CZ288560B6 - Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu - Google Patents
Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288560B6 CZ288560B6 CZ19973607A CZ360797A CZ288560B6 CZ 288560 B6 CZ288560 B6 CZ 288560B6 CZ 19973607 A CZ19973607 A CZ 19973607A CZ 360797 A CZ360797 A CZ 360797A CZ 288560 B6 CZ288560 B6 CZ 288560B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- omega
- oral dosage
- dosage form
- polyunsaturated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Or ln d vkov forma zahrnuj c pota enou tobolku obsahuj c jako · innou l tku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve form voln kyseliny nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli. Potah tobolky je rezistentn 30 a 60 minut p°i pH 5,5 a je zhotoven z materi lu rozpouÜt j c ho se disolu n m mechanismem, kter² je z visl² na ase, ale nikoliv pH tak, e omega-3 polynenasycen kyselina se uvol uje v ileu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určité orální dávkové formy zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Omega-3 polynenasycenou kyselinou je zejména eikosapenta4,8,11,14,17-enová kyselina (EPA) a/nebo dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enová kyselina (DHA). Zejména se vynález týká enterických lékových forem, které jsou vhodné pro léčení zánětlivé choroby střev, zejména, ale nikoliv výlučně Crohnovy choroby a vředové kolitidy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že DHA, EPA a další omega-3 polynenasycené kyseliny jsou vhodné pro léčení zánětlivého onemocnění střev (viz například EP-A-0 244 832, EP-A-0 289 204, EP-A0 311 091 a WO-A-93/21 912).
EP-A-0 244 832 uvádí farmaceutické kompozice obsahující určité nenasycené mastné kyseliny s určitými specifikovanými stimulátory. Tyto kompozice se používají pro léčení chorob souvisejících s deficitem prostaglandinu zejména gastrointestinální vředové choroby. Tyto nenasycené mastné kyseliny jsou kyseliny které mají 3 až 5 izolovaných dvojných vazeb a 18 až 22 atomů uhlíku v přímém řetězci a které je možné methylovat nebo ethylovat na jednom nebo na dvou atomech uhlíku v polohách 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 nebo 20. Mezi příklady těchto kyselin je uváděna EPA. Citovány jsou přípravky s prodlouženým uvolňováním závislým na pH obsahující polystyrénové nebo polyakryové deriváty nebo produkty s enterosolventním potahem.
EP-AA-0 289 204 uvádí desinfekční a farmaceutické kompozice obsahující lithnou sůl Ci8-C22 polynenasycených mastných kyselin. Specifikované mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA. Farmaceutické kompozice mohou být podávány enterálně, parenterálně a topicky a jsou určeny pro léčení stavů reagujících na terapii lithiem a/nebo polynenasycenými mastnými kyselinami. Specifikované stavy reagující na terapii polynenasycenými mastnými kyselinami zahrnují Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Citována je příprava enterosolventního potahu, například akiylátového nebo z ftalatu acetatu celulózy k oddálení uvolnění až se sůl dostane do střeva.
EP-A-0 311 091 uvádí fyziologicky přijatelné isotonické tukové emulze obsahující omega-3mastnou kyselinu nebo její ester, triglycerid se středně dlouhým řetězcem a emulgátor. Mastnou kyselinou nebo jejím esterem může být čistá sloučenina nebo může být ve formě rybího oleje a výhodně je to EPA. Tato emulze se podává parenterálně pro mezi jiným léčení chronického zánětlivého onemocnění střev.
WO-A-93/21912 uvádí použití emulzí obsahujících polynenasycenou omega-3-mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo její ester pro parenterální podání k léčení zánětlivých onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev. Mastná kyselina nebo její ester mohou být přítomny ve formě rybího oleje a výhodné mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA.
Rovněž jsou již popsány přípravky s enterosolventním potahem obsahující DHA nebo EPA vhodné pro léčení dalších stavů (viz EP-A-0 336 662, GB-A-2 090 529, JP-A-62 201 823, a WO-A-90/04 391).
V EP-A- 0 336 662 je uvedeno mikrozapouzdření rybího oleje do enterosolventního potahu k získání stabilní kompozice bez zápachu a chuti určené pro včlenění do potravin k redukci triglyceridů v plasmě, a hladin lipoproteinu a cholesterolu o nízké densitě. Specifikovanými
-1 CZ 288560 B6 í
potahovými materiály jsou ethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy a acetát-trimelitát celulózy. Je uvedeno, že k uvolnění aktivní složky dochází pod pylorem v horní části střeva, ale není uvedeno specifické cílené uvolňování v ileu.
