EA011637B1 - Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт - Google Patents
Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт Download PDFInfo
- Publication number
- EA011637B1 EA011637B1 EA200701230A EA200701230A EA011637B1 EA 011637 B1 EA011637 B1 EA 011637B1 EA 200701230 A EA200701230 A EA 200701230A EA 200701230 A EA200701230 A EA 200701230A EA 011637 B1 EA011637 B1 EA 011637B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fatty acids
- omega
- antagonist
- agonist
- solvent system
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ и композиция для липидной терапии крови, которая включает введение субъекту эффективного количества агониста и/или антагониста PPAR и омега-3 жирной кислоты. Способы и композиции включают комбинированные продукты и сопутствующую терапию для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием или связанных с ним состояний, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета.
Description
Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной патентной заявке сер. № 60/633125, поданной 6 декабря 2004. Описание предварительной заявки включено в данное описание в виде ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу применения агониста и/или антагониста РРАК и омега-3 жирных кислот для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета. Настоящее изобретение также относится к комбинированному продукту агониста и/или антагониста РРЛК и омега-3 жирных кислот.
Предпосылки создания изобретения
У людей холестерин и триглицериды представляют собой часть липопротеиновых комплексов в системе кровообращения, и методом ультрацентрифугирования они могут быть разделены на фракции липопротеина высокой плотности (НЭЬ), липопротеина промежуточной плотности (ГОЬ), липопротеина низкой плотности (ЕОЬ) и липопротеина очень низкой плотности (УЬЭЬ). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, вводятся в УЬОЬ и высвобождаются в плазме крови. Высокие уровни общего холестерина (общий-С), ЕОЬ-С и аполипопротеина В (мембранный комплекс для ЬПЬ-С) промотируют атеросклероз у человека и пониженные уровни НЭЬ-С и его транспортного комплекса, аполипопротеина А, что связано с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечнососудистых заболеваний у людей могут изменяться прямо пропорционально уровням общего-С и ЕОЬ-С и обратно пропорционально уровню НОЬ-С.
Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил представляют собой агонисты РРАК-альфа и используются для снижения у пациентов липопротеинов, богатых триглицеридами, для повышения НОЬ и для понижения ЬЬЬ атерогенной плотности. Фибраты обычно вводят пациентам перорально.
Фенофибрат или 1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты известен в течение многих лет в качестве лекарственного действующего начала благодаря своей способности понижать уровни триглицеридов и холестерина в крови. Фенофибрат очень плохо растворим в воде, и поглощение фенофибрата в пищеварительном тракте ограничено. Лечение с использованием от 4 0 до 300 мг фенофибрата в день позволяет получать 20-25% снижение холестеринемии и 40-50% снижение триглицеридемии.
Было показано, что агонисты РРАК-гамма, такие как тиазолидиндионы (например, троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон) улучшают суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска и атеросклероза. Например, тиазолидиндионы снижают количество С-реактивного белка и толщину внутренней и средней оболочки стенки сонной артерии. Агонисты, не являющиеся тиазолидиндионами, такие как тезаглитазар, навиглитазар и мураглитазар представляют собой двойственные альфа/гамма агонисты РРАК. Данные соединения используют для понижения глюкозы, инсулина, триглицеридов и свободных жирных кислот.
Частичные агонисты/антагонисты РРАК-гамма, такие как метаглидазен, используют для лечения диабета типа II.
Масла морского происхождения, обычно упоминаемые как рыбий жир, представляют собой хороший источник омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (ОНА), которые, как было установлено, регулируют метаболизм жиров. Найдено, что омега-3 жирные кислоты обладают благоприятным действием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности, мягкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора УЛ. Омега-3 жирные кислоты снижают количество триглицеридов в сыворотке крови, повышают НОЬ-холестрин в сыворотке крови, понижают систолическое и диастолическое кровяное давление и частоту пульса и понижают активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора VII крови. Кроме того, омега-3 жирные кислоты хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных действий.
Одной из таких форм омега-3 жирной кислоты является концентрат омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий ОНА и ЕРА и продаваемый под торговой маркой Отасог®. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки.
Субъекты со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией часто имеют уровень ЬОЬхолестерина в крови, превышающий 190 мг/дл, и уровни триглицеридов 200 мг/дл или выше. Применение диеты и терапии с использованием единственного лекарственного средства не всегда понижает ЬОЬхолестерин и триглицериды достаточно адекватно, чтобы достигать целевых значений у субъектов со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией с сопутствующим повышением триглицеридов или без него. Для таких субъектов может оказаться желательной комплементарная комбинированная терапия с использованием агониста и/или антагониста РРАК и омега-3 жирных кислот.
Кроме того, известно, что значительные изменения уровней циркулирующих уровней у субъектов
- 1 011637 возникают в соответствии с патологическими состояниями. Обычно, предпочтительным является поддержание активного метаболита на уровне, необходимом для получения желательного терапевтического действия при поглощении при этом минимального количества действующего начала. Следовательно, желательно разработать препараты или способы лечения с оптимизированными дозировками, которые обеспечивают максимально возможные биодоступность и эффективность при ограничении любых побочных действий.
