ES2240995T3 - Capsulas de liberacion dependiente del tiempo que contienen acidos polinsaturados omega-3 para el tratamientyo de la enfermedad inflamatoria del intestino. - Google Patents

Capsulas de liberacion dependiente del tiempo que contienen acidos polinsaturados omega-3 para el tratamientyo de la enfermedad inflamatoria del intestino.

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ES2240995T3 ES96916052T ES96916052T ES2240995T3 ES 2240995 T3 ES2240995 T3 ES 2240995T3 ES 96916052 T ES96916052 T ES 96916052T ES 96916052 T ES96916052 T ES 96916052T ES 2240995 T3 ES2240995 T3 ES 2240995T3
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Abstract

LA ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA, ESPECIALMENTE LA ENFERMEDAD DE CROHN Y LA COLITIS ULCEROSA, SE TRATA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA FORMA DE DOSIFICACION ORAL QUE CONTIENE COMO PRINCIPIO ACTIVO UN ACIDO OMEGA BLE DEL MISMO, EL CUAL LIBERA EL ACIDO EN EL ILEON. PREFERENTEMENTE LA FORMA DE DOSIFICACION ORAL PREFERIDA ES UNA CAPSULA DE GELATINA RECUBIERTA CON UN POLI(ETILACRILATO ATO).

Description

Cápsulas de liberación dependiente del tiempo que contienen ácidos poliinsaturados omega-3 para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
La presente invención se refiere a la administración por vía oral de ácidos poliinsaturados omega-3 especialmente, pero no exclusivamente, ácido eicosapentaenoico 5,8,11-,14,17 ("EPA") y/o ácido docosahexaenoico 4,7,10,13,16,19 ("DHA"). En particular, se proporcionan formas de dosificación entéricas de los ácidos poli-insaturados omega-3 para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino especialmente, pero no exclusivamente, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Se conoce que el DHA, el EPA y otros ácidos poliinsaturados omega-3 se usan en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (véase, por ejemplo, los Documentos EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 y WO-A-93/21912.
El Documento EP-A-0244832 describe composiciones farmacéuticas que contienen ciertos ácidos grasos insaturados con ciertos estimuladores específicos. Las composiciones se usan en el tratamiento de los trastornos asociados con la deficiencia de prostaglandina, especialmente en las úlceras gastrointestinales. Los ácidos grasos insaturados son aquellos que tienen 3 a 5 dobles enlaces aislados y 18 a 22 átomos de carbono dispuestos en una cadena lineal y que son capaces de ser sustituidos con metilo o con etilo en uno o dos átomos de carbono en las posiciones 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 ó 20. El EPA está entre los ácidos que sirven de ejemplo. Se hace referencia a las formulaciones de liberación retardada dependientes del pH que contienen derivados de poliestireno o poliacrílicos y a los productos entéricos revestidos.
El Documento EP-A-0289204 describe composiciones desinfectantes y farmacéuticas que comprenden la sal de litio de un ácido graso poliinsaturado C_{18}-C_{22}. Los ácidos grasos especificados incluyen el DHA y EPA. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para su administración por vía enteral, parenteral y tópica y son para su uso en el tratamiento de las afecciones que responden a la terapia con litio y/o ácidos grasos poliinsaturados. Las afecciones especificadas que responden a la terapia con ácidos poli-insaturados incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se hace referencia a proveer un revestimiento entérico de, por ejemplo, un acrilato o un aceto-ftalato de celulosa para retrasar la liberación de la sal hasta el intestino.
El Documento EP-A-0311091 describe emulsiones grasas isotónicas fisiológicamente aceptables que contienen un ácido o éster graso omega-3, un triglicérido de longitud de cadena media, y un emulsificante. El componente de ácido ó éster graso puede estar presente como un compuesto puro o en la forma de un aceite de pescado y preferiblemente es EPA. La emulsión se administra por vía parenteral en el tratamiento, entre otros de la enfermedad inflamatoria del intestino crónica.