GB-A-2 090 529 uvádí použití DHA nebo jejích esterů nebo amidů v profylaxi a léčení trombózy. Na obecné úrovni jsou citovány potahované tablety rozpustné ve střevě a tablety potahované filmem.
JP-A-62 201 823 uvádí enterosolventně potažené tobolky pro léčení abnormálních enterálních 10 fermentací nebo průjmů, kde tobolky obsahují bakterie v oleji. Olej může být EPA a je zde specifikováno mnoho enterosolventních materiálů zahrnujících šelak, karboxymethylcelulosu, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxymethylpropylcelulózy a ftalát polyvinylalkoholu.
WO-A-90/04 3 91 (a odpovídající GB-A-2 223 943) uvádí enterosolventní lékové formy EPA, 15 DHA a dalších omega-3 polynenasycených mastných kyselin překonávajících problémy s říháním a flatulencí spojených s orálním podáváním těchto kyselin. V příkladech je jako potah uveden acetát-ftalát celulózy) ethylftalát ale citováno je i použití polymethakrylátu jako potahovaného materiálu.
Belluzzi a sp. (Dig.Dis.Sci. 39 (1994) 2 589-2 594) uvádějí studii ve které byli pacienti trpící na Crohnovou chorobou rozděleni do pěti skupin a léčeni:
skupina A - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ (obsahujícího 40 % EPA a 20 % DHA);
skupina B - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ a potaženými potahem pro pH 5,5/120 minut nebo potahem z acetátu-trimelitátu celulózy („CAT“);
skupina C - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ potaženými potahem CAT pro pH 5,5/60 minut;
skupina D - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje „Purepa“ a potaženými potahem z acetátu-ftalátu celulózy („CAP“) pro pH 6,9/120 minut; a skupina E - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 1 000 mg „Max-EPA“ triglyceridového rybího oleje (EPA 18 % a DHA 10 %).
CAP se rozpouští při pH 6,8 a CAT se rozpouští při pH 5,5. Všechny potahované tobolky se 40 rozpadly při příslušných hodnotách pH během 15 minut.
Ve čtyřech skupinách kterým byly podávány tobolky A až D brali účastníci 9 tobolek (2,7 g omega-3 polynenasycené kyseliny) 3krát denně během jídla po dobu 6 týdnů a ve skupině které byly podávány tobolky E obdrželi účastníci 12 tobolek (3,4 g omega-3 polynenasycené kyseliny) 45 denně rozdělených do dávek během jídla, po dobu 6 týdnů.
U všech pěti skupin se zvýšil obsah omega-3 polynenasycené kyseliny jak v plasmě tak ve fosfolipidových membránách červených krvinek vytěsněním kyseliny arachidonové, kyseliny linolové a v menším rozsahu kyseliny olejové. Nicméně se však z tobolek obsahujících 50 koncentrát rybího oleje „Purepa“ absorbovalo mnohem více směsi volných omega-3 polynenasycených mastných kyselin než při použití triglyceridové směsi „Max-EPA“. Včlenění záviselo na potahu a vznikly úvahy, že má vztah k místu rozpadu. Tobolky skupiny C (potah pro pH 5,5/60 minut) poskytly nej lepší začlenění omega-3 nenasycených mastných kyselin do plasmy a fosfolipidových membrán červených krvinek. Tobolky skupiny D (potah pro pH 6,9) 55 poskytly velmi nízké začlenění a 70 % pacientů této skupiny udávalo zvýšený pohyb střev. O
-2CZ 288560 B6 něco lepší začlenění bylo zjištěno u tobolek skupiny B (potah pro pH 5,5/120 minut), ale 50 % z 5 pacientů skupiny hlásilo průjem.
Tobolky skupiny C použité Belluzzim a sp. spojují mechanismy uvolňování v závislosti na čase a na pH, čímž se zamezí rozpadu tobolek v žaludku-duodenu (pH 5,5) a tím vedlejším účinkům v horní části gastrointestinálního traktu. Protože tyto tobolky jsou v prostředí žaludku rezistentní pouze 60 minut, umožňují rychlé uvolnění koncentrátu lybího oleje v tenkém střevě a jeho úplnou absorpci.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že k optimální kombinaci absorpce a absence vedlejších účinků dochází, jestliže uvolnění polynenasycených mastných kyselin je řízeno tak, aby proběhlo v ileu.