В патентеах США № 6096338, 6267985, 6667064, 6720001, публикации патентной заявки США № 2003/0082215, публикации патентной заявки США № 2004/0052824, АО 99/29300 и АО 2001/021154 описаны композиции, системы носителей и эмульсии масло-в-воде, содержащие легко усваиваемые масла или триглицериды вместе с активным ингредиентом, таким как фенофибрат.
Патент США 6284268 относится к самоэмульгируемым предварительно концентрированным фармацевтическим композициям, способным к образованию микроэмульсий масло-в-воде и содержащим масло омега-3 жирной кислоты и плохо растворимый в воде терапевтический агент. В препаратах патента '268 используют большое количество солюбилизаторов, таких как поверхностно-активное вещество (обычно больше, чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) для получения самоэмульгируемых композиций. Например, в препарате 19 описан самоэмульгируемый предварительный концентрат продукта, содержащий 284 мг рыбьего жира (примерно 23% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей, включая рыбий жир), 663 мг поверхностно-активной системы (примерно 55% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей), 273 мг гидрофильной системы растворителей (примерно 22% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) и 100 мг фенофибрата. В патенте '268 не раскрывается препарат фенофибрата, содержащий систему растворителей, основанную главным образом на рыбьем жире без использования большого количества солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные вещества и/или гидрофильные растворители. В патенте '268 также не раскрывается введение субъектам самоэмульгируемых предконцентратов продукта фенофибрата. Точнее в патенте '268 фенофибрат используется для иллюстрации солюбилизирующих свойств раскрываемых самоэмульгируемых композиций.
В данной области существует необходимость в единичной терапевтически эффективной пероральной дозированной форме, включающей комбинацию омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста РРАК, которая обеспечивала бы адекватную доставку как терапевтически эффективного количества омега-3 жирных кислот, так и терапевтически эффективного количества агониста и/или антагониста РРАК для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и родственными состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета.
В прошлом, не было показано, что комбинации некоторых видов рыбьего жира с гемфиброзилом или клофибратом проявляют какое-либо синергистическое действие при лечении гиперлипидемии и гиперлипопротеинемии. См. 8аНу е! а1., Рак151аи 1. оГ РНагт. 8с1. (2003) 16(2): 1-8: РеииассйоШ е! а1., Ыр1б5 (2001) 26(2): 121-127; Ау5уи5к1 е! а1., Нитап апб Ехрептеп1а1 Тох1со1оду (1993) 12: 337-340. Напротив, способы лечения и комбинированные продукты по настоящему изобретению, включающие агонист и/или антагонист РРАК вместе с омега-3 жирными кислотами, демонстрируют повышенную эффективность активных ингредиентов. Таким образом настоящее изобретение обеспечивает новый комбинированный продукт и способы лечения с большей эффективностью
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении преодолены вышеуказанные, а также другие проблемы, благодаря допустимости сниженных дозировок агониста и/или антагониста РРАК и омега-3 жирных кислот, обеспечивая эффективное фармацевтическое лечение и минимизируя нежелательные побочные действия или обеспечивая превосходящую активность при «полноценной» дозировке каждого из активных агентов по отдельности.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения фармацевтической композиции, включающей и омега-3 жирные кислоты, для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинированному продукту, включающему агонист и/или антагонист РРАК и омега-3 жирные кислоты. В одном аспекте данного варианта осуществления комбинированный продукт используют для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсули
- 2 011637 ну, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета.
Другим предметом изобретения является способ повышения метаболизма и/или эффективности фенофибрата, включающий растворение фенофибрата в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введение фенофибрата субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения степени или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
Другим предметом изобретения является применение агониста и/или антагониста РРАК и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, производных, конъюгатов, предшественников или солей, или их смесей для получения лекарственного средства для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения степени или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
Другие новые отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области при изучении нижеследующего или практическом осуществлении данного изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны средние концентрации фенофибриновой кислоты в плазме крови после введения только фенофибрата или комбинации фенофибрата и Отасог® омега-3-жирных кислот.
На фиг. 2 показаны средние концентрации фенофибриновой кислоты в плазме крови после введения единичной дозы препарата фенофибрата и омега-3 жирных кислот как натощак, так и после приема пищи.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
В настоящем изобретении раскрыто применение агониста и/или антагониста РРЛК и омега-3 жирных кислот для лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием или связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета, и их комбинированного продукта. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дает возможность лучшей эффективности каждого активного ингредиента, где один из них или оба вводят в виде обычной полной дозы по сравнению с препаратами предшествующего уровня данной области.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают возможность снижения дозировок агониста и/или антагониста РРАК и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с препаратами предшествующего уровня данной области, при этом сохраняя или даже улучшая эффективность каждого активного ингредиента.
В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты Отасог®, как описано в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
В других предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ΌΗΑ по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции, и ЕРА и ΌΗΑ находятся в весовом соотношении ЕРАЮНА от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1. Омега-3 жирные кислоты могут включать чистую ЕРА или чистую ОНА.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с введением агониста и/или антагониста РРАК, например, в виде единственной фиксированной препаративной фармацевтической композиции или в виде отдельных фармацевтических композиций, вводимых в одно и то же время.