El Documento WO-A-93/21912 describe el uso de emulsiones que contienen un ácido o éster graso omega-3 de cadena larga poliinsaturado para su administración por vía parenteral para tratar los trastornos inflamatorios que incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal. El ácido o éster graso pueden estar presentes como aceite de pescado y los ácidos grasos preferidos incluyen DHA y EPA.
Los productos entéricos revestidos que contienen DHA o EPA se han informado que se usan en el tratamiento de otras afecciones (véase los Documentos EP-A-0336662, GB-A-2090-529, JP-A-62201823 y WO-A-90/04391).
El Documento EP-A-0336662 describe la microencapsulación de ácidos de aceite de pescado dentro de un revestimiento entérico para proporcionar una composición estable, inodora e insípida para su incorporación en un producto alimenticio para reducir los niveles de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad y colesterol en plasma. Los materiales de revestimiento especificados son la etil celulosa, el aceto-ftalato de celulosa, y el aceto-trimelitato de celulosa. Se hace referencia a la liberación del componente activo por debajo del píloro en la parte superior del intestino pero no existe una referencia específica para su liberación prescrita en el ileon.
El Documento GB-A-2090529 describe la profilaxis y el tratamiento de la trombosis usando DHA o los ésteres y amidas del mismo. Se hace referencia en términos generales a los comprimidos revestidos solubles en el intestino y a los comprimidos revestidos con película.
El Documento JP-A-62201823 describe cápsulas revestidas entéricamente para el tratamiento para el tratamiento por vía enteral de la fermentación o diarrea anormales que contienen bacterias en un aceite. El aceite puede ser EPA y se especifican un cierto número de materiales entéricos que incluyen goma laca, carboximetil celulosa, aceto-ftalato de celulosa, ftalato de hidroximetil propilcelulosa, y poli-(ftalato de alcohol vinílico).
El Documento WO-A-90/04391 (y el GB-A-2223943 correspondiente) describe que las formas de dosificación entéricas de EPA, DHA y otros ácidos grasos poliinsaturados omega-3 superan el problema del vómito y de la flatulencia asociados con la administración por vía oral de estos ácidos. El revestimiento de ejemplo es el aceto-ftalato de celulosa/ftalato de etilo pero se hace referencia al uso de polimetacrilato como material de revestimiento.
\newpage
Belluzzi y colaboradores (Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594) informan de un estudio en el que cinco grupos de pacientes con la enfermedad de Crohn se trataron con:
Grupo A
- cápsulas de gelatina sin revestir que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" {}\hskip0.15cm (que contiene 40% de EPA y 20% de DHA);
Grupo B
- cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de aceto-trimelitato de celulosa ("CAT") de pH 5,5/120 minutos;
Grupo C
- cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de CAT de pH 5,5/60 minutos;
Grupo D
- cápsulas de gelatina que contienen 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y revestidas {}\hskip0.15cm con un revestimiento de aceto-ftalato de celulosa ("CAP") de pH 6,9/120 minutos; y
Grupo E
- cápsulas de gelatina sin revestir que contienen 1000 mg de triglicéridos de aceite de pescado "Max-EPA" {}\hskip0.15cm (18% de EPA y 100% de DHA).
El CAP se disuelve a un pH de 6,8 y el CAT se disuelve a un pH de 5,5. Todas las cápsulas revestidas se desintegran dentro de 15 minutos al pH pertinente.
Los cuatro grupos que usan las cápsulas tipos A a D tomaron 9 cápsulas (2,7 g de ácido poliinsaturado omega-3) durante las comidas 3 veces al día durante 6 semanas y los que tomaron las cápsulas tipo E recibieron 12 cápsulas (3,4 mg de ácido poliinsaturado omega-3) diariamente en dosis divididas durante las comidas durante el período de 6 semanas.