Předmětem vynálezu je orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jejíž podstata spočívá v tom, že potah tobolky je rezistentní 30 až 60 minut při pH 5,5, přičemž je zhotoven z materiálu rozpouštějícího se disolučním mechanismem, který je závislý na čase, ale nikoliv pH tak, že omega-3 polynenasycená kyselina se uvolňuje v ileu.
Výhodnou omega-3 polynenasycenou kyselinou je DHA, EPA nebo jejich směs. Taje přítomna ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli a může být přítomna jako jediná účinná látka nebo s dalšími účinnými látkami. Výhodně se používá koncentrátu rybího oleje obsahujícího nejméně 60 % hmotnostních DHA a EPA.
Omega-3 polynenasycené kyseliny se snadno oxidují, a proto je obvykle přítomna antioxidační látka. Přednostní antioxidační látkou je v současnosti gama-tokoferol, ale je možné použít i dalších farmakologicky přijatelných antioxidačních látek, například butylovaného hydroxyanisolu, butylovaného hydroxytoluenu, propylgalátu nebo chinonu.
Tyto orální lékové formy mohou také obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů v závislosti na přesné podstatě lékové formy. Předností orální dávkovou formou je měkká želatinová tobolka a zvláště pak tvrdá želatinová tobolka.
Disoluce potahu je zcela závislá na čase. Účelně je potah odolný 30 až 60 minut při pH 5,5. Výhodně je v současné době takovým potahem neutrální polyakrylát, jako je poly(ethylakrylátmethylmethakrylát), zejména Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH), který má průměrnou molekulovou hmotnost asi 800 000.
Obvykle se podává omega-3 polynenasycená kyselina v denních dávkách 20 až 50 mg/kg, zejména 30 až 40 mg/kg. Skutečná dávka bude kolísat v závislosti mezi jiným na druhu omega-3 polynenasycené kyseliny a podstatě a stupni choroby, která se bude léčit. Obvykle každá dávková jednotka obsahuje 250 až 1 000 mg, zejména 400 až 800 mg omega-3 polynenasycené kyseliny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní.
-3CZ 288560 B6
I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Transparentní tvrdé želatinové tobolky (Elanco Qualicaps velikost 0; Lilly Francie SA) se každá naplní 500 mg koncentrátu rybího oleje obsahujícího nejméně 60 % hmotnostních DPA a EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK). Naplněné želatinové tobolky se potáhnou filmem EudragituR NE 30-D k zajištění rezistence na 30 až 60 minut při pH 5,5 nástřikem filmotvomé 10 kompozice (viz níže) rychlostí 35 ml/min při tlaku 0,08 MPa a 25 °C a sušením vzduchem po dobu nejméně 30 minut při 25 °C.
Filmotvomá kompozice (pro 50 000 tobolek) se připraví pomalým postupným přídavkem silikonové protipěnivé emulze (0,36 mg), oxidu železitého (E 172; 3,00 mg), oxidu titaničitého 15 (2,25 mg) a talku (10 mg) do vody (75 mg) a mícháním po dobu 1 až 2 hodin za tvorbu velmi jemné disperze. K polysorbatu 80 (MO 55 F; 0,2 mg) v malém množství vody se přidá 30% vodná disperze poly(ethylakrylátu-methylmethakrylátu) o průměrné molekulové hmotnosti asi 800 000 (ĚudragitR NE 30 D; 60 mg) a výsledná směs se promíchává. K rozrušení vzniklé pěny se přidá silikonová protipěnivá emulze (2 nebo 3 kapky) a pak se přidá výše uvedená disperze. 20 Nádobka se pak promyje vodou (25 mg) a disperze se míchá 30 minut načež se zfiltruje (150 pm).
Příklad 2
Se 78 pacienty s dobře stanovenou diagnózou Crohnovy choroby v klinické remisi podle indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) se provedla dvojitá slepá placebem namátkově kontrolovaná studie přičemž všichni pacienti splňovali následující kritéria:
(a) CDAI < 150 po dobu nejméně 3 měsíců ale méně než 2 roky;
(b) nejméně jednu abnormální hodnotu alfa-1 kyseliny glykoproteinu (> 130 mg/dl), rychlosti sedimentace erythrocytů (ESR);
(c) (> 40 mm/h), nebo alfa-2 globulinu (> 0,9 g/dl);
(d) žádnou léčbu 5-aminosalicylátem, sulfasalazinem nebo kortikosteroidy v předcházejících 3 měsících nebo imunosupresivní terapii v předcházejících 6 měsících;
(e) bez resekce střev > 1 m; a (f) věk 18 až 75 let.
