CN104258408B - 易服用性固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种服用性得到改善的口服制剂和/或一种不影响溶出性的用于易服用性制剂的包衣用组合物。上述课题能够采用包衣用组合物来解决，其中，该包衣用组合物含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂、多价金属化合物、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)；或者，该包衣用组合物在增粘剂中含有羟丙甲基纤维素和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。

Description

易服用性固体制剂
本申请是申请日为2011年3月30日、申请号为201180016760.6、发明名称为“易服用性固体制剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种改善了服用性的易服用性口服制剂和/或用于改善了溶出性的易服用性制剂的包衣用组合物。
背景技术
现在，在医药品中，口服制剂所占的比例高并且其中固体制剂是主流，其中存在大量服用量多的制剂，并且这些制剂在作成单一单元的片剂时成为大型化而在作成散剂·颗粒剂时会因密度低而成为体积大的制剂，这对吞咽功能低的儿童、老年人而言，在多数情况下服用困难。
虽然以提高片剂服用性为目的而对口腔崩解片剂技术进行了开发，但其主药含量占整个片剂的量少，因此不适于主药含量多的制剂。当增大口腔崩解片剂时，会导致崩解后口腔内的异物感变重。并且，若主药中有苦味等令人不快的味道，则会存在对其掩盖困难等课题。
另外，作为服用性良好的剂型还提出了液体制剂、果冻剂等制剂，但当主药含量高时，即使采取这些剂型也难以掩盖味道，还存在要确保在水中的稳定性的课题。
作为服用量多的制剂的例子，有以阴离子交换树脂的考来替兰作为活性成分的降胆固醇制剂，并且为了将制剂小型化而便于服用，开发了多单元(multi-unit)制剂(小片(迷你片)分装剂)并在进行销售。在日本特许第3883505号(专利文献1)中有如下记载：为了改善考来替兰的多单元制剂(小片)的服用性，采用水溶性高分子纤维素进行包衣后再用乙基纤维素进行包衣，由此能够防止小片在口腔内发生崩解、凝集而使服用性变差的问题。但是，未发现有关使片剂具有良好滑动性而易于吞咽的技术的记载。
近年来，作为使固体制剂易于吞咽的方法，正在不断开发对粘膜滑动性良好的胶凝剂加以利用的技术。例如，在日本特表2000-516222(专利文献2)中公开有一种制剂，其中，对颗粒、微丸和小片的内层以高粘度的胶凝剂进行包衣，对外层以低粘度的胶凝剂进行包衣，由此，对口腔内的凝聚性、苦味掩盖性和易吞咽性进行了改善。但是，在此所公开的方法中，具有在形成凝胶前需要花费的时间长、所形成的凝胶对粘膜的附着性增高的缺点。
在日本特开2002-275054(专利文献3)中公开了一种易于吞咽的片剂，其为采用包衣液进行包衣而成，其中，使用黄原胶作为胶凝剂，当包衣固体成分组成设为100份时，采用添加了40份以上的糖醇的包衣液。当被含在口腔内时，上述包衣不产生滑溜、粘稠的感觉而形成在粘膜上的良好滑动感，但在单独使用黄原胶的情况下口腔内所形成的凝胶会过于柔软、对苦味的掩盖不充分，在粘膜上的滑动感方面也需进一步改善。
在日本特许第4267926号(专利文献4)中，公开了一种凝胶化膜剂。公开了该膜剂是一种通过以多价金属盐进行交联的聚羧乙烯层来夹持药物层而成的片状制剂，其在口腔内迅速发生凝胶化，并在喉等部位发生卡挂的情况少，使苦味也得到掩盖。但是，其未公开与片剂、颗粒剂的包衣相关的技术。本技术的聚羧乙烯是作为基于多价金属离子进行交联而成的粘度非常高的溶液而应用于制造工序中，因此认为难以用来对片剂、颗粒剂进行喷射包衣(参照后述参考例1)。因此，采用本技术所能够制造的是膜剂，需要所谓“涂布”这种特殊工艺及装置，与片剂或颗粒剂的包衣相比，制造成本趋向增大。并且，如后述参考例2所述，通过改良本技术以使能够进行喷射包衣而制造的包衣小片，未获得在实用上应满足的易吞咽性。
另一方面，当用胶凝剂进行包衣时，若在消化管内形成凝胶，则可能会抑制药物扩散而引起溶出延迟的现象。在日本特开平11-60472(专利文献5)中公开了通过在以甲基纤维素进行包衣制成的易吞咽包衣片中添加糖类来防止溶出延迟。但是，当使该包衣片形成小片化时，不能指望在口腔内的凝聚感。
如此一来，防止在以胶凝剂进行包衣的制剂中发生药物溶出延迟是个大课题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第3883505号
专利文献2：日本特表2000-516222号
专利文献3：日本特开2002-275054号
专利文献4：日本特许第4267926号
专利文献5：日本特开平11-60472号
发明内容
如上所述，在口服制剂、特别是服用量多的片剂等制剂中，希望提供一种具有掩盖苦味等令人不快的味道的效果、具有良好吞咽性、并且容易制造的包衣制剂。另外，还希望提供一种溶出性得到改善的包衣制剂。本发明的课题在于提供一种具有上述性质中的任一者以上、优选具有上述全部性质的包衣制剂，以及用于制造该包衣制剂的包衣用组合物。
鉴于上述问题，本发明人等以改善口服用制剂的服用性为目的进行了深入研究，结果发现：通过使作为增粘剂的聚羧乙烯等第一增粘剂与黄原胶等第二增粘剂之间进行组合，并采用添加了作为粘度调节剂的少量多价金属化合物的包衣用组合物，来包覆片剂等口服用固体物质，由此会掩盖令人不快的味道并容易在粘膜上滑动，因此会变得易于吞咽而且在制造上变容易。并且，本发明人等，还发现通过在增粘剂中添加羟丙甲基纤维素、具有特定性质的糖或糖醇能够使覆膜在吞咽后迅速崩解、防止溶出延迟，从而完成了本发明。
即，本发明的第一方式是下述包衣用组合物。
[1-1]一种包衣用组合物，其中，其含有：
作为金属交联增粘剂的第一增粘剂，优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂；
多价金属化合物；以及，
选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[1-1a]一种包衣用组合物，其含有聚羧乙烯、多价金属化合物和黄原胶。
[1-2]如前述[1-1]所述的包衣用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或者海藻酸钠。
[1-2a]如前述[1-1a]所述的包衣用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[1-3]如前述[1-1]、[1-2]、[1-1a]和[1-2a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[1-4]如前述[1-1]～[1-3]、[1-1a]和[1-2a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有羟丙甲基纤维素。
[1-5]如前述[1-4]所述的包衣用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[1-5a]如前述[1-4]所述的包衣用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[1-6]如前述[1-1]～[1-5]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[1-6a]如前述[1-1a]、[1-2a]、[1-3]、[1-4]和[1-5a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，相对于聚羧乙烯的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[1-7]如前述[1-1]～[1-6]、[1-1a]、[1-2a]、[1-5a]和[1-6a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，含有醇作为溶剂。
通过本发明的第一方式的包衣用组合物进行包衣的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性，具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方式的包衣用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。在另外其它优选方式的包衣用组合物中，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。
另外，本发明的第二方式是下述口服用组合物。
[2-1]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯和在该药芯上的包衣，
并且，该包衣含有：
作为金属交联增粘剂的第一增粘剂，优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，
多价金属化合物，以及
选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[2-1a]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯、和在该药芯上的含有聚羧乙烯、多价金属化合物和黄原胶的包衣。
[2-2]如前述[2-1]所述的口服用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或者海藻酸钠。
[2-2a]如前述[2-1a]所述的口服用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[2-3]如前述[2-1]、[2-2]、[2-1a]和[2-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，其还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[2-4]如前述[2-1]～[2-3]、[2-1a]和[2-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，其还含有羟丙甲基纤维素。
[2-5]如前述[2-4]所述的口服用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～15质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-5a]如前述[2-4]所述的口服用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～15质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-6]如前述[2-1]～[2-5]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[2-6a]如前述[2-1a]、[2-2a]、[2-3]、[2-4]和[2-5a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于聚羧乙烯的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[2-7]如前述[2-1]～[2-6]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯(tablet core)。
