ＭＥＫが高発現している癌である、〔５６〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔５８〕 前記癌が、***、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である〔５６〕または〔５７〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔５９〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる、増殖性疾患の予防または治療方法。
〔６０〕 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択された少なくとも１つである〔５９〕に記載の方法。
〔６１〕 前記増殖性疾患が癌である〔５９〕に記載の方法。
〔６２〕 前記癌が、ＭＥＫが高発現している癌である、〔６１〕に記載の方法。
〔６３〕 前記癌が、***、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である〔６１〕または〔６２〕に記載の方法。
〔６４〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、心不全の続発症の予防剤または治療剤。
〔６５〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要とする患者に投与することからなる、発作の続発症を予防、治療または減少する方法。
〔６６〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、異種移植片拒絶の症状の予防剤または治療剤。
〔６７〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者に投与することからなる、異種移植片拒絶の症状を予防、治療または減少する方法。
〔６８〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、変形性関節症の予防剤または治療剤。
〔６９〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要とする患者に投与することからなる、変形性関節症を予防または治療する方法。
〔７０〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、慢性関節リウマチの予防剤または治療剤。
〔７１〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必要とする患者に投与することからなる、慢性関節リウマチを予防または治療する方法。
〔７２〕 〔１〕〜〔３０〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、喘息の予防剤または治療剤。
〔７３〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者に投与することからなる、喘息を予防または治療する方法。
〔７４〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、嚢胞性繊維症の予防剤または治療剤。
〔７５〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、嚢胞性繊維症の治療を必要とする患者に投与することからなる、嚢胞性繊維症を予防または治療する方法。
〔７６〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肝腫の予防剤または治療剤。
〔７７〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者に投与することからなる、肝腫を予防または治療する方法。
〔７８〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、心臓肥大の予防剤または治療剤。
〔７９〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする患者に投与することからなる、心臓肥大を予防または治療する方法。
〔８０〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防剤または治療剤。
〔８１〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することからなる、アルツハイマー病を予防または治療する方法。
〔８２〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、糖尿病の予防剤または治療剤。
〔８３〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患者に投与することからなる、糖尿病を予防または治療する方法。
〔８４〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
〔８５〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必要とする患者に投与することからなる、敗血症性ショックを予防または治療する方法。
〔８６〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ウィルス感染症の予防剤または治療剤。
〔８７〕 前記ウィルスが、ＨＩＶウィルスである〔８６〕に記載の予防剤または治療剤。
〔８８〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、ウィルス感染の治療を必要とする患者に投与することからなる、ウィルス感染を予防または治療する方法。
〔８９〕 前記ウィルスがＨＩＶウィルスである〔８８〕に記載の方法。
〔９０〕 〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻害剤との併用による、癌の予防または治療方法。
〔９１〕 ＭＥＫ阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
本明細書における「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１〜８（Ｃ１−Ｃ８、以下「Ｃ１−Ｃ８」とは炭素原子数を意味する。）のアルキル基、さらに好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ａ群またはＢ群のアルキル基の場合、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２，３−ジメチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、ヘプチル基およびオクチル基が挙げられる。
アルキル基が前記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有する場合、置換基としては好ましくは、
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；が挙げられ、Ｒａ、Ｒｂとしては、水素原子またはＯＨ基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
アルキレン基としてはＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、アルキル基としてはＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。ｎとしては１〜４が好ましい。
本明細書における「アルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、さらに好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル基が挙げられる。Ａ群またはＢ群のアルケニル基の場合、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル基である。
このようなアルケニル基は、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
本明細書における「アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ８アルキニル基、さらに好ましくはＣ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。Ａ群またはＢ群のアルキニル基の場合、好ましくはＣ３−Ｃ４アルキニル基である。
アルキニル基としては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（２’−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、２−ヒドロキシ−２−プロピニル基、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、３−メチル−（５−フェニル）−４−ペンチニル基などが挙げられる。
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる。
本明細書における「シクロアルキル基」は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などが挙げられる。
本明細書における「アルキレン基」は、前記「アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、アルキレン基としては好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン基、さらに好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン基が挙げられる。アルキレン基としては具体的には、たとえば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
本明細書における「アリール基」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基が挙げられる。アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を意味する。
本明細書における「ヘテロアリール基」は、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、またはベンゼン環または単環ヘテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール基であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基。）。
ヘテロアリール基としては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ環式基」は、環を構成する原子数が好ましくは３〜８（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式基）であり、環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、単環式である非芳香族性の１価の環を意味する。
ヘテロ環式基としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、２−オキソ−ピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基を好ましく用いることができる。
ヘテロ環式基が前記Ｂ群から選ばれる置換基を有する場合、好ましくは、−Ｏ−Ｒａ、アルキル基であり、Ｒａとしては、水素原子またはアルキル基が好ましい。前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書における「シクロアルキルアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味し、シクロアルキルアルキル基としては好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。
本明細書における「シクロアルキルアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルケニル基としては好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ２−Ｃ４アルケニル基が挙げられる。
本明細書における「シクロアルキルアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルキニル基としては好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
本明細書における「アリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味する。アリールアルキル基としては、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
具体的にはたとえば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などが挙げられる。
本明細書における「アリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味し、アリールアルケニル基としては、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールＣ２−Ｃ４アルケニル基が挙げられる。
本明細書における「アリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール基」で置換した基を意味し、アリールアルキニル基としては、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールＣ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
本明細書における「ヘテロアリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルキル基としては、好ましくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、ピリジル−４−イル−メチル基、オキサゾリル−２−イル−メチル基、２−（ピリジル−４−イル）エチル基、２−（オキサゾリル−２−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロアリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルケニル基としては、好ましくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ２−Ｃ４アルケニル基が挙げられる。
本明細書における「ヘテロアリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、ヘテロアリールアルキニル基としては、好ましくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
本明細書における「ヘテロ環式アルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキル基としては、好ましくはＣ３−Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。具体的にはたとえば、モルホリン−４−イル−メチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル基、２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エチル基、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル基、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−）エチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ環式アルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルケニル基としては、好ましくはＣ３−Ｃ８ヘテロ環式Ｃ２−Ｃ４アルケニル基が挙げられる。
本明細書における「ヘテロ環式アルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキニル基としては、好ましくはＣ３−Ｃ８ヘテロ環式Ｃ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
本明細書における「ヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「ジヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の２個の水素原子を、２個の水酸基で置換した基を意味し、ジヒドロキシアルキル基としては、好ましくはジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「アルキルオキシアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシアルキル基」中の水酸基の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アルキルオキシアルキル基としては、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「ヒドロキシアルキルオキシアルキル基」は、前記定義「アルキルオキシアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「アミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、アミノ基（Ｈ２Ｎ−）で置換した基を意味し、アミノアルキル基としては、好ましくはアミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「アルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アミノアルキル基」中のアミノ基中の任意の１個または２個の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アルキルアミノアルキル基としては、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。２個の水素原子がアルキル基で置換されている場合、２つのアルキル基は同一または異なっていてもよい。
本明細書における「ヒドロキシアルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アルキルアミノアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「イミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素原子を、イミノ基（＝ＮＨ）で置換した基を意味し、イミノアルキル基としては、好ましくはイミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「ヒドロキシイミノアルキル基」は、前記定義「イミノアルキル基」中のイミノ基中の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシイミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシイミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本明細書における「アルコキシイミノアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシイノミノアルキル基」中の水酸基中の水素原子を、前記定義「アルキル基」置換した基を意味し、アルコキシイミノアルキル基としては、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルオキシイミノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
化合物Ｉはフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る化合物Ｉと塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物Ｉと、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
本発明の化合物Ｉの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。
本発明の化合物Ｉの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、本発明の化合物Ｉと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物Ｉは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
さらに、本発明の化合物Ｉは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
本明細書において、「ＭＥＫ」（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ／Ｋｉｎａｓｅ：ＭＡＰＫはｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ミトゲン活性化蛋白キナーゼ）の略、ＥＲＫはｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅの略である。）は、ＭＡＰキナーゼおよびＥＲＫキナーゼに関係する二重特異性キナーゼを意味し、「ＭＥＫ阻害」とは、ＭＥＫによるカスケードまたはそれに応じて産生されるタンパタ質の活性を拮抗、阻害または相殺することを意味する。したがって、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ、またはＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼをコードする遺伝子の活性を拮抗、阻害または相殺することを含む。
本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、たとえば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症を含む。
本発明中、Ｔ１またはＲ１’に含まれる「保護基」としては、一般にエチニル基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基またはフェニルジイソプロピルシリル基などのシリル類が挙げられる。これらのうちでは、トリメチルシリル基などが好ましい。
また、Ｔ２、Ｔ３、Ｒ６’またはＲ９’に含まれる「保護基」としては、一般に水酸基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基またはフェニルジイソプロピルシリル基などのアルキルシリル基；アセチル基、プロピオニル基などのＣ１−６アルキルカルボニル基；フェニルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−６アルキル−オキシカルボニル基；テトラヒドロフラニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメチル基；１−エトキシエチル基などのアルコキシエチル基；ベンジルオキシメチル基；ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基などの置換ベンジル基；ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、アルキルシリル基が好ましく、このうちではｔ−ブチルジメチルシリル基などがより好ましい。
またさらに、Ｒ６’、Ｒ９’に含まれる「保護基」としては、一般にアミノ基またはアルキルアミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２−ジクロロエトキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；ベンジルチオカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基、ｏ−ニトロフェニルアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基などのカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｉ−プロピルジメチルシリル基などのアルキルシリル基が挙げられる。これらのうちでは、アルコキシカルボニル基が好ましく、このうちではｔ−ブトキシカルボニル基などがより好ましい。
本発明の前記式（１）で表される化合物Ｉとして、好適には、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１としては、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、より好ましくはヨウ素原子、エチニル基が挙げられる。
（２）Ｒ２としては、好ましくは水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、またはヒドロキシメチル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
（３）Ｒ３としては、好ましくは水素原子、塩素原子、またはフッ素原子が挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
（４）Ｒ４としては、好ましくは水素原子、またはフッ素原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子が挙げられる。
（５）Ｒ５としては、好ましくはハロゲン原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子が挙げられる。
（６）Ｒ６としては、好ましくは、水素原子、下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または、下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基；が挙げられる。
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｄ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、オキソ基。
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。Ｃ群、Ｄ群のアルキレン基はＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、Ｒａ、Ｒｂのアルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。ｎとしては１〜４が好ましい。
Ｒ６としては、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシイミノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環式アルキル基、ヒドロキシ基含有ヘテロ環式アルキル基、アルキルカルバモイルアルキル基、ヒドロキシアルキルカルバモイルアルキル基、ヒドロキシアルキルシクロアルキルアルキル基、アセチルアミノアルキル基、アセチル（アルキル）アミノアルキル基、オキソ基含有ヘテロ環式アルキル基、オキソ基含有ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルファニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、などが挙げられる。
Ｒ６としては、より好ましくは水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ベンジル基、ピリジン−４−イルメチル基、オキサゾール−２−イルメチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、２−メタンスルホニルアミノ−エチル基などが挙げられる。
Ｒ６としては、またさらに好ましくは、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基である。
また、Ｒ６としては、またさらに好ましくは、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、オキサゾール−２−イルメチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基であってもよい。
さらに、Ｒ６が、またさらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、またはベンジル基であってもよい。
これらのうち、Ｒ６は、特に好ましくは、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイルプロピル基、または（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基である。
（７）Ｑとしては、好ましくは、水素原子、−ＮＲａＲｂ、
下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基が挙げられる。
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｄ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、オキソ基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。Ｃ群、Ｄ群のアルキレン基はＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、Ｒａ、Ｒｂのアルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。ｎとしては１〜４が好ましい。
また、Ｑは、より好ましくは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、アミノ基、またはメチルアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、メチル基が挙げられる。Ｑは、さらに好ましくは、−ＮＲａＲｂであってもよい。
ＱがＲ７の場合、Ｒ７は、より好ましくは水素原子またはアルキル基であることが望ましい。
（８）Ｒ８としては、好ましくは水素原子又はメチル基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子が挙げられる。
（９）Ｒ９としては、好ましくは、水素原子、下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または、下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基；が挙げられる。
Ｃ群：−Ｏ−Ｒａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、
Ｄ群：−Ｏ−Ｒａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、アルキル基。
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。Ｃ群、Ｄ群のアルキレン基はＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、Ｒａ、Ｒｂのアルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。ｎとしては１〜４が好ましい。