Pacienti byli náhodně rozdělení do dvou skupin po 39 pacientech určených k podávání denní 45 dávky 9 tvrdých želatinových tobolek s enterosolventním potahem obsahujících 500 mg koncentrátu rybího oleje („Purepa“; viz tabulka 1) nebo 9 tobolek s enterosolventním potahem identického vzhledu obsahujícími 500 mg placeba (MiglyolR 812). Koncentrát rybího oleje obsahoval 40 % EPA a 20 % DHA. Oba sety tobolek byly potaženy EudragitemR NE 30D pro vytvoření rezistence vůči žaludeční šťávě nebo střevní šťávě po dobu nejméně 30 minut a 50 rozpadající se během 60 minut při pH 5,5 za uvolnění rybího oleje v tenkém střevě. Během léčby tito pacienti nebrali žádné jiné léky. Klinická hodnocení obou skupin pacientů jsou dále uvedena v tabulce 2.
-4CZ 288560 B6
Tabulka 1 | |||
Složení obsahu tobolek | |||
Lipidový profil | Volné mastné kyseliny % | Neutrální olej | |
C 14 | 0 | - | |
C 16 | 0 | 0,4 | |
G 16 | 1 | 3,2 | |
C 16 | 2 | 2,1 | |
C 16 | 3 | 2,4 | |
C 16 | 4 | 5,2 | |
C 18 | 0 | — | |
C 18 | 1 | 0,8 | |
C 18 | 2 | 1,5 | |
C 18 | 3 | 1,3 | |
C 18 | 4 | 6,9 | |
C20 | 1 | — | |
C20 | 3 | 1,5 | |
C20 | 4(AA) | 1,7 | |
C20 | 5 (EPA) | 42,4 | |
C21 | 5 | 1,6 | |
C22 | 5 | 0,5 | |
C22 | 6 (DHA) | 19,9 | |
5 Tabulka 2 | |||
Purepa | Placebo | ||
Muži | 20 | 19 | |
Zeny | 19 | 20 | |
Věk | |||
roky; medián (rozmezí) | 34(18-67) | 39 (20-65) | |
Kuřáci | 14/39 | 13/39 | |
Doba nemoci | |||
měsíce; medián (rozmezí) | 68(24-94) | 66(20-88) | |
Předcházející operace < lm | 14/39 | 13/39 | |
Postižená oblast: | |||
ileum | 25 | 24 | |
ileum + tračník | 14 | 15 | |
CDAI, medián (rozmezí) | 78(28-120) | 82(30-112) | |
ESR | 36,9 | 35,7 | |
(mm/h) | (SD 27-min 6; max 122) | (SD 24-min 12; max 90) | |
ALFA-2 | 9,6 | 9,2 | |
globuliny (g/1) | (SD 1,8-min 6,1; max 13,2) | (SD 1,3-min 6,5; max 11,9) | |
ALFA-1 | 136,8 | 137,1 | |
globuliny (g/1) | (SD 52-min 53; max 257) | (SD 58-min 60; max 263) |
Každý pacient ve skupině, které byl podáván rybí olej, obdržel každý den po dobu 12 měsíců 10 1,8 g EPA a 0,9 g DHA. Pacienti byli vyšetření při zahájení studie a potom 3, 6 a 12 měsíců nebo dříve, jestliže se symptomy zhoršily se zvýšením CDAI o nejméně 100 bodů od základní hodnoty a nad 150 za více než dva týdny. Během každého vyšetření se provedly laboratorní testy krve,
-5CZ 288560 B6 ledvin, jater, ESR, alfa-1 kyseliny glykoproteinu, alfa-2 globulinu a CRP (c-AMP-receptorprotein). Na počátku 0 a 6 měsíce a na konci studie byly připraveny 2 ml vzorky konzervovaných červených krvinek a polymorfonukleámích leukocytů postupem popsaným autory Popp-Snijders a sp., (Scan. J. Clin. Lab. Invest 44 (1984) 39-46) ajejich membránové lipidy byly extrahovány 5 postupem popsaným autory Dodge a Phillips (J.Lipid Res. 8 (1967) 667-675) za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 s obsahem butylovaného hydroxytoluenu (2,6-diterc.butyl-p-kresol) jako antioxidačního činidla. Vzorky byly uchovávány v atmosféře dusíku při -20 °C méně než dva týdny před separací fosfolipidů a analýzou omega-3 polynenasycených mastných kyselin. Frakce obsahující fosfolipidy byly získány z extrahovaných lipidů pomocí 10 jednorozměrné tenkovrstvé chromatografie. Vzorky byly naneseny na jednu stranu