[2-8]如前述[2-1]～[2-7]中任一项所述的口服用组合物，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[2-9]如前述[2-1]～[2-8]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，药芯与前述包衣之间还具有密封包衣(Seal coating)。
本发明的第二方式的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方式的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第三方式是下述口服用组合物。
[3-1]一种口服用组合物，其通过采用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有作为金属交联增粘剂的第一增粘剂和第二增粘剂而形成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得，其中，优选该第一增粘剂为选自于由聚羧乙烯或海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，该第二增粘剂为选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[3-1a]一种口服用组合物，其通过将在溶解了多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黄原胶的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得。
[3-2]如前述[3-1]所述的口服用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或者海藻酸钠。
[3-2a]如前述[3-1a]所述的口服用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[3-3]如前述[3-1]、[3-2]、[3-1a]和[3-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中还分散有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[3-4]如前述[3-1]～[3-3]、[3-1a]和[3-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中，还含有羟丙甲基纤维素。
[3-5]如前述[3-4]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-5a]如前述[3-4]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-6]如前述[3-1]～[3-5]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[3-6a]如前述[3-1a]、[3-2a]、[3-3]、[3-4]和[3-5a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于聚羧乙烯的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[3-7]如前述[3-1]～[3-6]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[3-8]如前述[3-1]～[3-7]中任一项所述的口服用组合物，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[3-9]如前述[3-1]～[3-8]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的药芯。
本发明的第三方式的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方式的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第四方式是下述口服用组合物的制造方法。
[4-1]一种口服用组合物的制造方法，其通过采用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有作为金属交联增粘剂的第一增粘剂、以及第二增粘剂而形成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得，其中，优选该第一增粘剂为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，该第二增粘剂为选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[4-1a]一种口服用组合物的制造方法，其特征在于，将在溶解了多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黄原胶的液体，对含有有效成分的药芯进行喷射包衣。
[4-2]如前述[4-1]所述口服用组合物的制造方法，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或者海藻酸钠。
[4-2a]如前述[4-1a]所述的口服用组合物的制造方法，其中，聚羧乙烯未实质上进行交联。
[4-3]如前述[4-1]、[4-2]、[4-1a]和[4-2a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中还分散有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[4-4]如前述[4-1]～[4-3]、[4-1a]和[4-2a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中，还含有羟丙甲基纤维素。
[4-5]如前述[4-4]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-5a]如前述[4-4]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～15质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-6]如前述[4-1]～[4-5]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[4-6a]如前述[4-1a]、[4-2a]、[4-3]、[4-4]和[4-5a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，相对于聚羧乙烯的含量，多价金属化合物的含量为5～15质量％。
[4-7]如前述[4-1]～[4-6]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[4-8]如前述[4-1]～[4-7]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[4-9]如前述[4-1]～[4-8]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的药芯。
本发明第四方式的口服用组合物的制造方法，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所获得的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在采用更优选方式的制造方法所获得的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第五方式是下述包衣用组合物。
[5-1]一种包衣用组合物，其中，含有基于接触水分而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羟丙甲基纤维素。
[5-2]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[5-2a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[5-3]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[5-3a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[5-4]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[5-4a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[5-5]如前述[5-3]、[5-4]、[5-3a]或者[5-4a]所述的包衣用组合物，其中，其还含有多价金属化合物。
[5-6]如前述[5-1]～[5-5]和[5-2a]～[5-4a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素与前述糖或糖醇的配合比为1：1～1：4。
[5-7]如前述[5-4]～[5-6]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[5-7a]如前述[5-4a]、[5-5]和[5-6]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[5-8]如前述[5-1]～[5-7]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，含有醇作为溶剂。
[5-9]如前述[5-1]～[5-8]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆(Reduced maltose syrup)和海藻糖所构成的组。
[5-10]如前述[5-9]所述的包衣用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
通过本发明第五方式的包衣组合物进行包衣的口服用组合物，显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂溶出性。另外，在优选方式的包衣用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在另外其它优选方式的包衣用组合物中，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。
另外，本发明的第六方式是下述口服用组合物。