Ｒ９としては、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシイミノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環式アルキル基、またはヒドロキシ基含有ヘテロ環式アルキル基が挙げられる。
Ｒ９としては、より好ましくは水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基、１−メチル−２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、またはオキサゾール−２−イルメチル基が挙げられ、特に好ましくは、２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基が挙げられる。
Ｒ９は、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基、または１−メチル−２−ヒドロキシエチル基であってもよい。
また、Ｒ９は、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ヒドロキシイミノ）エチル基、２−（メトキシイミノ）エチル基、ピリジルメチル基、またはオキサゾール−２−イルメチル基であってもよい。
さらに、Ｒ９は、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、またはベンジル基であってもよい。
このうち、Ｒ９としては、少なくとも１つのヒドロキシ基を有するアルキル基が好ましい。
（１０）Ｒａとしては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、２−ヒドロキシエチル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。
（１１）Ｒｂとしては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、２−ヒドロキシエチル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。
（１２）前記Ｒ２はフッ素原子、前記Ｒ３は水素原子、前記Ｒ４はフッ素原子、前記Ｒ５はフッ素原子であることが好ましい。
（１３）前記一般式（１）中、置換基Ｒ６−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｑ）−で表されるオキシムエーテル基は、Ｅ型、Ｚ型のいずれでもよい。
具体的には、該置換基は、下記式（ａ）
Figure 0004931419
で表されるＥ型オキシム、または、下記式（ｂ）
Figure 0004931419
で表されるＺ型オキシムのいずれの異性体を採ることもできる。式中、Ｒ６、Ｑは、式（１）中のＲ６、Ｑと同意義である。
このうち、好ましくはＺ型オキシムである。
前記の好ましい態様（１）〜（１３）から、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせた化合物を挙げることができる。
本発明の一般式（１）
Figure 0004931419
で表される化合物Ｉとしてより具体的には、たとえば、以下に記載するものを挙げることができるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。下記表において、「Ｍｅ」はメチル基を示し、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピル基を示し、「●」は結合部分を示す。波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示す。
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
Figure 0004931419
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（５）：（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−２−（２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド、
（８）：（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９）：（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０）：（Ｅ）−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１２）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（１８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（１９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（２１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（２２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシイミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メトキシイミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（２４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（２７）：（Ｅ）−５−（シクロプロピルメトキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２８）：（Ｅ）−５−（シクロペンチルメトキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（２９）：（Ｅ）−５−（アリルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（３０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−プロピニルイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（３１）：（Ｅ）−５−（ベンジルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（３２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（オキサゾール−２−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（３４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−エチル］−ベンズアミド、
（３５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−２−メチル−プロピル］−ベンズアミド、
（３６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−３−ブテニル］−ベンズアミド、
（３７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−２−フェニルエチル］−ベンズアミド、
（３８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
（３９）：（Ｅ）−５−［３，４−ジヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−ブチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（４０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−３−モルホリン−４−イル−プロピル］−ベンズアミド、
（４１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−カルバミミドイル］−ベンズアミド、
（４２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−Ｎ’−メチル−カルバミミドイル］−ベンズアミド、
（４３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
（４４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４５）：（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（４６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（４７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミド、
（４９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（５０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（５１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−ベンズアミド、
（５２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアミド、
（５３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］］−ベンズアミド、
（５４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］］−ベンズアミド、
（５５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−エトキシ）−ベンズアミド、
（５６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−メトキシイミノ−エトキシ）−ベンズアミド、
（５７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（５８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド、
（５９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−イソプロポキシ−ベンズアミド、
（６０）：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６１）：（Ｅ）−Ｎ−シクロペンチルメトキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６２）：（Ｅ）−Ｎ−アリルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−プロピニルオキシ）−ベンズアミド、
（６４）：（Ｅ）−Ｎ−ベンジルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
（６６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド、
（６７）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
（６８）：（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（６９）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
（７０）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７１）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（７２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７３）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７５）：（Ｅ）−５−［（２−ジメチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（７６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ピペリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（７９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（８０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（４−ヒドロキシ−ブトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（８２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルスルファニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド、
（８５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（８６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（８８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［イソプロポキシイミノ−メチル］−ベンズアミド、
（８９）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（（Ｓ）−ハイドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（９４）：（Ｅ）−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（９５）：（Ｅ）−｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−ベンジリデンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（９６）：（Ｅ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（９７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（９９）：（Ｅ）−５−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアミド、
（１０１）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０２）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０３）：（Ｚ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０４）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０５）：（ｄｌ）−（Ｚ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１０６）：（Ｚ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
（１０７）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０８）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
（１０９）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
（１１０）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
（１１１）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１２）：ｄｌ−（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１３）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（１１４）：（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド
（１１５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド
（１１６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［ジメチルカルバモイルエトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド。
本発明に係る化合物としては、好ましくは例示化合物番号（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（７）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２４）、（２５）、（３２）、（４４）、（４５）、（４６）、（５５）、（６７）、（６８）、（６９）、（７０）、（７１）、（７２）、（７３）、（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）、（８０）、（８１）、（８２）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（９０）、（９２）、（９４）、（９６）、（９７）、（９８）、（９９）、（１０１）、（１０２）、（１０３）、（１０４）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）、（１１２）、（１１３）、（１１４）、（１１５）、（１１６）を挙げることができ、さらに好ましくは、例示化合物番号（１）、（２）、（１１）、（１２）、（１４）、（１５）、（１７）、（２４）、（２５）、（３２）、（４４）、（４５）、（４６）、（６７）、（６８）、（７０）、（７１）、（７３）、（７４）、（７８）、（７９）、（８０）、（８１）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（９０）、（９２）、（９４）、（９６）、（９７）、（９８）、（９９）、（１０１）、（１０２）、（１０３）、（１０４）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）（１１２）、（１１３）、（１１４）、を挙げることができ、特に好ましくは例示化合物番号（１）、（２）、（１１）、（１５）、（７３）、（７４）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（９０）、（９４）、（９６）、（９７）、（９８）、（９９）、（１０１）、（１０２）、（１０３）、（１０４）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）、（１１２）、（１１３）、（１１４）を挙げることができる。
化合物１の製造に際し、その合成中間体として、たとえば、下記式（２）〜（６）で表される合成中間体Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｐを好ましく用いることができるが、合成中間体は、これらに限定されない。
合成中間体Ｕ
下記一般式（２）で表される、合成中間体（Ｕ）。
Figure 0004931419
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、前記式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、Ｒ１がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ１をＲ１’と示すことがある。
たとえば、好ましい態様として、Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基またはビニル基であり、該エチニル基は保護基で保護されていてもよく、Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ５がフッ素原子であり、
Ｒ７が水素原子、
下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である化合物が挙げられる。
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
前記合成中間体（Ｕ）のうち、具体的には、たとえば、下記式（２１）および（２２）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
上記式（２２）中、Ｔ１は、水素原子または保護基を示す。
式（２１）の化合物としては、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸（Ｒ７＝水素原子）などが挙げられる。
式（２２）の化合物としてはたとえば、
２−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ビニル−安息香酸（Ｔ１＝水素原子）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ビニル−安息香酸（Ｒ７＝水素原子、Ｔ１＝トリメチルシリル基）などが挙げられる。
合成中間体Ｖ
下記一般式（３）で表される合成中間体（Ｖ）。
Figure 0004931419
式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、前記式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、Ｒ１がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ１をＲ１’と示すことがある。
また、Ｒ９が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ９をＲ９’と示すことがある。
好ましい態様としては、たとえば、
Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基またはビニル基であり、該エチニル基は保護基で保護されていてもよく、
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ５がフッ素原子であり、Ｒ８が水素原子またはメチル基であり、
Ｒ７、Ｒ９が水素原子、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である化合物が挙げられ、さらにＲ９が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
前記合成中間体（Ｖ）のうち、具体的には、たとえば、下記式（３１）および（３２）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
上記式（３１）、（３２）中、Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。
式（３１）で表される化合物としては、たとえば、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ビニルベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝Ｔ２＝水素原子、ｍ＝１）、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシ−エトキシ）−５−ビニルベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝水素原子、Ｔ２＝ジメチルｔ−ブチルシリル基、ｍ＝１）などが挙げられる。
式（３２）で表される化合物としては、たとえば、
２−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ビニルベンズアミド（Ｔ１＝Ｔ２＝水素原子）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシ−エトキシ）−５−ビニルベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝水素原子、Ｔ１＝トリメチルシリル基、Ｔ２＝ジメチルｔ−ブチルシリル基、ｍ＝１）などが挙げられる。
合成中間体Ｗ
下記一般式（４）で表される合成中間体（Ｗ）；
Figure 0004931419
式（４）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑは、前記式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑとそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、Ｒ１がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ１をＲ１’と示すことがある。
また、Ｒ６が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ６をＲ６’と示すことがある。
合成中間体（Ｗ）の好ましい態様として、たとえば、
Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基またはビニル基であり、該エチニル基は保護基で保護されていてもよく、
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ５がフッ素原子であり、
Ｒ６が水素原子、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、であり；
Ｑが水素原子、−ＮＲａＲｂ、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である、化合物が挙げられ、さらにＲ６が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
前記合成中間体（Ｗ）のうち、より具体的には、たとえば、下記式（４１）、（４２）、（６３）、（６４）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
上記式中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示す。
Ｔ１、Ｔ３は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
Ｑは水素原子、−ＮＲａＲｂ、下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、である；
Ｅ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；
Ｆ群：−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲｂ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲａ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基；
ただし、Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。
式（４１）で表される化合物としては、たとえば、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−安息香酸（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｑ＝Ｔ３＝水素原子、ｍ＝１）、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシ−エトキシイミノ）−メチル］−安息香酸（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｑ＝水素原子、Ｔ３＝ジメチルｔ−ブチルシリル基、ｍ＝１）、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルエトキシイミノ）−メチル］−安息香酸、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−安息香酸、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−安息香酸などが挙げられる。
式（４２）で表される化合物としては、たとえば、
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−安息香酸（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｑ＝Ｔ１＝Ｔ３＝水素原子、ｍ＝１）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシ−エトキシイミノ）−メチル］−安息香酸（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｑ＝水素原子、Ｔ１＝トリメチルシリル基、Ｔ３＝ジメチルｔ−ブチルシリルオキシ基、ｍ＝１）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシイミノ）−メチル］−安息香酸、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシ−２−メチルプロポキシイミノ）−メチル］−安息香酸などが挙げられる。
合成中間体Ｘ
下記一般式（５）で表される合成中間体（Ｘ）。
Figure 0004931419
式（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は、前記式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、Ｒ１がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ１をＲ１’と示すことがある。
合成中間体Ｘの好ましい態様として、たとえば、
Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基またはビニル基であり、該エチニル基は保護基で保護されていてもよく、
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ５がフッ素原子であり、
Ｒ７が水素原子、前記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、化合物が挙げられる。
前記合成中間体（Ｘ）としては、より具体的には、下記式（５１）、（５２）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
上記式（５２）中、Ｔ１は、水素原子または保護基を示す。
式（５１）で表される化合物としては、たとえば、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸（Ｒ７＝水素原子）などが挙げられる。
式（５２）で表される化合物としては、たとえば、
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ホルミル−安息香酸（Ｒ７＝Ｔ１＝水素原子）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ホルミル−安息香酸（Ｒ７＝水素原子、Ｔ１＝トリメチルシリル基）などが挙げられる。
合成中間体Ｙ
下記一般式（６）で表される合成中間体（Ｙ）。
Figure 0004931419
式（６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、前記式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、Ｒ１がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ１をＲ１’と示すことがある。
また、Ｒ９が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中、Ｒ９をＲ９’と示すことがある。
合成中間体Ｙの好ましい態様として、たとえば、
Ｒ１がヨウ素原子、臭素原子、エチニル基またはビニル基であり、該エチニル基は保護基で保護されていてもよく、
Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ５がフッ素原子であり、
Ｒ７が水素原子、前記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ９が水素原子、前記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、化合物が挙げられ、さらにＲ９が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
合成中間体（Ｙ）としては、より具体的には、たとえば下記式（６１）、（６２）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
上記式（６１）、（６２）中、Ｔ１、Ｔ２は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
Ｒｅ、Ｒｆはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。
式（６１）で表される化合物としては、たとえば、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝Ｔ２＝水素原子、ｍ＝１）、
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−Ｎ−（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシエトキシ）−ベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝水素原子、Ｔ２＝ジメチルｔ−ブチルシリル基、ｍ＝１）などが挙げられる。
式（６２）で表される化合物としては、たとえば、
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝Ｔ１＝Ｔ２＝水素原子、ｍ＝１）、
２−（４−トリメチルシラニルエチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−ホルミル−Ｎ−（ｔ−ブチル−２−ジメチルシラニルオキシエトキシ）−ベンズアミド（Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｒｅ＝Ｒｆ＝Ｒ７＝水素原子、Ｔ１＝トリメチルシリル基、Ｔ２＝ジメチルｔ−ブチルシリル基、ｍ＝１）などが挙げられる。
また、化合物（１）の合成中間体として、下記一般式（６５）で表される合成中間体（Ｚ）を用いることもできる。
Figure 0004931419
式（６５）中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示す。
Ｒ１’は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｓ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＳＯ−Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、保護基で保護されていてもよいアルキニル基を示す。
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す。
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示す。
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基を示す。
Ｒ８は、水素原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアルキル基を示す。
Ｒ９’は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示す。
Ｒ９’が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ。
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基。
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である。
Ｒｋは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す；
前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。〕
合成中間体Ｐ
式（１）で表される化合物の合成中間体Ｐとしては、下記式（６６）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0004931419
〔上記式（６６）中、ＹはＣＨ２または酸素原子を示し；
Ｌは脱離基を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Ｒ７は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基で表される基、である；
Ａ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、−Ｏ−Ｒａ、−（アルキレン基）−ＯＲａ、−［Ｏ−（アルキレン基）］ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂ−（アルキレン基）−ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基；
前記Ｒａ、Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、ｎ＝１〜４である；
ｍ＝１〜４である；
上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕
前記活性化された水酸基は、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルが挙げられる。
前記合成中間体（Ｐ）のＬは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。Ｙは、好ましくはＣＨ２または酸素原子である。Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子である。Ｒ７は、好ましくは水素原子である。
本発明に係る式（１）で表される化合物１は、たとえば、下記の方法に従って製造することができる。なお、以下の反応工程１〜７およびその説明において、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、化合物１は、前記（１）に記載のものと同意義である。
反応工程１
Figure 0004931419
反応工程２
Figure 0004931419
反応工程３
Figure 0004931419
反応工程４
Figure 0004931419
反応工程５
Figure 0004931419
反応工程６
Figure 0004931419
反応工程７
Figure 0004931419
前記反応工程中の式中、波線
Figure 0004931419
は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示す。
〈反応工程１〉
前記反応工程１は、式（１）で表される化合物Ｉのうち、化合物（Ｘ）の製造方法を示すものである。反応工程１において、Ｌは脱離基、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、あるいは活性化された水酸基、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルを意味する。
式（ＩＩ）で示される化合物（５−ヨウ素化または５−臭素化安息香酸誘導体）は、たとえば、公知の文献（Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｅ．Ｍａｒｚｉ，ａｎｄ Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７１−２７７７（２００１）またはＡ．Ｇｒｏｗｅｉｓｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４，３０−３３（２０００））に記載された方法あるいは類似の方法を用いることにより、容易に入手することができる。
５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）の調製
５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）は、たとえば、５−ヨウ素化、５−臭素化安息香酸誘導体（ＩＩ）を、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより得ることができる。
前記溶媒としては、たとえば、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、イソプロパノール、メタノール、またはエタノールが挙げられ、好ましくはＴＨＦまたはイソプロパノールを用いる。
前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体を好ましく用いることができる。パラジウム錯体としては具体的には、たとえば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２などを用いることができる。
前記ビニル化有機金属試薬としては、たとえば、ビニル化マグネシウム試薬、ビニル化アルミニウム試薬、ビニル化珪素試薬、ビニル化ホウ素試薬、ビニル化亜鉛試薬、ビニル化錫試薬などが揚げられる。これらのうちでは、ビニル化錫試薬（Ｓｔｉｌｌｅ法）あるいはビニル化ホウ素試薬（Ｓｕｚｕｋｉ法）を好ましく用いることができる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例えばトリエチルアミンあるいはハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチラートなどを添加することができる。
反応は、通常、約１５℃〜約１３０℃、好ましくは約６０℃〜１００℃で、約４時間〜約４日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
該反応は、以下の文献を参照することにより容易に実施できる。
ａ）Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８−５２４．
ｂ）Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３
ｃ）Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１４７−１６８．
ｄ）Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ，Ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．；ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８；ｐｐ４９−９７．
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）の調製
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）は、アニリン誘導体（ＩＶ）と５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）との反応により合成できる。この反応は、たとえば、特許文献（ＷＯ００６４８５６）、文献（Ｍ．Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｖ．Ｇ．Ｂｅｙｌｉｎ，Ｅ．Ｉａｋｏｖｌｅｖａ，Ｓ．Ｊ．Ｋｅｓｔｅｎ，Ｊ．Ｍａｇａｎｏ，Ｄ．Ｄｒｉｅｚｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３２（３），４１１−４１７（２００２））に記載された方法あるいは類似した方法を用いて実施することができる。
反応は、具体的には、５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）と等量または過剰量のアニリン誘導体（ＩＶ）とを、溶媒中、塩基存在下にて実施できる。
前記溶媒としては、例えばＴＨＦ、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦを挙げることができる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドを挙げることができる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃にて、約４時間から約４日間、好ましくは約１日にわたり実施できる。
ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）の調製
ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換は、２−フェニルアミノ−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下、ＮＨＲ８ＯＲ９で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、またはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）などが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
カルボニル体（ＶＩＩＩ）の調製
カルボニル体（ＶＩＩＩ）への変換は、前記ヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）を、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、クロロホルム、四塩化炭素、またはアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタンを挙げることができる。
前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約２時間から約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施できる。
化合物Ｘの調製
カルボニル体（ＶＩＩＩ）から化合物（Ｘ）への変換は、カルボニル体（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、ＮＨ２ＯＲ６で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＩＸ）と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロロホルム、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノールを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施できる。
〈反応工程２〉
反応工程２は、反応工程１中の２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）から、反応工程１とは別工程にて化合物（Ｘ）を調製する例である。
カルボニル体（ＸＩ）の調製
２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からカルボニル体（ＸＩ）への変換は、前述したヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）からカルボニル体（ＶＩＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、クロロホルム、四塩化炭素、またはアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約２時間から約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施することができる。
化合物（ＸＩＩ）の調製
カルボニル体（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）への変換は、前述したアルデヒド体（ＶＩＩＩ）あるいはケトン体（Ｘ）から化合物Ｉへの変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、カルボニル体（ＸＩ）を、溶媒中、ＮＨ２ＯＲ６で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＩＸ）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロロホルム、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノルを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施できる。
化合物Ｘの調製（１）
化合物（ＸＩＩ）から化合物（Ｘ）への変換は、前述した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からヒドロキサム酸誘導体（ＶＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下、ＮＨＲ８ＯＲ９で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）と反応させることにより、化合物Ｉを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、または（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）を挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
化合物Ｉの調製（２）
また、例えば、カルボニル体（ＸＩ）から１工程にて化合物（Ｘ）を得ることができる。この場合、ＮＨＲ８ＯＲ９およびＮＨ２ＯＲ６を同一反応系内で同時にまたは、順次に添加してカルボニル体（ＸＩ）と反応させることができる。該反応を行う場合、ヒドロキシルアミン誘導体（ＩＸ）と（ＶＩ）とが同一の化合物であることが好ましい。
この変換は前述したカルボニル体（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、カルボニル体（ＸＩ）を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下、ＮＨＲ８ＯＲ９および／またはＮＨ２ＯＲ６で表されるヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）および／または（ＩＸ）と反応させることにより化合物Ｉを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、またはＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、または（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１時間〜約２日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
〈反応工程３〉
反応工程３は、反応工程２中のカルボニル体（ＸＩ）を、５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）から反応工程２とは別工程にて調製するものである。最終的に、カルボニル体（ＸＩ）は反応工程２と同様にして化合物（Ｉ）へ導くことが出来る。
化合物（ＸＩＩＩ）の調製
化合物（ＸＩＩＩ）は、反応工程２で示した２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）からカルボニル体（ＸＩ）への変換方法に準じて、５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）から調製できる。
すなわち、５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、クロロホルム、四塩化炭素、またはアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。前記反応は、通常、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約２時間から約２日間、好ましくは約１０時間かけて実施できる。
カルボニル体（ＸＩ）の調製
カルボニル体（ＸＩ）は、反応工程１で示した５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）から２−（フェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸誘導体（Ｖ）への変換方法に準じて、化合物（ＸＩＩＩ）から調製できる。
すなわち、特許文献（ＷＯ００６４８５６）または文献（Ｍ．Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｖ．Ｇ．Ｂｅｙｌｉｎ，Ｅ．Ｉａｋｏｖｌｅｖａ，Ｓ．Ｊ．Ｋｅｓｔｅｎ，Ｊ．Ｍａｇａｎｏ，Ｄ．Ｄｒｉｅｚｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３２（３），４１１−４１７（２００２））に記載された方法あるいは類似した方法を用いて行なうことができる。
具体的には、化合物（ＸＩＩＩ）と等量または過剰量のアニリン誘導体（ＩＶ）とを、溶媒中、塩基存在下にて反応を行なうことにより、カルボニル体（ＸＩ）を得ることができる。
前記溶媒としては、例えばＴＨＦあるいはトルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃にて、約４時間から約４日間、好ましくは約１日にわたり実施できる。
〈反応工程４〉
反応工程４は、特に式（１）で示される化合物Ｉのうち、化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＶＩ）を、化合物（ＸＩＶ）から調製する例を示したものである。
化合物（ＸＩＶ）は、化合物Ｉのうち、Ｒ１がハロゲン原子、例えばヨウ素原子、臭素原子、あるいは塩素原子、好ましくはヨウ素原子であるものである。
化合物（ＸＶ）および（ＸＶＩ）は、Ｒ１がアルキニル基、またはアルケニル基であり、その不飽和結合が、Ｒ２、Ｒ３が存在しているベンゼン環に直接結合している炭素およびそれに隣接する炭素の間に存在する場合のものを意味する。また、Ｒｇ〜Ｒｊは不飽和結合上に存在する置換基を表す。
化合物（ＸＶ）の調製
化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＶ）への変換は、たとえば、園頭法（文献Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｙ．Ｔｏｈｄａ ａｎｄ Ｎ．Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１６，４４６７−４４７０（１９７５））を用いて行なうことができる。具体的には、化合物（ＸＩＶ）を適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、触媒量のパラジウム錯体、例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２、さらに、触媒量の銅試薬、例えばヨウ化銅、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンあるいはハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）の存在下、アルキンと作用させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。前記反応は、通常、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜６０℃にて、約２時間〜約２日間かけて実施できる。
化合物（ＸＶＩ）の調製（１）
また、化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＶＩ）への変換は、反応工程１で示した、５−ヨウ素化、５−臭素化安息香酸誘導体（ＩＩ）から５−ビニル安息香酸誘導体（ＩＩＩ）への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、化合物（ＸＩＶ）を適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化金属試薬と反応させることにより化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。前記溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、あるいはイソプロパノールなどが挙げられる。前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体が挙げられ、具体的な例としてはＰｄ（ＰＰｈ３）４，（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２，（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、あるいは（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２などを挙げることができる。前記ビニル化金属試薬としては、たとえばビニル化マグネシウム試薬、ビニル化アルミニウム試薬、ビニル化珪素試薬、ビニル化ホウ素試薬、ビニル化亜鉛試薬、あるいはビニル化錫試薬などが挙げられ、好ましくはビニル化錫試薬（Ｓｔｉｌｌｅ法）あるいはビニル化ホウ素試薬（Ｓｕｚｕｋｉ法）が挙げられる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例えばトリエチルアミンあるいはハニグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチラートなどを添加することができる。
前記反応は、通常、約１５℃〜約１３０℃、好ましくは約６０℃〜１００℃で、約４時間〜約４日間、好ましくは約１０時間にわたり実施できる。
当該反応は以下の文献を参照することにより容易に実施できる
ａ）Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８−５２４．
ｂ）Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３
ｃ）Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１４７−１６８．
ｄ）Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ，Ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．；ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８；ｐｐ４９−９７．
化合物（ＸＶＩ）の調製（２）
化合物（ＸＶＩ）は、前記化合物（ＸＶ）を還元することによっても得られる。
還元方法としては、たとえば、溶媒中、リンドラー触媒存在下、水素添加を行なう方法が挙げられる。前記溶媒としてはエタノール、メタノール、ヘキサンなどが挙げられる。反応は、通常、約１０〜３０℃、好ましくは約２２℃（室温）にて、約１０分〜約２日間かけて実施できる。
〈反応工程５〉
前記反応工程５は、式（１）で表される化合物（Ｉ）のうち、特に化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造方法を示すものである。また、反応工程１、２にて得られる化合物（Ｘ）のＲ６が、特に化合物（ＸＶＩＩ）のように表されるとき、反応工程５を用いて化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造を行うことができる（このとき、Ｒｋ、Ｒｍはそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であることを示す。前記−［ＣＨ２］ｍ−（ｍは１〜４の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒｃで表される基で置換されていてもよく、Ｒｃは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、２以上の水素原子がＲｃで置換されている場合、それらＲｃは互いに同一又は異なっていてもよい。
反応工程５において、Ｒｍ−Ｍ−Ｘは有機金属試薬を表し、例えばＭはマグネシウム、亜鉛などが挙げられ、Ｘはハロゲン（例えば、臭素、ヨウ素、塩素が挙げられ、好ましくは臭素またはヨウ素である）を意味している（Ｇｒｉｇｎａｒｄ法）。Ｒｍ−Ｍ−Ｘで表される有機金属試薬には、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムアイオダイドなどが挙げられ、好ましくはアルキルマグネシウムブロミド、を用いることができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造
化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）への変換は、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ法を用いて行うことが出来る。具体的には、化合物（ＸＶＩＩ）を適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ中に溶解し、これに上記有機金属試薬、例えばアルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムアイオダイド好ましくはアルキルマグネシウムブロマイドを加えて、カルボニルと作用させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。有機金属試薬は低温下で加え、徐々に昇温させる。通常、前記反応は約−８０℃〜４０℃、好ましくは約−５０℃〜０℃下にて、約１時間〜１日間かけて実施できる。
〈反応工程６〉
前記反応工程６は、式（１）で表される化合物（Ｉ）のうち、特に化合物（ＸＸＩＩ）の製造方法を示すものである。また、化合物（ＸＩＸ）は、反応工程１または反応工程２を用いて製造することができる。Ｒｎ、Ｒｏはそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
化合物（ＸＸＩ）の調製
化合物（ＸＸＩ）の調製は、化合物（ＸＩＸ）または化合物（ＸＸ）のどちらからでも製造できる。
化合物（ＸＸ）は化合物（ＸＩＸ）を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。場合によっては、触媒量の酸化剤、および原料に対して等モル以上の再酸化剤との組み合わせを用いることができる。
適当な溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、などが挙げられる。前記酸化剤としては、四酸化オスミウムが挙げられる。適当な再酸化剤としては、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドや、過酸化水素水を挙げることができる。
前記反応は、０℃〜室温にて、通常１時間〜１０日間、好ましくは約１日にて実施できる。
オレフィン化合物（ＸＩＸ）からアルデヒド化合物（ＸＸＩ）への変換は、適当な溶媒中、適当な酸化剤を作用させることにより達成できる。
適当な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。適当な酸化剤としては、オゾン（オゾニドの還元には、ジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンなどを用いる）、四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、などを挙げることができる。
前記反応は、−７８度〜室温にて、通常１時間〜１０日間、好ましくは約１日にて実施できる。
ジオール化合物（ＸＸ）から、アルデヒド化合物（ＸＸＩ）への変換は、（ＸＸ）を適当な溶媒中、適当な酸化開裂剤を作用させることにより達成できる。適当な溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水、酢酸、含水塩化メチレン、などを挙げることができる。適当な酸化開裂剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、四酢酸鉛などを挙げることができる。
前記反応は、０℃〜室温にて、通常１時間〜１０日間、好ましくは約１日にて実施できる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）の調製
アルデヒド化合物（ＸＸＩ）からアミノ化合物（ＸＸＩＩＩ）への変換は、化合物（ＸＸＩ）を溶媒中、アミン（ＸＸＩＩ）と、適当な溶媒中、適当な還元剤、および必要であれば適当な酸の存在下、反応させることにより達成できる。
適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。適当な還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。適当な酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約０℃〜８０℃にて、通常１時間〜１０日間、好ましくは約１日にて実施できる。
〈反応工程７〉
前記反応工程７は、式（１）で表される化合物（Ｉ）のうち、特に化合物（ＸＸＩＶ）の製造方法を示すものである。また、化合物（Ｉ）のうち、特にオキシムエーテル部分がＺ体であるとき、反応工程７を用いて化合物（ＸＸＩＶ）の製造を行うことができる。
化合物（ＸＸＩＶ）の製造
化合物（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）から化合物（ＸＸＩＶ）への変換は、適当な酸を用いて行うことができる。
適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、エタノールなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。前記酸としては、例えばＰＰＴＳ（ピリンジニウムパラトルエンスルホン酸）、パラトルエンスルホン酸、塩酸、などが挙げられ、好ましくはＰＰＴＳを挙げることができる。
前記反応は、通常、室温〜約１００℃にて、約１時間から約２日間、好ましくは約１日にわたり実施できる。
以上、本発明に係る化合物Ｉの製造方法の一例を示したが、前記反応工程１〜７に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（１）で表される化合物Ｉの全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。特に本発明において、化合物Ｉは立体異性体を含む。
また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分割できる式（１）で表される化合物Ｉを意味する。
これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸等の光学活性酸とのジアステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体的に純粋な異性体にすることができる。ジアステレオマーの混合物は分別結晶化、各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。
本発明に係る化合物Ｉがフリー体として得られる場合、前記化合物Ｉが形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物Ｉが、化合物Ｉの塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物Ｉのフリー体に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩は、優れたＭＥＫ阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、胃癌および非−小細胞肺癌のような種々の癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症などの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。特に、ＭＥＫが高発現している癌の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。
さらに、本発明は増殖性疾患、例えば癌を予防又は治療する方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、胃癌および非−小細胞肺癌を包含する。
これらの方法は、開示した化合物Ｉまたはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
本発明の医薬組成物を、ＭＥＫ阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、ＭＥＫ阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうるる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（化合物Ｉ）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、ＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）あるいは同社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、ＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいは同社製ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて、または、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）を用いて得た。
比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。
市販の試薬を更に精製しないで用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。全ての非水性反応は窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮あるいは溶媒留去とは、ロータリーエバポレータを用いたことを意味する。
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ″（第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法により実施した。実施例中の化合物の番号は実施例に対応した番号で、表１、２の化合物番号とは整合しない。
〔実施例１〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
［２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸の調製］
Figure 0004931419
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸を、下記の文献記載の方法により合成した（Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｅ．Ｍａｒｚｉ，ａｎｄ Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７１−２７７７（２００１）、特開平１１−８００７５、特開平１１−８００７６、ＷＯ９８０７６８２）。
工程Ｂ
［２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸の調製］
Figure 0004931419
工程Ａで調製した２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード−安息香酸４４７ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えて溶解し、アルゴン雰囲気下、これにトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）（商品番号３２８７７−４、アルドリッチ社製）、トリ−２−フリルフォスフィン２３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ８６５μＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３時間攪拌した。
反応終了後、不溶物をセライトカラムで除去し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを加えた後、塩化メチレンを加えて分液操作を行った。再度、有機層に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを加えて分配した。得られた水層へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液６０ｍＬを加えて水層を酸性にしたのち、塩化メチレン５０ｍＬで２回抽出した。分配し得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去して得られた生成物を、ヘキサンで洗浄してろ過し、さらに乾燥し、淡黄色固体の２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸２４８．９ｍｇ（収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋・）
工程Ｃ
［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸の調製］
Figure 0004931419
２−フルオロ−４−ヨードアニリン５．０５６ｇ（２１．３３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（脱水）３０ｍＬに溶解し、攪拌しながら２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン・テトラヒドロフラン・エチルベンゼン溶液）１３ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を−７８℃、アルゴン雰囲気下で滴下した。
５分後、工程Ｂで調製した２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル−安息香酸１．７２４ｇ（８．５３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水）２０ｍＬに溶解した溶液を、反応液中に滴下した。反応温度を徐々に室温に上げた。その後３日間攪拌し反応させた。
反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えて、反応液がｐＨ３になるまで加えた。続いてこの溶液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の固体は塩化メチレンでトリチュレーションして、淡黄色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸を２．３５２ｇ（収率６６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，７．９，２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ
［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸の調製］
Figure 0004931419
工程Ｃで調製した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸２００ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ、水１ｍＬに溶解した。この反応液に０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液１．０ｍＬ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム５１０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を室温下に加えて、２時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて除去した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の固体をメタノールでトリチュレーションして淡黄色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸を１３３．６ｍｇ（収率６６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）７．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．６），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ
［（Ｅ）−Ｎ−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズイミドの調製］
Figure 0004931419
工程Ｄで調製した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸１３０ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（脱水）５ｍＬに溶解し、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４２ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩１７７ｍｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６１μＬ（０．９２６ｍｍｏｌ）を室温、アルゴン気流下で加えてよく攪拌した。続いて、Ｏ−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ヒドロキシアミン１７７ｍｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）を加えて、１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、１０ｇ）で精製した。１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部から、Ｎ−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズイミド１３７．１ｍｇ（収率５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．９２（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ７６７（Ｍ＋・）
工程Ｆ
［（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１）の調製］
Figure 0004931419
工程Ｅで調製した、Ｎ−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズイミド４１０ｍｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（脱水）２０ｍＬに溶解し、室温下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）１．４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）滴下し４時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。１００％酢酸エチル溶出部より得られた淡黄色固体を、酢酸エチルにてトリチュレーションし、白色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１）１３４ｍｇ（収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．６），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２〕
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
［（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製］
Figure 0004931419
実施例１で製造した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド３３４ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（脱水）１０ｍＬに溶解した。さらに、室温下で、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２ ２１ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）（２０，８６７−１、アルドリッチ社製）、ヨウ化銅１１ｍｇ（０．００６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３０ｍｉｃｒｏＬ（０．７７４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン１ｍＬを添加し、５０℃で２時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、褐色油状物質を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をプレセップシリカゲル（和光純薬社、１０ｇ）で精製した。１０％メタノール／塩化メチレン溶出部より３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドを黄色固体として２３９．６ｍｇ（収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：０．２４（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
［（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２）の調製］
Figure 0004931419
工程Ａで得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド２３１．１ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水）１０ｍＬに溶解した。室温下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）滴下し３０分間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、１０ｇ）で精製した。５％メタノール／塩化メチレン溶出部より得られた淡黄色固体を２０％酢酸エチル／ヘキサンにてトリチュレーションし、淡黄色固体の２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２）１４７．３ｍｇ（収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）：３．４５（１Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，４．９，４．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例３〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミド（化合物３）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
実施例１の工程Ｃで調製した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ビニル−安息香酸（６．２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−ヒドロキシルアミン（３．４０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３．４０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１））にて精製し、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（６．３６ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ａで製造したＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（６．３５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０℃にて四酸化オスミウム水溶液（０．１ｍＭ，２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）、およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（９．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１））にて精製し、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミド（３．２４ｇ、５１％）を褐色固体にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．１１（６Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ），９．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
また副生成物として脱ＴＢＤＭＳ化された化合物３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（１．９６ｇ、３８％）（下記の式）を黄色固体として得た。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．０），７．４８（１Ｈ，ｄ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ
（Ｅ）−Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ｂで調製したＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミド（１０．５ｍｇ，１７．７μｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および飽和重曹水（０．３ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（６ｍｌ ｘ ３）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（８ｍｌ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｐｒｅｓｅｐ（ｒ）Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、和光純薬社製、１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１））にて精製し、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミド（５．０ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０５（６Ｈ ｘ １／２，ｓ），０．０９（６Ｈ ｘ １／２，ｓ），０．８５（９Ｈ ｘ １／２，ｓ），０．８７（９Ｈ ｘ １／２，ｓ），３．８７−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ ｘ １／２，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ ｘ １／２，ｔ，Ｊ＝４．３），６．５９（１Ｈ ｘ １／２，ｔｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ ｘ １／２，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ ｘ １／２，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ），７．６７（１Ｈ ｘ １／２，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ ｘ １／２，ｓ），８．３８（１Ｈ ｘ １／２，ｓ），８．５５（１Ｈ ｘ １／２，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ），９．２７（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ），９．３６（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ），９．４６（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ），１０．８５（１Ｈ ｘ １／２，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミド（化合物３）の調製
Figure 0004931419
工程Ｃで調製したＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミド（５．０ｍｇ，４６％）（２種の幾何あるいはアトロプ異性体混合物）（５．０ｍｇ，８．２μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３０μｌ，３０μｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水（８ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８ｍｌ ｘ３）にて抽出した。有機層を合わせ、０．１Ｎ塩酸（８ｍｌ）、飽和食塩水（８ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ（メルク社製、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０ Ｆ２５４，０．５ｍｍ厚、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１））にて精製し、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−ベンズアミド（３．９ｍｇ，９６％）（化合物３）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例４〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎ．Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５〕
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物５）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎ．，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例６〕
（Ｅ）−５−（アリルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フ ェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｑｕａｄｒｕｐｌｅ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ Ｊ＝１７．２，１０．６，５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例７〕
（Ｅ）−ｄｌ−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物７）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．９Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６８４（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例８〕
（Ｅ）−ｄｌ−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物８）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．４６（１Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例９〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド
Figure 0004931419
工程Ａ
５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸の調製
Figure 0004931419
実施例１工程Ｄで得られたアルデヒド体３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ホルミル−安息香酸を塩化メチレンに懸濁させ、等モル量のＯ−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ヒドロキシアミンを加え、室温にて攪拌する。反応液を濃縮し、溶媒を除去すると、粗化合物として５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸を得る。得られた粗化合物をそのまま次の反応に用いた。
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ａで得られた５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸（１６６．４ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、Ｏ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（９２．３ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．２ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム（無水）にて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）にて精製し、５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（１０１．５ｍｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０６（６Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
上記縮合反応で用いたＯ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミンは下記文献記載の方法で調製した。
Figure 0004931419
Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ；Ｗｙａｔｔ，Ｐａｕｌ Ｇ．；Ｂｏｙｄ，Ｍａｌｃｏｌｍ Ｒ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄａｖｉｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１９９０，１８７−１９６．
工程Ｃ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ｂで得られた５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（１０１．５ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水（８ｍｌ）および飽和食塩水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ ｘ ２）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５ｍｌ ｘ ２）にて洗浄、硫酸ナトリウム（無水）にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにて精製し、（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（２９．５ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１０〕
（Ｅ）−Ｎ−アリルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］ベンズアミド
Figure 0004931419
工程Ａ
Ｎ−アリルオキシ−５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
実施例９工程Ａで得られる５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸を原料とし、実施例９工程Ｂと同様の反応条件下、Ｏ−アリルヒドロキシルアミンと縮合させることによって得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，６．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．３５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），７．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋Ｈ）
上記縮合反応で用いたＯ−アリルヒドロキシルアミンは購入可能試薬（Ｆｌｕｋａ社製）である。
Figure 0004931419
工程Ｂ
（Ｅ）−Ｎ−アリルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
上記工程Ａ得られた化合物を実施例９工程Ｃと同様な条件下、脱シリル化を行うことによって得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０，０．７Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７．５，１．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．６，６．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１１〕
（Ｅ）−ｄｌ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］ベンズアミド
Figure 0004931419
実施例１０工程Ａで得られたＮ−アリルオキシ−５−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（７３．２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、四酸化オスミウム（０．１Ｍ水溶液、０．１１３ｍｌ，０．０１１ｍｍｏｌ）および過酸化水素水（３０％水溶液、０．１ｍｌ）を加え、室温にて５時間、４℃にて３日間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、その後、ｐＨが約６になるように１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル（８ｍｌ ｘ ３）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム（無水）にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗化合物（７７．５ｍｇ）を実施例９工程Ｃと同様な条件下、脱シリル化を行うことによって（Ｅ）−ｄｌ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−メチル］ベンズアミド（４１．５ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１２〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１２）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩の調製
Figure 0004931419
１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩の調製を、以下の文献記載の通り行った。
Ｍｏｎａｔｓｈ Ｃｈｅｍ Ｖｅｒｗ Ｔｅｉｌｅ Ａｎｄｅｒｅ Ｗｉｓｓ（１９６１）９２ｐ７２５−７３９
工程Ｂ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１２）の調製
Figure 0004931419
実施例３の工程Ｂにおいて、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドの調製時に副生成物として得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド３２ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌに溶解し、室温下、上記工程Ａにて調製した１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を加え、１６時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液は、０．１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下留去し得られた褐色の油状物質はメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ：溶出溶媒５％塩化メチレン／メタノール）で精製し、淡褐色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド２４．４ｍｇ（６５％）（化合物１２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３０（６Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１３〕
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの製造
Figure 0004931419
工程Ａ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
〔実施例１２〕で製造した３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド１４．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（脱水、２．０ｍｌ）に溶解した。さらに室温下で、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２ １．０ｍｇ（０．００１２７ｍｍｏｌ）（２０，８６７−１、アルドリッチ社製）、ヨウ化銅 ２．０ｍｇ（０．００９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン １０ｍｉｃｒｏ Ｌ（０．０５７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン３５ｍｉｃｒｏ Ｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で終夜攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル溶出部より黄色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド１２．２ｍｇ（８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．２１（９Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
前記工程Ａで得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド１２．２ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水、２．０ｍｌ）に溶解した。室温下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）５０ｍｉｃｒｏＬ（０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ：溶出溶媒１００％塩化メチレン〜５％塩化メチレン／メタノール）続いて、プレパレーティブＴＬＣ（展開溶媒、１００％酢酸エチル）による精製を行って淡白色固体の２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド８．２ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２６（６Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１４〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１４）の製造
Figure 0004931419
３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの製造
Figure 0004931419
工程Ａ
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−プロピオニックアシッド メチルエステルの調製
Figure 0004931419
３−ヒドロキシ−プロピオニックアシッド メチルエステル ５ｇ（４８．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、テトラヒドロフラン（脱水、１５０ｍｌ）に溶解した。撹拌下、この溶液にトリフェニルホスフィン１２．６ｇ（４８．０２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド７．８３ｇ（４８．０２７ｍｍｏｌ）を加えて溶解した。さらに反応液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート１１ｍＬ（５２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した、滴下後反応液は室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた黄色油状残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて室温下でよく撹拌した。暫く撹拌すると、白色沈殿物が生じる。これを濾別し、濾液を減圧下濃縮、得られた黄色油状残渣は、室温下で１０時間静置させ、白色固体を析出させた。これを２０％酢酸エチル−ヘキサンでよく洗浄し、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−プロピオニックアシッド メチルエステルを１．５ｇ（１２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６６−７．８９（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの調製
Figure 0004931419
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−プロピオニックアシッド メチルエステル１．５ｇ（６．０１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、室温下で、４０％メチルアミン−メタノール溶液を加えて、４０度で１７時間撹拌した。
反応後、析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色油状残渣をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ：溶出溶媒１０％塩化メチレン／メタノール）で精製し、無色油状の３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２３３ｍｇ（３３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ １１８（Ｍ＋）
工程Ｃ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
前記実施例３の工程Ｂにおいて、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドの調製時に副生成物として得られた３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−５−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド ２５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（脱水、１．０ｍｌ）混液に溶解し、室温下、３−アミノオキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを加え、１７時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、淡黄色固体物質を２０％酢酸エチル−ヘキサン溶液でトリチュレーションを行い、それを濾別し白色固体の、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１４）（１７ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１５〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１５）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
（Ｅ）−Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
実施例１２の工程Ｂと同様な方法で、原料に実施例３の工程Ｂで得られたＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル−ベンズアミドとＯ−アリルヒドロキシルアミンを用いて調製した５−（アリルオキシイミノ−メチル）−Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（下記式）１００ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ、水３ｍＬに溶解した。この反応液に０．１Ｍ 四酸化オスミウム水溶液０．０５ｍＬ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１３１ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）を室温下加えて、１９時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて除去した後、酢酸エチルで抽出した。
Figure 0004931419
抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた暗褐色の固体は、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。６０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より淡褐色固体のＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド８３．１ｍｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０８（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．８６（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４２（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
（Ｅ）−Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ａにて調製したＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド６０ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（脱水）２．０ｍＬに溶解した。この反応液を−７８℃に冷却したのち、０．９３Ｍメチルマグネシュームブロマイド０．２５ｍＬを加えた。反応液は徐々に室温まで昇温させ、８時間攪拌した。反応は飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、その溶液は、酢酸エチルで抽出した。
抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた油状残渣は、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。６０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より白色固体のＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド２１．５ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．０８（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３−４．２０（７Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．８３（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６４（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１５）の調製
Figure 0004931419
工程Ｂにて調製したＮ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド２０ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水）２ｍＬに溶解し、室温下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）３０ｍｉｃｒｏＬ（０．０３ｍｍｏｌ）滴下し１．５時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸エチルにて抽出した。抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた褐色の油状物質は、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＴＬＣ（メルク社、ＴＬＣプレート・シリカゲル６０Ｆ２５４）で精製した。展開溶媒は５％メタノール／ジクロロメタンを用いた。分画はメタノール−酢酸エチル混液で行いこれを濃縮し、白色固体の３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド６．７ｍｇ（４０％）（化合物１５）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例１６〕
（Ｅ）−５−［（２−ジメチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物１６）の製造
Figure 0004931419
化合物１６を実施例３と同様の方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．４９（６Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）
化合物１６を製造するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩は、以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
Ｒｅｆ；Ｖｉｌｌａｎｉ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；１９６９；１３８−１４１
〔実施例１７〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ピペリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１７）の製造
Figure 0004931419
化合物１７を実施例３と同様の製造方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５０（４Ｈ，ｍ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０７（Ｍ＋Ｈ）
化合物１７を製造するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ヒドロキシルアミン塩酸塩は、以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
Ｒｅｆ．；Ｆａｖａｒａ，Ｄ．；Ｎｉｃｏｌａ，Ｍ．；Ｐａｐｐａｌａｒｄｏ，Ｍ．；Ｂｏｎａｒｄｉ，Ｇ．；Ｌｕｃａ，Ｃ．；ｅｔ ａｌ．；
Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ．Ｓｃｉ．；１０；１９８７；６９７−７０８．
〔実施例１８〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物１８）の製造
Figure 0004931419
化合物１８を実施例３と同様の製造方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋Ｈ）
化合物１８の製造において、カップリングアイテムの下記Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩は以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
Ｒｅｆ．；Ｆａｖａｒａ，Ｄ．；Ｎｉｃｏｌａ，Ｍ．；Ｐａｐｐａｌａｒｄｏ，Ｍ．；Ｂｏｎａｒｄｉ，Ｇ．；Ｌｕｃａ，Ｃ．；ｅｔ ａｌ．；Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ．Ｓｃｉ．；１０；１９８７；６９７−７０８．
〔実施例１９〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−ハイドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物１９）の製造
Figure 0004931419
本明細書に記載の（Ｒ，Ｓ）５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（実施例７）２０．４ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン２．０ｍｌおよび、蒸留水１．０ｍｌを加え、−１５度に冷却し１０分攪拌した。その溶液に過ヨウ素酸ナトリウム９．２ｍｇ（３．０ｅｑ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、−１５度にて１０分攪拌し、室温に昇温し、８時間攪拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにて追跡し、原料消失を確認した後、蒸留水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル６０ｍｌで抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去すると、粗生成アルデヒド１９．３ｍｇ（収率１００％）を得た。
得られたアルデヒドをメタノール１．０ｍｌに溶解し、ＭＳ４Ａ ３０ｍｇ、４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ３．８ｍｇ（１．０５ｅｑ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ボラン−ピリジンコンプレックス１１．１ｕｌ（３．２ｅｑ，０．１１１ｍｍｏｌ）を順番に加え、室温で１４時間攪拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにて追跡し、原料消失を確認した後、６Ｎ塩酸水溶液３ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整し、酢酸エチル６０ｍｌで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去すると、淡黄色固体が１４ｍｇ得られた。精製用薄層クロマトグラフィー（Ｒｆ０．５、展開溶媒ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２：１）で精製し（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−ハイドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物１９）を４．２ｍｇ（収率１８．９％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６２３（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２０〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（（Ｓ）−ハイドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物２０）の製造
Figure 0004931419
実施例１９と同様の手法を用いて化合物２０を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６２３（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２１〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エキシ）−５−［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２１）の製造
化合物２１を実施例３と同様の手法を用いて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９２（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．８５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）
化合物２１の製造において、カップリングアイテムの下記Ｏ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンはＷＯ０２／０６２１３Ａ２に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １３１（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２２〕
（Ｅ）−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物２２）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
（Ｅ）−｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−ベンジリデンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004931419
まず、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，２００７．およびＷＯ０２／０６２１３記載の方法に準じて合成した既知化合物（ＣＡＳ７５０５１−５５−７）
Figure 0004931419
を用い、実施例３の手法に従って上記中間体（Ｅ）−｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−ベンジリデンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．３８（９Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８６（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．９８（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６３９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ
５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ａにて調製した｛２−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−ベンジリデンアミノオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５ｍｌに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ酢酸エチル溶液１ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌで中和し酢酸エチル（１００ｍｌ ３回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を、ジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄した後メタノールから再結晶して５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド１７．３１ｍｇ（収率３７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２３〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２３）の製造
化合物２３を実施例３と同様の手法を用いて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）
化合物２３を調製するにあたり、カップリングアイテムには、下記既知化合物（２−メチルアミノ−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＣＡＳ １８７６１７−８２−９）を用いた。
Figure 0004931419
〔実施例２４〕
（Ｅ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物２４）の製造