desky oxidu křemičitého a vyvíjeny směsí chloroform/methanol/kyselina octová/voda (25 : 14 : 4 : 2). Oddělené fosfolipidy byly transmethylovány pomocí 1 N hydroxidu draselného v methanolu bortrifluoridu v 14% methanolu po dobu 10 minut při 80 °C. Methylestery mastných kyselin pak byly extrahovány do hexanu, resuspendovány do 100 μΐ benzenu a byla provedena analýza 15 plynovou chromatografií za použití kapilární kolony (0,32 mm vnitřní průměr x 25 m), helia jako nosného plynu (průtok 3 ml/min) a plamenově ionizačního detektoru. Teplota kolony byla řízena v rozmezí mezi 170 °C až 210 °C s nárůstem 5 °C/min a teplota nástřikového prostoru byla 220 °C a teplota detektoru 250 °C. Jednotlivé methylestery mastných kyselin byly identifikovány srovnáním s obchodně dostupnými standardy. Jako vnitřní standard byla použita kyselina 20 heptadekanová (17:0) (1 mg/ml v benzenu) a výsledky jsou vyjádřeny v relativních procentech.
Rozdíly ve stupni recidivy skupiny s rybím olejem a skupiny s placebem byly analyzovány „chi squared“ testem na bázi „komfortu pacienta“ a „záměru léčit“. Rozdíly mezi charakteristikami pacientů aktivní a placebové skupiny byly analyzovány pomocí Mann-Whitney U-testu a 25 laboratorní výsledky byly analyzovány pomocí Studentova testu pro párová data (oba testy s paralelními daty). Pro pacienty v remisi byly stanoveny podle stanovené léčby křivky úmrtnosti. Rozdíly v křivkách byly testovány analýzou logaritmické řady. Mezi některými proměnnými hodnotami a klinickými recidivami byla aplikována vícenásobná regresní analýza (zkušební léčba, pohlaví, věk, předcházející operace, doba choroby); tento postup byl použit pro 30 výběr charakterističtějšího modelu.
U skupiny s rybím olejem 1 pacient odstoupil (odstěhoval se) a 4 byli vyřazeni kvůli průjmu. U placebové skupiny odpadl 1 pacient (neúčastnil se ambulantní léčby) a 1 byl vyřazen kvůli průjmu. Průjem začal ve všech 5 případech během prvního měsíce léčby a jeho projevy se 35 nezlepšily ani při snížení denní dávky tobolek. Tento průjem mohl být způsoben transportem obsahu tobolek do distální části střeva. Potah je časově závislý (30 až 60 minut při pH 5,5) a je-li doba transportu příliš krátká, tak tobolky mohou zůstat dále neporušené v tenkém střevě.
U skupiny s rybím olejem se ve srovnání s placebovou skupinou stupeň recidivy významně 40 snížil: „chi squared“ 11,75; p = 0,0004 (rozdíl 41 %, interval spolehlivosti 95 % (Cl) 16-66).
Tento rozdíl byl tak významný, že analýza byla znovu zpracována: „chi squared 9,05; p = 0,0026 (podíl 32%, 95% (Cl) 12-52).
V tabulce 3 jsou shrnuty klinické výsledky a v tabulce 4 jsou shrnuty výsledky laboratorních 45 parametrů zánětu v době zahájení zkoušky a po 12 měsících u pacientů, kteří dostávali rybí olej a na konci studie byli stále v remisi. U placebové skupiny u pacientů nedošlo k žádnému významnému snížení některého laboratorního vyšetření. V tabulce 5 je uvedeno včlenění hlavních mastných kyselin do fosfolipidových membrán (AA = kyselina arachidonová a LA = kyselina linolová). Z vícenásobné regresní analýzy vyplynulo, že pouze tobolky s rybím olejem 50 významně ovlivnily klinickou recidivu (t = 3,16; p = 0,002; F poměr = 10; p = 0,002).