[6-1]一种口服用组合物，其具有药芯和包衣，并且，该药芯含有有效成分，该包衣含有基于接触水分而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羟丙甲基纤维素。
[6-2]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[6-2a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[6-3]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[6-3a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[6-4]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[6-4a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[6-5]如前述[6-3]、[6-4]、[6-3a]和[6-4a]中任一项所述的口服用组合物，其中，其还含有多价金属化合物。
[6-6]如前述[6-1]～[6-5]和[6-2a]～[6-4a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素与前述糖或糖醇的配合比为1：1～1：4。
[6-7]如前述[6-4]～[6-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[6-7a]如前述[6-4a]、[6-5]和[6-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[6-8]如前述[6-1]～[6-7]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，药芯是具有密封包衣的药芯。
[6-9]前述[6-1]～[6-8]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[6-10]如前述[6-9]所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
本发明的第六方式的口服用组合物，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在优选方式的口服用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第七方式是下述口服用组合物。
[7-1]一种口服用组合物，其通过将在醇溶液中分散基于接触水分而进行凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羟丙甲基纤维素而成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得。
[7-2]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[7-2a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[7-3]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[7-3a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[7-4]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[7-4a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[7-5]如前述[7-3]、[7-4]、[7-3a]或者[7-4a]所述的口服用组合物，其中，进行喷射包衣的液体中还含有多价金属化合物。
[7-6]如前述[7-1]～[7-5]和[7-2a]～[7-4a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[7-7]如前述[7-4]～[7-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[7-7a]如前述[7-4a]、[7-5]和[7-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[7-8]如前述[7-1]～[7-7]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的药芯。
[7-9]前述[7-1]～[7-8]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[7-10]如前述[7-9]所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
本发明第七方式的口服用组合物，是通过将醇溶液喷射包衣在药芯上并进行干燥来获得，在制造上容易。另外，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在优选方式的口服用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第八方式是下述口服用组合物的制造方法。
[8-1]一种口服用组合物的制造方法，其特征在于，其通过将在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散基于接触水分而进行凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羟丙甲基纤维素而成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得。
[8-2]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[8-2a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有黄原胶。
[8-3]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[8-3a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[8-4]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[8-4a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[8-5]如前述[8-1]～[8-4]和[8-2a]～[8-4a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[8-6]如前述[8-4]或[8-5]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[8-6a]如前述[8-4a]或[8-5]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[8-7]如前述[8-1]～[8-6]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[8-8]如前述[8-1]～[8-7]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的药芯。
[8-9]前述[8-1]～[8-8]、[8-2a]～[8-4a]和[8-7a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[8-10]如前述[8-9]所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
本发明第八方式的口服用组合物的制造方法，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所得到的口服用组合物，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在采用优选方式的制造方法所获得的包衣用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第九方式是下述口服用组合物。
[9-1]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯和在该药芯上的包衣，
并且，该包衣含有：
选自于由在存在水时基于多价金属离子进行交联而成的聚羧乙烯和基于多价金属离子进行交联而成的海藻酸钠所构成的组中的凝胶状物质，以及
选自于由黄原胶和瓜尔胶所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[9-2]如前述[9-1]所述的口服用组合物，其中，其还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[9-3]如前述[9-1]或[9-2]所述的口服用组合物，其中，其还含有羟丙甲基纤维素。
[9-4]如前述[9-1]～[9-3]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，凝胶状物质的含量为3～15质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、增粘剂的含量为10～40质量％、羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
本发明第九方式的口服用组合物，与本发明第二方式的口服用组合物基于口腔内的唾液等的水分所生成的产物相同。即，本发明第九方式的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方式的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
本发明优选的具有包衣的组合物，基于少量水或唾液而使片剂表层迅速发生凝胶化，同时通过从多价金属化合物生成的多价金属离子来对作为金属交联增粘剂的第一增粘剂、优选为聚羧乙烯和/或海藻酸钠等第一增粘剂进行交联，从而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此会变得容易在粘膜上滑动并带来对吞咽性的改善。另外，能够寄望于凝胶化的包衣覆膜在吞咽前的短时间内抑制药物溶出从而显示出掩盖令人不快的味道的效果。进而，还能够寄望于本发明优选的具有包衣的组合物改善溶出性、即在吞咽后覆膜迅速崩解而不影响药物溶出。本发明的包衣用组合物至少具有上述优选性质中的一个以上，优选具有全部。当对服用量多的药剂进行制剂化时，本发明更优选的包衣用组合物能够形成在不影响药物溶出的情况下改善服用性的制剂。
另外，基于本发明优选的包衣用组合物，能够采用通常的包衣技术来容易地获得包衣制剂。
具体实施方式
下面，详细说明本发明。