В других вариантах осуществления введение включает омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРАК, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения агониста и/или антагониста РРАК, но терапия является сопутствующей. Например, агонист и/или антагонист РРАК можно вводить еженедельно при ежедневном приеме омега-3 жирных кислот или компоненты можно вводить в различное время в один и тот же день. Специалисту в данной области, учитывая преимущества настоящего
- 3 011637 описания, будет понятно, что точная дозировка и расписание введения омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста РРАК будут изменяться в зависимости от множества факторов, таких как, например, путь введения и тяжесть состояния.
Изобретение относится к новому способу лечения субъектов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ним состояниями, ожирением, для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, и/или уменьшения степени и/или отсрочки во времени начала диабета у субъекта, включающему введение омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста РРАК, где омега-3 жирные кислоты вводят до, одновременно или после введения агониста и/или антагониста РРАК. Как отмечено выше, лечение субъекта обоими активными ингредиентами дает возможность более эффективного лечения, чем при использовании типичных дозовых количеств каждого лекарственного средства, или возможность уменьшения дозировки каждого лекарственного средства при сохранении эффективности лечения. Введение предпочтительно представляет собой пероральное введение.
Комбинация агониста и/или антагониста РРАК и омега-3 жирных кислот допускает больший эффект, чем тот дополнительный эффект, который ожидается при комбинации двух лекарственных средств. Таким образом, комбинированное лечение использованием этих двух активных ингредиентов по отдельности или путем использования нового комбинированного продукта по настоящему изобретению вызывает увеличение эффективности при стандартных дозировках или сохраняет эффективность при пониженных дозировках двух активных ингредиентов. Таким образом, улучшенная биодоступность или эффективность данных двух активных ингредиентов дает возможность снижения количества дневной дозировки. Побочные действия также потенциально могут быть снижены в результате более низкого количества дозы.
Настоящее изобретение может включать агонисты и/или антагонисты РРАК, известные в настоящий момент или которые станут известными в будущем, в количестве, которое обычно признается как безопасное. Термин «агонисты и/или антагонисты РРАК» включает, но не ограничивается указанным, РРАК-альфа, РРАК-гамма, РРАК-дельта, РРАК-альфа/дельта, РРАК-гамма/дельта, РРАК-альфа/дельта и РРАК-альфа/гамма/дельта агонисты и антагонисты, а также частичные агонисты и/или антагонисты. Конкретные соединения включают, но не ограничиваются указанным, фибраты, тиазолидиндионы, соединения не-тиазолидиндионового ряда и метаглидазен. Предпочтительно соединение представляет собой фибрат, такой как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, наиболее предпочтительно фенофибрат.
Обычно действие агониста и/или антагониста РРАК является дозозависимым, т.е. чем выше доза, тем больше терапевтическое действие. Однако действие каждого агониста и/или антагониста РРЛК является разным, и, следовательно, уровень терапевтического действия агониста и/или антагониста РРАК не должен прямо коррелировать с уровнем терапевтического действия других агонистов и/или антагонистов РРАК. Однако специалистам в данной области на основании опыта и тяжести состояния будет понятна корректная доза, предназначенная для определенного субъекта.
Предпочтительные варианты осуществления включают введение 300 мг или менее фенофибрата, предпочтительно 200 мг или менее, более предпочтительно 160 мг или менее, еще более предпочтительно 14 мг или менее, наиболее предпочтительно 130 мг или менее.
Другая задача настоящего изобретения заключается в создании комбинированного продукта, включающего терапевтически эффективное количество омега-3 жирных кислот и терапевтически эффективное количество фенофибрата. Благодаря повышенному фармацевтическому действию от лечения субъекта с использованием комбинации активных ингредиентов, типичные дозировки данных активных ингредиентов дают возможность более эффективного лечения. В другом варианте осуществления дозировка и сопутствующие побочные действия могут быть снижены при сохранении в то же время эффективного лечения.
Как использовано в данном описании, термин «омега-3 жирные кислоты» включает природные и синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, Ζ;·ι1ο§;·ι с1 а1., опубликованная патентная заявка США № 2004/0254357, и НоггоЫи с1 а1., патент США № 6245811, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки), предшественники или соли или их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но не ограничиваются указанным, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозопентаеновая кислота (ЕРА), докозагексаеновая кислота (ИНА) и α-линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такие как метиловые эфиры жирных кислот и этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные масла омега-3 жирных кислот представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ЕРА и ИНА, их триглицериды, их этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно использовать или в чистом виде или в качестве компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно очищенные концентраты рыбьего жира.
- 4 011637
Коммерческие примеры омега-3 жирных кислот, подходящие для применения по изобретению, включают 1псготе§а Р2250, Р2628, Е2251, Р2573, ТО2162, ТО2778, ТО2928, ТО3525 и Е5015 (Сго^а 1п!егпа!юпа1 РБС, ΥοΑδΡίΓ^ Англия) и ЕРАХ6000РА, ЕРАХ5000Т0, ЕРАХ4510ТО, ЕРАХ2050Т0, К85ТО, К85ЕЕ, К80ЕЕ и ЕРАХ7010ЕЕ (Ргопоуа Бюсаге а.з., 1327 Бузакег, Норвегия).