Během 12 měsíčního studijního období podávání tobolek s rybím olejem se snížil výskyt klinické recidivy Crohnovy choroby ve srovnání s placebem o 50 %. Je důležité poznamenat, že pacienti zařazení do studie byli v klinické remisi méně než 24 měsíců před zahájením studie a jejich 55 laboratorní vyšetření zánět prokazovalo. U pacientů tohoto typu je asi o 75 % větší riziko
-6CZ 288560 B6 recidivy ve srovnání s pacienty s delší dobou předcházející remise a normálními laboratorními testy.
Tyto výsledky ukazují, že tobolky s rybím olejem jsou nejúčinnějším a nejbezpečnějším 5 způsobem prevence klinické recidivy Crohnovy choroby s poměrně málo vedlejšími účinky.
Tabulka 3
Klinické výsledky po 12 měsících léčby | ||
Odstoupili | Rybí olej (n = 39) 1 | placebo (n = 39) 1 |
Remise | 23/38 | 10/38 |
Vyřazeni | 4 | 1 |
Recidivy (určené k léčbě s vyřazenými) 15/38 (39,5 %)* | 28/38 (73,7 %) | |
bez vyřazených | * „chi square“ 9,05; p - 0,0026 11/34 = 32,4 % | 27/37 = 73,0 % |
10 | * „chi square“ 11,75; p = 0,0004 |
Tabulka 4
Výsledky po 12 měsících podáváni Purepy 23 pacientům v remisi
ESR (mm/h)
CRP (mg/dl)
ALFA-2 (g/dl)
ALFA-l glykoprotein (mg/dl)
ALBUMIN
WBC
Čas 0
37,8(6-122) SD 25 p = 0,002
3.6 (0,2-9,9) SD 3,4 p = 0,001
0,91 (0,64-1,32) SD0,15 p = 0,001
137(57-248) SD 49 p = 0,002
3.7 (3,0-4,4) SD0,15 p = 0,004
780 (4 000-11 700) SD 2 093 p = 0,01 měsíců
19,5 (3-40) SD 11,2
1,0 (0,2-3,5) SD 0,9
0,74 (0,56-0,91) SD 0,1
111 (69-180)SD33
4,0 (3,1-4,7) SD 0,35
400(3 310-11 550) SD2 634
Tabulka 5
Procenta hlavních mastných kyselin včleněných do RBC
Purepa Mygliol
čas 0 | 6 měsíců | čas 0 | 6 měsíců | |||
18:2n-6LA | 10,2il | 7,0±0,8 | 6,4±0,4 | 10,6±l,5 | 9,8i2 | 11,lil,5 |
20:4n-6 AA | 13,9±1,5 | 8,4±1,2 | 7,lil,2 | 13,5±1,3 | 12,3±1,8 | 14,lil,2 |
20:5n-3 EPA | 0,2i0,l | 4,1+0,3 | 5,8±0,6 | 0,3±0,l | 0,l±0,l | 0,2i0,l |
22:6n-3 DHA | 2,9±0,6 | 7,4±1,2 | 11,4±1,2 | 3,2±0,5 | 2,8±0,7 | 3,0i0,6 |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že potah tobolky je rezistentní 30 až 60 minut při pH 5,5, přičemž je zhotoven z materiálu rozpouštějícího se disolučním mechanismem, který je závislý na čase, ale nikoliv pH tak, že omega-3 polynenasycená kyselina se uvolňuje v ileu.
- 2. Orální dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že potah je z neutrálního polyakrylátu.
- 3. Orální dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že potah je z poly(ethylakrylát-methylmethakiylátu).
- 4. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycenou kyselinou je dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enová kyselina, eikosapenta-5,8,11,14,17-enová kyselina nebo jejich směs.
- 5. Orální dávková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycená kyselina je přítomna ve formě koncentrátu rybího oleje obsahujícího, vztaženo na hmotnost koncentrátu, alespoň 60% hmotnostních dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enové kyseliny, eikosapenta-5,8,11,14,17-enové kyseliny nebo jejich směsi.