Todos los cinco regímenes incrementaron la incorporación del ácido poliinsaturado omega-3 tanto en plasma como en las membranas fosfolipídicas de los glóbulos rojos de la sangre mediante el desplazamiento del ácido araquidónico, el ácido linoleico, y en una menor extensión del ácido oleico. Sin embargo, mucho más de la mezcla de ácido graso poliinsaturado omega-3 libre se absorbió usando las cápsulas que contienen el concentrado de aceite de pescado "Purepa" que cuando se usó la mezcla de triglicéridos "Max-EPA". La incorporación era dependiente del revestimiento y se especula que esté relacionada con el sitio de la desintegración de la cápsula. Las cápsulas del Grupo C (que tienen el revestimiento de pH 5,5/60 minutos) proporcionaron la mejor incorporación de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en el plasma y en las membranas fosfolipídicas de los glóbulos rojos de la sangre. Las cápsulas del Grupo D (que tienen el revestimiento de pH 6,9) proporcionaron una muy mala incorporación y el 70% de los pacientes de este Grupo habían incrementado diariamente la deposición intestinal. Se registró una mejor incorporación con las cápsulas del Grupo B (que tienen el revestimiento de pH 5,5/120 minutos), pero el 50% de los 5 pacientes en el Grupo tuvieron diarreas.
Las cápsulas del Grupo C usadas por Belluzzi y colaboradores combinaban tanto los mecanismos de liberación dependientes del tiempo como del pH e hicieron posible evitar la descomposición de la cápsula (pH 5,5) en el estomago-duodeno, y consecuentemente anular los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Puesto que ellas eran sólo gástrico-resistentes durante 60 minutos, ellas permitieron una liberación rápida del concentrado de aceite de pescado en el intestino delgado y su completa absorción.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la combinación óptima de absorción y ausencia de efectos secundarios se produce si la liberación del ácido graso poliinsaturado se controla para que se produzca en el ileon, y especialmente en el ileon medio.
Así, la presente invención proporciona una forma de dosificación por vía oral que comprende una cápsula revestida, que contiene como un principio activo un ácido poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque el revestimiento de la cápsula es de un material que se disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH, siendo resistente el revestimiento a su disolución durante un período de tiempo de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5. Usualmente, el material del revestimiento se disuelve de una manera que depende del tiempo de tal manera que el ácido se libera en el ileon.
La presente invención proporciona también el uso de un ácido poliinsaturado omega-3 en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento que libera el ácido en el ileon durante el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un material de revestimiento que se disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH y que es resistente durante un período de tiempo de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5 en la fabricación de una cápsula revestida que contiene un ácido poliinsaturado omega-3 por medio de la cual el ácido se libera en el ileon en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Además, la presente invención proporciona el uso de dichas formas de dosificación por vía oral en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Se prefiere que el ácido poliinsaturado omega-3 sea el DHA, EPA o una mezcla de los mismos. El está presente en la forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y puede estar presente como el único principio activo o con otros principios activos. Adecuadamente, se usa un concentrado de aceite de pescado que contiene al menos 60% en peso de DHA y EPA.
Los ácidos poliinsaturados omega-3 se oxidan fácilmente y por lo tanto estará presente usualmente un anti-oxidante. El antioxidante actualmente preferido es el gamma-tocoferol pero se pueden usar otros antioxidantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo el hidroxi anisol sustituido con butilo, hidroxi tolueno sustituido con butilo, el galato de propilo o una quinona.
La forma de dosificación oral puede contener también uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables dependiendo de la naturaleza exacta de la forma de dosificación. Adecuadamente, la forma de dosificación por vía oral puede ser un comprimido revestido que contiene el ácido poli-insaturado omega-3 en una forma micro-encapsulada o cargado sobre un absorbente adecuado. Sin embargo, se prefiere que la forma de dosificación por vía oral sea una cápsula revestida, especialmente una cápsula de gelatina blanda o, más especialmente, dura.