Предпочтительные композиции включают омега-3 жирные кислоты, как упоминается в патентах США №№ 5502077, 5656667 и 5698694, которые включены в данное описание в виде ссылки во всей своей полноте.
Другая предпочтительная композиция включает омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 50 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 вес.%, или даже по меньшей мере 90 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50% по массе ЕРА и ОНА, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%, так, например, около 84 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 40 до примерно 55 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% ЕРА. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.% ОНА. Все проценты выше приведены по массе относительно общего содержания жирных кислот в композиции, если не указано другого.
Соотношение ЕРАЮНА может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут включать чистую ЕРА или чистую ОНА.
Композиция омега-3 жирных кислот необязательно включает химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как соевое масло и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь.
Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот язляется омега-3 жирная кислота Отасог® (К85ЕЕ, Ргопоуа Бюсаге А.8., Бузакег, Норвегия), и предпочтительно она имеет следующие характеристики (на дозированную форму):_______________________________________________
Тест | Минимальное | Максимальное |
значение - | значение | |
Эйкозопентаеновая | 430 мг/г | 495 мг/г |
кислота С20:5 | ||
Докозагекс а енов а.я | 347 мг/г | 403 мг/г |
кислота С22:6 | ||
ЕРА: ΌΗΑ | 800 мг/г | 880 мг/г |
Всего н-3 жирных | 90% (мас./мас.) | |
кислот |
Комбинированный продукт агониста и/или антагониста РРАК и концентрированных омега-3 жирных кислот можно вводить в виде капсулы, таблетки, порошка, который может быть диспергирован в напитке, или в виде другой твердой пероральной дозированной формы, жидкости, мягкой желатиновой капсулы или в виде другой обычной дозированной формы, такой как пероральная жидкость в капсуле, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула включает твердый желатин. Комбинированный продукт также может содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или инфузии.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению также можно вводить в сочетании с одним или несколькими неактивными фармацевтическими ингредиентами (также известные в общем виде в данной области в качестве «эксципиентов»). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации, суспендирования, загущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, сохранения, защиты, придания цвета, вкуса и внешнего вида активным ингредиентам в пригодном для применения и эффективном препарате, который является безопасным, удобным и в других аспектах приемлемым для применения. Таким образом, неактивные ингредиенты могут включать коллоидный диоксид кремния, кросповидон, моногидрат лактозы, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, поливиниловый спирт, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, диоксид титана и ксантановую камедь.
Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров полиэтиленгликоля и длинных жирных кислот, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, глицериды олеоилмакроголя, монолаурат про
- 5 011637 пиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, сополимер полиэтилен-полипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбита; сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масла. Применение поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в области фармацевтики и должно быть понятно специалисту в данной области; любое подходящее поверхностноактивное вещество можно использовать в связи с настоящим изобретением и его вариантами осуществления.
Комбинированному продукту агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ и концентрированных омега-3 жирных кислот способствует растворимость агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ в масле омега-3 жирной кислоты. В комбинированном продукте агонист и/или антагонист ΡΡΆΚ по существу является растворенным в масле омега-3 жирной кислоты. Таким образом, комбинированный продукт не требует высоких количеств солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные вещества, сорастворители, масла или их комбинации для растворения агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ. Предпочтительно активные ингредиенты вводят без использования больших количеств солюбилизаторов (отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты), и они по существу являются растворенными (т.е. менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5% остается не растворенным в системе растворителей). В предпочтительных вариантах осуществления, если они вообще присутствуют, солюбилизаторы, отличающиеся от масла омега-3 жирной кислоты, присутствуют в количествах меньше чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), предпочтительно меньше чем 40%, более предпочтительно меньше чем 30%, еще более предпочтительно меньше чем 20%, даже более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления система растворителей не содержит солюбилизаторов, отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты. Как использовано в данном описании, термин «система растворителей» включает масло омега-3 жирной кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления весовое соотношение масла омега-3 жирной кислоты к другому солюбилизатору составляет по крайней мере 0,5 к 1, более предпочтительно по крайней мере 1 к 1, еще более предпочтительно по крайней мере 5 к 1 и наиболее предпочтительно по крайней мере 10 к 1.
В других предпочтительных вариантах осуществления количество используемого гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, если он вообще присутствует, составляет меньше чем 20% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления количество гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, составляет между 1 и 10% мас./мас.
В предпочтительных вариантах осуществления масло омега-3 жирной кислоты присутствует в количестве по меньшей мере 30% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), более предпочтительно по меньшей мере 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления это количество может составлять по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%.
Дозированная форма стабильна при комнатной температуре (от примерно 23 до 27°С) в течение по меньшей мере одного месяца, предпочтительно по меньшей мере в течение по меньшей мере шести месяцев, более предпочтительно по меньшей мере в течение одного года и наиболее предпочтительно по меньшей мере в течение двух лет. Под термином «стабильный» авторы настоящего изобретения подразумевают то, что солюбилизированный агонист и/или антагонист ΡΡΑΚ не выходит из раствора в какойлибо заметной степени, например в количестве менее 10%, предпочтительно менее чем 5%.