本发明中所用的第一增粘剂是金属交联增粘剂。金属交联增粘剂，是指在少量水的存在下基于从多价金属化合物生成的多价金属离子进行交联、并且在不存在水的情况下(在醇溶剂等的存在下)不从多价金属化合物生成多价金属离子从而不进行交联的物质，只要是显示有上述性质的物质就没有特别限定，具体而言，可以举出聚羧乙烯、海藻酸钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、果胶、羧甲基纤维素、葡甘露聚糖、羧甲基纤维素钠等，可优选举出聚羧乙烯和海藻酸钠，可更优选举出聚羧乙烯。通过形成该交联而使粘度增大并形成比较硬的果冻状凝胶，由此，如后面所述，能够有望获得在服用时会变得容易在粘膜上滑动从而带来改善吞咽性的效果、在吞咽前的短时间内通过抑制药物溶出来掩盖令人不快的味道的效果。
对本发明中所用的聚羧乙烯而言，并没有特别限定，但能够优选使用示出粘度为4000～60000mPa·s(0.5％、25℃、20rpm)的聚羧乙烯。示出粘度为4000～40000mPa·s的，难以引起溶出延迟现象，因此更优选。作为聚羧乙烯，更具体而言，能够使用市售的聚羧乙烯，例如，能够使用卡波普(カーボポール)971P(商品名)(示出粘度为6420mPa·s，Lubrizol Advanced Material Inc.制造)、卡波普974P(商品名)(示出粘度为32850mPa·s，Lubrizol Advance Material Inc.制造)、HIVISWAKO(ハイビスワコー)103(商品名)(示出粘度为15000mPa·s，和光纯药工业株式会社)、HIVISWAKO104(商品名)(示出粘度为26000mPa·s，和光纯药工业株式会社)、HIVISWAKO105(商品名)(示出粘度为4000mPa·s，和光纯药工业株式会社)等。
对本发明中所用的海藻酸钠没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的海藻酸钠。更优选示出粘度为800～1600mPa·s的海藻酸钠。作为海藻酸钠，更具体而言，能够使用市售的海藻酸钠，例如Kimica Algin(キミカアルギン)I-8(示出粘度为800～900mPa·s(1％、20℃)，Kimica公司(キミカ社))、Duck Algin(ダックアルギン)(商品名)(示出粘度：850mPa·s，Kibun Food Chemifa Co.,Ltd.(紀文フードケミファ))等。
聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂，是在水的存在下、基于从后述多价金属化合物生成的多价金属离子来进行交联从而使粘度增大，形成比较硬的果冻状凝胶的金属交联增粘剂。本发明组合物中的聚羧乙烯和海藻酸钠，优选实质上未基于多价金属离子而得到交联的聚羧乙烯和海藻酸钠。作为本发明包衣用组合物中去除溶剂以外的全部成分中的质量％，优选聚羧乙烯或者海藻酸钠的含量为3～15质量％，更优选为10～13质量％。相对于本发明口服用组合物的包衣中的全部成分(下面有时记作“包衣覆膜”)的比率也同样。
在本说明书中，所谓多价金属化合物是指钙、镁、铝、锌等多价金属在制药学上可容许的水溶性盐。具体而言，可以举出氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾(カリミョウバン)、氯化铁明矾(塩化鉄ミョウバン)、铵明矾(アンモニウムミョウバン)、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌或者它们的水合物等。优选为氯化钙或其水合物，更优选为二水氯化钙。从多价金属化合物生成的多价金属离子，具体而言，可以举出钙离子、镁离子、铝离子、二价或三价铁离子、锌离子等。优选为钙离子。
优选本发明中所用的多价金属化合物的配合量相对于选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂为5～15质量％。更优选为9～11质量％。
对本发明中所用的黄原胶没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的黄原胶。更优选示出粘度为800～1600mPa·s的黄原胶。作为黄原胶，更具体而言，能够使用市售的黄原胶，例如KeltrolCG-T(商品名)(示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)、San-Ace(サンエース)(商品名)(示出粘度为1600mPa·s，三荣源F.F.I.株式会社(三栄源エフ·エフ·アイ))等。
对本发明中所用的瓜尔胶没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的瓜尔胶。更优选示出粘度为800～1600mPa·s(1％/1％KCl溶液、25℃)的瓜尔胶。作为瓜尔胶，更具体而言，能够使用市售的瓜尔胶，例如瓜尔胶RG100(商品名)(示出粘度为1100mPa·s，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.(エムアールシーポリサッカライト))。另外，也能够使用VIS TOP D-2029(商品名)(示出粘度为约450mPa·s(0.5％)，三荣源F.F.I.株式会社)。
黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠是第二增粘剂，通过添加第二增粘剂来使片剂之间产生适度的附着性，会使片剂在口腔内的相互凝聚性加强并易于吞咽。在包衣覆膜中选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂的含量，能够根据其它成分组成来适当进行调节，但为了形成良好的服用性，优选为10～40质量％，更优选为20～30质量％。
作为本发明包衣用组合物和口服用组合物中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合(其中，若第一增粘剂为海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)，可例举如下组合。
(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(2)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；
(3)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为海藻酸钠的组合；
(4)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶和瓜尔胶的组合；
(5)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶和海藻酸钠的组合；
(6)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶和海藻酸钠的组合；
(7)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠的组合；
(8)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(9)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；以及
(10)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶和瓜尔胶的组合。
作为本发明优选方式中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合，可例示如下组合。
(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(2)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；
(3)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为海藻酸钠的组合；
(4)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶的组合；以及
(5)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为瓜尔胶的组合。
本发明更优选方式中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合，是(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合。
口服用组合物(例如片剂等)的表层，是通过含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂、多价金属化合物、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂的包衣用组合物进行包衣而成，该表层基于少量水或唾液而迅速发生凝胶化，同时基于从多价金属化合物生成的多价金属离子来对聚羧乙烯和/或海藻酸钠进行交联而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此会变得容易在粘膜上滑动并使吞咽性得到改善。同时，该凝胶化的覆膜显示出在吞咽前的短时间内通过抑制药物溶出而掩盖令人不快的味道的效果。当使用后述多单元片时，片剂在口腔内的相互凝聚性加强并使吞咽性得到改善。
本发明能够使用的糖或糖醇是20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。优选溶解度在50以上。所谓溶解度，是指溶质溶解在100g水中的最大质量(g)。作为本发明能够使用的优选的糖或糖醇，可以举出海藻糖、麦芽糖、赤藓醇、麦芽糖醇(还原麦芽糖浆)等。基于服用感的观点，优选在入口时感到适度甜味的赤藓醇、麦芽糖醇。另外，从制剂保存稳定性的角度出发，特别优选为吸湿性低的赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖。优选包衣覆膜中的糖或糖醇的含量为10～50质量％，更优选为30～40质量％。
本发明能够使用的20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇，通过增粘剂来加速凝胶膨胀。并且，根据以上所述，认为这显示出对凝胶的崩解也有促进效果并对药物溶出性有改善效果。
对本发明中所用的羟丙甲基纤维素(HPMC)没有特别限定，但优选其粘度在100mPa·s以下，更优选其粘度在10mPa·s以下。作为羟丙甲基纤维素，更具体而言，能够使用市售的羟丙甲基纤维素，例如TC-5E(商品名)(示出粘度为3mPa·s，信越化学工业株式会社)、TC-5R(商品名)(示出粘度为6mPa·s，信越化学工业株式会社)等。
优选包衣覆膜中的羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％，更优选为10～30质量％。更优选为14～25质量％。
通过HPMC和在口腔内20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇进行组合，与单独用该糖或糖醇时相比，能够促进凝胶的崩解。基于此，能够防止在需要早期进行凝胶崩解时单纯对该糖或糖醇进行增量。
