ES2248908T3 - Formas de dosificacion de farmacos por via oral y retencion gastrica para liberacion continuada de farmacos altamente solubles. - Google Patents
Formas de dosificacion de farmacos por via oral y retencion gastrica para liberacion continuada de farmacos altamente solubles.Info
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Abstract
La invención se refiere a medicamentos que se disuelven libremente o muy fácilmente en el agua, y que se producen en forma de dosis unitarias incorporándolos en matrices poliméricas constituidas por polímeros hidrofílicos de un peso molecular elevado que se hinchan cuando están embebidos de agua. La forma posológica puede ser un comprimido único o dos o tres comprimidos retenidos en una cápsula de gelatina única. Esta formulación oral se destina a ser retenida en el estómago y difunde de manera regulada el medicamento que contiene en la cavidad gástrica. Gracias a esta forma de administración, el medicamento se libera de la matriz en el líquido gástrico por solución-difusión. Una vez que alcanza una dimensión suficiente, la matriz polimérica hinchada permanece en la cavidad gástrica durante varias horas si el medicamento ha sido administrado al paciente mientras se nutre, y permanece bastante tiempo para permitir una liberación sensiblemente total del medicamento antes de que se produzca una erosión importante de la matriz. La matriz hinchable reduce el acceso del líquido gástrico al medicamento limita así la velocidad de liberación del medicamento. Este procedimiento junto con el retardo de la difusión por la selección de los polímeros específicos los pesos moleculares de polímero y otras variables dan cono resultado una velocidad de liberación sostenida y controlada del medicamento en el medio gástrico.
Description
Formas de dosificación de fármacos por vía oral y
retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente
solubles.
Esta invención pertenece al campo general de la
farmacología y se refiere, en particular, a unos sistemas de
liberación de fármacos que quedan retenidos en el estómago durante
un período prolongado de tiempo mientras liberan un fármaco
altamente soluble de manera controlada sobre un período prolongado
de tiempo, con el objeto de conseguir una mayor eficacia y un
empleo más eficiente del propio fármaco.
La velocidad con que los fármacos que se
administran en tabletas o cápsulas convencionales se hacen
disponibles en los fluidos del cuerpo es inicialmente muy alta,
seguida de un rápido descenso. Para muchos fármacos, este patrón
conlleva una sobredosis transitoria, seguida de un largo período de
infradosis. Esto es de una utilidad clínica limitada. El patrón de
liberación se mejoró en los años '70 con la introducción de una
cierta variedad de sistemas de liberación controlada. Al
proporcionar una liberación controlada de un fármaco, relativamente
constante, dichos sistemas evitan los efectos de una sobredosis y
de una infradosis. Estas mejoras proporcionaron una medicación
efectiva con efectos colaterales reducidos, y conseguían dichos
resultados con una frecuencia de dosificación reducida.
Muchos de estos sistemas de liberación controlada
emplean unas matrices poliméricas hidrofílicas que proporcionan
unos niveles útiles de control de la liberación de fármacos poco
solubles. Para fármacos solubles, sin embargo, y particularmente
para fármacos altamente solubles, tales matrices no proporcionan un
control adecuado con respecto a la velocidad de liberación del
fármaco; en lugar de ello, hay una liberación que se aproxima a una
cinética de primer orden. La velocidad de liberación es, por lo
tanto, una función inversa a la raíz cuadrada del tiempo
transcurrido. Con la cinética de liberación de primer orden, la
mayoría de los fármacos en la matriz se libera dentro de las
primeras dos horas en un medio acuoso.
Un método de prolongar la liberación de un
fármaco altamente soluble en agua se describe en la publicación de
la solicitud de patente internacional nº WO 96/26718 (Temple
University; Kim, inventor). El método de dicha publicación consiste
en la incorporación del fármaco en una matriz polimérica para
formar una tableta que se administra por vía oral. El polímero es
hinchable en el agua y erosionable, aún, en los jugos gástricos, y
el polímero y la proporción de fármaco en el polímero se eligen de
manera que:
- (i)
- la velocidad con que el polímero se hincha sea igual a la velocidad con que el polímero se erosiona, de modo que el hinchado del polímero se mantenga continuamente en control por la erosión, y se mantenga una cinética de orden cero de liberación del fármaco desde la matriz;
- (ii)
- la liberación del fármaco desde la matriz se sostenga durante el período completo de erosión del polímero, alcanzando por tanto, la tableta, la completa solubilización al mismo tiempo que se libera lo último del fármaco; y
- (iii)
- la liberación del fármaco desde la matriz se extienda durante un período de 24 horas.
Un punto básico del documento WO 96/26718 es que
para conseguir la liberación del fármaco de esta manera se requiere
el uso de un polímero de bajo peso molecular. Si, por el contrario,
se emplea un polímero de alto peso molecular y la velocidad de
hinchado excede sustancialmente de la velocidad de erosión, la falta
de erosión prolongará la difusión del fármaco residente cerca del
centro de la tableta e impedirá al mismo de ser liberado. Así que,
no se describe en el documento WO 96/26718 que un fármaco de alta
solubilidad en el agua se pueda liberar de un polímero de alto peso
molecular en un período de tiempo sustancialmente menor de 24 horas,
o que alguna ventaja se pueda obtener con el uso de un polímero que
no erosiona tan rápidamente como el mismo se hincha. Este fallo es
particularmente significante dado que incluso algunas tabletas
hinchadas no permanecerán en el estómago más allá de la duración
del modo de alimentación, que por lo general dura sólo unas 6 a 8
horas.