Концентрированные омега-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве от примерно 0,1 до примерно 10 г, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 8 г и наиболее предпочтительно от примерно 0,75 до примерно 4 г.
Агонист и/или антагонист ΡΡΑΚ можно вводить в количестве, превышающем, равном или меньшем чем обычная полная доза в виде единственного вводимого продукта. Например, агонист и/или антагонист ΡΡΑΚ можно вводить в количестве 10-100%, предпочтительно примерно 25-100%, наиболее предпочтительно примерно 50-80% обычной полной дозы в виде единственного вводимого продукта.
Дневные дозировки агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ и концентрированных омега-3 жирных кислот можно вводить совместно в количестве от 1 до 10 дозировок, где предпочтительно число дозировок составляет от 1 до 4 раз в день, наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение предпочтительно представляет собой пероральное введение, хотя можно использовать другие формы введения, которые предусматривает стандартная дозированная форма агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ и концентрированных омега-3 жирных кислот.
Настоящая комбинация агониста и/или антагониста ΡΡΑΚ и концентрированных омега-3 жирных кислот может допускать больший эффект, чем любой ожидаемый объединенный или аддитивный эффект двух лекарственных средств по отдельности. Более того, объединенный или аддитивный эффект двух лекарственных средств может зависеть от первоначального уровня параметра липидов в крови субъекта.
- 6 011637
Например, уровень триглицеридов у субъекта обычно считается нормальным, если он составляет менее 150 мг/дл, пограничным перед высоким, если он находится в пределах 150-199 мг/дл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дл, и очень высоким при 500 мг/дл или выше. Для любого данного липидного параметра настоящее изобретение можно использовать для снижения уровня от «очень высоко» до «высокого» или «пограничного перед высоким» в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель. Настоящее изобретение также можно использовать для снижения уровня от «высокого» до «пограничного перед высоким» или «нормального» в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель.
Любые нежелательные побочные действия также могут быть снижены в результате более низкого количества дозировки и уменьшения эксципиентов (например, поверхностно-активных веществ).
Все процитированные в данном описании ссылки включены в виде ссылки во всей своей полноте.
Примеры
Пример 1.
Следующие препараты могут быть получены в соответствии с изобретением
Препарат 1: _________________________________________________________
Ингредиент | мг/капсулу |
К85ЕЕ | 1000 |
Фенофибрат | 32,5-100 |
Препарат 2:
Ингредиент | мг/капсулу |
К80ЕЕ | 1000 |
Обезвоженный этанол | 50 |
Монокаприлат пропиленгликоля | 20 |
Фенофибрат | 15-100 |
Препарат 3:
Ингредиент | мг/капсулу |
К85ЕЕ | 1000 |
Глицерин | 35 |
Полиэтоксилированное касторовое масло | 25 |
Пиоглитазон | 5-50 |
Препарат 4:
Ингредиент | мг/капсулу |
ЕРАХ7010ЕЕ | 1000 |
Пропиленгликоль | 30 |
Мураглитазар | 5-50 |
Пример 2.
Мужчина возрастом 51 год был госпитализирован с острым панкреатитом и ему был поставлен диагноз наследственной гипертриглицеридемии. При жесткой диете и начале терапии фенофибратом (Ап1ага® 130 мг четыре раза в день) панкреатит пошел на спад, и пациент был выписан из больницы. Однако приблизительно после 2 недель фенофибратной терапии уровень триглицеридов (ТГ) у пациента оставался равным 749 мг/дл. После этого пациенту была назначена терапия с использованием Отасог® (90% этиловых эфиров омега-3 кислоты, 4 г/день четыре раза в день) при продолжающемся лечении фенофибратом. Через один месяц сопутствующей терапии у пациента наблюдалось 69%-ное снижение ТГ до 235 мг/дл. Кроме того, после сопутствующей терапии у пациента наблюдалось 46%-ное снижение (от 280 мг/дл до 151 мг/дл) общего холестерина. См. таблицу 1
- 7 011637
Таблица 1 | |||
Только фенофибрат | Ошасог®+ фенофибрат | % изменения | |
ТГ (мг/дл) | 749 | 235 | -69 |
Общий холестерин | 280 | 151 | -46 |
НОЬ-холестерин | 28 | 32 | + 14 |
Не НОЪ-холестерин | 252 | 119 | -47 |
ЬОЬ-холестерин | неизмеримый | 72 | НО |
Вышеуказанные результаты демонстрируют синергистический результат, полученный в том случае, когда вместе вводили Отасог® и фенофибрат. Данные результаты являются неожиданными, поскольку у субъектов, имеющих уровень ТГ выше 500 мг/дл, обычно наблюдается только примерно 10%-ное понижение общего холестерина в результате введения каждого из агентов по отдельности. Напротив, сопутствующая терапия с использованием Отасог® и фенофибрата снижала общий холестерин дополнительно на 30-35%. Кроме того, ожидалось, что у такой группы субъектов введение только Отасог® будет понижать ТГ примерно на 45-50%, тогда как синергистический эффект от комбинированного ведения Отасог® и фенофибрата снижал ТГ на 69%.