如上所述，通过并用HPMC和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇，能显示出协同效果并促进凝胶的崩解。基于此，会在该凝胶用于对药芯进行包衣的情况下达到改善药物溶出性的效果。优选HPMC与该糖或糖醇的配合比为1:1～1:4，更优选为1:2～1:3。
所谓本发明的第五～第八方式所用的增粘剂，是指在接触水分的情况下发生凝胶化的物质，只要是显示有这种性质的物质就没有特别限定，包括本发明的第一～第四方式的说明中所记载的金属交联增粘剂、第二增粘剂。更具体而言，可以举出聚羧乙烯、黄原胶、淀粉及其衍生物、琼脂、海藻酸钠、***半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、卡拉胶、葡聚糖、黄蓍胶、明胶、果胶、透明质酸、瓜尔胶、结冷胶、胶原蛋白、酪蛋白等。
增粘剂可以单独使用或者组合几种一起使用，优选含有金属交联增粘剂在内的两种以上的组合。作为优选的例子，可以举出作为金属交联增粘剂的选自于聚羧乙烯和海藻酸钠中的一种以上、与选自于黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠中的一种以上的组合(其中，去除相同物质的组合)。
本发明的包衣用组合物和本发明的具有包衣的口服用组合物，还可以含有羟丙纤维素等。羟丙纤维素在溶解于乙醇后能够得到适度粘性，因此在将包衣用组合物分散于醇中进行喷射包衣时，能够抑制粒子快速沉淀并在保持均匀性上有利。并且，作为结合剂有助于粒子附着于片剂表面上，在提高包衣效率的同时还能够形成光滑的覆膜。基于上述理由，在包衣用组合物中添加一定量的羟丙纤维素会有利于制造具有包衣的口服用组合物。
作为本发明能够使用的羟丙纤维素，并没有特别限定，但优选其粘度低，优选其粘度在10mPa·s(2％，20℃)以下。作为羟丙纤维素，更具体而言，能够使用市售的羟丙纤维素，例如HPC-L(商品名)(示出粘度为6.0～10mPa·s，日本曹达株式会社)、HPC-SL(商品名)(示出粘度为3.0～5.9mPa·s，日本曹达株式会社)等。优选包衣覆膜中的羟丙基纤维素的含量为0～15质量％，更优选为0～10质量％。喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中的羟丙纤维素的含量为包衣液总质量的0～5质量％，优选为0～3质量％，更优选为0～1.5质量％。
作为能够在配制本发明的包衣组合物中使用的溶剂，能够使用水、醇、或者水与醇的混合溶剂等。其中优选为醇。作为醇，优选为乙醇或无水乙醇。在此，乙醇是指含有乙醇(C2H6O)为95.1～96.9vol％以上，无水乙醇是指含有乙醇在99.5vol％以上。优选为95.1～96.9vol％以上的乙醇。
在本发明的包衣用组合物的配制中，也可以含有甘油。甘油在包衣用组合物中作为增塑剂起作用，具有在包衣覆膜与水接触时促进凝胶膨胀的效果。作为本发明的组合物所用的甘油，并没有特别限定，但优选在定量时相对于进行换算的脱水物含有甘油为98.0％以上的浓甘油。甘油含量为含有溶剂的包衣用组合物的总质量的0.1～5质量％，优选为0.5～3质量％，更优选为0.5～1质量％。
此外，在配制包衣用组合物中，根据使用的增粘剂的种类或者量，还能够使用水或水·醇混合溶剂等水性溶剂。当作为本发明包衣用组合物使用水性溶剂时，若提高包衣用组合物的浓度则有时会使粘度变高且操作性变差，因此需要适宜选择与包衣用组合物的性质对应的包衣方法。
作为配制本发明第一方式的包衣用组合物的方法，可以将构成本发明包衣用组合物的成分溶解或者均匀地分散于水、醇、或者水和醇的混合溶剂等中。优选将其它构成成分均匀分散于溶解有多价金属化合物的醇溶液中的方法。具体而言，可以在溶解有多价金属化合物的醇溶液中，通过均匀地分散下述微粉末来进行配制，该微粉末含有选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种第二增粘剂(优选为黄原胶)、以及选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂(优选为聚羧乙烯)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)，优选还含有羟丙甲基纤维素和/或20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。更优选使用乙醇作为溶剂。
更优选通过另外配制将下述微粉末均匀地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的悬浮液并在其中添加将多价金属化合物溶解于乙醇而形成的溶液来配制包衣液，该微粉末中含有选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种第二增粘剂(更优选为黄原胶)、作为金属交联增粘剂的第一增粘剂(更优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的增粘剂，更进一步优选为聚羧乙烯)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)、羟丙甲基纤维素、以及20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
作为配制本发明第五方式的包衣用组合物的方法，是通过在分散有增粘剂的悬浮液或者溶解有增粘剂的溶液中溶解或均匀地分散含有羟丙甲基纤维素和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇的微粉末来进行配制。与上述同样地，优选使用醇作为溶剂。更优选为乙醇。
优选根据需要采用喷射式磨机等粉碎机来使构成本发明包衣用组合物成分的粒径变细以使其成为均匀分散的悬浮液。作为粒径，优选中值粒径(D50：在将粉体按某粒径分成两部分时粒径大的部分与粒径小的部分成为等量的粒径为中值粒径)在35μm以下，更优选在25μm以下，进一步优选在10μm以下。
作为将本发明包衣用组合物在药芯或口服用固体物质上进行包衣的方法，能够使用公知的包衣技术，没有特别限定。例如，能够使用锅包衣装置、流化床包衣装置、通气式转鼓包衣装置等。特别是，对后述的小片包衣而言，适于采用通气式转鼓包衣装置。另外，通过采用这些装置来进行喷射包衣、粉末包衣，能够在药芯或口服用固体物质上进行包衣。优选包衣方法为喷射包衣。特别优选使用喷头连续地进行提供。能够采用单次包衣的方式对药芯或口服用固体物质进行包衣。但是，并不限于单次，也可以施行多次包衣处理。
如上述优选的示例，若使用醇作为溶剂，则能够在聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂在实质上未基于多价金属离子进行交联的情况下而获得粘度低的包衣用组合物。因此，能够容易地施行喷射包衣。另外，由于使用醇溶液，所以还能够以短时间施行包衣后的干燥，这在制造上是有利的。
此外，当本发明第二方式的口服用组合物是如上所述地使用醇作为溶剂进行包衣而获得时，包衣覆膜中的聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂，若在覆膜与水分不接触的状态下，则处于在实质上未基于多价金属离子而得到交联的状态。
也能够使用水作为溶剂来制造口服用组合物。当使用水作为溶剂时，使聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂在实质上基于多价金属离子而得到交联，并形成粘度高的包衣用组合物。因此，通过采用该包衣用组合物对药芯或口服用固体物质进行包衣，能够制造本发明第九方式的口服用组合物，该口服用组合物中含有选自于由基于多价金属离子而得到交联的聚羧乙烯、基于多价金属离子而得到交联的海藻酸钠等所构成的组中的凝胶状物质。
优选本发明包衣用组合物的固体成分含量相对于被包衣的药芯或口服用固体物质为5～30质量％，更优选为5～15质量％。通过如此操作所获得的包衣口服用组合物的包衣覆膜的厚度为10～100μm，优选为40～70μm。
对喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂的含量而言，例如相对于包衣液总质量为0.5～5质量％，优选为0.5～3质量％，更优选为0.5～2质量％。
对选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种的第二增粘剂的含量而言，例如为包衣液总质量的1～5质量％，优选为1～4质量％，更优选为3～4质量％。
整个增粘剂的含量，例如为包衣液总质量的1.5～10质量％，优选为1.5～7质量％，更优选为3.5～6质量％。
羟丙甲基纤维素的含量为包衣液总质量的1～10质量％，优选为1～5质量％，更优选为1.5～3.5质量％。
在喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中，20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇的含量为包衣液总质量的1～10质量％，优选为1～6质量％，更优选为3～6质量％。
本发明的包衣用组合物包括：组合了应含有成分的试剂盒，或者，将应含有成分按两个以上分开的组合物的组合或者试剂盒。例如，含有第一增粘剂和第二增粘剂、根据需要而含有羟丙甲基纤维素和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇的包衣用组合物(A)与含有多价金属化合物的包衣用组合物(B)的组合等。另外，可举出如下示例：将前述包衣用组合物(A)与多价金属化合物(C)组合而成的试剂盒；由第一增粘剂和第二增粘剂组合而成的组合物(D)，含有羟丙甲基纤维素和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇的包衣用组合物(E)，以及与多价金属化合物(C)组合而成的试剂盒等。
可以将这些组合或者试剂盒中所含的成分合并后如上所述地对药芯或口服用固体物质进行包衣。另外，也可以使用溶解或均匀分散于醇溶剂或水中而成的各包衣用组合物，按顺序对药芯或口服用固体物质进行包衣。另外，此时也可以改变溶剂来进行包衣。在上述示例中，能够首先使用溶解或均匀分散于醇溶剂中而成的组合物(A)对药芯或口服用固体物质进行包衣，其次使用溶解于水中而成的组合物(B)进行包衣。此时，在组合物(A)和组合物(B)的界限内，能够制造本发明第九方式的口服用组合物，该口服用组合物含有第一增粘剂基于多价金属离子而进行局部交联形成的包衣。
本发明第二方式的口服用组合物，能够通过用本发明第一方式的包衣用组合物对药芯进行包衣来获得。其中，对该方法没有限定，只要在药芯表面上具有聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂、多价金属化合物、以及黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠等第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)的口服用组合物，均被包括在本发明第二方式的口服用组合物的范围内。
本发明第六方式的口服用组合物，能够通过用本发明第五方式的包衣用组合物对药芯进行包衣来获得。其中，不限于该方法，只要在药芯表面上具有增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇和羟丙甲基纤维素的口服用组合物，均被包括在本发明第六方式的口服用组合物的范围内。
在本发明中，含有口服用组合物所用的有效成分的药芯，可以举出片剂芯、丸剂芯、胶囊剂芯、微丸(pellet)芯、颗粒剂芯等固体制剂。口服用固体物质，只要是含有固体的药芯，其他的口服方式使用的固体物质也可，没有特别限定。在服用量多的制剂中，避免制剂大型化，减少每片药剂含量，并且优选使体积达到最小限度状态的小片作为药芯。小片可采用通常的设备进行制造。
本说明书中所用的小片是片剂的一种方式，是指直径和厚度在6mm以下的粒状固体制剂。在服用量多的有效成分的情况下，若直径为3～4mm，则一次服用个数成为20～100个左右。在本说明书中，如此地一次服用粒数在10个以上的口服制剂中的一次服用的分量称作“多单元”。优选直径和厚度为0.5～5mm、更优选为2～4mm的粒状片剂。
在本发明的口服用组合物中，可以在含有有效成分的药芯或口服用固体物质与包衣之间设置密封包衣。具有密封包衣的本发明口服用组合物，能够使用本发明包衣用组合物对具有密封包衣的药芯进行包衣等处理而获得。
通过对药芯进行密封包衣，能够有望防止药芯成分在保存期间向包衣层移动而引起与包衣层成分发生配合变化，防止药芯中令人不快的味道成分在保存期间向包衣层移动而减弱由包衣产生的服用时掩盖令人不快的味道的效果，或者增强由包衣产生的服用时掩盖令人不快的味道的效果。
密封包衣，能够通过公知的包衣技术使用密封包衣组合物对含有有效成分的药芯进行包衣而获得。密封包衣组合物，只要能够防止在口服用组合物保存期间药芯成分向包衣移动即可，例如可以举出含有选自于由羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰(支链淀粉)、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物等所构成的组中的至少一者的组合物。
作为能够在配制本发明的密封包衣组合物中使用的溶剂，能够使用水、醇、或者水与醇的混合溶剂等。
优选密封包衣用组合物的固体成分含量相对于被包衣的药芯或口服用固体物质为1～10质量％，更优选为2～5质量％。通过如此操作所获得的含有密封包衣的口服用组合物的密封包衣覆膜的厚度为10～80μm，优选为20～40μm。
本发明中所用的药芯或口服用固体物质，是在添加作为有效成分的所需药物后通过与制剂技术领域中惯用的制剂载体进行配合而制成。作为上述制剂载体，能够广泛应用制剂技术领域中公知的载体，例如，可以举出：乳糖、白糖(蔗糖)、甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸盐等赋形剂；水、乙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素(カルボキシメチルセルロース)、羧甲基纤维素钠、虫胶，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、明胶、糊精、普鲁兰(支链淀粉)等结合剂；柠檬酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠、二水柠檬酸钠、无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、无水磷酸二氢钠等pH调节剂；羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(カルメロース)、交联羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚山梨酯80等崩解剂；月桂醇硫酸钠等的吸收促进剂；精制滑石、硬脂酸盐、聚乙二醇、胶状硅酸等润滑剂等。
当使用小片形成包衣制剂并以此作为多单元进行给药的情况下，在与水接触后片剂表层发生凝胶化，同时，基于从多价金属化合物生成的多价金属离子而使聚羧乙烯和/或海藻酸钠等第一增粘剂得到交联，从而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此变得容易滑动、片剂之间的凝聚性也得到优化并易于吞咽。另外，基于所形成的凝胶层，对药物释放进行短时间抑制，因此显示出对令人不快的味道的掩盖更有效果。
本发明第四方式和第八方式的口服用组合物的制造方法的说明，如同以上所述。
另外，本发明第三方式和第七方式的口服用组合物，能够通过如上所述的制造方法来获得。此外，本发明第三方式的口服组合物，是通过使用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂(优选为聚羧乙烯)和黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠等第二增粘剂(优选为黄原胶)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)而成的溶液，对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来制造。因此，如上所述，包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘剂，若是在覆膜与水分不接触的状态下，则是在实质上未基于多价金属离子而得到交联的状态。另外，通过本发明口服用组合物使用的乙醇溶剂，可容易地冲洗掉包衣。另一方面，对使用除乙醇以外的溶液、例如水溶液作为溶剂进行包衣的口服用组合物而言，其在包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘剂处于在实质上基于多价金属离子而得到交联的状态，因此不容易冲洗掉包衣。
关于本发明中的口服用组合物的吞咽容易程度，具体而言，能够以下述最大应力来表示，该最大应力是，在后述试验例1所述的试验方法、即在使用了将下端以脱脂棉(25～30mg)形成塞栓的长度为5cm的垂直固定的硅管(8×12)的评价中，在管内***的探测器(直径为6mm的球状)相对于填充的口服用组合物的移动(速度为8mm/s，上下移动距离为40mm)所需的最大应力。对本发明的口服用组合物而言，优选其前述最大应力在41g以下，更优选在30g以下，进一步优选在20g以下。另外，优选其应力·距离曲线下的面积在600g·mm以下，更优选在400g·mm以下，进一步优选在200g·mm以下。
关于本发明中掩盖令人不快的味道的效果，具体而言，能够通过下述有效成分的浓度来表示，该有效浓度是，在后述试验例2所述的试验法、即在垂直竖立的2mL塑料注射器中，与试验例2同样地装入含有有效成分的口服用组合物，并从上方将加温至37℃的水以2mL/min的流速在一定时间、例如30秒或2分钟内滴加时，从注射器的口流出的溶液中的有效成分的浓度。本发明的口服用组合物，若在上述试验中滴加水30秒时成为有效成分的令人不快的味道的临界值浓度以下的浓度，则在实用化中能够充分掩盖令人不快的味道。例如，在左氧氟沙星水合物的情况下，即使滴加水30秒时左氧氟沙星的浓度在1000μg/mL以下，也对令人不快的味道掩盖得良好，因此优选。在不使用水来服用的制剂的情况下，也在上述试验中滴加水30秒或2分钟时，若变成有效成分的令人不快的味道的临界值浓度以下的浓度，则可判断为在实用化中能够充分掩盖令人不快的味道，例如，在左氧氟沙星水合物的情况下滴加水30秒时的浓度在100μg/mL以下，优选在50μg/mL以下，更优选在10μg/mL以下，进一步优选在3μg/mL以下。
关于本发明中的溶出性，具体而言，能够以下述溶出率来表示，该溶出率是，基于后述的试验例3所述的试验例的日本药典溶出试验桨法而进行的日本药典崩填试验液l液和旋转速度50转中的评价中经过30分钟时的溶出率。对本发明的口服用组合物而言，优选前述溶出率在80％以上，更优选在90％以上。进一步优选在95％以上、不产生实质上的溶出延迟、满足速释性片剂的溶出基准。
对本发明中的口服用组合物所用的药芯中所含的有效成分而言，并没有特别限定，但从本发明的目的出发来考虑，则特别优选单次服用量多的药物。例如，可以举出：作为抗生素的阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢氨苄、磷霉素、头孢他啶、氨苄西林、环己西林、仑氨西林、头孢替安酯、舒他西林、万古霉素、多粘菌素B、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、罗红霉素、卡那霉素、头孢布坦、氯霉素、环丝氨酸、利福布丁，作为合成抗菌剂的氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、莫西沙星、加雷沙星、洛美沙星、萘啶酸、利奈唑胺，作为磺胺类药物的柳氮磺吡啶，作为抗真菌剂的伏立康唑、伊曲康唑，作为抗病毒剂的阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、奈非那韦、拉替拉韦、拉米夫定、恩曲他滨、利托那韦、利巴韦林、阿巴卡韦、依法韦仑、奈非那韦、替诺福韦(Tenofovir)、诺福韦(Disoproxil)、地瑞纳韦、阿扎那韦，作为高脂血症药的普罗布考、氯贝丁酯、考来替兰、考来烯胺，作为驱虫药的吡喹酮、阿苯达唑，作为抗原虫药的替硝唑、甲硝唑，作为肝疾病用剂的支链氨基酸，作为解毒剂的活性炭，作为消化器官用剂的5-氨基水杨酸、聚卡波非钙，作为抗恶性肿瘤药的甲磺酸伊马替尼，作为免疫抑制剂的霉酚酸酯，作为其它药物的异丙肌苷等。并且，不局限于上述这些药物，本发明的包衣用组合物也能够应用于中药、OTC药和健康食品中。
实施例
接下来，举出实施例和比较例进一步具体说明本发明，但本发明并不局限于这些。
(1)安慰剂小片(未包衣片P)的制造：
称量下列成分，在混合后进行压片，获得2kg(约80000片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约25mg/片的安慰剂小片。
乳糖 2.050kg
微晶纤维素 0.519kg
硬脂酸镁 0.026kg
(2)左氧氟沙星水合物小片的制造：
作为水溶性高且具有苦味的模型药物选择左氧氟沙星水合物或者盐酸伐昔洛韦，制造了含有左氧氟沙星水合物的小片A～C(未包衣片A～C)和含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片D)。
(i)含有左氧氟沙星水合物的小片A(未包衣片A)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加1760g的8w/w％羟丙纤维素水溶液并进行了造粒。
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的4.277kg粉末中加入0.087kg硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得3.612kg(约150500片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
(ii)含有左氧氟沙星水合物的小片B(未包衣片B)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(高速混合机)后进行混合，添加水并进行了造粒。
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的239.9g粉末中加入4.9g硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得约220g(约9200片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
(iii)含有左氧氟沙星水合物的小片C(未包衣片C)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(高速混合器)后进行混合，作为粘合剂添加1kg的5w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液和2.5kg水并进行了造粒。
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的3.095kg粉末中加入0.058kg硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得3kg(约125000片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
(iv)含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片D)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(高速混合器)后进行混合，作为粘合剂添加100g的6.4w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液并进行了造粒。
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的197.6g粉末中加入3.6g硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得177.7g(约7400片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的盐酸伐昔洛韦小片。
将未包衣片A～D的配方(当设定有效成分含量为500mg时的各成分含量)示于表1中。
表1
成分 未包衣片A 未包衣片B 未包衣片C 未包衣片D
左氧氟沙星水合物 512.5 512.5 512.5
盐酸伐昔洛韦 556
微晶纤维素 45.5 45.5 45.5 32.0
羧甲基纤维素 49.0
预胶化淀粉(SWELSZTAR PD-1) 130.0
羧甲基淀粉钠(Primojel) 130.0 100.0
HPC-L 20.0
预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1) 20.0 20.0 20.0
硬脂富马酸钠 27.0 27.0 27.0 27.0
实施例1～2
将浓甘油与乙醇混和后，添加羟丙基纤维素(HPC-L，示出粘度为6～10mPa·s，日本曹达株式会社)并使其溶解。依次添加羟丙甲基纤维素(HPMC(TC-5E)，示出粘度为3mPa·s，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，LubrizolAdvanced Material Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的溶液，然后使其均匀分散、制成包衣液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater(パウレックドリアコーター)200)，以该包衣液对上述未包衣片A进行喷射包衣(相对于小片的质量比为约10％)处理并获得包衣小片。对140g的未包衣片(约5833片)以单次包衣的方式进行包衣。
另外，作为实施例1-P和2-P，除了使用未包衣片P来代替未包衣片A以外，采用与各实施例1和2相同的调节方法来获得包衣小片(140g的未包衣片，约5833片)。
实施例3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPC-L以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例4
除了在实施例2的包衣液配制方法中使用卡波普974P(示出粘度为32850mPa·s，LubrizolAdvance Material Inc.)来代替卡波普971P以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-1
除了在实施例1的包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的甘露糖醇(甘露糖醇P；三菱商事Foodtech株式会社)来代替赤藓醇以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-2
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC而增加赤藓醇的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-4
除了在实施例1的包衣液配制方法中增加卡波普971P的量而减少赤藓醇的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-5
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入赤藓醇而增加HPMC的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例2-1
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入卡波普971P以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例2-2
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入黄原胶以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
比较例1
作为比较例1，使用了通过前述左氧氟沙星水合物小片的制造中所获得的未包衣片A。
比较例2
配制以遮光、掩盖苦味为目标的通常的薄膜包衣小片。在水中，溶解HPMC、聚乙二醇6000(和光纯药工业株式会社)后，均匀地分散滑石(松村产业株式会社)、氧化钛(FREUND产业(フロイント産業)株式会社)并形成包衣液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater200)，以该包衣液对上述未包衣片P或未包衣片A进行包衣(相对于小片的质量比为约10％)处理，获得了包衣小片。
比较例3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC和二水氯化钙，使用以喷射式磨机粉碎的甘露糖醇(甘露糖醇P；三菱商事Foodtech株式会社)代替以喷射式磨机粉碎的赤藓醇以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
将实施例1～4、1-1～2-2和比较例2～3的包衣液配方(以相对于100g未包衣片设定各成分的包衣量(g)来表示)示于表2中。
表2
实施例5
在水中溶解聚乙二醇6000(三洋化成株式会社)后，使用溶解有羟丙甲基纤维素(HPMC(TC-5R)，示出粘度为6mPa·s，信越化学工业株式会社)的密封包衣液，对140g前述未包衣片C通过包衣装置(Powrex Dria Coater200)进行喷射包衣(相对于小片的质量比为约4.2％)来获得密封包衣小片。接着，在乙醇中添加羟丙基纤维素(HPC-L，示出粘度为6～10mPa·s，日本曹达株式会社)进行溶解后，依次添加羟丙甲基纤维素(HPMC(TC-5E)，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，LubrizolAdvancedMaterial Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的溶液，然后使其均匀分散，制成外层包衣(over-coating)液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater200)，以该外层包衣液对上述密封包衣小片进行喷射包衣(相对于小片的质量比为约8.2％)处理并获得包衣小片。
实施例6
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的还原麦芽糖浆(Amalty(アマルティー)MR-100；三菱商事Foodtech株式会社)来代替赤藓醇以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例7
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻糖(海藻糖S，旭化成化学株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation))来代替赤藓醇以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例8
除了在实施例5的包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的瓜尔胶(瓜尔胶RG100，示出粘度为1100mPa·s，MRC Polysaccharide株式会社)来代替黄原胶以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例9-1
除了在实施例5的包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻酸钠(KimicaAlgin I-8，Kimica)来代替黄原胶以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例9-2
除了在实施例5的包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻酸钠(KimicaAlgin I-8，Kimica)来代替聚羧乙烯以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例10
除了在实施例5中使用未包衣片A来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例11
除了在实施例5中使用未包衣片B来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例12
除了在实施例5中使用未包衣片D来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
比较例4
作为比较例4，使用了前述未包衣片C。
比较例5
作为比较例5，使用了实施例5中配制的密封包衣小片。
比较例6
作为比较例6，使用了未包衣片D。
将实施例5～8、9-1～9-2、10～12和比较例4～6中使用的未包衣片和外层包衣液配方(以相对于100g设定各成分的包衣量(g)来表示)示于表3中。
表3
参考例1
按照专利文献4的制造例1记载的A液来配制配方液。即，取55.0g纯化水，并在搅拌下向其中缓慢添加3.0g聚乙烯醇皂化物(和光纯药工业株式会社)，加热至70℃并同时进行搅拌约1小时使其完全溶解。同样地，取45.0g纯化水，并在搅拌下向其中缓慢添加1.0g卡波普974P，搅拌约30分钟使其完全溶解。对这两种溶液合并后充分进行搅拌。尽管此时所得到的溶液未添加氯化钙从而使聚丙烯酸未得到交联，但是粘度也非常高，并无法使用实施例1所述的喷射包衣装置来进行喷射包衣。因此，推断进而添加氯化钙并使用基于氯化钙电离而产生的钙离子以使聚丙烯酸得到交联的溶液进行喷射包衣是困难的。
参考例2
除了在参考例1的配方中添加0.33g甘油、设定纯化水的总添加量为250g以外，按照参考例1来配制内侧包衣液。在170g纯化水中，在搅拌的同时缓慢添加1.0g甘油、3.5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90，ISP Japan Ltd.)、0.5g氯化钙和0.5g黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，加热至70℃的同时搅拌约30小时而使其完全溶解，配制成外侧包衣液。
采用包衣装置(Powrex Dria Coater200)，以该内侧包衣液对上述未包衣片P进行喷射包衣、干燥后，以外侧包衣(外層コーティング)液同样地进行喷射包衣处理并获得包衣小片。尽管将包衣分成两次来进行实施，但是内侧包衣和外侧包衣(外層コーティング)的合计包衣量相对于小片的质量比保持在约4.3％。
试验例1(易滑动性评价)
将硅管(8×12：内径为8mm，外径为12mm)切割成5cm长度，用粘接带垂直固定于铝块上。将下端以脱脂棉(25～30mg)形成塞栓，从上方装入20片小片并开孔。采用注射器向硅管内通入5mL水，当水透过后立即将安装在StableMicro Systems公司制造的质地分析仪(TA-XT-Plus)的探测器(直径为6mm的球状探测器)***管内，以8mm/s的速度从上向下移动40mm，测定出此时的应力。
试验例2(苦味掩盖性评价)
将2.5mL塑料注射器垂直竖起，装入约27～30片含有左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的包衣小片(作为左氧氟沙星或盐酸伐昔洛韦是500mg)，将加温至37℃的水以2mL/min的流速从上方滴加。滴加30秒或2分钟，收集从注射器口流出的液体，测定出左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的浓度。
试验例3(溶出性的评价)
关于约27～30片的含有左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的包衣小片(作为左氧氟沙星或伐昔洛韦是500mg)，根据日本药典溶出试验液桨法进行试验(试验液：日本药典崩解试验液1液，旋转速度：50转)，测定出试验开始后30分钟的溶出率。
将试验结果示于表4、表5中。
表4
表5
基于试验例1进行的评价结果(易滑动性评价)
比较例1(未包衣片A)、比较例2(对未包衣片A施以通常的薄膜包衣)、以及含有聚羧乙烯和黄原胶但不含多价金属盐的比较例3中，显示有最大应力和应力·距离曲线下的面积大的值，能够推断其在粘膜上的滑动性变差、难以吞咽。在比较例3中的结果，认为其原因在于未基于水而生成多价金属离子从而未基于多价金属离子而发生聚羧乙烯的交联。对含有聚羧乙烯、多价金属盐和黄原胶的实施例1～4和1-1～1-5而言，应力为41g以下、应力·距离曲线下的面积的值在516g·mm以下，推测其易于吞咽。
另外，在含有还原麦芽糖浆或海藻糖来代替赤藓醇的实施例6、实施例7、含有瓜尔胶或海藻酸钠来代替黄原胶的实施例8、实施例9-1以及含有海藻酸钠来代替聚羧乙烯的实施例9-2中，最大应力和应力·距离曲线下的面积也都小，推测其易于吞咽。
另外，实施例1-P和2-P的易滑动性，与各实施例1和2相同等。由此能够确认，只要未包衣片的形状及本发明的包衣是相同的，即使未包衣片的组成不同，也能够获得相同的易滑动性效果。
另外，参考例2所得到的包衣小片，能够观察到通过添加水而发生少许凝胶化。但是，其最大应力为62.7g、应力·距离曲线下的面积为786g·mm，都示出比本发明实施例大的值，推断其在粘膜上的滑动性差、难以吞咽。
基于试验例2进行的评价(苦味掩盖性评价)
比较例1(未包衣片A)、比较例2(对未包衣片A施以通常的薄膜包衣)，在滴加水2分钟时，显示出在流出液中的左氧氟沙星水合物浓度值显著高于其它配方。比较例2与比较例1相比浓度降低，但认为其掩盖效果并不充分。对含有聚羧乙烯、多价金属盐和黄原胶的实施例1～4和1-1～1-5而言，在滴加水2分钟时溶出液浓度在3μg/mL以下，认为其具有良好的掩盖苦味的效果。根据这些结果明确，通过组合聚羧乙烯和黄原胶，能够获得较高的苦味掩盖效果。
另外，在实施例5以后的研究中，以降低外层包衣液的包衣量的方式来实施，但当滴加水30秒时溶出液浓度在50μg/mL以下。对含有左氧氟沙星水合物的未包衣片C施加外层包衣的实施例5～9-2，与比较例5(对未包衣片C只施加密封包衣)相比，显示出流出液中的药物浓度为约1/7～1/3的低值；对含有盐酸伐昔洛韦的未包衣片D施加外层包衣的实施例12，与比较例6(对未包衣片D只施加密封包衣)相比，显示出流出液中的药物浓度为约1/360的低值。对各外层包衣在实用上的充分掩盖效果得到了确认。
对未包衣片只施加密封包衣的比较例2和5的流出液中的药物浓度，与各未包衣片的比较例1和4相比，显示出了约1/15和约1/20的低值。对此认为，通过组合本发明的外层包衣和密封包衣，能够发挥对服用时掩盖令人不快的味道的效果进行增强的效果，和/或防止在保存期间药芯中令人不快的味道成分等成分向外层包衣层移动的效果，防止药芯成分与外层包衣层成分发生配合变化、使掩盖效果减弱的效果。
基于试验例3进行的评价结果
比较例1、2中的溶出速度非常快。在含有HPMC和糖醇的实施例1～4、不含卡波普而含有黄原胶和HPMC以及赤藓醇的实施例2-1中，在30分钟时的溶出率成为80％以上，显示有优良的溶出性。作为增粘剂，在只使用卡波普的实施例2-2中是70％以上的溶出率。根据实施例1和实施例1-4的结果可见，当覆膜中的卡波普含量为12％时，未引起溶出延迟现象，但若增量至16质量％时则略微有延迟。
根据实施例5～7的结果可知，即使将赤藓醇替换为麦芽糖醇(还原麦芽糖浆)或海藻糖，也同样显示出优良的溶出性。
在实施例5以后的研究中通过降低外层包衣液的包衣量来实施，但在实施例5以后的所有配方中，显示出高溶出率，也未发现由未包衣片的不同配方或密封包衣所产生的影响。
如上所述本发明的口服用组合物，基于少量水或唾液而使片剂表层迅速凝胶化，片剂相互之间变得易于凝聚并易于在粘膜上滑动，从而易于吞咽。另外，凝胶化的包衣覆膜在吞咽之前的短时间内抑制了药物溶出从而显示出掩盖令人不快的味道的效果，在吞咽后覆膜迅速崩解而不影响药物流出。

Claims (12)

1.一种口服用组合物，其具有药芯和包衣，并且，该药芯是具有密封包衣的药芯，该药芯含有有效成分，该包衣含有基于接触水分而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的相对于100g水的溶解度在30g以上的糖或糖醇、以及羟丙甲基纤维素，
前述增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种，并且，若前者是海藻酸钠时，则后者不是海藻酸钠，
前述羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％、并且选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种的含量为10～40质量％，并且，质量％是相对于包衣中全部成分的质量％，并且，前述包衣还含有多价金属化合物，并且，在使用了将下端以脱脂棉25～30mg形成塞栓的长度为5cm的垂直固定的硅管8mm×12mm的评价中，在管内***的直径为6mm的球状的探测器相对于填充的口服用组合物的移动所需的最大应力在41g以下，或者应力·距离曲线下的面积在600g·mm以下，移动速度为8mm/s，上下移动距离为40mm。
2.如权利要求1所述的口服用组合物，其中，所述糖或糖醇含有从由赤藓醇、还原麦芽糖浆、和海藻糖所组成的组中选出的至少一种。
3.如权利要求1所述的口服用组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素与所述糖或糖醇的配合比是1:1～1:4。
4.如权利要求1所述的口服用组合物，其中，药芯是从由片剂芯、丸剂芯、和颗粒剂芯所组成的组中选出的至少一种。
5.如权利要求4所述的口服用组合物，其中，药芯是片剂芯。
6.如权利要求4所述的口服用组合物，其中，丸剂芯是微丸芯。
7.如权利要求1所述的口服用组合物，其中，所述有效成分是左氧氟沙星水合物。
8.如权利要求1所述的口服用组合物，其中，在根据日本药典溶出试验桨法进行的日本药典崩填试验液l液和旋转速度50转中的评价中，经过30分钟时的溶出率在80％以上。
9.一种包衣用组合物，其是用于具有密封包衣的药芯的包衣的组合物，并且，将包衣用组合物用于具有密封包衣的药芯的包衣则构成口服用组合物，
前述包衣用组合物含有：基于接触水分而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的相对于100g水的溶解度在30g以上的糖或糖醇、以及羟丙甲基纤维素，
前述增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种，并且，若前者是海藻酸钠时，则后者不是海藻酸钠，
前述羟丙甲基纤维素的含量为5～35质量％、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％、并且选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种的含量为10～40质量％，并且，质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％，
并且，前述包衣用组合物还含有多价金属化合物，并且，在使用了将下端以脱脂棉25～30mg形成塞栓的长度为5cm的垂直固定的硅管8mm×12mm的评价中，在管内***的直径为6mm的球状的探测器相对于填充的口服用组合物的移动所需的最大应力在41g以下，或者应力·距离曲线下的面积在600g·mm以下，移动速度为8mm/s，上下移动距离为40mm。
10.如权利要求9所述的包衣用组合物，其中，所述糖或糖醇是从由赤藓醇、还原麦芽糖浆、和海藻糖所组成的组中选出的至少一种。
11.如权利要求9所述的包衣用组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素与所述糖或糖醇的配合比是1:1～1:4。
12.如权利要求9所述的包衣用组合物，其中，含有醇作为溶剂。
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