- 6. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že omega-3 polynenasycená kyselina je přítomna jako jediná účinná látka.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9509764.8A GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ360797A3 CZ360797A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ288560B6 true CZ288560B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=10774461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973607A CZ288560B6 (cs) | 1995-05-15 | 1996-05-13 | Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5792795A (cs) |
EP (1) | EP0825858B1 (cs) |
JP (1) | JPH11509523A (cs) |
KR (1) | KR100427112B1 (cs) |
CN (1) | CN1104237C (cs) |
AT (1) | ATE294575T1 (cs) |
AU (1) | AU702692B2 (cs) |
BR (1) | BR9608785A (cs) |
CA (1) | CA2221356C (cs) |
CZ (1) | CZ288560B6 (cs) |
DE (1) | DE69634693T2 (cs) |
DK (1) | DK0825858T3 (cs) |
ES (1) | ES2240995T3 (cs) |
GB (1) | GB9509764D0 (cs) |
HU (1) | HU227282B1 (cs) |
IL (1) | IL118240A (cs) |
NO (1) | NO320780B1 (cs) |
PL (1) | PL184085B1 (cs) |
PT (1) | PT825858E (cs) |
SK (1) | SK282062B6 (cs) |
TW (1) | TW397683B (cs) |
WO (1) | WO1996036329A1 (cs) |
ZA (1) | ZA963854B (cs) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
KR100569319B1 (ko) * | 1997-10-30 | 2006-04-07 | 모리시타 진탄 가부시키가이샤 | 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법 |
ES2201673T3 (es) * | 1998-02-11 | 2004-03-16 | Rtp Pharma Corporation | Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. |
US6191154B1 (en) * | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
DE19930030B4 (de) * | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
US20040091545A1 (en) * | 2000-12-06 | 2004-05-13 | Justin Slagel | Solid polyunsaturated fatty acid compositions |
US6548646B1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-04-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Reference control for high-sensitivity C-reactive protein testing |
US20030144219A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-07-31 | Phinney Stephen Dodge | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
US20030118329A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Pere Obrador | Video indexing using high resolution still images |
SE0202188D0 (sv) * | 2002-07-11 | 2002-07-11 | Pronova Biocare As | A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product |
EP2295529B2 (en) * | 2002-07-11 | 2022-05-18 | Basf As | Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use |
AU2002951913A0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-10-24 | Chevis Agriservices & Consulting Pty. Limited | Method of treatment |
US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
UA86605C2 (ru) | 2004-01-12 | 2009-05-12 | Аплайд Молекьюлер Иволюшн, Инк. | Антитело, которое содержит вариант исходного человеческого fс-участка |
AU2004314731B2 (en) | 2004-01-20 | 2011-07-07 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
GB0413729D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
US8758814B2 (en) | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
WO2009009040A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Baum Seth J | Fatty acid compositions and methods of use |
US8343753B2 (en) * | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
DK2334295T3 (en) | 2008-09-02 | 2017-10-09 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE EICOSAPENTAIC ACID AND NICOTIC ACID AND PROCEDURES FOR USING SAME |
US20100130608A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-05-27 | Martek Biosciences Corporation | Compositions and methods for reducing triglyceride levels |
WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
JP6176894B2 (ja) | 2009-03-09 | 2017-08-09 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 脂肪酸油混合物及び界面活性剤を含む組成物、並びにその方法及び使用 |
US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
WO2010127103A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Amarin Pharma, Inc. | Stable pharmaceutical composition and methods of using same |
US8455472B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-06-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
KR101798670B1 (ko) | 2009-09-23 | 2017-11-16 | 아마린 코포레이션 피엘씨 | 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 |
CA2781525C (en) * | 2009-10-23 | 2020-05-12 | Pronova Biopharma Norge As | Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture |
CN104220875A (zh) | 2010-10-19 | 2014-12-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 基于化学感应受体配体的治疗 |
NZ727980A (en) | 2010-11-29 | 2018-08-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US8551551B2 (en) | 2012-01-06 | 2013-10-08 | Perlman Consulting, Llc | Stabilization of omega-3 fatty acids in saturated fat microparticles having low linoleic acid content |
EP3348262A1 (en) | 2012-01-06 | 2018-07-18 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Methods for making dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form |
EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
JP6173437B2 (ja) | 2012-05-07 | 2017-08-02 | オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スタチン及びω−3脂肪酸の組成物 |
RS61557B1 (sr) | 2012-06-29 | 2021-04-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Postupci za smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinom primenom etil estra eikozapentaenske kiseline |
GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