El revestimiento es usualmente tal como para liberar el ácido en el ileon, y preferiblemente en el ileon medio. La disolución del revestimiento será totalmente dependiente del tiempo siendo el revestimiento resistente durante un período de tiempo de 30 a 60 minutos a pH 5,5. El revestimiento actualmente preferido es un poliacrilato neutro tal como un poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo), especialmente Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH) que tiene un peso molecular de aproximadamente 800.000.
Usualmente el ácido poliinsaturado omega-3 se puede administrar en una dosificación diaria de 20 a 50 mg/kg, y especialmente 30-40 mg/kg. La dosis real variará dependiendo entre otros factores de la identidad del ácido poliinsaturado omega-3 y de la naturaleza y grado del trastorno a ser tratado. Usualmente, cada dosis unidad contendrá 250 a 1000 mg, y especialmente 400 a 800 mg.
Lo que sigue es una descripción por vía de ejemplo sólo, de una realización actualmente preferida de la invención.
Ejemplo 1
Cápsulas de gelatina transparente dura (Elanco Quali-caps tamaño 0, Lilly France SA) se llenaron cada una con 500 mg de un concentrado de aceite de pescado que contiene al menos 60% en peso de DHA y EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK). Las cápsulas de gelatina llenas se revistieron con una película con Eudragit® NE 30-D para proporcionar resistencia durante 30 a 60 minutos a pH 5,5 mediante pulverización con una composición de revestimiento de película (véase más adelante) a 35 ml/min usando una presión de 0,8 bares a 25ºC y secado al aire durante al menos 30 minutos a 25ºC.
La composición de revestimiento de película (para 50.000 cápsulas) se preparó mediante la adición lenta de una emulsión anti-espuma de silicio (0,36 mg), óxido de hierro pardo (E 172; 3,00 mg), dióxido de titanio (2,35 mg) y talco (10 mg) unos tras otros en agua (75 mg) y agitación durante 1 a 2 horas para formar una dispersión muy fina. Una dispersión acuosa del 30% de un poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 (Eudragit® NE 30-D; 60 mg) se añadió a un polisorbato 80 (MO 55 F; 0,2 mg) en un poco de agua y la mezcla que se obtiene se agitó. La emulsión anti-espuma de silicio (2 ó 3 gotas) se añadió para destruir la espuma que se obtiene y la dispersión antes mencionada se añadió lentamente. El recipiente se lavó con agua (25 mg) y la dispersión se agitó durante 30 minutos antes de ser filtrada (150 \mum).
Ejemplo 2
Se efectuó un estudio de distribución al azar controlado con placebo doble ciego usando 78 pacientes con un diagnóstico bien establecido de enfermedad de Crohn en remisión clínica de acuerdo con el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) y que satisfacen todos de los criterios siguientes:
(a)
CDAI < 150 durante al menos 3 meses pero menos de de 2 años;
(b)
al menos un valor anormal de la alfa-1 gluco-proteína ácida (> 130 mg/dl), y velocidad de sedimentación del eritrocito (ESR);
(c)
(> 40 mm/h) ó alfa-2-globulina (> 0,9 G/DL);
(d)
sin tratamiento con 5-aminosalicilato, sulfasalazina o corticosteroides en los 3 meses previos, o con terapia inmunosupresora en los 6 meses previos;
(e)
sin recesión previa del intestino > 1 m; y
(f)
edad de 18-75 años.
\newpage
Los pacientes se distribuyeron al azar de manera anónima en dos grupos de 39 pacientes para recibir diariamente bien 9 cápsulas de gelatina dura revestidas entéricas que contienen 500 mg de un concentrado de aceite de pescado "Purepa"; véase la Tabla 1) ó 9 cápsulas de gelatina dura revestidas entéricas de aspecto idéntico que contienen 500 mg de un placebo (Miglyol®812). El concentrado de aceite de pescado contenía 40% de EPA y 20% de DHA. Ambos conjuntos de cápsulas estaban revestidos con Eudragit NE 30-D para resistir el ácido gástrico o el jugo intestinal durante al menos 30 minutos y para desintegrarse dentro de 60 minutos a pH 5,5, lo que permite la liberación del aceite de pescado en el intestino delgado. Durante el tratamiento los pacientes no tomaron ninguna otra medicación. Las características clínicas de ambos grupos se muestran en la Tabla 2.
TABLA 1
1
TABLA 2
2
Cada paciente en el grupo de aceite de pescado recibió 1,8 g de EPA y 0,9 g de DHA diariamente durante 12 meses. Ellos fueron examinados a la entrada en el estudio y a los 3, 6 y 12 meses o antes si los síntomas empeoraban con un incremento del CDAI o al menos 100 puntos del valor de referencia y por encima de 150 durante más de 2 semanas. Durante cada visita, se efectuaron pruebas de laboratorio de la sangre, riñón, hígado, ESR, alfa-1 glucoproteína ácida, alfa-2-globulina y CRP (c-AMP-Receptor-Pro-teína). En tiempos de 0,6 meses y al final del estudio, se obtuvieron 2 ml de glóbulos rojos y de leucocitos polimorfonucleares compactos siguiendo el procedimiento descrito por Popp-Snijders y colaboradores (Scan. J. Clin. Lab. Invest 44 (1984) 39-46) y sus membranas lipídicas se extrajeron según se describe por Dodge y Phillips (J. Lipid Res. 8 (1967) 667-675) usando una mezcla 2:1 de cloroformo y metanol que contiene 0,01% de hidroxi-tolueno sustituido con butilo (2,6-di-terc-butil-p-cresol) como antioxidante. Las muestras se almacenaron bajo nitrógeno a -20ºC durante menos de 2 semanas con anterioridad a la separación de los fosfolípidos y el análisis de los ácidos grasos poli-insaturados omega-3. Las fracciones de fosfolípidos se obtuvieron de los lípidos extraídos usando la cromatografía de capa fina dimensional 1. Las muestras se aplicaron en forma de mancha en una esquina de una placa de sílice y se desarrollaron con cloroformo/metanol/ácido acético/agua (25:14:4:2). Los fosfolípidos separados se transmetilaron usando hidróxido de potasio 1 N en metanol y trifluoruro de boro en 14% de metanol durante 10 minutos a 80ºC. Los ésteres metílicos de los ácidos grasos se extrajeron a continuación con hexano, se volvieron a suspender en 100 \mul de benceno y se analizaron mediante cromatografía de gas equipada con una columna capilar (0,32 mm de diámetro interior x 25 m), usando helio como el gas vehículo (caudal de 3 ml/min) y detección de ionización de llama. La temperatura de la columna estaba programada entre 170ºC y 210ºC a 5º/min con temperaturas del inyector y del detector de 220ºC y 250ºC, respectivamente. Los ésteres metílicos de los ácidos grasos individuales se identificaron mediante su comparación con los patrones comerciales. Se usó el ácido heptadecanoico (17:0) como el patrón interno (1 mg/ml en benceno) y los resultados se expresan como porcentajes relativos.
La diferencia en la velocidad de recaída en los grupos de aceite de pescado y de placebo se analizó usando el método de chi-cuadrado sobre una base de "conformidad sólo" y de "con intención de tratar". Las diferencias entre las características de los pacientes en el grupo activo y el del placebo se analizaron usando el ensayo en U de Mann-Whitney y los resultados de laboratorio se analizaron con el ensayo en t de Student para datos apareados (ambos ensayos de 2 colas). Las curvas de tabla de vida Kaplan-Maier para los pacientes en remisión se calcularon de acuerdo con el tratamiento asignado. Las diferencias en las curvas se ensayaron mediante el análisis de rango logarítmico. El análisis de regresión múltiple se efectuó entre algunas variables (tratamiento de prueba, sexo, edad, cirugía previa, duración de la enfermedad) y las recaídas clínicas; el procedimiento directo se usó para seleccionar un modelo más representativo.
En el grupo de aceite de pescado, 1 paciente se retiró (se marchó fuera) y 4 lo interrumpieron por causa de la diarrea. En el grupo del placebo, se retiró un paciente (no asistió al tratamiento no hospitalizado) y 1 lo interrumpió a causa de la diarrea. La diarrea comenzó en todos 5 casos dentro del primer mes del tratamiento y los síntomas no mejoraron cuando se redujo la ingesta de la cápsula diaria. Esta diarrea podría haber sido debida al suministro de los contenidos de la cápsula en la parte distal del intestino. El revestimiento es dependiente del tiempo (30-60 minutos a pH 5,5) de tal manera que si el tiempo de tránsito es corto, las cápsulas permanecerían intactas más allá a lo largo del intestino.
La velocidad de recaída se redujo significativamente mediante el aceite de pescado en comparación con el grupo del placebo: chi-cuadrado 11,75; p = 0,0004 (diferencia 41%, intervalo de confianza (CI) del 95%, 16-66). Esta diferencia era significativa también en un análisis de intención de tratar: chi-cuadrado 9,05; p = 0,0026 (diferencia 32%, (CI) del 95%, 12-52).
La Tabla 3 resume los resultados clínicos y la Tabla 4 resume las variables de laboratorio de la inflamación a la entrada y a los 12 meses en los pacientes que recibieron el aceite de pescado y estaban todavía en remisión al final del estudio. Ninguna disminución significativa en cualquiera de los hallazgos de laboratorio de la actividad de la enfermedad se produjo en el grupo del placebo. La Tabla 5 muestra la incorporación de los principales ácidos grasos en las membranas fosfolipídicas (AA = ácido araquidónico y LA = ácido linoleico). El análisis por regresión múltiple indicó que sólo las cápsulas de aceite de pescado afectaron significativamente a la recaída clínica (t = 3,16; p = 0,002; relación F = 10; p = 0,002).
Durante un período de 12 meses las cápsulas de aceite de pescado usadas en el estudio redujeron la recaída clínica de la enfermedad de Crohn en comparación con el placebo en un 50%. Es importante advertir que los pacientes en el estudio estuvieron en remisión clínica durante menos de 24 meses con anterioridad a la entrada, y presentaron evidencia de laboratorio de inflamación. Los pacientes de este tipo tienen un riesgo aproximadamente 75% más elevado de recaída en comparación con los pacientes con remisión previa prolongada con pruebas de laboratorio normales.
Los resultados indican que las cápsulas de aceite de pescado son el tratamiento más eficaz y seguro disponible para la prevención de las recaídas clínicas en la enfermedad de Crohn, con relativamente pocos efectos secundarios.
TABLA 3
3
TABLA 4
4
TABLA 5
5

Claims (13)

1. Una forma de dosificación oral que comprende una cápsula revestida que contiene como un principio activo un ácido poliinsaturado omega-3 en la forma de ácido libre o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque el revestimiento de la cápsula es de un material que se disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH, siendo el revestimiento resistente a su disolución durante un período de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5.
2. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el material del revestimiento se disuelve de una manera que depende del tiempo de tal modo que el ácido se libera en el ileon.
3. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el revestimiento es un poliacrilato neutro.
4. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el revestimiento es un poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo).
5. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho ácido es DHA, EPA o una mezcla de los mismos.
6. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el DHA, EPA o la mezcla de los mismos está presente en al menos 60% en peso/peso.
7. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho ácido está presente como el único principio activo.
8. Una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por vía de diagnosis o de terapia.
9. El uso de un ácido poliinsaturado omega-3 en la forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento que libera el ácido en el ileon para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el medicamento es una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 ó la reivindicación 10, en el que el medicamento es para el mantenimiento o la remisión de la enfermedad de Crohn.
12. Uso de un material de revestimiento que se disuelve de una manera que depende del tiempo pero no del pH y que es resistente durante un período de 30 a 60 minutos a un pH de 5,5 en la fabricación de una cápsula revestida que contiene un ácido poliinsaturado omega-3 por medio de lo cual el ácido se libera en el ileon para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la cápsula revestida se produce de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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