Se ha descubierto ya que los fármacos que son
altamente solubles en agua se pueden administrar oralmente de
manera que se prolongue su tiempo de liberación para extenderse
sustancialmente por toda la duración del modo de alimentación,
aunque no por un tiempo sustancialmente más largo. Esto se consigue
usando una formulación en la que el fármaco se dispersa en una
matriz polimérica hinchable en el agua en vez de solamente
hidrofílica, y que erosiona a una velocidad sustancialmente menor
que su velocidad de hinchado. Se ha visto además, que la velocidad
de difusión se puede ralentizar por el aumento del tamaño de
partícula del fármaco, mediante la elección del polímero usando en
la matriz, o por el peso molecular del polímero. La matriz es un
polímero de un peso molecular relativamente alto que se hincha con
la ingestión para conseguir un tamaño que es al menos unas dos
veces su volumen no hinchado y que facilita una retención gástrica
durante el modo de alimentación. Al hincharse, la matriz también se
convierte durante un período prolongado de tiempo, de un polímero
vítreo a un polímero que es de una consistencia gomosa. Luego el
fluido que penetra comporta la liberación del fármaco de una manera
gradual y prolongada por el proceso de difusión de solución, es
decir, la disolución del fármaco en el fluido penetrante y la
difusión del fármaco disuelto retrocediendo de la matriz. La matriz
en sí es sólida antes de la administración y, una vez administrada,
permanece sin disolver en (es decir, sin erosionar por) el fluido
gástrico por un período de tiempo suficiente para permitir que la
mayor parte del fármaco se libere por el proceso de difusión de
solución durante el modo de alimentación. El factor limitador de
velocidad en la liberación del fármaco es, por lo tanto, una
difusión controlada del fármaco desde la matriz más que la erosión,
disolución o descomposición química de la matriz.
El hinchado de la matriz polimérica consigue así
dos resultados - (i) hincha la matriz a un tamaño suficientemente
grande para hacer que la misma sea retenida en el estómago durante
el modo de alimentación, y (ii) retrasa la velocidad de difusión de
un fármaco altamente soluble lo suficiente para proporcionar la
liberación controlada multi-hora del fármaco en el
estómago. Esta combinación de retención gástrica y de liberación
controlada de fármacos solubles proporciona unos medios efectivos de
usar dichos fármacos para tratar las afecciones locales del
estómago. Por ejemplo, el empleo de esta invención proporciona una
erradicación más efectiva de una bacteria causante de úlcera en la
mucosa gástrica con antibióticos solubles. La invención también
proporciona una absorción mejorada de los fármacos solubles que son
absorbidos mayormente en el estómago o en el tracto
gastrointestinal alto, tales como clorhidrato de metformina o
ciprofloxacina. La invención también es útil para aportar un flujo
multi-hora de un fármaco pasada la parte superior
del intestino delgado (el lugar de absorción más eficiente para
muchos agentes).
A través de la descripción que sigue se harán
evidentes detalles de estas y otras características de la
invención.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de
tres composiciones diferentes del fármaco en matrices de poli(óxido
de etileno).
La figura 2 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del captoprilo a partir de una matriz de
poli(óxido de etileno), de acuerdo con esta invención, con y sin
monoestearato de glicerilo como modificador de solubilidad.
La figura 3 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del captoprilo a partir de
hidroxietilcelulosa, en que se varió el tamaño del pellet.
La figura 4 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de
varias matrices poliméricas.
La figura 5 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del clorhidrato de metformina a partir de
un simple pellet en forma de cápsula.
La figura 6 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del captoprilo a partir de varias matrices
poliméricas.
La figura 7 es un gráfico que muestra, además,
unos estudios de velocidad de liberación del clorhidrato de
metformina a partir de dos matrices poliméricas diferentes.
La figura 8 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación del clorhidrato de vancomicina a partir de
matrices poliméricas diferentes.
Los fármacos a los que se aplica la presente
invención son aquellos que están caracterizados por la United
States Pharmacopeia XXII como al menos "libremente solubles"
en agua, es decir, una parte del fármaco se disuelve en menos de
alrededor de diez partes de agua. Los fármacos de particular
interés son aquellos que requieren solo unas cinco partes de agua o
menos (por una parte de fármaco) para disolverse, y los fármacos de
mayor interés incluso, son aquellos que requieren sólo alrededor de
tres partes de agua o menos. Las partes referidas en este párrafo
son partes por peso.
El término "fármaco" se emplea aquí para
indicar cualquier compuesto químico, complejo o composición que sea
adecuada para la administración oral y que tenga un efecto
biológico beneficioso, preferiblemente un efecto terapéutico en el
tratamiento de una enfermedad o condición fisiológica anormal. Unos
ejemplos de fármacos a los que esta invención son aplicables, son
el clorhidrato de metformina, el captoprilo, lactobionato de
eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina,
e clorhidrato de ticlopidina. Otros fármacos adecuados pata usar y
cumplir con los parámetros de solubilidad descritos más arriba, se
harán evidentes a los expertos en la materia. Los fármacos de
particular interés son el clorhidrato de metformina y el clorhidrato
de sertralina. Las cargas de los fármacos (porcentaje de peso del
fármaco con relación al total de fármaco y polímero) en la mayoría
de los casos será alrededor del 80% o menos.
La invención también es útil con fármacos que
hayan sido formulados para incluir aditivos que impartan un pequeño
grado de carácter hidrofóbico, para retardar más la velocidad de
liberación del fármaco en el fluido gástrico. Un ejemplo de dicho
retardador de velocidad de liberación es el monoestearato de
glicerilo. Otros ejemplos son los ácidos grasos y sales de ácidos
grasos, uno de cuyos ejemplos es el miristato de sodio. Las
cantidades de esos aditivos cuando estén presentes pueden variar; y
en la mayoría de los casos, la proporción de peso del aditivo con
el fármaco será del orden de alrededor de 1:10 a alrededor de 2:1,
y preferiblemente de alrededor de 1:8 a alrededor de 1:2.
El polímero hinchable en agua que forma la matriz
de acuerdo con esta invención es cualquier polímero que no sea
tóxico, que se hinche de una manera dimensional sin restricción a
la imbibición de agua, y que proporcione una liberación sostenida de
un fármaco incorporado. Se prefieren los polímeros que tienen un
peso molecular de alrededor de 4.500.000 y mayor. Más preferidos
son los polímeros con unos pesos moleculares dentro de la gama de
alrededor de 4.500.000 a alrededor de 10.000.000, y más preferidos
aún son los polímeros con un peso molecular dentro de la gama de
alrededor de 5.000.000 a alrededor de 8.000.000. En muchos casos,
los polímeros se caracterizan más corrientemente en términos de la
viscosidad de las soluciones del polímero a una concentración y
temperatura dados. Las gamas de viscosidad preferidas para varias
clases de polímeros se dan más abajo. Unos ejemplos de polímeros
adecuados para usar en esta invención son los polímeros de celulosa
y sus derivados, los polisacáridos y sus derivados, óxidos de
polialquileno, y ácidos poliacrílicos reticulados y sus
derivados.
La expresión "celulosa" se emplea aquí para
indicar un polímero lineal de anhidroglucosa. Los polímeros de
celulosa preferidos son los polímeros de celulosa sustituida por
grupos alquilo que finalmente se disuelven en el tracto
gastrointestinal (G.I.) de manera previsiblemente demorada. Los
derivados de celulosa sustituida por grupos alquilo preferida son
los sustituidos con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada
uno. Unos ejemplos son la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la
hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa, y la carboximetilcelulosa. En términos
de sus viscosidades, una clase de celulosas sustituidas por grupos
alquilo preferida incluye aquellas cuya viscosidad está dentro de
la gama de alrededor de 100 a alrededor de 110.000 centipoises en
función de una solución acuosa del 2% a 20ºC. Otra clase incluye
aquellas cuya viscosidad está dentro de la gama de alrededor de
1.000 a alrededor de 4.000 centipoises en función de una solución
acuosa del 1% a 20ºC. Celulosas sustituidas por grupos alquilo
particularmente preferidas son la hidroxietilcelulosa y la
hidroxipropilmetilcelulosa. Una hidroxietilcelulosa actualmente
preferida es NATRASOL® 250HX NF (National Formulary), disponible en
Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA.
Los óxidos de polialquileno de mayor utilidad en
esta invención son los que tienen las propiedades descritas más
arriba para los polímeros de celulosa sustituida por grupos alquilo.
Un óxido de polialquileno particularmente preferido es el poli(óxido
de etileno), cuyo término se emplea aquí para designar un polímero
lineal del óxido de etileno no sustituido. Los óxidos de
poli(etileno) preferidos son aquellos con un peso medio
molecular dentro de la gama de alrededor de 9 x 10^{5} a alrededor
de 8 x 10^{6}. Los óxidos de poli(etileno) se caracterizan
a menudo por su viscosidad en solución. Para los propósitos de esta
invención, una gama de viscosidad preferida está alrededor de 50 a
alrededor de 2.000.000 centipoises para una solución acuosa del 2% a
20ºC. Los dos poli(óxidos de etileno) actualmente preferidos son
POLYOX® NF, Coagulante grado WSR, de peso molecular 5 millones, y
grado WSR 303, de peso molecular 7 millones, ambos productos de
Union Carbide Chemicals y Plastics Company Inc. de Danbury,
Connecticut, USA.
Se pueden usar las gomas polisacáridas, tanto
naturales como modificadas (semi-sintéticas). Unos
ejemplos son el dextrán, la goma xantan, goma gellan, goma welan y
goma rhamsan. Se prefiere la goma xantan.
Los ácidos poliacrílicos reticulados de mayor
utilidad son aquellos cuyas propiedades son las mismas que las
descritas más arriba para la celulosa sustituida por grupos alquilo
y los polímeros de óxido de polialquileno. Los ácidos poliacrílicos
reticulados son aquellos con una viscosidad que oscila de alrededor
de 4.000 a alrededor de 40.000 centipoises para una solución acuosa
del 1% a 25ºC. Tres ejemplos actualmente preferidos son CARBOPOL®
NF grados 971P, 974P y 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers and
Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA). Otros ejemplos son los
polímeros conocidos como WATER LOCK®, que son unos copolímeros de
almidón/acrilatos/acrilamida disponibles en Grain Processing
Corporation, Muscatine, Iowa, USA.
La hidrofilicidad y el hinchado en el agua de
dichos polímeros hacen que las matrices conteniendo el fármaco se
hinchen de tamaño en la cavidad gástrica debido al ingreso de agua
con el objeto de conseguir un tamaño que sea retenido en el estómago
cuando se introduce durante el modo de alimentación. Estas
cualidades también hacen que las matrices se vuelvan resbaladizas,
lo cual proporciona una resistencia a la peristalsis y además
favorece su retención en el estómago. La velocidad de liberación de
un fármaco a partir de la matriz es principalmente dependiente de la
velocidad de imbibición de agua y la velocidad con que el fármaco
se disuelve y se difunde desde el polímero hinchado, que a su vez
está relacionado con la velocidad de solubilidad y disolución del
fármaco, del tamaño de partículas del fármaco y de la concentración
del fármaco en la matriz. Igualmente, debido a que estos polímeros
se disuelven muy lentamente en el fluido gástrico, la matriz
mantiene su integridad sobre al menos un período sustancial de
tiempo, en muchos casos al menos un 90% y preferiblemente más de un
100% del período de dosificación. Luego las partículas se disolverán
lentamente o se descompondrán. En la mayoría de los casos, la
disolución o descomposición completa ocurrirá dentro de 8 ó 10
horas después del período de dosificación propuesto.
La cantidad de polímero con respecto al fármaco
puede variar, dependiendo de la velocidad deseada de liberación del
fármaco y del polímero, su peso molecular, y los excipientes que
puedan estar presentes en la formulación. La cantidad de polímero
será suficiente sin embargo para retener al menos alrededor del 40%
del fármaco dentro de la matriz una hora después de la ingestión (o
inmersión en el fluido gástrico). Preferiblemente, la cantidad de
polímero es tal que al menos el 50% del fármaco permanece en la
matriz una hora después de la ingestión. Más preferiblemente, al
menos el 60%, y aún más preferiblemente, al menos el 80% del
fármaco permanece en la matriz una hora después de la ingestión. En
todos los casos, sin embargo, el fármaco será sustancialmente
liberado del todo de la matriz dentro de alrededor de ocho horas
después de la ingestión, y la matriz polimérica permanecerá
sustancialmente intacta hasta que todo el fármaco se haya liberado.
El término "sustancialmente intacto" se emplea aquí para
indicar una matriz polimérica en la que la parte del polímero
retenga sustancialmente su tamaño y forma sin deterioro debido a
ser solubilizado en el fluido gástrico o debido a la rotura en
fragmentos o partículas pequeñas.
Los polímeros hinchables en agua se pueden usar
individualmente o en combinación. Ciertas combinaciones
proporcionarán a menudo una liberación más controlada del fármaco
que sus componentes cuando se usen individualmente. Unos ejemplos
son los polímeros basados en celulosa combinados con gomas, tales
como la hidroxietilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa combinadas
con goma xantan. Otro ejemplo es el poli(óxido de etileno)
combinado con goma xantan.
Los beneficios de esta invención se conseguirán
en cargas de fármacos de alrededor del 80% o menos (es decir, el
porcentaje de peso del fármaco con respecto al total de fármaco y
polímero), con cargas preferidas dentro de la gama del 15% al 80%,
más preferiblemente dentro de la gama del 30% al 80%, y más
preferiblemente aún en ciertos casos dentro de la gama de alrededor
del 30% al 70%.
Las formulaciones de esta invención podrán asumir
la forma de partículas, tabletas, o partículas retenidas en
cápsulas. Una formulación preferida consiste en partículas
consolidadas en una masa compactada para la ingestión, incluso
aunque la masa compactada se separe en partículas individuales
después de la ingestión. Se pueden emplear métodos convencionales
para consolidar las partículas de esta manera. Por ejemplo, las
partículas se pueden colocar en cápsulas de gelatina conocidas en la
técnica como cápsulas "llenadas a presión" y cápsulas
"elástico-blandas". La composición de dichas
cápsulas y procedimientos para llenarlas es conocida entre los
expertos en formulaciones y fabricación de fármacos. El material de
encapsulación debe ser altamente soluble para que las partículas
sean liberadas y dispersadas rápidamente en el estómago después de
que la cápsula sea ingerida.
Una forma de administración actualmente preferida
es una cápsula de gelatina del tamaño 0 conteniendo dos o tres
pellets de polímero impregnado de fármaco. Para cápsulas de dos
pellets, los pellets son de configuración cilíndrica, 6,6 ó 6,7 mm
(o más generalmente, 6,5 a 7 mm) de diámetro y 9,5 ó 10,25 mm (o
más generalmente, 9 a 12 mm) de longitud. Para cápsulas de tres
pellets, los pellets son igualmente de configuración cilíndrica,
6,6 mm de diámetro y 7 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina
del tamaño 00 con dos pellets, los pellets son cilíndricos, 7,5 mm
de diámetro y 11,25 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina
del tamaño 00 con tres pellets, los pellets son cilíndricos, 7,5 mm
de diámetro y 7,5 mm de longitud. Otra forma de administración
actualmente preferida es una tableta sola y alargada, con unas
dimensiones de 18 a 22 mm de longitud, 6,5 a 7,8 mm de anchura, y
6,2 a 7,5 mm de altura. Una serie preferida de dimensiones es de 20
mm de longitud, 6,7 mm de anchura, y 6,4 mm de altura. Estos son
solamente unos ejemplos; las formas y tamaños podrán variar
considerablemente.
La mezcla particulada de fármaco/polímero o
matriz de polímero impregnada de fármaco se puede preparar mediante
técnicas convencionales de mezcla, trituración y fabricación
fácilmente evidentes para los expertos en la química de
formulaciones de fármacos. Unos ejemplos de tales técnicas son los
siguientes:
- (1)
- Compresión directa, usando punzones y troqueles, tales como los disponibles en Elizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania, USA; los punzones y troqueles se ajustan en una prensa giratoria adecuada para hacer tabletas, tal como la máquina de Elizabeth-Hata unilateral Hata Auto Press, con 15, 18 ó 22 estaciones, y disponible en Elizabeth-Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania, USA; y
- (2)
- Moldeo por inyección o compresión empleando moldes adecuados ajustados en una unidad de compresión, tal como las que están disponibles en Cincinnati Milacrom, Plastics Machinery División, Batavia, Ohio, USA.
Cuando las partículas se hacen por compresión
directa, la adición de lubricantes puede ser de ayuda y algunas
veces importante para facilitar el flujo del polvo y para impedir
el remate de la partícula (rotura de una porción de la partícula)
cuando se alivia la presión. Unos lubricantes útiles son el
estearato de magnesio (en una concentración del 0,25% al 3% por
peso, preferiblemente menos del 1% por peso, en la mezcla
pulverulenta), y un aceite vegetal hidrogenado (preferiblemente
triglicéridos hidrogenados y refinados de ácidos esteárico y
palmítico en alrededor de un 1% a un 5% por peso, más
preferiblemente alrededor del 2% por peso. Se pueden añadir unos
excipientes adicionales para mejorar la fluidez del polvo y reducir
la adherencia.
El término "forma de dosificación" indica
cualquier forma de la formulación que contenga una cantidad
suficiente para conseguir un efecto terapéutico con una sola
administración. Cuando la formulación es una tableta o cápsula, la
forma de dosificación es usualmente una de tales tabletas o
cápsulas. La frecuencia de administración que proporcionará los
resultados más efectivos de una manera eficiente sin sobredosis
variará con las características del fármaco particular, incluyendo
tanto sus características farmacológicas como sus características
físicas tales como solubilidad, y con las características de la
matriz hinchable tales como su permeabilidad, y las cantidades
relativas del fármaco y el polímero. En la mayoría de casos, la
forma de dosificación será tal que los resultados efectivos se
conseguirán con una administración no más frecuente de una vez cada
ocho horas o más, preferiblemente una vez cada doce horas o más, y
aún más preferiblemente una vez cada veinticuatro horas o más.
Como se indicó más arriba, las formas de
dosificación de la presente invención encuentran su mayor utilidad
cuando se administra a un sujeto que está en el modo digestivo o de
"alimentación". Durante este modo, la materia particulada por
encima de un cierto tamaño de partícula mínimo es retenida en el
estómago del sujeto. El modo de alimentación se distingue del modo
de ayuno, que prevalece durante el descanso de la noche y hacia las
horas tempranas de la mañana. El modo de ayuno se caracteriza por
unas ondas complejas de motor errante (MMC) interdigestivas, que son
unas contracciones intensas que empiezan a medio camino bajando por
el estómago y continúan bajando por el tracto intestinal hacia el
íleon distal, despejando el estómago de materiales digeridos así
como de sólidos indigestibles dentro de una cierta gama de tamaños
que serían retenidos si el estómago estuviera en el modo de
alimentación. El modo de alimentación es iniciado por la ingestión
de alimento, y comporta la suspensión de las ondas MMC, permitiendo
con ello que el estómago retenga la materia particulada lo
suficiente para ser dividida y al menos parcialmente digerida.
Cuando pasa el modo de alimentación, se reanudan las ondas MMC del
modo de ayuno.
El modo de alimentación puede ser iniciado por
una señal activada por la ingestión de alimento o por una señal
química basada en factores nutrientes u osmóticos, las cuales
pueden ser suministradas con la ingestión de alimentos o
administradas específicamente para iniciar el modo de alimentación.
Estos factores comprenden las soluciones hipertónicas, ácidos,
grasas, ciertos hidratos de carbono, y ciertos aminoácidos. La
grasa es el más potente de esos factores, relajando el fundus con
una presión intragástrica inferior, aumentando la función de
reservorio del estómago proximal, contrayendo el esfínter pilórico,
y cambiando la peristalsis intestinal desde una serie propagada de
ondas a una actividad de segmentación.
Se aportan los siguientes ejemplos a efectos
ilustrativos, sin que se proponga limitar la invención de ninguna
manera.
Este ejemplo ilustra el comportamiento de la
liberación controlada del clorhidrato de metformina, un fármaco
altamente soluble (cuya solubilidad es aproximadamente del 35%), a
partir de una matriz polimérica consistente en poli(óxido de
etileno). Se prepararon tres niveles diferentes de dosificación -
sistemas destinados a liberar el 90% de sus contenidos de fármaco
en aproximadamente 3 horas, 6 horas, y 8 horas,
respectivamente.
El fármaco y el polímero, con un 0,5% de
estearato de magnesio en función de lubricante para la formación de
tabletas, se comprimió en pellets que medían 7,2 mm de diámetro x
8,8 mm de longitud y pesaban 390 mg para muestras destinadas para
una liberación de 3 horas y 6 horas, y 7,4 mm de diámetro x 8,5 mm
de longitud y con un peso de 380 mg para muestras destinadas a una
liberación de 8 horas, y se incorporaron dos pellets de un tipo
dado en una sola cápsula de gelatina. Así pues, los tres tipos
diferentes de cápsula de gelatina se prepararon como
sigue:
sigue:
t_{90%} \cong3 horas: | ||
\hskip1cm clorhidrato de metformina | 250.00 | mg |
\hskip1cm POLYOX® 1105, | ||
\hskip2cm peso molecular 900,000 | 138.67 | |
\hskip1cm estearato de magnesio | 1.95 | |
\hskip8cm Total: | \overline{390\text{.}62} | mg |
t_{90%} \cong6 horas: | ||
\hskip1cm clorhidrato de metformina | 250.00 | mg |
\hskip1cm coagulante POLYOX®, | ||
\hskip2cm peso molecular 5,000,000 | 138.67 | |
\hskip1cm estearato de magnesio | 1.95 | |
\hskip8cm Total: | \overline{390\text{.}62} | mg |
t_{90%} \cong8 horas: | ||
\hskip1cm clorhidrato de metformina | 125.00 | mg |
\hskip1cm POLYOX® 303, | ||
\hskip2cm peso molecular 7,000,000 | 266.11 | |
\hskip1cm estearato de magnesio | 1.97 | |
\hskip8cm Total: | \overline{393\text{.}08} | mg |
Las pruebas de velocidad de liberación de cada
una de estas tres formulaciones se ejecutó en un fluido gástrico
artificial modificado mediante el siguiente procedimiento.
La disolución se efectuó en un aparato USP 2,
modificado para incluir un cono de acero inoxidable (7/8 pulgadas
de altura y 7/8 pulgadas de diámetro en la base) en el fondo de
cada recipiente, directamente colocados debajo del eje de paletas a
fin de eliminar el efecto de "zona muerta". Se empleó una
velocidad de paletas de 60 rpm y una temperatura de baño de 37,4ºC.
La cápsula de gelatina se abrió y los pellets individuales y la
cápsula de gelatina vacía se vertieron en el recipiente de la
disolución conteniendo 900 mL de fluido gástrico modificado y
simulado (7 mL de ácido clorhídrico y 2 g de cloruro de sodio en
100 mL de agua desionizada; se omitió la pepsina enzima). Una vez
que los pellets se hubieron posado en el fondo del recipiente, se
inició la rotación de las paletas. Se tomaron unas muestras de 5 mL
en momentos específicos, y los volúmenes de las muestras no se
sustituyeron. Las muestras se diluyeron lo necesario para un
análisis cuantitativo mediante HPLC.
Los resultados se ilustran en la figura 1, en la
que los rombos llenos representan la formulación t_{90%} \cong
3; las aspas representan la formulación t_{90%} \cong 6; y los
circulitos vacíos representan la formulación t_{90%} \cong 8.
Las curvas muestran que el valor t_{90%} de la primera
formulación estuvo bastante cerca de las 3,5 horas, el valor
t_{90%} de la segunda formulación estuvo bastante cerca de las
6,0 horas, y que el valor t_{90%} de la tercera formulación
estuvo bastante cerca de las 7,5 horas.
Este ejemplo ilustra el comportamiento de la
liberación controlada del captoprilo a partir de una matriz
polimérica consistente en poli(óxido de etileno), con y sin
monoestearato de glicerilo (8% por peso). Las formulaciones
empleadas fueron como sigue:
1. \hskip0,5cm Captoprilo | 925.00 | mg |
\hskip0,8cm Poli(óxido de etileno (POLYOX® 301), | ||
\hskip2cm peso molecular 4,000,000 | 4,075.00 | |
\hskip8cm Total: | \overline{5,000\text{.}00} | mg |
2. \hskip0,5cm Captoprilo | 925.00 | mg |
\hskip0,8cm monoestearato de glicerilo | 150.00 | |
\hskip0,8cm Poli(óxido de etileno) (POLYOX® 301), | ||
\hskip2cm peso molecular 4,000,000 | 3,925.00 | |
\hskip8cm Total: | \overline{5,000\text{.}00} | mg |
Cada formulación se comprimió en una tableta que
medía 6,0 mm de diámetro x 6,7 mm de longitud y pesaba 180 mg. Las
pruebas de velocidad de liberación de cada una de las dos tabletas
se efectuó en un fluido gástrico modificado y simulado por el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto en que la velocidad de
rotación de las paletas fue de 30 rpm y que las tabletas se
vertieron directamente en el recipiente de la disolución.
Los resultados se muestran en la figura 2, donde
los cuadrados llenos representan la Formulación nº 1 consistente en
captoprilo y poli(óxido de etileno) solamente, y los circulitos
vacíos representan la Formulación nº 2 que contiene, además,
monoestearato de glicerilo.
Este ejemplo ilustra el comportamiento de la
liberación controlada del captoprilo a partir de una matriz
polimérica de hidroxietilcelulosa con la inclusión de monoestearato
de glicerilo, pero variando los tamaños de pellet. La formulación
contenía 19% de captoprilo (todos los porcentajes por peso) y un
4,8% de monoestearato de glicerilo en hidroxietilcelulosa con un
peso molecular dentro de la gama de 1,000,000 a 1,500,000. Los
tamaños y pesos de pellet eran de (a) 3,3 mm de diámetro x 3,5 mm de
longitud en 35 mg (referido aquí como tabletas de
3-mm), (b) 4,3 mm de diámetro x 4,9 mm de longitud
en 75 mg (referido aquí como tabletas de 4-mm), y
(c) 6,3 mm de diámetro x 6,5 mm de longitud en 187 mg (referido
aquí como tabletas de 6-mm).
Las pruebas de velocidad de liberación de cada
uno de los tres tamaños de tableta (quince de las tabletas de
3-mm, siete de las tabletas de 4-mm,
y tres de las tabletas de 6-mm) se efectuaron
usando los procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que se empleó
un vidrio de reloj ponderado en lugar del cono de acero inoxidable,
y se efectuaron los análisis de las muestras mediante UV/Vis. Los
resultados se ilustran en la figura 3, donde los cuadrados llenos
representan los pellets de 3-mm, los triángulos
llenos los pellets de 4-mm, y los circulitos llenos
los pellets de 6-mm- Esto demuestra la variación
del tamaño de pellet como un medio adicional de variar el patrón de
liberación, teniendo los pellets mayores menos área
superficial.
Este ejemplo ilustra, además, la liberación
controlada del clorhidrato de metformina, empleando una carga de
fármaco más alta, y varios polímeros y combinaciones de polímeros.
Los procedimientos usados fueron los mismos que los descritos más
arriba, y las formulaciones junto con los símbolos empleados en la
figura 4 donde están trazados los resultados, fueron como sigue
(todos los porcentajes son por peso):
- Circulitos llenos:
- 79,6% de metformina HCl; 20% de poli(óxido de etileno)(POLIOX® 303, de peso molecular 7,000,000); 0,4% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,04 mm de diámetro x 9,48 mm de longitud; conteniendo 478 mg aproximadamente de metformina HCl.
- Cuadrados llenos:
- 79,6% de metformina HCl; 20% de goma xantan (KELTROL® F, Kelco, Div. Of Merck & Co., Inc., San Diego, California, USA); 0,4% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,06 mm de diámetro x 9,40 mm de longitud; conteniendo 483 mg aproximadamente de metformina HCl.
- Signos "más":
- 79,6% de metformina HCl; 20% de hidroxipropilmetilcelulosa (BENECEL® 824, Aqualon Co., Wilmington, Delaware, USA), viscosidad (2%, 20ºC) 11,000 a 15,000 cps; 0,4% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,06 mm de diámetro x 9,49 mm de longitud; conteniendo 480 mg aproximadamente de metformina HCl.
- Rombos vacíos:
- 79,6% de metformina HCl; 5% de hidroxietilcelulosa (250HX, de peso molecular 1,000,000), 15% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, de peso molecular 7,000,000); 0,4% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,06 mm de diámetro x 9,60 mm de longitud; conteniendo 480 mg aproximadamente de metformina HCl.
- Aspas:
- 79,6% de metformina HCl, 18,05% de goma xantan (KELTROL® F); 1,99% de WATER LOCK® D-223 (almidón de poli(ácido(2-propenamida-co-2-propenoico)), sales mezcladas de sodio y aluminio, Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USA); 0,4 de estearato de magnesio. Las dimensiones del pellet fueron 6,06 mm de diámetro x 9,24 mm de longitud; conteniendo un total de 476 mg aproximadamente de metformina HCl.
Este ejemplo muestra, además, la liberación
controlada del clorhidrato de metformina desde una sola tableta en
forma de cápsula. Los procedimientos usados fueron los mismos que
los descritos más arriba, y la curva resultante está trazada en la
figura 5. La formulación fue como sigue (todos los porcentajes son
por peso); 64% de metformina HCl; 35,5% de poli(óxido de etileno)
(POLYOX® 303, de peso molecular 7,000,000); 0,5% de estearato de
magnesio; más un 2% adicional de OPADRY® Clear coating
(hidroxipropilmetilcelulosa, Colorcon, West Point, Pennsylvania,
USA). Las dimensiones de la tableta fueron de 6,48 mm de diámetro x
7,20 mm de altura x 19,21 mm de longitud, y contenía 506 mg
aproximadamente de metformina HCl por tableta.
Este ejemplo ilustra, además, la liberación
controlada del captoprilo, usando varios polímeros y combinaciones
de polímeros. Los procedimientos empleados fueron los mismos que
los descritos más arriba, y las formulaciones junto con los símbolos
empleados en la figura 6 donde están trazados los resultados,
fueron como sigue (todos los porcentajes son por peso).
- Signos "más":
- 80% de captoprilo; 20% de hidroxipropilmetilcelulosa (BENECEL® 824, viscosidad (2%, 20ºC) 11,000 a 15,000 cps). Dimensiones de pellet: 6,03 mm de diámetro x 9,25 mm de longitud; 2 pellets pesando 293 mg cada uno, conteniendo un total de 468,6 mg aproximadamente de captoprilo.
- Rombos llenos:
- 80% de captoprilo; 20% de goma xantan (KELTROL® F). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,18 mm de longitud, 2 pellets pesando 299 mg cada uno, conteniendo un total de 477,8 mg aproximadamente de captoprilo.
- Triángulos llenos:
- 80% de captoprilo; 20% de hidroxietilcelulosa (250HX, peso molecular 1,000,000). Dimensiones de pellet: 6,03 mm de diámetro x 9,53 mm de longitud, 2 pellets pesando 299 mg cada uno, conteniendo un total de 478,2 mg aproximadamente de captoprilo.
- Circulitos vacíos:
- 80% de captoprilo; 20% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, peso molecular 7,000,000). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,59 mm de longitud, 2 pellets pesando 301 mg cada uno, conteniendo aproximadamente un total de 481,6 mg aproximadamente de captoprilo.
- Cuadrados llenos:
- 80% de captoprilo; 20% de carboximetilcelulosa (12M31P, peso molecular 250,000). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,18 de longitud, 2 pellets pesando 299 mg cada uno, conteniendo un total de 477,6 mg aproximadamente de captoprilo.
- Triángulos vacíos:
- 79,93% de captoprilo; 10,03% de hidroxietilcelulosa (250HX, peso molecular 1,000,000); 10,04% de goma xantan (KELTROL® F). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,26 mm de longitud, 2 pellets pesando 296 mg cada uno, conteniendo un total de 478,2 mg aproximadamente de captoprilo.
- Aspas:
- 79,96% de captoprilo; 10,03% de hidroxietilcelulosa (250HX, peso molecular 1,000,000); 10,01% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, peso molecular 7,000,000). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,41 mm de longitud, 2 pellets pesando 297 mg cada uno, conteniendo un total de 483 mg aproximadamente de captoprilo.
- Guiones:
- 80% de captoprilo; 10% de hidroxietilcelulosa (250HX, peso molecular 1,000,000); 10% de hidroxipropilmetilcelulosa (BENECEL® 824, viscosidad (2%, 20ºC) 11,000 a 15,000 cps). Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,41 mm de longitud, 2 pellets pesando 298 mg cada uno, conteniendo un total de 476,6 mg aproximadamente de captoprilo.
- Rombos vacíos:
- 79,96% de captoprilo; 18,05% de goma xantan (KELTROL® F); 1,99% WATERLOCK® D-223. Dimensiones de pellet: 6,04 mm de diámetro x 9,16 mm de longitud, 2 pellets pesando 297 mg cada uno, conteniendo un total de 475 mg aproximadamente de captoprilo.
Este ejemplo presenta otros datos sobre
formulaciones de clorhidrato de metformina, ilustrando el efecto de
unas cargas de fármacos inferiores a las que se usaron en los
ejemplos precedentes. Los procedimientos empleados fueron los mismos
que los que se describieron más arriba, y las formulaciones junto
con los símbolos usados en la figura 7 donde están trazados los
resultados, fueron como sigue (todos los porcentajes son por
peso):
- Circulitos llenos:
- 32,5% de metformina HCl; 67% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, peso molecular 7,000,000); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,62 mm de diámetro x 10,40 mm de longitud, 2 pellets pesando 400 mg cada uno, conteniendo un total de 260 mg aproximadamente de metformina HCl.
- Cuadrados llenos:
- 32,5% de metformina HCl; 67% de goma xantan (KELTROL® F); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet 6,65 mm de diámetro x 9,28 mm de longitud; 2 pellets pesando 401 mg cada uno, conteniendo un total de 261 mg aproximadamente de metformina HCl.
Este ejemplo ilustra la liberación sostenida de
clorhidrato de vancomicina a partir de varios polímeros. Los
procedimientos usados fueron los mismos que se describieron más
arriba, y las formulaciones junto con los símbolos usados en la
figura 8 donde están trazados los resultados, fueron como sigue
(todos los porcentajes son por peso):
- Cuadrados vacíos:
- 31,5% de clorhidrato de vancomicina; 68% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, peso molecular 7,000,000); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet; 6,59 mm de diámetro x 10,23 mm de longitud, 2 pellets pesando 403 mg cada uno, conteniendo un total de 253 mg aproximadamente de clorhidrato de vancomicina.
- Triángulos vacíos:
- 31,5% de clorhidrato de vancomicina; 68% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 301, peso molecular 4,000,000); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet; 6,59 mm de diámetro x 10,28 mm de longitud, 2 pellets pesando 402 mg cada uno, conteniendo un total de 253 mg aproximadamente de clorhidrato de vancomicina.
- Cruces:
- 31,5% de clorhidrato de vancomicina; 68% de hidroxipropilmetilcelulosa (BENECEL® 824, viscosidad 11,000-15,000 cps (solución 2% a 20ºC); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet: 6,59 mm de diámetro x 10,10 mm de longitud, 2 pellets pesando 405 mg cada uno, conteniendo un total de 255 mg aproximadamente de clorhidrato de vancomicina.
- Circulitos vacíos:
- 31,5% de clorhidrato de vancomicina; 68% de goma xantan (KELTROL® F); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet: 6,62 mm de diámetro x 9,77 mm de longitud, 2 pellets pesando 401 mg cada uno, conteniendo un total de 253 mg aproximadamente de clorhidrato de vancomicina.
- Cuadrados llenos:
- 62,5% de clorhidrato de vancomicina; 37% de poli(óxido de etileno) (POLYOX® 303, peso molecular 7,000,000); 0,5% de estearato de magnesio. Dimensiones de pellet: 6,60 mm de diámetro x 10,01 mm de longitud, 2 pellets pesando 409 mg cada uno, conteniendo un total de 508 mg aproximadamente de clorhidrato de vancomicina.
En la técnica conocida, la vancomicina y sus
sales se administran mediante inyección, debido a la pobre
absorción cuando se administran oralmente. Al proporcionar toda o
al menos una parte de la cantidad total administrada para ser
liberada mediante liberación controlada en el sistema gástrico
retentivo de esta invención, la parte así liberada es dirigida a la
parte proximal del intestino delgado, el lugar más eficiente para la
absorción de este fármaco, dando como resultado una absorción
mejorada de la forma de dosificación oral de la invención.
Claims (10)
1. Una forma de dosificación oral de liberación
controlada para la liberación de un fármaco cuya solubilidad en el
agua es tal que una parte de dicho fármaco se disuelve en menos de
diez partes por peso de agua, cual forma de dosificación comprende
una matriz polimérica sólida en la que dicho fármaco es dispersado
con una proporción de peso entre fármaco y polímero de alrededor de
80:20 ó menos, siendo dicha forma de dosificación una forma que se
hincha a un tamaño lo suficiente grande para hacer que la misma sea
retenida en el estómago durante el modo de alimentación, que libera
dicho fármaco en el fluido gástrico mediante la disolución y
difusión del mismo fármaco desde dicha matriz por el citado fluido
gástrico, que bajo inmersión en el fluido gástrico retiene al menos
alrededor del 40% de dicho fármaco después de dicha inmersión.
2. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicho fármaco es un miembro
seleccionado a partir del grupo consistente en clorhidrato de
metformina, clorhidrato de vancomicina, captoprilo, lactobionato de
eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina,
y clorhidrato de ticlopidina.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de
un polímero seleccionado a partir del grupo consistente en
poli(óxido de etileno), goma xantan, celulosa, celulosas sustituidas
por grupos alquilo, y ácidos poliacrílicos reticulados.
4. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de
poli(óxido de etileno) con un peso molecular de al menos alrededor
de 4,500,000.
5. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica está formada de
poli(óxido de etileno) con un peso molecular de la gama de
alrededor de 5,000,000 a alrededor de 8,000,000.
6. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha proporción de peso entre fármaco
y polímero es de alrededor de 30:70 a alrededor de 70:30.
7. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica bajo inmersión
en el fluido gástrico retiene al menos alrededor del 80% de dicho
fármaco una hora después de la inmersión.
8. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 que comprende, además, un aditivo hidrofóbico
formulado con dicho fármaco para retardar más la liberación de
dicho fármaco en dicho fluido gástrico.
9. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica consiste en dos
tabletas cilíndricas, cada una de las cuales mide alrededor de 9 mm
a alrededor de 12 mm de longitud y alrededor de 6,5 mm a alrededor
de 7 mm de diámetro.
10. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz polimérica consiste en una
sola tableta alargada que mide alrededor de 18 mm a alrededor de 22
mm de longitud, alrededor de 6,5 mm a alrededor de 7,8 de anchura, y
alrededor de 6,2 mm a alrededor de 7,5 mm de altura.
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