EP2745709A1 (en) * | 2012-12-24 | 2014-06-25 | Abbott Laboratories, Inc. | Nutritional compositions with reduced beta-casein a1 and related methods |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
EP3215149A4 (en) | 2014-11-06 | 2018-06-27 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
MA41611A (fr) | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
FR3061019B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments. |
FR3061151B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner un compose lipidique en doses, capsules de compose lipidique ainsi obtenues et applications de ces capsules. |
US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
WO2020068163A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
KR200490037Y1 (ko) | 2019-04-17 | 2019-09-11 | 트랜드 주식회사 | 원터치 작동방식 욕실 청소용 물분사 헤드 |
US20220312816A1 (en) * | 2019-05-23 | 2022-10-06 | Evonik Operations Gmbh | Preparation for use in enhancing formation of short-chain fatty acids (scfas) |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8505569D0 (sv) * | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Aco Laekemedel Ab | Enteralt preparat |
US5252333A (en) * | 1987-04-27 | 1993-10-12 | Scotia Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
EP0289204B1 (en) * | 1987-04-27 | 1991-07-17 | Efamol Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
GB2223943A (en) * | 1988-10-21 | 1990-04-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
ATE173616T1 (de) * | 1992-11-30 | 1998-12-15 | Pfizer | Verabreichungsvorrichtungen mit gestützten flüssigen membranen |
US5411988A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-02 | Bockow; Barry I. | Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation |
GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
-
1995
- 1995-05-15 GB GBGB9509764.8A patent/GB9509764D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-09 TW TW085105489A patent/TW397683B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 US US08/687,329 patent/US5792795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CN CN96193911A patent/CN1104237C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PL PL96323362A patent/PL184085B1/pl unknown
- 1996-05-13 AU AU58955/96A patent/AU702692B2/en not_active Expired
- 1996-05-13 ES ES96916052T patent/ES2240995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 SK SK1523-97A patent/SK282062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 EP EP96916052A patent/EP0825858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 KR KR1019970708110A patent/KR100427112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69634693T patent/DE69634693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 JP JP8534539A patent/JPH11509523A/ja active Pending
- 1996-05-13 DK DK96916052T patent/DK0825858T3/da active
- 1996-05-13 AT AT96916052T patent/ATE294575T1/de active
- 1996-05-13 HU HU9900337A patent/HU227282B1/hu unknown
- 1996-05-13 WO PCT/EP1996/002038 patent/WO1996036329A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 BR BR9608785A patent/BR9608785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PT PT96916052T patent/PT825858E/pt unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973607A patent/CZ288560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CA CA002221356A patent/CA2221356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 IL IL11824096A patent/IL118240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 ZA ZA9603854A patent/ZA963854B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-13 NO NO19975218A patent/NO320780B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 US US09/069,751 patent/US5948818A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ288560B6 (cs) | Orální dávková forma zahrnující potaženou tobolku obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu | |
US5656667A (en) | Fatty acid composition | |
EP0188573B1 (en) | Dietary supplement for minimizing effects of infection | |
US4970076A (en) | Fatty acid composition | |
US4666701A (en) | Pharmaceutical and dietary compositions | |
JP3008213B2 (ja) | 医薬組成物 | |
AU2017203953A1 (en) | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity | |
EA011637B1 (ru) | Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт | |
EP0440307A2 (en) | Pharmaceutical and dietary composition | |
JPH02243623A (ja) | 脂肪酸による治療および組成物 | |
JP2015514083A (ja) | ω−3脂肪酸エステル組成物 | |
AU595276B2 (en) | Use of a hydrophobic substance for preparing an enteric preparation for treatment of obesity and an enteric preparation | |
JP4986321B2 (ja) | 炎症性状態処置のための方法および組成物 | |
EP0524796A1 (en) | Use of essential fatty acids in the preparation of a medicament for the treatment of AIDS | |
JPH05178744A (ja) | 脂肪酸による治療方法 | |
US8729124B2 (en) | Use of EPA and DHA in secondary prevention | |
GB2300807A (en) | Oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease | |
WO2008011179A2 (en) | Omega-3 fatty acids for use in treating resistant hypertension | |
MXPA97008758A (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using formats of oral dose of acids 3-omega-poliinsatura | |
US20160228398A1 (en) | Omega-3 fatty acid ester compositions | |
JPH07233062A (ja) | 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物 | |
Noorwali et al. | Prenatal effect of pyrantel pamoate on several hematological parameter of offsprings in mice | |
IE66191B1 (en) | Pharmaceutical and dietary composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160513 |