Пример 3.
Проводили исследование для 24 субъектов, которым вводили Отасог® и фенофибрат. Как показано на фиг. 1, приблизительно 30% снижение уровней фенофибриновой кислоты в крови (АиС) наблюдалось, когда Отасог® и фенофибрат вводили совместно (кружки), относительно введения только фенофибрата (квадраты). Результаты, указанные на фиг. 1, согласуются с повышенной константой выведения и пониженным периодом полураспада фенофибрата при его введении вместе с Отасог® по сравнению с введением только фенофибрата.
Наблюдавшийся результат является неожиданным, поскольку обычно известно, что добавление жирных веществ или масел (например, жирная пища) к фенофибрату увеличивает уровни фенофибрата в крови (АиС) (см., например, информационное предписание для капсул фенофибрата АШага®). Однако добавление Отасог®, маслянистого вещества, состоящего в основном из сложных эфиров жирных кислот, приводило к противоположному эффекту. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что наблюдаемое снижение системных уровней фенофибрата может быть связано с повышенным метаболизмом фенофибрата. Таким образом, в настоящем изобретении создан новый способ повышения метаболизма фенофибрата и/или его эффективности.
Пример 4.
Было предпринято исследование пациентов, которым вводили фиксированную дозировку фармацевтического продукта, содержащего фенофибрат и омега-3 жирные кислоты. В первой части исследования фиксированную дозировку продукта вводили восьми пациентам. На фиг. 2 показаны средние уровни фенофибриновой кислоты при введении после приема пищи и натощак.
Claims (37)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта, где способ включает введение субъекту эффективного количества активных ингредиентов, состоящих из агониста и/или антагониста РРАК и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, производных, конъюгатов, предшественников или солей, или их смесей.
- 2. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист РРАК выбран из группы, состоящей из фибрата, тиазолидиндиона, не тиазолидиндиона и метаглидазена.
- 3. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист РРАК включает фибрат.
- 4. Способ по п.1, где агонист и/или антагонист РРАК включает фенофибрат.
- 5. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 6. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 80 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 7. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ИНА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.- 8 011637
- 8. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 80 мас.% ЕРА и ΌΗΑ по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 9. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 10. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 40 до примерно 55 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 11. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% ΌΗΑ по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 12. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 30 до примерно 60 мас.% ΌΗΑ по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции.
- 13. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают омега-3 полиненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта или их смеси.
- 14. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и ΌΗΑ в весовом соотношении ΕΡΑ:ΌΗΑ от 99:1 до 1:99.
- 15. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и ΌΗΑ в весовом соотношении ΕΡΑ:ΌΗΑ от 2:1 до 1:2.
- 16. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения агониста и/или антагониста РРАК.
- 17. Способ по п.1, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРАК вводят совместно в виде единичной дозированной формы.
- 18. Фармацевтическая композиция, включающая активные ингредиенты, состоящие из агониста и/или антагониста РРАК и системы растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смесь, где агонист и/или антагонист РРАК, по существу, является растворенным в системе растворителей, и омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРАК вместе присутствуют в количествах, эффективных для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист РРАК выбран из группы, состоящей из фибрата, тиазолидиндиона, не тиазолидиндиона и метаглидазена.
- 20. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист РРАК. включает фибрат.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.18, где агонист и/или антагонист РРАК включает фенофибрат.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 50% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот.
- 23. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 40% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот.
- 24. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей дополнительно включает по крайней мере один солюбилизатор, отличающийся от омега-3 жирных кислот в весовом соотношении омега-3 жирных кислот к солюбилизатору, составляющем по меньшей мере 0,5:1.
- 25. Фармацевтическая композиция по п.18, где система растворителей содержит менее 20% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по крайней мере одного гидрофильного растворителя.
- 26. Фармацевтическая композиция по п.18, где фармацевтическая композиция стабильна по крайней мере в течение шести месяцев при комнатной температуре.
- 27. Фармацевтическая композиция по п.18, где фармацевтическая композиция представляет собой единичную дозированную форму.
- 28. Фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы, включающая активные ингредиенты, состоящие из фенофибрата и системы растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, где фенофибрат, по существу, является растворенным в системе растворителей и где фармацевтическая композиция содержит менее 50% мас./мас. из расчета на общий вес системы растворителей по меньшей мере одного солюбилизатора, отличающегося от омега-3 жирных кислот.
- 29. Фармацевтическая композиция по п.28, где система растворителей состоит из омега-3 жирных кислот.- 9 011637
- 30. Способ повышения метаболизма и/или эффективности фенофибрата, включающий растворение фенофибрата в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введения фенофибрата субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
- 31. Способ повышения метаболизма и/или эффективности агониста и/или антагониста РРЛК, включающий растворение агониста и/или антагониста РРЛК в системе растворителей, включающей природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники или соли, или их смеси, и впоследствии введения агониста и/или антагониста РРЛК субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
- 32. Способ повышения эффективности агониста и/или антагониста РРЛК, включающий введение агониста и/или антагониста РРЛК и природных или синтетических омега-3 жирных кислот или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, производных, конъюгатов, предшественников или солей, или их смеси субъекту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания или связанного с ним состояния, или ожирения, или для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, снижения резистентности к инсулину, уровней глюкозы натощак или уровней глюкозы после еды, или уменьшения заболеваемости диабетом или отсрочки во времени начала диабета у субъекта.