Figure 0004931419
実施例２２記載の５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド８．１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌとメタノール５ｍｌの混合液に溶解し、Ｎ−メトキシジアセトアミド１００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。６％メタノール／塩化メチレン溶出部より５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド８．１０ｍｇ（収率９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．８２（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．９０（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．９８（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２５〕
（Ｅ）−５−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エトキシイミノ］−メチル｝−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアミド（化合物２５）の調製
Figure 0004931419
実施例２３記載の化合物を用いて実施例２４の合成法に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９８ ａｎｄ １．９９（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），２．８４ ａｎｄ ３．０１（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２３ ａｎｄ ４．２９（２Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），８．８９（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．９６（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例２６〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物２６）の製造
Figure 0004931419
化合物２６を実施例３と同様の手法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０７（Ｍ＋Ｈ）
化合物２６を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記１−（２−アミノオキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンは、以下の調製方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
工程１
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（市販品）１．００ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３ ２．０７ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１．２９ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．６０ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに加えて攪拌した。４時間後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して１．２１ｇの２−（２−（２−オキソ−ピロリジン−１イル）−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７０（４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ）
工程２
２−（２−（２−オキソ−ピロリジン−１イル）−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（５９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（１１９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に混合させ、室温にて３時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、１−（２−アミノオキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（表題化合物）を２９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
〔実施例２７〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物２７）の製造
Figure 0004931419
化合物２７を実施例３と同様の手法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）
化合物２７を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ヒドロキシルアミンは、ＷＯ０２／０６２１３Ａ２に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）
〔実施例２８〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２８）の製造
Figure 0004931419
化合物２８を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）
化合物２８を調製するにあたり、カップリングアイテムには下記Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（ＣＡＳ ３７２１０５−５７−２）を用いた。この化合物は特許ＤＥ３０４０２５７記載の方法に従って調製できる。
Figure 0004931419
〔実施例２９〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物２９）の製造
Figure 0004931419
化合物２９を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）
化合物２９を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンは、以下の方法に従って調製した。
Figure 0004931419
工程１
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（市販品）をリチウムアルミニウムハイドライドにてＴＨＦ中還元させて得た（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール９０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３ ２４５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１５３ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１８９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）と０℃、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦにて混合させて攪拌した。４時間後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して３０ｍｇの２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ）
工程２
２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に混合させ、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をそのまま、次反応（ＣＨ４９２６６２３合成）に使用した。
〔実施例３０〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３０）の製造
Figure 0004931419
化合物３０を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ）７．７４（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋Ｈ）
化合物３０を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−ピリジン−４−イルメチル−ヒドロキシルアミンは以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
Ｐａｔｅｎｔ；Ｇｉｏｇｙｓｚｅｒｋｕｔａｔｏ Ｉｎｔｅｚｅｔ；ＣＨ ５６６９６１；１９７２；ＤＥ ２２４１０３５
〔実施例３１〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［メトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物３１）の調製
Figure 0004931419
化合物３１を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）
化合物３１を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記Ｏ−メチルヒドロキシアミンは購入可能試薬（関東化学社製）である。
Figure 0004931419
〔実施例３２〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［イソプロポキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物３２）の製造
Figure 0004931419
化合物３２を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）
化合物３２を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記２−（ａｍｍｏｎｉｏｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅは購入可能試薬（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｓ．Ａ．社製）である。
Figure 0004931419
〔実施例３３〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３３）の製造
Figure 0004931419
化合物３３を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２５（６Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物３３を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記４−アミノオキシ−２−メチル−ブタン−２−オールは、ＷＯ０２／０６２１３に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３．１．３Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １２０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例３４〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物３４）の製造
Figure 0004931419
化合物３４を実施例３の手法に準じて、調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．９６（６Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物３４を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記３−アミノオキシ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールは、ＷＯ０２／０６２１３に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
〔実施例３５〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３５）
Figure 0004931419
化合物３５を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６０（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）
化合物３５を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記（１−アミノオキシメチル−シクロプロピル）−メタノールはＷＯ０２／０６２１３に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
〔実施例３６〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（４−ヒドロキシ−ブトキシイミノ）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物３６）の製造
Figure 0004931419
実施例３の手法に準じて下記のＯ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミンとカップリングを行った後、脱シリル化して化合物３６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６に用いた下記Ｏ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ヒドロキシルアミンは、ＷＯ０２／０６２１３に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
〔実施例３７〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３７）の製造
Figure 0004931419
化合物３７を実施例３の方法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２２（６Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）
化合物３７を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記４−アミノオキシ−２−メチル−ブタン−２−オールはＷＯ０２／０６２１３に記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３．１．３Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １２０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例３８〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３８）の製造
Figure 0004931419
化合物３８を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．２９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）
化合物３８を調製するにあたり、カップリングに用いる下記Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンはＷＯ０２０６２１３記載の方法に基づいて合成した。
Figure 0004931419
〔実施例３９〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルスルファニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物３９）の製造
Figure 0004931419
化合物３９を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）
化合物３９を調製するにあたり、カップリングに用いる下記Ｏ−（２−メチルスルファニル−エチル）−ヒドロキシルアミンはＷＯ０３０７７８５５Ａ２の記載の方法に準じて調製した。
Figure 0004931419
〔実施例４０〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４０）の製造
Figure 0004931419
化合物４０を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０２（Ｍ＋Ｈ）
化合物４０のカップリングに用いた下記Ｏ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ヒドロキシルアミンはＷＯ０３０７７８５５Ａ２の記載の方法に従って調製した。
Figure 0004931419
〔実施例４１〕
（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４１）の製造
Figure 0004931419
この化合物は３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（実施例１４、化合物１４）から合成したもので、実際の反応は２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（実施例２、化合物２）を製造した方法に準じて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例４２〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［ジメチルカルバモイルエトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物４２）の製造
Figure 0004931419
工程Ａ
（Ｅ）−３−［１−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 0004931419
化合物４２を実施例３の手法に準じて調製した。反応を後処理して得られた粗化合物はそれ以上精製すること無しに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物４２のカップリングに用いた３−アミノオキシ−プロピオン酸メチルエステルはＪ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），３１，１９６１，１８６３−１８６５；Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，３１，１９６１，１９９２−１９９５ 記載の方法に準じて調製した。
工程Ｂ
（Ｅ）−３−［１−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシカルバモイル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−プロピオン酸の調製
Figure 0004931419
工程Ａで得られた、（Ｅ）−３−［１−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−プロピオン酸メチルエステル（１５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１０：１）にて精製し、淡黄色固体として（Ｅ）−３−［１−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−プロピオン酸（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
工程Ｃ
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［ジメチルカルバモイルエトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物４２）の製造
Figure 0004931419
工程Ｂで得られた（Ｅ）−３−［１−［２，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル）−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−プロピオン酸（１９．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１４．３ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｎテトラヒドロフラン溶液，１００ｕｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．５μｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液に、０．２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）にて精製し、（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［ジメチルカルバモイルエトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物４２）（１２．６ｍｇ，６１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例４３〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−５−［メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル］−ベンズアミド（化合物４３）の製造
Figure 0004931419
化合物４３を実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＮＨ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）
化合物４３を合成するにあたり、カップリングには下記２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを用いた。以下に、２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法を記載する。
Figure 0004931419
工程Ａ
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステルの合成
Figure 0004931419
ブロモ酢酸エチル（２．０５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ヒドロキシフタルイミド（３．０４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ ｂａｓｅ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（４．２４ｍＬ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル（３ ｘ ４０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（２ ｘ ３０ｍｌ）にて洗浄、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００ｇ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色固体として（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１．８３ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
工程Ｂ
２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 0004931419
前述の方法に準じて調製した（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（９２２．５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、室温にてメチルアミン（４０％メタノール溶液、１０ｍｌ）を加え、６０度にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８：１）にて精製し、無色シロップとして２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３２９．６ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
〔実施例４４〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（３−メチルカルバモイル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４４）の製造
Figure 0004931419
化合物４４は、実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．８８（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），６．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＮＨ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
化合物４４を調製するにあたり、下記４−アミノオキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドをカップリングに用いた。この調製方法を以下に記す。
Figure 0004931419
工程Ａ
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酪酸エチルエステルの合成
Figure 0004931419
４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル（１．２ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、室温にてＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．５ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ ｂａｓｅ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（２．１３ｍＬ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル（３ ｘ ４０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（２ ｘ ３０ｍｌ）にて洗浄、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００ｇ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酪酸エチルエステル（１．４７ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
工程Ｂ
４−アミノオキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドの合成
Figure 0004931419
前述の手法に準じて調製した４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酪酸エチルエステル（９９７．５ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、室温にてメチルアミン（４０％メタノール溶液、１０ｍｌ，９８．０ｍｍｏｌ）を加え、６０度にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８：１）にて精製し、無色シロップとして４−アミノオキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（４６７．３ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
〔実施例４５〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物４５）の製造
Figure 0004931419
化合物４５は実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｔ．ｔ，Ｊ＝ｃａ５．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），６．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）
化合物４５を調製するにあたり、カップリングに用いる２−アミノオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミドの調製方法を以下に記した。
Figure 0004931419
化合物４３を調製するときのカップリングアイテムに用いた２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを合成する際に用いた中間体（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（２７６．３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温にてエタノールアミン（２９３ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え、６０度にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８：１）にて精製し、無色シロップとして２−アミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０７．４ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ）．
〔実施例４６〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物４６）の製造
Figure 0004931419
化合物４６は、実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．６，０．７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）
化合物４６を調製するにあたり、カップリングに用いる２−（２−アミノオキシ−エトキシ）−エタノールは以下の文献記載の方法により調製した。
Ｓｅｂｅｓｔａ，Ｄａｖｉｄ Ｐ．；Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，Ｓａｒａｈ Ｓ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｒｏｇｅｌｉｏ Ｌ．；Ｐｉｅｋｅｎ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ａ．；ＭｃＧｅｅ，Ｄａｎｎｙ Ｐ．Ｃ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，１９９６，１４３８５−１４４０２．
Figure 0004931419
〔実施例４７〕
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４７）の製造
Figure 0004931419
化合物４７は、実施例３の手法に準じて調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．９６（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６１７（Ｍ＋Ｈ）
化合物４７を調製するにあたり、カップリングに用いたＮ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミドは以下の方法により調製した。
Figure 0004931419
工程Ａ
２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン・塩酸塩の調製
Figure 0004931419
文献（Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｈｉｓａｓｈｉ；Ｋｏｃｈｉ，Ｈｉｒｏｍｕ；Ｍａｓｕｇｉ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｎａｋａｎｏ，Ｈｉｒｏｓｈｉ；Ｔａｋａｙａ，Ｔａｋａｏ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８３），３６（７），８４６−５４．）記載の方法により得られる化合物［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（下図）５００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に５％塩酸・メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて室温下で一昼夜よく撹拌した。反応溶液は減圧下濃縮し、得られたワックス様固体を水に溶解した。この水溶液をジエチルエーテルで洗浄したのち水層部を凍結乾燥させ、２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン・塩酸塩を３２２ｍｇ（収率８４％）白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．４０（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ），７．８７（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）
Figure 0004931419
工程Ｂ
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホンアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ａで得られた２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン・塩酸塩３２２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を室温下、塩化メチレン（脱水）５０ｍＬに溶解させ、メタンスルホニルクロリド１０６μＬ（１．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン１ｍＬの順に加えて４時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレンで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた黄色の油状物質を、メガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、５ｇ）で精製した。１００％酢酸エチル溶出部からＮ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド１０８．７ｍｇ（収率２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｍ），７．８４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ
Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミドの調製
Figure 0004931419
工程Ｂで得られたＮ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド３３．２ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（脱水）１０ｍＬに溶解し、室温下でメチルヒドラジン１００μＬを加えて３時間撹拌した。反応の進行とともに、白色沈殿物が生成してくる。反応終了後、減圧下溶媒留去し、この残渣にジエチルエーテル−酢酸エチル（９：１）の混液を加えてよく撹拌して、白色不溶物を濾別した。得られた濾液を減圧下濃縮して、Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド１６．７ｍｇ（収率９３％）をワックス様油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．００（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．６Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １５５（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例４８〕
（Ｚ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４８）の製造
Figure 0004931419
本明細書に記載の対応するＥ異性体（５−［Ｚ−（２−ハイドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド）（化合物２）より、下記のようにして合成した。
１４．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）のＥ異性体と１６．３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のピリジニウムパラトルエンスルホン酸をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌後、ＬＣ−Ｍａｓｓにて反応の進行を確認した（Ｅ：Ｚ＝９３：７）。溶媒留去後、得られた固体に水（３００ｍＬ）を加えた。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／ＴＨＦ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をまとめてＮａＣｌ水溶液、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、溶媒留去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにて精製すると７３０ｍｇ（収率５．１％）の表題化合物（Ｚ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３７（２Ｈ，ｂｒ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（１Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，３．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），８．７５（１Ｈ，ｂｒ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）
以下に示すＺ−オキシム体は上記実施例４８の合成法の方法に準じて本明細書に記載の対応するＥ体から調製した。
〔実施例４９〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物４９）の製造
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５７（２Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），８．８６（１Ｈ，ｂｒ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５０〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物５０）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５１〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物５１）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．２９（６Ｈ，ｓ，２Ｍｅ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５２〕
（ｄｌ）−（Ｚ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物５２）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．９Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５３〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−メタンスルホニル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物５３）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．３Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０２（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５４〕
（Ｚ）−５−［（２−アセチルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物５４）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９３（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５５〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メチルカルバモイルプロポキシイミノ−メチル）−ベンズアミド（化合物５５）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９５（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＮＨ），８．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５６〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メチルカルバモイルメトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド（化合物５６）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５７〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物５７）
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５８〕
ｄ，ｌ−（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド（化合物５８）の製 造
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例５９〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物５９）の製造
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）３．３４−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）
〔実施例６０〕
（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド（化合物６０）の製造
Figure 0004931419
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ（ＰＰＭ）１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０７（Ｍ＋Ｈ）
〔試験例１〕
［ＭＥＫ阻害活性の測定］
実施例１〜５、７〜８、１２、１４〜６０で得られた化合物１〜５、７〜８、１２、１４〜６０、および下記の公知化合物（ＣＩ−１０４０）に関し、ＭＥＫ阻害活性を測定した。
Figure 0004931419
なお、化合物ＣＩ−１０４０は、ＷＯ９９／０１４２６の記載（実施例９５）に基づいて調製した。
ＭＥＫ阻害活性の測定は、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（米国ニューヨーク州）製Ｒａｆ−１ Ｋｉｎａｓｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ｃａｔ．１７−１７２）の測定法に準じ、酵素量等を調整してＭＥＫのｋｉｎａｓｅ活性に比例してＭＢＰ（Ｍｙｅｌｉｎｅ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）のリン酸化が起こるアッセイ系を構築して実施した。
添加する放射性同位元素には、アマシャムバイオサイエンス株式会社製の［γ３３Ｐ］ＡＴＰを使用した。
３３Ｐで標識されたＭＢＰの量をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州）製Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０を用いて測定し、５０％活性阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結果を表３に示す。
〔試験例２〕
［細胞増殖阻害活性の測定］
化合物ＣＩ−１０４０、化合物１〜５、７〜８、１２、１４〜６０に関し、ＭＥＫ阻害活性による細胞増殖阻害活性を測定した。
該細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８を用いて測定した。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株ＨＴ−２９および株式会社免疫生物研究所より入手したヒト非小細胞肺癌細胞株ＱＧ５６を９６穴培養プレートの１ウェルにつき、２０００個ずつまき込み、所定の濃度のＭＥＫ阻害剤を添加後４日間培養した。
培養４日目にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長４５０ｎｍ、参照波長６１５ｎｍ）を測定し、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結果を表３に示す。
〔試験例３〕
［対マウス肝ミクロソーム安定性の測定］
化合物ＣＩ−１０４０、化合物１〜５、７〜８、１２、１４〜６０を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、マウス肝ミクロソーム（１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）とともに３７℃、１時間インキュベーションした。反応液は、３倍量のアセトニトリルの添加により酵素反応を停止後、１５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、得られた上清を測定用サンプルとし、ＨＰＬＣ／ＭＳを用いてサンプル中の化合物を定量することにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。
結果を表３に示す。
〔試験例４〕
［対ヒト肝ミクロソーム安定性の測定］
化合物ＣＩ−１０４０、化合物１〜５、７〜８、１２、１４〜６０を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）とともに３７℃、１時間インキュベーションした。反応液は、３倍量のアセトニトリルの添加により酵素反応を停止後、１５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、得られた上清を測定用サンプルとし、ＨＰＬＣ／ＭＳ法を用いてサンプル中の化合物を定量することにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。
結果を表３に示す。
〔試験例５〕
［水溶性の測定］
ガラス容器中に過剰の化合物ＣＩ−１０４０、化合物１〜５、７〜８、１２、１４〜６０をそれぞれ添加し、それぞれのガラス容器に５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を加え、密栓し、室温（２０℃）下、１０分間超音波処理後、攪拌機により、２時間攪拌を行った。溶解平衡に達した後、溶液をメンブランフィルターにて分離し、その溶質濃度をＨＰＬＣ法を用いて定量した。
結果を表３に示す。
なお、上記試験例１〜４は、「医薬品の開発、第１５巻″製剤の物理化学的性質″京都大学教授 宮嶋 孝一郎 編集、４５から４８ページ」により、上記試験例５は、「２．２溶解度の測定法、２．２．１平衡法、ａ」攪拌法、東京廣川書店 発行）に準拠して行った。
Figure 0004931419
Figure 0004931419
本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、ＭＥＫ阻害作用、細胞増殖阻害作用を有し、体内における安定性、安全性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患、たとえば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症などの疾患の予防または治療に、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、ＨＩＶ感染症などの疾患の予防または治療に有用である。

Claims (64)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 0004931419
    〔前記式（１）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｒ6Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1は、ハロゲン原子、または下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ6、Ｒ9は、それぞれ独立に、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し；
    Ｑは、Ｒ7で表される基を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. R1が、ヨウ素原子、またはエチニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. Ｒ2が、塩素原子、またはフッ素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｒ2が、フッ素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  5. Ｒ3が、水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  6. Ｒ4が、フッ素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  7. Ｒ5が、フッ素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  8. Ｒ6、Ｒ9が、それぞれ独立に、水素原子、
    下記Ｃ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｄ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくは、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）；
    Ｃ群：−Ｏ−Ｒa、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa；
    Ｄ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    ただし、Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいC1-C4アルキル基を示し；
    である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  9. Ｒ6が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（4―ヒドロキシピペリジン―1―イル）エチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−プロペニル基、ピリジン−４−イルメチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、1H−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  10. Ｒ6が、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル−メチル基、４−ヒドロキシルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、２−メトキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２−メチルスルファニルエチル基、または２−メタンスルホニルエチル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  11. Ｒ6が、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（４―ヒドロキシピペリジン―１―イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）エチル基、メチルカルバモイル−メチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイル−プロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、1H−イミダゾール−２−イルメチル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  12. Ｒ6が、メチル基、イソプロピル基、または２−プロペニル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  13. Ｒ6が、水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−アセチルメチルアミノエチル基、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル基、1H−イミダゾール−２−イルメチル基、ピリジン−４−イルメチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、２−メチルスルファニルエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイル−エチル基、２−ジメチルカルバモイル−エチル基、３−メチルカルバモイルプロピル基、（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル基、または２−メタンスルホニルアミノ−エチル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  14. Ｒ9が、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、または２−プロペニル基である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  15. Ｒ9が、少なくとも一つのヒドロキシ基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  16. Ｒ9が、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、2−ヒドロキシプロピル基、または2-ヒドロキシ−２−メチルプロピル基である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  17. Ｒ9が、２−プロペニル基である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  18. 前記Ｒ2がフッ素原子、前記Ｒ3が水素原子、前記Ｒ4がフッ素原子、前記Ｒ5がフッ素原子である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  19. 前記一般式（１）中、置換基Ｒ6−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｑ）−が下記式（a）
    Figure 0004931419
    （式中、Ｒ6、Ｑは、式（１）中のＲ6、Ｑと同意義である。）で表されるＥ型オキシムである、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  20. 前記一般式（１）中、置換基Ｒ6−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｑ）−が下記式（b）
    Figure 0004931419
    （式中、Ｒ6、Ｑは、式（１）中のＲ6、Ｑと同意義である。）で表されるＺ型オキシムである、請求項１〜１８いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  21. 前記一般式（１）記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか１つである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
    （１）：（Ｅ）−３，４-ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N-（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N-（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （５）：（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （１１）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （１２）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
    （１３）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （１４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （１５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （１７）：（Ｅ）−３，４-ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N-（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
    （１９）：（Ｅ）−３，４-ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N-（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （２０）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−｛［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシイミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
    （２４）：（Ｅ）−３，４-ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N-（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
    （２５）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（メトキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
    （２６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（イソプロポキシイミノ−メチル）−ベンズアミド、
    （２９）：（Ｅ）−５−（アリルオキシイミノ−メチル）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
    （３２）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （４４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
    （４５）：（Ｅ）−N−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （４６）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
    （４７）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
    （４８）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンズアミド、
    （６２）：（Ｅ）−N−アリルオキシ−３，４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （６７）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、
    （６８）：（Ｅ）−N−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （６９）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エトキシイミノ）−メチル］−N−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド、
    （７０）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （７１）：（Ｅ）−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド、
    （７２）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−N−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシイミノ）−メチル］−ベンズアミド、