- 33. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРЛК вводят совместно в виде единичной дозированной формы.
- 34. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРЛК включает фибрат.
- 35. Способ по п.32, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРЛК включает фенофибрат.
- 36. Способ по п.33, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРЛК включает фибрат.
- 37. Способ по п.33, где омега-3 жирные кислоты и агонист и/или антагонист РРЛК включает фенофибрат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63312504P | 2004-12-06 | 2004-12-06 | |
PCT/US2005/044035 WO2006062932A2 (en) | 2004-12-06 | 2005-12-05 | Treatment with omega-3 fatty acids and ppar agonist and/or antagonist and a combination product thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200701230A1 EA200701230A1 (ru) | 2007-12-28 |
EA011637B1 true EA011637B1 (ru) | 2009-04-28 |
Family
ID=36578469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200701230A EA011637B1 (ru) | 2004-12-06 | 2005-12-05 | Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060211749A1 (ru) |
EP (1) | EP1835901A2 (ru) |
JP (1) | JP2008524120A (ru) |
KR (1) | KR20070094619A (ru) |
CN (2) | CN101098690A (ru) |
AU (1) | AU2005314196A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0518425A2 (ru) |
CA (1) | CA2589655A1 (ru) |
EA (1) | EA011637B1 (ru) |
MX (1) | MX2007006708A (ru) |
NO (1) | NO20073458L (ru) |
WO (1) | WO2006062932A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017120383A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Kang Jing X | Compositions and methods for sustained low blood glucose levels |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060211762A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-09-21 | Rongen Roelof M | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy |
EP2722054B1 (en) * | 2005-09-06 | 2018-03-21 | Oramed Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for oral administration of proteins |
WO2008011178A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising omega-3 fatty acids, and their use in treating peripheral artery disease and intermittent claudication |
WO2008053340A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pronova Biopharma Norge As | A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
EP2141989B1 (en) | 2007-04-11 | 2013-09-11 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US8343753B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
WO2009134147A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Pronova Biopharma Norge As | Lipid compositions containing derivatives of epa and dha an their use thereof |
EP3578177A1 (en) | 2008-09-02 | 2019-12-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
WO2010039040A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Epax As | Composition comprising a ppar agonist and a phospholipid component |
KR101841756B1 (ko) * | 2009-03-09 | 2018-03-23 | 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 | 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이의 방법 및 사용 |
KR20170093264A (ko) | 2009-03-11 | 2017-08-14 | 오메로스 코포레이션 | 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법 |
KR101357438B1 (ko) * | 2009-04-29 | 2014-02-06 | 아마린 코포레이션 피엘씨 | Epa 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 |
MX2011011538A (es) | 2009-04-29 | 2012-06-13 | Amarin Pharma Inc | Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma. |
NZ597193A (en) | 2009-06-15 | 2014-01-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
WO2011038122A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
WO2012037311A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Maine Natural Health, Inc. | Compositions containing omega-3 oil and uses thereof |
CN101982163B (zh) * | 2010-10-27 | 2011-11-30 | 中国科学院西双版纳热带植物园 | 一种Omega-3脂肪酸油润肤霜及其制备方法 |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
WO2012074930A2 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Amarin Pharma, Inc. | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
JP2014506891A (ja) * | 2011-02-16 | 2014-03-20 | ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド | 心血管疾患(CVD)患者の食事管理のためのω3脂肪酸診断アッセイ |
WO2012112520A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Pivotal Therapeutics, Inc. | A formulations comprising omega 3 fatty acids and an anti obesity agent for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (cvd) and diabetics |
EP2675446A1 (en) * | 2011-02-16 | 2013-12-25 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 formulations comprising epa, dha and dpa for treatment of risk factors for cardiovascular disease |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
AU2013207368A1 (en) | 2012-01-06 | 2014-07-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject |
CA2916208A1 (en) | 2012-06-17 | 2013-12-27 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
SG10201913646PA (en) | 2012-06-29 | 2020-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
AU2014312931B2 (en) * | 2013-08-28 | 2019-09-19 | Kowa Company, Ltd. | Therapeutic agent for dyslipidemia |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
PL3102212T3 (pl) * | 2014-02-05 | 2019-05-31 | Dezima Pharma B V | Inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP) i kompozycje farmaceutyczne zawierające taki inhibitor do stosowania w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych lub zapobieganiu im. |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
FI4056176T3 (fi) | 2018-09-24 | 2024-05-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Menetelmät kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin pienentämiseksi tutkittavassa |