    （７３）：（Ｅ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−[（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシイミノ）−メチル]−ベンズアミド、
    （７４）：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−[（２−メチルカルバモイル−エトキシイミノ）−メチル]−ベンズアミド、
    （７５）：(E)-5-[(2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （７６）：（E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ピペリジン-1-イル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （７７）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-メトキシ-3-メチル-ブトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （７８）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （７９）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシイミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （８０）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （８１）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(4-ヒドロキシ-ブトキシイミノ)-メチル]-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （８２）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルスルファニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （８３）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （８４）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[メチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル]-ベンズアミド、
    （８５）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-メトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド、
    （８６）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(3-メチルカルバモイル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （８７）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メトキシ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （８９）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(3H-イミダゾール-4-イルメトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （９０）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド、
    （９１）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （９２）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-5-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド、
    （９３）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-5-{[2-((S)-ハイドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド、
    （９４）：（E）-5-[(2-アミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （９６）：(E)-5-[(2-アセチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （９７）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(1H-イミダゾール-2-イルメトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （９８）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （９９）：(E)-5-{[2-(アセチル-メチル-アミノ)-エトキシイミノ]-メチル}-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-ベンズアミド、
    （１０１）：(E)-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０２）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０３）：(Z)-2-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０４）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０５）：(dl)-(Z)-5-[(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （１０６）：(Z)-5-[(2-アセチルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズアミド、
    （１０７）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０８）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド、
    （１０９）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(メチルカルバモイルメトキシイミノ-メチル)-ベンズアミド、
    （１１０）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-メトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド
    （１１１）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[(3-メチルカルバモイル-プロポキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド
    （１１２）：dl-(Z)-N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-5-[(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド
    （１１３）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ハイドロキシ-エトキシ)-5-{[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド
    （１１４）：(Z)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-{[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシイミノ]-メチル}-ベンズアミド
    （１１５）：（Ｅ）−3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシイミノ)-メチル]-ベンズアミド
    （１１６）：(E)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-[ジメチルカルバモイルエトキシイミノ-メチル]-ベンズアミド。
  22. 下記一般式（２）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間
    体（Ｕ）；
    Figure 0004931419
    〔式（２）中、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示す。〕。
  23. 前記合成中間体（U）のうち、Ｒ1’がヨウ素原子または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり、；
    Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
    Ｒ３が水素原子であり；
    Ｒ４ がフッ素原子であり；
    Ｒ５がフッ素原子であり；
    Ｒ７が水素原子である、請求項２２に記載の合成中間体（U）。
  24. 前記合成中間体（Ｕ）が、下記式（２１）および（２２）で表される化合物から選択されるいずれか１つである請求項２２または２３に記載の合成中間体（Ｕ）；
    Figure 0004931419
    〔上記式（２１）または（２２）中、Ｔ1は、水素原子または保護基を示し、
    Ｒ７が水素原子である。〕
  25. 下記一般式（３）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｖ）；
    Figure 0004931419
    〔式（３）中、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示し；
    Ｒ9'は、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa；
    前記Ｒa は、水素原子を示す。〕。
  26. 前記合成中間体（V）のＲ1’がヨウ素原子または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり；
    Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
    Ｒ３が水素原子であり；
    Ｒ４ がフッ素原子であり；
    Ｒ５がフッ素原子であり；
    Ｒ８が水素原子であり；
    Ｒ７ が水素原子であり；
    Ｒ9'が下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基であり、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい、
    請求項２５に記載の合成中間体（Ｖ）；
    E群：−Ｏ−Ｒa 、
    ただし、Ｒ a は、水素原子を示す。
  27. 前記合成中間体（Ｖ）が、下記式（３１）および（３２）から選択されるいずれか１つである請求項２５または２６に記載の化合物；
    Figure 0004931419
    〔上記式（３１）、（３２）中、Ｔ1、Ｔ2は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。Ｒe、Ｒfはそれぞれ独立に水素原子を示す；
    ｍは１〜４の整数を示し、；
    Ｒ７は水素原子を示す。〕。
  28. 下記一般式（４）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｗ）；
    Figure 0004931419
    〔式（４）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子または保護基で保護されていても良いＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ6'は、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6'が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよく；
    ＱはＲ7で表される基を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕。
  29. 前記合成中間体（W）のＲ1’がヨウ素原子または保護基で保護されていても良いエチニル基であり；
    Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
    Ｒ３が水素原子であり；
    Ｒ４ がフッ素原子であり；
    Ｒ５がフッ素原子であり；
    Ｒ6'が水素原子、
    下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｆ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）、であり、
    Ｒ6'が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよく；
    Ｑが水素原子である、請求項２８に記載の化合物；
    E群：−Ｏ−Ｒa、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯＮＲaＲb、−NＲaＣＯＲb、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa；
    F群：−Ｏ−Ｒa、−（C1-C4アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    ただし、Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいC1-C4アルキル基を示す。
  30. 前記合成中間体（Ｗ）が、下記式（４１）、（４２）、（６３）および（６４）から選択されるいずれか１つである請求項２８または２９に記載の化合物；
    Figure 0004931419
    〔上記式中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、Ｔ1、Ｔ3は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示し、
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ7は、水素原子を示す；
    Ｑは水素原子である；
    ただし、Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいC1-C4アルキル基を示し；
    Ｒe、Ｒｆ はそれぞれ独立に水素原子またはC1-C4アルキル基を示し；
    前記−［ＣＨ2］m−（ｍは１〜４の整数を示す。）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、Ｒcで表される基で置換されていてもよく、Ｒcは保護基で保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基を示し、２以上の水素原子がＲcで置換されている場合、それらＲcは互いに同一又は異なっていてもよい。〕。
  31. 下記一般式（５）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｘ）；
    Figure 0004931419
    〔式（５）中、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていても良いＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4は、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ5は、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ７は、水素原子を示す。〕。
  32. 前記合成中間体（Ｘ）のＲ1’がヨウ素原子、または保護基で保護されていてもよいエチニル基であり；
    Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
    Ｒ３が水素原子であり；
    Ｒ４ がフッ素原子であり；
    Ｒ５がフッ素原子である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記合成中間体（Ｘ）が、下記式（５１）および（５２）から選択されるいずれか１つである請求項３１または３２に記載の化合物；
    Figure 0004931419
    〔上記式（５１）または（５２）中、Ｔ1は、水素原子または保護基を示す。〕。
  34. 下記一般式（６）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｙ）；
    Figure 0004931419
    〔式（６）中、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子または保護基で保護されていても良いＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4は、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ5は、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ７は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示し；
    Ｒ9'は、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基を示し、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa；
    ただし、Ｒa は、水素原子を示す。〕。
  35. 前記合成中間体（Y）のＲ1’がヨウ素原子または保護基で保護されていても良いエチニル基であり；
    Ｒ２が塩素原子またはフッ素原子であり；
    Ｒ３が水素原子であり；
    Ｒ４ がフッ素原子であり；
    Ｒ５がフッ素原子であり；
    Ｒ８が水素原子であり；
    Ｒ9'が下記Ｅ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基であり、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい、請求項３４に記載の化合物；
    E群：−Ｏ−Ｒa；
    ただし、Ｒa は水素原子を示す。
  36. 前記合成中間体（Ｙ）が、下記式（６１）および（６２）から選択されるいずれか１つである請求項３４または３５に記載の化合物；
    Figure 0004931419
    〔上記式（６１）、（６２）中、Ｔ1、Ｔ2は、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
    Ｒe、Ｒｆ は水素原子を示す；
    ｍは１〜４の整数を示す。〕。
  37. 請求項２８に記載の合成中間体（Ｗ）と、下記一般式（７）
    Figure 0004931419
    〔式（７）中、Ｒ8は、水素原子を示し；
    Ｒ9‘は、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa ；
    前記Ｒaは、水素原子を示す。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ１）とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
    Figure 0004931419
    〔式（１’）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1‘は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ6‘、Ｒ9’は、それぞれ独立に、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6‘、Ｒ9'が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
    ＱはＲ7で表される基を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
  38. 請求項３１に記載の合成中間体（Ｘ）と、下記一般式（７）
    Figure 0004931419
    〔式（７）中、Ｒ8は、水素原子を示し；
    Ｒ9’は、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa；
    前記Ｒa は、水素原子である。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ１）と、下記一般式（８）
    Figure 0004931419
    〔式（８）中、Ｒ6’は、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6'が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ２）とを、同一反応系内で同時にまたは、順次に反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
    Figure 0004931419
    〔式（１’）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ6’、Ｒ9’は、それぞれ独立に、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6’、Ｒ9’が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
    ＱはＲ7で表される基を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
  39. 請求項３４に記載の合成中間体（Ｙ）と、下記一般式（８）
    Figure 0004931419
    〔式（８）中、Ｒ6’は、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6’が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表されるヒドロキシルアミン誘導体（Ｚ２）とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１’）
    Figure 0004931419
    〔式（１’）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ6’、Ｒ9’は、それぞれ独立に、水素原子、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基または
    下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し、
    Ｒ6’、Ｒ9’が水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい；
    ＱはＲ7で表される基を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、またはＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
  40. 下記一般式（６５）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（Ｚ）；
    Figure 0004931419
    〔式（６５）中、波線
    Figure 0004931419
     は、Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示し、
    Ｒ1’は、ハロゲン原子、または保護基で保護されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル基を示し；
    Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、水素原子を示し；
    Ｒ9'は、
    下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基を示し、
    Ｒ9'が水酸基を有する場合、該水酸基は保護基で保護されていてもよい；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa；
    前記Ｒ a は、水素原子を示し；
    Ｒk はC1-C4アルキル基を示す；
    ｍは１〜４の整数を示す。〕。
  41. 下記一般式（６６）で表される、請求項１に記載の式（１）で表される化合物の合成中間体（P）;
    Figure 0004931419
    〔上記式（６６）中、YはCH2または酸素原子を示し；
    Lは脱離基を示し、
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ７は、水素原子を示し、
    上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕。
  42. 前記合成中間体（P）のLがフッ素原子であり、
    YがCH2 であり、
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、フッ素原子を示し、
    Ｒ7は、水素原子である、請求項４１記載の化合物。
  43. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  44. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ＭＥＫ阻害剤。
  45. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
  46. 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択された少なくとも１つである、請求項４５に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
  47. 前記増殖性疾患が癌である、請求項４５に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
  48. 前記癌が、ＭＥＫが高発現している癌である、請求項４７に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
  49. 前記癌が、***、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膵臓癌である請求項４７または４８に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
  50. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、心不全の続発症の予防剤または治療剤。
  51. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、異種移植片拒絶の症状の予防剤または治療剤。
  52. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、変形性関節症の予防剤または治療剤。
  53. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、慢性関節リウマチの予防剤または治療剤。
  54. 請求項１〜２１いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、喘息の予防剤または治療剤。
  55. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、嚢胞性繊維症の予防剤または治療剤。
  56. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肝腫の予防剤または治療剤。
  57. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、心臓肥大の予防剤または治療剤。
  58. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防剤または治療剤。
  59. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、糖尿病の予防剤または治療剤。
  60. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
  61. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、ウィルス感染症の予防剤または治療剤。
  62. 前記ウィルスが、ＨＩＶウィルスである請求項６１に記載の予防剤または治療剤。
  63. ＭＥＫ阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
  64. 下記一般式（ＸＩ）で表される化合物と、下記一般式（ＩＸ）で表されるヒドロキシルアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の製造方法；
    Figure 0004931419
    〔式（ＸＩ）中、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
    Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を示し；
    Ｒ7は、水素原子を示し；
    式（ＩＸ）中、Ｒ6は、水素原子、下記Ａ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ１−Ｃ８アルキル基、もしくはＣ２−Ｃ８アルケニル基、
    または下記Ｂ群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい以下の基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が５〜１０である芳香属性の環である。）もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロ環式Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環式部分は、環を構成する原子中に１または２個のヘテロ原子を含み、環を構成する原子の数が３〜８である非芳香属性の環である。）を示し；
    式（ＸＩＩ）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ、式（ＸＩ）および（ＩＸ）のそれらと同意義であり、波線
    Figure 0004931419
    は、Ｒ6Ｏ−と−Ｎとの結合様式によってＥ体およびＺ体のいずれの幾何異性体を形成してもよいことを示す；
    Ａ群：−Ｏ−Ｒa 、−ＮＲaＲb 、−ＮＲaＳＯ2Ｒb 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb 、−ＳＲa、−ＳＯ2Ｒa ；
    Ｂ群：−Ｏ−Ｒa、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン基）−ＯＲa 、オキソ基；
    前記Ｒa、Ｒbは、同一または異なって、水素原子、ＯＨ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。〕。
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