US11986452B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-05-21 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5502077A (en) * | 1988-08-11 | 1996-03-26 | Norsk Hydro A.S. | Fatty acid composition |
US6277405B1 (en) * | 1997-01-17 | 2001-08-21 | Labaratoires Fournier, S.A. | Fenofibrate pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
DE69842121D1 (de) * | 1997-12-10 | 2011-03-17 | Cyclosporine Therapeutics Ltd | Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
AU7995300A (en) * | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Dithiolane derivatives |
US20030170643A1 (en) * | 1999-10-26 | 2003-09-11 | Edward Fisher | Regulation of apoB treatment and drug screening for cardiovascular and metabolic disorders or syndromes |
DE10102050A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Basf Ag | Zubereitung zur Verbesserung der Nahrungsverwertung |
SE0201937D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
NZ539625A (en) * | 2002-09-27 | 2007-11-30 | Martek Biosciences Corp | Improved glycemic control for Prediabetes and/or Diabetes Type II Using Docosahexaenoic Acid |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
US20050032757A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Cho Suk H. | Nutritional supplements |
US20090149533A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-06-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
US20060211762A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-09-21 | Rongen Roelof M | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy |
CN101094647A (zh) * | 2004-12-06 | 2007-12-26 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 非诺贝特与脂肪酸酯的稳定组合物 |
US20070104779A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Rongen Roelof M | Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof |
US20080085911A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels |
-
2005
- 2005-11-22 CN CNA2005800461539A patent/CN101098690A/zh active Pending
- 2005-12-05 AU AU2005314196A patent/AU2005314196A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-05 WO PCT/US2005/044035 patent/WO2006062932A2/en active Application Filing
- 2005-12-05 KR KR1020077015430A patent/KR20070094619A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-05 US US11/293,513 patent/US20060211749A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-05 BR BRPI0518425-8A patent/BRPI0518425A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-05 CN CNA2005800459331A patent/CN101098688A/zh active Pending
- 2005-12-05 EP EP05825365A patent/EP1835901A2/en not_active Withdrawn
- 2005-12-05 JP JP2007544610A patent/JP2008524120A/ja active Pending
- 2005-12-05 CA CA002589655A patent/CA2589655A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-05 EA EA200701230A patent/EA011637B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-05 MX MX2007006708A patent/MX2007006708A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-07-04 NO NO20073458A patent/NO20073458L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5502077A (en) * | 1988-08-11 | 1996-03-26 | Norsk Hydro A.S. | Fatty acid composition |
US5698594A (en) * | 1988-08-11 | 1997-12-16 | Norsk Hydro A.S | Treatment and prevention of risk factors for cardiovascular diseases |
US6277405B1 (en) * | 1997-01-17 | 2001-08-21 | Labaratoires Fournier, S.A. | Fenofibrate pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DIEP, Q.N. et al. Docosahexaenoic Acid, a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a Ligand, Induces Apoptosis in Vascular Smooth Muscle Cells by Stimulation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase. Hypertension. 2000, vol. 36, pages 851-855, especially Abstract and page 854 * |
KRIS-ETHERTON et al. Fish Consumption, Fish Oil, Omega-3 Fatty Acids, and Cardiovascular Disease. Circulation. 2002, vol. 106, pages 2747-2757 * |
SHIBATA, T. et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-a and -g agonist, JTT-501, on diabetic complications in Zucker diabetic fatty rats. British Journal of Pharmacology. 2000, vol. 130, pages 495-504, especially Abstract and page 502 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017120383A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Kang Jing X | Compositions and methods for sustained low blood glucose levels |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1835901A2 (en) | 2007-09-26 |
CN101098688A (zh) | 2008-01-02 |
WO2006062932A3 (en) | 2006-09-28 |
JP2008524120A (ja) | 2008-07-10 |
KR20070094619A (ko) | 2007-09-20 |
MX2007006708A (es) | 2008-01-16 |
CA2589655A1 (en) | 2006-06-15 |
NO20073458L (no) | 2007-09-05 |
EA200701230A1 (ru) | 2007-12-28 |
BRPI0518425A2 (pt) | 2008-11-25 |
US20060211749A1 (en) | 2006-09-21 |
AU2005314196A1 (en) | 2006-06-15 |
WO2006062932A2 (en) | 2006-06-15 |
CN101098690A (zh) | 2008-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA011637B1 (ru) | Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт | |
CA2589654C (en) | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy | |
US20070104779A1 (en) | Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof | |
CN102088978B (zh) | 血脂异常症的改善或治疗药 | |
US20070265340A1 (en) | Treatment of fatty liver | |
US20060211763A1 (en) | Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof | |
US20140080889A1 (en) | Statin and Omega-3 Fatty Acids for Lipid Therapy | |
WO2014179325A1 (en) | Omega-3 fatty acid formulations for use as pharmaceutical treatment | |
JP2010505956A (ja) | Apo−bレベル低下のためのオメガ−3脂肪酸および脂質異常症剤 | |
CN106470675A (zh) | 严重高甘油三酯血症的治疗 | |
KR20070098855A (ko) | 지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물 | |
KR20150103671A (ko) | 오메가-3 펜타엔산 조성물 및 사용 방법 | |
JP2010229099A (ja) | 脂質異常症の改善または治療薬 | |
WO2008011179A2 (en) | Omega-3 fatty acids for use in treating resistant hypertension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |